左氧氟沙星和醋酸潑尼松龍的眼用製劑及其製備方法

2023-08-04 05:03:11

專利名稱：左氧氟沙星和醋酸潑尼松龍的眼用製劑及其製備方法
技術領域：
本發明屬藥物製劑領域，涉及治療或預防細菌性角膜炎的藥用組合物，具體涉及 含有活性成分左氧氟沙星和醋酸潑尼松龍的眼用製劑。
背景技術：
細菌性角膜炎(bacterial keratitis)是由細菌感染引起，角膜上皮缺損及缺損 區下角膜基質壞死的化膿性角膜炎，又稱為細菌性角膜潰瘍。細菌性角膜炎是引起視力損 傷的全球性眼病，在發展中國家是導致角膜盲的首位因素，其病情多較危重，如果得不到有 效的治療，可發生角膜潰瘍穿孔，甚至眼內感染，最終眼球萎縮。即使藥物能控制也殘留廣 泛的角膜瘢痕、角膜新生血管或角膜葡萄腫及角膜脂質變性等後遺症，嚴重影響視力甚至 失明。角膜外傷在農村、低收入的發展中國家仍然是最常見的致病誘因，但在美國、西歐、日 本等發達工業國家以及中國、土耳其等發展中國家，佩戴軟性接觸鏡(contact lens,CL)是 中青年患者的主要危險因素。老年患者以及一些局部或全身疾病如乾眼症、慢性淚囊炎、糖 尿病、免疫缺陷、酗酒，易因原有眼部疾病或內眼手術等誘發細菌性角膜炎。此外，準分子激 光角膜屈光術後細菌性角膜炎的發生較為少見，但一旦發生將嚴重危害視力。細菌性角膜 炎常見的致病菌包括表皮葡萄球菌、金黃色葡萄球菌、肺炎鏈球菌以及銅綠假單胞菌。由於 抗生素和腎上腺皮質激素的濫用，一些條件致病菌引起的感染也日漸增多，如草綠色鏈球 菌、克雷白桿菌、類白喉菌桿菌、沙雷菌等。細菌性角膜炎對角膜組織可造成嚴重損害，角膜潰瘍導致的角膜瘢痕是致盲和視 力損害的主要原因。這種視力的喪失大部分是可以預防的，但是這種情況只有在早期做出 病因學診斷和開始採取適當的治療才能達到，因此臨床上對疑似細菌性角膜炎患者應予以 積極治療。初診的細菌性角膜炎患者可以根據臨床表現、潰瘍嚴重程度用廣譜抗生素治 療，然後根據細菌培養、藥敏試驗等實驗室檢查結果，調整使用敏感抗生素。抗生素治療目 的在於清除病原菌，目前尚無一種抗生素能對所有細菌起作用，因此使用廣譜抗生素在初 治病例中有較大意義。確定抗生素具有明顯、有效的臨床治療效果後，可選擇適宜的腎上 腺皮質激素輔助治療，以減輕急性炎症反應時的組織水腫，纖維沉積，抑制毛細血管擴張和 吞噬細胞遊走，抑制毛細血管的增生，膠原的沉積及疤痕的形狀，從而減輕或避免角膜瘢痕 的形成，減少視力損害所致眼盲的發生。臨床上應用於細菌性角膜炎治療的藥物主要有氟 喹諾酮類、氨基糖苷類、氯黴素等抗生素，以及腎上腺皮質激素與抗生素聯合應用。其中氟 喹諾酮類藥物是通過抑制DNA拓撲異構酶中的DNA螺旋酶和拓撲異構酶IV，幹擾細菌DNA 複製而起到殺菌作用。其抗菌譜廣，眼部組織穿透性好，毒副作用小，作為一線用藥廣泛 應用於眼科臨床，但其細菌耐藥性不斷增加，第四代氟喹諾酮藥物加替沙星(Zymar ， Allergan)、莫西沙星(Vigamox ，Alcon)已進入國外市場，用於眼部細菌性感染的治 療。國內也有企業申報加替沙星、莫西沙星眼用製劑。眼用氟喹諾酮類藥物中，左氧氟沙 星在淚液膜PH的溶解性最好，且具有較好的滲透性，不僅會降低手術期間表面菌叢培養的 風險，還可提供持續眼內抑菌濃度，從而降低前房術後感染的風險。而研究數據表明，氟喹諾酮類抗生素的細菌耐藥性為濃度依賴性。日本參天製藥開發上市的產品左氧氟沙星滴 眼液(IQUIX )將傳統的藥物濃度0.5%提高至1.5%，用於角膜潰瘍的治療，開創了細
菌感染性角膜炎治療的新局面。IQUIX 能夠有效地將高濃度抗生素傳遞入眼內，提高 抗菌效力，同時減少細菌耐藥的發生。而使用強效殺菌性抗生素治療感染性角膜炎，將會 清除感染微生物、使潰瘍無菌，但不能壓制炎症反應，在此情況下，炎症反應與感染微生物 對角膜的損傷作用相同。如果有證據表明，抗生素能夠抑制感染微生物，聯合使用糖皮質 激素將會抑制炎症反應和加速癒合，減小角膜瘢痕形成。為使腎上腺皮質激素的應用最有 效，應在潰瘍床仍開放時開處方，通常在抗生素初始治療後的M 48h內。但需注意的 是，應在使用抗生素足夠長的時間，至少24h後，潰瘍滅菌，再應用腎上腺皮質激素；在局部 使用腎上腺皮質激素前，必須確定無單純病毒皰疹、真菌、原生動物感染。醋酸潑尼松龍是 一種腎上腺皮質激素，相同劑量下，其抗炎效力是氫化可的松的3 5倍，可減輕急性炎症 反應時的組織水腫，纖維沉積，抑制毛細血管擴張和吞噬細胞遊走，也可抑制毛細血管的增 生，膠原的沉積及疤痕的形狀。因此將醋酸潑尼松龍與左氧氟沙星組合用於眼部疾患特別 是用於細菌感染性角膜炎的治療，以及準分子雷射原位角膜磨鑲術(Laser-Assisted in SituKeratomileusis, LASIK)等術後預防治療，是一種良好的臨床用藥選擇。然而，在對左氧氟沙星與醋酸潑尼松龍的眼用組合製劑研究中發現，藥物的刺激 性特別是砂礫感較強而難以適用於臨床。因此，仍然需要有包含左氧氟沙星與醋酸潑尼松 龍的新的眼用組合製劑，特別是臨床順應性良好的、刺激性低的眼用製劑。

發明內容
本發明的目的在於提供一種新的治療有效、刺激性小且質量穩定的用於治療和/ 或預防眼病特別是細菌感染性角膜炎的治療，以及LASIK等術後預防治療的包含左氧氟沙 星與醋酸潑尼松龍的眼用製劑。本發明令人意外地發現，將左氧氟沙星與醋酸潑尼松龍製成包含高分子材料和表 面活性劑的眼用製劑，不但具有良好的治療眼部疾病的效果，而且對眼的刺激性非常小，使 用時無砂礫感。本發明基於上述發現而得以完成。為此，本發明第一方面提供了一種眼用製劑，其包含治療和/或預防有效量的左 氧氟沙星和醋酸潑尼松龍、高分子材料、表面活性劑、絡合劑和水。根據本發明第一方面任一項的眼用製劑，其中所述的高分子材料在處方中作為凝 膠基質劑或助懸劑，是選自下列的一種或多種纖維素衍生物、交聯的丙烯酸聚合物、泊洛 沙姆、海藻酸、玻璃酸鈉、結冷膠(Gellan Gum)、聚乙烯吡咯烷酮、交聯聚乙烯吡咯烷酮、聚 乙烯醇、聚乙二醇。在一個實施方案中，所述的纖維素衍生物包括但不限於羥丙基甲基纖維 素、甲基纖維素、羥丙基纖維素、羧甲基纖維素及其鹽例如羧甲基纖維素鈉、羥乙基纖維素， 優選羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉，更優選羥丙基甲基纖維素四10。 在一個實施方案中，所述的交聯的丙烯酸聚合物包括但不限於卡波姆、聚卡波菲。在一個 實施方案中，所述的在一個實施方案中，所述的卡波姆選自卡波姆980、卡波姆971、卡波姆 941、卡波姆973、卡波姆940、卡波姆934，優選卡波姆980。根據本發明第一方面任一項的眼用製劑，其中所述的高分子材料是選自下列的一
種或多種卡波姆、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉。[oo10] 根據本發明第一方面任一項的眼用製劑，其中所述的表面活性劑選自聚山梨酯1聚氧乙烯氫化蓖麻油。[oo11] 根據本發明第一方面任一項的眼用製劑，其中所述的表面活性劑選自聚山梨酯801聚山梨酯601聚氧乙烯40氫化蓖麻油1聚氧乙烯60氫化蓖麻油1聚氧35蓖麻油1泊洛沙姆或泰洛沙泊。[oo12] 根據本發明第一方面任一項的眼用製劑，其中所述的絡合劑選自依地酸1依地酸二鈉1依地酸鈣鈉。[oo13] 根據本發明第一方面任一項的眼用製劑，按該製劑的重量／體積百分數計，其中包含[oo14] 左氧氟沙星o．卜5％，[oo15] 醋酸潑尼松龍o．05—3％，[oo16] 高分子材料o．05一lo％，[oo17] 表面活性劑o．02—2％，[oo18] 絡合劑o．005一o．2％，[oo19] 水適量，加至lOO％。
根據本發明第一方面任一項的眼用製劑，按該製劑的重量／體積百分數計，其中包含
左氧氟沙星o．2—3％，
醋酸潑尼松龍o．卜2％，
高分子材料o．卜5％，
表面活性劑o．05一1％，
絡合劑o．o卜o．1％，
水適量，加至lOO％。
根據本發明第一方面任一項的眼用製劑，按該凝膠劑的重量／體積百分數計，其中包含
左氧氟沙星o．5—2％，
醋酸潑尼松龍o．2一1．5％，
高分子材料o．5—3％，
表面活性劑o．05一o．5％，
絡合劑o．05一o．1％，
水適量，加至lOO％。
根據本發明第一方面任一項的眼用製劑，其中還含有pH值調節劑。在本發明第一方面眼用製劑的一個實施方案中，所述的pH值調節劑選自硼酸1硼砂1氫氧化鈉1鹽酸1磷酸鹽緩沖溶液1醋酸鹽緩沖溶液1酒石酸及其鹽1枸櫞酸及其鹽等中的任一種或者多種。根據本發明，所述的pH值調節劑在製劑中的使用量會因多種因素而改變，所述因素例如pH值調節劑類型及其強度1處方組成1藥物和製劑的物理和化學穩定性等，本領域技術人員理解，該pH值調節劑在本發明凝膠劑中的量可以容易地根據希望調節的目標pH值來確定，例如在希望的目標pH值為6．5—7．5的情況下，在混合了大部分的物料特別是除水以處的所有處方成分之後，在製劑定容(到最終重量和／或體積)之前，用適宜量的pH值調節劑對製劑進行PH值調節，由此可以容易地確定pH值調節劑在製劑中的具體用量。在本發明第一方 面眼用製劑的一個實施方案中，所述眼用製劑的PH值為4. 5-9. 0，優選的pH值為5. 0-7. 0， 更優選的PH值為5. 5-6.5。根據本發明第一方面任一項的眼用製劑，其中還含有滲透壓調節劑，可用於本發 明滲透壓調節劑的實例包括但不限於丙二醇、甘油、葡萄糖、氯化鈉、甘露醇、山梨醇等中的 任一種或者多種。根據本發明，所述的滲透壓調節劑在製劑中的使用量會因多種因素而改 變，所述因素例如滲透壓調節劑類型及其強度、處方組成、藥物和製劑的物理和化學穩定性 等，本領域技術人員理解，該滲透壓調節劑在本發明凝膠劑中的量可以容易地根據希望調 節的目標滲透壓來確定，例如在希望的目標滲透壓為與體液基本上等滲或稍高滲的情況 下，在混合了大部分的物料特別是除水以處的所有處方成分之後，在製劑定容(到最終重 量和/或體積)之前，用適宜量的滲透壓調節劑對製劑進行滲透壓調節，由此可以容易地確 定滲透壓調節劑在製劑中的具體用量。在一個實施方案中，本發明的眼用製劑大體上含有 0-6.0% (w/v)、優選0.01-5% (w/v)、更優選0.5-2. 5% (w/v)的滲透壓調節劑。此外，還 可根據已有的物理化學知識通過理論計算來初步確定滲透壓調節劑在製劑中的用量。雖然本發明的眼用藥物組合物中含有的左氧氟沙星具有抗菌作用，但是由於眼用 製劑通常是多劑量製劑，因此其中仍然可以加入一定量的抑菌劑。為此，根據本發明第一方 面任一項的眼用製劑，其中還含有一種或多種選自以下的抑菌劑苯乙醇、苯氧乙醇、對羥 基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸乙酯、對羥基苯甲酸丙酯、苯扎氯銨、三氯叔丁醇、苯扎溴銨、 西曲溴銨。在進一步的實施方案中，所述的抑菌劑是選自苯氧乙醇、對羥基苯甲酸乙酯、苯 扎氯銨、三氯叔丁醇中的一種或多種。在更進一步的實施方案中，所述的抑菌劑佔該滴眼液 總量的0.001-1.0% (w/v) 0優選的，所述的抑菌劑佔該滴眼液總量的0.003-0. 5% (w/v) 0 優選的，所述的抑菌劑佔該滴眼液總量的0.005-0. 3% (w/v) 0優選的，所述的抑菌劑佔該 滴眼液總量的0. 01、0. 1、或0. 25% (w/v)。根據本發明第一方面任一項的眼用製劑，其中還可以含有環糊精，例如α、β、Y 環糊精，特別是β環糊精，更特別的是羥丙基β環糊精。根據本發明第--方面任--項的眼用製劑，其特徵在於其具有本發明實,處方組成。
根據本發明第--方面任--項的眼用製劑，其包含以下配比組成
左氧氟沙星約15重量份，
醋酸潑尼松龍約10重量份，
聚山梨酯80約1. 0重量份，
枸櫞酸約5重量份，
依地酸二鈉約0. 1重量份，
羥丙基甲基纖維素約5重量份，
甘油約22重量份，
注射用水適量，加至1000重量份。
根據本發明第--方面任--項的眼用製劑，其包含以下配比組成
左氧氟沙星約15重量份，
醋酸潑尼松龍約10重量份，
聚山梨酯80約1.0重量份，
枸櫞酸約10重量份，
依地酸二鈉約0.1重量份，
羥丙基甲基纖維素約40重量份，
甘油約22重量份，
注射用水適量，加至1000重量份。
根據本發明第一方面任--項的眼用製劑，其包含以下配比組成
左氧氟沙星約10重量份，
醋酸潑尼松龍約10重量份，
聚氧乙烯40氫化蓖麻油約5重量份，
卡波姆約5重量份，
依地酸二鈉約0. 1重量份，
甘油約22重量份，
注射用水適量，加至約1000重量份。
如本文使用的，字詞「約』:'具有本領域技術人員公知的含義，特別是指本領域技術人員理解的一般的標準偏差，例如表示所提及的數值以及該數值的標準偏差在10%以內
(例如8%以內、5%以內、2%以內)數值範圍，例如提及「約5重量份」，表示包括「4. 5-5. 5 重量份」的範圍(即標準偏差為10% )。根據本發明，所述的眼用製劑為眼用凝膠劑或滴眼液製劑。本發明第二方面提供了本發明第一方面任一項所述眼用製劑的製備方法，其包括 將高分子材料組分用適量的水溶脹完全後形成基質，將除醋酸潑尼松龍、表面活性劑以外 的其他組分用水溶解後加入至基質中，並攪拌均勻，再將醋酸潑尼松龍、表面活性劑混合研 磨後加至以上混合液中，混勻，和灌裝的步驟。本發明第二方面提供了本發明第一方面任一項所述眼用製劑特別是混懸型凝膠 劑的製備方法，其包括以下步驟i)取高分子材料組分用適量水溶脹，溶解，滅菌，備用；ii)取醋酸潑尼松龍微粉進行乾熱滅菌；加入滅菌的表面活性劑研磨使均勻；iii)取左氧氟沙星加入適量水，並加適量酸使溶解，加入任選的其它輔料例如滲 透壓調節劑、PH調節劑、絡合劑、抑菌劑、環糊精等，使溶解；iv)使以上ii)和iii)所得的物料混合，補加水至接近處方全量的80%，攪拌均 勻，無菌過濾；過高壓均質機使平均粒徑約為l-5ym。ν)向以上iv)所得的物料中加入步驟i)的高分子基質，加水至全量，混合均勻，分 裝，即得。本發明第二方面提供了本發明第一方面任一項所述眼用凝膠劑的製備方法，其包 括以下步驟i)取高分子材料組分用適量水溶脹，溶解，滅菌，備用；ii)取醋酸潑尼松龍微粉進行乾熱滅菌；加入滅菌的表面活性劑研磨使均勻；iii)取左氧氟沙星加入適量水，並加適量酸使溶解，加入任選的其它輔料例如滲 透壓調節劑、PH調節劑、絡合劑、抑菌劑、環糊精等，使溶解；
iv)使以上ii)和iii)所得的物料混合，加入步驟i)的高分子基質，加水至全量， 混合均勻，過高壓均質機使平均粒徑約為1-5 μ m，分裝，即得。在本發明第二方面製備方法的一個實施方案中，可以按如下步驟製備本發明的眼 用製劑i)將處方量高分子材料例如羥丙基甲基纖維素用適量注射用水溶脹，過夜，備 用；ii)取處方量的醋酸潑尼松龍微粉置潔淨玻璃平皿中，150-180°C滅菌1- ，備 用；iii)取50 60°C的注射用水約400_600ml，加入左氧氟沙星，滴加lmol/L鹽酸適 量使溶解；依次溶解處方量的任選的賦形劑例如依地酸二鈉、甘油等；加入配製的高分子 材料例如羥丙基甲基纖維素溶液，加注射用水至約900ml，用pH調節劑例如10%氫氧化鈉 調節PH至約5. 5-6. 5，0. 22 μ m濾過；iv)將醋酸潑尼松龍與處方量的表面活性劑例如聚山梨酯80置無菌乳缽中研磨， 混勻後加入iii)的物料中混勻，定容至1000ml，混合均勻，過高壓均質機使平均粒徑約為 1-5 μ m，分裝，即得。根據本發明方法可以製得的含有包含左氧氟沙星和醋酸潑尼松龍的眼用製劑，其 穩定性好、無菌、刺激性低特別是無砂礫感，可以為臨床提供一種安全、有效的、刺激性小的 眼用製劑。下面對本發明的各個方面以及它們的益處作進一步的描述。如本文所用的，短語「按該製劑的重量/體積百分數計」是指以該製劑IOOml計， 其中所包含的組分的重量克數即為該重量/體積百分數，即通常所表示的g/100ml，或表示 為％ (w/v) 0在本發明中，如未另有指明，％均為重量/體積百分數。如本文所用的，術語「高分子材料」是以高分子化合物為基材的一大類材料的總 稱，在本文中應用的高分子材料包括但不限於纖維素衍生物、交聯的丙烯酸聚合物、泊洛沙 姆、海藻酸、玻璃酸鈉、結冷膠、聚乙烯吡咯烷酮、交聯聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、聚乙二醇寸。本發明的眼用製劑為一種水性組合物，其中使用水作為該組合物的介質或溶媒或 賦形劑或載體。儘管本發明的眼用製劑沒有具體指出所用的水佔眼用製劑總重量的百分 數，或者在配製本發明眼用製劑時沒有具體指出所用水的量，但是，本領域技術人員清楚， 作為眼用製劑的介質或溶媒或賦形劑或載體，該水的量是以水加至眼用製劑全量來計算 的，這在液體製劑例如滴眼液、注射液或本發明的眼用製劑的配製過程中一般採用的計量 方式。在本發明的眼用製劑中，所述的抑菌劑可以是一種或多種的任意組合。在一個實 施方案中，所述的抑菌劑是苯扎氯銨。在一個實施方案中，所述的抑菌劑是苯扎氯銨，其量 佔本發明眼用製劑的0.001-0.02% (w/v)，優選0.005-0. 01% (w/v)，更優選0. 01 % (w/

本發明的製劑可放在適於眼用製劑的任何所需要的給藥裝置中。該裝置可以是眼 用給藥系統，如消毒眼用鋁管或複合管、塑料瓶等。本發明的目的在於提供一種含有活性成分左氧氟沙星和醋酸潑尼松龍的眼用製劑，減小製劑對眼部的刺激性。發明人發現，在本發明製劑中加入高分子材料後，可以非常 有效地減小製劑對眼部的刺激性。同時由於製劑的刺激性小，因此刺激所造成的淚液分泌 減少，從而延長藥物在眼睛表面的保留時間，提高生物利用度、減少藥物從鼻淚管的流失， 進而降低藥物的全身不良反應。本發明的眼用製劑在殺滅病原微生物的同時，抑制炎症反應和加速癒合，減小角 膜瘢痕形成。臨床使用時可提高患者的順應性並能減少細菌耐藥的發生。
具體實施例方式下面通過具體的實施例進一步說明本發明，但是，應當理解為，這些實施例僅僅是 用於更詳細具體地說明之用，而不應理解為用於以任何形式限制本發明。本發明對試驗中所使用到的材料以及試驗方法進行一般性和/或具體的描述。雖 然為實現本發明目的所使用的許多材料和操作方法是本領域公知的，但是本發明仍然在此 作儘可能詳細描述。本領域技術人員清楚，在下文中，如果未特別說明，本發明所用材料和 操作方法是本領域公知的。實施例1按下述處方配比製備本發明眼用製劑。左氧氟沙星15g醋酸潑尼松龍IOg聚山梨酯80l.Og枸櫞酸5g依地酸二鈉0. Ig羥丙基甲基纖維素5g甘油22g氫氧化鈉適量注射用水加至IOOOml 製備方法(1)取處方量的醋酸潑尼松龍微粉置潔淨玻璃平皿中，160°C滅菌 3. ，備用。( 將處方量羥丙基甲基纖維素用適量注射用水溶脹，過夜，備用；C3)取50 60°C的注射用水約600ml，依次溶解處方量的枸櫞酸、左氧氟沙星、依地酸二鈉、甘油，加入 配製的羥丙基甲基纖維素溶液，加注射用水至約900ml，必要時用10%氫氧化鈉調節pH至 約6. 0,0. 22 μ m濾過。(4)將醋酸潑尼松龍與處方量的聚山梨酯80置無菌乳缽中研磨，混勻 後加入C3)水相中混勻，定容至1000ml，混合均勻，過高壓均質機使平均粒徑約為1-5 μ m，
分裝，即得。
實施例2
按下述處方配比製備本發明眼用製劑。
左氧氟沙星15g
醋酸潑尼松龍IOg
聚山梨酯80l.Og
枸櫞酸IOg
依地酸二鈉0. Ig
羥丙基甲基纖維素甘油氫氧化鈉注射用水加至
40g 22g
適量
1000ml製備方法(1)取處方量的醋酸潑尼松龍微粉置潔淨玻璃平皿中，160°C滅菌 3. ，備用。( 將處方量羥丙基甲基纖維素用適量注射用水溶脹，過夜，121°C熱壓滅菌30 分鐘，過400目篩，備用；(3)取50 60°C的注射用水約400ml，依次溶解處方量的枸櫞酸、 左氧氟沙星、依地酸二鈉、甘油，必要時用10%氫氧化鈉調節pH至約6. 0,0. 22 μ m濾過； ⑷將醋酸潑尼松龍與處方量的聚山梨酯80置無菌乳缽中研磨，混勻後加入(3)的混合組 分中混勻，過高壓均質機使平均粒徑約為1_5μπι; 加入羥丙基甲基纖維素基質中混勻； 定量至1000ml，攪拌均勻，分裝，即得。實施例3按下述處方配比製備眼用製劑。左氧氟沙星IOg醋酸潑尼松龍IOg聚氧乙烯40氫化蓖麻油 5g鹽酸適量卡波姆5g依地酸二鈉0. Ig甘油22g氫氧化鈉適量注射用水加至IOOOml製備方法(1)取處方量的醋酸潑尼松龍微粉置潔淨玻璃平皿中，160°C滅菌 3. ，備用。( 將處方量卡波姆用適量注射用水溶脹，過夜，備用。( 取左氧氟沙星，加 50 60°C的注射用水約600ml，加入適量lmol/L鹽酸使溶解；依次加入處方量的依地酸二 鈉、甘油使溶解，0.22μπι濾過。(4)將醋酸潑尼松龍與處方量的聚山梨酯80置無菌乳缽中 研磨，混勻後加入C3)水相中混勻，過高壓均質機使平均粒徑約為1-5 μ m。(5)加入配製的 卡波姆溶液，加注射用水至約950ml，用10%氫氧化鈉調節pH至約6. 0 ；定容至1000ml，混 合均勻，分裝，即得。實施例1-1按下述處方配比製備本發明眼用製劑。左氧氟沙星15g醋酸潑尼松龍IOg枸櫞酸5g依地酸二鈉0. Ig羥丙基甲基纖維素5g甘油22g氫氧化鈉適量注射用水加至IOOOml
製備方法除了不加聚山梨酯80外，以與實施例1基本相同的步驟製備。說明此處方製成的眼用製劑在貯存過程中，易聚集成團，振搖後不易分散。但實 施例1、2、3的樣品未見此類問題。實施例2-1按下述處方配比製備本發明眼用製劑。左氧氟沙星15g醋酸潑尼松龍IOg枸櫞酸5g依地酸二鈉0. Ig甘油22g氫氧化鈉適量注射用水加至IOOOml製備方法除了不加聚山梨酯80和羥丙基甲基纖維素外，以與實施例2基本相同 的步驟製備。說明此處方製成的眼用製劑在貯存過程中，易結成塊，振搖後不分散。實驗例1 本發明眼用製劑的眼刺激件試騎家兔單次和多次給予本發明眼用製劑，均未發現對受試家兔眼有明顯刺激作用。試驗目的觀察動物經眼給予本發明眼用製劑後所產生的刺激反應情況。試驗動物紐西蘭家兔，體重2. 0-2. ^g，雌雄兼用，由瀋陽藥科大學試驗動物中心提供，受試 動物無任何炎性反應和眼損傷。受試藥物本發明眼用製劑(實施例2)。試驗方法採用同體左右側自身對比法，選用家兔4隻，試驗前M小時內對每隻動物的雙眼 進行檢查，有眼睛刺激症狀、角膜缺陷和結膜損傷的動物不能用於試驗。(1)單次給藥眼刺激試驗將本發明眼用製劑1滴(約0.03g)滴入兔右眼結膜囊內，左眼滴入等量的賦形劑 作為對照。給藥後讓兔眼被動閉合10秒，然後滴入2%螢光素鈉，用裂隙燈(YZ5E1型，蘇州 醫療器械總廠)觀察給藥後1、2、4、M、48、72小時至7天的局部刺激反應情況。(2)多次給藥眼刺激試驗將本發明眼用製劑1滴(約0.03g)滴入兔右眼結膜囊內，左眼滴入同量的賦形劑 作為對照，給藥後讓兔眼被動閉合10秒，然後滴入2%螢光素鈉，用裂隙燈(YZ5E1型，蘇州 醫療器械總廠)觀察。每天給藥1次，連續給藥14天。每天給藥前以及最後一次給藥後1、 2、4、M、48、72小時至7天觀察眼部刺激反應情況。判斷標準根據表1，將每一個觀察時間每一動物的眼角膜、虹膜和結膜的刺激反應分值相加 得總積分，將一組的積分總和除以動物數，即得最後分值。按表2判斷其刺激程度。
表1眼刺激反應分值標準
權利要求
1.一種眼用製劑，其包含治療和/或預防有效量的左氧氟沙星和醋酸潑尼松龍、高分 子材料、表面活性劑、絡合劑和水。
2.權利要求1的眼用製劑，其中所述的高分子材料是選自下列的一種或多種纖維素 衍生物、交聯的丙烯酸聚合物、泊洛沙姆、海藻酸、玻璃酸鈉、結冷膠(Gellan Gum)、聚乙烯 吡咯烷酮、交聯聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、聚乙二醇。
3.權利要求1的眼用製劑，其中所述的表面活性劑選自聚山梨酯、聚氧乙烯氫化蓖麻油。
4.權利要求1的眼用製劑，其中所述的絡合劑選自依地酸、依地酸二鈉、依地酸鈣鈉。
5.根據權利要求1至3任一項的眼用製劑，按該凝膠劑的重量/體積百分數計，其中包含左氧氟沙星 0.1-5%， 醋酸潑尼松龍0.05-3%， 高分子材料 0.05-10%， 表面活性劑 0.02-2%， 絡合劑0.005-0.2%，水適量，加至100%。
6.根據權利要求1至3任一項的眼用製劑，按該凝膠劑的重量/體積百分數計，其中包含左氧氟沙星 0.2-3%， 醋酸潑尼松龍0.1-2%， 高分子材料 0.1-5%， 表面活性劑 0.05-1%， 絡合劑0.01-0.1%，水適量，加至100%。
7.根據權利要求1至3任一項的眼用製劑，按該凝膠劑的重量/體積百分數計，其中包含左氧氟沙星 0.5-2%， 醋酸潑尼松龍0.2-1.5%， 高分子材料 0.5-3%， 表面活性劑 0.05-0.5%， 絡合劑0. 05-0. 1 %，水適量，加至100%。
8.根據權利要求1至6任一項的眼用製劑，其中還含有pH值調節劑、滲透壓調節劑、抑 菌劑、和/或環糊精。
9.根據權利要求8的眼用製劑，其中所述的PH值調節劑選自硼酸、硼砂、氫氧化鈉、鹽酸、磷酸鹽緩衝溶液、醋酸鹽緩衝溶 液、酒石酸及其鹽、枸櫞酸及其鹽等中的任一種或者多種；所述的滲透壓調節劑選自丙二醇、甘油、葡萄糖、氯化鈉、甘露醇、山梨醇等中的任一種 或者多種；所述的抑菌劑選自苯乙醇、苯氧乙醇、對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸乙酯、對羥基 苯甲酸丙酯、苯扎氯銨、三氯叔丁醇、苯扎溴銨、西曲溴銨等中的任一種或者多種；所述的環糊精選自α環糊精、β環糊精、Y環糊精，特別是β環糊精，更特別的是羥 丙基β環糊精。
10.權利要求1至9任一項的眼用製劑的製備方法， 其包括以下步驟i)取高分子材料組分用適量水溶脹，溶解，滅菌，備用； )取醋酸潑尼松龍微粉進行乾熱滅菌；加入滅菌的表面活性劑研磨使均勻；iii)取左氧氟沙星加入適量水，並加適量酸使溶解，加入任選的其它輔料例如滲透壓 調節劑、PH調節劑、絡合劑、抑菌劑、環糊精等，使溶解；iv)使以上ii)和iii)所得的物料混合，補加水至接近處方全量的80%，攪拌均勻，無 菌過濾；過高壓均質機使平均粒徑約為1-5 μ m，ν)向以上iv)所得的物料中加入步驟i)的高分子基質，加水至全量，混合均勻，分裝， 即得；或者，其包括以下步驟i)取高分子材料組分用適量水溶脹，溶解，滅菌，備用； )取醋酸潑尼松龍微粉進行乾熱滅菌；加入滅菌的表面活性劑研磨使均勻；iii)取左氧氟沙星加入適量水，並加適量酸使溶解，加入任選的其它輔料例如滲透壓 調節劑、PH調節劑、絡合劑、抑菌劑、環糊精等，使溶解；iv)使以上ii)和iii)所得的物料混合，加入步驟i)的高分子基質，加水至全量，混合 均勻，過高壓均質機使平均粒徑約為1-5 μ m，分裝，即得。
全文摘要
本發明涉及一種左氧氟沙星和醋酸潑尼松龍的眼用製劑及其製備方法。具體地，本發明涉及一種眼用製劑，其包含治療和/或預防有效量的左氧氟沙星和醋酸潑尼松龍、高分子材料、表面活性劑、絡合劑和水。本發明還涉及包括本發明眼用製劑以及在臨用前與該眼用製劑混合的可藥用賦形劑的眼用製劑，以及本發明眼用製劑的製備方法。本發明的眼用製劑不但具有良好的治療眼部疾病的效果，而且對眼的刺激性非常小。
文檔編號A61K31/573GK102085203SQ20091024978
公開日2011年6月8日 申請日期2009年12月2日 優先權日2009年12月2日
發明者劉繼東, 唐海, 楊宇春, 高坤 申請人:瀋陽興齊製藥有限公司