新的4-氨基-5,6-取代的噻吩並[2,3-d]嘧啶化合物的製作方法
2023-08-04 07:27:31
專利名稱：新的4-氨基-5,6-取代的噻吩並[2,3-d]嘧啶化合物的製作方法
技術領域：
本發明涉及4-氨基-5，6-取代的噻吩並[2，3-d]嘧啶化合物，含有所述化合物的藥物組合物，以及所述化合物在治療或預防由磷酸二酯酶7B(PDE7B)介導的疾病和狀況中的應用。由PDE7B介導的疾病和狀況包括骨質疏鬆、骨量減少和哮喘。本發明還涉及製備4-氨基-5，6-取代的噻吩並[2，3-d]嘧啶化合物的方法，以及製備含有所述化合物的組合物的方法。
背景技術：
環核苷酸磷酸二酯酶(PDE)對嘌呤環核苷酸底物表現出特異性，並催化環AMP(cAMP)和環GMP(cGMP)水解(Thompson，W.J.(1991)Pharma.Ther.5113-33)。環核苷酸磷酸二酯酶調控cAMP和cGMP的穩態水平，並調節環核苷酸信號的幅度和持續時間。這些環核苷酸是很多生理過程中的重要第二信使，所述生理過程包括血管阻力、心輸出量、內臟能動性、免疫反應、炎症、神經成形、視覺和生殖的調控(Hetman，J.M.(2000)Proc.Nat.Acad.Sci.97472-476)。目前已知哺乳動物組織中存在著至少1 0種不同但是同源的PDE基因家族(Sasaki，T.等人(2000)Biochem.Biophys.Res.Comm.271(3)575-583)。大部分家族含有不同基因，其中有很多基因是作為功能唯一的可變剪接變體在不同組織中表達(Beavo(1995)Physiological Reviews 75725-748和U.S.5,798,246)。
所有環核苷酸磷酸二酯酶都在一半蛋白的COOH-末端中含有一個約270個保守胺基酸的核心，據信該核心是酶的催化域。已經在迄今為止所分離到的所有環核苷酸磷酸二酯酶的催化域中鑑定出了保守序列基元HDXXHXX。在每個家族內的環核苷酸磷酸二酯酶表現出約65％的胺基酸同源性，當在不同家族之間比較時，此類似性降至不到40％，並且其中大部分相似性是存在於催化域中。
大部分環核苷酸磷酸二酯酶基因具有一個以上由其轉錄的可變剪接的mRNA，並且在很多情況下，可變剪接似乎是高度組織特異性的，給不同環核苷酸磷酸二酯酶的選擇性表達提供了機制(上文Beavo)。細胞型特異性表達意味著不同的同工酶可能具有不同的細胞型特異性特徵。
1型環核苷酸磷酸二酯酶是Ca2+/鈣調蛋白依賴性的，據報導其含有3種不同基因，每種基因可能具有至少兩種不同的剪接變體，並且已經在肺、心臟和腦中發現了。某些鈣調蛋白依賴性的磷酸二酯酶在體外受到磷酸化/去磷酸化的調控。磷酸化的作用是降低酶對於鈣調蛋白的親和力，這降低了磷酸二酯酶的活性，因此提高了cAMP的穩態水平。2型環核苷酸磷酸二酯酶是cGMP刺激的，位於腦中，並且據信調節cAMP對兒茶酚胺分泌的作用。3型環核苷酸磷酸二酯酶是cGMP抑制的，對於作為底物的cAMP有高度特異性，是存在於血管平滑肌中的主要磷酸二酯酶同工酶當中的一種，並且在心臟功能中起作用。一種3型同工酶受到一種或多種胰島素依賴性激酶的調控。
4型環核苷酸磷酸二酯酶是大多數炎性細胞中的主要同工酶，其中的某些成員是通過cAMP-依賴性磷酸化來激活。5型環核苷酸磷酸二酯酶一直被認為是cGMP功能的調節物，並且還可能影響cAMP功能。在大部分平滑肌製備物、血小板和腎中發現了高水平的5型環核苷酸磷酸二酯酶。6型環核苷酸磷酸二酯酶家族成員在視覺中起作用，並且受到光和c GMP的調控。
PDE7A2，一個7型環核苷酸磷酸二酯酶家族成員，是以高濃度在骨骼肌中發現的。使用小鼠組織進行的研究已表明，PDE7A2是以高濃度在骨骼肌中發現的，之後在脾中發現了。在腦、心臟、腎、肺和子宮中發現了低水平的PDE7A2(Han，P.等人(1997)J.Biol.Chem.27216152-16157)。已經克隆出了作為PDE7B的7型環核苷酸磷酸二酯酶成員(上文Hetman)。在小鼠中，PDE7B是以高濃度在胰腺中發現的，之後在腦、心臟、骨骼肌、眼睛、甲狀腺、卵巢、睪丸、下頜腺、附睪和肝臟中發現了。已確定了PDE7B是cAMP-特異性PDE(上文Hetman)。Sasaki等人克隆了人PDE7BcDNA，並且作了印跡分析來確定PDE7B在人組織中的表達模式。豆狀核與尾狀核中特別富含人PDE7B轉錄物。Sasaki等人報導了各種PDE抑制劑對重組人PDE7B的作用。據信，人PDE7B基因位於染色體6q23-24上。與進行性肌陣攣性癲癇有關的EPM2A基因位於6q24上，這使得能夠將PDE7B和其基因與癲癇聯繫起來(上文Sasaki等人)。Gardner等人((2000)Biochem.Biophys.Res.Comm.272186-192)還鑑定了人PDE7B和確定了其特徵。Gardner等報導，人PDE7B的mRNA在尾狀核、豆狀核和腦枕葉、心臟、肝臟、卵巢、垂體、腎、小腸和胸腺中最高度地表達。PDE7B的230胺基酸催化域(胺基酸172-420)與其它PDE的典型域的系統發育排列表明，PDE7B與PDE7A具有最高的同源性並且與其成簇(70％同源性)。Gardner等人還研究了各種標準PDE抑制劑對PDE7B的作用。
上文Beavo中給出了環核苷酸磷酸二酯酶家族1-7的一覽、其定位和生理作用。U.S.5,798,246中報導了8型家族。
提高cAMP細胞內水平的物質能抑制免疫和炎性反應的許多功能(Verghese(1995)Mol.Pharmacol.471164-1171)，而cAMP的代謝涉及平滑肌、肺和腦細胞功能(Thompson W.(1991)Pharma.Ther.5113-33)。已有多種不同的疾病被歸因於導致環核苷酸水平下降的環核苷酸磷酸二酯酶活性增加。例如，據表明，在小鼠中有一種形式的尿崩症與磷酸二酯酶家族4活性增加有關，並且據報導，在特應性患者的白細胞中，低KmcAMP磷酸二酯酶活性增加了。還據表明，環核苷酸磷酸二酯酶缺損與視網膜疾病有關。rd小鼠中的視網膜變性、人常染色體隱性色素性視網膜炎和Irish setter狗中的視網膜杆/視網膜錐發育異常已被歸因於家族6磷酸二酯酶基因B突變。據表明家族3磷酸二酯酶與心臟疾病有關。
已經鑑定了不同環核苷酸磷酸二酯酶的多種抑制劑，並且有一些已進行了臨床評價。例如，正在開發家族3磷酸二酯酶抑制劑以作為抗血栓形成劑、抗高血壓劑和強心劑來用於治療充血性心力衰竭。咯利普蘭—一種家族4磷酸二酯酶抑制劑已用於治療抑鬱症，並且其它家族4磷酸二酯酶抑制劑正在作為抗炎劑進行評價。還已表明咯利普蘭能抑制脂多糖(LPS)誘導的TNF-α，據表明TNF-α可在體外增加HIV-1複製。因此，咯利普蘭可抑制HIV-複製(Angel等人(1995)AIDS91137-44)。此外，根據其抑制TNF-α和TNF-β以及γ-幹擾素生成的能力，據表明咯利普蘭能有效地治療腦脊髓炎—關於多發性硬化的實驗動物模型(Sommer等人(1995)Nat.Med.1244-248)，並且可有效地治療遲發性運動障礙(Sasaki等人(1995)Eur.J.Pharmacol.28272-76)。
還有非特異性磷酸二酯酶抑制劑例如用於治療支氣管哮喘和其它呼吸系統疾病的茶鹼，和用於治療間歇性跛行和糖尿病引起的周圍血管疾病的己酮可可鹼。據信，在呼吸系統疾病的治療中，茶鹼是作用於導氣管平滑肌功能以及具有抗炎或免疫調節的能力(Banner等人(1995)Eur.Respir.J8996-1000)，這被認為是通過抑制環核苷酸磷酸二酯酶cAMP和cGMP水解來起作用的(Banner等人(1995)Monaldi Arch.Chest Dis.50286-292)。已知還能阻斷TNF-α生成的己酮可可鹼可抑制HIV-1複製(上文Angel等人)。有人公開了用作cGMP或已知能引起血小板聚集或平滑肌收縮的血栓烷A2(TXA2)的抑制劑的在嘧啶環的2-位被取代的硫代嘧啶衍生物(U.S.5,869,486)。上文Beavo中給出了環核苷酸磷酸二酯酶抑制劑的一覽。
據報導，環核苷酸磷酸二酯酶還影響多種細胞類型的細胞增殖，並且已在各種癌症的治療有所涉及。Bang等人((1994)Proc.Natl.Acad.Sci.USA 915330-5334)報導，通過施用cAMP衍生物和磷酸二酯酶抑制劑，前列腺癌細胞系DU 145和LNCaP的生長受到抑制，並且觀察到從上皮到神經元形態學的持久表型轉變；Matousovic等人((1995)J.Clin.Invest.96401-410)提出，環核苷酸磷酸二酯酶同工酶抑制劑具有調節mesangial細胞增殖的潛力；Joulain等人((1995)J.Mediat.Cell Signal 1163-79)報導，已表明環核苷酸磷酸二酯酶是涉及淋巴細胞增殖控制的重要靶目標；Deonarain等人((1994)Brit.J.Cancer 70786-94)提出了一種治療癌症的腫瘤靶向方法，其中涉及向特定細胞隔室中細胞內遞送磷酸二酯酶，從而導致細胞死亡。
因此，與環核苷酸磷酸二酯酶相互作用的化合物可用於治療由於環核苷酸磷酸二酯酶介導的過程的調控中發生差錯而引起的各種疾病和狀況。本發明通過提供了這樣的化合物而領先於現有技術。
發明概述本發明提供了能抑制PDE7B活性的化合物，特別是4-氨基-5，6-取代的噻吩並[2，3-d]嘧啶化合物。本發明還提供了含有所述化合物的藥物組合物以及製備所述化合物和組合物的方法。本發明也提供了治療哺乳動物中由PDE7B介導的疾病或狀況的方法，包括給所述哺乳動物施用有效量的能抑制PDE7B活性的化合物，特別是4-氨基-5，6-取代的噻吩並[2，3-d]嘧啶化合物。
本發明涉及式I-IV化合物。
本發明包括式I化合物及其可藥用鹽 其中R1和R2獨立地選自氫，具有1-8個碳原子的烷基，具有2-8個碳原子的鏈烯基，具有2-8個碳原子的炔基，具有3-7個碳原子的環烷基，具有2-6個碳原子和1-2個選自NH、S和O的雜原子的雜環烷基，具有6-12個碳原子的芳基，所述芳基可被下列基團取代具有1-6個碳原子的烷基、具有2-6個碳原子的鏈烯基、具有2-6個碳原子的炔基、具有1-6個碳原子的烷氧基、滷素、具有1-6個碳原子和最高達全滷代水平的數目的滷素原子的滷代烷基、具有1-6個碳原子和最高達全滷代水平的數目的滷素原子的滷代烷氧基、具有6-12個碳原子的芳基或具有4-11個碳原子和1-2個選自N、S和O的雜原子的雜芳基，具有4-11個碳原子和1-2個選自N、S和O的雜原子的雜芳基，所述雜芳基可被下列基團取代具有1-6個碳原子的烷基、具有2-6個碳原子的鏈烯基、具有2-6個碳原子的炔基、具有1-6個碳原子的烷氧基、滷素、具有1-6個碳原子和最高達全滷代水平的數目的滷素原子的滷代烷基、具有1-6個碳原子和最高達全滷代水平的數目的滷素原子的滷代烷氧基、具有6-12個碳原子的芳基或具有4-11個碳原子和1-2個選自N、S和O的雜原子的雜芳基，和R4-R5，
或者R1和R2與它們所連接的氮原子一起形成可含有1-2個選自NH、NR8、S和O的另外的雜原子的5-7元飽和環，或者與它們所連接的氮原子一起形成可含有1-2個選自N、S和O的另外的雜原子的5-7元不飽和環，其中所述飽和或不飽和環可被1-2個選自下列的取代基取代OH、具有1-6個碳原子的烷基、具有2-6個碳原子的鏈烯基、具有2-6個碳原子的炔基、具有3-7個碳原子的環烷基、具有2-6個碳原子和1-2個選自NH、S和O的雜原子的雜環烷基、滷素、具有1-2個碳原子和最高達全滷代水平的數目的滷素原子的滷代烷基、具有1-6個碳原子的烷氧基、具有1-6個碳原子和最高達全滷代水平的數目的滷素原子的滷代烷氧基和R9-R10；R3選自NH、NR11、S、S(＝O)2和O；條件是當R1和R2都是甲基時，R3不是NH；並且條件還是當R2是氫，且R3是S或O時，R1不是丁基、苯基或苄基；R4選自具有1-8個碳原子的烷基，具有2-8個碳原子的鏈烯基，具有2-8個碳原子的炔基，C(＝O)，S(＝O)2，和C(＝O)O-；R5選自氫，OH，具有1-8個碳原子的烷基，具有2-8個碳原子的鏈烯基，具有2-8個碳原子的炔基，具有1-8個碳原子的烷氧基，具有1-8個碳原子的thioxy，具有6-12個碳原子的芳基，所述芳基可被下列基團取代具有1-6個碳原子的烷基、具有2-6個碳原子的鏈烯基、具有2-6個碳原子的炔基、具有1-6個碳原子的烷氧基、滷素、具有1-6個碳原子和最高達全滷代水平的數目的滷素原子的滷代烷基、具有1-6個碳原子和最高達全滷代水平的數目的滷素原子的滷代烷氧基、具有6-12個碳原子的芳基和具有4-11個碳原子和1-2個選自N、S和O的雜原子的雜芳基，具有4-11個碳原子和1-2個選自N、S和O的雜原子的雜芳基，所述雜芳基可被下列基團取代具有1-6個碳原子的烷基、具有2-6個碳原子的鏈烯基、具有2-6個碳原子的炔基、具有1-6個碳原子的烷氧基、滷素、具有1-6個碳原子和最高達全滷代水平的數目的滷素原子的滷代烷基、具有1-6個碳原子和最高達全滷代水平的數目的滷素原子的滷代烷氧基、具有6-12個碳原子的芳基和具有4-11個碳原子和1-2個選自N、S和O的雜原子的雜芳基，具有3-7個碳原子的環烷基，具有2-6個碳原子和1-2個選自NH、S和O的雜原子的雜環烷基，和N-R6-R7，條件是當R4是C(＝O)O-時，R5不是OH、thioxy、烷氧基或N-R6-R7，並且條件還是當R4是烷基、鏈烯基或炔基時，R5不是烷基；R6和R7獨立地選自氫，具有1-8個碳原子的烷基，具有2-8個碳原子的鏈烯基，和具有2-8個碳原子的炔基，或者R6和R7與它們所連接的氮原子一起形成可含有1-2個選自N、S和O的另外的雜原子的5-7元不飽和環，或形成可含有1-2個選自NH、NR11、S和O的另外的雜原子的5-7元飽和環；R8選自具有1-8個碳原子的烷基，具有2-8個碳原子的鏈烯基，具有2-8個碳原子的炔基，R12-R13，
具有3-7個碳原子的環烷基，具有2-6個碳原子和1-2個選自NH、S和O的雜原子的雜環烷基，具有6-12個碳原子的芳基，所述芳基可被下列基團取代具有1-6個碳原子的烷基、具有2-6個碳原子的鏈烯基、具有2-6個碳原子的炔基、具有1-6個碳原子的烷氧基、滷素、具有1-6個碳原子和最高達全滷代水平的數目的滷素原子的滷代烷基、具有1-6個碳原子和最高達全滷代水平的數目的滷素原子的滷代烷氧基、具有6-12個碳原子的芳基或具有4-11個碳原子和1-2個選自N、S和O的雜原子的雜芳基，具有4-11個碳原子和1-2個選自N、S和O的雜原子的雜芳基，所述雜芳基可被下列基團取代具有1-6個碳原子的烷基、具有2-6個碳原子的鏈烯基、具有2-6個碳原子的炔基、具有1-6個碳原子的烷氧基、滷素、具有1-6個碳原子和最高達全滷代水平的數目的滷素原子的滷代烷基、具有1-6個碳原子和最高達全滷代水平的數目的滷素原子的滷代烷氧基、具有6-12個碳原子的芳基或具有4-11個碳原子和1-2個選自N、S和O的雜原子的雜芳基；R9選自具有1-8個碳原子的烷基，具有2-8個碳原子的鏈烯基，和具有2-8個碳原子的炔基；R10選自OH，具有6-12個碳原子的芳基，所述芳基可被下列基團取代具有1-6個碳原子的烷基、具有2-6個碳原子的鏈烯基、具有2-6個碳原子的炔基、具有1-6個碳原子的烷氧基、滷素、具有1-6個碳原子和最高達全滷代水平的數目的滷素原子的滷代烷基、具有1-6個碳原子和最高達全滷代水平的數目的滷素原子的滷代烷氧基、具有6-12個碳原子的芳基或具有4-11個碳原子和1-2個選自N、S和O的雜原子的雜芳基，和具有4-11個碳原子和1-2個選自N、S和O的雜原子的雜芳基，所述雜芳基可被下列基團取代具有1-6個碳原子的烷基、具有2-6個碳原子的鏈烯基、具有2-6個碳原子的炔基、具有1-6個碳原子的烷氧基、滷素、具有1-6個碳原子和最高達全滷代水平的數目的滷素原子的滷代烷基、具有1-6個碳原子和最高達全滷代水平的數目的滷素原子的滷代烷氧基、具有6-12個碳原子的芳基或具有4-11個碳原子和1-2個選自N、S和O的雜原子的雜芳基；R11是苄基，所述苄基可被下列基團取代具有1-6個碳原子的烷基、具有2-6個碳原子的鏈烯基、具有2-6個碳原子的炔基、滷素、和R14-R15；條件是當R11是被甲基或滷素取代的苄基時，則R1和R2並非都是甲基，或者如果R1是氫，則R2不是具有3個碳原子的鏈烯基或甲基，並且條件還是當R11是被叔丁基烷基取代的苄基，且R1是氫或甲基時，則R2不是甲基；R12選自具有1-8個碳原子的烷基，具有2-8個碳原子的鏈烯基，和具有2-8個碳原子的炔基；R13選自具有3-7個碳原子的環烷基，具有2-6個碳原子和1-2個選自NH、S和O的雜原子的雜環烷基，具有6-12個碳原子的芳基，所述芳基可被下列基團取代具有1-6個碳原子的烷基、具有2-6個碳原子的鏈烯基、具有2-6個碳原子的炔基、具有1-6個碳原子的烷氧基、滷素、具有1-6個碳原子和最高達全滷代水平的數目的滷素原子的滷代烷基、具有1-6個碳原子和最高達全滷代水平的數目的滷素原子的滷代烷氧基、具有6-12個碳原子的芳基或具有4-11個碳原子和1-2個選自N、S和O的雜原子的雜芳基，和具有4-11個碳原子和1-2個選自N、S和O的雜原子的雜芳基，所述雜芳基可被下列基團取代具有1-6個碳原子的烷基、具有2-6個碳原子的鏈烯基、具有2-6個碳原子的炔基、具有1-6個碳原子的烷氧基、滷素、具有1-6個碳原子和最高達全滷代水平的數目的滷素原子的滷代烷基、具有1-6個碳原子和最高達全滷代水平的數目的滷素原子的滷代烷氧基、具有6-12個碳原子的芳基或具有4-11個碳原子和1-2個選自N、S和O的雜原子的雜芳基；或者R1和R2與它們所連接的氮原子一起形成5-7元飽和環或8-10元二環飽和環；R14是具有1-3個碳原子的烷基；R15是具有3-7個碳原子的環烷基。
本發明還包括式II化合物及其可藥用鹽 其中R1和R2獨立地選自氫，具有1-8個碳原子的烷基，具有2-8個碳原子的鏈烯基，具有2-8個碳原子的炔基，具有3-7個碳原子的環烷基，具有2-6個碳原子和1-2個選自NH、S和O的雜原子的雜環烷基，具有6-12個碳原子的芳基，所述芳基可被下列基團取代具有1-6個碳原子的烷基、具有2-6個碳原子的鏈烯基、具有2-6個碳原子的炔基、具有1-6個碳原子的烷氧基、滷素、具有1-6個碳原子和最高達全滷代水平的數目的滷素原子的滷代烷基、具有1-6個碳原子和最高達全滷代水平的數目的滷素原子的滷代烷氧基、具有6-12個碳原子的芳基或具有4-11個碳原子和1-2個選自N、S和O的雜原子的雜芳基，具有4-11個碳原子和1-2個選自N、S和O的雜原子的雜芳基，所述雜芳基可被下列基團取代具有1-6個碳原子的烷基、具有2-6個碳原子的鏈烯基、具有2-6個碳原子的炔基、具有1-6個碳原子的烷氧基、滷素、具有1-6個碳原子和最高達全滷代水平的數目的滷素原子的滷代烷基、具有1-6個碳原子和最高達全滷代水平的數目的滷素原子的滷代烷氧基、具有6-12個碳原子的芳基或具有4-11個碳原子和1-2個選自N、S和O的雜原子的雜芳基，和R4-R5，或者R1和R2與它們所連接的氮原子一起形成可含有1-2個選自NH、NR8、S和O的另外的雜原子的5-7元飽和環，或者與它們所連接的氮原子一起形成可含有1-2個選自N、S和O的另外的雜原子的5-7元不飽和環，其中所述飽和或不飽和環可被1-2個選自下列的取代基取代OH、具有1-6個碳原子的烷基、具有2-6個碳原子的鏈烯基、具有2-6個碳原子的炔基、具有3-7個碳原子的環烷基、具有2-6個碳原子和1-2個選自NH、S和O的雜原子的雜環烷基，滷素、具有1-2個碳原子和最高達全滷代水平的數目的滷素原子的滷代烷基、具有1-6個碳原子的烷氧基、具有1-6個碳原子和最高達全滷代水平的數目的滷素原子的滷代烷氧基和R9-R10；R3選自氫，具有1-8個碳原子的烷基，具有2-8個碳原子的鏈烯基，具有2-8個碳原子的炔基，具有3-7個碳原子的環烷基，具有2-6個碳原子和1-2個選自NH、S和O的雜原子的雜環烷基，具有6-12個碳原子的芳基，所述芳基可被下列基團取代具有1-6個碳原子的烷基、具有2-6個碳原子的鏈烯基、具有2-6個碳原子的炔基、具有1-6個碳原子的烷氧基、滷素、具有1-6個碳原子和最高達全滷代水平的數目的滷素原子的滷代烷基、具有1-6個碳原子和最高達全滷代水平的數目的滷素原子的滷代烷氧基、具有6-12個碳原子的芳基或具有4-11個碳原子和1-2個選自N、S和O的雜原子的雜芳基，具有4-11個碳原子和1-2個選自N、S和O的雜原子的雜芳基，所述雜芳基可被下列基團取代具有1-6個碳原子的烷基、具有2-6個碳原子的鏈烯基、具有2-6個碳原子的炔基、具有1-6個碳原子的烷氧基、滷素、具有1-6個碳原子和最高達全滷代水平的數目的滷素原子的滷代烷基、具有1-6個碳原子和最高達全滷代水平的數目的滷素原子的滷代烷氧基、具有6-12個碳原子的芳基或具有4-11個碳原子和1-2個選自N、S和O的雜原子的雜芳基，和R4-R5，R4選自具有1-8個碳原子的烷基，具有2-8個碳原子的鏈烯基，具有2-8個碳原子的炔基，C(＝O)，S(＝O)2，和C(＝O)O-；R5選自氫，OH，具有1-8個碳原子的烷基，具有2-8個碳原子的鏈烯基，具有2-8個碳原子的炔基，具有1-8個碳原子的烷氧基，具有1-8個碳原子的thioxy，具有6-12個碳原子的芳基，所述芳基可被下列基團取代具有1-6個碳原子的烷基、具有2-6個碳原子的鏈烯基、具有2-6個碳原子的炔基、具有1-6個碳原子的烷氧基、滷素、具有1-6個碳原子和最高達全滷代水平的數目的滷素原子的滷代烷基、具有1-6個碳原子和最高達全滷代水平的數目的滷素原子的滷代烷氧基、具有6-12個碳原子的芳基和具有4-11個碳原子和1-2個選自N、S和O的雜原子的雜芳基，具有4-11個碳原子和1-2個選自N、S和O的雜原子的雜芳基，所述雜芳基可被下列基團取代具有1-6個碳原子的烷基、具有2-6個碳原子的鏈烯基、具有2-6個碳原子的炔基、具有1-6個碳原子的烷氧基、滷素、具有1-6個碳原子和最高達全滷代水平的數目的滷素原子的滷代烷基、具有1-6個碳原子和最高達全滷代水平的數目的滷素原子的滷代烷氧基、具有6-12個碳原子的芳基和具有4-11個碳原子和1-2個選自N、S和O的雜原子的雜芳基，具有3-7個碳原子的環烷基，具有2-6個碳原子和1-2個選自NH、S和O的雜原子的雜環烷基，和N-R6-R7，條件是當R4是C(＝O)O-時，R5不是OH、thioxy、烷氧基或N-R6-R7，並且條件還是當R4是烷基、鏈烯基或炔基時，R5不是烷基；R6和R7獨立地選自氫，具有1-8個碳原子的烷基，具有2-8個碳原子的鏈烯基，和具有2-8個碳原子的炔基，或者R6和R7與它們所連接的氮原子一起形成可含有1-2個選自N、S和O的另外的雜原子的5-7元不飽和環，或形成可含有1-2個選自NH、NR11、S和O的另外的雜原子的5-7元飽和環；R8選自具有1-8個碳原子的烷基，具有2-8個碳原子的鏈烯基，具有2-8個碳原子的炔基，R12-R13，具有3-7個碳原子的環烷基，具有2-6個碳原子和1-2個選自NH、S和O的雜原子的雜環烷基，具有6-12個碳原子的芳基，所述芳基可被下列基團取代具有1-6個碳原子的烷基、具有2-6個碳原子的鏈烯基、具有2-6個碳原子的炔基、具有1-6個碳原子的烷氧基、滷素、具有1-6個碳原子和最高達全滷代水平的數目的滷素原子的滷代烷基、具有1-6個碳原子和最高達全滷代水平的數目的滷素原子的滷代烷氧基、具有6-12個碳原子的芳基或具有4-11個碳原子和1-2個選自N、S和O的雜原子的雜芳基，具有4-11個碳原子和1-2個選自N、S和O的雜原子的雜芳基，所述雜芳基可被下列基團取代具有1-6個碳原子的烷基、具有2-6個碳原子的鏈烯基、具有2-6個碳原子的炔基、具有1-6個碳原子的烷氧基、滷素、具有1-6個碳原子和最高達全滷代水平的數目的滷素原子的滷代烷基、具有1-6個碳原子和最高達全滷代水平的數目的滷素原子的滷代烷氧基、具有6-12個碳原子的芳基或具有4-11個碳原子和1-2個選自N、S和O的雜原子的雜芳基；R9選自具有1-8個碳原子的烷基，具有2-8個碳原子的鏈烯基，和具有2-8個碳原子的炔基；R10選自OH，具有6-12個碳原子的芳基，所述芳基可被下列基團取代具有1-6個碳原子的烷基、具有2-6個碳原子的鏈烯基、具有2-6個碳原子的炔基、具有1-6個碳原子的烷氧基、滷素、具有1-6個碳原子和最高達全滷代水平的數目的滷素原子的滷代烷基、具有1-6個碳原子和最高達全滷代水平的數目的滷素原子的滷代烷氧基、具有6-12個碳原子的芳基或具有4-11個碳原子和1-2個選自N、S和O的雜原子的雜芳基，和具有4-11個碳原子和1-2個選自N、S和O的雜原子的雜芳基，所述雜芳基可被下列基團取代具有1-6個碳原子的烷基、具有2-6個碳原子的鏈烯基、具有2-6個碳原子的炔基、具有1-6個碳原子的烷氧基、滷素、具有1-6個碳原子和最高達全滷代水平的數目的滷素原子的滷代烷基、具有1-6個碳原子和最高達全滷代水平的數目的滷素原子的滷代烷氧基、具有6-12個碳原子的芳基或具有4-11個碳原子和1-2個選自N、S和O的雜原子的雜芳基；R11是苄基，所述苄基可被下列基團取代具有1-6個碳原子的烷基，具有2-6個碳原子的鏈烯基，具有2-6個碳原子的炔基，滷素，和R14-R15；R12選自具有1-8個碳原子的烷基，具有2-8個碳原子的鏈烯基，和具有2-8個碳原子的炔基；R13選自具有3-7個碳原子的環烷基，具有2-6個碳原子和1-2個選自NH、S和O的雜原子的雜環烷基，具有6-12個碳原子的芳基，所述芳基可被下列基團取代具有1-6個碳原子的烷基、具有2-6個碳原子的鏈烯基、具有2-6個碳原子的炔基、具有1-6個碳原子的烷氧基、滷素、具有1-6個碳原子和最高達全滷代水平的數目的滷素原子的滷代烷基、具有1-6個碳原子和最高達全滷代水平的數目的滷素原子的滷代烷氧基、具有6-12個碳原子的芳基或具有4-11個碳原子和1-2個選自N、S和O的雜原子的雜芳基，和具有4-11個碳原子和1-2個選自N、S和O的雜原子的雜芳基，所述雜芳基可被下列基團取代具有1-6個碳原子的烷基、具有2-6個碳原子的鏈烯基、具有2-6個碳原子的炔基、具有1-6個碳原子的烷氧基、滷素、具有1-6個碳原子和最高達全滷代水平的數目的滷素原子的滷代烷基、具有1-6個碳原子和最高達全滷代水平的數目的滷素原子的滷代烷氧基、具有6-12個碳原子的芳基或具有4-11個碳原子和1-2個選自N、S和O的雜原子的雜芳基；
R14是具有1-3個碳原子的烷基；R15是具有3-7個碳原子的環烷基；條件是當R3是氫時，R1和R2獨立地選自氫，進一步的條件是R1和R2不都是氫，具有1-8個碳原子的烷基，進一步的條件是R1和R2不都是乙基，具有2-8個碳原子的鏈烯基，具有2-8個碳原子的炔基，具有4-6個碳原子的1-2個選自NH、S和O的雜原子的雜環烷基，和冰片基，或者R1和R2與它們所連接的氮原子一起形成含有1-2個硫原子的5-7元飽和環，或8-10元二環飽和環。
本發明還包括式III化合物及其可藥用鹽 其中R1和R2獨立地選自氫，具有1-8個碳原子的烷基，具有2-8個碳原子的鏈烯基，具有2-8個碳原子的炔基，具有1-8個碳原子的烷氧基，具有3-7個碳原子的環烷基，具有2-6個碳原子和1-2個選自NH、S和O的雜原子的雜環烷基，
具有6-12個碳原子的芳基，所述芳基可被下列基團取代具有1-6個碳原子的烷基、具有2-6個碳原子的鏈烯基、具有2-6個碳原子的炔基、具有1-6個碳原子的烷氧基、滷素、具有1-6個碳原子和最高達全滷代水平的數目的滷素原子的滷代烷基、具有1-6個碳原子和最高達全滷代水平的數目的滷素原子的滷代烷氧基、具有6-12個碳原子的芳基或具有4-11個碳原子和1-2個選自N、S和O的雜原子的雜芳基，具有4-11個碳原子和1-2個選自N、S和O的雜原子的雜芳基，所述雜芳基可被下列基團取代具有1-6個碳原子的烷基、具有2-6個碳原子的鏈烯基、具有2-6個碳原子的炔基、具有1-6個碳原子的烷氧基、滷素、具有1-6個碳原子和最高達全滷代水平的數目的滷素原子的滷代烷基、具有1-6個碳原子和最高達全滷代水平的數目的滷素原子的滷代烷氧基、具有6-12個碳原子的芳基或具有4-11個碳原子和1-2個選自N、S和O的雜原子的雜芳基，和R4-R5，或者R1和R2與它們所連接的氮原子一起形成可含有1-2個選自NH、NR8、S和O的另外的雜原子的5-7元飽和環，或者與它們所連接的氮原子一起形成可含有1-2個選自N、S和O的另外的雜原子的5-7元不飽和環，其中所述飽和或不飽和環可被1-2個選自下列的取代基取代OH、具有1-6個碳原子的烷基、具有2-6個碳原子的鏈烯基、具有2-6個碳原子的炔基、具有3-7個碳原子的環烷基、具有2-6個碳原子和1-2個選自NH、S和O的雜原子的雜環烷基，滷素、具有1-2個碳原子和最高達全滷代水平的數目的滷素原子的滷代烷基、具有1-6個碳原子的烷氧基、具有1-6個碳原子和最高達全滷代水平的數目的滷素原子的滷代烷氧基和R9-R10；R3選自氫，具有1-8個碳原子的烷基，具有2-8個碳原子的鏈烯基，具有2-8個碳原子的炔基，
具有3-7個碳原子的環烷基，具有2-6個碳原子和1-2個選自NH、S和O的雜原子的雜環烷基，具有6-12個碳原子的芳基，所述芳基可被下列基團取代具有1-6個碳原子的烷基、具有2-6個碳原子的鏈烯基、具有2-6個碳原子的炔基、具有1-6個碳原子的烷氧基、滷素、具有1-6個碳原子和最高達全滷代水平的數目的滷素原子的滷代烷基、具有1-6個碳原子和最高達全滷代水平的數目的滷素原子的滷代烷氧基、具有6-12個碳原子的芳基或具有4-11個碳原子和1-2個選自N、S和O的雜原子的雜芳基，具有4-11個碳原子和1-2個選自N、S和O的雜原子的雜芳基，所述雜芳基可被下列基團取代具有1-6個碳原子的烷基、具有2-6個碳原子的鏈烯基、具有2-6個碳原子的炔基、具有1-6個碳原子的烷氧基、滷素、具有1-6個碳原子和最高達全滷代水平的數目的滷素原子的滷代烷基、具有1-6個碳原子和最高達全滷代水平的數目的滷素原子的滷代烷氧基、具有6-12個碳原子的芳基或具有4-11個碳原子和1-2個選自N、S和O的雜原子的雜芳基，和R4-R5，R4選自具有1-8個碳原子的烷基，具有2-8個碳原子的鏈烯基，具有2-8個碳原子的炔基，C(＝O)，S(＝O)2，和C(＝O)O-；R5選自氫，OH，具有1-8個碳原子的烷基，具有2-8個碳原子的鏈烯基，具有2-8個碳原子的炔基，
具有1-8個碳原子的烷氧基，具有1-8個碳原子的thioxy，具有6-12個碳原子的芳基，所述芳基可被下列基團取代具有1-6個碳原子的烷基、具有2-6個碳原子的鏈烯基、具有2-6個碳原子的炔基、具有1-6個碳原子的烷氧基、滷素、具有1-6個碳原子和最高達全滷代水平的數目的滷素原子的滷代烷基、具有1-6個碳原子和最高達全滷代水平的數目的滷素原子的滷代烷氧基、具有6-12個碳原子的芳基和具有4-11個碳原子和1-2個選自N、S和O的雜原子的雜芳基，具有4-11個碳原子和1-2個選自N、S和O的雜原子的雜芳基，所述雜芳基可被下列基團取代具有1-6個碳原子的烷基、具有2-6個碳原子的鏈烯基、具有2-6個碳原子的炔基、具有1-6個碳原子的烷氧基、滷素、具有1-6個碳原子和最高達全滷代水平的數目的滷素原子的滷代烷基、具有1-6個碳原子和最高達全滷代水平的數目的滷素原子的滷代烷氧基、具有6-12個碳原子的芳基和具有4-11個碳原子和1-2個選自N、S和O的雜原子的雜芳基，具有3-7個碳原子的環烷基，具有2-6個碳原子和1-2個選自NH、S和O的雜原子的雜環烷基，和N-R6-R7，條件是當R4是C(＝O)O-時，R5不是OH、thioxy、烷氧基或N-R6-R7，並且條件還是當R4是烷基、鏈烯基或炔基時，R5不是烷基；R6和R7獨立地選自氫，具有1-8個碳原子的烷基，具有2-8個碳原子的鏈烯基，和具有2-8個碳原子的炔基，或者R6和R7與它們所連接的氮原子一起形成可含有1-2個選自N、S和O的另外的雜原子的5-7元不飽和環，或形成可含有1-2個選自NH、NR11、S和O的另外的雜原子的5-7元飽和環；R8選自具有1-8個碳原子的烷基，具有2-8個碳原子的鏈烯基，具有2-8個碳原子的炔基，R12-R13，具有3-7個碳原子的環烷基，具有2-6個碳原子和1-2個選自NH、S和O的雜原子的雜環烷基，具有6-12個碳原子的芳基，所述芳基可被下列基團取代具有1-6個碳原子的烷基、具有2-6個碳原子的鏈烯基、具有2-6個碳原子的炔基、具有1-6個碳原子的烷氧基、滷素、具有1-6個碳原子和最高達全滷代水平的數目的滷素原子的滷代烷基、具有1-6個碳原子和最高達全滷代水平的數目的滷素原子的滷代烷氧基、具有6-12個碳原子的芳基或具有4-11個碳原子和1-2個選自N、S和O的雜原子的雜芳基，具有4-11個碳原子和1-2個選自N、S和O的雜原子的雜芳基，所述雜芳基可被下列基團取代具有1-6個碳原子的烷基、具有2-6個碳原子的鏈烯基、具有2-6個碳原子的炔基、具有1-6個碳原子的烷氧基、滷素、具有1-6個碳原子和最高達全滷代水平的數目的滷素原子的滷代烷基、具有1-6個碳原子和最高達全滷代水平的數目的滷素原子的滷代烷氧基、具有6-12個碳原子的芳基或具有4-11個碳原子和1-2個選自N、S和O的雜原子的雜芳基；R9選自具有1-8個碳原子的烷基，具有2-8個碳原子的鏈烯基，和具有2-8個碳原子的炔基；R10選自OH，具有6-12個碳原子的芳基，所述芳基可被下列基團取代具有1-6個碳原子的烷基、具有2-6個碳原子的鏈烯基、具有2-6個碳原子的炔基、具有1-6個碳原子的烷氧基、滷素、具有1-6個碳原子和最高達全滷代水平的數目的滷素原子的滷代烷基、具有1-6個碳原子和最高達全滷代水平的數目的滷素原子的滷代烷氧基、具有6-12個碳原子的芳基或具有4-11個碳原子和1-2個選自N、S和O的雜原子的雜芳基，和具有4-11個碳原子和1-2個選自N、S和O的雜原子的雜芳基，所述雜芳基可被下列基團取代具有1-6個碳原子的烷基、具有2-6個碳原子的鏈烯基、具有2-6個碳原子的炔基、具有1-6個碳原子的烷氧基、滷素、具有1-6個碳原子和最高達全滷代水平的數目的滷素原子的滷代烷基、具有1-6個碳原子和最高達全滷代水平的數目的滷素原子的滷代烷氧基、具有6-12個碳原子的芳基或具有4-11個碳原子和1-2個選自N、S和O的雜原子的雜芳基；R11是苄基，所述苄基可被下列基團取代具有1-6個碳原子的烷基，具有2-6個碳原子的鏈烯基，具有2-6個碳原子的炔基，滷素，和R14-R15；R12選自具有1-8個碳原子的烷基，具有2-8個碳原子的鏈烯基，和具有2-8個碳原子的炔基；R13選自具有3-7個碳原子的環烷基，具有2-6個碳原子和1-2個選自NH、S和O的雜原子的雜環烷基，具有6-12個碳原子的芳基，所述芳基可被下列基團取代具有1-6個碳原子的烷基、具有2-6個碳原子的鏈烯基、具有2-6個碳原子的炔基、具有1-6個碳原子的烷氧基、滷素、具有1-6個碳原子和最高達全滷代水平的數目的滷素原子的滷代烷基、具有1-6個碳原子和最高達全滷代水平的數目的滷素原子的滷代烷氧基、具有6-12個碳原子的芳基或具有4-11個碳原子和1-2個選自N、S和O的雜原子的雜芳基，和具有4-11個碳原子和1-2個選自N、S和O的雜原子的雜芳基，所述雜芳基可被下列基團取代具有1-6個碳原子的烷基、具有2-6個碳原子的鏈烯基、具有2-6個碳原子的炔基、具有1-6個碳原子的烷氧基、滷素、具有1-6個碳原子和最高達全滷代水平的數目的滷素原子的滷代烷基、具有1-6個碳原子和最高達全滷代水平的數目的滷素原子的滷代烷氧基、具有6-12個碳原子的芳基或具有4-11個碳原子和1-2個選自N、S和O的雜原子的雜芳基；R14是具有1-3個碳原子的烷基；R15是具有3-7個碳原子的環烷基；條件是當R3是氫時，R1和R2獨立地選自氫，進一步的條件是R1和R2當中只有一個可以是氫，具有1-8個碳原子的烷基，具有2-8個碳原子的鏈烯基，具有2-8個碳原子的炔基，具有1-8個碳原子的烷氧基，具有3-7個碳原子的環烷基，可被溴、氯、CH3或CF3取代1-5次的苯基，和R4-R5，進一步條件是如果R4是甲基，則R5不可以是含有氧作為一個環成員的5元環，以及如果R4是乙基，則R5不可以是取代或未取代苯基，或者R1和R2與它們所連接的氮原子一起形成可含有1-2個選自NH、NR8、S和O的另外的雜原子的6-7元飽和環，或者與它們所連接的氮原子一起形成可含有1-2個選自N、S和O的另外的雜原子的6-7元不飽和環，其中所述飽和或不飽和環可被1-2個選自下列的取代基取代OH、具有1-6個碳原子的烷基、具有2-6個碳原子的鏈烯基、具有2-6個碳原子的炔基、具有3-7個碳原子的環烷基、具有2-6個碳原子和1-2個選自NH、S和O的雜原子的雜環烷基，滷素、具有1-2個碳原子和最高達全滷代水平的數目的滷素原子的滷代烷基、具有1-6個碳原子的烷氧基、具有1-6個碳原子和最高達全滷代水平的數目的滷素原子的滷代烷氧基和R9-R10。
本發明還包括式IV化合物及其可藥用鹽 其中R1和R2獨立地選自氫，具有1-8個碳原子的烷基，具有2-8個碳原子的鏈烯基，具有2-8個碳原子的炔基，具有3-7個碳原子的環烷基，具有2-6個碳原子和1-2個選自NH、S和O的雜原子的雜環烷基，具有6-12個碳原子的芳基，所述芳基可被下列基團取代具有1-6個碳原子的烷基、具有2-6個碳原子的鏈烯基、具有2-6個碳原子的炔基、具有1-6個碳原子的烷氧基、滷素、具有1-6個碳原子和最高達全滷代水平的數目的滷素原子的滷代烷基、具有1-6個碳原子和最高達全滷代水平的數目的滷素原子的滷代烷氧基、具有6-12個碳原子的芳基或具有4-11個碳原子和1-2個選自N、S和O的雜原子的雜芳基，具有4-11個碳原子和1-2個選自N、S和O的雜原子的雜芳基，所述雜芳基可被下列基團取代具有1-6個碳原子的烷基、具有2-6個碳原子的鏈烯基、具有2-6個碳原子的炔基、具有1-6個碳原子的烷氧基、滷素、具有1-6個碳原子和最高達全滷代水平的數目的滷素原子的滷代烷基、具有1-6個碳原子和最高達全滷代水平的數目的滷素原子的滷代烷氧基、具有6-12個碳原子的芳基或具有4-11個碳原子和1-2個選自N、S和O的雜原子的雜芳基，和
R4-R5，或者R1和R2與它們所連接的氮原子一起形成可含有1-2個選自NH、NR8、S和O的另外的雜原子的5-7元飽和環，或者與它們所連接的氮原子一起形成可含有1-2個選自N、S和O的另外的雜原子的5-7元不飽和環，其中所述飽和或不飽和環可被1-2個選自下列的取代基取代OH、具有1-6個碳原子的烷基、具有2-6個碳原子的鏈烯基、具有2-6個碳原子的炔基、具有3-7個碳原子的環烷基、具有2-6個碳原子和1-2個選自NH、S和O的雜原子的雜環烷基，滷素、具有1-2個碳原子和最高達全滷代水平的數目的滷素原子的滷代烷基、具有1-6個碳原子的烷氧基、具有1-6個碳原子和最高達全滷代水平的數目的滷素原子的滷代烷氧基和R9-R10；R3選自氫，具有1-8個碳原子的烷基，具有2-8個碳原子的鏈烯基，具有2-8個碳原子的炔基，具有3-7個碳原子的環烷基，具有2-6個碳原子和1-2個選自NH、S和O的雜原子的雜環烷基，具有6-12個碳原子的芳基，所述芳基可被下列基團取代具有1-6個碳原子的烷基、具有2-6個碳原子的鏈烯基、具有2-6個碳原子的炔基、具有1-6個碳原子的烷氧基、滷素、具有1-6個碳原子和最高達全滷代水平的數目的滷素原子的滷代烷基、具有1-6個碳原子和最高達全滷代水平的數目的滷素原子的滷代烷氧基、具有6-12個碳原子的芳基或具有4-11個碳原子和1-2個選自N、S和O的雜原子的雜芳基，具有4-11個碳原子和1-2個選自N、S和O的雜原子的雜芳基，所述雜芳基可被下列基團取代具有1-6個碳原子的烷基、具有2-6個碳原子的鏈烯基、具有2-6個碳原子的炔基、具有1-6個碳原子的烷氧基、滷素、具有1-6個碳原子和最高達全滷代水平的數目的滷素原子的滷代烷基、具有1-6個碳原子和最高達全滷代水平的數目的滷素原子的滷代烷氧基、具有6-12個碳原子的芳基或具有4-11個碳原子和1-2個選自N、S和O的雜原子的雜芳基，和R4-R5，R4選自具有1-8個碳原子的烷基，具有2-8個碳原子的鏈烯基，具有2-8個碳原子的炔基，C(＝O)，S(＝O)2，和C(＝O)O-；R5選自氫，OH，具有1-8個碳原子的烷基，具有2-8個碳原子的鏈烯基，具有2-8個碳原子的炔基，具有1-8個碳原子的烷氧基，具有1-8個碳原子的thioxy，具有6-12個碳原子的芳基，所述芳基可被下列基團取代具有1-6個碳原子的烷基、具有2-6個碳原子的鏈烯基、具有2-6個碳原子的炔基、具有1-6個碳原子的烷氧基、滷素、具有1-6個碳原子和最高達全滷代水平的數目的滷素原子的滷代烷基、具有1-6個碳原子和最高達全滷代水平的數目的滷素原子的滷代烷氧基、具有6-12個碳原子的芳基和具有4-11個碳原子和1-2個選自N、S和O的雜原子的雜芳基，具有4-11個碳原子和1-2個選自N、S和O的雜原子的雜芳基，所述雜芳基可被下列基團取代具有1-6個碳原子的烷基、具有2-6個碳原子的鏈烯基、具有2-6個碳原子的炔基、具有1-6個碳原子的烷氧基、滷素、具有1-6個碳原子和最高達全滷代水平的數目的滷素原子的滷代烷基、具有1-6個碳原子和最高達全滷代水平的數目的滷素原子的滷代烷氧基、具有6-12個碳原子的芳基和具有4-11個碳原子和1-2個選自N、S和O的雜原子的雜芳基，具有3-7個碳原子的環烷基，具有2-6個碳原子和1-2個選自NH、S和O的雜原子的雜環烷基，和N-R6-R7，條件是當R4是C(＝O)O-時，R5不是OH、thioxy、烷氧基或N-R6-R7，當R4是烷基、鏈烯基或炔基時，R5不是烷基，以及當R4是CH2時，R5不是具有N和O雜原子的6元雜環烷基；R6和R7獨立地選自氫，具有1-8個碳原子的烷基，具有2-8個碳原子的鏈烯基，和具有2-8個碳原子的炔基，或者R6和R7與它們所連接的氮原子一起形成可含有1-2個選自N、S和O的另外的雜原子的5-7元不飽和環，或形成可含有1-2個選自NH、NR11、S和O的另外的雜原子的5-7元飽和環；R8選自具有1-8個碳原子的烷基，具有2-8個碳原子的鏈烯基，具有2-8個碳原子的炔基，R12-R13，具有3-7個碳原子的環烷基，具有2-6個碳原子和1-2個選自NH、S和O的雜原子的雜環烷基，具有6-12個碳原子的芳基，所述芳基可被下列基團取代具有1-6個碳原子的烷基、具有2-6個碳原子的鏈烯基、具有2-6個碳原子的炔基、具有1-6個碳原子的烷氧基、滷素、具有1-6個碳原子和最高達全滷代水平的數目的滷素原子的滷代烷基、具有1-6個碳原子和最高達全滷代水平的數目的滷素原子的滷代烷氧基、具有6-12個碳原子的芳基或具有4-11個碳原子和1-2個選自N、S和O的雜原子的雜芳基，
具有4-11個碳原子和1-2個選自N、S和O的雜原子的雜芳基，所述雜芳基可被下列基團取代具有1-6個碳原子的烷基、具有2-6個碳原子的鏈烯基、具有2-6個碳原子的炔基、具有1-6個碳原子的烷氧基、滷素、具有1-6個碳原子和最高達全滷代水平的數目的滷素原子的滷代烷基、具有1-6個碳原子和最高達全滷代水平的數目的滷素原子的滷代烷氧基、具有6-12個碳原子的芳基或具有4-11個碳原子和1-2個選自N、S和O的雜原子的雜芳基；R9選自具有1-8個碳原子的烷基，具有2-8個碳原子的鏈烯基，和具有2-8個碳原子的炔基；R10選自OH，具有6-12個碳原子的芳基，所述芳基可被下列基團取代具有1-6個碳原子的烷基、具有2-6個碳原子的鏈烯基、具有2-6個碳原子的炔基、具有1-6個碳原子的烷氧基、滷素、具有1-6個碳原子和最高達全滷代水平的數目的滷素原子的滷代烷基、具有1-6個碳原子和最高達全滷代水平的數目的滷素原子的滷代烷氧基、具有6-12個碳原子的芳基或具有4-11個碳原子和1-2個選自N、S和O的雜原子的雜芳基，和具有4-11個碳原子和1-2個選自N、S和O的雜原子的雜芳基，所述雜芳基可被下列基團取代具有1-6個碳原子的烷基、具有2-6個碳原子的鏈烯基、具有2-6個碳原子的炔基、具有1-6個碳原子的烷氧基、滷素、具有1-6個碳原子和最高達全滷代水平的數目的滷素原子的滷代烷基、具有1-6個碳原子和最高達全滷代水平的數目的滷素原子的滷代烷氧基、具有6-12個碳原子的芳基或具有4-11個碳原子和1-2個選自N、S和O的雜原子的雜芳基；R11是苄基，所述苄基可被下列基團取代具有1-6個碳原子的烷基，具有2-6個碳原子的鏈烯基，
具有2-6個碳原子的炔基，滷素，和R14-R15；R12選自具有1-8個碳原子的烷基，具有2-8個碳原子的鏈烯基，和具有2-8個碳原子的炔基；R13選自具有3-7個碳原子的環烷基，具有2-6個碳原子和1-2個選自NH、S和O的雜原子的雜環烷基，具有6-12個碳原子的芳基，所述芳基可被下列基團取代具有1-6個碳原子的烷基、具有2-6個碳原子的鏈烯基、具有2-6個碳原子的炔基、具有1-6個碳原子的烷氧基、滷素、具有1-6個碳原子和最高達全滷代水平的數目的滷素原子的滷代烷基、具有1-6個碳原子和最高達全滷代水平的數目的滷素原子的滷代烷氧基、具有6-12個碳原子的芳基或具有4-11個碳原子和1-2個選自N、S和O的雜原子的雜芳基，和具有4-11個碳原子和1-2個選自N、S和O的雜原子的雜芳基，所述雜芳基可被下列基團取代具有1-6個碳原子的烷基、具有2-6個碳原子的鏈烯基、具有2-6個碳原子的炔基、具有1-6個碳原子的烷氧基、滷素、具有1-6個碳原子和最高達全滷代水平的數目的滷素原子的滷代烷基、具有1-6個碳原子和最高達全滷代水平的數目的滷素原子的滷代烷氧基、具有6-12個碳原子的芳基或具有4-11個碳原子和1-2個選自N、S和O的雜原子的雜芳基；R14是具有1-3個碳原子的烷基；R15是具有3-7個碳原子的環烷基；條件是當R3是氫時，R1和R2獨立地選自氫，進一步的條件是R1和R2當中只有一個可以是氫，CH2-CH2-N(CH2CH3)2，
CH2-CH2-SCH3，冰片基，和 或者R1和R2與它們所連接的氮原子一起形成可含有1-2個硫原子的6元飽和環，其中所述環可被1-2個選自下列的取代基取代具有2-8個碳原子的烷基、OH、CH2OH，或者R1和R2與它們所連接的氮原子一起形成還含有1-2個硫原子的5元飽和環，或者R1和R2與它們所連接的氮原子一起形成8-10元二環飽和環；並且條件還是當R3是甲基時，R1和R2獨立地選自氫，具有1-8個碳原子的烷基，具有2-8個碳原子的鏈烯基，具有2-8個碳原子的炔基，具有3-7個碳原子的環烷基，冰片基。
本發明還提供了治療或預防哺乳動物中PDE7B介導的疾病或狀況的方法。PDE7B介導的疾病或狀況包括變應性和炎性病症例如牛皮癬、特應性皮炎、類風溼性關節炎、骨關節炎、慢性支氣管炎、變應性鼻炎、系統性紅斑狼瘡、炎性腸疾病、胰腺炎和多發性硬化，中樞神經系統疾病例如抑鬱症，呼吸系統病症例如支氣管哮喘，免疫疾病，癲癇，糖尿病，糖尿病引起的血管疾病，間歇性跛行，增殖性疾病例如癌症，尤其是前列腺癌，與骨有關的病症例如骨質疏鬆和骨量減少，移植物抗宿主疾病中的移植物排斥，類風溼性關節炎中的血管翳形成，和再狹窄。
因此，本發明方法包括給哺乳動物施用有效量的式(V)化合物及其可藥用鹽
其中R1和R2獨立地選自氫，具有1-8個碳原子的烷基，具有2-8個碳原子的鏈烯基，具有2-8個碳原子的炔基，具有3-7個碳原子的環烷基，具有2-6個碳原子和1-2個選自NH、S和O的雜原子的雜環烷基，具有6-12個碳原子的芳基，所述芳基可被下列基團取代具有1-6個碳原子的烷基、具有2-6個碳原子的鏈烯基、具有2-6個碳原子的炔基、具有1-6個碳原子的烷氧基、滷素、具有1-6個碳原子和最高達全滷代水平的數目的滷素原子的滷代烷基、具有1-6個碳原子和最高達全滷代水平的數目的滷素原子的滷代烷氧基、具有6-12個碳原子的芳基或具有4-11個碳原子和1-2個選自N、S和O的雜原子的雜芳基，具有4-11個碳原子和1-2個選自N、S和O的雜原子的雜芳基，所述雜芳基可被下列基團取代具有1-6個碳原子的烷基、具有2-6個碳原子的鏈烯基、具有2-6個碳原子的炔基、具有1-6個碳原子的烷氧基、滷素、具有1-6個碳原子和最高達全滷代水平的數目的滷素原子的滷代烷基、具有1-6個碳原子和最高達全滷代水平的數目的滷素原子的滷代烷氧基、具有6-12個碳原子的芳基或具有4-11個碳原子和1-2個選自N、S和O的雜原子的雜芳基，和R5-R6，或者R1和R2與它們所連接的氮原子一起形成可含有1-2個選自NH、NR9、S和O的另外的雜原子的5-7元飽和環，或者與它們所連接的氮原子一起形成可含有1-2個選自N、S和O的另外的雜原子的5-7元不飽和環，其中所述飽和或不飽和環可被1-2個選自下列的取代基取代OH、具有1-6個碳原子的烷基、具有2-6個碳原子的鏈烯基、具有2-6個碳原子的炔基、具有3-7個碳原子的環烷基、具有2-6個碳原子和1-2個選自NH、S和O的雜原子的雜環烷基，滷素、具有1-2個碳原子和最高達全滷代水平的數目的滷素原子的滷代烷基、具有1-6個碳原子的烷氧基、具有1-6個碳原子和最高達全滷代水平的數目的滷素原子的滷代烷氧基和R10-R11；R3和R4與它們所連接的碳原子一起形成含有2-5個(-CH2-)基團、O-1個 基團和O-2個選自NH、NR12、S和O的雜原子的5-7元環，R5選自具有1-8個碳原子的烷基，具有2-8個碳原子的鏈烯基，具有2-8個碳原子的炔基，C(＝O)，S(＝O)2，和C(＝O)O-；R6選自氫，OH，具有1-8個碳原子的烷基，具有2-8個碳原子的鏈烯基，具有2-8個碳原子的炔基，具有1-8個碳原子的烷氧基，具有1-8個碳原子的thioxy，具有6-12個碳原子的芳基，所述芳基可被下列基團取代具有1-6個碳原子的烷基、具有2-6個碳原子的鏈烯基、具有2-6個碳原子的炔基、具有1-6個碳原子的烷氧基、滷素、具有1-6個碳原子和最高達全滷代水平的數目的滷素原子的滷代烷基、具有1-6個碳原子和最高達全滷代水平的數目的滷素原子的滷代烷氧基、具有6-12個碳原子的芳基和具有4-11個碳原子和1-2個選自N、S和O的雜原子的雜芳基，具有4-11個碳原子和1-2個選自N、S和O的雜原子的雜芳基，所述雜芳基可被下列基團取代具有1-6個碳原子的烷基、具有2-6個碳原子的鏈烯基、具有2-6個碳原子的炔基、具有1-6個碳原子的烷氧基、滷素、具有1-6個碳原子和最高達全滷代水平的數目的滷素原子的滷代烷基、具有1-6個碳原子和最高達全滷代水平的數目的滷素原子的滷代烷氧基、具有6-12個碳原子的芳基和具有4-11個碳原子和1-2個選自N、S和O的雜原子的雜芳基，具有3-7個碳原子的環烷基，具有2-6個碳原子和1-2個選自NH、S和O的雜原子的雜環烷基，和N-R7-R8，條件是當R5是C(＝O)O-時，R6不是OH、thioxy、烷氧基或N-R7-R8，以及當R5是烷基、鏈烯基或炔基時，R6不是烷基；R7和R8獨立地選自氫，具有1-8個碳原子的烷基，具有2-8個碳原子的鏈烯基，和具有2-8個碳原子的炔基，或者R7和R8與它們所連接的氮原子一起形成可含有1-2個選自N、S和O的另外的雜原子的5-7元不飽和環，或形成可含有1-2個選自NH、NR12、S和O的另外的雜原子的5-7元飽和環；R9選自具有1-8個碳原子的烷基，具有2-8個碳原子的鏈烯基，具有2-8個碳原子的炔基，R13-R14，
具有3-7個碳原子的環烷基，具有2-6個碳原子和1-2個選自NH、S和O的雜原子的雜環烷基，具有6-12個碳原子的芳基，所述芳基可被下列基團取代具有1-6個碳原子的烷基、具有2-6個碳原子的鏈烯基、具有2-6個碳原子的炔基、具有1-6個碳原子的烷氧基、滷素、具有1-6個碳原子和最高達全滷代水平的數目的滷素原子的滷代烷基、具有1-6個碳原子和最高達全滷代水平的數目的滷素原子的滷代烷氧基、具有6-12個碳原子的芳基或具有4-11個碳原子和1-2個選自N、S和O的雜原子的雜芳基，具有4-11個碳原子和1-2個選自N、S和O的雜原子的雜芳基，所述雜芳基可被下列基團取代具有1-6個碳原子的烷基、具有2-6個碳原子的鏈烯基、具有2-6個碳原子的炔基、具有1-6個碳原子的烷氧基、滷素、具有1-6個碳原子和最高達全滷代水平的數目的滷素原子的滷代烷基、具有1-6個碳原子和最高達全滷代水平的數目的滷素原子的滷代烷氧基、具有6-12個碳原子的芳基或具有4-11個碳原子和1-2個選自N、S和O的雜原子的雜芳基；R10選自具有1-8個碳原子的烷基，具有2-8個碳原子的鏈烯基，和具有2-8個碳原子的炔基；R11選自OH，具有6-12個碳原子的芳基，所述芳基可被下列基團取代具有1-6個碳原子的烷基、具有2-6個碳原子的鏈烯基、具有2-6個碳原子的炔基、具有1-6個碳原子的烷氧基、滷素、具有1-6個碳原子和最高達全滷代水平的數目的滷素原子的滷代烷基、具有1-6個碳原子和最高達全滷代水平的數目的滷素原子的滷代烷氧基、具有6-12個碳原子的芳基或具有4-11個碳原子和1-2個選自N、S和O的雜原子的雜芳基，和具有4-11個碳原子和1-2個選自N、S和O的雜原子的雜芳基，所述雜芳基可被下列基團取代具有1-6個碳原子的烷基、具有2-6個碳原子的鏈烯基、具有2-6個碳原子的炔基、具有1-6個碳原子的烷氧基、滷素、具有1-6個碳原子和最高達全滷代水平的數目的滷素原子的滷代烷基、具有1-6個碳原子和最高達全滷代水平的數目的滷素原子的滷代烷氧基、具有6-12個碳原子的芳基或具有4-11個碳原子和1-2個選自N、S和O的雜原子的雜芳基；R12是苄基，所述苄基可被下列基團取代具有1-6個碳原子的烷基，具有2-6個碳原子的鏈烯基，具有2-6個碳原子的炔基，滷素，和R15-R16；R13選自具有1-8個碳原子的烷基，具有2-8個碳原子的鏈烯基，和具有2-8個碳原子的炔基；R14選自具有3-7個碳原子的環烷基，具有2-6個碳原子和1-2個選自NH、S和O的雜原子的雜環烷基，具有6-12個碳原子的芳基，所述芳基可被下列基團取代具有1-6個碳原子的烷基、具有2-6個碳原子的鏈烯基、具有2-6個碳原子的炔基、具有1-6個碳原子的烷氧基、滷素、具有1-6個碳原子和最高達全滷代水平的數目的滷素原子的滷代烷基、具有1-6個碳原子和最高達全滷代水平的數目的滷素原子的滷代烷氧基、具有6-12個碳原子的芳基或具有4-11個碳原子和1-2個選自N、S和O的雜原子的雜芳基，和具有4-11個碳原子和1-2個選自N、S和O的雜原子的雜芳基，所述雜芳基可被下列基團取代具有1-6個碳原子的烷基、具有2-6個碳原子的鏈烯基、具有2-6個碳原子的炔基、具有1-6個碳原子的烷氧基、滷素、具有1-6個碳原子和最高達全滷代水平的數目的滷素原子的滷代烷基、具有1-6個碳原子和最高達全滷代水平的數目的滷素原子的滷代烷氧基、具有6-12個碳原子的芳基或具有4-11個碳原子和1-2個選自N、S和O的雜原子的雜芳基；R15是具有1-3個碳原子的烷基；R16是具有3-7個碳原子的環烷基；R17選自氫，具有1-8個碳原子的烷基，具有2-8個碳原子的鏈烯基，具有2-8個碳原子的炔基，具有3-7個碳原子的環烷基，具有2-6個碳原子和1-2個選自NH、S和O的雜原子的雜環烷基，具有6-12個碳原子的芳基，所述芳基可被下列基團取代具有1-6個碳原子的烷基、具有2-6個碳原子的鏈烯基、具有2-6個碳原子的炔基、具有1-6個碳原子的烷氧基、滷素、具有1-6個碳原子和最高達全滷代水平的數目的滷素原子的滷代烷基、具有1-6個碳原子和最高達全滷代水平的數目的滷素原子的滷代烷氧基、具有6-12個碳原子的芳基或具有4-11個碳原子和1-2個選自N、S和O的雜原子的雜芳基，和具有4-11個碳原子和1-2個選自N、S和O的雜原子的雜芳基，所述雜芳基可被下列基團取代具有1-6個碳原子的烷基、具有2-6個碳原子的鏈烯基、具有2-6個碳原子的炔基、具有1-6個碳原子的烷氧基、滷素、具有1-6個碳原子和最高達全滷代水平的數目的滷素原子的滷代烷基、具有1-6個碳原子和最高達全滷代水平的數目的滷素原子的滷代烷氧基、具有6-12個碳原子的芳基或具有4-11個碳原子和1-2個選自N、S和O的雜原子的雜芳基；和R5-R6。
因此，本發明提供了化合物，含有所述化合物的藥物組合物，製備所述化合物和組合物的方法，以及治療或預防PDE7B介導的疾病和狀況的方法。通過下面的描述和權利要求書，本發明的這些和其它方面將更加顯而易見。
發明詳述本發明提供了新化合物，即4-氨基-5，6-取代的噻吩並[2，3-d]嘧啶化合物，含有所述化合物的藥物組合物，以及所述化合物在治療或預防PDE7B介導的疾病或狀況中的應用。本發明還提供了治療或預防哺乳動物例如人中PDE7B介導的疾病或狀況的方法，包括施用已分別在上文發明概述中廣泛描述的式I-V化合物。
優選的實施方案包括優選的化合物包括式VI化合物及其可藥用鹽 其中R1和R2獨立地選自氫，具有1-8個碳原子的烷基，具有2-8個碳原子的鏈烯基，具有2-8個碳原子的炔基，具有3-7個碳原子的環烷基，具有2-6個碳原子和1-2個選自NH、S和O的雜原子的雜環烷基，具有6-12個碳原子的芳基，所述芳基可被下列基團取代具有1-6個碳原子的烷基、具有2-6個碳原子的鏈烯基、具有2-6個碳原子的炔基、具有1-6個碳原子的烷氧基、滷素、具有1-6個碳原子和最高達全滷代水平的數目的滷素原子的滷代烷基、具有1-6個碳原子和最高達全滷代水平的數目的滷素原子的滷代烷氧基、具有6-12個碳原子的芳基或具有4-11個碳原子和1-2個選自N、S和O的雜原子的雜芳基，具有4-11個碳原子和1-2個選自N、S和O的雜原子的雜芳基，所述雜芳基可被下列基團取代具有1-6個碳原子的烷基、具有2-6個碳原子的鏈烯基、具有2-6個碳原子的炔基、具有1-6個碳原子的烷氧基、滷素、具有1-6個碳原子和最高達全滷代水平的數目的滷素原子的滷代烷基、具有1-6個碳原子和最高達全滷代水平的數目的滷素原子的滷代烷氧基、具有6-12個碳原子的芳基或具有4-11個碳原子和1-2個選自N、S和O的雜原子的雜芳基，和R4-R5，或者R1和R2與它們所連接的氮原子一起形成可含有1-2個選自NH、NR8、S和O的另外的雜原子的5-7元飽和環，或者與它們所連接的氮原子一起形成可含有1-2個選自N、S和O的另外的雜原子的5-7元不飽和環，其中所述飽和或不飽和環可被1-2個選自下列的取代基取代OH、具有1-6個碳原子的烷基、具有2-6個碳原子的鏈烯基、具有2-6個碳原子的炔基、具有3-7個碳原子的環烷基、具有2-6個碳原子和1-2個選自NH、S和O的雜原子的雜環烷基，滷素、具有1-2個碳原子和最高達全滷代水平的數目的滷素原子的滷代烷基、具有1-6個碳原子的烷氧基、具有1-6個碳原子和最高達全滷代水平的數目的滷素原子的滷代烷氧基和R9-R10；R3選自NR11和S(＝O)2；R4選自具有1-8個碳原子的烷基，具有2-8個碳原子的鏈烯基，具有2-8個碳原子的炔基，C(＝O)，和S(＝O)2；R5選自氫，OH，具有1-8個碳原子的烷基，具有2-8個碳原子的鏈烯基，具有2-8個碳原子的炔基，
具有1-8個碳原子的烷氧基，具有1-8個碳原子的thioxy，具有6-12個碳原子的芳基，所述芳基可被下列基團取代具有1-6個碳原子的烷基、具有2-6個碳原子的鏈烯基、具有2-6個碳原子的炔基、具有1-6個碳原子的烷氧基、滷素、具有1-6個碳原子和最高達全滷代水平的數目的滷素原子的滷代烷基、具有1-6個碳原子和最高達全滷代水平的數目的滷素原子的滷代烷氧基、具有6-12個碳原子的芳基和具有4-11個碳原子和1-2個選自N、S和O的雜原子的雜芳基，具有4-11個碳原子和1-2個選自N、S和O的雜原子的雜芳基，所述雜芳基可被下列基團取代具有1-6個碳原子的烷基、具有2-6個碳原子的鏈烯基、具有2-6個碳原子的炔基、具有1-6個碳原子的烷氧基、滷素、具有1-6個碳原子和最高達全滷代水平的數目的滷素原子的滷代烷基、具有1-6個碳原子和最高達全滷代水平的數目的滷素原子的滷代烷氧基、具有6-12個碳原子的芳基和具有4-11個碳原子和1-2個選自N、S和O的雜原子的雜芳基，具有3-7個碳原子的環烷基，具有2-6個碳原子和1-2個選自NH、S和O的雜原子的雜環烷基，和N-R6-R7，條件是當R4是烷基、鏈烯基或炔基時，R5不是烷基；R6和R7獨立地選自氫，具有1-8個碳原子的烷基，具有2-8個碳原子的鏈烯基，和具有2-8個碳原子的炔基，或者R6和R7與它們所連接的氮原子一起形成可含有1-2個選自N、S和O的另外的雜原子的5-7元不飽和環，或形成可含有1-2個選自NH、NR11、S和O的另外的雜原子的5-7元飽和環；R8選自具有1-8個碳原子的烷基，
具有2-8個碳原子的鏈烯基，具有2-8個碳原子的炔基，R12-R13，具有3-7個碳原子的環烷基，具有2-6個碳原子和1-2個選自NH、S和O的雜原子的雜環烷基，具有6-12個碳原子的芳基，所述芳基可被下列基團取代具有1-6個碳原子的烷基、具有2-6個碳原子的鏈烯基、具有2-6個碳原子的炔基、具有1-6個碳原子的烷氧基、滷素、具有1-6個碳原子和最高達全滷代水平的數目的滷素原子的滷代烷基、具有1-6個碳原子和最高達全滷代水平的數目的滷素原子的滷代烷氧基、具有6-12個碳原子的芳基或具有4-11個碳原子和1-2個選自N、S和O的雜原子的雜芳基，具有4-11個碳原子和1-2個選自N、S和O的雜原子的雜芳基，所述雜芳基可被下列基團取代具有1-6個碳原子的烷基、具有2-6個碳原子的鏈烯基、具有2-6個碳原子的炔基、具有1-6個碳原子的烷氧基、滷素、具有1-6個碳原子和最高達全滷代水平的數目的滷素原子的滷代烷基、具有1-6個碳原子和最高達全滷代水平的數目的滷素原子的滷代烷氧基、具有6-12個碳原子的芳基或具有4-11個碳原子和1-2個選自N、S和O的雜原子的雜芳基；R9選自具有1-8個碳原子的烷基，具有2-8個碳原子的鏈烯基，和具有2-8個碳原子的炔基；R10選自OH，具有6-12個碳原子的芳基，所述芳基可被下列基團取代具有1-6個碳原子的烷基、具有2-6個碳原子的鏈烯基、具有2-6個碳原子的炔基、具有1-6個碳原子的烷氧基、滷素、具有1-6個碳原子和最高達全滷代水平的數目的滷素原子的滷代烷基、具有1-6個碳原子和最高達全滷代水平的數目的滷素原子的滷代烷氧基、具有6-12個碳原子的芳基或具有4-11個碳原子和1-2個選自N、S和O的雜原子的雜芳基，和具有4-11個碳原子和1-2個選自N、S和O的雜原子的雜芳基，所述雜芳基可被下列基團取代具有1-6個碳原子的烷基、具有2-6個碳原子的鏈烯基、具有2-6個碳原子的炔基、具有1-6個碳原子的烷氧基、滷素、具有1-6個碳原子和最高達全滷代水平的數目的滷素原子的滷代烷基、具有1-6個碳原子和最高達全滷代水平的數目的滷素原子的滷代烷氧基、具有6-12個碳原子的芳基或具有4-11個碳原子和1-2個選自N、S和O的雜原子的雜芳基；R11是苄基，所述苄基可被下列基團取代具有2-6個碳原子的未支化的烷基、具有2-6個碳原子的鏈烯基、具有2-6個碳原子的炔基和R14-R15；R12選自具有1-8個碳原子的烷基，具有2-8個碳原子的鏈烯基，和具有2-8個碳原子的炔基；R13選自具有3-7個碳原子的環烷基，具有2-6個碳原子和1-2個選自NH、S和O的雜原子的雜環烷基，具有6-12個碳原子的芳基，所述芳基可被下列基團取代具有1-6個碳原子的烷基、具有2-6個碳原子的鏈烯基、具有2-6個碳原子的炔基、具有1-6個碳原子的烷氧基、滷素、具有1-6個碳原子和最高達全滷代水平的數目的滷素原子的滷代烷基、具有1-6個碳原子和最高達全滷代水平的數目的滷素原子的滷代烷氧基、具有6-12個碳原子的芳基或具有4-11個碳原子和1-2個選自N、S和O的雜原子的雜芳基，和具有4-11個碳原子和1-2個選自N、S和O的雜原子的雜芳基，所述雜芳基可被下列基團取代具有1-6個碳原子的烷基、具有2-6個碳原子的鏈烯基、具有2-6個碳原子的炔基、具有1-6個碳原子的烷氧基、滷素、具有1-6個碳原子和最高達全滷代水平的數目的滷素原子的滷代烷基、具有1-6個碳原子和最高達全滷代水平的數目的滷素原子的滷代烷氧基、具有6-12個碳原子的芳基或具有4-11個碳原子和1-2個選自N、S和O的雜原子的雜芳基；或者R1和R2與它們所連接的氮原子一起形成5-7元飽和環或8-10元二環飽和環；R14是具有1-3個碳原子的烷基；R15是具有3-7個碳原子的環烷基。
另一個優選的實施方案是式VII化合物及其可藥用鹽 其中R1和R2獨立地選自氫，具有1-8個碳原子的烷基，具有2-8個碳原子的鏈烯基，具有2-8個碳原子的炔基，具有3-7個碳原子的環烷基，具有2-6個碳原子和1-2個選自NH、S和O的雜原子的雜環烷基，具有6-12個碳原子的芳基，所述芳基可被下列基團取代具有1-6個碳原子的烷基、具有2-6個碳原子的鏈烯基、具有2-6個碳原子的炔基、具有1-6個碳原子的烷氧基、滷素、具有1-6個碳原子和最高達全滷代水平的數目的滷素原子的滷代烷基、具有1-6個碳原子和最高達全滷代水平的數目的滷素原子的滷代烷氧基、具有6-12個碳原子的芳基或具有4-11個碳原子和1-2個選自N、S和O的雜原子的雜芳基，具有4-11個碳原子和1-2個選自N、S和O的雜原子的雜芳基，所述雜芳基可被下列基團取代具有1-6個碳原子的烷基、具有2-6個碳原子的鏈烯基、具有2-6個碳原子的炔基、具有1-6個碳原子的烷氧基、滷素、具有1-6個碳原子和最高達全滷代水平的數目的滷素原子的滷代烷基、具有1-6個碳原子和最高達全滷代水平的數目的滷素原子的滷代烷氧基、具有6-12個碳原子的芳基或具有4-11個碳原子和1-2個選自N、S和O的雜原子的雜芳基，和R4-R5，或者R1和R2與它們所連接的氮原子一起形成可含有1-2個選自NH、NR8、S和O的另外的雜原子的5-7元飽和環，或者與它們所連接的氮原子一起形成可含有1-2個選自N、S和O的另外的雜原子的5-7元不飽和環，其中所述飽和或不飽和環可被1-2個選自下列的取代基取代OH、具有1-6個碳原子的烷基、具有2-6個碳原子的鏈烯基、具有2-6個碳原子的炔基、具有3-7個碳原子的環烷基、具有2-6個碳原子和1-2個選自NH、S和O的雜原子的雜環烷基，滷素、具有1-2個碳原子和最高達全滷代水平的數目的滷素原子的滷代烷基、具有1-6個碳原子的烷氧基、具有1-6個碳原子和最高達全滷代水平的數目的滷素原子的滷代烷氧基和R9-R10；R3選自氫，具有1-8個碳原子的烷基，具有2-8個碳原子的鏈烯基，具有2-8個碳原子的炔基，具有3-7個碳原子的環烷基，具有2-6個碳原子和1-2個選自NH、S和O的雜原子的雜環烷基，具有6-12個碳原子的芳基，所述芳基可被下列基團取代具有1-6個碳原子的烷基、具有2-6個碳原子的鏈烯基、具有2-6個碳原子的炔基、具有1-6個碳原子的烷氧基、滷素、具有1-6個碳原子和最高達全滷代水平的數目的滷素原子的滷代烷基、具有1-6個碳原子和最高達全滷代水平的數目的滷素原子的滷代烷氧基、具有6-12個碳原子的芳基或具有4-11個碳原子和1-2個選自N、S和O的雜原子的雜芳基，具有4-11個碳原子和1-2個選自N、S和O的雜原子的雜芳基，所述雜芳基可被下列基團取代具有1-6個碳原子的烷基、具有2-6個碳原子的鏈烯基、具有2-6個碳原子的炔基、具有1-6個碳原子的烷氧基、滷素、具有1-6個碳原子和最高達全滷代水平的數目的滷素原子的滷代烷基、具有1-6個碳原子和最高達全滷代水平的數目的滷素原子的滷代烷氧基、具有6-12個碳原子的芳基或具有4-11個碳原子和1-2個選自N、S和O的雜原子的雜芳基，和R4-R5，R4選自具有1-8個碳原子的烷基，具有2-8個碳原子的鏈烯基，具有2-8個碳原子的炔基，C(＝O)，和S(＝O)2；R5選自氫，OH，具有1-8個碳原子的烷基，具有2-8個碳原子的鏈烯基，具有2-8個碳原子的炔基，具有1-8個碳原子的烷氧基，具有1-8個碳原子的thioxy，具有6-12個碳原子的芳基，所述芳基可被下列基團取代具有1-6個碳原子的烷基、具有2-6個碳原子的鏈烯基、具有2-6個碳原子的炔基、具有1-6個碳原子的烷氧基、滷素、具有1-6個碳原子和最高達全滷代水平的數目的滷素原子的滷代烷基、具有1-6個碳原子和最高達全滷代水平的數目的滷素原子的滷代烷氧基、具有6-12個碳原子的芳基和具有4-11個碳原子和1-2個選自N、S和O的雜原子的雜芳基，具有4-11個碳原子和1-2個選自N、S和O的雜原子的雜芳基，所述雜芳基可被下列基團取代具有1-6個碳原子的烷基、具有2-6個碳原子的鏈烯基、具有2-6個碳原子的炔基、具有1-6個碳原子的烷氧基、滷素、具有1-6個碳原子和最高達全滷代水平的數目的滷素原子的滷代烷基、具有1-6個碳原子和最高達全滷代水平的數目的滷素原子的滷代烷氧基、具有6-12個碳原子的芳基和具有4-11個碳原子和1-2個選自N、S和O的雜原子的雜芳基，具有3-7個碳原子的環烷基，具有2-6個碳原子和1-2個選自NH、S和O的雜原子的雜環烷基，和N-R6-R7，條件是當R4是烷基、鏈烯基或炔基時，R5不是烷基；R6和R7獨立地選自氫，具有1-8個碳原子的烷基，具有2-8個碳原子的鏈烯基，和具有2-8個碳原子的炔基，或者R6和R7與它們所連接的氮原子一起形成可含有1-2個選自N、S和O的另外的雜原子的5-7元不飽和環，或形成可含有1-2個選自NH、NR11、S和O的另外的雜原子的5-7元飽和環；R8選自具有1-8個碳原子的烷基，具有2-8個碳原子的鏈烯基，具有2-8個碳原子的炔基，R12-R13，具有3-7個碳原子的環烷基，具有2-6個碳原子和1-2個選自NH、S和O的雜原子的雜環烷基，具有6-12個碳原子的芳基，所述芳基可被下列基團取代具有1-6個碳原子的烷基、具有2-6個碳原子的鏈烯基、具有2-6個碳原子的炔基、具有1-6個碳原子的烷氧基、滷素、具有1-6個碳原子和最高達全滷代水平的數目的滷素原子的滷代烷基、具有1-6個碳原子和最高達全滷代水平的數目的滷素原子的滷代烷氧基、具有6-12個碳原子的芳基或具有4-11個碳原子和1-2個選自N、S和O的雜原子的雜芳基，具有4-11個碳原子和1-2個選自N、S和O的雜原子的雜芳基，所述雜芳基可被下列基團取代具有1-6個碳原子的烷基、具有2-6個碳原子的鏈烯基、具有2-6個碳原子的炔基、具有1-6個碳原子的烷氧基、滷素、具有1-6個碳原子和最高達全滷代水平的數目的滷素原子的滷代烷基、具有1-6個碳原子和最高達全滷代水平的數目的滷素原子的滷代烷氧基、具有6-12個碳原子的芳基或具有4-11個碳原子和1-2個選自N、S和O的雜原子的雜芳基；R9選自具有1-8個碳原子的烷基，具有2-8個碳原子的鏈烯基，和具有2-8個碳原子的炔基；R10選自OH，具有6-12個碳原子的芳基，所述芳基可被下列基團取代具有1-6個碳原子的烷基、具有2-6個碳原子的鏈烯基、具有2-6個碳原子的炔基、具有1-6個碳原子的烷氧基、滷素、具有1-6個碳原子和最高達全滷代水平的數目的滷素原子的滷代烷基、具有1-6個碳原子和最高達全滷代水平的數目的滷素原子的滷代烷氧基、具有6-12個碳原子的芳基或具有4-11個碳原子和1-2個選自N、S和O的雜原子的雜芳基，和具有4-11個碳原子和1-2個選自N、S和O的雜原子的雜芳基，所述雜芳基可被下列基團取代具有1-6個碳原子的烷基、具有2-6個碳原子的鏈烯基、具有2-6個碳原子的炔基、具有1-6個碳原子的烷氧基、滷素、具有1-6個碳原子和最高達全滷代水平的數目的滷素原子的滷代烷基、具有1-6個碳原子和最高達全滷代水平的數目的滷素原子的滷代烷氧基、具有6-12個碳原子的芳基或具有4-11個碳原子和1-2個選自N、S和O的雜原子的雜芳基；
R11是苄基，所述苄基可被下列基團取代具有1-6個碳原子的烷基，具有2-6個碳原子的鏈烯基，具有2-6個碳原子的炔基，滷素，和R14-R15；R12選自具有1-8個碳原子的烷基，具有2-8個碳原子的鏈烯基，和具有2-8個碳原子的炔基；R13選自具有3-7個碳原子的環烷基，具有2-6個碳原子和1-2個選自NH、S和O的雜原子的雜環烷基，具有6-12個碳原子的芳基，所述芳基可被下列基團取代具有1-6個碳原子的烷基、具有2-6個碳原子的鏈烯基、具有2-6個碳原子的炔基、具有1-6個碳原子的烷氧基、滷素、具有1-6個碳原子和最高達全滷代水平的數目的滷素原子的滷代烷基、具有1-6個碳原子和最高達全滷代水平的數目的滷素原子的滷代烷氧基、具有6-12個碳原子的芳基或具有4-11個碳原子和1-2個選自N、S和O的雜原子的雜芳基，和具有4-11個碳原子和1-2個選自N、S和O的雜原子的雜芳基，所述雜芳基可被下列基團取代具有1-6個碳原子的烷基、具有2-6個碳原子的鏈烯基、具有2-6個碳原子的炔基、具有1-6個碳原子的烷氧基、滷素、具有1-6個碳原子和最高達全滷代水平的數目的滷素原子的滷代烷基、具有1-6個碳原子和最高達全滷代水平的數目的滷素原子的滷代烷氧基、具有6-12個碳原子的芳基或具有4-11個碳原子和1-2個選自N、S和O的雜原子的雜芳基；R14是具有1-3個碳原子的烷基；R15是具有3-7個碳原子的環烷基；條件是當R3是氫時，
R1和R2獨立地選自氫，進一步的條件是R1和R2不都是氫，具有3-8個碳原子的烷基，具有2-8個碳原子的鏈烯基，具有2-8個碳原子的炔基，具有4-6個碳原子和1-2個選自NH、S和O的雜原子的雜環烷基，和冰片基，或者R1和R2與它們所連接的氮原子一起形成含有1-2個硫原子的5-7元飽和環，或8-10元二環飽和環。
另一個優選的實施方案包括式VIII化合物及其可藥用鹽 其中R1和R2獨立地選自氫，具有1-8個碳原子的烷基，具有2-8個碳原子的鏈烯基，具有2-8個碳原子的炔基，具有1-8個碳原子的烷氧基，具有3-7個碳原子的環烷基，具有2-6個碳原子和1-2個選自NH、S和O的雜原子的雜環烷基，具有6-12個碳原子的芳基，所述芳基可被下列基團取代具有1-6個碳原子的烷基、具有2-6個碳原子的鏈烯基、具有2-6個碳原子的炔基、具有1-6個碳原子的烷氧基、滷素、具有1-6個碳原子和最高達全滷代水平的數目的滷素原子的滷代烷基、具有1-6個碳原子和最高達全滷代水平的數目的滷素原子的滷代烷氧基、具有6-12個碳原子的芳基或具有4-11個碳原子和1-2個選自N、S和O的雜原子的雜芳基，具有4-11個碳原子和1-2個選自N、S和O的雜原子的雜芳基，所述雜芳基可被下列基團取代具有1-6個碳原子的烷基、具有2-6個碳原子的鏈烯基、具有2-6個碳原子的炔基、具有1-6個碳原子的烷氧基、滷素、具有1-6個碳原子和最高達全滷代水平的數目的滷素原子的滷代烷基、具有1-6個碳原子和最高達全滷代水平的數目的滷素原子的滷代烷氧基、具有6-12個碳原子的芳基或具有4-11個碳原子和1-2個選自N、S和O的雜原子的雜芳基，和R4-R5，或者R1和R2與它們所連接的氮原子一起形成可含有1-2個選自NH、NR8、S和O的另外的雜原子的5-7元飽和環，或者與它們所連接的氮原子一起形成可含有1-2個選自N、S和O的另外的雜原子的5-7元不飽和環，其中所述飽和或不飽和環可被1-2個選自下列的取代基取代OH、具有1-6個碳原子的烷基、具有2-6個碳原子的鏈烯基、具有2-6個碳原子的炔基、具有3-7個碳原子的環烷基、具有2-6個碳原子和1-2個選自NH、S和O的雜原子的雜環烷基，滷素、具有1-2個碳原子和最高達全滷代水平的數目的滷素原子的滷代烷基、具有1-6個碳原子的烷氧基、具有1-6個碳原子和最高達全滷代水平的數目的滷素原子的滷代烷氧基和R9-R10；R3選自氫，具有1-8個碳原子的烷基，具有2-8個碳原子的鏈烯基，具有2-8個碳原子的炔基，具有3-7個碳原子的環烷基，具有2-6個碳原子和1-2個選自NH、S和O的雜原子的雜環烷基，具有6-12個碳原子的芳基，所述芳基可被下列基團取代具有1-6個碳原子的烷基、具有2-6個碳原子的鏈烯基、具有2-6個碳原子的炔基、具有1-6個碳原子的烷氧基、滷素、具有1-6個碳原子和最高達全滷代水平的數目的滷素原子的滷代烷基、具有1-6個碳原子和最高達全滷代水平的數目的滷素原子的滷代烷氧基、具有6-12個碳原子的芳基或具有4-11個碳原子和1-2個選自N、S和O的雜原子的雜芳基，具有4-11個碳原子和1-2個選自N、S和O的雜原子的雜芳基，所述雜芳基可被下列基團取代具有1-6個碳原子的烷基、具有2-6個碳原子的鏈烯基、具有2-6個碳原子的炔基、具有1-6個碳原子的烷氧基、滷素、具有1-6個碳原子和最高達全滷代水平的數目的滷素原子的滷代烷基、具有1-6個碳原子和最高達全滷代水平的數目的滷素原子的滷代烷氧基、具有6-12個碳原子的芳基或具有4-11個碳原子和1-2個選自N、S和O的雜原子的雜芳基，和R4-R5，R4選自具有1-8個碳原子的烷基，具有2-8個碳原子的鏈烯基，具有2-8個碳原子的炔基，C(＝O)，和S(＝O)2；R5選自氫，OH，具有1-8個碳原子的烷基，具有2-8個碳原子的鏈烯基，具有2-8個碳原子的炔基，具有1-8個碳原子的烷氧基，具有1-8個碳原子的thioxy，具有6-12個碳原子的芳基，所述芳基可被下列基團取代具有1-6個碳原子的烷基、具有2-6個碳原子的鏈烯基、具有2-6個碳原子的炔基、具有1-6個碳原子的烷氧基、滷素、具有1-6個碳原子和最高達全滷代水平的數目的滷素原子的滷代烷基、具有1-6個碳原子和最高達全滷代水平的數目的滷素原子的滷代烷氧基、具有6-12個碳原子的芳基和具有4-11個碳原子和1-2個選自N、S和O的雜原子的雜芳基，具有4-11個碳原子和1-2個選自N、S和O的雜原子的雜芳基，所述雜芳基可被下列基團取代具有1-6個碳原子的烷基、具有2-6個碳原子的鏈烯基、具有2-6個碳原子的炔基、具有1-6個碳原子的烷氧基、滷素、具有1-6個碳原子和最高達全滷代水平的數目的滷素原子的滷代烷基、具有1-6個碳原子和最高達全滷代水平的數目的滷素原子的滷代烷氧基、具有6-12個碳原子的芳基和具有4-11個碳原子和1-2個選自N、S和O的雜原子的雜芳基，具有3-7個碳原子的環烷基，具有2-6個碳原子和1-2個選自NH、S和O的雜原子的雜環烷基，和N-R6-R7，條件是當R4是烷基、鏈烯基或炔基時，R5不是烷基；R6和R7獨立地選自氫，具有1-8個碳原子的烷基，具有2-8個碳原子的鏈烯基，和具有2-8個碳原子的炔基，或者R6和R7與它們所連接的氮原子一起形成可含有1-2個選自N、S和O的另外的雜原子的5-7元不飽和環，或形成可含有1-2個選自NH、NR11、S和O的另外的雜原子的5-7元飽和環；R8選自具有1-8個碳原子的烷基，具有2-8個碳原子的鏈烯基，具有2-8個碳原子的炔基，R12-R13，具有3-7個碳原子的環烷基，具有2-6個碳原子和1-2個選自NH、S和O的雜原子的雜環烷基，
具有6-12個碳原子的芳基，所述芳基可被下列基團取代具有1-6個碳原子的烷基、具有2-6個碳原子的鏈烯基、具有2-6個碳原子的炔基、具有1-6個碳原子的烷氧基、滷素、具有1-6個碳原子和最高達全滷代水平的數目的滷素原子的滷代烷基、具有1-6個碳原子和最高達全滷代水平的數目的滷素原子的滷代烷氧基、具有6-12個碳原子的芳基或具有4-11個碳原子和1-2個選自N、S和O的雜原子的雜芳基，具有4-11個碳原子和1-2個選自N、S和O的雜原子的雜芳基，所述雜芳基可被下列基團取代具有1-6個碳原子的烷基、具有2-6個碳原子的鏈烯基、具有2-6個碳原子的炔基、具有1-6個碳原子的烷氧基、滷素、具有1-6個碳原子和最高達全滷代水平的數目的滷素原子的滷代烷基、具有1-6個碳原子和最高達全滷代水平的數目的滷素原子的滷代烷氧基、具有6-12個碳原子的芳基或具有4-11個碳原子和1-2個選自N、S和O的雜原子的雜芳基；R9選自具有1-8個碳原子的烷基，具有2-8個碳原子的鏈烯基，和具有2-8個碳原子的炔基；R10選自OH，具有6-12個碳原子的芳基，所述芳基可被下列基團取代具有1-6個碳原子的烷基、具有2-6個碳原子的鏈烯基、具有2-6個碳原子的炔基、具有1-6個碳原子的烷氧基、滷素、具有1-6個碳原子和最高達全滷代水平的數目的滷素原子的滷代烷基、具有1-6個碳原子和最高達全滷代水平的數目的滷素原子的滷代烷氧基、具有6-12個碳原子的芳基或具有4-11個碳原子和1-2個選自N、S和O的雜原子的雜芳基，和具有4-11個碳原子和1-2個選自N、S和O的雜原子的雜芳基，所述雜芳基可被下列基團取代具有1-6個碳原子的烷基、具有2-6個碳原子的鏈烯基、具有2-6個碳原子的炔基、具有1-6個碳原子的烷氧基、滷素、具有1-6個碳原子和最高達全滷代水平的數目的滷素原子的滷代烷基、具有1-6個碳原子和最高達全滷代水平的數目的滷素原子的滷代烷氧基、具有6-12個碳原子的芳基或具有4-11個碳原子和1-2個選自N、S和O的雜原子的雜芳基；R11是苄基，所述苄基可被下列基團取代具有1-6個碳原子的烷基，具有2-6個碳原子的鏈烯基，具有2-6個碳原子的炔基，滷素，和R14-R15；R12選自具有1-8個碳原子的烷基，具有2-8個碳原子的鏈烯基，和具有2-8個碳原子的炔基；R13選自具有3-7個碳原子的環烷基，具有2-6個碳原子和1-2個選自NH、S和O的雜原子的雜環烷基，具有6-12個碳原子的芳基，所述芳基可被下列基團取代具有1-6個碳原子的烷基、具有2-6個碳原子的鏈烯基、具有2-6個碳原子的炔基、具有1-6個碳原子的烷氧基、滷素、具有1-6個碳原子和最高達全滷代水平的數目的滷素原子的滷代烷基、具有1-6個碳原子和最高達全滷代水平的數目的滷素原子的滷代烷氧基、具有6-12個碳原子的芳基或具有4-11個碳原子和1-2個選自N、S和O的雜原子的雜芳基，和具有4-11個碳原子和1-2個選自N、S和O的雜原子的雜芳基，所述雜芳基可被下列基團取代具有1-6個碳原子的烷基、具有2-6個碳原子的鏈烯基、具有2-6個碳原子的炔基、具有1-6個碳原子的烷氧基、滷素、具有1-6個碳原子和最高達全滷代水平的數目的滷素原子的滷代烷基、具有1-6個碳原子和最高達全滷代水平的數目的滷素原子的滷代烷氧基、具有6-12個碳原子的芳基或具有4-11個碳原子和1-2個選自N、S和O的雜原子的雜芳基；R14是具有1-3個碳原子的烷基；R15是具有3-7個碳原子的環烷基；條件是當R3是氫時，R1和R2獨立地選自氫，進一步的條件是R1和R2當中只有一個可以是氫，具有1-8個碳原子的烷基，具有2-8個碳原子的鏈烯基，具有2-8個碳原子的炔基，具有1-8個碳原子的烷氧基，具有3-7個碳原子的環烷基，可被溴、氯、CH3或CF3取代1-5次的苯基，或者R1和R2與它們所連接的氮原子一起形成可含有1-2個選自NH、NR8、S和O的另外的雜原子的6-7元飽和環，或者與它們所連接的氮原子一起形成可含有1-2個選自N、S和O的另外的雜原子的6-7元不飽和環，其中所述飽和或不飽和環可被1-2個選自下列的取代基取代OH、具有1-6個碳原子的烷基、具有2-6個碳原子的鏈烯基、具有2-6個碳原子的炔基、具有3-7個碳原子的環烷基、具有2-6個碳原子和1-2個選自NH、S和O的雜原子的雜環烷基，滷素、具有1-2個碳原子和最高達全滷代水平的數目的滷素原子的滷代烷基、具有1-6個碳原子的烷氧基、具有1-6個碳原子和最高達全滷代水平的數目的滷素原子的滷代烷氧基和R9-R10。
另一個優選的實施方案包括式IX化合物及其可藥用鹽 其中R1和R2獨立地選自氫，具有1-8個碳原子的烷基，具有2-8個碳原子的鏈烯基，具有2-8個碳原子的炔基，具有3-7個碳原子的環烷基，具有2-6個碳原子和1-2個選自NH、S和O的雜原子的雜環烷基，具有6-12個碳原子的芳基，所述芳基可被下列基團取代具有1-6個碳原子的烷基、具有2-6個碳原子的鏈烯基、具有2-6個碳原子的炔基、具有1-6個碳原子的烷氧基、滷素、具有1-6個碳原子和最高達全滷代水平的數目的滷素原子的滷代烷基、具有1-6個碳原子和最高達全滷代水平的數目的滷素原子的滷代烷氧基、具有6-12個碳原子的芳基或具有4-11個碳原子和1-2個選自N、S和O的雜原子的雜芳基，具有4-11個碳原子和1-2個選自N、S和O的雜原子的雜芳基，所述雜芳基可被下列基團取代具有1-6個碳原子的烷基、具有2-6個碳原子的鏈烯基、具有2-6個碳原子的炔基、具有1-6個碳原子的烷氧基、滷素、具有1-6個碳原子和最高達全滷代水平的數目的滷素原子的滷代烷基、具有1-6個碳原子和最高達全滷代水平的數目的滷素原子的滷代烷氧基、具有6-12個碳原子的芳基或具有4-11個碳原子和1-2個選自N、S和O的雜原子的雜芳基，和R4-R5，或者R1和R2與它們所連接的氮原子一起形成可含有1-2個選自NH、NR8、S和O的另外的雜原子的5-7元飽和環，或者與它們所連接的氮原子一起形成可含有1-2個選自N、S和O的另外的雜原子的5-7元不飽和環，其中所述飽和或不飽和環可被1-2個選自下列的取代基取代OH、具有1-6個碳原子的烷基、具有2-6個碳原子的鏈烯基、具有2-6個碳原子的炔基、具有3-7個碳原子的環烷基、具有2-6個碳原子和1-2個選自NH、S和O的雜原子的雜環烷基，滷素、具有1-2個碳原子和最高達全滷代水平的數目的滷素原子的滷代烷基、具有1-6個碳原子的烷氧基、具有1-6個碳原子和最高達全滷代水平的數目的滷素原子的滷代烷氧基和R9-R10；R3選自具有2-8個碳原子的烷基，具有2-8個碳原子的鏈烯基，具有2-8個碳原子的炔基，具有3-7個碳原子的環烷基，具有2-6個碳原子和1-2個選自NH、S和O的雜原子的雜環烷基，具有6-12個碳原子的芳基，所述芳基可被下列基團取代具有1-6個碳原子的烷基、具有2-6個碳原子的鏈烯基、具有2-6個碳原子的炔基、具有1-6個碳原子的烷氧基、滷素、具有1-6個碳原子和最高達全滷代水平的數目的滷素原子的滷代烷基、具有1-6個碳原子和最高達全滷代水平的數目的滷素原子的滷代烷氧基、具有6-12個碳原子的芳基或具有4-11個碳原子和1-2個選自N、S和O的雜原子的雜芳基，具有4-11個碳原子和1-2個選自N、S和O的雜原子的雜芳基，所述雜芳基可被下列基團取代具有1-6個碳原子的烷基、具有2-6個碳原子的鏈烯基、具有2-6個碳原子的炔基、具有1-6個碳原子的烷氧基、滷素、具有1-6個碳原子和最高達全滷代水平的數目的滷素原子的滷代烷基、具有1-6個碳原子和最高達全滷代水平的數目的滷素原子的滷代烷氧基、具有6-12個碳原子的芳基或具有4-11個碳原子和1-2個選自N、S和O的雜原子的雜芳基，和R4-R5，R4選自具有2-8個碳原子的烷基，具有2-8個碳原子的鏈烯基，具有2-8個碳原子的炔基，C(＝O)，和S(＝O)2；R5選自氫，OH，具有1-8個碳原子的烷基，具有2-8個碳原子的鏈烯基，具有2-8個碳原子的炔基，具有1-8個碳原子的烷氧基，具有1-8個碳原子的thioxy，具有6-12個碳原子的芳基，所述芳基可被下列基團取代具有1-6個碳原子的烷基、具有2-6個碳原子的鏈烯基、具有2-6個碳原子的炔基、具有1-6個碳原子的烷氧基、滷素、具有1-6個碳原子和最高達全滷代水平的數目的滷素原子的滷代烷基、具有1-6個碳原子和最高達全滷代水平的數目的滷素原子的滷代烷氧基、具有6-12個碳原子的芳基和具有4-11個碳原子和1-2個選自N、S和O的雜原子的雜芳基，具有4-11個碳原子和1-2個選自N、S和O的雜原子的雜芳基，所述雜芳基可被下列基團取代具有1-6個碳原子的烷基、具有2-6個碳原子的鏈烯基、具有2-6個碳原子的炔基、具有1-6個碳原子的烷氧基、滷素、具有1-6個碳原子和最高達全滷代水平的數目的滷素原子的滷代烷基、具有1-6個碳原子和最高達全滷代水平的數目的滷素原子的滷代烷氧基、具有6-12個碳原子的芳基和具有4-11個碳原子和1-2個選自N、S和O的雜原子的雜芳基，具有3-7個碳原子的環烷基，具有2-6個碳原子和1-2個選自NH、S和O的雜原子的雜環烷基，和N-R6-R7；R6和R7獨立地選自氫，具有1-8個碳原子的烷基，具有2-8個碳原子的鏈烯基，和具有2-8個碳原子的炔基，或者R6和R7與它們所連接的氮原子一起形成可含有1-2個選自N、S和O的另外的雜原子的5-7元不飽和環，或形成可含有1-2個選自NH、NR11、S和O的另外的雜原子的5-7元飽和環；R8選自具有1-8個碳原子的烷基，具有2-8個碳原子的鏈烯基，具有2-8個碳原子的炔基，R12-R13，具有3-7個碳原子的環烷基，具有2-6個碳原子和1-2個選自NH、S和O的雜原子的雜環烷基，具有6-12個碳原子的芳基，所述芳基可被下列基團取代具有1-6個碳原子的烷基、具有2-6個碳原子的鏈烯基、具有2-6個碳原子的炔基、具有1-6個碳原子的烷氧基、滷素、具有1-6個碳原子和最高達全滷代水平的數目的滷素原子的滷代烷基、具有1-6個碳原子和最高達全滷代水平的數目的滷素原子的滷代烷氧基、具有6-12個碳原子的芳基或具有4-11個碳原子和1-2個選自N、S和O的雜原子的雜芳基，具有4-11個碳原子和1-2個選自N、S和O的雜原子的雜芳基，所述雜芳基可被下列基團取代具有1-6個碳原子的烷基、具有2-6個碳原子的鏈烯基、具有2-6個碳原子的炔基、具有1-6個碳原子的烷氧基、滷素、具有1-6個碳原子和最高達全滷代水平的數目的滷素原子的滷代烷基、具有1-6個碳原子和最高達全滷代水平的數目的滷素原子的滷代烷氧基、具有6-12個碳原子的芳基或具有4-11個碳原子和1-2個選自N、S和O的雜原子的雜芳基；R9選自具有1-8個碳原子的烷基，具有2-8個碳原子的鏈烯基，和具有2-8個碳原子的炔基；R10選自OH，具有6-12個碳原子的芳基，所述芳基可被下列基團取代具有1-6個碳原子的烷基、具有2-6個碳原子的鏈烯基、具有2-6個碳原子的炔基、具有1-6個碳原子的烷氧基、滷素、具有1-6個碳原子和最高達全滷代水平的數目的滷素原子的滷代烷基、具有1-6個碳原子和最高達全滷代水平的數目的滷素原子的滷代烷氧基、具有6-12個碳原子的芳基或具有4-11個碳原子和1-2個選自N、S和O的雜原子的雜芳基，和具有4-11個碳原子和1-2個選自N、S和O的雜原子的雜芳基，所述雜芳基可被下列基團取代具有1-6個碳原子的烷基、具有2-6個碳原子的鏈烯基、具有2-6個碳原子的炔基、具有1-6個碳原子的烷氧基、滷素、具有1-6個碳原子和最高達全滷代水平的數目的滷素原子的滷代烷基、具有1-6個碳原子和最高達全滷代水平的數目的滷素原子的滷代烷氧基、具有6-12個碳原子的芳基或具有4-11個碳原子和1-2個選自N、S和O的雜原子的雜芳基；R11是苄基，所述苄基可被下列基團取代具有1-6個碳原子的烷基，具有2-6個碳原子的鏈烯基，具有2-6個碳原子的炔基，滷素，和R14-R15；R12選自具有1-8個碳原子的烷基，具有2-8個碳原子的鏈烯基，和具有2-8個碳原子的炔基；R13選自具有3-7個碳原子的環烷基，具有2-6個碳原子和1-2個選自NH、S和O的雜原子的雜環烷基，具有6-12個碳原子的芳基，所述芳基可被下列基團取代具有1-6個碳原子的烷基、具有2-6個碳原子的鏈烯基、具有2-6個碳原子的炔基、具有1-6個碳原子的烷氧基、滷素、具有1-6個碳原子和最高達全滷代水平的數目的滷素原子的滷代烷基、具有1-6個碳原子和最高達全滷代水平的數目的滷素原子的滷代烷氧基、具有6-12個碳原子的芳基或具有4-11個碳原子和1-2個選自N、S和O的雜原子的雜芳基，和具有4-11個碳原子和1-2個選自N、S和O的雜原子的雜芳基，所述雜芳基可被下列基團取代具有1-6個碳原子的烷基、具有2-6個碳原子的鏈烯基、具有2-6個碳原子的炔基、具有1-6個碳原子的烷氧基、滷素、具有1-6個碳原子和最高達全滷代水平的數目的滷素原子的滷代烷基、具有1-6個碳原子和最高達全滷代水平的數目的滷素原子的滷代烷氧基、具有6-12個碳原子的芳基或具有4-11個碳原子和1-2個選自N、S和O的雜原子的雜芳基；R14是具有1-3個碳原子的烷基；且R15是具有3-7個碳原子的環烷基。
本文所用術語「芳基」包括是在另一個原子上的取代基的芳環結構。這些芳基也可以被取代基例如腈、硝基、滷素、滷代烷基等取代。芳基的非限制性實例包括苯基、萘基等。同樣，本文所用術語「雜芳基」包括是在另一個原子上的取代基的含有1-3個雜原子例如O、N和S的芳環結構。這些雜芳基也可以被取代基例如腈、硝基、滷素、滷代烷基等取代。雜芳基的非限制性實例包括吡啶基、呋喃基、喹啉基等。
本文所用術語「烷基」包括具有1-8個碳原子的直鏈或支鏈烷基。術語「鏈烯基」包括具有2-8個碳原子的直鏈或支鏈鏈烯基。本文所用術語「炔基」包括具有2-8個碳原子的直鏈或支鏈炔基。本文所用的被取代基「取代的苄基」包括具有一個或多個在烷基或苯基碳上的取代基的苄基。
式I-IX化合物可用於治療或預防PDE7B介導的疾病或狀況。與PDE7B結合的活性劑可用於多種不同的適應症，包括下列病症變應性和炎性疾病例如牛皮癬、特應性皮炎、類風溼性關節炎、骨關節炎、慢性支氣管炎、變應性鼻炎、系統性紅斑狼瘡、炎性腸疾病、胰腺炎和多發性硬化，中樞神經系統疾病例如抑鬱症，呼吸系統病症例如支氣管哮喘，免疫疾病，癲癇，糖尿病，糖尿病引起的血管疾病，間歇性跛行，增殖性病症例如癌症，尤其是前列腺癌，骨質疏鬆，骨量減少，移植物抗宿主疾病中的移植物排斥，類風溼性關節炎中的血管翳形成，和再狹窄。
式I-IX化合物可優選用於治療或預防骨量減少、骨質疏鬆和呼吸系統病症例如哮喘。
已表明PDE7B是cAMP特異性PDE。因此，涉及其中cAMP是信號傳導分子的途徑的任何疾病或狀況都有可能通過施用PDE7B抑制劑例如式I化合物來治療或預防。例如，已有人提出將cAMP調控作為控制炎症的手段(Moore，A.R.等人(1995)Clin.Exp.Immunol.101387-389)。cAMP被PDE快速分解。因為cAMP的水解不依賴於單一的PDE，而是依賴於在其組織分布方面不同的很多同工酶，所以據信特異性PDE抑制劑能夠針對特定的疾病，而不會引起不可接受的全身副作用(上文Moore，A.R.等人)。另一個實例涉及T細胞依賴性病症。用PDE7反義低聚核苷酸選擇性地降低PDE7表達抑制了T細胞增殖(Li，Linsong等人(1999)Science 283848-849)。T細胞中的PDE7增加與導致增殖增加的cAMP減少有關。
據表明PDE4也是cAMP特異性PDE。據信，與PDE4活性有關的病症可通過能夠調節PDE7活性的化合物來治療或預防，這是因為這兩種酶具有類似的cAMP特異性。例如，有人表明骨質疏鬆與PDE4活性有關(Kasugai，S.等人(1999)Drug News Perspect.12(9)；529-534)。已經研究了治療骨質疏鬆的兩種已知藥物，並且確定了它們的作用主要是通過增加cAMP水平來介導的。因為PDE4特異性地降解cAMP，所以將PDE4抑制劑加到組織系統中，並導致骨樣組織形成增加。當把抑制劑對小鼠和大鼠給藥時，發現了骨質增加。在使用小鼠模型的其它骨質疏鬆研究中，證明了施用兩種PDE抑制劑顯著地增加了密質骨和松質骨的骨質(Kinoshita，T.等人(2000)Bone 27(6)811817)。在正常小鼠中施用己酮可可鹼—一種cAMP PDE抑制劑或咯利普蘭—一種PDE4特異性抑制劑顯著地增加了密質骨和松質骨的骨質。有人表明，登布茶鹼—另一種PDE4選擇性抑制劑抑制了攜帶Walker 256/S的大鼠股骨的骨礦物質密度下降，而對健康小鼠則沒有影響(Miyamota，K.等人(1997)Biochem.Pharmacol.54613617)。這些研究有力地證明了cAMP選擇性PDE抑制劑在治療和預防骨質疏鬆中的作用。
本發明還包括式I-IX化合物的可藥用鹽。合適的可藥用鹽是本領域技術人員眾所周知的，並且包括無機酸和有機酸的鹼鹽，所述酸有例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、三氟甲磺酸、磺酸、乙酸、三氟乙酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、乳酸、草酸、琥珀酸、富馬酸、馬來酸、苯甲酸、水楊酸、苯乙酸和扁桃酸。此外，可藥用鹽包括無機鹼的酸鹽，例如含有鹼金屬陽離子(例如Li+、Na+或K+)、鹼土金屬陽離子(例如Mg+2、Ca+2或Ba+2)、銨陽離子的鹽，以及有機鹼的酸鹽，包括含有脂族基團和芳族基團取代的銨以及季銨陽離子例如通過下述手段生成的季銨陽離子的鹽將三乙胺、N，N-二乙基胺、N，N-二環己基胺、吡啶、N，N-二甲基氨基吡啶(DMAP)、1，4-二氮雜二環[2.2.2]辛烷(DABCO)、1，5-二氮雜二環[4.3.0]壬-5-烯(DBN)和1，8-二氮雜二環[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)質子化或全烷基化。
很多式I-IX化合物具有不對稱碳，因此可以以外消旋和旋光形式存在。分離對映體和非對映體混合物的方法是本領域技術人員眾所周知的。本發明包括具有PDE7B結合活性的任何外消旋或旋光形式的式I-IX化合物，或任何外消旋或旋光形式的式I-IX化合物在治療或預防PDE7B介導的疾病或狀況中的應用。
本發明治療劑可以單獨使用或者與其它治療聯合使用。例如，它們可以與鈣源、維生素D或維生素D類似物和/或抗吸收治療例如雌激素替代治療，氟化物源、降鈣素或降鈣素類似物或雙膦酸鹽例如阿侖膦酸鹽(alendronate)聯合用於治療骨質疏鬆或骨量減少。本發明治療劑可以與治療例如雌激素替代治療聯合使用。本發明治療劑可以與治療例如雌激素替代治療和/或促性腺素釋放激素激動劑聯合使用。本發明治療劑可以與治療例如雄激素聯合使用。
本發明治療劑可用於與其它已知的哮喘治療劑例如甾族藥物、非甾族抗炎劑和/或非麻醉性鎮痛劑聯合用於治療哮喘和其它呼吸系統病症。
本發明方法旨在用於在人和其它哺乳動物中治療PDE7B介導的疾病或狀況。
本發明化合物可在劑量單位製劑中口服給藥、經皮給藥、非胃腸道給藥、通過注射給藥、通過吸入或噴霧給藥、舌下給藥、直腸給藥或陰道給藥。術語「通過注射給藥」包括靜脈內、關節內、肌內、皮下和非胃腸道注射，以及使用輸注技術。經皮給藥可包括局部施用或透皮給藥。可將一種或多種本發明化合物與一種或多種無毒可藥用載體以及如果需要的話其它活性組分合併在一起。
用於口服使用的組合物可依據本領域已知的製備藥物組合物的任何適當方法來製得。這樣的組合物可含有一種或多種選自稀釋劑、甜味劑、矯味劑、著色劑和防腐劑的物質來提供適口的製劑。
片劑含有活性組分以及與其混和的適於製備片劑的無毒可藥用賦形劑。這些賦形劑可以是例如惰性稀釋劑例如碳酸鈣、碳酸鈉、乳糖、磷酸鈣或磷酸鈉；制粒劑和崩解劑例如玉米澱粉或藻酸；和粘合劑例如硬脂酸鎂、硬脂酸或滑石粉。片劑可以是未包衣的，或者是通過已知技術包衣的以延遲在胃腸道中的崩解和吸收，和由此提供在較長時間內的緩釋作用。例如，可採用時間延遲材料例如甘油一硬脂酸酯或甘油二硬脂酸酯。還可以將這些化合物配製成固體、速釋形式。
用於口服使用的製劑還可以製成其中活性組分與惰性固體稀釋劑例如碳酸鈣、磷酸鈣或高嶺土混和的硬明膠膠囊形式，或其中活性組分與水或油介質例如花生油、液體石蠟或橄欖油混合的軟明膠膠囊形式。
也可以使用水懸浮液，其中含有活性物質以及與其混和的適於製備水懸浮液的賦形劑。這樣的賦形劑是懸浮劑例如羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、藻酸鈉、聚乙烯吡咯烷酮、西黃蓍膠和阿拉伯膠；分散劑或溼潤劑可以是天然磷脂例如卵磷脂，或烯化氧與脂肪酸的縮合產物例如聚氧化乙烯硬脂酸酯，或氧化乙烯與長鏈脂族醇的縮合產物，例如十七氧化乙烯鯨蠟醇，或氧化乙烯與衍生自脂肪酸和己糖醇的部分酯的縮合產物，例如聚氧化乙烯山梨醇一油酸酯，或氧化乙烯與衍生自脂肪酸和己糖醇酐的部分酯的縮合產物，例如聚乙烯脫水山梨醇一油酸酯。水懸浮液還可以含有一種或多種防腐劑例如對羥基苯甲酸乙酯或正丙酯，一種或多種著色劑，一種或多種矯味劑，和一種或多種甜味劑例如蔗糖或糖精。
適於通過加入水來製備水懸浮液的可分散粉劑和粒劑提供了活性組分以及與其混和的分散劑或溼潤劑、懸浮劑和一種或多種防腐劑。上文中已經提及了合適的分散劑或溼潤劑和懸浮劑的實例。也可以存在另外的賦形劑例如甜味劑、矯味劑和著色劑。
本發明化合物還可以呈非水液體製劑的形式，例如油懸浮液，其可通過將活性組分懸浮在植物油例如花生油、橄欖油、芝麻油或花生油，或礦物油例如液體石蠟中來配製而成。油懸浮液可含有增稠劑例如蜂蠟、硬石蠟或鯨蠟醇。可加入甜味劑例如上述甜味劑和矯味劑來提供適口的口服製劑。這些組合物可通過加入抗氧化劑例如抗壞血酸來保存。
本發明藥物組合物還可以呈水包油乳液的形式。油相可以是植物油，例如橄欖油或花生油，或礦物油例如液體石蠟或它們的混合物。合適的乳化劑可以是天然樹膠例如阿拉伯膠或黃蓍膠，天然磷脂例如大豆卵磷脂，和衍生自脂肪酸和己糖醇酐的酯或部分酯例如脫水山梨醇一油酸酯，和所述部分酯與氧化乙烯的縮合產物例如聚氧乙烯脫水山梨醇一油酸酯。乳液還可以含有甜味劑和矯味劑。
糖漿劑和酏劑可用甜味劑例如甘油、丙二醇、山梨醇或蔗糖配製。這樣的製劑還可以含有緩和劑、防腐劑和矯味劑以及著色劑。
本發明化合物還可以以用於直腸或陰道施用藥物的栓劑形式給藥。這些組合物可通過將藥物與在常溫下是固體，但是在直腸或陰道溫度是液體，並因此將在直腸或陰道內熔化而釋放藥物的適當非刺激性賦形劑混合而製得。這樣的材料包括可可脂和聚乙二醇。
本發明化合物還可以使用本領域技術人員已知的方法透皮給藥(參見例如Chien；「Transdermal Controlled SystemicMedications」；Marcel Dekker，Inc.；1987.Lipp等人WO 94/041573Mar94)。例如，可將式I化合物在任選含有滲透促進劑的適當揮發性溶劑中的溶液或懸浮液與本領域技術人員已知的其它添加劑例如基質材料和殺菌劑合併。滅菌後，可按照已知方法將所得混合物配製成劑型。此外，通過用乳化劑和水處理，可將式I化合物的溶液或懸浮液配製成洗劑或軟膏劑。
適用於加工透皮給藥系統的溶劑是本領域技術人員已知的，並包括低級醇例如乙醇或異丙醇，低級酮例如丙酮，低級羧酸酯例如乙酸乙酯，極性醚例如四氫呋喃，低級烴例如己烷、環己烷或苯，或滷代烴例如二氯甲烷、氯仿、三氯三氟乙烷或三氯氟乙烷。合適的溶劑還包括一種或多種選自低級醇、低級酮、低級羧酸酯、極性醚、低級烴、滷代烴的溶劑的混合物。
適用於透皮給藥系統的滲透促進劑是本領域技術人員已知的，並包括例如一羥基或多羥基醇例如乙醇、丙二醇或苯甲醇，飽和或不飽和C8-C18脂肪醇例如月桂醇或鯨蠟醇，飽和或不飽和C8-C18脂肪酸例如硬脂酸，具有最高達24個碳原子的飽和或不飽和脂肪酯例如乙酸、己酸、月桂酸、肉豆蔻酸、硬脂酸或棕櫚酸的甲酯、乙酯、丙酯、異丙酯、正丁酯、仲丁酯、異丁酯、叔丁酯或甘油單酯，或具有最高達24個碳原子的飽和或不飽和二元羧酸的二酯例如己二酸二異丙酯、己二酸二異丁酯、癸二酸二異丙酯、馬來酸二異丙酯或富馬酸二異丙酯。其它滲透促進劑包括磷脂醯基衍生物例如卵磷脂或腦磷脂，萜烯，醯胺，酮，脲及其衍生物，和醚例如二甲基異山梨醇醚和二甘醇一乙醚。合適的滲透促進劑還可以包括一種或多種選自下列的物質的混合物一羥基或多羥基醇、飽和或不飽和C8-C18脂肪醇、飽和或不飽和C8-C18脂肪酸、具有最高達24個碳原子的飽和或不飽和脂肪酯、具有最高達24個碳原子的飽和或不飽和二元羧酸的二酯、磷脂醯基衍生物、萜烯、醯胺、酮、脲及其衍生物和醚。
適用於透皮給藥系統的粘合材料是本領域技術人員已知的，並包括聚丙烯酸酯、矽氧烷、聚氨酯、嵌段聚合物、苯乙烯-丁二烯共聚物和天然以及合成橡膠。纖維素醚、衍生化的聚乙烯和矽酸酯也可以用作基質組分。可加入其它添加劑例如粘性樹脂或油來提高基質粘度。
對於本文所公開的關於式I-IX化合物的所有使用方案，日口服劑量優選為0.01-200mg/Kg總體重。對於注射給藥，包括靜脈內注射、肌內注射、皮下注射和非胃腸道注射，以及在使用輸注技術時，日劑量優選為0.01-200mg/Kg總體重。直腸給藥的日劑量優選為0.01-200mg/Kg總體重。陰道給藥的日劑量優選為0.01-200mg/Kg總體重。對於局部給藥，日劑量優選為0.1-200mg，每天給藥1-4次。透皮給藥濃度優選為保持0.01-200mg/Kg的日劑量所需的濃度。對於吸入給藥，日劑量優選為0.01-10mg/Kg總體重。
本領域技術人員應當理解，特定的給藥方法將取決於多種不同因素，所有這些因素都是在施用治療劑時所常規考慮的。然而，還應當理解，對於任何給定的患者，特定的劑量水平將取決於多種不同因素，包括但不限於所用的特定化合物的活性、患者年齡、患者體重、患者的一般健康狀況、患者性別、患者飲食、給藥時間、給藥途徑、排洩速度、聯合用藥和所治療狀況的嚴重程度。本領域技術人員還應當理解，最佳治療過程，即治療方式和在確定天數內式I化合物或其可藥用鹽的日給藥次數可由本領域技術人員使用常規治療試驗來確定。
上下文中引用的所有申請、專利和出版物的整個公開內容都通過引用併入本文以供參考。
式I-IX化合物可通過使用已知的化學反應和方法由已知化合物(或由可從已知化合物製得的原料)經由如下所示的製備方法以及本領域技術人員已知的其它反應和方法製得。儘管如此，仍然給出下列一般製備方法來幫助實施者合成本發明化合物，其中實驗部分中給出了更詳細的特定實施例。給出這些實施例僅是為了舉例說明，而不應當將它們理解為以任何方式對本發明的限制。
例如，式I-IX化合物可通過如下所示的反應方案方便地製得，其中R1-R4具有上文給出的含義
反應方案I 式(d)氨基噻吩酯可商購獲得(例如參見ACROS Organics，Cat#A007199501)，或者可通過將式(c)氰基乙酸酯與酮例如環戊酮在硫粉和鹼例如二乙胺存在下於室溫或稍微加熱條件下反應來製得。然後可通過與甲醯胺在不使用溶劑的情況下反應，同時加熱至回流、優選約190℃來將式(d)酯轉化成式(e)噻吩並嘧啶酮。將式(e)噻吩並嘧啶酮與三氯氧化磷加熱，以生成式(f)氯噻吩並嘧啶中間體。最後，所需的式I化合物可通過將(f)與式R1R2NH所示的胺在質子溶劑例如2-丁醇或叔丁醇中或者在THF中於催化量的稀的酸水溶液例如1％HCl存在下反應來製得。該反應可以以常規手段，通過將混合物溫熱至回流來合成，或者通過將含有反應物、催化劑和溶劑的單獨的密封小瓶溫熱至約80℃來平行(組合)合成。
使用該方法，用各種式(f)化合物和胺作為原料，可製得大量式(a)化合物，並測試其生物活性。
縮寫和首字母組合詞當在本文中使用下列縮寫時，其具有下列含義
AC2O 乙酸酐Anhy無水的Celte硅藻土過濾劑，Celite Corp.
CI-MS 化學電離質譜conc濃的DME 二甲氧基乙烷DMF N，N-二甲基甲醯胺DMSO二甲亞碸EtOAc 乙酸乙酯EtOH乙醇(100％)Et2O 乙醚Et3N 三乙胺ExtrelutNT硅藻土過濾劑，Merck KgaA，Darmstadt，GermanyHPLC高效液相色譜法HPLC ES-MS 高效液相色譜-電子噴霧質譜MeOH甲醇MS 質譜pet醚 石油醚rt 室溫satd飽和THF 氫呋喃TLC 薄層色譜法Ts 甲苯磺醯基實施例1製備2-氨基-5，6-二氫-4H-環戊二烯並[b]噻吩-3-甲酸乙酯 在氬氣氛和攪拌下，向環戊酮(20g，0.238)和氰基乙酸乙酯(26.9g，0.25mol)在80mL乙醇內的溶液中加入硫粉(8.0g，0.25mol)。經由加液漏鬥用25分鐘向該混合物中滴加入17.4g二乙基胺(0.238mol)，在室溫攪拌3小時。除去溶劑，然後將殘餘物在60mL水與60mL乙酸乙酯之間分配。用3×60ml乙酸乙酯萃取有機層。將合併的有機萃取液用飽和氯化鈉溶液洗滌，用硫酸鎂乾燥。通過過濾除去固體，真空除去溶劑，獲得了粗產物，其不用進一步純化就可以直接使用。
實施例2製備2-氨基-4，7-二氫-5H-噻吩並[2，3-c]吡喃-3-甲酸乙酯 向250g四氫吡喃-4-酮(0.25mol)、28.2g氰基乙酸乙酯(0.25mol，26.6mL)和18.26g二乙胺(25.8mL)在100mL乙醇內的混合物中加入8.4g硫(0.262mol)。確保輕微的放熱反應，該混合物形成了深紅色溶液。在氬氣氛下於室溫攪拌過夜後，形成了橙色沉澱。將該混合物倒入200g冰中，通過過濾濾出所得固體。將固體用2×200mL水洗滌，然後用100mL乙醚洗滌。獲得了淺橙色固體，重44.6g(78.6％)，TLC(90∶1，EtOAc∶己烷)Rf，0.16。
實施例3製備2-氨基-6-[(4-甲基苯基)磺醯基]-4，5，6，7-四氫噻吩並[2，3-c]吡啶-3-甲酸乙酯 將9.21g氰基乙酸乙酯(0.081mol)、20.6g N-甲苯磺醯基-4-哌啶酮(0.081mol)、2.74g硫(0.0855mol)和5.95g二乙胺(0.081mol，8.42mL)在100mL乙醇中的混合物於室溫攪拌過夜。然後將該混合物過濾以除去某些沉澱產物和雜質，將濾液真空濃縮，獲得了純淨的產物(31.5g)，其不用進一步純化而直接用於隨後的步驟中。
實施例4製備3，5，6，7-四氫-4H-環戊二烯並[4，5]噻吩並[2，3-d]嘧啶-4-酮
使用加熱套，將11.37g 2-氨基-5，6-二氫-4H-環戊二烯並[b]噻吩-3-甲酸乙酯在40mL甲醯胺中的懸浮液加熱至190℃4小時，然後冷卻，倒入400mL水中。然後將該混合物過濾濾出固體產物。將該固體依次用30mL EtOAc和200mL乙醚洗滌，風乾過夜，然後在真空烘箱中乾燥3小時。該產物不用進一步純化而直接用於隨後的反應中。
實施例5製備5，6，7，8-四氫[1]苯並噻吩並[2，3-d]嘧啶-4(3H)-酮 向68mL甲醯胺中加入25.0g 2-氨基-4，5，6，7-四氫-1-苯並噻吩-3-甲酸乙酯，將該混合物在氬氣氛下於180℃加熱20小時，然後在190℃加熱2.5小時。將該混合物冷卻至室溫，倒入水中，然後過濾濾出固體產物。將該固體依次用水和EtOAc洗滌，獲得了40.7g產物，其不用進一步純化而直接用於隨後的反應中。
實施例6製備4-氯-6，7-二氫-5H-環戊二烯並[4，5]噻吩並[2，3-d]嘧啶 向10.56g 5，6，7，8-四氫[1]苯並噻吩並[2，3-d]嘧啶-4(3H)-酮(0.51mol)和10mL二甲基苯胺中一次性加入50mL POCl3。將該混合物在氬氣氛下加熱至回流5小時，冷卻，通過真空濃縮除去過量的POCl3。將殘餘物倒入200g冰中，用飽和碳酸鈉中和。過濾出所得藍灰色樹膠狀物，用水洗滌，從乙醇中結晶，獲得了7.03g(0.031mol)產物。
實施例7製備N-(仲丁基)-5，6，7，8-四氫[1]苯並噻吩並[2，3-d]嘧啶-4-胺
方法A.向在12.5mL叔丁醇內的0.250g 4-氯-6，7-二氫-5H-環戊二烯並[4，5]噻吩並[2，3-d]嘧啶(1.11mmol)中加入幾滴10％HCl溶液和0.203g(2.38mmol，0.28mL)仲丁基胺。將該反應回流16小時。然後用飽和碳酸氫鈉處理，用EtOAc萃取，將EtOAc萃取液乾燥，真空濃縮，獲得了白色固體。通過柱色譜法純化該粗產物，用20％EtOAc己烷洗脫，獲得了0.243g純的產物。1H NMRMS 262.1。
方法B.在氬氣氛下，將11.1g 4-氯-6，7-二氫-5H-環戊二烯並[4，5]噻吩並[2，3-d]嘧啶(0.0494mol)、15.0mL仲丁基胺(0.148mol)、22.0mL 1％HCl(水溶液)和550mL水的混合物於回流狀態下攪拌39小時。然後將該反應混合物冷卻，真空濃縮至其初始體積的1/10。將該濃縮物置於EtOAc中，以飽和碳酸氫鈉溶液洗滌2次。然後用硫酸鎂將該有機溶液乾燥，過濾並真空濃縮，獲得了12.7g黃色固體。將該固體溶解在二氯甲烷中，使用Biotage製備色譜裝置純化，用5％EtOAc在己烷中的混合物洗脫。逐漸增加流動相的極性，先增加至10％EtOAc在己烷中的混合物，然後增加至15％EtOAc在己烷中的混合物。收集級份，合併含有產物的級份，真空濃縮，獲得了6.60g純產物。
實施例8製備N，N-二乙基-5，6，7，8-四氫[1]苯並噻吩並[2，3-d]嘧啶-4-胺 向0.044g 4-氯-6，7-二氫-5H-環戊二烯並[4，5]噻吩並[2，3-d]嘧啶(0.196mmol)在1mL 100∶1 H2O/HCl內的漿液中加入0.014g(0.02mL，0.106mmol)二乙胺。將該混合物加熱回流，再加入0.2mL二乙胺和1mL叔丁醇，繼續加熱回流1小時。TLC(20％EtOAc/80％pet醚)表明反應已完全，分離出的物質的1H NMR與所需產物一致。
實施例9平行合成方法 向裝有在9.6mL 1％HCl(水溶液)和38.4mL叔丁醇內的1.44g(4-氯噻吩並嘧啶)的小瓶中加入大約1當量的胺。使用多種胺來重複該操作，將小瓶密封，置於反應滑輪中，並在80℃加熱過夜。24小時後，通過TLC(20％EtOAc/80％pet醚)檢查反應中的原料。大多數反應顯示存在原料。向每一反應中再加入1當量胺，將其再次加熱過夜。然後將反應冷卻至室溫，加入0.5mL飽和碳酸氫鈉。將該反應混合物在固相萃取柱(SPE柱)中經由ExtrelutNT過濾，用7mL EtOAc洗滌。將該反應在快速真空裝置中濃縮，在甲醇/DMSO中稀釋，通過HPLC純化，並通過1H NMR(丙酮-d6)和分析HPLC確定特徵。
使用上述示例方法的組合以及合適的原料，製得了表1-3所示的化合物。優選的本發明化合物包括實施例109、141、53、195、262、309、273、163、87、145和147。
表2
表3
篩選測定為了確定化合物是否能夠調節PDE7B活性，使用下述方法。
材料SPA 96孔Isoplates(Wallac 1450-515)磷酸二酯酶閃爍親近(SPA)珠(Amersham RPNQ 0150)3H cAMP示蹤劑(Amersham TRK 559-250μCi)PDE7b酶(見方法)測定緩衝液(50mM Tris/HCl pH 7.5，8.3mM MgCl2，1.7mM EGTA)方法依據製造商的指導製備SPA珠。將H2O(28ml)加到500mg小瓶中。在測定緩衝液中以1∶400製備放射標記的camp示蹤劑(3H cAMP示蹤劑貯備小瓶是1μCi/μl)，製備PDE7b酶的稀釋液(1∶800稀釋)，置於在冰上的冷的測定緩衝液中。將測定緩衝液加到微量滴定板的所有孔中。製備只有背底緩衝液的孔和酶的孔以用作對照。將欲測定的化合物加到孔中，然後加入酶。通過向每個孔中加入3H cAMP示蹤劑來開始反應。將孔在室溫培養45分鐘。通過向每個孔中加入SPA珠來停止反應。將微量滴定板密封並且經過至少1個小時後進行閃爍測定。以實施例序號7-322給出的所有化合物都表現出了調節酶活性的能力。
組織測定使用由Amersham Corp.，cAMP EIA，#RPN225提供的試劑盒測定在組織培養細胞中對PDE7B的抑制。實施例中給出的化合物表現出通過PDE7B抑制cAMP降解的能力。
本發明可以在不背離其實質或必要特徵的情況下以其它具體形式實施。上述實施例僅是舉例說明。因此，本發明範圍只由權利要求書的範圍來限定。
權利要求
1.式I化合物及其可藥用鹽 其中R1和R2獨立地選自氫，具有1-8個碳原子的烷基，具有2-8個碳原子的鏈烯基，具有2-8個碳原子的炔基，具有3-7個碳原子的環烷基，具有2-6個碳原子和1-2個選自NH、S和O的雜原子的雜環烷基，具有6-12個碳原子的芳基，所述芳基可被下列基團取代具有1-6個碳原子的烷基、具有2-6個碳原子的鏈烯基、具有2-6個碳原子的炔基、具有1-6個碳原子的烷氧基、滷素、具有1-6個碳原子和最高達全滷代水平的數目的滷素原子的滷代烷基、具有1-6個碳原子和最高達全滷代水平的數目的滷素原子的滷代烷氧基、具有6-12個碳原子的芳基或具有4-11個碳原子和1-2個選自N、S和O的雜原子的雜芳基，具有4-11個碳原子和1-2個選自N、S和O的雜原子的雜芳基，所述雜芳基可被下列基團取代具有1-6個碳原子的烷基、具有2-6個碳原子的鏈烯基、具有2-6個碳原子的炔基、具有1-6個碳原子的烷氧基、滷素、具有1-6個碳原子和最高達全滷代水平的數目的滷素原子的滷代烷基、具有1-6個碳原子和最高達全滷代水平的數目的滷素原子的滷代烷氧基、具有6-12個碳原子的芳基或具有4-11個碳原子和1-2個選自N、S和O的雜原子的雜芳基，和R4-R5，或者R1和R2與它們所連接的氮原子一起形成可含有1-2個選自NH、NR8、S和O的另外的雜原子的5-7元飽和環，或者與它們所連接的氮原子一起形成可含有1-2個選自N、S和O的另外的雜原子的5-7元不飽和環，其中所述飽和或不飽和環可被1-2個選自下列的取代基取代OH、具有1-6個碳原子的烷基、具有2-6個碳原子的鏈烯基、具有2-6個碳原子的炔基、具有3-7個碳原子的環烷基、具有2-6個碳原子和1-2個選自NH、S和O的雜原子的雜環烷基、滷素、具有1-2個碳原子和最高達全滷代水平的數目的滷素原子的滷代烷基、具有1-6個碳原子的烷氧基、具有1-6個碳原子和最高達全滷代水平的數目的滷素原子的滷代烷氧基和R9-R10；R3選自NH、NR11、S、S(＝O)2和O；條件是當R1和R2都是甲基時，R3不是NH；並且條件還是當R2是氫，且R3是S或O時，R1不是丁基、苯基或苄基；R4選自具有1-8個碳原子的烷基，具有2-8個碳原子的鏈烯基，具有2-8個碳原子的炔基，C(＝O)，S(＝O)2，和C(＝O)O-；R5選自氫，OH，具有1-8個碳原子的烷基，具有2-8個碳原子的鏈烯基，具有2-8個碳原子的炔基，具有1-8個碳原子的烷氧基，具有1-8個碳原子的thioxy，具有6-12個碳原子的芳基，所述芳基可被下列基團取代具有1-6個碳原子的烷基、具有2-6個碳原子的鏈烯基、具有2-6個碳原子的炔基、具有1-6個碳原子的烷氧基、滷素、具有1-6個碳原子和最高達全滷代水平的數目的滷素原子的滷代烷基、具有1-6個碳原子和最高達全滷代水平的數目的滷素原子的滷代烷氧基、具有6-12個碳原子的芳基和具有4-11個碳原子和1-2個選自N、S和O的雜原子的雜芳基，具有4-11個碳原子和1-2個選自N、S和O的雜原子的雜芳基，所述雜芳基可被下列基團取代具有1-6個碳原子的烷基、具有2-6個碳原子的鏈烯基、具有2-6個碳原子的炔基、具有1-6個碳原子的烷氧基、滷素、具有1-6個碳原子和最高達全滷代水平的數目的滷素原子的滷代烷基、具有1-6個碳原子和最高達全滷代水平的數目的滷素原子的滷代烷氧基、具有6-12個碳原子的芳基和具有4-11個碳原子和1-2個選自N、S和O的雜原子的雜芳基，具有3-7個碳原子的環烷基，具有2-6個碳原子和1-2個選自NH、S和O的雜原子的雜環烷基，N-R6-R7，條件是當R4是C(＝O)O-時，R5不是OH、thioxy、烷氧基或N-R6-R7，並且條件還是當R4是烷基、鏈烯基或炔基時，R5不是烷基；R6和R7獨立地選自氫，具有1-8個碳原子的烷基，具有2-8個碳原子的鏈烯基，和具有2-8個碳原子的炔基，或者R6和R7與它們所連接的氮原子一起形成可含有1-2個選自N、S和O的另外的雜原子的5-7元不飽和環，或形成可含有1-2個選自NH、NR11、S和O的另外的雜原子的5-7元飽和環；R8選自具有1-8個碳原子的烷基，具有2-8個碳原子的鏈烯基，具有2-8個碳原子的炔基，R12-R13，具有3-7個碳原子的環烷基，具有2-6個碳原子和1-2個選自NH、S和O的雜原子的雜環烷基，具有6-12個碳原子的芳基，所述芳基可被下列基團取代具有1-6個碳原子的烷基、具有2-6個碳原子的鏈烯基、具有2-6個碳原子的炔基、具有1-6個碳原子的烷氧基、滷素、具有1-6個碳原子和最高達全滷代水平的數目的滷素原子的滷代烷基、具有1-6個碳原子和最高達全滷代水平的數目的滷素原子的滷代烷氧基、具有6-12個碳原子的芳基或具有4-11個碳原子和1-2個選自N、S和O的雜原子的雜芳基，具有4-11個碳原子和1-2個選自N、S和O的雜原子的雜芳基，所述雜芳基可被下列基團取代具有1-6個碳原子的烷基、具有2-6個碳原子的鏈烯基、具有2-6個碳原子的炔基、具有1-6個碳原子的烷氧基、滷素、具有1-6個碳原子和最高達全滷代水平的數目的滷素原子的滷代烷基、具有1-6個碳原子和最高達全滷代水平的數目的滷素原子的滷代烷氧基、具有6-12個碳原子的芳基或具有4-11個碳原子和1-2個選自N、S和O的雜原子的雜芳基；R9選自具有1-8個碳原子的烷基，具有2-8個碳原子的鏈烯基，和具有2-8個碳原子的炔基；R10選自OH，具有6-12個碳原子的芳基，所述芳基可被下列基團取代具有1-6個碳原子的烷基、具有2-6個碳原子的鏈烯基、具有2-6個碳原子的炔基、具有1-6個碳原子的烷氧基、滷素、具有1-6個碳原子和最高達全滷代水平的數目的滷素原子的滷代烷基、具有1-6個碳原子和最高達全滷代水平的數目的滷素原子的滷代烷氧基、具有6-12個碳原子的芳基或具有4-11個碳原子和1-2個選自N、S和O的雜原子的雜芳基，和具有4-11個碳原子和1-2個選自N、S和O的雜原子的雜芳基，所述雜芳基可被下列基團取代具有1-6個碳原子的烷基、具有2-6個碳原子的鏈烯基、具有2-6個碳原子的炔基、具有1-6個碳原子的烷氧基、滷素、具有1-6個碳原子和最高達全滷代水平的數目的滷素原子的滷代烷基、具有1-6個碳原子和最高達全滷代水平的數目的滷素原子的滷代烷氧基、具有6-12個碳原子的芳基或具有4-11個碳原子和1-2個選自N、S和O的雜原子的雜芳基；R11是苄基，所述苄基可被下列基團取代具有1-6個碳原子的烷基、具有2-6個碳原子的鏈烯基、具有2-6個碳原子的炔基、滷素、和R14-R15；條件是當R11是被甲基或滷素取代的苄基時，則R1和R2不都是甲基，或者如果R1是氫，則R2不是具有3個碳原子的鏈烯基或甲基，並且條件還是當R11是被叔丁基烷基取代的苄基，且R1是氫或甲基時，則R2不是甲基；R12選自具有1-8個碳原子的烷基，具有2-8個碳原子的鏈烯基，和具有2-8個碳原子的炔基；R13選自具有3-7個碳原子的環烷基，具有2-6個碳原子和1-2個選自NH、S和O的雜原子的雜環烷基，具有6-12個碳原子的芳基，所述芳基可被下列基團取代具有1-6個碳原子的烷基、具有2-6個碳原子的鏈烯基、具有2-6個碳原子的炔基、具有1-6個碳原子的烷氧基、滷素、具有1-6個碳原子和最高達全滷代水平的數目的滷素原子的滷代烷基、具有1-6個碳原子和最高達全滷代水平的數目的滷素原子的滷代烷氧基、具有6-12個碳原子的芳基或具有4-11個碳原子和1-2個選自N、S和O的雜原子的雜芳基，和具有4-11個碳原子和1-2個選自N、S和O的雜原子的雜芳基，所述雜芳基可被下列基團取代具有1-6個碳原子的烷基、具有2-6個碳原子的鏈烯基、具有2-6個碳原子的炔基、具有1-6個碳原子的烷氧基、滷素、具有1-6個碳原子和最高達全滷代水平的數目的滷素原子的滷代烷基、具有1-6個碳原子和最高達全滷代水平的數目的滷素原子的滷代烷氧基、具有6-12個碳原子的芳基或具有4-11個碳原子和1-2個選自N、S和O的雜原子的雜芳基；或者R1和R2與它們所連接的氮原子一起形成5-7元飽和環或8-10元二環飽和環；R14是具有1-3個碳原子的烷基；R15是具有3-7個碳原子的環烷基。
2.權利要求1的化合物，其中R3選自NR11和S(＝O)2；R4選自具有1-8個碳原子的烷基，具有2-8個碳原子的鏈烯基，具有2-8個碳原子的炔基，C(＝O)，和S(＝O)2；且R11是苄基，所述苄基可被下列基團取代具有2-6個碳原子的未支化烷基、具有2-6個碳原子的鏈烯基、具有2-6個碳原子的炔基和R14-R15。
3.治療或預防PDE7B介導的疾病或狀況的方法，包括給哺乳動物施用有效量的權利要求1的化合物。
4.包含權利要求1的化合物和可藥用載體的藥物組合物。
5.式II化合物及其可藥用鹽 其中R1和R2獨立地選自氫，具有1-8個碳原子的烷基，具有2-8個碳原子的鏈烯基，具有2-8個碳原子的炔基，具有3-7個碳原子的環烷基，具有2-6個碳原子和1-2個選自NH、S和O的雜原子的雜環烷基，具有6-12個碳原子的芳基，所述芳基可被下列基團取代具有1-6個碳原子的烷基、具有2-6個碳原子的鏈烯基、具有2-6個碳原子的炔基、具有1-6個碳原子的烷氧基、滷素、具有1-6個碳原子和最高達全滷代水平的數目的滷素原子的滷代烷基、具有1-6個碳原子和最高達全滷代水平的數目的滷素原子的滷代烷氧基、具有6-12個碳原子的芳基或具有4-11個碳原子和1-2個選自N、S和O的雜原子的雜芳基，具有4-11個碳原子和1-2個選自N、S和O的雜原子的雜芳基，所述雜芳基可被下列基團取代具有1-6個碳原子的烷基、具有2-6個碳原子的鏈烯基、具有2-6個碳原子的炔基、具有1-6個碳原子的烷氧基、滷素、具有1-6個碳原子和最高達全滷代水平的數目的滷素原子的滷代烷基、具有1-6個碳原子和最高達全滷代水平的數目的滷素原子的滷代烷氧基、具有6-12個碳原子的芳基或具有4-11個碳原子和1-2個選自N、S和O的雜原子的雜芳基，和R4-R5，或者R1和R2與它們所連接的氮原子一起形成可含有1-2個選自NH、NR8、S和O的另外的雜原子的5-7元飽和環，或者與它們所連接的氮原子一起形成可含有1-2個選自N、S和O的另外的雜原子的5-7元不飽和環，其中所述飽和或不飽和環可被1-2個選自下列的取代基取代OH、具有1-6個碳原子的烷基、具有2-6個碳原子的鏈烯基、具有2-6個碳原子的炔基、具有3-7個碳原子的環烷基、具有2-6個碳原子和1-2個選自NH、S和O的雜原子的雜環烷基，滷素、具有1-2個碳原子和最高達全滷代水平的數目的滷素原子的滷代烷基、具有1-6個碳原子的烷氧基、具有1-6個碳原子和最高達全滷代水平的數目的滷素原子的滷代烷氧基和R9-R10；R3選自氫，具有1-8個碳原子的烷基，具有2-8個碳原子的鏈烯基，具有2-8個碳原子的炔基，具有3-7個碳原子的環烷基，具有2-6個碳原子和1-2個選自NH、S和O的雜原子的雜環烷基，具有6-12個碳原子的芳基，所述芳基可被下列基團取代具有1-6個碳原子的烷基、具有2-6個碳原子的鏈烯基、具有2-6個碳原子的炔基、具有1-6個碳原子的烷氧基、滷素、具有1-6個碳原子和最高達全滷代水平的數目的滷素原子的滷代烷基、具有1-6個碳原子和最高達全滷代水平的數目的滷素原子的滷代烷氧基、具有6-12個碳原子的芳基或具有4-11個碳原子和1-2個選自N、S和O的雜原子的雜芳基，具有4-11個碳原子和1-2個選自N、S和O的雜原子的雜芳基，所述雜芳基可被下列基團取代具有1-6個碳原子的烷基、具有2-6個碳原子的鏈烯基、具有2-6個碳原子的炔基、具有1-6個碳原子的烷氧基、滷素、具有1-6個碳原子和最高達全滷代水平的數目的滷素原子的滷代烷基、具有1-6個碳原子和最高達全滷代水平的數目的滷素原子的滷代烷氧基、具有6-12個碳原子的芳基或具有4-11個碳原子和1-2個選自N、S和O的雜原子的雜芳基，和R4-R5，R4選自具有1-8個碳原子的烷基，具有2-8個碳原子的鏈烯基，具有2-8個碳原子的炔基，C(＝O)，S(＝O)2，和C(＝O)O-；R6選自氫，OH，具有1-8個碳原子的烷基，具有2-8個碳原子的鏈烯基，具有2-8個碳原子的炔基，具有1-8個碳原子的烷氧基，具有1-8個碳原子的thioxy，具有6-12個碳原子的芳基，所述芳基可被下列基團取代具有1-6個碳原子的烷基、具有2-6個碳原子的鏈烯基、具有2-6個碳原子的炔基、具有1-6個碳原子的烷氧基、滷素、具有1-6個碳原子和最高達全滷代水平的數目的滷素原子的滷代烷基、具有1-6個碳原子和最高達全滷代水平的數目的滷素原子的滷代烷氧基、具有6-12個碳原子的芳基和具有4-11個碳原子和1-2個選自N、S和O的雜原子的雜芳基，具有4-11個碳原子和1-2個選自N、S和O的雜原子的雜芳基，所述雜芳基可被下列基團取代具有1-6個碳原子的烷基、具有2-6個碳原子的鏈烯基、具有2-6個碳原子的炔基、具有1-6個碳原子的烷氧基、滷素、具有1-6個碳原子和最高達全滷代水平的數目的滷素原子的滷代烷基、具有1-6個碳原子和最高達全滷代水平的數目的滷素原子的滷代烷氧基、具有6-12個碳原子的芳基和具有4-11個碳原子和1-2個選自N、S和O的雜原子的雜芳基，具有3-7個碳原子的環烷基，具有2-6個碳原子和1-2個選自NH、S和O的雜原子的雜環烷基，和N-R6-R7，條件是當R4是C(＝O)O-時，R5不是OH、thioxy、烷氧基或N-R6-R7，並且條件還是當R4是烷基、鏈烯基或炔基時，R5不是烷基；R6和R7獨立地選自氫，具有1-8個碳原子的烷基，具有2-8個碳原子的鏈烯基，和具有2-8個碳原子的炔基，或者R6和R7與它們所連接的氮原子一起形成可含有1-2個選自N、S和O的另外的雜原子的5-7元不飽和環，或形成可含有1-2個選自NH、NR11、S和O的另外的雜原子的5-7元飽和環；R8選自具有1-8個碳原子的烷基，具有2-8個碳原子的鏈烯基，具有2-8個碳原子的炔基，R12-R13，具有3-7個碳原子的環烷基，具有2-6個碳原子和1-2個選自NH、S和O的雜原子的雜環烷基，具有6-12個碳原子的芳基，所述芳基可被下列基團取代具有1-6個碳原子的烷基、具有2-6個碳原子的鏈烯基、具有2-6個碳原子的炔基、具有1-6個碳原子的烷氧基、滷素、具有1-6個碳原子和最高達全滷代水平的數目的滷素原子的滷代烷基、具有1-6個碳原子和最高達全滷代水平的數目的滷素原子的滷代烷氧基、具有6-12個碳原子的芳基或具有4-11個碳原子和1-2個選自N、S和O的雜原子的雜芳基，具有4-11個碳原子和1-2個選自N、S和O的雜原子的雜芳基，所述雜芳基可被下列基團取代具有1-6個碳原子的烷基、具有2-6個碳原子的鏈烯基、具有2-6個碳原子的炔基、具有1-6個碳原子的烷氧基、滷素、具有1-6個碳原子和最高達全滷代水平的數目的滷素原子的滷代烷基、具有1-6個碳原子和最高達全滷代水平的數目的滷素原子的滷代烷氧基、具有6-12個碳原子的芳基或具有4-11個碳原子和1-2個選自N、S和O的雜原子的雜芳基；R9選自具有1-8個碳原子的烷基，具有2-8個碳原子的鏈烯基，和具有2-8個碳原子的炔基；R10選自OH，具有6-12個碳原子的芳基，所述芳基可被下列基團取代具有1-6個碳原子的烷基、具有2-6個碳原子的鏈烯基、具有2-6個碳原子的炔基、具有1-6個碳原子的烷氧基、滷素、具有1-6個碳原子和最高達全滷代水平的數目的滷素原子的滷代烷基、具有1-6個碳原子和最高達全滷代水平的數目的滷素原子的滷代烷氧基、具有6-12個碳原子的芳基或具有4-11個碳原子和1-2個選自N、S和O的雜原子的雜芳基，和具有4-11個碳原子和1-2個選自N、S和O的雜原子的雜芳基，所述雜芳基可被下列基團取代具有1-6個碳原子的烷基、具有2-6個碳原子的鏈烯基、具有2-6個碳原子的炔基、具有1-6個碳原子的烷氧基、滷素、具有1-6個碳原子和最高達全滷代水平的數目的滷素原子的滷代烷基、具有1-6個碳原子和最高達全滷代水平的數目的滷素原子的滷代烷氧基、具有6-12個碳原子的芳基或具有4-11個碳原子和1-2個選自N、S和O的雜原子的雜芳基；R11是苄基，所述苄基可被下列基團取代具有1-6個碳原子的烷基，具有2-6個碳原子的鏈烯基，具有2-6個碳原子的炔基，滷素，和R14-R15；R12選自具有1-8個碳原子的烷基，具有2-8個碳原子的鏈烯基，和具有2-8個碳原子的炔基；R13選自具有3-7個碳原子的環烷基，具有2-6個碳原子和1-2個選自NH、S和O的雜原子的雜環烷基，具有6-12個碳原子的芳基，所述芳基可被下列基團取代具有1-6個碳原子的烷基、具有2-6個碳原子的鏈烯基、具有2-6個碳原子的炔基、具有1-6個碳原子的烷氧基、滷素、具有1-6個碳原子和最高達全滷代水平的數目的滷素原子的滷代烷基、具有1-6個碳原子和最高達全滷代水平的數目的滷素原子的滷代烷氧基、具有6-12個碳原子的芳基或具有4-11個碳原子和1-2個選自N、S和O的雜原子的雜芳基，和具有4-11個碳原子和1-2個選自N、S和O的雜原子的雜芳基，所述雜芳基可被下列基團取代具有1-6個碳原子的烷基、具有2-6個碳原子的鏈烯基、具有2-6個碳原子的炔基、具有1-6個碳原子的烷氧基、滷素、具有1-6個碳原子和最高達全滷代水平的數目的滷素原子的滷代烷基、具有1-6個碳原子和最高達全滷代水平的數目的滷素原子的滷代烷氧基、具有6-12個碳原子的芳基或具有4-11個碳原子和1-2個選自N、S和O的雜原子的雜芳基；R14是具有1-3個碳原子的烷基；R15是具有3-7個碳原子的環烷基；條件是當R3是氫時，R1和R2獨立地選自氫，進一步的條件是R1和R2不都是氫，具有1-8個碳原子的烷基，進一步的條件是R1和R2不都是乙基，具有2-8個碳原子的鏈烯基，具有2-8個碳原子的炔基，具有4-6個碳原子和1-2個選自NH、S和O的雜原子的雜環烷基，和冰片基，或者R1和R2與它們所連接的氮原子一起形成含有1-2個硫原子的5-7元飽和環，或8-10元二環飽和環。
6.權利要求5的化合物，其中R4選自具有1-8個碳原子的烷基，具有2-8個碳原子的鏈烯基，具有2-8個碳原子的炔基，C(＝O)，和S(＝O)2；條件是當R3是氫時，R1和R2獨立地選自氫，進一步的條件是R1和R2不都是氫，具有3-8個碳原子的烷基，具有2-8個碳原子的鏈烯基，具有2-8個碳原子的炔基，具有4-6個碳原子和1-2個選自NH、S和O的雜原子的雜環烷基，和冰片基，或者R1和R2與它們所連接的氮原子一起形成含有1-2個硫原子的5-7元飽和環，或8-10元二環飽和環。
7.治療或預防PDE7B介導的疾病或狀況的方法，包括給哺乳動物施用有效量的權利要求5的化合物。
8.包含權利要求5的化合物和可藥用載體的藥物組合物。
9.式III化合物及其可藥用鹽 其中R1和R2獨立地選自氫，具有1-8個碳原子的烷基，具有2-8個碳原子的鏈烯基，具有2-8個碳原子的炔基，具有1-8個碳原子的烷氧基，具有3-7個碳原子的環烷基，具有2-6個碳原子和1-2個選自NH、S和O的雜原子的雜環烷基，具有6-12個碳原子的芳基，所述芳基可被下列基團取代具有1-6個碳原子的烷基、具有2-6個碳原子的鏈烯基、具有2-6個碳原子的炔基、具有1-6個碳原子的烷氧基、滷素、具有1-6個碳原子和最高達全滷代水平的數目的滷素原子的滷代烷基、具有1-6個碳原子和最高達全滷代水平的數目的滷素原子的滷代烷氧基、具有6-12個碳原子的芳基或具有4-11個碳原子和1-2個選自N、S和O的雜原子的雜芳基，具有4-11個碳原子和1-2個選自N、S和O的雜原子的雜芳基，所述雜芳基可被下列基團取代具有1-6個碳原子的烷基、具有2-6個碳原子的鏈烯基、具有2-6個碳原子的炔基、具有1-6個碳原子的烷氧基、滷素、具有1-6個碳原子和最高達全滷代水平的數目的滷素原子的滷代烷基、具有1-6個碳原子和最高達全滷代水平的數目的滷素原子的滷代烷氧基、具有6-12個碳原子的芳基或具有4-11個碳原子和1-2個選自N、S和O的雜原子的雜芳基，和R4-R5，或者R1和R2與它們所連接的氮原子一起形成可含有1-2個選自NH、NR8、S和O的另外的雜原子的5-7元飽和環，或者與它們所連接的氮原子一起形成可含有1-2個選自N、S和O的另外的雜原子的5-7元不飽和環，其中所述飽和或不飽和環可被1-2個選自下列的取代基取代OH、具有1-6個碳原子的烷基、具有2-6個碳原子的鏈烯基、具有2-6個碳原子的炔基、具有3-7個碳原子的環烷基、具有2-6個碳原子和1-2個選自NH、S和O的雜原子的雜環烷基，滷素、具有1-2個碳原子和最高達全滷代水平的數目的滷素原子的滷代烷基、具有1-6個碳原子的烷氧基、具有1-6個碳原子和最高達全滷代水平的數目的滷素原子的滷代烷氧基和R9-R10；R3選自氫，具有1-8個碳原子的烷基，具有2-8個碳原子的鏈烯基，具有2-8個碳原子的炔基，具有3-7個碳原子的環烷基，具有2-6個碳原子和1-2個選自NH、S和O的雜原子的雜環烷基，具有6-12個碳原子的芳基，所述芳基可被下列基團取代具有1-6個碳原子的烷基、具有2-6個碳原子的鏈烯基、具有2-6個碳原子的炔基、具有1-6個碳原子的烷氧基、滷素、具有1-6個碳原子和最高達全滷代水平的數目的滷素原子的滷代烷基、具有1-6個碳原子和最高達全滷代水平的數目的滷素原子的滷代烷氧基、具有6-12個碳原子的芳基或具有4-11個碳原子和1-2個選自N、S和O的雜原子的雜芳基，具有4-11個碳原子和1-2個選自N、S和O的雜原子的雜芳基，所述雜芳基可被下列基團取代具有1-6個碳原子的烷基、具有2-6個碳原子的鏈烯基、具有2-6個碳原子的炔基、具有1-6個碳原子的烷氧基、滷素、具有1-6個碳原子和最高達全滷代水平的數目的滷素原子的滷代烷基、具有1-6個碳原子和最高達全滷代水平的數目的滷素原子的滷代烷氧基、具有6-12個碳原子的芳基或具有4-11個碳原子和1-2個選自N、S和O的雜原子的雜芳基，和R4-R5，R4選自具有1-8個碳原子的烷基，具有2-8個碳原子的鏈烯基，具有2-g個碳原子的炔基，C(＝O)，S(＝O)2，和C(＝O)O-；R5選自氫，OH，具有1-8個碳原子的烷基，具有2-8個碳原子的鏈烯基，具有2-8個碳原子的炔基，具有1-8個碳原子的烷氧基，具有1-8個碳原子的thioxy，具有6-12個碳原子的芳基，所述芳基可被下列基團取代具有1-6個碳原子的烷基、具有2-6個碳原子的鏈烯基、具有2-6個碳原子的炔基、具有1-6個碳原子的烷氧基、滷素、具有1-6個碳原子和最高達全滷代水平的數目的滷素原子的滷代烷基、具有1-6個碳原子和最高達全滷代水平的數目的滷素原子的滷代烷氧基、具有6-12個碳原子的芳基和具有4-11個碳原子和1-2個選自N、S和O的雜原子的雜芳基，具有4-11個碳原子和1-2個選自N、S和O的雜原子的雜芳基，所述雜芳基可被下列基團取代具有1-6個碳原子的烷基、具有2-6個碳原子的鏈烯基、具有2-6個碳原子的炔基、具有1-6個碳原子的烷氧基、滷素、具有1-6個碳原子和最高達全滷代水平的數目的滷素原子的滷代烷基、具有1-6個碳原子和最高達全滷代水平的數目的滷素原子的滷代烷氧基、具有6-12個碳原子的芳基和具有4-11個碳原子和1-2個選自N、S和O的雜原子的雜芳基，具有3-7個碳原子的環烷基，具有2-6個碳原子和1-2個選自NH、S和O的雜原子的雜環烷基，和N-R6-R7，條件是當R4是C(＝O)O-時，R5不是OH、thioxy、烷氧基或N-R6-R7，並且條件還是當R4是烷基、鏈烯基或炔基時，R5不是烷基；R6和R7獨立地選自氫，具有1-8個碳原子的烷基，具有2-8個碳原子的鏈烯基，和具有2-8個碳原子的炔基，或者R6和R7與它們所連接的氮原子一起形成可含有1-2個選自N、S和O的另外的雜原子的5-7元不飽和環，或形成可含有1-2個選自NH、NR11、S和O的另外的雜原子的5-7元飽和環；R8選自具有1-8個碳原子的烷基，具有2-8個碳原子的鏈烯基，具有2-8個碳原子的炔基，R12-R13，具有3-7個碳原子的環烷基，具有2-6個碳原子和1-2個選自NH、S和O的雜原子的雜環烷基，具有6-12個碳原子的芳基，所述芳基可被下列基團取代具有1-6個碳原子的烷基、具有2-6個碳原子的鏈烯基、具有2-6個碳原子的炔基、具有1-6個碳原子的烷氧基、滷素、具有1-6個碳原子和最高達全滷代水平的數目的滷素原子的滷代烷基、具有1-6個碳原子和最高達全滷代水平的數目的滷素原子的滷代烷氧基、具有6-12個碳原子的芳基或具有4-11個碳原子和1-2個選自N、S和O的雜原子的雜芳基，具有4-11個碳原子和1-2個選自N、S和O的雜原子的雜芳基，所述雜芳基可被下列基團取代具有1-6個碳原子的烷基、具有2-6個碳原子的鏈烯基、具有2-6個碳原子的炔基、具有1-6個碳原子的烷氧基、滷素、具有1-6個碳原子和最高達全滷代水平的數目的滷素原子的滷代烷基、具有1-6個碳原子和最高達全滷代水平的數目的滷素原子的滷代烷氧基、具有6-12個碳原子的芳基或具有4-11個碳原子和1-2個選自N、S和O的雜原子的雜芳基；R9選自具有1-8個碳原子的烷基，具有2-8個碳原子的鏈烯基，和具有2-8個碳原子的炔基；R10選自OH，具有6-12個碳原子的芳基，所述芳基可被下列基團取代具有1-6個碳原子的烷基、具有2-6個碳原子的鏈烯基、具有2-6個碳原子的炔基、具有1-6個碳原子的烷氧基、滷素、具有1-6個碳原子和最高達全滷代水平的數目的滷素原子的滷代烷基、具有1-6個碳原子和最高達全滷代水平的數目的滷素原子的滷代烷氧基、具有6-12個碳原子的芳基或具有4-11個碳原子和1-2個選自N、S和O的雜原子的雜芳基，和具有4-11個碳原子和1-2個選自N、S和O的雜原子的雜芳基，所述雜芳基可被下列基團取代具有1-6個碳原子的烷基、具有2-6個碳原子的鏈烯基、具有2-6個碳原子的炔基、具有1-6個碳原子的烷氧基、滷素、具有1-6個碳原子和最高達全滷代水平的數目的滷素原子的滷代烷基、具有1-6個碳原子和最高達全滷代水平的數目的滷素原子的滷代烷氧基、具有6-12個碳原子的芳基或具有4-11個碳原子和1-2個選自N、S和O的雜原子的雜芳基；R11是苄基，所述苄基可被下列基團取代具有1-6個碳原子的烷基，具有2-6個碳原子的鏈烯基，具有2-6個碳原子的炔基，滷素，和R14-R15；R12選自具有1-8個碳原子的烷基，具有2-8個碳原子的鏈烯基，和具有2-8個碳原子的炔基；R13選自具有3-7個碳原子的環烷基，具有2-6個碳原子和1-2個選自NH、S和O的雜原子的雜環烷基，具有6-12個碳原子的芳基，所述芳基可被下列基團取代具有1-6個碳原子的烷基、具有2-6個碳原子的鏈烯基、具有2-6個碳原子的炔基、具有1-6個碳原子的烷氧基、滷素、具有1-6個碳原子和最高達全滷代水平的數目的滷素原子的滷代烷基、具有1-6個碳原子和最高達全滷代水平的數目的滷素原子的滷代烷氧基、具有6-12個碳原子的芳基或具有4-11個碳原子和1-2個選自N、S和O的雜原子的雜芳基，和具有4-11個碳原子和1-2個選自N、S和O的雜原子的雜芳基，所述雜芳基可被下列基團取代具有1-6個碳原子的烷基、具有2-6個碳原子的鏈烯基、具有2-6個碳原子的炔基、具有1-6個碳原子的烷氧基、滷素、具有1-6個碳原子和最高達全滷代水平的數目的滷素原子的滷代烷基、具有1-6個碳原子和最高達全滷代水平的數目的滷素原子的滷代烷氧基、具有6-12個碳原子的芳基或具有4-11個碳原子和1-2個選自N、S和O的雜原子的雜芳基；R14是具有1-3個碳原子的烷基；R15是具有3-7個碳原子的環烷基；條件是當R3是氫時，R1和R2獨立地選自氫，進一步的條件是R1和R2當中只有一個可以是氫，具有1-8個碳原子的烷基，具有2-8個碳原子的鏈烯基，具有2-8個碳原子的炔基，具有1-8個碳原子的烷氧基，具有3-7個碳原子的環烷基，可被溴、氯、CH3或CF3取代1-5次的苯基，和R4-R5，進一步條件是如果R4是甲基，則R5不可以是含有氧作為一個環成員的5元環，以及如果R4是乙基，則R5不可以是取代或未取代苯基，或者R1和R2與它們所連接的氮原子一起形成可含有1-2個選自NH、NR8、S和O的另外的雜原子的6-7元飽和環，或者與它們所連接的氮原子一起形成可含有1-2個選自N、S和O的另外的雜原子的6-7元不飽和環，其中所述飽和或不飽和環可被1-2個選自下列的取代基取代OH、具有1-6個碳原子的烷基、具有2-6個碳原子的鏈烯基、具有2-6個碳原子的炔基、具有3-7個碳原子的環烷基、具有2-6個碳原子和1-2個選自NH、S和O的雜原子的雜環烷基，滷素、具有1-2個碳原子和最高達全滷代水平的數目的滷素原子的滷代烷基、具有1-6個碳原子的烷氧基、具有1-6個碳原子和最高達全滷代水平的數目的滷素原子的滷代烷氧基和R9-R10。
10.權利要求9的化合物，其中R4選自具有1-8個碳原子的烷基，具有2-8個碳原子的鏈烯基，具有2-8個碳原子的炔基，C(＝O)，和S(＝O)2；條件是當R3是氫時，R1和R2獨立地選自氫，進一步的條件是R1和R2當中只有一個可以是氫，具有1-8個碳原子的烷基，具有2-8個碳原子的鏈烯基，具有2-8個碳原子的炔基，具有1-8個碳原子的烷氧基，具有3-7個碳原子的環烷基，可被溴、氯、CH3或CF3取代1-5次的苯基，或者R1和R2與它們所連接的氮原子一起形成可含有1-2個選自NH、NR8、S和O的另外的雜原子的6-7元飽和環，或者與它們所連接的氮原子一起形成可含有1-2個選自N、S和O的另外的雜原子的6-7元不飽和環，其中所述飽和或不飽和環可被1-2個選自下列的取代基取代OH、具有1-6個碳原子的烷基、具有2-6個碳原子的鏈烯基、具有2-6個碳原子的炔基、具有3-7個碳原子的環烷基、具有2-6個碳原子和1-2個選自NH、S和O的雜原子的雜環烷基，滷素、具有1-2個碳原子和最高達全滷代水平的數目的滷素原子的滷代烷基、具有1-6個碳原子的烷氧基、具有1-6個碳原子和最高達全滷代水平的數目的滷素原子的滷代烷氧基和R9-R10。
11.治療或預防PDE7B介導的疾病或狀況的方法，包括給哺乳動物施用有效量的權利要求9的化合物。
12.包含權利要求9的化合物和可藥用載體的藥物組合物。
13.式IV化合物及其可藥用鹽 其中R1和R2獨立地選自氫，具有1-8個碳原子的烷基，具有2-8個碳原子的鏈烯基，具有2-8個碳原子的炔基，具有3-7個碳原子的環烷基，具有2-6個碳原子和1-2個選自NH、S和O的雜原子的雜環烷基，具有6-12個碳原子的芳基，所述芳基可被下列基團取代具有1-6個碳原子的烷基、具有2-6個碳原子的鏈烯基、具有2-6個碳原子的炔基、具有1-6個碳原子的烷氧基、滷素、具有1-6個碳原子和最高達全滷代水平的數目的滷素原子的滷代烷基、具有1-6個碳原子和最高達全滷代水平的數目的滷素原子的滷代烷氧基、具有6-12個碳原子的芳基或具有4-11個碳原子和1-2個選自N、S和O的雜原子的雜芳基，具有4-11個碳原子和1-2個選自N、S和O的雜原子的雜芳基，所述雜芳基可被下列基團取代具有1-6個碳原子的烷基、具有2-6個碳原子的鏈烯基、具有2-6個碳原子的炔基、具有1-6個碳原子的烷氧基、滷素、具有1-6個碳原子和最高達全滷代水平的數目的滷素原子的滷代烷基、具有1-6個碳原子和最高達全滷代水平的數目的滷素原子的滷代烷氧基、具有6-12個碳原子的芳基或具有4-11個碳原子和1-2個選自N、S和O的雜原子的雜芳基，和R4-R5，或者R1和R2與它們所連接的氮原子一起形成可含有1-2個選自NH、NR8、S和O的另外的雜原子的5-7元飽和環，或者與它們所連接的氮原子一起形成可含有1-2個選自N、S和O的另外的雜原子的5-7元不飽和環，其中所述飽和或不飽和環可被1-2個選自下列的取代基取代OH、具有1-6個碳原子的烷基、具有2-6個碳原子的鏈烯基、具有2-6個碳原子的炔基、具有3-7個碳原子的環烷基、具有2-6個碳原子和1-2個選自NH、S和O的雜原子的雜環烷基，滷素、具有1-2個碳原子和最高達全滷代水平的數目的滷素原子的滷代烷基、具有1-6個碳原子的烷氧基、具有1-6個碳原子和最高達全滷代水平的數目的滷素原子的滷代烷氧基和R9-R10；R3選自氫，具有1-8個碳原子的烷基，具有2-8個碳原子的鏈烯基，具有2-8個碳原子的炔基，具有3-7個碳原子的環烷基，具有2-6個碳原子和1-2個選自NH、S和O的雜原子的雜環烷基，具有6-12個碳原子的芳基，所述芳基可被下列基團取代具有1-6個碳原子的烷基、具有2-6個碳原子的鏈烯基、具有2-6個碳原子的炔基、具有1-6個碳原子的烷氧基、滷素、具有1-6個碳原子和最高達全滷代水平的數目的滷素原子的滷代烷基、具有1-6個碳原子和最高達全滷代水平的數目的滷素原子的滷代烷氧基、具有6-12個碳原子的芳基或具有4-11個碳原子和1-2個選自N、S和O的雜原子的雜芳基，具有4-11個碳原子和1-2個選自N、S和O的雜原子的雜芳基，所述雜芳基可被下列基團取代具有1-6個碳原子的烷基、具有2-6個碳原子的鏈烯基、具有2-6個碳原子的炔基、具有1-6個碳原子的烷氧基、滷素、具有1-6個碳原子和最高達全滷代水平的數目的滷素原子的滷代烷基、具有1-6個碳原子和最高達全滷代水平的數目的滷素原子的滷代烷氧基、具有6-12個碳原子的芳基或具有4-11個碳原子和1-2個選自N、S和O的雜原子的雜芳基，和R4-R5，R4選自具有1-8個碳原子的烷基，具有2-8個碳原子的鏈烯基，具有2-8個碳原子的炔基，C(＝O)，S(＝O)2，和C(＝O)O-；R5選自氫，OH，具有1-8個碳原子的烷基，具有2-8個碳原子的鏈烯基，具有2-8個碳原子的炔基，具有1-8個碳原子的烷氧基，具有1-8個碳原子的thioxy，具有6-12個碳原子的芳基，所述芳基可被下列基團取代具有1-6個碳原子的烷基、具有2-6個碳原子的鏈烯基、具有2-6個碳原子的炔基、具有1-6個碳原子的烷氧基、滷素、具有1-6個碳原子和最高達全滷代水平的數目的滷素原子的滷代烷基、具有1-6個碳原子和最高達全滷代水平的數目的滷素原子的滷代烷氧基、具有6-12個碳原子的芳基和具有4-11個碳原子和1-2個選自N、S和O的雜原子的雜芳基，具有4-11個碳原子和1-2個選自N、S和O的雜原子的雜芳基，所述雜芳基可被下列基團取代具有1-6個碳原子的烷基、具有2-6個碳原子的鏈烯基、具有2-6個碳原子的炔基、具有1-6個碳原子的烷氧基、滷素、具有1-6個碳原子和最高達全滷代水平的數目的滷素原子的滷代烷基、具有1-6個碳原子和最高達全滷代水平的數目的滷素原子的滷代烷氧基、具有6-12個碳原子的芳基和具有4-11個碳原子和1-2個選自N、S和O的雜原子的雜芳基，具有3-7個碳原子的環烷基，具有2-6個碳原子和1-2個選自NH、S和O的雜原子的雜環烷基，和N-R6-R7，條件是當R4是C(＝O)O-時，R5不是OH、thioxy、烷氧基或N-R6-R7，當R4是烷基、鏈烯基或炔基時，R5不是烷基，以及當R4是CH2時，R5不是具有N和O雜原子的6元雜環烷基；R6和R7獨立地選自氫，具有1-8個碳原子的烷基，具有2-8個碳原子的鏈烯基，和具有2-8個碳原子的炔基，或者R6和R7與它們所連接的氮原子一起形成可含有1-2個選自N、S和O的另外的雜原子的5-7元不飽和環，或形成可含有1-2個選自NH、NR11、S和O的另外的雜原子的5-7元飽和環；R8選自具有1-8個碳原子的烷基，具有2-8個碳原子的鏈烯基，具有2-8個碳原子的炔基，R12-R13，具有3-7個碳原子的環烷基，具有2-6個碳原子和1-2個選自NH、S和O的雜原子的雜環烷基，具有6-12個碳原子的芳基，所述芳基可被下列基團取代具有1-6個碳原子的烷基、具有2-6個碳原子的鏈烯基、具有2-6個碳原子的炔基、具有1-6個碳原子的烷氧基、滷素、具有1-6個碳原子和最高達全滷代水平的數目的滷素原子的滷代烷基、具有1-6個碳原子和最高達全滷代水平的數目的滷素原子的滷代烷氧基、具有6-12個碳原子的芳基或具有4-11個碳原子和1-2個選自N、S和O的雜原子的雜芳基，具有4-11個碳原子和1-2個選自N、S和O的雜原子的雜芳基，所述雜芳基可被下列基團取代具有1-6個碳原子的烷基、具有2-6個碳原子的鏈烯基、具有2-6個碳原子的炔基、具有1-6個碳原子的烷氧基、滷素、具有1-6個碳原子和最高達全滷代水平的數目的滷素原子的滷代烷基、具有1-6個碳原子和最高達全滷代水平的數目的滷素原子的滷代烷氧基、具有6-12個碳原子的芳基或具有4-11個碳原子和1-2個選自N、S和O的雜原子的雜芳基；R9選自具有1-8個碳原子的烷基，具有2-8個碳原子的鏈烯基，和具有2-8個碳原子的炔基；R10選自OH，具有6-12個碳原子的芳基，所述芳基可被下列基團取代具有1-6個碳原子的烷基、具有2-6個碳原子的鏈烯基、具有2-6個碳原子的炔基、具有1-6個碳原子的烷氧基、滷素、具有1-6個碳原子和最高達全滷代水平的數目的滷素原子的滷代烷基、具有1-6個碳原子和最高達全滷代水平的數目的滷素原子的滷代烷氧基、具有6-12個碳原子的芳基或具有4-11個碳原子和1-2個選自N、S和O的雜原子的雜芳基，和具有4-11個碳原子和1-2個選自N、S和O的雜原子的雜芳基，所述雜芳基可被下列基團取代具有1-6個碳原子的烷基、具有2-6個碳原子的鏈烯基、具有2-6個碳原子的炔基、具有1-6個碳原子的烷氧基、滷素、具有1-6個碳原子和最高達全滷代水平的數目的滷素原子的滷代烷基、具有1-6個碳原子和最高達全滷代水平的數目的滷素原子的滷代烷氧基、具有6-12個碳原子的芳基或具有4-11個碳原子和1-2個選自N、S和O的雜原子的雜芳基；R11是苄基，所述苄基可被下列基團取代具有1-6個碳原子的烷基，具有2-6個碳原子的鏈烯基，具有2-6個碳原子的炔基，滷素，和R14-R15；R12選自具有1-8個碳原子的烷基，具有2-8個碳原子的鏈烯基，和具有2-8個碳原子的炔基；R13選自具有3-7個碳原子的環烷基，具有2-6個碳原子和1-2個選自NH、S和O的雜原子的雜環烷基，具有6-12個碳原子的芳基，所述芳基可被下列基團取代具有1-6個碳原子的烷基、具有2-6個碳原子的鏈烯基、具有2-6個碳原子的炔基、具有1-6個碳原子的烷氧基、滷素、具有1-6個碳原子和最高達全滷代水平的數目的滷素原子的滷代烷基、具有1-6個碳原子和最高達全滷代水平的數目的滷素原子的滷代烷氧基、具有6-12個碳原子的芳基或具有4-11個碳原子和1-2個選自N、S和O的雜原子的雜芳基，和具有4-11個碳原子和1-2個選自N、S和O的雜原子的雜芳基，所述雜芳基可被下列基團取代具有1-6個碳原子的烷基、具有2-6個碳原子的鏈烯基、具有2-6個碳原子的炔基、具有1-6個碳原子的烷氧基、滷素、具有1-6個碳原子和最高達全滷代水平的數目的滷素原子的滷代烷基、具有1-6個碳原子和最高達全滷代水平的數目的滷素原子的滷代烷氧基、具有6-12個碳原子的芳基或具有4-11個碳原子和1-2個選自N、S和O的雜原子的雜芳基；R14是具有1-3個碳原子的烷基；R15是具有3-7個碳原子的環烷基；條件是當R3是氫時，R1和R2獨立地選自氫，進一步的條件是R1和R2當中只有一個可以是氫，CH2-CH2-N(CH2CH3)2，CH2-CH2-SCH3，冰片基，和 或者R1和R2與它們所連接的氮原子一起形成可含有1-2個硫原子的6元飽和環，其中所述環可被1-2個選自下列的取代基取代具有2-8個碳原子的烷基、OH、CH2OH，或者R1和R2與它們所連接的氮原子一起形成還含有1-2個硫原子的5元飽和環，或者R1和R2與它們所連接的氮原子一起形成8-10元二環飽和環；並且條件還是當R3是甲基時，R1和R2獨立地選自氫，具有1-8個碳原子的烷基，具有2-8個碳原子的鏈烯基，具有2-8個碳原子的炔基，具有3-7個碳原子的環烷基，冰片基。
14.權利要求13的化合物，其中R3選自具有2-8個碳原子的烷基，具有2-8個碳原子的鏈烯基，具有2-8個碳原子的炔基，具有3-7個碳原子的環烷基，具有2-6個碳原子和1-2個選自NH、S和O的雜原子的雜環烷基，具有6-12個碳原子的芳基，所述芳基可被下列基團取代具有1-6個碳原子的烷基、具有2-6個碳原子的鏈烯基、具有2-6個碳原子的炔基、具有1-6個碳原子的烷氧基、滷素、具有1-6個碳原子和最高達全滷代水平的數目的滷素原子的滷代烷基、具有1-6個碳原子和最高達全滷代水平的數目的滷素原子的滷代烷氧基、具有6-12個碳原子的芳基或具有4-11個碳原子和1-2個選自N、S和O的雜原子的雜芳基，具有4-11個碳原子和1-2個選自N、S和O的雜原子的雜芳基，所述雜芳基可被下列基團取代具有1-6個碳原子的烷基、具有2-6個碳原子的鏈烯基、具有2-6個碳原子的炔基、具有1-6個碳原子的烷氧基、滷素、具有1-6個碳原子和最高達全滷代水平的數目的滷素原子的滷代烷基、具有1-6個碳原子和最高達全滷代水平的數目的滷素原子的滷代烷氧基、具有6-12個碳原子的芳基或具有4-11個碳原子和1-2個選自N、S和O的雜原子的雜芳基，和R4-R5且R4選自具有2-8個碳原子的烷基，具有2-8個碳原子的鏈烯基，具有2-8個碳原子的炔基，C(＝O)，和S(＝O)2。
15.治療或預防PDE7B介導的疾病或狀況的方法，包括給哺乳動物施用有效量的權利要求13的化合物。
16.包含權利要求13的化合物和可藥用載體的藥物組合物。
17.治療或預防PDE7B介導的疾病或狀況的方法，包括給哺乳動物施用有效量的式V化合物及其可藥用鹽 其中R1和R2獨立地選自氫，具有1-8個碳原子的烷基，具有2-8個碳原子的鏈烯基，具有2-8個碳原子的炔基，具有3-7個碳原子的環烷基，具有2-6個碳原子和1-2個選自NH、S和O的雜原子的雜環烷基，具有6-12個碳原子的芳基，所述芳基可被下列基團取代具有1-6個碳原子的烷基、具有2-6個碳原子的鏈烯基、具有2-6個碳原子的炔基、具有1-6個碳原子的烷氧基、滷素、具有1-6個碳原子和最高達全滷代水平的數目的滷素原子的滷代烷基、具有1-6個碳原子和最高達全滷代水平的數目的滷素原子的滷代烷氧基、具有6-12個碳原子的芳基或具有4-11個碳原子和1-2個選自N、S和O的雜原子的雜芳基，具有4-11個碳原子和1-2個選自N、S和O的雜原子的雜芳基，所述雜芳基可被下列基團取代具有1-6個碳原子的烷基、具有2-6個碳原子的鏈烯基、具有2-6個碳原子的炔基、具有1-6個碳原子的烷氧基、滷素、具有1-6個碳原子和最高達全滷代水平的數目的滷素原子的滷代烷基、具有1-6個碳原子和最高達全滷代水平的數目的滷素原子的滷代烷氧基、具有6-12個碳原子的芳基或具有4-11個碳原子和1-2個選自N、S和O的雜原子的雜芳基，和R5-R6，或者R1和R2與它們所連接的氮原子一起形成可含有1-2個選自NH、NR9、S和O的另外的雜原子的5-7元飽和環，或者與它們所連接的氮原子一起形成可含有1-2個選自N、S和O的另外的雜原子的5-7元不飽和環，其中所述飽和或不飽和環可被1-2個選自下列的取代基取代OH、具有1-6個碳原子的烷基、具有2-6個碳原子的鏈烯基、具有2-6個碳原子的炔基、具有3-7個碳原子的環烷基、具有2-6個碳原子和1-2個選自NH、S和O的雜原子的雜環烷基，滷素、具有1-2個碳原子和最高達全滷代水平的數目的滷素原子的滷代烷基、具有1-6個碳原子的烷氧基、具有1-6個碳原子和最高達全滷代水平的數目的滷素原子的滷代烷氧基和R10-R11；R3和R4與它們所連接的碳原子一起形成含有2-5個(-CH2-)基團、0-1個 基團和0-2個選自NH、NR12、S和O的雜原子的5-7元環，R5選自具有1-8個碳原子的烷基，具有2-8個碳原子的鏈烯基，具有2-8個碳原子的炔基，C(＝O)，S(＝O)2，和C(＝O)O-；R6選自氫，OH，具有1-8個碳原子的烷基，具有2-8個碳原子的鏈烯基，具有2-8個碳原子的炔基，具有1-8個碳原子的烷氧基，具有1-8個碳原子的thioxy，具有6-12個碳原子的芳基，所述芳基可被下列基團取代具有1-6個碳原子的烷基、具有2-6個碳原子的鏈烯基、具有2-6個碳原子的炔基、具有1-6個碳原子的烷氧基、滷素、具有1-6個碳原子和最高達全滷代水平的數目的滷素原子的滷代烷基、具有1-6個碳原子和最高達全滷代水平的數目的滷素原子的滷代烷氧基、具有6-12個碳原子的芳基和具有4-11個碳原子和1-2個選自N、S和O的雜原子的雜芳基，具有4-11個碳原子和1-2個選自N、S和O的雜原子的雜芳基，所述雜芳基可被下列基團取代具有1-6個碳原子的烷基、具有2-6個碳原子的鏈烯基、具有2-6個碳原子的炔基、具有1-6個碳原子的烷氧基、滷素、具有1-6個碳原子和最高達全滷代水平的數目的滷素原子的滷代烷基、具有1-6個碳原子和最高達全滷代水平的數目的滷素原子的滷代烷氧基、具有6-12個碳原子的芳基和具有4-11個碳原子和1-2個選自N、S和O的雜原子的雜芳基，具有3-7個碳原子的環烷基，具有2-6個碳原子和1-2個選自NH、S和O的雜原子的雜環烷基，和N-R7-R8，條件是當R5是C(＝O)O-時，R6不是OH、thioxy、烷氧基或N-R7-R8，以及當R5是烷基、鏈烯基或炔基時，R6不是烷基；R7和R8獨立地選自氫，具有1-8個碳原子的烷基，具有2-8個碳原子的鏈烯基，和具有2-8個碳原子的炔基，或者R7和R8與它們所連接的氮原子一起形成可含有1-2個選自N、S和O的另外的雜原子的5-7元不飽和環，或形成可含有1-2個選自NH、NR12、S和O的另外的雜原子的5-7元飽和環；R9選自具有1-8個碳原子的烷基，具有2-8個碳原子的鏈烯基，具有2-8個碳原子的炔基，R13-R14，具有3-7個碳原子的環烷基，具有2-6個碳原子和1-2個選自NH、S和O的雜原子的雜環烷基，具有6-12個碳原子的芳基，所述芳基可被下列基團取代具有1-6個碳原子的烷基、具有2-6個碳原子的鏈烯基、具有2-6個碳原子的炔基、具有1-6個碳原子的烷氧基、滷素、具有1-6個碳原子和最高達全滷代水平的數目的滷素原子的滷代烷基、具有1-6個碳原子和最高達全滷代水平的數目的滷素原子的滷代烷氧基、具有6-12個碳原子的芳基或具有4-11個碳原子和1-2個選自N、S和O的雜原子的雜芳基，具有4-11個碳原子和1-2個選自N、S和O的雜原子的雜芳基，所述雜芳基可被下列基團取代具有1-6個碳原子的烷基、具有2-6個碳原子的鏈烯基、具有2-6個碳原子的炔基、具有1-6個碳原子的烷氧基、滷素、具有1-6個碳原子和最高達全滷代水平的數目的滷素原子的滷代烷基、具有1-6個碳原子和最高達全滷代水平的數目的滷素原子的滷代烷氧基、具有6-12個碳原子的芳基或具有4-11個碳原子和1-2個選自N、S和O的雜原子的雜芳基；R10選自具有1-8個碳原子的烷基，具有2-8個碳原子的鏈烯基，和具有2-8個碳原子的炔基；R11選自OH，具有6-12個碳原子的芳基，所述芳基可被下列基團取代具有1-6個碳原子的烷基、具有2-6個碳原子的鏈烯基、具有2-6個碳原子的炔基、具有1-6個碳原子的烷氧基、滷素、具有1-6個碳原子和最高達全滷代水平的數目的滷素原子的滷代烷基、具有1-6個碳原子和最高達全滷代水平的數目的滷素原子的滷代烷氧基、具有6-12個碳原子的芳基或具有4-11個碳原子和1-2個選自N、S和O的雜原子的雜芳基，和具有4-11個碳原子和1-2個選自N、S和O的雜原子的雜芳基，所述雜芳基可被下列基團取代具有1-6個碳原子的烷基、具有2-6個碳原子的鏈烯基、具有2-6個碳原子的炔基、具有1-6個碳原子的烷氧基、滷素、具有1-6個碳原子和最高達全滷代水平的數目的滷素原子的滷代烷基、具有1-6個碳原子和最高達全滷代水平的數目的滷素原子的滷代烷氧基、具有6-12個碳原子的芳基或具有4-11個碳原子和1-2個選自N、S和O的雜原子的雜芳基；R12是苄基，所述苄基可被下列基團取代具有1-6個碳原子的烷基，具有2-6個碳原子的鏈烯基，具有2-6個碳原子的炔基，滷素，和R15-R16；R13選自具有1-8個碳原子的烷基，具有2-8個碳原子的鏈烯基，和具有2-8個碳原子的炔基；R14選自具有3-7個碳原子的環烷基，具有2-6個碳原子和1-2個選自NH、S和O的雜原子的雜環烷基，具有6-12個碳原子的芳基，所述芳基可被下列基團取代具有1-6個碳原子的烷基、具有2-6個碳原子的鏈烯基、具有2-6個碳原子的炔基、具有1-6個碳原子的烷氧基、滷素、具有1-6個碳原子和最高達全滷代水平的數目的滷素原子的滷代烷基、具有1-6個碳原子和最高達全滷代水平的數目的滷素原子的滷代烷氧基、具有6-12個碳原子的芳基或具有4-11個碳原子和1-2個選自N、S和O的雜原子的雜芳基，和具有4-11個碳原子和1-2個選自N、S和O的雜原子的雜芳基，所述雜芳基可被下列基團取代具有1-6個碳原子的烷基、具有2-6個碳原子的鏈烯基、具有2-6個碳原子的炔基、具有1-6個碳原子的烷氧基、滷素、具有1-6個碳原子和最高達全滷代水平的數目的滷素原子的滷代烷基、具有1-6個碳原子和最高達全滷代水平的數目的滷素原子的滷代烷氧基、具有6-12個碳原子的芳基或具有4-11個碳原子和1-2個選自N、S和O的雜原子的雜芳基；R15是具有1-3個碳原子的烷基；R16是具有3-7個碳原子的環烷基；R17選自氫，具有1-8個碳原子的烷基，具有2-8個碳原子的鏈烯基，具有2-8個碳原子的炔基，具有3-7個碳原子的環烷基，具有2-6個碳原子和1-2個選自NH、S和O的雜原子的雜環烷基，具有6-12個碳原子的芳基，所述芳基可被下列基團取代具有1-6個碳原子的烷基、具有2-6個碳原子的鏈烯基、具有2-6個碳原子的炔基、具有1-6個碳原子的烷氧基、滷素、具有1-6個碳原子和最高達全滷代水平的數目的滷素原子的滷代烷基、具有1-6個碳原子和最高達全滷代水平的數目的滷素原子的滷代烷氧基、具有6-12個碳原子的芳基或具有4-11個碳原子和1-2個選自N、S和O的雜原子的雜芳基，和具有4-11個碳原子和1-2個選自N、S和O的雜原子的雜芳基，所述雜芳基可被下列基團取代具有1-6個碳原子的烷基、具有2-6個碳原子的鏈烯基、具有2-6個碳原子的炔基、具有1-6個碳原子的烷氧基、滷素、具有1-6個碳原子和最高達全滷代水平的數目的滷素原子的滷代烷基、具有1-6個碳原子和最高達全滷代水平的數目的滷素原子的滷代烷氧基、具有6-12個碳原子的芳基或具有4-11個碳原子和1-2個選自N、S和O的雜原子的雜芳基；和R5-R6。
18.權利要求17的方法，其中所述疾病或狀況選自牛皮癬、特應性皮炎、類風溼性關節炎、骨關節炎、慢性支氣管炎、變應性鼻炎、系統性紅斑狼瘡、炎性腸疾病、胰腺炎、多發性硬化、抑鬱症、支氣管哮喘、免疫疾病、癲癇、糖尿病、糖尿病引起的血管疾病、間歇性跛行、癌症、骨質疏鬆，骨量減少、移植物抗宿主疾病中的移植物排斥、類風溼性關節炎中的血管翳形成和再狹窄。
19.權利要求18的方法，其中所述疾病或狀況選自骨質疏鬆、骨量減少和哮喘。
20.權利要求19的方法，其中所述疾病或狀況是哮喘。
21.權利要求19的方法，其中所述疾病或狀況是骨質疏鬆。
22.權利要求17的方法，其中所述式V化合物選自4-(3，3-二甲基-1-哌啶基)-5，6，7，8-四氫[1]苯並噻吩並[2，3-d]嘧啶；N-(1，2-二甲基丙基)-5，6，7，8-四氫[1]苯並噻吩並[2，3-d]嘧啶-4-胺；4-(3，3-二甲基-1-哌啶基)-5，8-二氫-6H-吡喃並[4』，3』4，5]噻吩並[2，3-d]嘧啶；和N-(1，2-二甲基丙基)-5，8-二氫-6H-噻喃並[4』，3』4，5]噻吩並[2，3-d]嘧啶-4胺。
全文摘要
本發明涉及4－氨基－5，6－取代的噻吩並[2，3－d]嘧啶化合物，含有所述化合物的藥物組合物，以及所述化合物在治療或預防由磷酸二酯酶文檔編號A61P11/06GK1522258SQ02813310
公開日2004年8月18日 申請日期2002年4月29日 優先權日2001年4月30日
發明者A·施託勒, D·E·比雷爾, 陳元偉, 範冬平, B·哈特, M·K·莫納漢, W·J·斯科特, A 施託勒, 斯科特, 比雷爾, 莫納漢 申請人:美國拜爾公司