色伐他丁與貝特的組合的製作方法

2023-07-19 07:12:31 1

專利名稱：色伐他丁與貝特的組合的製作方法
技術領域：
本發明涉及3-羥基-3-甲基戊二酸單醯輔酶A抑制劑(HMG-CoA抑制劑)色伐他丁(cerivastatin)與貝特(fibrate)的組合，及其在預防和治療脂質代謝紊亂和疾病以及由它們引起的障礙中的應用。
EP-A-0276807描述了具有六氫萘母結構的HMG-CoA還原酶抑制劑與吉非貝齊的組合，以及該組合在調節血清脂質和膽固醇水平中的應用。
EP-A-0455042公開了帕伐他丁與貝特的組合，及其在治療血脂異常中的應用。特引用該文件和上述EP-A-0276807中關於更進一步的現有技術的討論作為參考。
到目前為止沒有公開過HMG-CoA還原酶抑制劑色伐他丁與貝特的組合。我們已經發現色伐他丁與貝特的組合具有有利性質，特別是關於作用和耐受性的有利性質。
因此，本發明涉及色伐他丁與貝特的組合。
色伐他丁是(+)-[3R，5S，(E)]-7-[4-(4-氟苯基)-2，6-二異丙基-5-甲氧基甲基吡啶-3-基]-3，5-二羥基庚-6-烯酸的國際非專利藥名。在本申請上下文中，術語色伐他丁還包括酯、內酯、以及特別是可藥用鹽。色伐他丁特別優選以其鈉鹽形式(「色伐他丁鈉」)使用。
在本申請上下文中，貝特是指祛脂酸的衍生物和類似物。在本申請上下文中，非諾貝特—2-[4-(4-氯苯甲醯基)苯氧基]-2-甲基丙酸1-甲基乙酯、和苯札貝特—2-[4-[2-[(4-氯苯甲醯基)氨基]乙基]苯氧基]-2-甲基丙酸是優選的。非諾貝特是特別優選的。
依據優選的實施方案，除了色伐他丁和貝特、特別是非諾貝特以外，本發明組合不包含任何其它藥物活性化合物。
本發明色伐他丁與貝特的組合在脂質代謝紊亂的治療中顯示出了令人驚奇的優點。可提及的實例有血脂異常，血脂異常在例如糖尿病患者中發生，但是在沒有患糖尿病的患者中也會發生血脂異常。當使用本發明組合時，在治療作用、例如在降低LDL(低密度脂蛋白)水平方面觀察到了預料不到的加和作用。因此與單獨使用它們進行的單一治療相比，可減少色伐他丁與貝特的用量。
本發明組合的區別特徵還在於它們具有令人驚奇地良好的耐受性，雖然在文獻中描述它們具有大量不利的副作用例如橫紋肌溶解。據文獻描述在接受洛伐他丁與吉非貝齊或煙酸的組合的患者中會發生嚴重的橫紋肌溶解(Physician′s Desk Reference，52ndEd.，1998，p.1695)。
因此本發明組合適於預防和治療血液脂質水平紊亂以及與其有關的疾病。本發明組合優選用於治療血脂異常。
在本文中「血脂異常」是指混合高脂血症，即表現出增加的膽固醇水平(LDL和總膽固醇)和增加的甘油三酯水平的疾病。然而，血脂異常也可在正常的總膽固醇水平或LDL膽固醇水平和/或正常的甘油三酯水平下發生。對於這種情況，血脂異常是指正常的脂質顆粒轉化成特別是致動脈粥樣化脂質顆粒。這種致動脈粥樣化脂質顆粒的可提及實例是小而密集的顆粒(LDL顆粒的亞部分)或乳糜微粒殘留物。本發明組合適於治療血脂異常的這兩種變型。
增加的膽固醇水平在這一點上是指總的膽固醇水平超過200mg/dl，或者LDL膽固醇水平超過130mg/dl，增加的甘油三酯水平是指其水平超過150mg/dl。
本發明組合還特別適於在糖尿病患者中治療血脂異常。
由於對血清脂質水平有作用，本發明組合還特別適於預防和治療動脈粥樣硬化。
本發明組合優選用於人類醫療，但是也適用於獸醫，特別是適用於治療哺乳動物。
本發明組合可通過非胃腸道途徑給藥，或者優選口服給藥。
可通過已知方法將活性化合物配製成常規製劑，所述製劑可以是液體或固體製劑。其實例有片劑、包衣片劑、丸劑、膠囊、粒劑、氣霧劑、糖漿劑、乳劑、混懸劑和果汁劑。
因為色伐他丁在非常低的劑量即有活性，所以可製成差別很大的不同類型製劑。這樣，一方面，可將這兩種活性組分單獨配製。對於這種情況，這兩種活性組分無需同時給藥，相反，將色伐他丁與貝特在不同時間給藥可能是有利的。對於這種分隔給藥，可以將這兩種單獨活性組分的製劑例如片劑或膠囊幾乎彼此同時合放在一個合適的原始包裝中。
也適用於本發明組合的其它製劑是固定聯合製劑。在本文中，「固定聯合製劑」是指其中這兩種活性組分以固定的定量比例一起存在的藥物劑型。這種固定聯合製劑可製成例如口服溶液，但是優選製成固體口服藥物製劑例如膠囊或片劑。在本申請上下文中，固定聯合製劑是優選的。
本發明色伐他丁與貝特的組合每天給藥可最高達3次，但是優選每天給藥1次。
製劑含有0.025mg-4 mg、優選0.2mg-1.6mg色伐他丁鈉，和2mg-2000mg、優選10mg-500mg貝特。本發明意義上的貝特特別是非諾貝特和苯札貝特。
為了獲得有效結果，本發明組合通常以大約1-60μg/kg色伐他丁和0.1-100mg/kg貝特的日劑量口服給藥；對於非胃腸道給藥，日劑量為大約0.5-30μg/kg色伐他丁和0.05-50mg/kg貝特，其中所述劑量分別是基於體重計的。
如果適當的話，可能需要使用在上述劑量範圍之外的劑量，即給藥劑量取決於體重或給藥途徑、個體對藥物的反應、製劑類型、和給藥的時間或間隔。因此，在有些情況下採用低於上述最小量的劑量可能就足夠了，而在另一些情況下必須採用超出上述劑量上限的劑量。當以較大量給藥時，最好將其分成多份單獨劑量在一天內給藥。
在這一點上，本發明組合還具有下述得以證實的優點根據特定的藥物加工優化法(參見例如EP 0757911A)，還可任選以200mg或更低的劑量施用非諾貝特(對於貝特來說該劑量是比較低的)。
因此色伐他丁和非諾貝特這兩種活性化合物特別適於配製成固體口服給藥劑型形式的固定聯合製劑。通常已知患者服藥的可靠性(配合性)在極大程度上取決於每次給藥劑型的數量和劑型的大小與重量(固體口服劑型)這樣的因素。因此，單獨服用的不同藥物的數目應當儘可能地少(這是固定聯合製劑的優點)，並且固體口服給藥劑型的大小和重量應當儘可能地小以使患者儘可能地愉快施用。目前，沒有任何抑制素(statins)與貝特的固定聯合製劑可以以低於色伐他丁與非諾貝特的固定聯合製劑的劑量給藥而達到完全療效。因此可製得具有最小尺寸和最小重量的固體口服藥物製劑形式的固定聯合製劑。因此本發明色伐他丁與非諾貝特的固定聯合製劑最大可能地讓患者配合，從而極大地改善了治療的安全性和可靠性。
出於藥理原因，色伐他丁優選在晚上給藥。貝特，甚至非諾貝特和苯札貝特通常在早晨給藥。用這些製劑進行的臨床實驗一般是依據所述給藥方案進行，但是也可以採用其它給藥方案。通過這兩種製劑的組合和改變組合物或官能度，可控制活性化合物的釋放。例如，通過使一種組分的活性化合物延遲釋放(推遲釋放)，可實現按照作用開始時間的上述分離釋放。在例如WO82/01649中描述了一種延遲釋放的非諾貝特。
所述固體口服給藥劑型是通過一般的標準方法製得的。組分是可藥用並且在生理上無害的組分，例如填充劑纖維素衍生物(例如微晶纖維素)、糖(例如乳糖)、糖醇(例如甘露醇、山梨醇)、無機填充劑(例如磷酸鈣)，粘合劑(例如聚乙烯吡咯烷酮、明膠、澱粉和纖維素衍生物)，以及製備具有所需特性的藥物製劑所需的所有其它賦形劑，例如潤滑劑(硬脂酸鎂)、崩解劑(例如交聯聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纖維素鈉)、溼潤劑(例如十二烷基硫酸鈉)、釋放延遲劑(例如纖維素衍生物、聚丙烯酸衍生物)、穩定劑、矯味劑、著色劑。
也可依據標準方法使用常規藥物賦形劑製備含有溶解或懸浮形式的各活性化合物或兩種活性化合物的液體製劑。這些液體藥物製劑的給藥體積一般為1-1Oml。用於這些液體製劑的賦形劑的實例有溶劑(例如水、醇、天然和合成油例如中鏈甘油三酯)、助溶劑(例如二醇、二醇衍生物)、溼潤劑(例如聚山梨醇酯、十二烷基硫酸鈉)、和製備具有所需特性的藥物製劑所需的其它賦形劑，例如增粘劑、pH矯正劑、甜料和矯味劑、抗氧化劑、穩定劑、防腐劑。
膠囊製劑外殼的主要成分是例如明膠或羥丙基甲基纖維素。
本領域技術人員熟悉的藥物賦形劑還描述在例如下述手冊中《藥物賦形劑手冊》(「Handbook of Pharmaceutical Excipients」)，Wade，A. Weller，P.J.，American Pharmaceutical Association，Washington，第2版，1994。
如下所述製備每片含有0.4mg活性化合物、並且具有下述組成的色伐他丁片劑。
該方法是常規溼法制粒法(典型批量為5kg-120kg)，其中是將甘露醇作為粉末基質加到裝置中，並用包含色伐他丁鈉、氫氧化鈉、聚乙烯吡咯烷酮和水的制粒液體進行制粒。乾燥後，將顆粒過篩(0.8-1.25mm)，加入硬脂酸鎂和交聯聚維酮，然後混合(5-15分鐘)，製片(90mg/片)，並任選用光保護漆將片劑包衣。通過改變組合物中活性化合物和甘露醇的含量，可獲得作用強度(活性化合物含量)為0.025mg-4mg的片劑。
依據標準方法製備非諾貝特片劑。
將色伐他丁片劑與非諾貝特片劑以在合適原始包裝中的組合形式一起用於治療上述脂質代謝紊亂。
將實施例1的色伐他丁顆粒與非諾貝特顆粒、粉末混合物或小丸以適當的定量比例一起填充到膠囊(由硬明膠或纖維素衍生物製得)中。該膠囊填充是這樣進行的首先將這兩種組分混合併均化，然後用具有2個計量部件的膠囊填充機或簡化機器填充劑膠囊。
16周後的結果如下表所示，所得結果是僅用非諾貝特治療或僅用色伐他丁治療和採用二者聯合治療所獲得的結果。結果用變化百分比表示，各變化百分比都是基於初始值計的。
膽固醇 LDLHDL甘油三酯(總的)膽固醇膽固醇色伐他丁0.3mg-20.7％-29.3％ +6.5％ -10.8％非諾貝特200mg-16.2％-21.8％ +13.0％-32.2％色伐他丁0.3mg+ -30.4％-41.3％ +13.0％-38.7％非諾貝特200mg
權利要求
1.色伐他丁與貝特的組合。
2.權利要求1的組合，其特徵在於貝特是非諾貝特或苯札貝特。
3.權利要求1的色伐他丁與非諾貝特的組合。
4.權利要求1-3任一項的組合，其特徵在於，除了色伐他丁與貝特以外不包含任何其它藥物活性化合物。
5.權利要求1-4任一項的組合，其特徵在於，色伐他丁的含量為0.025mg-4mg。
6.權利要求1-5任一項的組合，其特徵在於，貝特的含量為2mg-2000mg。
7.權利要求1-6任一項的組合在製備用於治療疾病的藥物中的應用。
8.包含權利要求1-6任一項的組合的藥物。
9.權利要求8的藥物，其特徵在於所述藥物是配製成固定聯合製劑。
10.權利要求9的藥物，其特徵在於，優選配製非諾貝特以使得貝特的作用以可控方式開始。
11.製備權利要求8的藥物的方法，其特徵在於，依據常規操作將活性化合物與合適的藥物賦形劑混合，然後將所得混合物轉化成合適的製劑。
全文摘要
本發明涉及3－羥基－3－甲基戊二酸單醯輔酶A抑制劑(HMG－CoA抑制劑)色伐他丁與貝特的組合,及其在預防和治療脂質代謝紊亂和疾病以及由這種紊亂和疾病引起的疾病中的應用。
文檔編號A61K31/44GK1330544SQ99814627
公開日2002年1月9日 申請日期1999年12月6日 優先權日1998年12月18日
發明者J·伊彭, U·肖彭, R·茨格勒, F·許克勒 申請人:拜爾公司