四氫喹啉衍生物的製作方法

2023-07-19 12:48:36 2

專利名稱：四氫喹啉衍生物的製作方法
技術領域：
本發明涉及一種具有FSH調節活性的化合物，特別是四氫喹啉衍生物，涉及含該化合物的藥物組合物，以及所述化合物在醫療中的應用。
促性腺激素在身體的多種功能(包括新陳代謝、溫度調節和生殖過程)中起重要作用。促性腺激素作用於特定類別的生殖腺細胞而引起卵巢和睪丸的分化和類固醇形成。例如，垂體的促性腺激素FSH(卵泡刺激激素)在刺激卵泡發育和成熟中起關鍵作用，而LH(黃體生成素)誘導排卵[Sharp，R.M.，臨床內分泌學(Clin Endocrinol.)，33787～807，1990；Dorrington和Armstrong，激素研究的當代進展(RecentProg.Horm.Res.)，35301～342，1979]。目前，FSH在臨床上與LH結合應用於卵巢刺激，即，體外受精(IVF)的卵巢高度刺激以及誘導不育性不排卵的婦女排卵[Insler，V.，國際生育雜誌(Int.J.Fertility)，3385～97，1988；Navot和Rosenwaks，J.VitroFert.Embryo Transfer 53～13，1988]。還用於男性性腺機能減退和男性不育症。
促性腺激素FSH是在促性腺激素釋放激素和雌激素影響下從腺垂體釋放的，並且是在妊娠期間從胎盤釋放的。在女性中，FSH作用於卵巢促進卵泡的發育而且是調節雌激素分泌的主要激素。在男性中，FSH決定生精小管的完整性並且作用於支持細胞以支持配子發生。純化的FSH在臨床上用於治療女性的不育症和男性的某些類型的精子發生的衰竭。用於治療目的的促性腺激素可從人尿源分離並且純度低[Morse等，美國生殖免疫學和微生物學雜誌(Amer.J.Reproduct.Immunol.and Microbiology)，17143，1988]。備選地，它們可作為重組促性腺激素製備。重組人FSH可商購併用於促進生殖[Olijve等，Mol.Hum.Reprod.，2371，1996；Devroey等，柳葉刀(Lancet)3391170，1992]。FSH激素的作用是通過特異性質膜受體(它是G蛋白偶聯受體大族的一員)介導的。這些受體由一條多肽與7個跨膜結構域構成，能與Gs蛋白作用，導致腺苷酸環化酶的活化。
FSH受體是卵泡生長過程中的高度特異性的靶並且在卵巢中被唯一表達。封阻該受體或抑制通常在FSH介導的受體活化後誘導的信號將幹擾卵泡發育，於是幹擾排卵和生育。因此，低分子量FSH拮抗劑將會構成新型避孕藥的基礎。這樣的FSH拮抗劑會引起縮小的卵泡發育(不排卵)，仍有足夠的雌激素產生以免對例如骨質產生副作用。
本發明描述了對FSH受體選擇性地具有調節活性的低分子量激素類似物的製備。本發明的化合物可用作FSH受體的(部分)興奮劑或(部分)拮抗劑。
因此，現已發現，如下類的式I四氫喹啉化合物或其藥物上可接受的鹽具有FSH調節活性 式I其中R1是甲醯，(1-6C)烷基羰基或(1-6C)烷基磺醯；R2和R3是H或(1-4C)烷基；R4是任選被一個或多個選自下組的取代基取代的苯基羥基，氨基，滷素，硝基，三氟甲基，氰基，(1-4C)烷基，(2-4C)烯基，(2-4C)炔基，(1-4C)烷氧基，(1-4C)(二)烷基氨基。優選的取代位置是對位。
R5是(1-4C)烷基；Y-X是C(O)-O，S(O)2-O，NHC(O)-O，NHC(S)-O，OC(O)-O，鍵-O，C(O)-NH，S(O)2-NH，NHC(O)-NH，NHC(S)-NH，OC(O)-NH，鍵-NH，NH-C(O)，O-C(O)，NH-S(O)2，或O-S(O)2或者X-Y是一個鍵；R6是H，三氟甲基，(1-6C)烷基，1-或2-金剛烷基(1-4C)烷基，(2-6C)烯基，(2-6C)炔基，(6-10C)芳基，(3-9C)雜芳基，(3-6C)環烷基，(2-6C)雜環烷基，(1-4C)烷硫基(1-4C)烷基，(6-10C)芳基(1-4C)烷基，(3-9C)雜芳基(1-4C)烷基，(3-6C)環烷基(1-4C)烷基，(2-6C)雜環烷基(1-4C)烷基，R8，R9-氨基羰基(1-4C)烷基，R8，R9-氨基(1-4C)烷基，R8-氧羰基(1-4C)烷基，R8-氧(1-4C)烷基，R8-羰基(1-4C)烷基；如果R6是H，應注意X-Y不能是一個鍵。
如果R6是苯基，那麼除了定義中所述關於(6-10C)芳基的取代基之外，該苯基還任選可被下列基取代(6-10C)芳基，(6-10C)芳氧基，(6-10C)芳基(1-4C)烷氧基，(3-9C)雜芳基，(3-9C)雜芳氧基，(3-9C)雜芳基(1-4C)烷氧基，(1-4C)烷基羰基氨基，(1-4C)烷基羰基氧基，(3-6C)環烷基羰基氧基，(1-4C)烷氧羰基(1-4C)烷基羰基氧基，(1-4C)烷氧基(1-4C)烷基羰基氧基，(6-10C)芳基羰基氧基，(3-9C)雜芳基羰基氧基，(1-4C)烷基磺醯氧基，(6-10C)芳基磺醯氧基，(3-9C)雜芳基磺醯氧基，(1-4C)(二)烷基甲氨醯，(6-10C)(二)芳基甲氨醯，(2-6C)雜環烷基甲氨醯，(6-10C)(二)芳氨基，(3-6C)環烷基，(3-6C)環烷基(1-4C)烷基，(2-6C)雜環烷基，(2-6)雜環烷基(1-4C)烷基。
R7是H，(1-4C)烷基，(1-4C)烷氧基，滷素，三氟甲基，氰基，硝基，羥基；R8和/或R9是H，(1-4C)烷基，(2-4C)烯基，(2-4C)炔基，(6-10C)芳基，(3-9C)雜芳基，(6-10C)芳基(1-4C)烷基，(3-9C)雜芳基(1-4C)烷基，(3-6C)環烷基(1-4C)烷基，(2-6C)雜環烷基(1-4C)烷基，(1-4C)(二)烷基氨基(1-4C)烷基，(1-4C)烷氧基(1-4C)烷基，(1-4C)烷硫基(1-4C)烷基，(1-4C)烷基羰基氨基(1-4C)烷基，(1-4C)烷氧羰基(1-4C)烷基，(1-4C)烷氧羰基氨基(1-4C)烷基，(3-6C)環烷基，(2-6C)雜環烷基，或者R8和R9可連接成一個(2-6C)雜環烷基環。
本發明的化合物調節FSH受體功能並且可用於與天然FSH相同的臨床用途(如果它們表現得像興奮劑)，優點在於，它們顯示改變的穩定性並且可通過不同途徑施用。如果它們封阻FSH受體，它們可用作例如避孕劑。
因此，本發明的FSH受體調節劑可用於治療不育症，用於避孕和用於治療激素依賴性障礙，例如，乳腺癌、前列腺癌和子宮內膜異位症。優選的是，本發明的化合物用於使FSH受體失活。
定義中所用的術語(1-4C)烷基表示具有1～4個碳原子的支化的或非支化的烷基，例如，甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、仲丁基和叔丁基。
定義中所用的術語(1-6C)烷基表示具有1～6個碳原子的支化的或非支化的烷基，例如，甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、仲丁基、叔丁基和己基。(1-5C)烷基是優選的，(1-4C)烷基是最優選的。
術語1-或2-金剛烷基(1-4C)烷基表示在1或2位連接一個含1～4個碳原子的烷基(如前述定義)的金剛烷基。
術語(2-4C)烯基表示具有2～4個碳原子的支化的或非支化的烯基，例如，乙烯基和2-丁烯基。
術語(2-6C)烯基表示具有2～6個碳原子的支化的或非支化的烯基，例如，乙烯基、2-丁烯基和正戊烯基。
術語(2-4C)炔基表示具有2～4個碳原子的支化的或非支化的炔基，例如，乙炔基和丙炔基。
術語(2-6C)炔基表示具有2～6個碳原子的支化的或非支化的炔基，例如，乙炔基、丙炔基和正戊炔基。
術語(3-6C)環烷基表示具有3～6個碳原子的環烷基，它是環丙基、環丁基、環戊基和環己基。
術語(2-6C)雜環烷基表示具有2～6個碳原子、優選3～5個碳原子，並且至少包含一個選自N、O和/或S的雜原子的雜環烷基，它可通過雜原子(如果可行的話)或碳原子連接。優選的雜原子是N或O。最優選的是哌啶、嗎啉和吡咯烷。
術語(1-4C)烷氧基表示具有1～4個碳原子的烷氧基，而烷基部分具有和前文定義相同的含義。(1-2C)烷氧基是優選的。
術語(6-10C)芳基表示具有6～10個碳原子的芳烴基，例如，苯基、萘基、四氫萘基或茚基，它可任選被一個或多個選自下列的取代基取代羥基，氨基，滷素，硝基，三氟甲基，氰基，(1-4C)烷基，(2-4C)烯基，(2-4C)炔基，(1-4C)烷氧基，(1-4C)(二)烷基氨基，其中烷基部分具有和前文定義相同的含義。優選的芳烴基是苯基。
術語(3-9C)雜芳基表示一個具有3～9個碳原子、至少包含一個選自N、O和/或S的雜原子的取代或未取代的芳族基，例如，咪唑基、噻二唑基、吡啶基、(苯並)噻吩基、(苯並)呋喃基、喹啉基、四氫喹啉基、喹喔啉基或吲哚基。雜芳基上的取代基可選自關於芳基列出的那些取代基。雜芳基可通過碳原子或雜原子(如果可行的話)連接。優選的雜芳基是噻吩基、呋喃基和吡啶基。
術語(6-10C)芳氧基表示一個含有6～10個碳原子、與氧原子連接的如前述定義的芳基。(3-9C)雜芳氧基是(6-10C)芳氧基的類似物，它至少包含一個選自N、O或S的雜原子。
術語(1-4C)烷氧羰基(1-4C)烷基表示一個烷氧羰基烷基，其中，烷氧基包含1～4個碳原子，具有和前文定義相同的含義，而烷基包含1～4個碳原子，具有和前文定義相同的含義。
術語(1-4C)烷氧基(1-4C)烷基表示一個烷氧基烷基，其中，烷氧基包含1～4個碳原子，具有和前文定義相同的含義，而烷基包含1～4個碳原子，具有和前文定義相同的含義。
術語(3-6C)環烷基(1-4C)烷基表示一個連接到1～4個碳原子的烷基上的3～6個碳原子的環烷基，其中，環烷基是前文定義的(3-6C)環烷基，而烷基是前文定義的(1-4C)烷基。
術語(2-6C)雜環烷基(1-4C)烷基表示一個連接到1～4個碳原子的烷基上的2～6個碳原子的雜環烷基，其中，雜環烷基是前文定義的(2-6C)雜環烷基，而烷基是前文定義的(1-4C)烷基。
術語(1-4C)(二)烷基氨基表示一個(二)烷基氨基，它的烷基包含1～4個碳原子並且具有和前文定義相同的含義。
術語(6-10C)(二)芳氨基表示一個(二)芳氨基，它的芳基包含6～10個碳原子並且具有和前文定義相同的含義。
術語(1-4C)(二)烷基氨基(1-4C)烷基表示一個(二)烷基氨烷基，它的烷基包含1～4個碳原子並且具有和前文定義相同的含義。
術語(1-4C)烷硫基(1-4C)烷基表示一個烷硫基烷基，它的烷基包含1～4個碳原子並且具有和前文定義相同的含義。
R8，R9-氨基羰基(1-4C)烷基定義中的術語氨基羰基(1-4C)烷基表示一個氨基羰基烷基，它的烷基包含1～4個碳原子並且具有和前文定義相同的含義。氨基羰基甲基是優選的氨基羰基烷基。
R8，R9-氨基(1-4C)烷基定義中的術語氨基(1-4C)烷基表示一個氨基烷基，它的烷基包含1～4個碳原子並且具有和前文定義相同的含義。
R8-氧羰基(1-4C)烷基定義中的術語氧羰基(1-4C)烷基表示一個氧羰基烷基，它的烷基包含1～4個碳原子並且具有和前文定義相同的含義。氧羰基甲基是優選的氧羰基烷基。
R8-氧(1-4C)烷基定義中的術語氧(1-4C)烷基表示一個氧烷基，它的烷基包含1～4個碳原子並且具有和前文定義相同的含義。
R8-羰基(1-4C)烷基定義中的術語羰基(1-4C)烷基表示一個羰基烷基，它的烷基包含1～4個碳原子並且具有和前文定義相同的含義。
術語(6-10C)芳基(1-4C)烷基表示一個具有7～14個碳原子的芳烷基，其中，所述烷基是(1-4C)烷基，而所述芳基是前文定義的(6-10C)芳基。苯基(1-4C)烷基是優選的芳烷基，例如，苄基。(3-9C)雜芳基(1-4C)烷基是(6-10C)芳基(1-4C)烷基的類似物，至少包含一個選自N、O和/或S的雜原子，它的雜芳基可通過碳原子或通過雜原子(如果可行的話)連接。
NR8R9的定義中的術語連接成一個(2-6C)雜環烷基環，此時，R8和R9與它們所連接的氮原子一起形成一個環，表示一個含氮原子並且還具有至多2～6個碳原子的環，該環可能包含一個或多個選自N、O和/或S的另外的雜原子。這樣的環的實例有氮雜環丁烷、吡咯烷、哌啶、哌嗪和(硫代)嗎啉。
術語滷素表示氟、氯、溴或碘。
術語(1-6C)烷基羰基表示一個烷基羰基，它的烷基包含1～6個碳原子並且具有和前文定義相同的含義。(1-4C)烷基羰基是優選的。
術語(1-4C)烷基羰基氨基(1-4C)烷基表示一個烷基羰基氨基烷基，它的烷基包含1～4個碳原子並且具有和前文定義相同的含義。
術語(6-10C)芳基(1-4C)烷氧基表示一個連接到如前文定義的(1-4C)烷氧基上的、包含6～10個碳原子的如前文定義的芳基。(3-9C)雜芳基(1-4C)烷氧基是(6-10C)芳基(1-4C)烷氧基的類似物，它至少包含一個選自N、O或S的雜原子，它的雜芳基可通過碳原子或通過雜原子(如果可行的話)連接。
術語(1-4C)烷基羰基氧基表示一個烷基羰基氧基，它的烷基包含1～4個碳原子。術語(3-6C)環烷基羰基氧基表示一個環烷基羰基氧基，它的環烷基包含3～6個碳原子，它的環烷基部分具有和前文定義相同的含義。
術語(1-4C)烷氧羰基(1-4C)烷基羰基氧基表示一個連接到烷基羰基氧基(它的烷基部分包含1～4個碳原子)上的(1-4C)烷氧羰基，它的烷氧基具有和前文定義相同的含義。
術語(1-4C)烷氧基(1-4C)烷基羰基氧基表示一個連接到具有1～4個碳原子的烷基羰基氧基上的、具有1～4個碳原子的烷氧基，所述烷氧基和烷基都具有和前文定義相同的含義。
術語(1-4C)烷基羰基氨基表示一個烷基羰基氨基，它的烷基包含1～4個碳原子。
術語(1-4C)烷氧羰基氨基(1-4C)烷基表示一個連接到一個氨基烷基上的、包含1～4個碳原子、具有和前文定義相同的含義的烷氧羰基，所述氨基烷基的烷基包含1～4個碳原子，具有和前文定義相同的含義。
術語(6-10C)芳基羰基氧基表示一個芳基羰基氧基，它的芳基包含6～10個碳原子。優選的芳基羰基氧基是苯基羰基氧基。(3-9C)雜芳基羰基氧基是(6-10C)芳基羰基氧基的類似物，它至少包含一個選自N、O或S的雜原子而且可通過碳原子或雜原子(如果可行的話)連接。
術語(1-4C)烷基磺醯表示一個烷基磺醯基，它的烷基包含1～4個碳原子並具有和前文定義相同的含義。
術語(1-6C)烷基磺醯表示一個烷基磺醯基，它的烷基包含1～6個碳原子並具有和前文定義相同的含義。(1-3C)烷基磺醯基是優選的。
術語(1-4C)烷基磺醯氧基表示一個烷基磺醯氧基，它的烷基包含1～4個碳原子並具有和前文定義相同的含義。(1-3C)烷基磺醯氧基是優選的。
術語(6-10C)芳基磺醯氧基表示一個芳基磺醯氧基，它的芳基包含6～10個碳原子並具有和前文定義相同的含義。苯基磺醯氧基是優選的。(3-9C)雜芳基磺醯氧基是(6-10C)芳基磺醯氧基的類似物，它至少包含一個選自N、O或S的雜原子，可通過碳原子或雜原子(如果可行的話)連接。
術語(1-4C)(二)烷基甲氨醯表示一個(二)烷基甲氨醯基，它的烷基包含1～4個碳原子並具有和前文定義相同的含義。
術語(6-10C)(二)芳基甲氨醯表示一個(二)芳基甲氨醯基，它的芳基部分包含6～10個碳原子並具有和前文定義相同的含義。
術語(2-6C)雜環烷基甲氨醯表示一個雜環烷基甲氨醯基，它的雜環烷基包含2～6個碳原子並具有和前文定義相同的含義。
本發明優選的化合物是式I的化合物，其中，Y-X是C(O)-NH，OC(O)-NH或C(O)-O。最優選的是這樣的化合物，其中，Y-X是C(O)-NH。
進一步優選的是這樣的化合物，其中，R1是(1-4C)烷基羰基，優選是乙醯基，和/或R2和/或R3和R5獨立地是(1-4C)烷基，更優選是甲基。R6優選是一個龐大的基。優選的化合物是那些，其中，R6是(6-10C)芳基，(3-9C)雜芳基，(6-10C)芳基(1-4C)烷基或(3-9C)雜芳基(1-4C)烷基。最優選的是這樣的化合物，其中，R6是(6-10C)芳基，甚至更優選的是苯基。優選的R7是H，(1-4C)烷基或(1-4C)烷氧基。最優選的是H或(1-4C)烷基，甚至更優選的是H或甲基。最優選的是這樣的化合物，其中，R7是H。
在本發明最優選的化合物中，R1是(1-4C)烷基羰基，R2、R3、R5獨立地是(1-4C)烷基，R4是苯基，而且Y-X是C(O)-NH，R7是H。甚至更優選的是這樣的化合物，其中，R1是乙醯基，R2、R3、R5獨立地是甲基，R4是苯基，而且Y-X是C(O)-NH，R7是H。
在上述優選的化合物中，取代基可以如關於基團的定義中所示。R6中的苯基另外可如R6的定義中所示那樣被取代。
本發明不包括這些化合物1-乙醯-6-苯甲醯氨基-4-(4-甲基苯基)-1，2，3，4-四氫-2，2，4-三甲基喹啉，1-乙醯-4-苯基-1，2，3，4-四氫-2，2，4，6-四甲基喹啉，1-乙醯-4-苯基-1，2，3，4-四氫-2，2，4，6，8-五甲基喹啉，1-乙醯-6-甲氧基-4-苯基-1，2，3，4-四氫-2，2，4-三甲基喹啉，1-乙醯-6-三氟乙醯氨基-4-(4-甲基苯基)-1，2，3，4-四氫-2，2，4-三甲基喹啉，1-乙醯-6-三氟乙醯氨基-4-苯基-1，2，3，4-四氫-2，2，4-三甲基喹啉，1-乙醯-4-(4-氯苯基)-1，2，3，4-四氫-2，2，4，6-四甲基喹啉和1-乙醯-4-(4-溴苯基)-1，2，3，4-四氫-2，2，4，6-四甲基喹啉。
上述放棄的化合物涉及下列文獻中公開的內容Ref.Zh.，Khim.Abstr.No.1Zh311，1972；Khim.Geterosikl.Soedin.7795，1971；Ambinter Screening Collection，order nrs28020-A0839/0039328(CAS 310456-97-4)和-A0705/0032919(CAS327981-38-4)；ChemDiv.Inc.order nr 8005-9747(CAS360760-14-1)；ChemStar Product list，order nrCHS0065413(CAS 299418-67-0)；Asinex Compound Collection，ordernr BAS0068990(CAS 299970-20-0)。
製備本發明化合物的適當方法概述如下。

II-aA＝O烷基 III-aA＝O烷基II-bA＝NH(保護基)III-bA＝NH(保護基)II-cA＝C(O)O烷基 III-cA＝C(O)O烷基II-dA＝S(O)2O烷基 III-dA＝S(O)2O烷基II-eA＝(取代的)烷基，芳基III-eA＝(取代的)烷基，芳基本發明的化合物(其中，R2和R3都是甲基)可從通式II-a-e的(保護的)苯胺(其中，R7具有如前文定義的含義)開始通過文獻中良好記載的Skraup反應製備，它生成式III-a-e的1，2-二氫-2，2，4-三甲基喹啉衍生物。
相關的Skraup環化見於下列文獻A.Knoevenagel，化學報告(Chem.Ber.)541726，1921；R.L.Atkins和D.E.Bliss，有機化學雜誌(J.Org.Chem.)431975，1978；J.V.Johnson，B.S.Rauckman，D.P.Baccanari 和 B.Roth，醫用化學雜誌(J.Med.Chem.)321942，1989；W.C.Lin，S.-T.Huang和S.-T.Lin，J.Chin.Chem.Soc.43497，1996；J.P.Edwards，S.J.West，K.B.Marschke，D.E.Mais，M.M.Gottardis和T.K.Jones，醫用化學雜誌41303，1998。
上述反應通常是在碘或質子酸(例如，鹽酸、對-甲苯磺酸或碘化氫水溶液)存在下，在升高的溫度下、在丙酮、異亞丙基丙酮或乙醯乙酸乙酯中進行的。備選地，式III-a-e的1，2-二氫-2，2，4-三甲基喹啉可這樣製備，即，在MgSO4、4-叔丁基鄰苯二酚和碘存在下，將式II-a-e的相應苯胺與丙酮反應(L.G.Hamann，R.I.Higuchi，L.Zhi，J.P.Edwards和X.-N.Wang，醫用化學雜誌，41623，1998)。原料或者可通過直接商購獲得，或者通過本領域已知的芳環取代製備，例如下列文獻中描述的方法，H.Cerfontain，Y.Zou和B.H.Bakker，Recl.Trav.Chim.Pays-Bas，113403，1994；A.Coppock，有機化學雜誌，22325，1957；M.Schlos ser，J.H.Choi和S.Takagishi，四面體(Tetrahedron)，465633，1990。
備選地，一般結構VI-a-e的化合物(其中，R2和R3都是(2-4C)烷基，而且R7如前述定義)一般可通過式IV-a-e的苯胺與式V的適當酮的環化來合成。
IV-aA＝O烷基V VI-aA＝O烷基IV-bA＝NH(保護基) VI-bA＝NH(保護基)IV-cA＝C(O)O烷基 VI-cA＝C(O)O烷基IV-dA＝S(O)2O烷基 VI-dA＝S(O)2O烷基IV-eA＝(取代的)烷基，芳基 VI-eA＝(取代的)烷基，芳基上述反應通常是在惰性溶劑(例如甲苯)中在升高的溫度下進行的，利用質子酸或路易斯酸(例如但不限於，對-甲苯磺酸或三氟化硼)促進環化[H.Walter，H.Sauter和T.Winkler，瑞士化學學報(Helv.Chim.Acta)，751274，1992；H.Walter，瑞士化學學報，77；608，1994；H.Walter和J.Schneider，雜環(Heterocycles)，411251，1995；J.P.Edwards，J.D.Ringgenberg和T.K.Jones，四面體通訊(Tetrahedron Lett.)，395139，1998]。
式IV-a-e的必需結構單元可通過式VII-a-e的酮類的Wittig反應製備。取代基A在芳環上的引入可利用本領域已知的芳環取代反應在苯胺步驟或者在1，2-二氫-2，2，4-三甲基喹啉步驟(如前文關於式II的化合物所述)來完成。

VII-aA＝O烷基VII-bA＝NH(保護基)VII-cA＝C(O)O烷基VII-dA＝S(O)2O烷基VII-eA＝(取代的)烷基，芳基在另一個方法中，式VI-a-e的化合物(其中，R2＝R3＝H)可從通式II-a-e的苯胺製備，即，通過與1-甲基苯乙烯和甲醛在室溫或升高的溫度下的乙腈中反應。相關的環化描述於如下文獻中J.M.Mellor和G.D.Merriman，四面體，516115，1995。
式VI化合物(其中，R2、R3、R7和A都如前文定義)隨後的1-N-醯化或1-N-磺醯化可利用本領域技術人員熟知的標準條件進行。在一個典型的試驗中，將式VI的化合物在溶劑(例如，二氯甲烷、四氫呋喃、甲苯或吡啶)中與醯滷或酸酐或磺醯氯在鹼(例如但不限於，N，N-二異丙基乙胺、三乙胺、哌啶或氫化鈉)存在下反應，分別給出式VIII-a和VIII-b的N-醯化或N-磺醯化1，2-二氫-4-甲基喹啉衍生物。
二氫喹啉骨架的相關N-醯化見於下列文獻中Zh.V.Shmyreva，Kh.S.Shikhaliev和E.B.Shpanig，Izv.Vyssh.Uchebn.Zaved.，Khim.Khim.Tekhnol.3145，1988；Zh.V.Shmyreva，Kh.S.Shikhaliev，L.P.Zalukaev，Y.A.Ivanov，Y.S.Ryabokobylko和I.E.Pokroyskaya，Zh.Obshch.Khim.591391，1989。
1-N-甲醯化可容易通過在三氟乙酸存在下將式VI的二氫喹啉與甲酸在升高的溫度下反應而實現(參見例如P.Bouys sou，C.Le Goff和J.Chenault，雜環化學雜誌(J.Heterocycl.Chem.)29895，1992)，或者與甲酸乙酯在乙酸鈉存在下反應，如下列文獻中所述，N.Atanes，S.Perez，E.Guitan，L.Castedo和J.M.Saa，四面體，5011257，1994。
必需苯基在所述二氫喹啉骨架的4位的引入可通過(取代的)苯衍生物與一般結構VIII(其中，R1、R2、R3、R7和A都如前文定義)的化合物的Friedel-Crafts(弗瑞德-克來福特)烷基化來完成。
後一個反應一般是在路易斯酸(例如，AlCl3、AlBr3、FeCl3或SnCl4)催化作用下，在純淨的(取代)苯或在適當的惰性溶劑(例如，庚烷或己烷)中與作為試劑的(取代)苯在升高的溫度下進行的。下列文獻中描述了與1，2-二氫-2，2，4-三甲基喹啉的弗瑞德-克來福特烷基化B.A.Lugovik，L.G.Yudin和A.N.Kost，Dokl.Akad.Nauk SSSR，170340，1966；B.A.Lugovik，L.G.Yudin，S.M.Vinogradova和A.N.Kost，Khim.Geterosikl.Soedin，7795，1971。
式XII表示的本發明化合物(其中，R5≠Me，而且R1、R2、R3、R4、R7和A都如前文定義)可從式X的四氫喹啉酮開始合成。於是，式X的酮與適當的Wittig試劑的Wittig反應生成式XI所示的不飽和衍生物，它反過來是(取代)苯的弗瑞德-克來福特烷基化的原料，經過與前文關於一般結構IX化合物的製備概述的相同操作方法來反應。
上述Wittig反應是本領域技術人員熟知的。
式X的必需酮可通過式II的苯胺與3-氯-3-甲基-1-丁炔(XIII)在銅粉和三乙胺存在下在乙醚/水中反應而製備，該反應生成式XIV的炔。氫-滷交換可通過式XIV化合物的去質子化來進行，即，在惰性溶劑(例如，四氫呋喃)中，添加對-甲苯磺醯氯，與正丁基鋰在低於-50℃的溫度下反應而給出通式XV的氯化物。最後，酸催化的(例如硫酸)環化可在升高的溫度下在溶劑(例如聚乙二醇)中進行，給出式XVI的化合物，它可按前述關於通式VI的衍生物那樣被醯化或磺醯化。
上述反應次序描述於文獻中P.Barmettler和H.J.Hansen，瑞士化學學報，731515，1990(連同其中引述的參考文獻)。
一般結構XII的四氫喹啉中6位的功能化可通過本領域已知的去保護-偶聯方法完成可從含6-甲氧基的式XII-a的四氫喹啉製備式I-a表示的本發明化合物(其中，X＝O和Y＝C(O)、S(O)2、NHC(O)、NHC(S)、OC(O)或一個鍵)。去甲基化是本領域技術人員熟知的。
在一個代表性試驗中，去甲基化是這樣實現的，即，在惰性溶劑(例如但不限於，二氯甲烷或四氫呋喃)中，在低溫下通過式XII-a與BBr3的反應，給出通式XVII的去保護化合物。也可這樣進行去甲基化，即，在室溫下通過式XII-a化合物與BF3·Me2S絡合物在關於利用BBr3去甲基化所述的惰性溶劑中反應。
式XVII的衍生物中游離OH基隨後的功能化是本領域技術人員熟知的，並且可輕易利用式XVIII-a-g的試劑來實現。
對於式XVIII的含滷化物試劑，上述反應通常是在鹼(例如但不限於，N，N-二異丙基乙胺或氫化鈉)存在下，在室溫下在適當的溶劑(例如，非質子溶劑，如N，N-二甲基甲醯胺、二氯甲烷或四氫呋喃)中進行的。例如N，N-二甲氨基吡啶或碘化四丁銨這樣的添加劑可促進後一個反應。此外，在室溫或升高的溫度下，在惰性溶劑中利用XVIII-d和XVIII-e的異氰酸酯或異硫氰酸酯，生成式I-a的化合物(其中，Y分別等於NHC(O)或NHC(S))。
其中Y＝C(O)的化合物還可利用通式XVIII-b的羧酸以另一種方法獲得，即，應用偶聯劑，例如，O-(苯並三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓四氟硼酸鹽(TBTU)、O-(7-氮雜苯並三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽(HATU)或溴三吡咯烷基鏻六氟磷酸鹽[bromotripyrrolodinophosphonium hexafluorophosphate(PyBrOP)]和叔鹼(例如，N，N-二異丙基乙胺)在溶劑(例如，N，N-二甲基甲醯胺或二氯甲烷)中在室溫或升高的溫度下進行。
式I-b-c所示化合物(其中，W分別等於R8，R9N或R8O)可利用標準條件通過通式XVII的化合物與式XIX的醯氯的反應而合成。
結構I-b-c的化合物也可從式XVII的衍生物和式XIX的醯氯(其中，W＝OEt)製備，接著進行鹼介質(例如NaOH)中的皂化，隨後，在偶聯劑(例如，前文所述的TBTU、HATU或PyBrOP)和叔鹼(例如，N，N-二異丙基乙胺)存在下，進行游離羧酸與一般結構R8，R9NH的胺或一般結構R8OH的醇的縮合。
式I-d-e表示的化合物(其中，V分別等於R8，R9N或R8O)可通過式XXI化合物中的滷素(例如Br)被一般結構R8，R9NH的胺或一般結構R8OH的醇親核取代而獲得。而式XXI的必需四氫喹啉又可利用本領域已知的合成方法從式XVII的化合物和一般結構XX的溴代醯氯合成。
式I-f-g代表的化合物(其中，U分別等於(取代的)雜芳基或(取代的)苯基)可通過式XXII的(取代的)碘代苯甲醯衍生物與通式XXIII-a-b的烴基代硼酸的Suzuki偶聯來製備。
XXIII-a U＝(取代的)雜芳基XXIII-b U＝(取代的)芳基在一個代表性試驗中，在升高的溫度和氮氣氛中，應用氟化銫和鈀催化劑[例如，四(三苯膦)鈀或三(二亞苄基丙酮)二鈀]在溶劑混合物(例如，二甲氧基乙烷/乙醇)中使式XXII的碘化物與式XXIII-a-b的烴基代硼酸反應。三苯膦的添加可促進反應和改善產率。文獻中詳細描述了上述反應。例如，參見A.Suzuki，美國化學研究報告(Acc.Chem.Res.)15178，1982；N.Miyaura，T.Ishiyama，H.Sasaki，M.Ishikawa，M.Satoh和A.Suzuki，美國化學學會會志(J.Am.Chem.Soc.)111314，1989。
同樣，式I-h所示化合物(其中，X＝NH，而且Y如前文定義)可通過上述關於通式Ia-g化合物(其中，X＝O)的相同方法來合成。
式I-i-j所示化合物(其中，X分別等於C(O)或S(O)2，而且Y分別等於NH或O)可利用前文關於製備式I-a化合物的相同方法，通過式XXV相應的醯氯或磺醯氯與一般結構R6NH2的胺或一般結構R6OH的醇的反應獲得。
式XXV的必需醯氯或磺醯氯可從式XXIV相應的化合物製備，即，在溶劑(例如，甲苯、乙腈或N，N-二甲基甲醯胺)中用例如POCl3、PCl5、草醯氯、光氣或SOCl2處理，如文獻中的詳細描述。參見例如，M.Bonnat，M.Bradley和J.D.Kilburn，四面體通訊375409，1996；J.G.Montana，G.M.Buckley，N.Cooper，H.J.Dyke和L.Gowers，生物有機化學和醫學化學通訊(Bioorg.Med.Chem.Lett)，82635，1998；J.Hayler，P.D.Kane，D.LeGrand，F.Lugrin，K.Menear，R.Price，M.Allen，X.Cockcroft，J.Ambler，K.Butler和K.Durren，生物有機化學和醫學化學通訊，101567，2000。
式XXIV的化合物(其中，X＝C(O))也可直接用作製備式I-i-j的衍生物的原料，應用前述偶聯劑。
至於式I-k-p所示化合物，其中，X＝C(O)或S(O)2，而且Y＝NH或O，n＝1～4，可按本領域已知的合成方法。
因此，式I-k-l的四氫喹啉的製備可利用標準條件，通過式XXVI所示的胺或醇(Y分別等於NH或O)與通式XXV的氯化物的縮合來完成。在一個相似的方法中，式XXVII的胺或醇可用來製備式I-m-n的化合物。最後，利用前文所述烴基代硼酸XXIII導致通過前文所述Suzuki偶聯反應製備式I-o-p的化合物。
式I-q所示本發明的化合物(其中，X-Y是一個鍵)可直接從可商購的或者容易製備的式XXVIII的苯胺依次通過Skraup、醯化和弗瑞德-克來福特烷基化這些反應來製備。
在另一個方法中，式I-r所示化合物(其中，X-Y是一個鍵，而且U＝(取代的)雜芳基或(取代的)苯基)可通過式XXIX的相應6-碘四氫喹啉衍生物與前述通式XXIII的烴基代硼酸的Suzuki縮合來製備。
式XXIX的必需碘化物可通過熟知的Sandmeijer反應從相應的胺獲得。
本發明的某些化合物(它們可呈游離鹼的形式)可呈藥物上可接受的鹽形式從反應混合物中分離。藥物上可接受的鹽也可通過用下列有機或無機酸處理式I的游離鹼來獲得例如，鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、磷酸、乙酸、丙酸、乙醇酸、馬來酸、丙二酸、甲磺酸、富馬酸、琥珀酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸和抗壞血酸。
本發明的化合物具有至少一個手性碳原子，所以可作為純對映體，或者作為對映體的混合物，或者作為非對映異構體的混合物獲得。獲得純對映體的方法是本領域熟知的，例如，從光活性酸和外消旋混合物獲得的鹽的結晶，或者利用手性柱的色譜法。對於非對映異構體，可利用正相或反相柱。
本發明的化合物可形成水合物或溶劑合物。本領域技術人員已知，當與水凍幹時，加料的化合物形成水合物質，或者當在含適當有機溶劑的溶液中濃縮時形成溶劑化物質。本發明的化合物包括列舉的化合物的水合物或溶劑合物。
對於選擇活性化合物來說，在10-5M下測試必定導致活性大於FSH用作參比時最大活性的20％。另一個判據可能是EC50值，它必須＜10-5M，優選＜10-7M。
熟練的技術人員將認識到，希望的EC50值取決於試驗的化合物。例如，通常認為具有小於10-5M的EC50的化合物是藥物選擇的候選物。優選的是，該值小於10-7M。然而，具有更高EC50的化合物如果對特定的受體具有選擇性，可能甚至是更好的候選物。
測定受體結合的方法，以及測定促性腺激素的生物活性的體外和體內檢測法都是人們熟知的。通常，使表達的受體與待測化合物接觸，再測定功能性反應的結合或刺激或抑制。
為了測定功能性反應，在合適的宿主細胞中表達編碼FSH受體基因(優選是人受體)的分離的DNA。這種細胞可以是中國倉鼠卵巢細胞，不過其它細胞也是合適的。優選地，該細胞是哺乳動物源的細胞[Jia等，分子內分泌學(Mol.Endocrin.)，5759～776，1991]。
構建重組FSH表達細胞系的方法是本領域熟知的[Sambrook等，分子克隆實驗手冊(Molecular Cloninga Laboratory Manual)，ColdSpring Harbor Laboratory Press，Cold Spring Harbor，最新版]。受體的表達是通過表達編碼所需蛋白質的DNA實現的。定點誘變、附加序列的連接、PCR和合適的表達系統的構建技術都是迄今本領域熟知的。可利用標準的固相技術合成法構建編碼所需蛋白質的部分或全部DNA，優選包括容易連接的限制位點。可對DNA編碼序列提供用來轉錄和翻譯包含的編碼序列的適當控制因子。人們熟知，現在可獲得與廣泛的宿主相容的表達系統，所述宿主包括原核宿主(例如，細菌)和真核宿主(例如，酵母，植物細胞，昆蟲細胞，哺乳動物細胞，禽類細胞等)。
然後，使表達受體的細胞與測試的化合物接觸以觀察功能性反應的結合，或者刺激或抑制。
也可利用包含所表達受體的分離的細胞膜來測定化合物的結合。
至於結合的測定，可利用放射性標記的或螢光標記的化合物。作為參比化合物，可利用人重組FSH。在備選方法中，也可進行競爭結合鑑定法。
另一個鑑定法涉及通過測定受體介導的cAMP積累的刺激而篩選FSH受體興奮化合物。例如，這種方法包括，在宿主細胞表面表達受體和將細胞暴露於試驗化合物。然後測定cAMP的量。cAMP的水平將根據試驗化合物與受體結合時的抑制或刺激效果而減小或增大。
除了直接測定暴露的細胞中的例如cAMP水平以外，還可利用這樣的細胞系，即，它們除了用受體編碼DNA轉染以外，還用編碼報導基因的第二種DNA轉染，它們的表達對應於cAMP的水平。這樣的報導基因可能是cAMP可誘導的或者可以這種方式構建，以致它們與新cAMP效應元件連接。通常，報導基因表達可通過反應而改變cAMP的水平的任何效應元件控制。合適的報導基因例如是，LacZ、鹼性磷酸酶、火螢螢光素酶和綠螢光蛋白。這類反式激活鑑定法的原理是本領域熟知的，例如描述於Stratowa，Ch.，Himmler，A.和Czernilofsky，A.P.，(1995)生物技術的現代見解(Curr.Opin.Biotechnol.)6574。
本發明還涉及包含具有通式I的四氫喹啉衍生物或其藥物上可接受的鹽的藥物組合物，其中摻合了藥物上可接受的輔助劑和任選其它的治療劑。所述輔助劑在與所述組合物的其它組分相容的意義上來說必須是「可接受的」並且對它們的接受者無害。所述藥物組合物還可包含下列四氫喹啉衍生物1-乙醯-6-苯甲醯氨基-4-(4-甲基苯基)-1，2，3，4-四氫-2，2，4-三甲基喹啉，1-乙醯-4-苯基-1，2，3，4-四氫-2，2，4，6-四甲基喹啉，1-乙醯-4-苯基-1，2，3，4-四氫-2，2，4，6，8-五甲基喹啉，1-乙醯-6-甲氧基-4-苯基-1，2，3，4-四氫-2，2，4-三甲基喹啉，1-乙醯-6-三氟乙醯氨基-4-(4-甲基苯基)-1，2，3，4-四氫-2，2，4-三甲基喹啉，1-乙醯-6-三氟乙醯氨基-4-苯基-1，2，3，4-四氫-2，2，4-三甲基喹啉，1-乙醯-4-(4-氯苯基)-1，2，3，4-四氫-2，2，4，6-四甲基喹啉和1-乙醯-4-(4-溴苯基)-1，2，3，4-四氫-2，2，4，6-四甲基喹啉。
組合物包括適合下列途徑施藥的那些經口、舌下、皮下、靜脈內、肌內、局部的或者經直腸的施藥等，全部呈施藥的單元劑型。
就經口施藥來說，活性組分可作為獨立的單元提供，例如，片劑、膠囊、粉末、粒化物、溶液、懸浮液等。
就腸胃外施藥來說，本發明的藥物組合物可呈單劑量或多劑量容器提供，例如，預定量的注射液，例如裝在密閉小瓶或安瓿中，還可在冷凍乾燥的(凍幹的)條件下貯存，使用前只需添加無菌液態載體(例如水)。
與這類藥物上可接受的輔助劑混合後，例如，按如下標準文獻方法混合，Gennaro，A.R.等，Remington藥學的科學和實踐(The Scienceand Practice of Pharmacy)(20版，Lippincott Williams Wilkins，2000，特別參見Part5藥物製備(PharmaceuticalManufacturing))，可將活性劑壓製成固態劑量單元，例如，丸、片，或者加工成膠囊或栓劑。通過藥物上可接受的液體，所述活性劑可用作流體組合物，例如，作為注射製劑，呈溶液、懸浮液、乳液的形式，或者作為噴霧劑(例如噴鼻劑)。
至於製備固態劑量單元，預期利用常規添加劑，例如，填料、著色劑、聚合物粘合劑等。通常，可利用不幹擾所述活性化合物的功能的任意藥物上可接受的添加劑。本發明的活性劑可與其一起作為固態組合物施藥的適當載體包括呈適當量應用的乳糖、澱粉、纖維素衍生物等或其混合物。就腸胃外施藥來說，可利用水性懸浮液、等滲鹽溶液和無菌注射液，它們包含藥物上可接受的分散劑和/或潤溼劑，例如，丙二醇或丁二醇。
本發明進一步包括如前述的藥物組合物，與適合所述組合物的包裝材料結合，所述包裝材料包括關於用作前述用途的組合物的應用說明。
本發明的四氫喹啉衍生物還可呈可植入的藥物裝置的形式施用，它包括活性物質芯，由釋放速率調節膜包覆。這樣的植入物將在皮下或局部應用，而且將在相當長的時間(例如，數周到數年)以大致恆定的速率釋放活性組分。製備這樣的可植入藥物裝置的方法是本領域已知的，例如，描述於歐洲專利0,303,306(AKZO Nobel N.V.)中。
施用活性組分或其藥物組合物的準確劑量和治療方案當然取決於將要達到的療效(不育症的治療；避孕)，而且可能隨特定的化合物、施藥途徑、以及接受該藥物的各患者的年齡和病況而變。
一般說來，腸胃外施藥比更依賴於吸收的其它施藥方法需要更低的劑量。不過，人體的劑量優選包含0.0001～25mg/kg體重。所需劑量可作為單劑量或作為一天中以適當間隔施藥的多個子劑量，或者就女性受治療者來說，作為在月經周期以適當的日間隔施藥的劑量。劑量和施藥方案將隨女性和男性受治療者而不同。
所以，本發明的化合物可用於治療。
本發明的進一步方面在於，具有通式I的四氫喹啉衍生物化合物在生產藥物中的應用，該藥物將用於治療響應FSH受體介導的途徑的障礙，優選用於控制生育力，更優選用於治療不育症或預防生育。本發明的化合物還可用於治療激素依賴性障礙，例如，乳腺癌、前列腺癌和子宮內膜異位症。
如下實施例闡述了本發明。
實施例實施例11-乙醯-6-(叔丁氧羰基)氨基-4-苯基-1，2，3，4-四氫-2，2，4-三甲基喹啉(a)6-(叔丁氧羰基)氨基-1，2-二氫-2，2，4-三甲基喹啉在100℃下將N-Boc-1，4-苯二胺(5.0g)和碘(1.3g)在異亞丙基丙酮(25ml)中的混合物攪拌2h。真空濃縮反應混合物，將殘餘物在Al2O3(Alumina B，act.III)上進行色譜處理，以庚烷/二氯甲烷＝8/2作為洗脫液。
產率2.9g。MS-ESI[M+H]+＝289.2。
(b)1-乙醯-6-(叔丁氧羰基)氨基-1，2-二氫-2，2，4-三甲基喹啉將乙醯氯(11.1ml)和乙酸酐(11.1ml)滴加到6-(叔丁氧羰基)氨基-1，2-二氫-2，2，4-三甲基喹啉(8.5g)的吡啶(22ml)和二氯甲烷(212ml)溶液中。攪拌18h後，用2M HCl和水洗滌反應混合物。將有機層乾燥(MgSO4)，過濾並真空濃縮。將殘餘物在矽膠上進行色譜處理，以庚烷/乙酸乙酯＝8/2(v/v)作為洗脫液。
產率6.7g。MS-ESI[M+H]+＝331.2。
(c)1-乙醯-6-氨基-4-苯基-1，2，3，4-四氫-2，2，4-三甲基喹啉在70℃下將1-乙醯-6-(叔丁氧羰基)氨基-2，2，4-三甲基-1，2-二氫喹啉(2.4g)和AlCl3(9.5g)在苯(150ml)中的混合物攪拌1h。將反應混合物冷卻(0℃)，用水猝滅反應，另外添加2M NaOH溶液。分離有機層，在MgSO4上乾燥，過濾並真空濃縮。將殘餘物在矽膠上進行色譜處理，以庚烷/乙酸乙酯＝8/2(v/v)作為洗脫液。
產率1.6g。MS-ESI[M+H]+＝309.2。
(d)1-乙醯-6-(叔丁氧羰基)氨基-4-苯基-1，2，3，4-四氫-2，2，4-三甲基喹啉在60℃下將1-乙醯-6-氨基-4-苯基-1，2，3，4-四氫-2，2，4-三甲基喹啉(20mg)、(Boc)2O(30mg)和N，N-二異丙基乙胺(20l)在四氫呋喃(4ml)中的混合物攪拌18h。將反應混合物真空濃縮，再將殘餘物在矽膠上進行色譜處理，以二氯甲烷/甲醇＝1/095/5(v/v)作為洗脫液。
產率8mg。MS-ESI[M+H]+＝409.2。
實施例26-氨基-1-丁醯-4-苯基-1，2，3，4-四氫-2，2，4-三甲基喹啉(a)6-(叔丁氧羰基)氨基-1-丁醯-1，2-二氫-2，2，4-三甲基喹啉將丁醯氯(185l)滴加到6-(叔丁氧羰基)氨基-1，2-二氫-2，2，4-三甲基喹啉(50mg)和催化量的N，N-二甲氨基吡啶的吡啶(4ml)溶液中。攪拌18h後，真空濃縮反應混合物。將殘餘物溶於乙酸乙酯並用水洗滌。分離有機層，乾燥(MgSO4)並真空濃縮。將殘餘物在矽膠上進行色譜處理，以庚烷/乙酸乙酯＝1/07/3(v/v)作為洗脫液。
產率47mg。MS-ESI[M+H]+＝359.4。
(b)6-氨基-1-丁醯-4-苯基-1，2，3，4-四氫-2，2，4-三甲基喹啉在60℃下將1-丁醯-6-(叔丁氧羰基)氨基-1，2-二氫-2，2，4-三甲基喹啉(47mg)和AlCl3(52mg)在苯(2ml)中的混合物攪拌6h。將反應混合物冷卻(0℃)，用水猝滅反應，另外添加2M NaOH溶液。分離有機層，在MgSO4上乾燥，真空濃縮。通過製備性HPLC純化殘餘物。
產率10mg。MS-ESI[M+H]+＝337.2；HPLCRt＝6.97min.(方法1)實施例31-乙醯-6-氨基-4-(4-氯苯基)-1，2，3，4-四氫-2，2，4-三甲基喹啉將1-乙醯-6-(叔丁氧羰基)氨基-1，2-二氫-2，2，4-三甲基喹啉(25mg)和AlCl3(35mg)在氯苯(2ml)中的混合物攪拌1h。用水驟冷反應混合物，另外添加2M NaOH和乙酸乙酯的溶液。分離有機層，在MgSO4上乾燥，真空濃縮。
產率20mg。MS-ESI[M+H]+＝343.4；HPLCRt＝6.16min.(方法1)實施例41-乙醯-6-氨基-4-(4-氟苯基)-1，2，3，4-四氫-2，2，4-三甲基喹啉按實施例3中描述的方法，在AlCl3(35mg)存在下，用1-乙醯-6-(叔丁氧羰基)氨基-1，2-二氫-2，2，4-三甲基喹啉(25mg)對氟苯(2ml)進行弗瑞德-克來福特烷基化。
產率15mg。MS-ESI[M+H]+＝327.4；HPLCRt＝5.63min.(方法1)實施例51-乙醯-6-氨基-1，2，3，4-四氫-4-(4-甲苯醯(toloyl))-2，2，4-三甲基喹啉按實施例3中描述的方法，在AlCl3(35mg)存在下，用1-乙醯-6-(叔丁氧羰基)氨基-1，2-二氫-2，2，4-三甲基喹啉(25mg)對甲苯(2ml)進行弗瑞德-克來福特烷基化。
產率22mg。MS-ESI[M+H]+＝323.2實施例61-乙醯-6-(4-氯苯甲醯)氨基-4-苯基-1，2，3，4-四氫-2，2，4-三甲基喹啉將1-乙醯-6-氨基-4-苯基-1，2，3，4-四氫-2，2，4-三甲基喹啉(10mg)、4-氯苯甲醯氯(11mg)和N，N-二異丙基乙胺(22l)在四氫呋喃(1ml)中的混合物攪拌18h。將反應混合物真空濃縮，再將殘餘物溶於乙酸乙酯，用0.5HCl、水、5％NaHCO3水溶液、水和鹽水洗滌。分離有機層，乾燥(MgSO4)並真空濃縮。將殘餘物在矽膠上進行色譜處理，以庚烷/乙酸乙酯＝1/00/1(v/v)作為洗脫液。
產率9.5mg。MS-ESI[M+H]+＝447.4；HPLCRt＝10.87min.(方法1)實施例71-乙醯-6-苯甲醯氨基-4-苯基-1，2，3，4-四氫-2，2，4-三甲基喹啉按實施例6中描述的方法，用苯甲醯氯(9.1mg)和N，N-二異丙基乙胺(22l)在四氫呋喃(1ml)中進行1-乙醯-6-氨基-4-苯基-1，2，3，4-四氫-2，2，4-三甲基喹啉(10mg)的醯化。
產率1.2mg。MS-ESI[M+H]+＝413.4；HPLCRt＝10.01min.(方法1)實施例81-乙醯-4-苯基-1，2，3，4-四氫-6-(4-[三氟甲基]苯甲醯)氨基-2，2，4-三甲基喹啉按實施例6中描述的方法，用4-三氟甲基苯甲醯氯(14mg)和N，N-二異丙基乙胺(22l)在四氫呋喃(1ml)中進行1-乙醯-6-氨基-4-苯基-1，2，3，4-四氫-2，2，4-三甲基喹啉(10mg)的醯化。
產率8.9mg。MS-ESI[M+H]+＝481.4；HPLCRt＝10.76min.(方法1)實施例91-乙醯-6-(4-硝基苯甲醯)氨基-4-苯基-1，2，3，4-四氫-2，2，4-三甲基喹啉按實施例6中描述的方法，用4-硝基苯甲醯氯(12mg)和N，N-二異丙基乙胺(22l)在四氫呋喃(1ml)中進行1-乙醯-6-氨基-4-苯基-1，2，3，4-四氫-2，2，4-三甲基喹啉(10mg)的醯化。
產率8.2mg。MS-ESI[M+H]+＝458.4；HPLCRt＝10.02min.(方法1)實施例101-乙醯-4-苯基-6-(4-正丙基苯甲醯)氨基-1，2，3，4-四氫-2，2，4-三甲基喹啉按實施例6中描述的方法，用4-正丙基苯甲醯氯(12mg)和N，N-二異丙基乙胺(22l)在四氫呋喃(1ml)中進行1-乙醯-6-氨基-4-苯基-1，2，3，4-四氫-2，2，4-三甲基喹啉(10mg)的醯化。
產率6.7mg。MS-ESI[M+H]+＝455.4；HPLCRt＝11.19min.(方法1)實施例111-乙醯-6-(3-溴-2，6-二甲氧基苯甲醯)氨基-4-苯基-1，2，3，4-四氫-2，2，4-三甲基喹啉將1-乙醯-6-氨基-4-苯基-1，2，3，4-四氫-2，2，4-三甲基喹啉(25mg)、3-溴-2，6-二甲氧基苯甲酸(23mg)、O-(7-氮雜苯並三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽(HATU)(68mg)和N，N-二異丙基乙胺(32l)在二氯甲烷(4ml)中的混合物攪拌18h。將反應混合物真空濃縮，再將殘餘物溶於乙酸乙酯，用0.5M HCl、水、5％NaHCO3水溶液、水和鹽水洗滌。將有機層乾燥(MgSO4)並真空濃縮。將殘餘物在矽膠上進行色譜處理，以庚烷/乙酸乙酯＝1/00/1(v/v)作為洗脫液。
產率28mg。MS-ESI[M+H]+＝551.4；HPLCRt＝3.75min.(方法2)實施例121-乙醯-4-苯基-6-(4-苯基苯甲醯)氨基-1，2，3，4-四氫-2，2，4-三甲基喹啉按實施例6中描述的方法，用4-聯苯基碳醯氯(16mg)和N，N-二異丙基乙胺(22μl)在四氫呋喃(1ml)中進行1-乙醯-6-氨基-4-苯基-1，2，3，4-四氫-2，2，4-三甲基喹啉(11mg)的醯化。
產率1.0mg。MS-ESI[M+H]+＝489.4；HPLCRt＝11.62min.(方法1)實施例131-乙醯-6-(4-[4-氯苯基]苯甲醯)氨基-4-苯基-1，2，3，4-四氫-2，2，4-三甲基喹啉
(a)1-乙醯-6-(4-碘苯甲醯)氨基-4-苯基-1，2，3，4-四氫-2，2，4-三甲基喹啉將1-乙醯-6-氨基-4-苯基-1，2，3，4-四氫-2，2，4-三甲基喹啉(300mg)、4-碘苯甲醯氯(520mg)和催化量的N，N-二甲氨基吡啶在吡啶(4ml)中的混合物攪拌18h。將反應混合物真空濃縮，再將殘餘物溶於乙酸乙酯，用飽和NaHCO3水溶液、水和鹽水洗滌。將有機層乾燥(MgSO4)並真空濃縮。
產率460mg。MS-ESI[M+H]+＝539.4；HPLCRt＝10.98min.(方法1)(b)1-乙醯-6-(4-[4-氯苯基]苯甲醯)氨基-4-苯基-1，2，3，4-四氫-2，2，4-三甲基喹啉隨著氮氣鼓泡通過溶液，將1-乙醯-6-(4-碘苯甲醯)氨基-4-苯基-1，2，3，4-四氫-2，2，4-三甲基喹啉(25mg)、4-氯苯基代硼酸(22mg)、氟化銫(14mg)、三苯膦(5.0mg)和三(二亞苄基丙酮)二鈀(O)(4.3mg)在二甲氧基乙烷/乙醇4∶1(5ml)中的混合物攪拌15min。在80℃下3h後，將反應混合物真空濃縮，再將殘餘物溶於乙酸乙酯，用0.5M HCl、水、5％NaHCO3水溶液、水和鹽水洗滌。將有機層乾燥(MgSO4)並真空濃縮。將殘餘物在矽膠上進行色譜處理，以庚烷/乙酸乙酯＝1/00/1(v/v)作為洗脫液。
產率16mg。MS-ESI[M+H]+＝523.4；HPLCRt＝4.40min.(方法2)實施例141-乙醯-4-苯基-6-(4-[3-吡啶基]苯甲醯)氨基-1，2，3，4-四氫-2，2，4-三甲基喹啉按實施例13中描述的方法，將1-乙醯-6-(4-碘苯甲醯)氨基-4-苯基-1，2，3，4-四氫-2，2，4-三甲基喹啉(25mg)、吡啶-3-硼酸-1，3-丙二醇環酯(23mg)、氟化銫(14mg)、三苯膦(5.0mg)和三(二亞苄基丙酮)二鈀(O)(4.3mg)在二甲氧基乙烷/乙醇4∶1(v/v)(5ml)中進行Suzuki交叉偶聯。
產率17mg。MS-ESI[M+H]+＝490.4；HPLCRt＝7.11min.(方法1)實施例151-乙醯-4-苯基-6-(2-苯基-5-甲氧基苯甲醯)氨基-1，2，3，4-四氫-2，2，4-三甲基喹啉(a)1-乙醯-6-(2-溴-5-甲氧基苯甲醯)氨基-4-苯基-1，2，3，4-四氫-2，2，4-三甲基喹啉按實施例11中描述的方法，將1-乙醯-6-氨基-4-苯基-1，2，3，4-四氫-2，2，4-三甲基喹啉(25mg)、2-溴-5-甲氧基苯甲酸(21mg)在HATU(68mg)和N，N-二異丙基乙胺(32l)作用下在二氯甲烷(4ml)中進行縮合。
產率31mg。MS-ESI[M+H]+＝521.4；HPLCRt＝3.74min.(方法2)(b)1-乙醯-4-苯基-6-(2-苯基-5-甲氧基苯甲醯)氨基-1，2，3，4-四氫-2，2，4-三甲基喹啉按實施例13中描述的方法，將1-乙醯-4-苯基-6-(2-溴-5-甲氧基苯甲醯)氨基-1，2，3，4-四氫-2，2，4-三甲基喹啉(30mg)、苯基硼酸(25mg)、氟化銫(21mg)、三苯膦(7.0mg)和三(二亞苄基丙酮)二鈀(O)(6.0mg)在二甲氧基乙烷/乙醇4∶1(v/v)(5ml)中進行Suzuki交叉偶聯。
產率23mg。MS-ESI[M+H]+＝519.4；HPLCRt＝10.87min.(方法1)實施例161-乙醯-4-苯基-6-(2-苯基-3-甲基苯甲醯)氨基-1，2，3，4-四氫-2，2，4-三甲基喹啉(a)1-乙醯-4-苯基-6-(2-溴-3-甲基苯甲醯)氨基-1，2，3，4-四氫-2，2，4-三甲基喹啉按實施例11中描述的方法，將1-乙醯-6-氨基-4-苯基-1，2，3，4-四氫-2，2，4-三甲基喹啉(25mg)和2-溴-3-甲基苯甲酸(19mg)在HATU(68mg)和N，N-二異丙基乙胺(32l)作用下在二氯甲烷(4ml)中進行縮合。
產率16.3mg。MSESI[M+H]+＝505.2；HPLCRt＝3.80min.(方法2)(b)1-乙醯-4-苯基-6-(2-苯基-3-甲基苯甲醯)氨基-1，2，3，4-四氫-2，2，4-三甲基喹啉按實施例13中描述的方法，將1-乙醯-4-苯基-6-(2-溴-3-甲基苯甲醯)氨基-1，2，3，4-四氫-2，2，4-三甲基喹啉(16mg)、苯基硼酸(25mg)、氟化銫(21mg)、三苯膦(7.0mg)和三(二亞苄基丙酮)二鈀(O)(6.0mg)在二甲氧基乙烷/乙醇4∶1(v/v)(5ml)中進行Suzuki交叉偶聯。
產率4.9mg。MS-ESI[M+H]+＝503.3；HPLCRt＝4.61min.(方法2)實施例171-乙醯-4-苯基-1，2，3，4-四氫-6-(-甲苯磺醯)氨基-2，2，4-三甲基喹啉按實施例6中描述的醯化方法，用-甲苯磺醯氯(12mg)和N，N-二異丙基乙胺(22l)在四氫呋喃(25ml)中進行1-乙醯-6-氨基-4-苯基-1，2，3，4-四氫-2，2，4-三甲基喹啉(10mg)的磺醯化。
產率9.8mg。MS-ESI[M+H]+＝463.4；HPLCRt＝9.49min.(方法1)
實施例181-乙醯-4-苯基-6-(苯氨基羰基)氨基-1，2，3，4-四氫-2，2，4-三甲基喹啉將1-乙醯-6-氨基-4-苯基-1，2，3，4-四氫-2，2，4-三甲基喹啉(10mg)、異氰酸苯酯(8.0mg)和N，N-二異丙基乙胺(22l)在四氫呋喃(1ml)中的混合物攪拌18h。將反應混合物真空濃縮，再將殘餘物溶於乙酸乙酯，用0.5M HCl、水、5％NaHCO3水溶液、水和鹽水洗滌。將有機層乾燥(MgSO4)並真空濃縮。將殘餘物在矽膠上進行色譜處理，以庚烷/乙酸乙酯＝1/00/1(v/v)作為洗脫液。
產率3.8mg。MS-ESI[M+H]+＝428.4；HPLCRt＝10.39min.(方法1)實施例191-乙醯-6-(叔丁氨基硫代羰基)氨基-4-苯基-1，2，3，4-四氫-2，2，4-三甲基喹啉按實施例18中描述的方法，用異硫氰酸叔丁酯(7.5mg)和N，N-二異丙基乙胺(22l)在四氫呋喃(1ml)中進行1-乙醯-6-氨基-4-苯基-1，2，3，4-四氫-2，2，4-三甲基喹啉(10mg)的硫脲形成。
產率0.50mg。MS-ESI[M+H]+＝424.4；HPLCRt＝5.90min.(方法1)實施例201-乙醯-6-(4-叔丁基苄基)氨基-4-苯基-1，2，3，4-四氫-2，2，4-三甲基喹啉三氟乙酸在50℃下將1-乙醯-6-氨基-4-苯基-1，2，3，4-四氫-2，2，4-三甲基喹啉(10mg)、4-(叔丁基)苄氯(6.5mg)和N，N-二異丙基乙胺(10l)在四氫呋喃(1ml)中的混合物攪拌18h。將反應混合物真空濃縮，再將殘餘物溶於乙酸乙酯，用0.5 HCl、水、5％NaHCO3水溶液、水和鹽水洗滌。將有機層乾燥(MgSO4)並真空濃縮。將殘餘物在矽膠上進行色譜處理，以庚烷/乙酸乙酯＝1/00/1(v/v)作為洗脫液。
產率3.1mg。MS-ESI[M+H]+＝455.4；HPLCRt＝10.00min.(方法1)實施例211-乙醯-4-苯基-6-(3-苯基丙醯)氨基-1，2，3，4-四氫-2，2，4-三甲基喹啉按實施例6中描述的醯化方法，用3-苯基丙醯氯(11mg)和N，N-二異丙基乙胺(22l)在四氫呋喃(1ml)中進行1-乙醯-6-氨基-4-苯基-1，2，3，4-四氫-2，2，4-三甲基喹啉(10mg)的醯化。
產率1.2mg。MS-ESI[M+H]+＝441.4；HPLCRt＝10.25min.(方法1)實施例221-乙醯-6-(2-糠醯)氨基-4-苯基-1，2，3，4-四氫-2，2，4-三甲基喹啉按實施例6中描述的方法，用2-糠醯氯(8.5mg)和N，N-二異丙基乙胺(22l)在四氫呋喃(1ml)中進行1-乙醯-6-氨基-4-苯基-1，2，3，4-四氫-2，2，4-三甲基喹啉(10mg)的醯化。
產率7.7mg。MS-ESI[M+H]+＝403.4；HPLCRt＝8.91min.(方法1)實施例231-乙醯-6-(異戊醯)氨基-4-苯基-1，2，3，4-四氫-2，2，4-三甲基喹啉按實施例6中描述的方法，用異戊醯氯(7.8mg)和N，N-二異丙基乙胺(22l)在四氫呋喃(1ml)中進行1-乙醯-6-氨基-4-苯基-1，2，3，4-四氫-2，2，4-三甲基喹啉(10mg)的醯化。
產率5.3mg。MS-ESI[M+H]+＝393.4；HPLCRt＝9.35min.(方法1)
實施例241-乙醯-6-(3-[金剛烷-1-基]丙醯)氨基-4-苯基-1，2，3，4-四氫-2，2，4-三甲基喹啉按實施例11中描述的方法，將1-乙醯-6-氨基-4-苯基-1，2，3，4-四氫-2，2，4-三甲基喹啉(10mg)和3-(金剛烷-1-基)丙酸(10mg)在HATU(25mg)和N，N-二異丙基乙胺(22l)作用下在二氯甲烷(1ml)中進行縮合。
產率6.7mg。MS-ESI[M+H]+＝499.4；HPLCRt＝12.43min.(方法1)實施例251-乙醯-6-(乙基丙二醯)氨基-4-苯基-1，2，3，4-四氫-2，2，4-三甲基喹啉按實施例6中描述的方法，用乙基丙二醯氯(147mg)和N，N-二異丙基乙胺(314l)在四氫呋喃(8ml)中進行1-乙醯-6-氨基-4-苯基-1，2，3，4-四氫-2，2，4-三甲基喹啉(150mg)的醯化。
產率163mg。MS-ESI[M+H]+＝423.2；HPLCRt＝8.48min.(方法1)實施例261-乙醯-6-([4-甲氧基苄氨基]羰基甲基羰基)氨基-4-苯基-1，2，3，4-四氫-2，2，4-三甲基喹啉(a)1-乙醯-6-(羥基羰基甲基羰基)氨基-4-苯基-1，2，3，4-四氫-2，2，4-三甲基喹啉在攪拌下，將2M NaOH溶液滴加到1-乙醯-6-(乙基丙二醯)氨基-4-苯基-1，2，3，4-四氫-2，2，4-三甲基喹啉(161mg)的二噁烷/水4∶1(v/v)(12ml)溶液中直到pH14。攪拌3.5h後，將反應混合物傾入水中，用乙酸乙酯在pH2時萃取。用水和鹽水洗滌有機層，乾燥(MgSO4)並真空濃縮。
產率163mg。MS-ESI[M+H]+＝395.2；HPLCRt＝7.43min.(方法1)(b)1-乙醯-6-([4-甲氧基苄氨基]羰基甲基羰基)氨基-4-苯基-1，2，3，4-四氫-2，2，4-三甲基喹啉按實施例11中描述的方法，將4-甲氧基苄胺(5.2mg)與1-乙醯-6-(羥基羰基甲基羰基)氨基-4-苯基-1，2，3，4-四氫-2，2，4-三甲基喹啉(10mg)在HATU(19mg)和N，N-二異丙基乙胺(16l)作用下在四氫呋喃(2ml)中進行縮合。
產率7.3mg。MS-ESI[M+H]+＝514.4；HPLCRt＝8.80min.(方法1)實施例271-乙醯-6-([乙氧基羰基甲氨基]羰基甲基羰基)氨基-4-苯基-1，2，3，4-四氫-2，2，4-三甲基喹啉按實施例11中描述的方法，將甘氨酸乙酯.HCl(5.3mg)與1-乙醯-6-(羥基羰基甲基羰基)氨基-4-苯基-1，2，3，4-四氫-2，2，4-三甲基喹啉(10mg)在HATU(19mg)和N，N-二異丙基乙胺(16l)作用下在四氫呋喃(2ml)中進行縮合。
產率4.6mg。MS-ESI[M+H]+＝480.6；HPLCRt＝7.94min.(方法1)實施例281-乙醯-6-([N-乙基-N-苄氨基]羰基甲基羰基)氨基-4-苯基-1，2，3，4-四氫-2，2，4-三甲基喹啉按實施例11中描述的方法，將N-乙基苄胺(5.2mg)與1-乙醯-6-(羥基羰基甲基羰基)氨基-4-苯基-1，2，3，4-四氫-2，2，4-三甲基喹啉(10mg)在HATU(19mg)和N，N-二異丙基乙胺(16l)作用下在四氫呋喃(2ml)中進行縮合。
產率7.3mg。MS-ESI[M+H]+＝512.6；HPLCRt＝9.36min.(方法1)實施例291-乙醯-6-([2，4-二氟苄氨基]甲基羰基)氨基-4-苯基-1，2，3，4-四氫-2，2，4-三甲基喹啉(a)1-乙醯-6-(溴乙醯)氨基-4-苯基-1，2，3，4-四氫-2，2，4-三甲基喹啉按實施例6中描述的方法，用溴乙醯氯(69l)和N，N-二異丙基乙胺(121l)在二氯甲烷(10ml)中進行1-乙醯-6-氨基-4-苯基-1，2，3，4-四氫-2，2，4-三甲基喹啉(130mg)的醯化。
產率151mg。MS-ESI[M+H]+＝431.2(b)1-乙醯-6-([2，4-二氟苄氨基]甲基羰基)氨基-4-苯基-1，2，3，4-四氫-2，2，4-三甲基喹啉在40℃下將1-乙醯-6-(溴乙醯)氨基-4-苯基-1，2，3，4-四氫-2，2，4-三甲基喹啉(10mg)、2，4-二氟苄胺(6.0mg)和N，N-二異丙基乙胺(10l)在二噁烷(2ml)中的混合物攪拌18h。將反應混合物真空濃縮。將殘餘物在矽膠上進行色譜處理，以二氯甲烷/甲醇＝1/095/5(v/v)作為洗脫液。
產率5.5mg。MS-ESI[M+H]+＝492.4；HPLCRt＝6.74min.(方法1)實施例301-乙醯-6-([4-{1-苯基}-哌嗪基]甲基羰基)氨基-4-苯基-1，2，3，4-四氫-2，2，4-三甲基喹啉按實施例29中描述的方法，用1-乙醯-6-(溴乙醯)氨基-4-苯基-1，2，3，4-四氫-2，2，4-三甲基喹啉(10mg)和N，N-二異丙基乙胺(10l)在二噁烷(2ml)中進行1-苯基哌嗪(7.0l)的N-烷基化。
產率8.4mg。MS-ESI[M+H]+＝511.4；HPLCRt＝7.01min.(方法1)實施例311-乙醯-6-([N-嗎啉代]甲基羰基)氨基-4-苯基-1，2，3，4-四氫-2，2，4-三甲基喹啉按實施例29中描述的方法，用1-乙醯-6-(溴乙醯)氨基-4-苯基-1，2，3，4-四氫-2，2，4-三甲基喹啉(10mg)和N，N-二異丙基乙胺(9.0l)在二氯甲烷(1ml)中進行嗎啉(4.0l)的N-烷基化。
產率10mg。MS-ESI[M+H]+＝436.4；HPLCRt＝5.64min.(方法1)實施例321-乙醯-6-(2-噻吩甲氨基)羰基-4-苯基-1，2，3，4-四氫-2，2，4-三甲基喹啉(a)1，2-二氫-2，2，4-三甲基喹啉-6-羧酸甲酯按實施例1中描述的方法，將4-氨基苯甲酸甲酯(5.0g)和碘(1.7g)在異亞丙基丙酮(25ml)中進行Skraup反應。
產率2.3g。MS-ESI[M+H]+＝232.2(b)1-乙醯-1，2-二氫-2，2，4-三甲基喹啉-6-羧酸甲酯在100℃下將1，2-二氫-2，2，4-三甲基喹啉-6-羧酸甲酯(2.3g)和催化量的N，N-二甲氨基吡啶在乙酸酐(60ml)中的混合物攪拌18h。將反應混合物真空濃縮，將殘餘物溶於乙酸乙酯，用水和鹽水洗滌。將有機層乾燥(MgSO4)並真空濃縮。將殘餘物在矽膠上進行色譜處理，以庚烷/乙酸乙酯＝1/11/9(v/v)作為洗脫液。
產率2.3g。
(c)1-乙醯-4-苯基-1，2，3，4-四氫-2，2，4-三甲基喹啉-6-羧酸甲酯按實施例3中描述的方法，在AlCl3(4.4g)存在下，用1-乙醯-1，2-二氫-2，2，4-三甲基喹啉-6-羧酸甲酯(2.3g)對苯(60ml)進行弗瑞德-克來福特烷基化。
產率1.2g。MS-ESI[M+H]+＝352.4；HPLCRt＝9.72min.(方法1)(d)1-乙醯-4-苯基-1，2，3，4-四氫-2，2，4-三甲基喹啉-6-羧酸在攪拌下，將2 M NaOH溶液滴加到1-乙醯-4-苯基-1，2，3，4-四氫-2，2，4-三甲基喹啉-6-羧酸甲酯(1.2g)的二噁烷/水4∶1(v/v)(50ml)溶液中直到pH12。攪拌18 h小時後，將反應混合物傾入水中，用乙酸乙酯在pH2時萃取。用水和鹽水洗滌有機層，乾燥(MgSO4)並真空濃縮。
產率891mg。MS-ESI[M+H]+＝338.2(e)1-乙醯-6-(2-噻吩甲氨基)羰基-4-苯基-1，2，3，4-四氫-2，2，4-三甲基喹啉按實施例11中描述的方法，將2-噻吩甲胺(5.0mg)與1-乙醯-4-苯基-1，2，3，4-四氫-2，2，4-三甲基喹啉-6-羧酸(10mg)在HATU(23mg)和N，N-二異丙基乙胺(19l)作用下在二氯甲烷(2ml)中進行縮合。
產率3.0mg。MS-ESI[M+H]+＝433.4；HPLCRt＝9.28min.(方法1)實施例331-乙醯-6-(2-[4-甲氧基苯基]乙氨基)羰基-4-苯基-1，2，3，4-四氫-2，2，4-三甲基喹啉按實施例11中描述的方法，將2-(4-甲氧基苯基)乙胺(6.1mg)與1-乙醯-4-苯基-1，2，3，4-四氫-2，2，4-三甲基喹啉-6-羧酸(10mg)在HATU(23mg)和N，N-二異丙基乙胺(19l)作用下在二氯甲烷(2ml)中進行縮合。
產率9.9mg。MS-ESI[M+H]+＝457.4；HPLCRt＝9.34min.(方法1)實施例341-乙醯-6-(3-異丙氧基丙氨基)羰基-4-苯基-1，2，3，4-四氫-2，2，4-三甲基喹啉按實施例11中描述的方法，將3-異丙氧基丙胺(5.2mg)與1-乙醯-4-苯基-1，2，3，4-四氫-2，2，4-三甲基喹啉-6-羧酸(10mg)在HATU(23mg)和N，N-二異丙基乙胺(19l)作用下在二氯甲烷(2ml)中進行縮合。
產率8.8mg。MS-ESI[M+H]+＝437.4；HPLCRt＝8.80min.(方法1)實施例351-乙醯-6-(2-[甲硫基]乙氨基)羰基-4-苯基-1，2，3，4-四氫-2，2，4-三甲基喹啉按實施例11中描述的方法，將2-(甲硫基)乙胺(4.1mg)與1-乙醯-4-苯基-1，2，3，4-四氫-2，2，4-三甲基喹啉-6-羧酸(10mg)在HATU(23mg)和N，N-二異丙基乙胺(19l)作用下在二氯甲烷(2ml)中進行縮合。
產率10mg。MS-ESI[M+H]+＝411.4；HPLCRt＝3.33min.(方法2)實施例361-乙醯-6-(4-甲氧基苄氧基)羰基-4-苯基-1，2，3，4-四氫-2，2，4-三甲基喹啉按實施例11中描述的方法，將4-甲氧基苄醇(6.2mg)與1-乙醯-4-苯基-1，2，3，4-四氫-2，2，4-三甲基喹啉-6-羧酸(10mg)在HATU(23mg)和N，N-二異丙基乙胺(19l)作用下在二氯甲烷(2ml)中進行縮合。
產率7.2mg。MS-ESI[M+H]+＝458.4；HPLCRt＝3.90min.(方法2)實施例371-乙醯-6-(4-苯基苯甲醯)氧基-4-苯基-1，2，3，4-四氫-2，2，4-三甲基喹啉(a)1，2-二氫-6-甲氧基-2，2，4-三甲基喹啉按實施例1中描述的方法，將4-甲氧基苯胺(5.0g)和碘(1.7g)在異亞丙基丙酮(25ml)中進行Skraup反應。
產率2.3g。MS-ESI[M+H]+＝204.2(b)1-乙醯-1，2-二氫-6-甲氧基-2，2，4-三甲基喹啉將乙醯氯(8ml)滴加到冷的(0℃)1，2-二氫-6-甲氧基-2，2，4-三甲基喹啉(1.7g)和催化量的N，N-二甲氨基吡啶的吡啶(60ml)溶液中。攪拌18h後，將反應混合物真空濃縮。將殘餘物溶於二氯甲烷，用1M HCl、水、5％NaHCO3水溶液、水和鹽水洗滌。將有機層乾燥(MgSO4)並真空濃縮。將殘餘物在矽膠上進行色譜處理，以二氯甲烷作為洗脫液。
產率1.8g。MS-ESI[M+H]+＝246.2(c)1-乙醯-6-甲氧基-4-苯基-1，2，3，4-四氫-2，2，4-三甲基喹啉按實施例3中描述的方法，在AlCl3(3.0g)存在下，用1-乙醯-1，2-二氫-6-甲氧基-2，2，4-三甲基喹啉(1.8g)對苯(25ml)進行弗瑞德-克來福特烷基化。
產率1.9g。HPLCRt＝9.62min.(方法1)(d)1-乙醯-6-羥基-4-苯基-1，2，3，4-四氫-2，2，4-三甲基喹啉將三溴化硼(1.30ml)滴加到冷的(0℃)1-乙醯-6-甲氧基-4-苯基-1，2，3，4-四氫-2，2，4-三甲基喹啉(0.9g)的二氯甲烷(75ml)溶液中。攪拌18h小時後，將反應混合物傾入水中，用乙酸乙酯萃取。用水、5％NaHCO3水溶液和水洗滌有機層，乾燥(MgSO4)並真空濃縮。
產率950mg。MS-ESI[M+H]+＝310.2；HPLCRt＝8.41min.(方法1)(e)1-乙醯-4-苯基-6-(4-苯基苯甲醯)氧基-1，2，3，4-四氫-2，2，4-三甲基喹啉按實施例6中描述的方法，用4-聯苯基碳醯氯(14mg)和N，N-二異丙基乙胺(28l)在四氫呋喃(1ml)中進行1-乙醯-6-羥基-4-苯基-1，2，3，4-四氫-2，2，4-三甲基喹啉(10mg)的醯化。
產率8.2mg。MS-ESI[M+H]+＝490.4；HPLCRt＝12.81min.(方法1)實施例381-乙醯-6-(叔丁基乙醯)氧基-4-苯基-1，2，3，4-四氫-2，2，4-三甲基喹啉按實施例6中描述的方法，用叔丁基乙醯氯(9.0l)和N，N-二異丙基乙胺(28l)在四氫呋喃(1ml)中進行1-乙醯-6-羥基-4-苯基-1，2，3，4-四氫-2，2，4-三甲基喹啉(10mg)的醯化。
產率3.9mg。MS-ESI[M+H]+＝408.4；HPLCRt＝11.28min.(方法1)實施例391-乙醯-6-(環丙基甲基)氧基-4-苯基-1，2，3，4-四氫-2，2，4-三甲基喹啉在50℃下將1-乙醯-6-羥基-4-苯基-1，2，3，4-四氫-2，2，4-三甲基喹啉(20mg)、碳酸銫(63mg)、四丁基溴化銨(29mg)和氯甲基環丙烷(8.4l)在乙腈(1ml)中的混合物攪拌18h。將反應混合物真空濃縮，將殘餘物在矽膠上進行色譜處理，以庚烷/乙酸乙酯＝1/06/4(v/v)作為洗脫液。
產率10mg。MS-ESI[M+H]+＝364.2；HPLCRt＝10.73min.(方法1)實施例401-乙醯-6-(3-吡啶基甲基)氧基-4-苯基-1，2，3，4-四氫-2，2，4-三甲基喹啉按實施例39中描述的方法，用3-吡啶甲基氯·HCl(12mg)、碳酸銫(63mg)和四丁基溴化銨(30mg)在乙腈(1ml)中進行1-乙醯-6-羥基-4-苯基-1，2，3，4-四氫-2，2，4-三甲基喹啉(20mg)的烷基化。
產率10mg。MS-ESI[M+H]+＝401.2；HPLCRt＝8.40min.(方法1)實施例411-乙醯-6-乙基-4-苯基-1，2，3，4-四氫-2，2，4-三甲基喹啉(a)1，2-二氫-6-乙基-2，2，4-三甲基喹啉按實施例1中描述的方法，將對乙基苯胺(1.0g)和碘(0.34g)在異亞丙基丙酮(5ml)中進行Skraup反應。
產率800mg。MS-ESI[M+H]+＝202.2(b)1-乙醯-6-乙基-1，2，3，4-四氫-2，2，4-三甲基喹啉按實施例37中描述的方法，用乙醯氯(3.5ml)和催化量的N，N-二甲氨基吡啶在吡啶(25ml)中進行1，2-二氫-6-乙基-2，2，4-三甲基喹啉(800mg)的醯化。
產率410mg。MS-ESI[M+H]+＝244.2(c)1-乙醯-6-乙基-4-苯基-1，2，3，4-四氫-2，2，4-三甲基喹啉按實施例3中描述的方法，在AlCl3(710mg)存在下，用1-乙醯-6-乙基-1，2，3，4-四氫-2，2，4-三甲基喹啉(410mg)對苯(10ml)進行弗瑞德-克來福特烷基化。
產率407mg。MS-ESI[M+H]+＝322.4實施例421-乙醯-6-(1，1′-聯苯基)-4-苯基-1，2，3，4-四氫-2，2，4-三甲基喹啉(a)1-乙醯-6-碘-4-苯基-1，2，3，4-四氫-2，2，4-三甲基喹啉將亞硝酸鈉溶液(31mg)滴加到冷的(0℃)1-乙醯-6-氨基-4-苯基-1，2，3，4-四氫-2，2，4-三甲基喹啉(128mg)和硫酸(82mg)的水(2ml)溶液中。在0℃下攪拌15min後，添加碘化鉀溶液(105mg)。攪拌18h後，將反應混合物傾入二氯甲烷。分離有機層，用5％硫代硫酸鈉水溶液和水洗滌，乾燥(MgSO4)並真空濃縮。
產率160mg。MS-ESI[M+H]+＝420.0(b)1-乙醯-6-(1，1′-聯苯基)-4-苯基-1，2，3，4-四氫-2，2，4-三甲基喹啉按實施例13中描述的方法，將1-乙醯-6-碘-4-苯基-1，2，3，4-四氫-2，2，4-三甲基喹啉(20mg)、(1，1′-聯苯-4-基)硼酸(28mg)、氟化銫(15mg)、三苯膦(5mg)和三(二亞苄基丙酮)二鈀(O)(4.5mg)在二甲氧基乙烷/乙醇4∶1(v/v)(5ml)中進行Suzuki交叉偶聯。
產率16mg。MS-ESI[M+H]+＝446.4；HPLCRt＝6.84min.(方法2)實施例431-乙醯-6-(4-氯苯基)-4-苯基-1，2，3，4-四氫-2，2，4-三甲基喹啉按實施例13中描述的方法，將1-乙醯-6-碘-4-苯基-1，2，3，4-四氫-2，2，4-三甲基喹啉(20mg)、4-氯苯基硼酸(22mg)、氟化銫(15mg)、三苯膦(5mg)和三(二亞苄基丙酮)二鈀(O)(4.5mg)在二甲氧基乙烷/乙醇4∶1(v/v)(5ml)中進行Suzuki交叉偶聯。
產率8.6mg。MS-ESI[M+H]+＝404.4；HPLCRt＝5.94min.(方法2)實施例441-乙醯-6-氨基-4-苯基-1，2，3，4-四氫-2，2，4，7-四甲基喹啉(a)1-乙醯-6-氨基-1，2-二氫-2，2，4，7-四甲基喹啉將N-Boc-2-甲基-1，4-苯二胺(2.3g)、硫酸鎂(6.3g)、4-叔丁基鄰苯二酚(100mg)和碘(300mg)在丙酮(15ml)中的混合物在回流下攪拌20h。將反應混合物冷卻到室溫並過濾。真空濃縮濾液，將殘餘物在SiO2上進行色譜處理，以庚烷/乙酸乙酯＝1/03/1(v/v)作為洗脫液。將產物6-(叔丁氧羰基)氨基-1，2-二氫-2，2，4，7-四甲基喹啉用乙醯氯(1.0ml)在吡啶(1.0ml)和甲苯(10ml)混合物中醯化。攪拌1h後，用3％檸檬酸水溶液和水洗滌反應混合物。將有機層乾燥(MgSO4)並真空濃縮。將殘餘物在矽膠上進行色譜處理，以庚烷/乙酸乙酯＝1/03/1(v/v)作為洗脫液。
產率350mg。MS-ESI[M+H]+＝345.4(b)1-乙醯-6-氨基-4-苯基-1，2，3，4-四氫-2，2，4，7-四甲基喹啉將AlCl3(266mg)加到熱的(70℃)1-乙醯-6-氨基-1，2-二氫-2，2，4，7-四甲基喹啉(100mg)的苯(10ml)溶液中。3h後，將混合物冷卻並真空濃縮。將殘餘物溶於乙酸乙酯，用水洗滌。分離有機層，乾燥(MgSO4)並真空濃縮。將殘餘物在矽膠上進行色譜處理，以庚烷/乙酸乙酯＝1/03/1(v/v)作為洗脫液。
產率75mg。MS-ESI[M+H]+＝323.4實施例451-乙醯-6-(4-苯基苯甲醯)氨基-4-苯基-1，2，3，4-四氫-2，2，4，7-四甲基喹啉按實施例6中描述的方法，用4-聯苯基碳醯氯(100mg)和吡啶(100l)在四氫呋喃(5ml)中進行1-乙醯-6-氨基-4-苯基-1，2，3，4-四氫-2，2，4，7-四甲基喹啉(20mg)的醯化。
產率24mg。MS-ESI[M+H]+＝503.4實施例461-乙醯-6-(4-苯基苯甲醯)氨基-8-甲氧基-4-苯基-1，2，3，4-四氫-2，2，4-三甲基喹啉(a)1-乙醯-6-氨基-8-甲氧基-4-苯基-1，2，3，4-四氫-2，2，4-三甲基喹啉按實施例44中描述的方法，依次進行N-Boc-3-甲氧基-1，4-苯二胺(450mg)、硫酸鎂(1.0g)、4-叔丁基鄰苯二酚(10mg)和碘(20mg)在丙酮(10ml)中的Skraup反應，用乙醯氯(250l)和吡啶(250l)在甲苯(10ml)中的醯化，以及隨後用AlCl3(266mg)進行的弗瑞德-克來福特烷基化反應。
產率71mg。MS-ESI[M+H]+＝339.4(b)1-乙醯-6-(4-苯基苯甲醯)氨基-8-甲氧基-4-苯基-1，2，3，4-四氫-2，2，4-三甲基喹啉按實施例6中描述的方法，用4-聯苯基碳醯氯(100mg)和吡啶(100l)在四氫呋喃(5ml)中進行1-乙醯-6-氨基-8-甲氧基-4-苯基-1，2，3，4-四氫-2，2，4-三甲基喹啉(20mg)的醯化。
產率25mg。MS-ESI[M+H]+＝519.4實施例471-乙醯-6-(2-糠醯)氨基-1，2，3，4-四氫-4-甲苯醯-2，2，4-三甲基喹啉按實施例6中描述的方法，用2-糠醯氯(8.1mg)和N，N-二異丙基乙胺(20l)在四氫呋喃(1ml)中進行1-乙醯-6-氨基-4-甲苯醯-1，2，3，4-四氫-2，2，4-三甲基喹啉(10mg)的醯化。
產率12mg。MS-ESI[M+H]+＝417.4；HPLCRt＝4.90min.(方法2)實施例481-乙醯-6-(4-苯基苯甲醯)氨基-1，2，3，4-四氫-4-甲苯醯-2，2，4-三甲基喹啉按實施例6中描述的方法，用4-聯苯基碳醯氯(14mg)和N，N-二異丙基乙胺(20l)在四氫呋喃(1ml)中進行1-乙醯-6-氨基-4-甲苯醯-1，2，3，4-四氫-2，2，4-三甲基喹啉(10mg)的醯化。
產率9.3mg。MS-ESI[M+H]+＝503.4；HPLCRt＝6.08min.(方法2)實施例491-乙醯-6-(乙基丙二醯)氨基-1，2，3，4-四氫-4-甲苯醯-2，2，4-三甲基喹啉按實施例6中描述的方法，用乙基丙二醯氯(9.4mg)和N，N-二異丙基乙胺(20l)在四氫呋喃(1ml)中進行1-乙醯-6-氨基-4-甲苯醯-1，2，3，4-四氫-2，2，4-三甲基喹啉(10mg)的醯化。
產率12mg。MS-ESI[M+H]+＝437.4；HPLCRt＝4.71min.(方法2)實施例501-乙醯-6-(3，5-二溴苯甲醯)氨基-4-苯基-1，2，3，4-四氫-2，2，4-三甲基喹啉按實施例11中描述的方法，進行1-乙醯-6-氨基-4-苯基-1，2，3，4-四氫-2，2，4-三甲基喹啉(10mg)與3，5-二溴苯甲酸(10mg)和N，N-二異丙基乙胺(22l)在四氫呋喃(1ml)中的HATU縮合。
產率15.9mg。MS-ESI[M+H]+＝470.9；HPLCRt＝10.11min.(方法1)
實施例511-乙醯-6-(5-溴-2-甲氨基苯甲醯)氨基-4-苯基-1，2，3，4-四氫-2，2，4-三甲基喹啉按實施例11中描述的方法，進行1-乙醯-6-氨基-4-苯基-1，2，3，4-四氫-2，2，4-三甲基喹啉(10mg)與5-溴-2-甲氨基苯甲酸(8.4mg)和N，N-二異丙基乙胺(22l)在四氫呋喃(1ml)中的HATU縮合。
產率13.2mg。MS-ESI[M+H]+＝522.1；HPLCRt＝8.95min.(方法1)實施例521-乙醯-6-(3，4，5-三甲氧基苯甲醯)氨基-4-苯基-1，2，3，4-四氫-2，2，4-三甲基喹啉按實施例6中描述的方法，用3，4，5-三甲氧基苯甲醯氯(12mg)和N，N-二異丙基乙胺(22l)在四氫呋喃(1ml)中進行1-乙醯-6-氨基-4-苯基-1，2，3，4-四氫-2，2，4-三甲基喹啉(10mg)的醯化。
產率14.5mg。MS-ESI[M+H]+＝503.2；HPLCRt＝11.26min.(方法1)實施例531-乙醯-6-(3，5-二氯-2，6-二甲氧基苯甲醯)氨基-4-苯基-1，2，3，4-四氫-2，2，4-三甲基喹啉按實施例11中描述的方法，進行1-乙醯-6-氨基-4-苯基-1，2，3，4-四氫-2，2，4-三甲基喹啉(10mg)與3，5-二氯-2，6-二甲氧基苯甲酸(9.0mg)和N，N-二異丙基乙胺(22l)在四氫呋喃(1ml)中的HATU縮合。
產率15.1mg。MS-ESI[M+H]+＝541.1；HPLCRt＝10.92min.(方法1)
實施例541-乙醯-6-(2-乙醯氧基苯甲醯)氨基-4-苯基-1，2，3，4-四氫-2，2，4-三甲基喹啉按實施例11中描述的方法，進行1-乙醯-6-氨基-4-苯基-1，2，3，4-四氫-2，2，4-三甲基喹啉(10mg)與2-乙醯氧基苯甲酸(6.0mg)和N，N-二異丙基乙胺(22l)在四氫呋喃(1ml)中的HATU縮合。
產率1.1mg。MS-ESI[M+H]+＝471.2；HPLCRt＝14.35min.(方法1)實施例551-乙醯-6-(2-乙醯氨基-5-溴苯甲醯)氨基-4-苯基-1，2，3，4-四氫-2，2，4-三甲基喹啉按實施例11中描述的方法，進行1-乙醯-6-氨基-4-苯基-1，2，3，4-四氫-2，2，4-三甲基喹啉(10mg)與2-乙醯氨基-5-溴苯甲酸(6.0mg)和N，N-二異丙基乙胺(22l)在四氫呋喃(1ml)中的HATU縮合。
產率2.3mg。MS-ESI[M+H]+＝530.2；HPLCRt＝12.01min.(方法1)實施例561-乙醯-6-(5-溴-2-N，N-二甲基甲氨醯苯甲醯)氨基-4-苯基-1，2，3，4-四氫-2，2，4-三甲基喹啉按實施例11中描述的方法，進行1-乙醯-6-氨基-4-苯基-1，2，3，4-四氫-2，2，4-三甲基喹啉(10mg)與5-溴水楊酸(8.0mg)和N，N-二異丙基乙胺(22l)在四氫呋喃(1ml)中的HATU縮合。
產率3.0mg。MS-ESI[M+H]+＝580.2；HPLCRt＝12.53min.(方法1)實施例57
1-乙醯-6-(2-[4-甲苯醯氧基]苯甲醯)氨基-4-苯基-1，2，3，4-四氫-2，2，4-三甲基喹啉按實施例11中描述的方法，進行1-乙醯-6-氨基-4-苯基-1，2，3，4-四氫-2，2，4-三甲基喹啉(10mg)與2-[4-甲苯醯氧基]苯甲酸(8.0mg)和N，N-二異丙基乙胺(22l)在四氫呋喃(1ml)中的HATU縮合。
產率8.0mg。MS-ESI[M+H]+＝519.4；HPLCRt＝13.11min.(方法1)實施例581-乙醯-6-(2-甲磺醯氧基苯甲醯)氨基-4-苯基-1，2，3，4-四氫-2，2，4-三甲基喹啉(a)1-乙醯-6-(2-甲氧基苯甲醯)氨基-4-苯基-1，2，3，4-四氫-2，2，4-三甲基喹啉按實施例6中描述的方法，用2-甲氧基苯甲醯氯(1.0g)和N，N-二異丙基乙胺(1.7ml)在四氫呋喃(60ml)中進行1-乙醯-6-氨基-4-苯基-1，2，3，4-四氫-2，2，4-三甲基喹啉(0.60g)的醯化。
產率0.65g。MS-ESI[M+H]+＝443.4。
(b)1-乙醯-6-(2-羥基苯甲醯)氨基-4-苯基-1，2，3，4-四氫-2，2，4-三甲基喹啉將BBr3(0.69ml)滴加到1-乙醯-6-(2-甲氧基苯甲醯)氨基-4-苯基-1，2，3，4-四氫-2，2，4-三甲基喹啉(0.64g)的二氯甲烷(40mL)溶液中。攪拌4h後，TLC指示完全轉化。將水加到反應混合物中並繼續攪拌15min。用5％NaHCO3水溶液和水洗滌該混合物。將有機層乾燥(MgSO4)並真空濃縮。所得產物沒有進-步純化而直接應用。
產率0.62g。MS-ESI[M+H]+＝429.4(c)1-乙醯-6-(2-甲磺醯氧基苯甲醯)氨基-4-苯基-1，2，3，4-四氫-2，2，4-三甲基喹啉在吡啶(1ml)中進行1-乙醯-6-(2-羥基苯甲醯)氨基-4-苯基-1，2，3，4-四氫-2，2，4-三甲基喹啉(12mg)與甲磺醯氯(6.5μl)的磺醯化。攪拌16h後的TLC分析表明，轉化成流動性更高的產物。濃縮該混合物，將殘餘物溶於二氯甲烷並用水洗滌。將有機層乾燥(Na2SO4)並真空濃縮。通過矽膠柱色譜法純化粗產品。洗脫液∶庚烷/乙酸乙酯＝8/2(v/v)。
產率8.0mg。MS-ESI[M+H]+＝507.4；HPLCRt＝5.03min.(方法2)實施例591-乙醯-6-(2-[3，5-二甲基異噁唑-4-磺醯]氧基苯甲醯)氨基-4-苯基-1，2，3，4-四氫-2，2，4-三甲基喹啉按實施例58中描述的方法，在吡啶(2ml)中進行1-乙醯-6-(2-羥基苯甲醯)氨基-4-苯基-1，2，3，4-四氫-2，2，4-三甲基喹啉(20mg)與3，5-二甲基異噁唑-4-磺醯氯(27mg)的磺醯化。
產率14mg。MS-ESI[M+H]+＝588.4；HPLCRt＝14.46min.(方法1)實施例601-乙醯-6-(2-甲氧羰基乙基羰基氧基苯甲醯)氨基-4-苯基-1，2，3，4-四氫-2，2，4-三甲基喹啉按實施例6中描述的方法，用3-甲酯基丙醯氯(14mg)和N，N-二異丙基乙胺(40μl)在四氫呋喃(2ml)中進行1-乙醯-6-(2-羥基苯甲醯)氨基-4-苯基-1，2，3，4-四氫-2，2，4-三甲基喹啉(20mg)的醯化。
產率21.4mg。MS-ESI[M+H]+＝543.6；HPLCRt＝6.98min.(方法1)實施例61
1-乙醯-6-(2-[5-甲基異噁唑-3-羰基]氧基苯甲醯)氨基-4-苯基-1，2，3，4-四氫-2，2，4-三甲基喹啉按實施例6中描述的方法，用5-甲基異噁唑-3-碳醯氯(10mg)和N，N-二異丙基乙胺(30μl)在四氫呋喃(1ml)中進行1-乙醯-6-(2-羥基苯甲醯)氨基-4-苯基-1，2，3，4-四氫-2，2，4-三甲基喹啉(15mg)的醯化。
產率4.0mg。MS-ESI[M+H]+＝538.4；HPLCRt＝9.84min.(方法1)實施例621-乙醯-6-(2-[2-噁唑烷酮(oxazolidinone)-5-甲基]氧基苯甲醯)氨基-4-苯基-1，2，3，4-四氫-2，2，4-三甲基喹啉按實施例39中描述的方法，用5-氯甲基-2-噁唑烷酮(7mg)、碳酸銫(63mg)和四丁基溴化銨(30mg)在乙腈(1ml)中進行1-乙醯-6-(2-羥基苯甲醯)氨基-4-苯基-1，2，3，4-四氫-2，2，4-三甲基喹啉(20mg)的烷基化。
產率25mg。MS-ESI[M+H]+＝542.4；HPLCRt＝8.21min.(方法1)實施例631-乙醯-6-(2-[嗎啉代-4-羰基]氧基苯甲醯)氨基-4-苯基-1，2，3，4-四氫-2，2，4-三甲基喹啉按實施例6中描述的方法，用嗎啉代-4-碳醯氯(12μl)和N，N-二異丙基乙胺(30μl)在四氫呋喃(1ml)中進行1-乙醯-6-(2-羥基苯甲醯)氨基-4-苯基-1，2，3，4-四氫-2，2，4-三甲基喹啉(15mg)的醯化。
產率5.4mg。MS-ESI[M+H]+＝542.4；HPLCRt＝10.02min.(方法1)實施例64
1-乙醯-6-(2-苯氨基苯甲醯)氨基-4-苯基-1，2，3，4-四氫-2，2，4-三甲基喹啉按實施例11中描述的方法，進行1-乙醯-6-氨基-4-苯基-1，2，3，4-四氫-2，2，4-三甲基喹啉(15mg)與N-苯基鄰氨基苯甲酸(21mg)和N，N-二異丙基乙胺(33l)在四氫呋喃(1ml)中的HATU縮合。
產率5.8mg。MS-ESI[M+H]+＝504.4；HPLCRt＝13.42min.(方法1)實施例651-乙醯-6-(2-吡咯烷酮-N-乙基羰基)氨基-4-苯基-1，2，3，4-四氫-2，2，4-三甲基喹啉(a)1-乙醯-6-丙烯醯氨基-4-苯基-1，2，3，4-四氫-2，2，4-三甲基喹啉按實施例6中描述的方法，用丙烯醯氯(39μl)和N，N-二異丙基乙胺(0.21ml)在四氫呋喃(10ml)中進行1-乙醯-6-氨基-4-苯基-1，2，3，4-四氫-2，2，4-三甲基喹啉(0.12g)的醯化。
產率0.13g。MS-ESI[M+H]+＝363.2。
(b)1-乙醯-6-(2-吡咯烷酮-N-乙基羰基)氨基-4-苯基-1，2，3，4-四氫-2，2，4-三甲基喹啉在溶於THF(1mL)的2-吡咯烷酮(19mg)和NaH(18mg，60％於油中)混合物中添加1-乙醯-6-丙烯醯氨基-4-苯基-1，2，3，4-四氫-2，2，4-三甲基喹啉(8mg)的THF(1mL)溶液。攪拌18h後，TLC分析表明，轉化成流動性更高的產物。用乙酸乙酯稀釋該混合物並用水、0.5N HCl和水洗滌。將有機層乾燥(Na2SO4)並真空濃縮。通過矽膠柱色譜法純化，利用庚烷/乙酸乙酯＝8/21/1(v/v)為洗脫液。
產率4.6mg。MS-ESI[M+H]+＝448.4；HPLCRt＝4.51min.(方法2)實施例66
1-乙醯-6-(乙氧基乙氧基乙基羰基)氨基-4-苯基-1，2，3，4-四氫-2，2，4-三甲基喹啉按實施例65中描述的方法，在THF(1mL)中進行2-乙氧基乙醇(19mg)和1-乙醯-6-丙烯醯氨基-4-苯基-1，2，3，4-四氫-2，2，4-三甲基喹啉(8mg)的Michael加成。
產率1.0mg。MS-ESI[M+H]+＝453.4；HPLCRt＝5.03min.(方法2)實施例671-乙醯-6-(2-吡咯烷酮-N-甲氧羰基甲基羰基)氨基-4-苯基-1，2，3，4-四氫-2，2，4-三甲基喹啉按實施例11中描述的方法，在HATU(29mg)和N，N-二異丙基乙胺(33l)作用下，在四氫呋喃(2ml)中進行N-羥甲基-2-吡咯烷酮(22mg)和1-乙醯-6-(羥基羰基甲基羰基)氨基-4-苯基-1，2，3，4-四氫-2，2，4-三甲基喹啉(15mg)的縮合。
產率4.6mg。MS-ESI[M+H]+＝478.4；HPLCRt＝5.53min.(方法2)實施例681-乙醯-6-(叔丁基甲氨醯-N-[2-乙氧基]羰基甲基羰基)氨基-4-苯基-1，2，3，4-四氫-2，2，4-三甲基喹啉按實施例11中描述的方法，在HATU(29mg)和N，N-二異丙基乙胺(33l)作用下，在四氫呋喃(2ml)中進行叔丁基-N-(2-羥乙基)氨基甲酸酯(29μl)和1-乙醯-6-(羥基羰基甲基羰基)氨基-4-苯基-1，2，3，4-四氫-2，2，4-三甲基喹啉(15mg)的縮合。
產率11mg。MS-ESI[M+H]+＝538.4；HPLCRt＝5.32min.(方法2)實施例69
1-乙醯-6-(2-呋喃基甲氧羰基甲基羰基)氨基-4-苯基-1，2，3，4-四氫-2，2，4-三甲基喹啉按實施例11中描述的方法，在HATU(29mg)和N，N-二異丙基乙胺(33l)作用下，在四氫呋喃(2ml)中進行糠醇(17μl)和1-乙醯-6-(羥基羰基甲基羰基)氨基-4-苯基-1，2，3，4-四氫-2，2，4-三甲基喹啉(15mg)的縮合。
產率7.1mg。MS-ESI[M+H]+＝475.4；HPLCRt＝5.30min.(方法2)實施例701-乙醯-6-([環丙基甲氨基甲基羰基)氨基-4-苯基-1，2，3，4-四氫-2，2，4-三甲基喹啉按實施例29中描述的方法，用1-乙醯-6-(溴乙醯)氨基-4-苯基-1，2，3，4-四氫-2，2，4-三甲基喹啉(10mg)和N，N-二異丙基乙胺(13l)在二氯甲烷(1ml)中進行環丙基甲胺(4l)的烷基化。
產率6.8mg。MS-ESI[M+H]+＝535.6；HPLCRt＝6.29min.(方法2)實施例711-乙醯-4-(2-甲氧基苯基)-6-(4-苯基苯甲醯)氨基-1，2，3，4-四氫-2，2，4-三甲基喹啉(a)1-乙醯-6-(4-苯基苯甲醯)氨基-1，2-二氫-2，2，4-三甲基喹啉將1-乙醯-6-(叔丁氧羰基)氨基-1，2-二氫-2，2，4-三甲基喹啉(1.0g)溶於三氟乙酸/CH2Cl2(1/1，v/v，25ml)混合物並攪拌2h。將反應混合物真空濃縮，用乙酸乙酯稀釋並用5％NaHCO3水溶液洗滌。分離有機層，乾燥(MgSO4)並濃縮。將殘餘物溶於CH2Cl2(25ml)，添加N，N-二異丙基乙胺(5.2ml)和4-苯基苯甲醯氯(2.0g)，將混合物攪拌16h。將混合物濃縮並在矽膠上進行色譜處理，以庚烷/乙酸乙酯＝1/00/1(v/v)作為洗脫液。
產率0.63g。MS-ESI[M+H]+＝411.2(b)1-乙醯-4-(2-甲氧基苯基)-6-(4-苯基苯甲醯)氨基-1，2，3，4-四氫-2，2，4-三甲基喹啉和1-乙醯-4-(4-甲氧基苯基)-6-(4-苯基苯甲醯)氨基-1，2，3，4-四氫-2，2，4-三甲基喹啉按實施例3中描述的方法，在AlCl3(0.50g)存在下，用1-乙醯-6-(4-苯基苯甲醯)氨基-1，2-二氫-2，2，4-三甲基喹啉(0.50g)對苯甲醚(25ml，貯存在3分子篩上)進行弗瑞德-克來福特烷基化。通過矽膠色譜法純化(洗脫液∶庚烷/乙酸乙酯＝1/00/1，v/v)產生作為少量產物的2-甲氧基苯基取代的衍生物和作為主產物的4-甲氧基苯基取代的衍生物。
產率46mg。MS-ESI[M+H]+＝518.0(2-甲氧基苯基)產率0.20g。MS-ESI[M+H]+＝518.1(4-甲氧基苯基)實施例721-乙醯-4-(4-羥基苯基)-6-(4-苯基苯甲醯)氨基-1，2，3，4-四氫-2，2，4-三甲基喹啉在氮氣氛中，將BBr3加到冷的(0℃)1-乙醯-4-(4-甲氧基苯基)-6-(4-苯基苯甲醯)氨基-1，2，3，4-四氫-2，2，4-三甲基喹啉(0.46g)的CH2Cl2溶液中。在室溫下攪拌3h後達到完全轉化。將混合物冷卻，添加1M NaOH直到鹼性pH，隨後添加乙酸乙酯，用1M HCl酸化混合物。分離有機層，乾燥(MgSO4)並濃縮。將殘餘物在矽膠上進行色譜處理，以庚烷/乙酸乙酯＝1/00/1(v/v)為洗脫液。
產率0.13g。MS-ESI[M+H]+＝504.0實施例731-乙醯-6-(5-甲基煙醯)氨基-4-苯基-1，2，3，4-四氫-2，2，4-三甲基喹啉按實施例11中描述的方法，在HATU(0.18g)和N，N-二異丙基乙胺(0.28ml)作用下，在二氯甲烷(2ml)中進行1-乙醯-6-氨基-4-苯基-1，2，3，4-四氫-2，2，4-三甲基喹啉(0.10g)和5-甲基煙酸(0.13g)的縮合。
產率0.12g。MS-ESI[M+H]+＝427.0。
實施例74CHO-FSH體外生物活性在用人FSH受體穩定地轉染的並用cAMP效應元件(CRE)/啟動子(指導螢火蟲螢光素酶報導基因的表達)共轉染的中國倉鼠卵巢(CHO)細胞中測試了化合物的FSH活性。配體與Gs-偶聯的FSH受體的結合將導致cAMP的增加，它反過來引起螢光素酶報導構建物的反式激活的增大。利用發光計數器量化螢光素酶信號。對於試驗化合物，計算了EC50值(試驗化合物引起半最大(50％)刺激時的濃度)。為此，應用了軟體程序GraphPad PRISM 3.0版(GraphPad software Inc.，SanDiego)。
全部實施例的化合物具有小於10-5M的活性(EC50)。實施例1、6～13、15、16、21～24、30、36、37、45、46、48、50～53、55、57、58、61、63和64的化合物顯示小於10-7M的EC50值。
權利要求
1.用於治療的式I的四氫喹啉衍生物化合物，式I或其藥物上可接受的鹽，其中R1是甲醯，(1-6C)烷基羰基或(1-6C)烷基磺醯；R2和R3是H或(1-4C)烷基；R4是苯基R5是(1-4C)烷基；Y-X是C(O)-O，S(O)2-O，NHC(O)-O，NHC(S)-O，OC(O)-O，鍵-O，C(O)-NH，S(O)2-NH，NHC(O)-NH，NHC(S)-NH，OC(O)-NH，鍵-NH，NH-C(O)，O-C(O)，NH-S(O)2，或O-S(O)2或者X-Y是一個鍵；R6是H，但Y-X是一個鍵時除外，三氟甲基，(1-6C)烷基，1-或2-金剛烷基(1-4C)烷基，(2-6C)烯基，(2-6C)炔基，(3-9C)雜芳基，(3-6C)環烷基，(2-6C)雜環烷基，(1-4C)烷硫基(1-4C)烷基，(6-10C)芳基(1-4C)烷基，(3-9C)雜芳基(1-4C)烷基，(3-6C)環烷基(1-4C)烷基，(2-6C)雜環烷基(1-4C)烷基，R8，R9-氨基羰基(1-4C)烷基，R8，R9-氨基(1-4C)烷基，R8-氧羰基(1-4C)烷基，R8-氧(1-4C)烷基，R8-羰基(1-4C)烷基或(6-10C)芳基；R7是H，(1-4C)烷基，(1-4C)烷氧基，滷素，三氟甲基，氰基，硝基，羥基；以及R8和/或R9是H，(1-4C)烷基，(2-4C)烯基，(2-4C)炔基，(6-10C)芳基，(3-9C)雜芳基，(6-10C)芳基(1-4C)烷基，(3-9C)雜芳基(1-4C)烷基，(3-6C)環烷基(1-4C)烷基，(2-6C)雜環烷基(1-4C)烷基，(1-4C)(二)烷基氨基(1-4C)烷基，(1-4C)烷氧基(1-4C)烷基，(1-4C)烷硫基(1-4C)烷基，(1-4C)烷基羰基氨基(1-4C)烷基，(1-4C)烷氧羰基(1-4C)烷基，(1-4C)烷氧羰基氨基(1-4C)烷基，(3-6C)環烷基，(2-6C)雜環烷基，或者R8和R9可連接成一個(2-6C)雜環烷基環。
2.式I的四氫喹啉衍生物化合物， 式I或其藥物上可接受的鹽，其中R1是甲醯，(1-6C)烷基羰基或(1-6C)烷基磺醯；R2和R3是H或(1-4C)烷基；R4是苯基R5是(1-4C)烷基；Y-X是C(O)-O，S(O)2-O，NHC(O)-O，NHC(S)-O，OC(O)-O，鍵-O，C(O)-NH，S(O)2-NH，NHC(O)-NH，NHC(S)-NH，OC(O)-NH，鍵-NH，NH-C(O)，O-C(O)，NH-S(O)2，或O-S(O)2或者X-Y是一個鍵；R6是H，但Y-X是一個鍵時除外，三氟甲基，(1-6C)烷基，1-或2-金剛烷基(1-4C)烷基，(2-6C)烯基，(2-6C)炔基，(3-9C)雜芳基，(3-6C)環烷基，(2-6C)雜環烷基，(1-4C)烷硫基(1-4C)烷基，(6-10C)芳基(1-4C)烷基，(3-9C)雜芳基(1-4C)烷基，(3-6C)環烷基(1-4C)烷基，(2-6C)雜環烷基(1-4C)烷基，R8，R9-氨基羰基(1-4C)烷基，R8，R9-氨基(1-4C)烷基，R8-氧羰基(1-4C)烷基，R8-氧(1-4C)烷基，R8-羰基(1-4C)烷基或(6-10C)芳基；R7是H，(1-4C)烷基，(1-4C)烷氧基，滷素，三氟甲基，氰基，硝基，羥基；以及R8和/或R9是H，(1-4C)烷基，(2-4C)烯基，(2-4C)炔基，(6-10C)芳基，(3-9C)雜芳基，(6-10C)芳基(1-4C)烷基，(3-9C)雜芳基(1-4C)烷基，(3-6C)環烷基(1-4C)烷基，(2-6C)雜環烷基(1-4C)烷基，(1-4C)(二)烷基氨基(1-4C)烷基，(1-4C)烷氧基(1-4C)烷基，(1-4C)烷硫基(1-4C)烷基，(1-4C)烷基羰基氨基(1-4C)烷基，(1-4C)烷氧羰基(1-4C)烷基，(1-4C)烷氧羰基氨基(1-4C)烷基，(3-6C)環烷基，(2-6C)雜環烷基，或者R8和R9可連接成一個(2-6C)雜環烷基環，但須所述衍生物是1-乙醯-6-苯甲醯氨基-4-(4-甲基苯基)-1，2，3，4-四氫-2，2，4-三甲基喹啉，1-乙醯-4-苯基-1，2，3，4-四氫-2，2，4，6-四甲基喹啉，1-乙醯-4-苯基-1，2，3，4-四氫-2，2，4，6，8-五甲基喹啉，1-乙醯-6-甲氧基-4-苯基-1，2，3，4-四氫-2，2，4-三甲基喹啉，1-乙醯-6-三氟乙醯氨基-4-(4-甲基苯基)-1，2，3，4-四氫-2，2，4-三甲基喹啉，1-乙醯-6-三氟乙醯氨基-4-苯基-1，2，3，4-四氫-2，2，4-三甲基喹啉，1-乙醯-4-(4-氯苯基)-1，2，3，4-四氫-2，2，4，6-四甲基喹啉和1-乙醯-4-(4-溴苯基)-1，2，3，4-四氫-2，2，4，6-四甲基喹啉。
3.權利要求2的四氫喹啉衍生物化合物，其中，Y-X是C(O)-NH，OC(O)-NH或C(O)-O。
4.權利要求2或3的四氫喹啉衍生物化合物，其中，Y-X是C(O)-NH。
5.權利要求2～4的四氫喹啉衍生物化合物，其中，R1是(1-4C)烷基羰基。
6.權利要求2～5的四氫喹啉衍生物化合物，其中，R2、R3和R5獨立地是(1-4C)烷基。
7.權利要求2～6的四氫喹啉衍生物化合物，其中，R6是(6-10C)芳基，(3-9C)雜芳基，(6-10C)芳基(1-4C)烷基或(3-9C)雜芳基(1-4C)烷基。
8.一種藥物組合物，它包含權利要求2～7任一項的化合物和藥物上合適的輔助劑。
9.權利要求2～8任一項的化合物或其藥物上可接受的鹽或溶劑合物在生產用於控制生育力的藥物中的應用。
全文摘要
本發明涉及式(I)的四氫喹啉衍生物或其藥物上可接受的鹽，其中，R
文檔編號C07D215/20GK1529601SQ02813334
公開日2004年9月15日 申請日期2002年6月25日 優先權日2001年7月2日
發明者N·C·R·范斯特拉藤, R·G·范索梅倫, J·舒爾茲, N C R 範斯特拉藤, 範索梅倫 申請人:阿克佐諾貝爾公司