軟膠囊劑的製作方法
2023-08-01 14:32:56 1
專利名稱：軟膠囊劑的製作方法
技術領域：
本發明涉及能填充有高水分活性值的溶液的軟膠囊劑。
背景技術：
以前，軟膠囊的皮膜一般採用添加以明膠為主要成分的甘油等增塑劑。如果將藥物等水溶液填充至以此種水溶性高分子作為皮膜的膠囊中，現有技術中因水分移行至皮膜導致皮膜膨脹或溶解，所以作為產品很難流通。
因此，研究了種種用於將水溶性藥物及動植物的水性提取物等軟膠囊化的技術。例如，據報導，有將藥物水溶液吸附於賦形劑等使其粉末化後懸濁於親油性物質填充的方法，具體地，於水溶液藥物中加入表面活性劑，填充其與醋酸生育酚等親油成分混勻而成的溶液的方法(特開昭62-67020號公報，特開平5-310566號公報)，用脂肪酸甘油酯將含有水分的植物提取物等乳化填充的方法(特開昭52-35178號公報)、向雙泛醯硫乙胺等水溶液藥物中加入聚乙二醇等水溶性高分子，製成粘稠溶液填充的方法(特開昭56-30915號公報)、或為使明膠皮膜有耐水性，將明膠薄片及多糖類薄片層疊製成層疊膜軟膠囊的方法(特開昭63-164858號公報)、用明膠與褐藻酸製成的皮膜膠囊化後，將其浸於氯化鈣溶液中，使膠囊表面形成耐酸性皮膜的方法(特開平1-313421號公報)、為保持內容物的水分，加入大量食物纖維，製成糊狀填充的方法(特開2000-344661號公報)。
但是，這些全都是向膠囊內容物的水溶液中加入油性物質、O/W型乳化、懸濁化劑或高分子物質製成乳劑，或提高其粘稠性等，會帶來使其水分活性下降，破壞藥物等的性狀、穩定性及服用感等製造上的障礙等問題。即，在將藥物粉末化，使其懸濁於親油性物質的方法及與水溶性高分子溶液混勻的方法或使其乳化的方法中，會出現製造費用的提高與填充的可能量受限制，另外粉末化工序中加熱導致藥物穩定性受損的情形，另外，重視服用感及食感等的藥物、提取物類等中，因藥物及提取物類本身的味道、氣味等受損，不能令人滿意。另外，為製造層疊膜軟膠囊，出現除了需要以前的旋轉式膠囊填充機，還需要添加特殊設備的問題。另外，向內容物中添加大量食物纖維及糖類製成糊狀填充的方法在膠囊填充工序中，存在送液泵負荷增加，成為燒焦的原因等缺點。
之後，雖然開發出將水分活性值為0.55-0.80的內容物封入具有該內容物的水分活性值以上的膠囊皮膜的軟膠囊劑，但填充水分活性值高於0.80的膠囊內容物的場合，還殘留有發生膠囊軟化或粘著等問題(特開昭64-20078號公報)。
因此，期待一種即便是水分活性值高的水溶性內容物，也能保持其穩定的膠囊劑。
本發明的目的在於，提供一種在將含有有效成分的水溶液填充於軟膠囊的情況下不添加油性物質、O/W型乳化劑或水溶性高分子等，能保持其高水分活性地封入膠囊中的軟膠囊劑。
發明內容
本發明人鑑於這樣的事實，多次銳意研究的結果，發現通過使膠囊皮膜的水分活性值低於膠囊內容物的水分活性值，即使是高水分活性的水溶性內容物，也能保持其穩定，從而完成了本發明。
即，本發明提供軟膠囊劑及其製造方法，其特徵在於膠囊皮膜的水分活性值低於膠囊內容物的水分活性值。
具體實施例方式
本發明的軟膠囊劑，是膠囊皮膜的水分活性值低於膠囊內容物的水分活性值，但此種膠囊劑迄今為止尚不為人知。在此，所謂的水分活性值(water activitya)是在含水的介質中，同一溫度下的介質的水蒸氣壓P與純水的蒸氣壓P0的比(P/P0)，是表示介質中水的活動度的參數。
本發明的軟膠囊劑中膠囊內容物的水分活性值，無特別限定，例如即使水分活性值大於0.80的溶液也可填充，但考慮到與皮膜的水分活性值的平衡，優選0.50≤a≤1，更優選0.65≤a≤0.95，特別優選0.70≤a≤0.90。
再者，膠囊內容物的性質及性狀無特別限定，除內容物是溶解的溶液狀物外，乳化物與懸濁化物也可。
另一方面，膠囊皮膜的水分活性值只要低於膠囊內容物即可，優選為0.25≤a≤0.90，特別優選0.40≤a≤0.70。
因此，本發明的軟膠囊劑其膠囊皮膜的水分活性值低於內容物的水分活性值，且內容物的水分活性值為0.50≤a≤1，特別優選膠囊皮膜的水分活性值為0.25≤a≤0.90的範圍。
進一步，本發明的軟膠囊劑從長期保存及流通時的穩定性上看，通過調整膠囊內容物的水分量(C)與膠囊皮膜的水分量(S)的比，優選控制膠囊皮膜的水分向膠囊內容物移行，或膠囊內容物的水分向膠囊皮膜移行。作為該C/S比，優選為0.7≤C/S≤15，更優選為1.0≤C/S≤10，特別優選1.0≤C/S≤7.0。
膠囊內容物的種類雖然無特別限定，但優選可例舉為醫藥品，準醫藥品，化妝品，健康食品，食品，飲料，調味品，香料，洗浴劑等。具體地，除藥事法規定的醫藥品，準醫藥品及化妝品原料外，可使用可用於健康食品，食品，飲料，調味品的任意材料。進一步具體地可以舉出，赤芽槲(Mallotus bark)、棕兒茶、蘆薈、淫羊藿、茴香、烏梅、烏藥、熊果、薑黃、營實、刺五加、延胡索、延命草、黃耆、黃岑、黃精、黃柏、櫻皮、黃連、遠志、海狗腎、海馬、何首烏、莪朮、葛根、鹿子草、洋甘菊、瓜拉納、甘草、桔梗、枳實、牛膽汁、杏仁、枸杞子、荊芥、桂皮、決明子、龍膽草、玄草、紅參、厚樸、牛黃、五加皮、牛膝、吳茱萸、五味子、柴胡、細辛、百裡香、緋衣草、山歸來、山查子、山梔子、山茱萸、山椒、酸棗仁、山藥、地黃、靈貓香、芍藥、蛇床子、車前草、十藥、砂仁、生薑、小豆蔻、女貞子、地龍、辛夷、遠志根、川弓、前胡、當藥、蒼朮、桑白皮、蘇葉、大黃、大棗、丁子、釣藤鉤、陳皮、番椒、當歸、黨參、冬蟲夏草、桃仁、橙皮、吐根、菟絲子、杜仲、南天實、南蠻毛、肉蓯蓉、人參、大蒜、麥門冬、濱防風、半夏、反鼻、白朮、茯苓、防己、補骨脂、牡丹皮、啤酒花、麻黃、木天蓼、南美勃起樹、木香、薏苡仁、龍眼肉、龍膽、莨菪根、鹿茸等生藥的提取物，烏飯樹漿果、山桑子、紫錐花、菊花、麥苗葉、紅花、莎拉西亞、迷迭香、忍冬、四七人參、白果葉、艾蒿、綠茶、葉蘋類、菌菇類、蝮蛇、動物肝臟、心臟或胎盤等臟器提取物、或將這些物質用酸、鹼或酶製成的水分解物等動植物的提取物；穀物、植物、海產品，用麴菌、紅麴菌、乳酸菌、醋酸菌、納豆菌、酵母等使其發酵而成的發酵物的提取物；維生素B1類、維生素B2類、維生素B3類、維生素B6類、維生素B12類、泛酸、生物素、葉酸類、維生素C類等水溶性維生素類；維生素A、維生素D、維生素E、維生素K等脂溶性維生素類；或胺基酸、肽、蛋白質、核酸、DNA等。再者，此處所說的提取物的提取方法無特別的限定，用水或含水乙醇等提取的一般通用的方法或日本葉局出示的方法等製造的酊劑、萃取液、提取物軟膏、提取物粉等也可使用。其中，特別優選作為水溶液能穩定存在、原樣保持水溶液狀態地製劑化並適用的生藥提取物、動植物提取物等。
上述膠囊內容物，根據需要也可含有賦形劑或pH調整劑。
作為此處的賦形劑，可舉出羧甲基纖維素、聚維酮、阿拉伯樹膠、磷脂等分散輔助劑，以及乙醇、聚氧乙烯固化蓖麻油、甘油脂肪酸酯、十甘油脂肪酸酯、聚甘油脂肪酸酯等溶解輔助劑，飴糖等著色料，著香劑，葡萄糖、蔗糖、半乳糖、麥芽糖、木糖等糖類，山梨醇、麥芽糖醇、木糖醇等糖醇類，出芽短梗孢糖(pullulan)等多糖類或多糖類的水解物等通常液劑中能使用的成分，這些賦形劑可以組合一種或兩種以上。
pH調整劑可以使用製劑技術中一般已知的物質。可舉出例如鹽酸、硝酸、硫酸、磷酸等無機酸，及檸檬酸、琥珀酸、延胡索酸、酒石酸、乳酸、蘋果酸、天冬氨酸、穀氨酸等有機酸或這些物質的鹽、或氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鎂、氫氧化鈣、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、碳酸氫鈣、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸鈣等鹼，可以使用一種或兩種以上組合使用。
作為膠囊皮膜材料，可以使用水溶性高分子，可舉出例如明膠、琥珀化明膠、明膠水解物、交聯型明膠等含明膠衍生物的肽類，海藻酸鈉、出芽短梗孢糖、葡甘露聚糖、阿拉伯樹膠、鹿角菜膠等多糖類，羥丙甲纖維素、羥甲基纖維素等纖維素類，丙烯酸樹脂、聚乙烯吡咯烷酮等合成高分子，特別適合使用明膠及琥珀化明膠。另外，其配合量為相對於皮膜全重量的20-80重量％，優選30-70重量％。
本發明的軟膠囊皮膜，只要能維持水分活性值及C/S值，除水分活性低下劑、保溼劑和pH調整劑、防腐劑等皮膜形成的必需輔助成分以外，根據需要，可以使其含有防粘劑、油性物質及水不穩定物，進一步還可以含有與內容物的有效成分相互作用的藥物等其它活性成分。
通過添加水分活性低下劑，可以調整作為目的的皮膜的水分活性值。作為這些水分活性低下劑，可舉出例如葡萄糖、蔗糖、半乳糖、麥芽糖、木糖等單糖及雙糖類，甘氨酸、絲氨酸、三甲基甘氨酸等胺基酸及其衍生物，山梨醇、麥芽糖醇等糖醇類，氯化鎂、硫酸鎂、氯化銨、醋酸鈉、氯化鈉等鹽類，檸檬酸、蘋果酸等有機酸，乙醇等醇類，甘油等。可以在表皮中配合這些中的一種或兩種以上。另外，通過添加保溼劑，能將乾燥後的膠囊皮膜水分量保持至一定水平，可以長期保持膠囊形狀。作為這些保溼劑，可以舉出例如甘油、山梨醇、赤蘚糖醇、甘露醇、木糖醇、海藻糖等糖醇，出芽短梗孢糖等多糖類或多糖類的水解物等，可以在皮膜中配合這些中的一種或兩種以上。該情形下，皮膜材料與保溼劑的比率在1∶2-3∶1的範圍內，特別優選按照1∶1-3∶1的範圍向皮膜材料中添加保溼劑來調製。
作為調整皮膜pH值的pH調整劑，可以使用製劑技術中一般已知的酸或鹼。可舉出例如鹽酸、硝酸、硫酸、磷酸等無機酸，以及檸檬酸、琥珀酸、延胡索酸、酒石酸、乳酸、蘋果酸、天冬氨酸、穀氨酸等有機酸，或這些物質的鹽、或氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鎂、氫氧化鈣、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、碳酸氫鈣、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸鈣等鹼，可以使用一種或兩種以上組合使用。
作為防粘劑，可以舉出澱粉、巴西棕櫚蠟、硬脂酸鎂等，可以使用一種或兩種以上組合使用。
另外，本發明的軟膠囊劑，一般可以使用包衣劑，例如羥丙甲纖維素、乙基纖維素、丙烯酸樹脂類，蟲膠等，可以使用一種或兩種以上組合被覆。
進一步，引起藥物相互作用的藥物(例如維生素B12與維生素C、鹽酸維生素B1與煙酸醯胺、葉酸與核黃素等)只要將其分別配入膠囊皮膜和膠囊內容物即可，想配入在水溶液中穩定性存在問題的物質(例如維生素B1類、維生素B2類、煙酸、維生素B6類、維生素B12類、泛酸、生物素、葉酸類、維生素C類等維生素類等)的情況下，優選使其含於膠囊皮膜中。
本發明的軟膠囊的製造，可根據先前使用的軟膠囊的製法，例如用旋轉式全自動軟膠囊成型機的衝壓法，在兩枚明膠膜之間放入內容物、用模具從兩面壓縮衝壓的平板法，或用雙重噴嘴的滴下法(無接縫的膠囊等)等，將膠囊內容物填充至膠囊皮膜中，成型，乾燥得以進行。在此，水分活性值及水分量的調整，可在膠囊成型前事先對膠囊內容物及膠囊皮膜分別進行調整，也可在膠囊成型後，適當控制乾燥條件(例如乾燥溫度、乾燥時的相對溼度、乾燥時間等)，使膠囊皮膜的水分量降低後進行調整，或也可將這些方法組合進行調整。
本發明的軟膠囊劑的包裝形態，可以使用一般已知的形態，例如填充瓶、鋁箔包裝、PTP包裝等，特別優選PTP包裝。
本發明的軟膠囊劑的優選方式，可以列舉例如膠囊內容物的水分活性值為0.70＜a＜0.96的生藥提取物，膠囊皮膜材料使用明膠等肽類，水分活性值為0.40≤a≤0.70，皮膜中含有保溼劑的甘油、山梨醇等糖醇類及維生素B1類、維生素B12類等維生素類，C/S為1.0-10.0的oval#5的軟膠囊劑。
實施例以下，根據實施例進一步詳細說明本發明，但本發明並非僅限於此。
實施例1(軟膠囊的調製)將由45重量％的明膠，15重量％的甘油及40重量％的水構成的明膠溶液在70℃溶解，脫氣泡後，60℃靜置約10小時，得到水分活性值(a)0.88的明膠溶液，此溶液用旋轉式軟膠囊填充機(oval#5)，填充水分活性值各異的人參提取物(水分活性值(a)0.84和0.94)，成型後，在溫度27℃，溼度50％以下乾燥，適時取樣，在確認膠囊皮膜中的水分活性值低於膠囊內容物的水分活性值後，調製出表1中顯示的軟膠囊。取樣後，迅速測定膠囊重量，取出內容物後，用正己烷洗淨皮膜，用水分活性測定器(Aw-Wert-Messer；Duratherm制)測定皮膜及內容物的水分活性值。或測定乾燥減量，求出皮膜中初期水分量(S)，算出內容物的水分量(C)與S的比率(C/S)。
表1明膠溶液的水分活性值(a)0.88
(軟膠囊的穩定性試驗)將調製好的軟膠囊用PTP包裝，25℃，RH60％保存6個月後，考察有無內容物流出，觀察變化，結果如表2所示。通過這些軟膠囊在25℃，RH60％條件下保存，均未出現內容物流出及膠囊變形。
表2
○未發現流出。
-無變化。
實施例2(軟膠囊的調製)將由25重量％的明膠，50重量％的甘油及25重量％的水構成的明膠溶液在70℃溶解，脫氣泡後，用延展板製成2枚厚約1mm的明膠薄片(水分活性值(a)0.81)。1枚置於下模具板上，灌入水分活性值各異的人參提取物(水分活性值(a)0.85、0.90及0.94)，然後放置覆有另一明膠薄片的上模具板，用加壓機壓縮上下模具板，製成軟膠囊，之後，在溫度25℃，溼度50％以下的條件下乾燥，適時取樣，在確認膠囊皮膜中的水分活性值低於膠囊內容物的水分活性值後，調製出表3中顯示的軟膠囊。取樣後的軟膠囊迅速測定膠囊重量，取出內容物後，與實施例1同樣，測定水分活性值、乾燥減量及水分量。調製出的軟膠囊如表3所示。
表3明膠薄片的水分活性值(a)0.81
(軟膠囊的穩定性試驗)將調製好的軟膠囊放入玻璃瓶，保存於35℃及25℃，考察有無內容物流出，觀察形狀變化，結果如表4及表5所示。這些軟膠囊保存於35℃及25℃，均未出現內容物流出及膠囊變形。
表435℃保存
○未發現流出。
-無變化。
表525℃保存
○未發現流出。
-無變化。
實施例3將琥珀化明膠45kg、甘油15kg、水40kg放入乳化機中，70℃攪拌溶解琥珀化明膠，將溶液在減壓下脫氣泡後，60℃靜置約10小時，調製出皮膜用的琥珀化明膠溶液(水分活性值(a)0.87)。用旋轉式軟膠囊填充機(oval#5)填充大蒜提取物(水分活性值(a)0.88)，每粒膠囊填充250mg或350mg，成型後，在溫度27℃，溼度50％以下乾燥4-6天，調製出2種軟膠囊(①填充量250mg，皮膜的水分活性值(a)0.53，內容物的水分活性值(a)0.77及C/S1.50；②填充量350mg，皮膜的水分活性值(a)0.54，內容物的水分活性值(a)0.82及C/S3.50)。另外各軟膠囊用玻璃瓶或PTP包裝，保存於35℃，考察有無內容物流出，形狀變化及崩解時間，結果如表6所示。內容物的流出、膠囊的變形及崩解時間的延遲幾乎均未出現。
表6
實施例4將琥珀化明膠33kg、甘油24kg、水33kg放入乳化機中，70℃攪拌溶解琥珀化明膠，將溶液在減壓下脫氣泡後，60℃靜置約10小時，調製出皮膜用的琥珀化明膠溶液(水分活性值(a)0.85)。用旋轉式軟膠囊填充機(oval#5)填充大蒜提取物(水分活性值(a)0.92)，每粒膠囊填充150mg、250mg及350mg，在溫度25℃，溼度40％以下乾燥5-7天，調製出3種軟膠囊(①填充量150mg，皮膜的水分活性值0.57，內容物的水分活性值0.78、C/S值1.25；②填充量250mg，皮膜的水分活性值(a)0.54，內容物的水分活性值(a)0.76、C/S2.35；③填充量350mg，膠囊皮膜的水分活性值(a)0.55，內容物的水分活性值(a)0.83、C/S3.52)。另外，各軟膠囊用玻璃瓶或PTP包裝，保存於35℃，考察內容物的流出，形狀變化及崩解時間，結果如表7所示。內容物的流出、膠囊的變形及崩解時間的延遲幾乎均未出現。
表7
實施例5將琥珀化明膠28kg、甘油20kg、氰鈷胺素0.2g及水28kg放入乳化機中，70℃攪拌溶解琥珀化明膠，將溶液在減壓下脫氣泡後，60℃靜置約10小時，調製出皮膜用的琥珀化明膠溶液(水分活性值(a)0.86)。用旋轉式軟膠囊填充機(oval#4)填充大蒜提取物(水分活性值(a)0.92)，每粒膠囊填充260mg，在溫度25℃，溼度40％以乾燥5天，調製出軟膠囊(皮膜的水分活性值(a)0.52，內容物的水分活性值(a)0.82、C/S2.90)。軟膠囊用玻璃瓶或PTP包裝，保存於35℃，考察內容物的流出，膠囊的變形、崩解時間及維生素的穩定性，其結果如表8所示。其結果，氰鈷胺素的含量低下、內容物的流出、膠囊的變形及崩解時間的延遲幾乎均未出現。
表8
根據本發明，高水分活性值的內容物可以原樣地軟膠囊化，能夠提供不破壞藥物等的性狀及穩定性，進一步，不破壞藥物的服用感或食感的軟膠囊劑。
權利要求
1.一種軟膠囊劑，其特徵在於膠囊皮膜的水分活性值比膠囊內容物的水分活性值低。
2.權利要求1所述的軟膠囊劑，其中膠囊內容物的水分活性值為0.5≤a≤1。
3.權利要求1或2所述的軟膠囊劑，其中膠囊內容物的水分量(C)與膠囊皮膜的水分量(S)的比為0.7≤C/S≤15。
4.權利要求1～3的任何一項所述的軟膠囊劑，其中膠囊內容物是選自醫藥品、準醫藥品、化妝品、健康食品、食品、飲料、調味料、香料和洗浴劑。
5.權利要求1～4的任何一項所述的軟膠囊劑，其中膠囊皮膜含有保溼劑。
6.權利要求1～5的任何一項所述的軟膠囊劑，其中膠囊皮膜含有與膠囊內容物不同的有效成分。
7.權利要求1～6的任何一項所述的軟膠囊劑的製造方法，其特徵在於將膠囊內容物封入膠囊皮膜中後使其乾燥。
全文摘要
本發明提供一種軟膠囊劑及其製造方法，其特徵在於膠囊皮膜的水分活性值低於膠囊內容物的水分活性值。根據本發明，能將具有廣泛水分活性的藥物等有效成分原樣地軟膠囊化，能提供一種不破壞藥物等的性狀、穩定性及服用感或食感的軟膠囊劑。
文檔編號A61K31/714GK1522141SQ0281303
公開日2004年8月18日 申請日期2002年7月3日 優先權日2001年7月5日
發明者白石澄廣, 下川義之, 宇田山學, 之, 學 申請人:湧永製藥株式會社