治療腰腿痛、腰椎間盤突出症的中藥組合物及其製備方法

2023-07-19 08:47:41

專利名稱：：治療腰腿痛、腰椎間盤突出症的中藥組合物及其製備方法
技術領域：
：本發明涉及一種藥物組合物，尤其涉及一種以中草藥為原料製備而成的治療腰腿痛、腰推間盤突出症、跌打損傷或其它軟組織疼痛的中藥組合物，本發明還涉及該中藥組合物的製備方法，屬於中藥領域。
背景技術：
：腰痛是一種常見病、多發病，據統計，在總人口中約佔55%的人曾經受過腰痛的痛苦，而血痴挾寒溼型腰腿痛發病急劇，症狀重，病人痛苦大，行動困難。《內經》將腰背、腰腿痛歸筋骨痺痛範疇。《素問.刺腰痛篇》指出"衡絡之脈，令人腰痛，不可以俯仰，仰則恐樸。得之舉重傷腰，衡絡絕，惡血歸之"，指出外傷瘀血引起腰痛不能俯仰之嚴重性。腰背是足三陽經絡的經過部位，六淫之邪侵襲，從皮毛傳至經絡，引起經絡的氣血凝滯，會發生腰痛。寒溼之邪是引起腰背、腰腿痛的主要外邪。《素問.調經論》指出"寒溼之中人也，皮膚不收，肌肉堅緊，榮血泣，衛氣去，故曰虛"，寒溼之邪導致的腰背、腰腿痛，主要的病理機制也是氣血凝滯。由於寒溼之邪"客於脈中，則氣不通，故卒然而痛"(《素問-舉痛論》)，運行於腰背的三陽經、腎、肝經及其支別受邪，可以引起腰痛，或者這些經絡本身陰陽失調，發生厥症，而導致腰痛。古代醫學關於推間盤與腰腿痛的關係雖無專門論述，但對於類似腰推間盤突出症的臨床表現有精闢的記載。《素問.刺腰痛篇》雲"肉裡之脈，令人腰痛，不可以咳，咳則筋結......，屬氣血癀滯，筋骨痺痛範圍"。《醫學心悟》也說"腰痛拘急，牽引腳足"。這些描述與腰推間盤突出症急性發作的典型症狀"腰伴下肢放射性疼痛，病人不敢身，咳嗽疼痛加重，，非常相似。巢元方名著《諸病源候論》中進一步闡明了腰腿(腳)痛與臟腑經絡、外感風寒溼邪、氣血運行的密切關係丄明確的提出了"肝主筋，藏血，血為陰，氣為陽，陰陽和間，則氣血調適，......，若虛則受風，風寒搏於脊臂之筋，則孿急，故令背倭"，又說"腎主腰腳，而三陰三陽十二經八脈，有貫腎，絡於腰脊者勞於腎，動傷經絡，又為風涼所侵，血氣擊搏，故腰痛也。..陽病不能免，陰病不能仰，陰陽俱受邪氣者不能免仰"。根據臨床表現，腰推間盤突出症屬"腰腿痛"、"痺證"範疇。本病發病是在推間盤勞損退變的基礎上，跌、樸、閃、扭致髓核突出,外感寒溼侵襲，導致腰痛伴下肢竄痛,腰部活動及下肢抬舉困難^主要病理變化是推間盤突出部位神經根受壓，由於自身免疫反應及無菌性炎症使神經根充血水腫,導致"氣滯血瘀"、"惡血內結"。疼痛是本病主要的臨床症狀，表現為腰痛及下肢放射痛，腰痛多為持續性頓痛，平臥時減輕，站立、行走及彎腰時加重；下肢疼痛多表現為腰部至大腿及小腿後的放射性刺痛或麻木感，直達足底部，甚至表現為電擊樣劇痛，或者伴有肢體麻木、發冷及跛行，有少數患者由於髓核脫入推管壓迫馬尾神經可出現會陰部麻木刺痛等。目前關於血瘀挾寒溼型腰腿痛、急性腰腿痛、腰推間盤突出症急性發作的臨床治療現狀並不令人滿意，臨床上所用的化學合成藥和類固醇激素類藥物有毒副作用，在應用中有一定限制。西醫治療多以緩解症狀為主，可以說只治標，不治本。採用中醫中藥手段是解決本病痛苦的一種理想辦法。目前臨床上用於治療血瘀挾寒溼型腰腿痛、急性腰腿痛、腰推間盤突出症急性發作的常見中成藥主要有下述一些品種，諸如腰痛寧膠嚢(其配方主要有以下原料藥馬錢子粉、土鱉蟲、麻黃、乳香、沒藥、川牛膝、全蠍、僵蠶、蒼朮、甘草)、腰推痺痛丸(其配方主要有以下原料藥桂枝、千年健、五加皮、續斷、桑寄生、制草烏、威靈仙、骨碎補、萆蘚、紅花、當歸等19味)、腰痛片(其配方主要有以下原料藥杜仲葉(鹽炒)、續斷、狗脊(制)、牛膝、補骨脂(鹽炒)、土鱉蟲(酒炒)、乳香(制)、赤芍、當歸、肉桂、澤瀉、白朮(炒))、舒筋健腰丸(其配方主要有以下原料藥狗脊、金櫻子、雞血藤、黑老虎、牛大力、桑寄生(蒸)、女貞子(蒸)、延胡索(制)、乳香(制)、沒藥(制)等13味)、骨仙片(其配方主要有以下原料藥熟地黃、枸杞子、女貞子、黑豆、菟絲子、骨碎補、仙茅、牛膝、廣防己)、天麻膠嚢(其配方主要有以下原料藥天麻、羌活、獨活、杜仲(鹽炒)、牛膝、粉萆蘚、附子(制)、當歸、地黃、玄參)、加味天麻膠嚢(其配方主要有以下原料藥天麻、杜仲(鹽炒)、鹿骨(制)、地黃、玄參、牛膝、千年健、木瓜、羌活、獨活等15味)、追風透骨片(其配方主要有以下原料藥制川烏、制草烏、羌活、天南星(制)、地龍、赤芍、麻黃、乳香(制)、沒藥(制)、茯苓、桂枝、硃砂等24味)、壯骨關節丸(其配方主要有以下原料藥狗脊、淫羊藿、獨活、骨碎補、續斷、補骨脂、桑寄生、雞血藤、熟地黃、木香、乳香、沒藥)。上述這些中成藥對於腰腿痛或腰推間盤突出等症均有一定的療效，但也都不同程度的存在著療效不確切、不能標本兼治等缺陷，所以研製一種療效確切、標本兼治的治療血瘀挾寒溼型腰腿痛、急性腰腿痛、腰推間盤突出症、跌打損傷或其它軟組織疼痛的中藥組合物是目前亟待解決的問題。
發明內容本發明首先所要解決的技術問題是克服現有技術的不足、提供一種療效確切、標本兼治的治療腰腿痛、腰推間盤突出症、跌打損傷及其它軟組織疼痛等症的中藥組合物。本發明首先所要解決的技術問題是通過以下技術途徑來實現的一種治療腰腿痛、腰推間盤突出症、跌打損傷及其它軟組織疼痛等症的中藥組合物，該中藥組合物由以下重量份的各原料藥製成三七84-334份、赤芍278-1112份、鬱金278-1112份、五靈月旨278-1112份、紅花278-1112份、桃仁223-890份、乳香139-556份、沒藥139-556份、當歸278-1112份、制草烏195-778份、川芎278-1112份、雞血藤278-1112份、香附278-1112份、枳實278-1112份、茯茶278-11124分和澤瀉278-11124分。優選的，各原料藥的重量份為三七167份、赤芍556份、鬱金556份、五靈脂556份、紅花556份、桃仁445份、乳香278份、沒藥278份、當歸556份、制草烏389份、川芎556份、雞血藤556份、香附556份、枳實556份、茯茶5564分和澤瀉5564分。本發明人通過多年的臨床研究，結合現代的研究成果，總結中醫對血瘀挾寒溼型腰腿痛病因、病機及證候特點的論述，遵循審證求因、標本兼治原則，根據中醫臟腑經絡學說及氣血學說，以活血化痴、散寒利溼、行氣止痛為治則，擬方而定本發明中藥組合物。方中選用三七，味甘，性溫，歸脾胃經，甘緩溫通，苦降下洩，功擅散瘀和血，散瘀則血自歸經，和血則腫消痛止，此為散瘀、消腫、止痛的主藥。赤芍，味苦性寒，歸肝經，差走血分，起清肝洩火，散痺止痛的作用。氣血運行不暢而寒溼侵襲，加入制草烏一味，該藥大辛、大熱、歸十二經，可溫裡散寒而逐冷溼，用治寒溼痺痛。以上三品功能互補，為本方之君藥。紅花辛散溫通，入肝胃經，善於疏利絡脈，有行血破滯，疏通血脈的功效。方中川芎、桃仁、鬱金、乳香、沒藥諸品均為活血化痴藥物，多性苦，辛溫，均入肝經。辛能散瘀化滯，溫可通行血脈、促進血行，加強了通行血脈、散痴止痛作用。當歸辛散溫通入肝脾經，功效和血補血，行氣止痛，本方藥血分藥物較多，使破中有補，以免損傷氣血。以上諸藥均為臣藥。雞血藤味苦性溫通，歸肝腎經，有養血活血，舒筋活絡作用，對寒溼痺痛，肢體麻木有良效。香附為行氣藥物，本品辛溫芳香，有行氣消脹，解鬱止痛作用，加強了本方藥物行氣導滯，開瘀散結作用。茯茶、澤瀉均為甘淡性平補益脾胃之藥物，能淡滲利水去溼。以上諸藥使本方的活血化瘀、散寒利溼、行氣通絡止痛的作用更為確切有效，為本方的佐使藥。本發明所用到的原料藥均可從普通醫藥商店購買得到，其規格符合國家醫藥標準。本發明藥物活性組分可以加入製備不同劑型時所需的各種輔料，例如崩解劑、潤滑劑、黏合劑等，以常規的中藥製劑方法製備成任何一種常用的口服製劑或外用製劑，例如可以是丸劑、膠囊劑、片劑、散劑、顆粒劑、口服液、酒劑或貼膏劑等，貼膏劑包括橡膠膏劑、巴布膏劑或貼劑。優選為顆粒劑。優選的，一種製備本發明中藥組合物的方法，包括以下步驟(1)按所述重量份稱取各原料藥；(2)取三七粉碎，得物料A;(3)取乳香、沒藥、枳實、川穹和當歸提取揮髮油，得物料B;將提取揮髮油後剩餘的藥渣與赤芍、鬱金、五靈脂、紅花、桃仁、草烏頭、雞血藤、香附、茯薈和澤瀉混合，加水煎煮，得提取液；(4)將步驟(3)所製備的提取液濃縮後，加入乙醇，靜置，過濾，濾液濃縮，得濃縮藥液即物料C，備用；(5)將物料B經包合後與步驟(4)所製備的物料C混合，製得幹浸膏，再與物料A、常規藥物製劑輔料混合，經製劑成型工藝製得成品；或者將步驟(4)所製備的物料C乾燥製成幹浸膏，與物料A、常規藥物製劑輔料混合，得藥物製劑半成品，再加入物料B混合，經製劑成型工藝製得成品；或者將物料A用白酒提取，提取液濾過，濾液與物料B和物料C混合，經製劑成型工藝製得成品。上述製備方法中，步驟(3)中所述加水煎煮的次數優選為1~3次，更優選為2次，其中第1次加9-12倍重量水，煎煮1~3小時，第2次加7-IO倍重量水，煎煮1-2小時。藥效學及毒理學研究結果表明本發明中藥組合物能減輕炎症反應程度及促進神經纖維變性恢復；與腰痛寧、消炎痛對照組比較可減少膠質細胞、膠原纖維增多程度，減少疤痕對周圍神經組織的擠壓；對全血、血漿黏度等均有明顯的降低作用；本發明中藥組合物在一定劑量下對小鼠脂性足腫脹有明顯抑制作用，在一定濃度時對雞胚尿嚢膜肉芽腫形成有顯著的抑制作用；本發明中藥組合物高劑量對小鼠扭體次數有明顯抑制作用，對熱板痛閾有顯著增加作用。在動物急性、長期毒性試驗中，未見本發明中藥組合物有毒性反應。m期臨床療效觀察結果表明本發明中藥組合物對於腰推間盤突出症有顯著的療效，能明顯改善腰部或臀部壓痛、俯仰轉側不利、腰背疼痛等症狀，明顯改善腰推活動度，使用安全，無不良反應。此外，本發明中藥組合物經北京、南京、廣東、河南等地應用表明，除了對急性推間盤突出症有較好的療效外，還對其它急、慢性軟組織損傷、關節扭傷和其它腰腿痛等症都具有較好的治療作用。用法與用量本發明藥物的用藥量取決於具體劑型，以及病人的年齡、體重、健康狀況等因素。作為指導顆粒劑，成人每次口服(沖服)6g(本發明藥物每1000g含7673g生藥，即每6g含46g生藥)，每日3次；l個月為一個療程，治療1-3個療程。具體實施例方式以下通過實施例來進一步描述本發明，應該理解的是，這些實施例僅用於例證的目的，決不限制本發明的保護範圍。實施例1顆粒劑的製備(1)按下述重量稱取各原料藥三七167g、赤芍556g、鬱金556g、五靈脂556g、紅花556g、桃仁445g、乳香278g、沒藥278g、當歸556g、制草烏389g、川芎556g、雞血藤556g、香附556g、枳實556g、茯茶556g、澤瀉556g;(2)取三七粉碎成細粉，過篩，得物料A;(3)取乳香、沒藥、枳實、川芎、當歸加水釆用水蒸氣蒸餾法提取揮髮油，得揮髮油為物料B;提取揮髮油後剩餘的藥渣與赤芍、鬱金、五靈脂、紅花、桃仁、制草烏、雞血藤、香附、茯茶、澤瀉混合，加水煎煮2次，第1次加水11倍重量，煎煮2小時，第2次加水9倍重量水，煎煮1.5小時，合併煎液，濾過，得濾液；(4)步驟(3)所得的濾液濃縮至相對密度為1.16-1.26(70°C)的浸膏，放冷，加入乙醇至浸膏含醇量達到65%，混勻，靜置24小時，過濾，取乙醇液，回收乙醇，濃縮，得物料C;(5)取物料B與倍他環糊精溶液混合，包合，再加入物料C中，混勻，乾燥，得幹浸膏粉D;(6)幹浸膏4分D、物料A、倍他環糊精三者混勻，再壓製成顆粒1000g,整粒，分裝，包裝，即得成品。實施例2酒劑的製備(1)按下述重量稱取各原料藥三七84g、赤芍278g、鬱金278g、五靈脂278g、紅花278g、桃仁223g、乳香139g、沒藥139g、當歸278g、制草烏195g、川芎278g、雞血藤278g、香附278g、枳實278g、茯茶278g、澤瀉278g;(2)取三七粉碎，得物料A;(3)取乳香、沒藥、枳實、川芎、當歸加水採用水蒸氣蒸餾法提取揮髮油，得揮髮油，為物料B;提取揮髮油後剩餘的藥渣與赤芍、鬱金、五靈脂、紅花、桃仁、制草烏、雞血藤、香附、茯苓、澤瀉混合，加12倍重量水煎煮1次，煎煮3小時，煎液濾過，得濾液；(4)步驟(3)所得的濾液濃縮至相對密度1.16-1.26(70°C),放冷，加入乙醇至浸膏含醇量達到65%，混勻，靜置24小時，過濾，取乙醇液，回收乙醇，濃縮，得物料C;(5)取物料A加入12倍重量的白酒滲漉提取24小時，濾過，濾液與物料B、物料C混勻，再加入30000ml白酒攪勻，靜置24小時，濾過，配製成38000ml溶液，分裝，包裝，即得成品。實施例3片劑的製備(1)按下述重量稱取各原料藥三七134g、赤芍445g、鬱金445g、五靈脂445g、紅花445g、桃仁356g、乳香222g、沒藥222g、當歸445g、制草烏311g、川,445g、雞血藤445g、香附445g、枳實445g、茯茶445g、澤瀉445g;(2)取三七粉碎成細粉，過篩，得物料A;(3)取乳香、沒藥、枳實、川考、當歸加水採用水蒸氣蒸餾法提取揮髮油，得揮髮油，為物料B;提取揮髮油後剩餘的藥渣與赤芍、鬱金、五靈脂、紅花、桃仁、制草烏、雞血藤、香附、茯苓、澤瀉混合，加水煎煮3次；第l次加9倍重量水，煎煮2小時；第2次加10倍重量水，煎煮2小時；第3次加7倍重量水，煎煮l小時；合併煎液，濾過，得濾液；(4)步驟(3)所得的濾液濃縮至相對密度1.16-1.26(70°C)，放冷，加入乙醇至浸膏含醇量達到65%,混勻，靜置24小時，過濾，取乙醇液，回收乙醇，濃縮，得物料C;(5)物料C乾燥成幹浸膏粉，得物料D,與物料A、羧曱澱粉鈉三者混合，製成顆粒，再加入物料B混勻，加入適量滑石粉、硬脂酸鎂壓片，包衣，製得1500片，分裝，包裝，即得成品。實施例4散劑的製備(l)按下述重量稱取各原料藥三七251g、赤芍834g、鬱金834g、五靈脂834g、紅花834g、桃仁668g、乳香417g、沒藥417g、當歸834g、制草烏584g、川考834g、雞血藤834g、香附834g、枳實834g、茯薈834g、澤瀉834g;(2)取三七粉碎成細粉，過篩，得物料A;(3)取乳香、沒藥、枳實、川芎、當歸加水採用水蒸氣蒸餾法提取揮髮油，得揮髮油，為物料B;提取揮髮油後剩餘的藥渣與赤芍、鬱金、五靈脂、紅花、桃仁、制草烏、雞血藤、香附、茯蒼、澤瀉混合，加水煎煮2次，第1次加10倍重量水，煎煮3小時，第2次加8倍重量水，煎煮2小時，合併煎液，濾過，得濾液；(4)步驟(3)所得的濾液濃縮至相對密度1.16-1.26(70°C)的浸膏；將浸膏放冷，加入乙醇至浸膏含醇量達到65%，混勻，靜置24小時，過濾，取乙醇液，回收乙醇，濃縮，得物料C;(5)物料C乾燥成幹浸膏粉，得物料D,與物料A、澱粉三者混合，得藥物製劑半成品，加入物料B混勻，加入適量澱粉，製得1500g粉，分裝，包裝，即得成品。實施例5丸劑的製備(1)按下述重量稱取各原料藥三七334g、赤芍1112g、鬱金1112g、五靈脂1112g、紅花1112g、桃仁S90g、乳香556g、沒藥556g、當歸1112g、制草烏778g、川芎1112g、雞血藤1112g、香附1112g、枳實1112g、茯茶1112g、澤瀉U12g;(2)取三七粉碎成細粉，過篩，得物料A;(3)取乳香、沒藥、枳實、川芎、當歸加水採用水蒸氣蒸餾法提取揮髮油，得揮髮油，為物料B;提取揮髮油後剩餘的藥渣與赤芍、鬱金、五靈脂、紅花、桃仁、制草烏、雞血藤、香附、茯茶、澤瀉混合，加水煎煮2次；第1次加9倍重量水，煎煮l小時；第2次加7倍重量水，煎煮2小時；合併煎液，濾過，得濾液；(4)步驟(3)所得的濾液濃縮至相對密度1.16-1.26(70°C),放冷，加入乙醇至浸膏含醇量達到65%,混勻，靜置24小時，過濾，耳又乙醇液，回收乙醇，濃縮，得物料C;(5)物料C乾燥成幹浸膏粉，得物料D，與物料A、羧曱澱粉鈉三者混勻，得物料E。(6)將少量物料E放入缸中，開動制丸缸，噴加少量粘合劑(用乙醇、水或煉蜜作粘合劑)，不斷攪拌至使細粉呈顆粒狀，再加適量物料E,攪拌，再依次噴加粘合劑，以此方法使粉粒慢慢加大成細小丸粒，作丸種；丸種再另置制丸缸中，反覆噴加適量粘合劑及物料E，以此方法製成丸胚；丸胚噴入物料B,攪勻，取出，得水丸或水蜜丸，分裝，包裝，即得成品。試驗例1本發明中藥組合物的藥效學試驗一、材料l.試驗藥物及配製方法(1)供試藥物本發明實施例1所製備的顆粒劑(每克含生藥7.673g)。配製成低劑量和高劑量。A.低劑量配製方法(相當於成人用量1倍，2.3g生藥/kg.d):稱取顆粒劑31g(含237.86g生藥)，徐徐加入蒸餾水攪拌，至總量200ml。B.高劑量配製方法(相當於成人用量3倍，6.9g生藥/kg.d):稱取顆粒劑92.5g,糹餘徐加入蒸餾水攪拌，至總量達200ml。(2)陽性對照藥A.消炎痛片(河南周口地區第一製藥廠，批號930516),8.3mg/kg.d。配製方法取消炎痛32片(800mg)，加少許水研磨後，加水至96ml。B.腰痛寧膠囊(河北承德製藥廠，批號920605),0.36g/kg.d。配製方法取腰痛寧膠囊20粒(6g)，用蒸餾水製成167ml。2.實驗動物Wistar大鼠，200g士10g,雌雄各半，中國藥品生物製品檢定所動物中心提供，證號三級京動管質字1994.082號。3.刺激物0.5cm直徑圓形濾紙片，浸泡0.5%福馬林液24小時後，取出備用。二、動物神經根血瘀證模型製作(1)、設空白對照組(10隻大鼠)單純切開推板暴露硬膜及神經根，未放刺激物。(2)、設無藥對照組(單純制模組，15隻大鼠)暴露大鼠腰5推板，將刺激物雙摺置於腰5神經根右側腋部，無菌閉合傷口，不用任何藥物。(3)、I(1)組(10隻大鼠)制模加供試藥物低劑量。(4)、I(2)組(14隻大鼠)制模加供試藥物高劑量。(5)、消炎痛組(13隻大鼠)制模加消炎痛。(6)、腰痛寧組(ll只大鼠)制模加腰痛寧。用藥方法各組均採用灌胃法給藥，每日每隻2ml，均自術前一天開始至處死製作標本日止。各組分別在術後第1~3周，第6~8周處死，取L4~Sl段脊髓及神經作病理切片，石臘包埋，HE染色。三、各組在光鏡下病理改變可見隨著術後時間的推移，病理變化經由充血水胂及炎症反應，異物肉芽肺形成，並逐漸向瘢痕化過渡。觀察結果見表l。制模各組共同點為1.術後l周左右，致炎物周圍的脊髓膜，神經外膜小血管擴張充血，神經纖維及白髓間質水肺，淋巴細胞浸潤，軸突變性或消失，髓鞘串珠狀空泡變性。2.術後2周左右，可見異物肉芽腫形成，其外周為纖維組織形成的鞘壁包繞，其內為多核巨細胞、格子細胞、淋巴細胞、纖維母細胞及少量細纖維，神經纖維和白髓內仍可見不等量的淋巴細胞浸潤，軸突和髓鞘不同程度的變性。3.術後3周以後，異物肉芽腫內纖維增多，向瘢痕化方向發展。各組差異如下l.術後1周空白對照組僅為局限性輕度淋巴細胞浸潤，部分髓鞘輕度腫脹；制膜對照組的血管充血，組織水腫最明顯，並伴有大量淋巴細胞浸潤，軸突和髓鞘變性嚴重，部分軸突消失，組織結構模糊不清；I(l)組和I(2)組神經組織的充血水肺，淋巴細胞浸潤及軸突髓鞘變性在各組中最輕，腰痛寧組次之，消炎痛組一交差。2.術後2周空白對照組淋巴細胞數量明顯減少，髓鞘基本恢復正常；制模對照組異物肉芽肺壁略厚於其他各組，淋巴細胞較多，毛細血管擴張充血。肉芽腫內纖維母細胞、格子細胞較多，少量細膠原纖維分隔，髓鞘和軸突變性基本同l周相似，膠質細胞數量增多較明顯；I(l)組和I(2)組異物肉芽腫壁略薄於其他組，肉芽胂內多核巨細胞多，膠原纖維纖細而少，神經纖維變性減輕，特別是I(2)組；腰痛寧、消炎痛組病變介於對照組與I(1)、I(2)組之間，其中消炎痛組恢復較差(軸突空泡、淋巴細胞較多)，膠質細胞增多明顯。3.術後3周制模對照組仍可見軸突和髓鞘變性肺脹，較多炎症細胞浸潤，相似於術後12周症變；I(l)組和I(2)組神經組織中少量'淋巴細胞變性明顯減輕，特別是I(2)組軸突部分恢復正常；腰痛寧組的變性及炎症細胞浸潤減輕恢復不如I(l)組、I(2)組良好，特別是消炎痛組髓鞘變性仍然較明顯，淋巴細胞較多，異物的包繞局限不佳。4.術6周以後對照組肉芽鍾範圍仍較大，結締組織增多，膠原纖維粗大，神經纖維仍有散在的變性空泡，膠質細胞增多及少量炎症細胞；I(l)組和I(2)組肉芽腫膠原纖維纖細，大部分神經恢復較好；腰痛寧組肉芽腫內膠原纖維稍多，神經纖維有少量空泡；消炎痛組肉芽胂壁較厚，其內結締組織、纖維母細胞較多，散在淋巴細胞較多，神經纖維尚有變性空泡，膠質細胞數量增多。表1各組在光鏡下病理改變比較tableseeoriginaldocumentpage13注充血水腫、炎症細胞數量和軸突髓鞘變性程度均按輕至重分為1~4級;膠質(結締組織增生)分為輕微、輕度、明顯三級。四、試驗結果1.從實驗動物的病理切片來看，該實驗方法造成了大白鼠的神經根炎和周圍組織的充血和水胂的血痴"i正衝莫型。2.1(l)組和I(2)組在減輕神經根充血和水腫，促進炎症的消退方面比腰痛寧、消炎痛組療效好，炎症過程縮短一周左右。3.與腰痛寧、消炎痛相比，I(l)組和I(2)組可減少膠質細胞、膠原纖維增多程度，減輕瘢痕化，從而減少瘢痕對周圍神經組織的擠壓。試驗結論從本實驗結果看出，本發明中藥組合物能起活血化痴，破血散結的治療作用，清除了神經根周圍的汙穢之血，疏通經絡，起到通則不痛的治療作用，為治療血痴型推間盤源性腰腿痛提供了依據。試驗例2本發明中藥組合物對實驗動物血液流變學的影響一、試驗目的在臨床上給予本發明中藥組合物治療後，取得了滿意的療效，並對改善血液流變學方面具有統計學意義，為進一步進行藥效學的研究，設計了動物的模擬神經根炎模型，其目的旨在通過動物實驗進一步論證血液流變學的改變與血瘀症的關係，從而闡明本發明中藥組合物止痛的機理，並通過實驗研究對該藥的不同劑量進行比較，並從中選擇一個合適的劑量。二、材料和方法(一)實驗動物7-8月齡日本大耳白兔，每隻重3kg左右，共40隻，雌雄兼有，分別餵養(實驗動物由中國中醫研究院動物室提供)。(二)試驗藥物3%戊巴比妥鈉，20u肝素，75%乙醇，本發明中藥組合物低劑量組(採用本發明實施例1所製備的顆粒劑配製而成，l.lg相當於生藥8.4g),本發明中藥組合物高劑量組(採用本發明藥物顆粒劑配製而成，2.2g相當於生藥16.8g)，以上劑量均為每隻動物一天的劑量，每次6ml，一日服用兩次。腰痛寧0.06g,黃酒0.16ml,—日一次(腰痛寧月交嚢由河北^a憂-中藥廠制，冀衛藥準字1987)。(三)儀器粘度計，R20;紅細胞變形儀，LG-B-90。均由北京世帝公司提供。(四)造模方法本實驗採用7~8月齡日本大耳白兔，隨機分成4組，每組12隻，雌雄兼有，分別餵養。戊巴比妥鈉用生理鹽水製成3%的溶液。按白兔的體重，每公斤體重1耳緣靜脈給藥常規麻醉，將白兔置地固定架上，常規備皮、消毒、鋪巾。以髂峰最高點為標誌，確定第四腰推的棘突，以第四、五腰稚棘突14為中心，縱行切口，切開皮膚，皮下，顯露腰4、5棘突，分離棘突旁肌肉，切除4、5腰推推板間黃韌帶，並咬除一側推板，顯露一側硬膜及神經根，在神經根腋下部位放置一直徑為0.5cm、用0.5%的福馬林浸泡24小時的定量濾紙片，隨後逐層縫合，關閉創口,，無菌敷料包紮，解除固定。每組白兔均採用自身對照，於造模前三天心臟採血，觀察血液流變學的七項指標，心臟釆血時以0.1m肝素/ml全血，抗凝，每次採血6ml，均於採血後4小時之內完畢。三天後開始逐個造模，分別於造模後第二天心臟採血，並於採血後當天下胃管給藥，給藥後第七天晨空腹心臟釆血，及給藥後第十五天晨空腹心臟採血，觀察血液流變學指標變化情況。(五)給藥方法實驗用藥本發明中藥組合物低劑量組(簡稱試驗I組)，每隻白兔每天服用l.lg,相當於生藥8.4g,加蒸餾水12ml稀釋，每次6ml，每日兩次。本發明中藥組合物高劑量組(簡稱試驗II組)，每隻白兔每天服用2.2g，相當於生藥16.8g,加蒸鎦水12ml,每日服用兩次。對照組服用腰痛寧，每隻白兔每天0.06g,加蒸餾水6ml，黃酒0.16ml，每日一次。(六)觀察指標全血粘度高切變率，低切變率，血漿粘度，纖維蛋白原，血沉，紅細胞聚積，紅細胞變形，紅細胞壓積。三、實驗結果表2給藥七天後血液流變指標變化情況(XiSD)模型給藥組模型對照組，H試驗I組(n=9)試驗II組(n=9)腰痛寧(n=10)造模C未給藥(n=7)造模前(n=7)全血粘度(高切)3.17±0.413.21±0.503.20±0.383.47±0.57**2.29±0.31全血粘度(低切)4.02±1.024.02±0.934.02±0.974.32±0.37**3.17±0.67血漿粘度(mpa.s)1.51±0.59**2.22±0.76**1.68±o.71**4.61±0.49**3.10±0.32紅細胞聚積(RE)0.67±0.340.59±0.31*0.84±0.380.94±0.27**0.44±0.22纖維蛋山原(g/L)1.11±0.22**1.16士0.35"1.15土0.33"1.64±0.24**0.71±0.25血沉(nm/h)2.38±0.53**2.61±0.74"2.3±0.67**4.71±0.95"2.21±0.39*P<0.05**P<0.01***P<0.001從表2看出造才莫後兩天與造衝莫前相比，血液流變六項指標均有改變(P<0.01),造模後給藥七天與造模後未給藥比較，血漿粘度、纖維蛋白原、血沉的不同劑量治療組與陽性對照藥均有改變(P<0.01)，紅細胞聚積指標，腰痛寧高劑量組與造模未給藥組比較P〈0.05。表3給藥15天後血液流變指標變化情況(X=SDtableseeoriginaldocumentpage16從表3可以看出全血粘度高切、低切的不同劑量治療組和腰痛寧與造模未給藥組比較，均有差異P<2=大劑量)。試驗例3本發明中藥組合物對雞胚尿嚢膜肉芽腫形成的抑制作用一、試驗材料八日齡來恆雞胚，由衛生部生物研究所提供；6mm直徑濾紙片，高壓滅菌備用。二、試-驗藥物1.供試藥物本發明實施例1所製備的顆粒劑。2.陽性對照藥物(l)布洛芬，中美史克，批號34022;(2)腰痛寧，河北省承德市中藥廠出品，批號920605。三、組別與劑量1.水對照組濾紙片浸透蒸餾水；2.布洛芬組每片濾紙O.lmg;3.腰痛寧組每片濾紙10mg;4.供試藥物組分為每片濾紙67mg、6.7mg、0.67mg三個劑量組，分別簡稱為樣品l、2和3組。四、測定方法將雞胚尿囊相應部位外殼經碘氟消毒後，用小電據將外殼打開一個約1.5cm邊長的下三角形小窗(注意不要損壞硬殼下面的卯膜)，輕輕除去卵膜，見深層血管較豐富的尿嚢膜，將浸有經消毒的各藥液的濾紙片輕輕貼於尿嚢膜，並用膠布封口，置37。C，48小時。將孵育後的雞胚外殼小窗稍加擴大，用尖鑷輕輕提取濾紙並連同濾紙片周圍的肉芽組織一併帶出。濾紙片及肉芽腫置於37°C48小時乾燥後，稱重，減除原濾紙片重量，即為肉芽腫乾重，將各組均值進行t檢驗，試驗結果與分析見表4。表4本發明藥物對雞胚尿囊膜肉芽腫形成的作用組別測定結果肉芽腫乾重(g)X士SDnP值水對照0.0142±0.006510布洛芬0細3±0.00419<0.05腰痛寧0.0063±0.00306<0.025樣品1組0.0053±0.003110<0.025樣品2組0.0064±0.00209<0細樣品3組0.0085±0.00]98<0.05水對照0.0073±0.001410布洛芬0.0045±0.002610<0.001腰痛寧0.0028±0.00198<0細樣品1組0.0033±0.00050<0.001樣品2組0.0043±0.0014100.05實驗結果表明本發明藥物對雞胚尿囊膜無菌性肉芽肺的形成有明顯抑制作用，且隨劑量加大作用也增強。實驗過程中觀察到腰痛寧毒性大，48小時孵育後出現死胚較多，這可能與其成分中含有馬錢子有關，而本發明藥物中無大毒成分(僅含制草烏7克)，動物實驗未發現毒性反應，最大耐受量為360克生藥/kg,相當人每公斤體重正常藥量的183.09倍；亞急性毒性試驗中未發現明顯毒副反應。因此，本發明藥物具有類似西藥的較強抗炎性，又具有中藥的無毒性，是比較理想的抗炎藥物。試驗例4本發明中藥組合物對小鼠足腫脹的抑制作用一、實驗動物昆明種小白鼠，體重20士2g，雌雄各半，中國藥品生物製品檢定所動物中心提供。二、試-瞼藥物及配製方法1.供試藥物本發明實施例1所製備的顆粒劑，每克相當於生藥7.673克。配製成高、中、低三個劑量，其配製方法如下高劑量84g生藥/kg(相當於成人用量3倍)，取10.95g供試藥物顆粒徐徐加蒸餾水攪拌，總量達50ml。中劑量28g生藥/kg(相當於成人用量1倍)，取3.65g供試藥物顆粒徐徐加蒸餾水攪拌，總量達50ml。低劑量14g生藥/kg(相當於成人用量1/2倍)，取1.83g供試藥物顆粒徐徐加蒸餾水攪拌，總量達50ml。2.陽性對照藥物(l)布洛芬，中美史克出品，糸匕號34022，劑量61mg/kg(相當於成人一次用量300mg),取一粒(300mg),用少許蒸餾水研磨後，加水至246ml;(2)腰痛寧，河北省承德市中藥廠出品，批號920605,劑量122mg/kg(相當於成人一次用量600mg)，取三粒(600mg)，用少許蒸餾水研磨後，加水至246ml。注20g小鼠體表面積相當於60公斤體重成人的1/246。三、致炎方法1%日本瓊脂0.04ml左足蹠皮下注射。四、組別及測定方法1.水對照組測定前一日下午，灌服lml蒸餾水，於第二日致炎後即刻再灌服一次，此後第1、2、4、6小時用日本孔雀牌厚度儀(感量0.01mm)測定左足厚度(mm)。2.布洛芬組lml該藥液取代蒸餾水，其餘均同水對照組。3.腰痛寧組lml該藥液灌服，其餘同前。4.供試藥物高劑量組lml該藥液灌服，其餘同前。5.供試藥物中劑量組lml該藥液灌服，其餘同前。6.供試藥物低劑量組lml該藥液灌服，其餘同前。各組動物於致炎前測得左足原厚度，將致炎後各時相足厚度減去原厚度為腫脹度，以肺脹度除以原厚度求得肺脹率，以肺脹度及胂脹率分別進行t測驗。(試驗結果見表5)表5本發明藥物對小鼠足腫脹的抑制作用(X±SD)tableseeoriginaldocumentpage19注與水對照組相比，P〉0.05，其餘未標記者P0.05-0.001。五、實驗結果結果見表5,可以看出供試藥物各劑量組足腫脹均比水對照組明顯減輕，而且隨劑量的加大其作用更明顯，本實驗腰痛寧及布洛芬均使用成人一日劑量，與供試藥物28g生藥/kg組(相當於成人一日用量)相比，作用基本相似，布洛芬的作用更強，實驗證明目前臨床使用劑量對於抗炎消腫是合理的。試驗例5本發明中藥組合物的鎮痛作用試驗一、實驗動物昆明種小白鼠，體重20±2g，雌雄兼有，熱板法用雌性，購自中國藥品生物製品檢定所動物中心，證號三級京動管質字1994.079號。二、試驗藥物1.供試藥物本發明實施例1所製備的顆粒劑(筒稱"樣品")，劑量與配法同試驗例4。2.腰痛寧，批號、劑量與配法同試驗例4。3.伊達拉克(Floctafcninc),批號92800，法國進口，劑量81mg/kg(相當於成人一次服用2片，400mg)，取該藥1片(200mg),用少許蒸餾水研磨後.，加蒸餾水至123.5ml。三、組別l.水對照組lml/只；2.伊達拉克組81mg/kg;3.腰痛寧組122mg/kg;4.樣品高劑量組84g生藥/kg;5.樣品中劑量組28g生藥/kg;6.樣品低劑量組14g生藥/kg。四、測定指標及方法1.扭體法各組分別灌服相應藥液lml,灌服後一'j、時，腹腔注入0.6。/。冰醋酸0.2ml，記錄注射後5~15分鐘內扭體次數。2.熱板法使用熱板儀(GJ-8402型中國浙江生產)，篩選出現舔後足時間在5~30秒之內的雌性小鼠120隻，隨機分為6組，再重複測其痛閾值後，作為給藥前基礎閾值。各組分別灌服相應藥液lml，給藥後15及60分鐘後，分別測小鼠痛閾值，若60秒仍無反應者，痛閾值以60秒計算，將基礎閾值與給藥後閾值進行t檢驗。五、試驗結果結果見表6、表7。表6本發明藥物對小鼠扭體次數的影響tableseeoriginaldocumentpage20表7本發明藥物對小鼠痛閾的影響(熱板法)給藥後不同時間痛閾組別劑量給藥前瓶閾(s)-15minP60mmP水對照1ml17.9±5.5618.0±5.4618.1±5.61伊達拉克81mg/kg18.6±5.9939.0±13.86O.00125.5±9.09<0.01腰痛寧122mg/kg20.6±5.8426.5±6.090.05樣品高劑量84mg/kg19.5±6.5638.6±8.68<0.0525.8±7.40<0.01樣品高劑量28mg/kg18.8±6.1026.2±6.780.05樣品高劑量14mg/kg18.4±6.3720.1±5.46>0.05519.1±6.09>0.05由表6中看出作為陽性對照及方法檢驗的伊達拉克對小鼠扭體次數有明顯的抑制作用，P<0.01~0.001，樣品高劑量組也具有同樣作用，與水對照相比，P<0.05~0.01,中劑量組作用不穩定，重複性不好，但說明有抑制疼痛的趨勢，其他各組均未顯示出明顯抑制作用。由表7中看出伊達拉克對小鼠熱板致痛的閾時間有明顯延長，P<0.001,給藥15分鐘後，腰痛寧及樣品中、高劑量組均有明顯鎮痛作用；給藥60分鐘後，僅樣品高劑量組呈現明顯的鎮痛作用。試驗例6本發明中藥組合物的急性毒性試驗一、試驗目的觀察短期大量服用本發明中藥組合物後是否有毒性反應，以確保其安全性。首先進行了急性毒性預試驗，結果動物觀察七天，未見任何異常反應，無死亡，未求出LD50,遂做最大耐受量的測定。二、受試藥物本發明實施例1所製備的顆粒劑，每克含生藥7.673克。配製方法稱94.0g顆粒劑，加蒸餾水適量調研成稀膏，徐徐加水，邊加水邊攪拌，最後調成100ml混懸液。三、實驗動物昆明種小白鼠，中國中醫研究院動物室提供，體重20士2g，雌雄各半，動物數為30隻，其中20隻給藥，10隻對照(給水)。四、試驗方法與結果給藥前一天晚禁食，第二天給藥組上、下午各灌服0.5ml的受試藥物混懸液，對照組灌服同體積的蒸餾水，籠邊觀察14天，未見動物有任何異常反應，飲食正常，活動自如，毛髮光潤，無一死亡，經計算，最大耐受量為360.6g生藥/kg，相當於70公斤體重成人每公斤體重日用量的183.05倍，因此，本發明藥物未顯示急性毒性反應。21附最大耐受量計算方法一隻小鼠服用lml藥液，含顆粒0.94g,相當於47g/kg(0.94gx50=47g),相當於360.6g生藥/kg(7.673gx47=360.6g)，設成人為70公斤體重，臨床用藥138g生藥，則每公斤為1.97g,則小鼠最大耐受量相當於成人每公斤日用量的183.05倍(360.6/1.97=183.05)。試驗例7本發明中藥組合物治療腰推間盤突出症的有效性和安全性隨機雙盲、陽性藥對照、多中心III期臨床試驗經中國中醫研究院骨傷科研究所、佛山市中醫院和江蘇省中醫院143例的I期臨床試驗結果表明，本發明中藥組合物治療腰推間盤突出症的有效率為93%，顯效率為40.4%。II期臨床試驗(2002年8月至2003年11月)結果表明，本發明中藥組合物治療腰推間盤突出症的有效率為89.66%，顯效率43.40%。在II期臨床試驗初步證實本發明中藥組合物為安全而有效的基礎上，研究進一步進行擴大樣本量的III期臨床試驗。III期臨床試驗共入組患者478例，其中試驗組(用本發明中藥組合物進行治療)358例，對照組(用腰痛寧膠嚢進行治療)120例，12例患者未使用完研究藥物，其中9例失訪，無任何評價，2例因不良事件退出，l例撤回知情同意書。478例患者進入FAS人群和安全性分析人群，其中試驗組358例，腰痛寧膠囊組120例；452例患者沒有明顯偏離方案的情況，進入PP人群，其中，試驗組337例、腰痛寧膠嚢組115例。現將III期臨床試驗結果報告如下1."j式-驗方法1.1試驗i殳計採用多中心隨機雙盲雙模擬對照試驗法，將合格受試者以3:1的比例分配至治療組與對照組，治療組360例，對照組120例。試-瞼病例採用住院病例或門診病例，但均應嚴格控制可變因素，包括相對固定的試驗人員，安排患者及時複診或隨診，按試驗方法規定用藥。1.2病例lt分配臨床試驗在6家醫院同時進行,計劃每個試驗中心各等比例完成80例。表8各試驗中心擬完成的病例數tableseeoriginaldocumentpage22tableseeoriginaldocumentpage231.年齡65歲者；2.不符合本病和血疳挾溼證診斷標準者；3.有明顯馬尾神經受壓症狀，須手術者；4.突出部位不在腰4、5或腰5、骶1者或因其他原因造成腰腿痛者；5.不屬於藥物作用範圍內的病症；6.長期服用其它影響療效和安全性判定的藥物及採取綜合治療者；7.哺乳、妊娠或正準備妊娠的婦女；8.過敏體質(對兩種以上的食物、藥物、花粉等過敏)者或對試驗藥物和對照藥物已知成分過lt丈者；9.合併肝、腎、造血系統、內分泌系統等嚴重原發性疾病、腫瘤及精神病患者；10.病情危重，難以對新藥的有效性和安全性作確切評價者；11.參加其他臨床試驗的患者；12.研究者認為不宜入選本試驗者。1.3.6病例的剔除和脫落1.不符合納入標準或納入後發現不符合納入標準的病例，需予剔除。2.同時服用其他藥物或用其他方法治療者，需予剔除。3.受試者依從性差、發生嚴重不良反應、發生併發症或特殊生理變化不宜繼續接受試驗、盲法試驗中被破盲的個別病例、自行退出者等均視為脫落病例。統計分析時應結合實際情況處理，如發現不良反應者應計入不良反應的統計；因無效而自行脫落者應計入療效中的無效分析，不屬於脫落病例。1.4治療方案1.4.1試驗組用本發明實施例1所製備的顆粒劑加膠嚢模擬劑進行治療。本發明實施例1所製備的顆粒劑規格6.0g/袋，膠嚢模擬劑規格0.3g/粒。1.4.2對照組用腰痛寧膠嚢(承德中藥廠生產)加顆粒模擬劑進行治療。腰痛寧膠囊規格0.3g/粒，產品批號031115,顆粒模擬劑規格6.0g/粒。1.4.3模擬藥顆粒模擬劑規格6克/包，由佛山德眾藥業有限公司提供。膠嚢模擬劑規格為0.3g/粒，由佛山德眾藥業有限公司提供。1.4.4服用方法及保存受試者將被隨機分配入試驗組或者對照組，接受三個周的治療，均為口服試驗組藥物或對照組藥物；顆粒劑每日三次，每次一袋(6.0克/袋)，連續治療3個周。膠嚢劑每晚一次，每次4粒，溫水送服，連續治療3個周。1.4.5盲法設計由解放軍總醫院'軍醫進修學院醫學統計教研室統一編盲設計，申辦者根據隨機分配表和"雙盲"原則生產、包裝、提供試驗藥品。應急信件每一編號的藥物均有對應的應急信件，應急信件中須標明真實的藥名及藥物的編號，信封外標明信件保存方法、折封標準、藥物編號。試驗時按患者納入觀察時間的先後順序和藥物編號到藥品管理員處領取試驗藥品，該藥物編號在整個試驗過程中均保持不變。1.57見測指標1.5.1療效性指標臨床症狀體徵每周觀察1次。臨床症狀分級標準1.腰腿痛(包括下肢放射痛)採用標尺法，每次訪視時請病人自己找出疼痛點，並記錄具體數值12345678910_l-4為輕度疼痛(2分)；5-7為中度疼痛(4分)；8-10為重度疼痛(6分)。2.腰部推旁或臀上神經壓痛釆用標尺法，每次訪視時請病人自己找出壓痛時疼痛點，並記錄具體數值。12345678910_l-4為輕度疼痛(2分)；5-7為中度疼痛(4分)；8-10為重度疼痛(6分)。3.腰推活動度腰推活動度，每次記錄病人的實際腰部六個方向的活動度數(正常人前屈90度；後伸30度；左右側屈為45度；左右旋轉為30度)。(1)正常，0分；(2)腰推活動受限，脊柱略有側彎，腰部屈活動有一個方向或兩方向明顯受限，某一方面活動度在60度以下，l分；(3)腰推活動受限，脊柱略有側彎，腰部屈活動有一個方向或兩方向明顯受限，某一方面活動度在40度以下，2分；(4)腰推活動明顯受限，有明顯脊柱側彎，腰部屈活動有一個方向或兩各方向明顯受限，某一方面活動度在20度以下，3分；4.直腿抬高試驗單側直腿抬高試驗記錄實際度數(1)正常，0分；(2)單側陽性或雙側陽性(最重一側)直腿抬高試驗在46G-70Q之間，l分；(3)單側陽性或雙側陽性(最重一側)直腿抬高試驗在15、45G之間,2分；(4)單側陽性或雙側陽性(最重一側)直腿抬高試驗〈15G，5.加強試馬全(1)陽性，l分;(2)正常，0分;6.踏雖力(1)肌力減弱，l分;(2)正常，0分;7.痛有定處(1)有，l分;(2)無，0分;8.腰痛如刺(1)有，l分;(2)無，0分;9.俯仰、轉側不利(1)有，l分;(2)無，0分;10.舌質(1)異常(舌質見紫暗、絳、暗紅或舌邊有瘀斑、瘀點等)+;(2)正常(舌質見淡紅)-;11.舌莒(1)異常(舌苔見黃、膩或乾燥等)+;(2)正常(舌苔見薄白潤)-;12.脈象(1)異常(脈象見弦、緊、洪、澀、沉、遲、或浮、滑等)26(2)正常(脈象見平)-;1.5.2安全性檢測指標在用藥前及療程結束時各一全測1次。1.一般體格檢查2.血、尿、糞常規檢查3.心電圖、肝功能(谷丙轉氨酶)、腎功能(尿素氮、肌肝)檢查。1.6療效判定標準(1)、臨床控制腰腿疼痛基本消失，直腿抬高試驗陰性，恢復正常工作，症狀、體4i積分文善2900/o。(2)、臨床顯效腰腿疼痛部分消失，無明顯壓痛點，直腿抬高試驗陰性，基本恢復正常工作，症狀、體徵積分改善在70-89%之間。(3)、臨床有效有輕度腰腿疼痛，直腿抬高試驗可疑陽性，部分恢復工作，症狀、體徵積分改善在30—69%之間。(4)、臨床無效腰腿疼痛無好轉，直腿抬高試驗陽性，不能勝任工作，症狀、體徵積分改善<30%。1.7安全性評價標準1級安全，無任4可不良反應。2級比較安全，如有不良反應，不需做任何處理可繼續給藥。3級有安全性問題，有中等程度的不良反應，做處理後可繼續給藥。4級因不良反應中止試-驗。2.不良事件觀察2.1不良反應與藥物因果關係判斷研究者應對不良反應和研究藥物以及合併藥物之間可能存在的關聯做出評估，參照以下五級分類標準評定。2丄1因果關係判斷的5個指標①開始用藥時間與可疑不良事件出現時間有無合理的先後關係。②可疑的不良事件是否符合該藥品已知的不良反應類型。③所懷疑的不良事件是否可以用患者的病理狀況、合併用藥、並用療法、曾用療法來解釋。④停藥或降低用量，可疑不良事件能否減輕與消失。⑤再次接觸同樣藥物後是否再次出現同樣反應。2丄2因果關係的判斷依據上述五個指標，分析因果關係為肯定、很可能、可能、可疑和不可能5級。見表9表9中藥不良事件因果判斷tableseeoriginaldocumentpage28說明"+"表示肯定；"-"表示否定；"士"難以肯定或否定；"？"表示情況不明。①肯定，很可能兩級可認為是不良事件。②實驗室檢查項目超過正常值的20%可判為異常。3.試驗質量的控制3.1實驗室質量控制各參研單位實驗室要建立實驗觀測指標的操作規程和質量控制程序。3.2數據管理3.2.1CRF填寫與移交CRF由研究者填寫，每個入選病例必須完成CRF。數據不能出現修改，填寫錯誤必須修改者，研究者必須在修改處籤字。完成的CRF由臨床監查員審查後，第一聯移交數據管理員，進行數據錄入與管理工作。第一聯移交後，CRF的內容不再進行修改。3.2.2數據的錄入與修改數據錄入與管理由醫學統計室指定管理員負責。數據管理員採用EPI5軟體編制數據錄入程序，進行數據的錄入與管理。為保證數據錄入的準確性，應由兩個數據管理員獨立進行雙份錄入並校對。對CRF中存在的疑問，數據管理員將產生疑問解答表(DRQ)，並通過臨床監查員向研究者發出詢問，研究者應儘快解答並返回，數據管理員根據研究者的回答進行數據修改，確認與錄入。必要時可再次發出DRQ。3.2.3數據鎖定在審核並確認建立的資料庫正確後，由主要研究者、申辦者、統計分析人員和藥品監督管理人員對數據進行鎖定。鎖定後的文件不再做改動。數據鎖定後發現的問題，經確認後在統計分析程序中進行修改。3.2.4揭盲和數據處理在研究數據全部錄入並鎖定後，由保存盲底的上海中醫藥大學附屬曙光醫院藥品臨床研究基地工作人員做第一次揭盲，並將資料庫交統計分析人員按統計計劃書要求進行統計分析。完成統計分析報告後，再由上海中醫藥大學附屬曙光醫院藥品臨床研究基地工作人員進行第二次揭盲，交本試驗的主要研究者寫出研究報告。由申辦者任命監查員，保證臨床試驗中受試者的權益受到保障，試驗記錄與報告數據準確，保證試驗遵循已批准的方案、藥品管理規範和有關法規。建立多中心試驗協調委員會，組長單位總負責，各參加單位的研究負責人和申辦者為試驗協調委員會成員。試驗協調委員會負責整個試驗的實施，研究解決試驗中的有關問題。申辦者負責與國家藥品監督管理局保持聯繫。3.3統計分析3.3.1統計分析人群[1JFAS人群所有經過隨機分組，進入雙盲雙模擬治療，至少服用過1劑研究藥物治療並有相應的療效評價的患者構成本研究的FAS人群。FAS集中療效相關部分的缺失數據將採用之前最後一次觀測數據結轉(LOCF)的方法進行補充。FAS人群是本次研究療效評價的主要人群。PP人群按方案規定完成雙盲雙模擬藥物治療、無重要方案偏離，完成所有評價內容的患者構成本研究的PP人群，其數據集將在試驗完成後進行盲態審核時確定。PP人群至少包括以下幾個標準*符合試驗方案規定的入選標準*完成全部計劃訪浮見*試驗期間未使用可能影響療效評價的藥物或治療*依從性良好(80%-120%)PP人群是本次研究療效評價的次要人群。安全性(Safety)人群29所有經隨機化分組，只要服用過一次研究藥物並進行了至少一次安全性評估的患者，構成本研究的安全性人群。安全性人群是本次研究安全性評價的主要人群。3.3.2統計分^f方法[1]一般原則所有的統計檢驗均採用雙側檢驗，P值小於或等於0.05將被認為所;險驗的差別有統計意義。(特別說明的除外)定量指標的描述將計算均數、標準差、中位數、最小值、最大值。分類指標的描述用各類的例數及百分數。病例特4正一、入組及完成情況總結各中心入組及完成病例數，列出脫落病例的清單。並將採用卡方檢驗對兩治療組總脫落率和由於不良事件而脫落所佔的比率進行脫落分析。二、一般信息與基線特徵基線定義為患者入組(訪視1)。對患者的人口學特徵、生命體徵、病史、治療史、過敏史、目前患有的其它疾病等進行統計描述。應用成組t檢驗對兩治療組間的年齡、身高、體重及生命體徵進行基線比較；應用卡方檢驗對性別、患者來源(門診、住院)、體檢、既往治療史、目前患有的其它疾病等信息進行基線比較。三、觀察結果1.受試者基本情況分析1.1病例入組及完成情況本次臨床試驗入組478例，脫落12例，脫落率為2.51%，其中9例失訪，1例撤回知情同意書，2例因不良事件而退出，共完成臨床研究病例466例。各中心病例完成情況詳見表10。tableseeoriginaldocumentpage311.2人口統計學和其他基線特徵表12人口學(FAS)項目試驗組對照組檢驗統計量P值年齡(歲)N(Missing)358(0)120(0)0.898(F值)0.3439Mean(SD)45.43(9.75)46.40(9.79)Min，Max20.77,65.2223.75,65.16Median46.1347.14體重(Kg)N(Missing)35S(0)120(0)0.006(F值)0.9374Mean(SD)64.70(9.56)64.78(9.21)Min,Max45.00,94.0045.00,86.00Median65.0065.00N(Missing)358(0)120(0)0.373(F值)0.5419Mean(SD)166.25(7.23)166.72(7.39)Min，Max150.00,184.00150.00,182.00Median167.00167.50收縮壓(mmHg)N(Missing)358(0)120(0)0.062(F值)0.8030Mean(SD)122.52(10.53)122.80(10.58)Min,Max90.00,155.0090.00,150.00Median125.00125.00舒張壓(mmHg)N(Missing)358(0)120(0)0.019(F值)0.8卯8Mean(SD)76.93(6.59)76.83(6.94)Min,Max60.00,95.0060.00,100.00Median80.0079.00靜息心率(次N(Missing)358(0)120(0)0.199(F值)0.6554Mean(SD)75.00(5.92)75.28(5.57)Min，Max56.00,88.0062.00,90.00Median75.0075.50性別男190(53.07%)69(57.50%)0.710(卡方)0.39%女168(46.93%)51(42.50%)合計358120在年齡、性別、體重、身高、血壓、心率等基線方面，試驗組與對照組之間在統計上無差異(PX).05)。32表13tableseeoriginaldocumentpage33tableseeoriginaldocumentpage34表15基線(0天)症狀體徵積分及各單項得分分布情況比較tableseeoriginaldocumentpage35治療前兩組中醫證候總分及各單項得分統計(p>0.05),差別無統計學意義。2.2主要療效2.2.1疾病綜合療效表16各中心疾病綜合療效判定及CMH檢驗結果(3周)tableseeoriginaldocumentpage35臨床有效臨床顯效臨床控制合計3中心臨床無效臨床有效臨床顯效臨床控制合計4中心臨床無效臨床有效臨床顯效臨床控制合計5中心臨床無效臨床有效臨床顯效臨床控制合計6中心臨床無效臨床有效臨床顯效臨床控制合計3946601529122587301766038101160361366065.00%)6.67%)10.00%)25.86%)50.00%)20.69%)3.45%)11.67%)50.00%)28.33%)11(55.00%)1(1.67%)63.33%)16.67%)18.33%)8.33%)60.00o/o)21.67%)10.00%)2011(4(0(204(9(6(1(201C13(6(0(204(8C205.00%)25.00%)55.00%)20.00%)0.00%)20.00%)45.00%)30.00%)5.00%)5.00%)65.00%)30.00%)0.00%)20.00%)40.00%)25.00%)15.00%)37(4(5712(27(11(2(527(30(17(6(601C35(10(10(591C36(12(6(5564.91%)7.02%)8.77%)23.08%)51.92%)21.15%)■3.85%)11.67%)50.00%)28.33%)10.00%)1.69%)64.41%)16.95%)16.95%)1.82%)65.45%)21.82%)10.91%)9(0(1611(4(0(204(9(6(1(201C3(6(0(204(8C3(2056.25%)12.50%)0.00%)25.00%)55.00%)20.00%)0.00%)20.00%)45.00%)30.00%)5.00%)5.00%)65.00%)30.00%)0.00%)20.00%)40.00%)25.00%)15.00%)CMH檢驗(P):平均分(舉向有序)2.31(0.12S)3.68(0.055)表17各中心臨床有效率的描述及CMH檢驗結果(3周)指標FAS試驗組對照組PP試驗組對照組臨床有效率無效有效合計46(12.85%)23(19.17%)35(10.39%)21(18.26%)312(87.15%)97(80.83%)302(89.61%)94(81.74%)358120337115中心無效有效合計7(11.67%)53(88.33%)603(15.00%)17(85.00%)203C51(545.56%)94.44%)2(10.53%)17(89.47%)19中心無效有效合計11496018.33%)81.67%)6(14(2030.00%)70.00%)11(46(5719.30%)80.70%)5(31.25%)11(68.75%)163中心無效有效合計15435825.86%)74.14%)15(2025.00%)75.00%)12(40(5223.08%)76.92%)5(25.00%)15(75.00%)204中心無效有效合計7536011.67%)88.33%)4(16(2020.00%)80.00%)7(53(6011.67%)88.33%)4(20.00%)16(80.00%)20中心無效有效合計59601.67%)98.33%)1(19(205.00%)95.00%)1(5S(591.69%)1(5.00%)19(95.00%)206中心無效有效合計55608.33%)91.67%)4(16(2020.00%)80.00%)54(1.82o/0)98.18%)554(20.00%)16(80.00%)20CMH檢驗(P):f-均分(中向有序):2.94(0.087)5.37(0.021)表18兩組臨床有效率差值的95%可信區間(3周)FASPP指標檢驗方法--CILCIUCILCIU臨床有效率率差95^CI-1.5314.16690.1015.6513愈顯率=(臨床痊癒人數+顯效人數)/總人數xl00。/。總有效率=(臨床痊癒人數+顯效人數+有效人數)/總人數400%,下同。兩組臨床愈顯率及總有效率的比較均使用對於中心校正的CMH分層分析方法，統計量為QCMH。兩組治療後，中醫證候療效(FAS)比較，試驗組愈顯率為30.45%，高於對照組29.17%,但差異無統計學意義(P〉0.05);試驗組總有效率為87.15%,高於對照組80.83%,差異亦無統計學意義(P〉0.05)。各中心愈顯率、總有效率齊同性分析，中心間差別不明顯，差異無統計學意義。2.2.2症狀體徵總分表19症狀體徵總分的變化FASPP中心--試驗組對照組試驗組對照組*線(治療前)N(Missing)Mean(SD)Min,MaxMedian1周N(Missing)Mean(SD)Min,MaxMedian1周-來線N(Missing)Mean(SD)Min,Max358(0)15.27(3.44)6.00,23.0015.00358(0)13.18(2.96)5.00,21.0014.00358(0)-2.09(2.09)-8.00,1.00120(0)15.49(3.36)7.00,23.0016.00120(0)13.68(3.19)7.00,23.0014.00120(0)-1.82(1.97)-8.00,2.0038337(0)15.32(3.43)6.00,23.0016.00337(0)13.17(2.95)5.00,21.0014.00337(0)-2.15(2.09)-8.00,1.00115(0)15.61(3.36)7.00,23.0016.00115(0)13.78(3.16)7.00,23.0014.00115(0)-1.83(1.99)-8.00,2.00Median目i:對t稅驗(p)]周變化率(％)N(Missing)Mean(SD)Min,MaxMedian2周N(Missing)Mean(SD)Min,MaxMedian2周-基線N(Missing)Mean(SD)Min，MaxMedian配對t檢驗(P)2周變化率(％)N(Missing)Mean(SD)Min，MaxMedian3周N(Missing)Mean(SD)Min，MaxMedian3周-基線N(Missing)Mean(SD)Min,MaxMedian配對t檢驗(P)N(Missing)Mean(SD)Min，MaxMedian-2.00358(0)12.86(12.17)-11.11,44.4411.76358(0)9.94(3.11)0.00,21.009.00358(0)-5.33(3.37)-15.00,2.00-5.00-29.94(O細)358(0)33.61(19.15)-20.00,100.0035.71358(0)6.41(3.52)0.00,21.007.00358(0)-8.86(4.42)-19.00,1.00-9.00-37.89(0.000)358(0)56.54(24.43)-6.67,100.0056.25-2.00-iao!i(aouo)120(0)11.21(11.69)-12.50,50.009.81120(0)10.60(3.46)4.00,23.0010.50120(0)-4.89(3.25)-13.00,0.00-4.00-16.51(0.000)120(0)30.84(18.01)0.00,68.4231.25120(0)7.25(410)0.00,23.007.00120(0)-8.24(4.18)-18.00,0.00-謹-21.61(0.000)120(0)52.98(24.11)0.00,100.0055.63-2.00-2.00337(0)13.18(12.12)-11.11,44.4412.50337(0)9.86(3.03)0.00,18.009.00337(0)-5.46(3.35)-15.00,2.00-5.00-29.96(0.000)337(0)34.36(18.86)-20.00，100.0035.71337(0)6.24(3.28)0.00,16.006.00337(0)-9.08(4.31)-19.00,0.00-9.00-38.65(0.000)337(0)57.74(23.34)0.00,100.0057.89115(0)11.13(11.58)-12.50,50.0010.53115(0)10.63(3.45)4.00,23.0011.00115(0)-4.98(3.27)-13.00,0.00-4.00-16.33115(0)31.14(18.12)0.00,68.4231.25115(0)7.28(4.03)0.00,23.007.00115(0)-8.33(4.11)-18.00,0.00-8.00-21.71(0.000)3周變化率(%)115(0)53.15(23.58)0.00,100.0056.25tableseeoriginaldocumentpage40表21兩組治療前後(3周)症狀體徵總分變化值差值的協方差分析結果tableseeoriginaldocumentpage41表22兩組治療前後(3周)症狀體徵總分變化值差值的最小二乘均數(LSMEANS)和95%可信區間tableseeoriginaldocumentpage41表23各中心症狀體徵總分變化(3周)結果一致性的協方差分析結果tableseeoriginaldocumentpage41症狀體徵總分的變化FAS人群結果從治療後1周開始，兩組症狀體徵總分持續下降，與基線相比差異均有統計學意義。3周治療結束時兩組相對於基線的變化差值的最小二乘均數(95%CI)為-0.76(-1.48，-0.03),兩組在3周時相對於基線的變化差異有統計學意義(P0.05),表明各中心結果基本一致。PP人群結果與FAS人群結果相似。2.3次要療效表24腰背疼痛評分FASPP時間--試驗組對照組試驗組對照組基線(治療前)N(Missing)Mean(SD)Min，MaxMedian1周N(Missing)Mean(SD)Min，MaxMedian1周-基線N(Missing)Mean(SD)Min,MaxMedian配對秩和(P)2周N(Missing)Mean(SD)Min，MaxMedian2周-基線N(Missing)Mean(SD)Min,MaxMedian配對秩和(P)3周N(Missing)Mean(SD)Min，MaxMedian3周-基線N(Missing)Mean(SD)Min，MaxMsdian配對秩和(P)358(0)4.16(1.07)2.00,6.004.00358(0)3.55(0.91)2.00,6.004.00358(0)-0.61(0.92)-2.00,0.000.00-2997.5(O扁)358(0)2.84(1.03)0.00,6.002.00358(0)-1.32(1.17)-4.00,0.00-2.00-11610(0.000)358(0)1.85(1.14)0.00,6.002.00358(0)-2.31(1.47)-6.00,0.00-2.00-21978(0.000)120(0)4.25(1.15)2.00,6.004.00120(0)3.72(0.91)2.00,6.004.00120(0)-0.53(0.93)-2.00,2.000.00-280.00(0.000)120(0)3.03(1.10)2.00,6.002.00120(0)-1.22(1.25)-4.00,0.00-2.00-1040.0(0.000)120(0)2.15(1.25)0.00,6.002.00120(0)-2.10(1.46)-6.00,0.00-2.00-2280.0(O細)337(0)4.16(1.07)2.00,6.004.00337(0)3.54(0.91)2.00,6.004.00337(0)-0.62(0.93)-2.00,0.000.00-2730.0(0.000)337(0)2.83(1.02)0.00,6.002.00337(0)-1.33(1.18)-4.00,0.00-2.00-10353(O細)337(0)1.82(1.10)0.00,4.002.00337(0)-2.34(1.47)-6.00,0.00-2.00-19811(0.000)115(0)4.26.(1.17)2.00,6.004.00115(0)3.70(0.93)2.00,6.004.00115(0)-0.56(0.94)-2.00,2.000.00-280.00(0.000)115(0)2.99(1.10)2.00,6.002.00115(0)-1.27(1.25)-4.00,0.00-2.00-1040.0(O扁)115(0)2.14(1.23)0.00,6.002.00115(0)-2.12(1.46)-6.00,0.00-2.00-2139.0(O扁)42表25腰背疼痛評分分布tableseeoriginaldocumentpage43表26腰背疼痛評分分布的檢驗FASPP時間檢驗方法--統計量P值統計量P值基線(治療前)秩和檢驗0.800.42390.890.37111周秩和檢驗1.630.10241.550.12181周-基線秩和檢驗0.730.46630.550.57912周秩和檢驗1.530.12711.180.23632周-基線秩和檢驗0.990.32280.600.54683周秩和檢驗2.150.03142.270.02333周-基線秩和檢驗1.460.14501.490.1359除第3周外，兩組腰背疼痛評分分布情況經統計學分析，差異無統計學意義(P>0.05)。第3周試驗組腰背疼痛評分分布情況好於對照組，差異有統計學意義(PO.05)。表27腰部或#奢部壓痛評分FASPP時間--試驗組對照組試驗組對照組基線(治療前)N(Missing)Mean(SD)Min,MaxMedian1周N(Missing)Mean(SD)Min,MaxMedian1周-難線N(Missing)Mean(SD)Min,MaxMedian配對秩和(P)2周N(Missing)Mean(SD)Min,Max358(0)3.98(1.07)2.00,6.004.00358(0)3.39(0.97)0.00,6.004.00358(0)-0.59(0.93)-4.00,0.000.00-2782.5(0.000)358(0)2.56(0.97)0.00,6.00120(0)4.03(1.10)2.00,6.004.00120(0)3.55(1.08)2.00,6.004.00120(0)-0.48(0.86)-2.00,0.000.00-217.50(O扁)120(0)2.87(1.12)2.00,6.00337(0)3.99(1.05)2.00,6.004.00337(0)3.38(0.96)0.00,6.004.00337(0)-0.61(0.94)-4.00,0.000.00-2626.5(O扁)337(0)2.54(0.95)0.00,6.00115(0)4.02(1.11)2.00,6.004.00115(0)3.53(1.07)2.00,6.004.00115(0)-0.49(0.86)-2.00,0.000.00-203.00(0.000)115(0)2.85(1.09)2.00,6.00Median2Ml-基線N(Missing)Mean(SD)Min,MaxMedian配對秩和(P)3周N(Missing)Mean(SD)Min,MaxMedian3周-基線N(Missing)Mean(SD)Min，MaxMedian配對秩和(P)2.002.002.002.00358(0)-1.42(1.16)-4.00,2.00-2.00-13641358(0)1.78(0.92)2.00358(0)-2.20(1.29)-6.00,0.00-2.00-22877120(0)-1.17(1.12)-4.00,0.00-2.00-1105.5(0.000)120(0)1.95(1.08)2.00120(0)-2.08(1.25)-6.00,0.00-2.00-2626.5337(0)-1.45(1.16)-4.00,2.00-2.00-12611(0.000)337(0)1.74(0.86)0.00,4.002.00337(0)-2.26(1.26)-6.00,0.00-2.00-21243(0.000)115(0)-1.17(1.12)-4.00,0.00-2.00-1008.0(O細)115(0)1.93(1.02)0.00,6.002.00115(0)-2.09(1.25)-6.00,0.00-2.00-2425.:表28腰部或臀部壓痛評分分布時間FAS試驗組對照組PP試驗組對照組基線(治療前)46合計1周0246合計1周-基線-4-20合計2周53C256(49(3581(111(243(3(3581(04(253(35814.80%)71.51%)13.69%)0.28%)31.01%)67.88%)0.84%)0.28%)29.05o/o)70.67%)17(14.17%)S4(70.00%)19(15.83%)1200(0.00%)34(28.33%)79(65.83%)7(5.83%)1200(0.00%)29(24.17%)91(75.83%)12047(244(46(3371C104(230(33713.95%)72.40%)13.65%)0.30%)30.86%)68.25%)0.59%)1(0.30%)101(29.97%)235(69.73%)33717(14.78%)80(69.57%)18(15.65%)1150(0.00%)33(28.70%)76(66.09%)6(5.22%)1150(0.00%)28(24.35%)87(75.65%)115tableseeoriginaldocumentpage46表30腰推活動度評分時間FAS試驗組對照組PP試驗組對照組基線(治療前)N(Missing)Mean(SD)Min,MaxMedian周N(Missing)Mean(SD)Min,MaxMedian1周-基線N(Missing)Mean(SD)Min,MaxMedian2周N(Missing)Mean(SD)Min,MaxMedian2周-基線N(Missing)Mean(SD)Min，MaxM6dian3周N(Missing)Mean(SD)Min,MaxMedian3周-某線N(Missing)Mean(SD)Min,MaxMedian358(0)1.72(0.69)0.00,3.002.00358(0)1.55(0.62)0.00,3.002.00358(0)-0.17(0.38)-l.OO，l.OO0.00358(0)1.17(0.60)0.00,3.001.00358(0)-0.55(0.57)-2.00,1.00-1.00358(0)0.73(0.62)0.00,3.001.00358(0)-0.99(0.72)-3.00,0.00-1.00120(0)!.71(0.69)0.00,3.002.00120(0)1.58(0.68)0.00,3.002.00120(0)-0.13(0.41)-1.00,2.000.00120(0)1.18(0.70)0.00,3.001.00120(0)-0.53(0.56)-2.00,0.000.00120(0)0.84(0.67)0.00,3.001.00120(0)-0.87(0.61)-2.00,0.00-1.00337(0)1.72(0.69)0.00,3.002.00337(0)1.55(0.62)0.00,3.002.00337(0)-0.18(0.39)-1.00,1.000.00337(0)1.16(0.59)0.00,3.001.00337(0)-0.57(0.57)-2.00,1.00-1.00337(0)0.70(0.60)0.00,3.001.00337(0)-1.02(0.71)-1.00115(0)1.73(0.68)0.00,3.002.00115(0)1.62(0.64)0.00,3.002.00115(0)-0.11(0.39)-1.00,2.000.00115(0)1.21(0.68)0.00,3.001.00115(0)-0.52(0.57)-2.00,0.000.00115(0)0.86(0.66)0.00,3.001.00115(0)-0.87(0.60)A.-1.0047表31腰推活動度評分分布項目FAS試驗組對照組PP試驗組對照組基線(治療前)0合計周01合計周-基線合計2周0合計2周-基線-2合計3周0123合計3周-基線-3-214(3.91%)108(30.17%)201(56.15%)35(9.78%)35817(4.75%)135(37.71%)199(55.59%)7(1.96%)35862(17.32%)295(82.40%)1(0.28%)0(0.00%)35837(10.34%)224(62.57%)96(26.82%)1(0.28%)35811(3.07%)176(49.16%)169(47.21%)2(0.56%)35S129(36.03%)199(55.59%)29(8.10%)1(0.28%)3583(0.84%)81(22.63%)6(71(10(1208(40(67(12018(101(0(1C1205.00%)27.50%)59.17%)8.33%)6.67%)33.33%)55.83%)4.17%)15.00%)84.17%)0.00%)0.83%)17(14.17%)67(55.83%)33(27.50%)3(2.50%)1204(3.33%)55(45.83%)61(50.83%)0(0.00%)12037(66(16(1C12030.83%)55.00%)13.33%)0.83%)3.86%)29.97%)56.08%)10.09%)4.75%)37.69%)55.49%)2.08%)17.80%)81.90%)0.30%)0.00%)0(0.00%)15(12.50%)13(101(189(34(33716(127(187(7(33760(276(1C0(33735(215(63.80%)86(25.52%)1(0.30%)33711(3.26%)171(50.74%)153(45.40%)2(0.59%)337125(37.09%)189(56.08%)22(6.53%)I(0.30%)3373(0.89%)79(23.44%)4.35%)26.96%)60.00%)8.70%)4.35%)33.91%)57.39%)4.35%)31C69(10(1155(39(66(11515(13.04%)99(0(1C1150.00%)0.87%)14(12.17%)66(57.39%)32(27.83%)3(2.61%)1154(3.48%)52(45.22%)59(51.30%)0(0.00%)11533(28.70%)66(57.39%)15(3.04%)1(0.87%)1150(0.00%)14(12.17%)扁l184(51.40%)74(61.67%)178(52.82%)72(62.61%)090(25.14%)31(25.83%)77(22.85%)29(25.22%)合計358120337115表32腰推活動度評分分布的檢驗FASPP項目檢驗方法統計量P值統計量P值基線(治療前)秩和檢驗0.010.99450.200.84531周秩和檢驗0.510.60930.980.32921周-基線秩和檢驗0.700.4S671.280.19952周秩和檢驗0.080.93930.630.52762周-基線秩和檢驗0.480.63470.860.39153周秩和檢驗1.570.11632.230.02543周-基線秩和檢驗1.600.10892.010.0446上表顯示治療3周後試驗組患者腰推活動度評分布情況優於對照組，經統計學分析，PP集差值有統計學意義(P0.05)。表36加強試驗評分分布FASPP，H試驗組對照組試驗組對照組基線(治療前)正常49(13.69%)11(9.17%)46(13.65%)8(6.96%)陽性309(86.31%)109(90.83%)291(86.35%)107(93.04%)合計3581203371151周正常67(18.72%)17(14.17%)64(18.99%)14(12.17%)陽性291(81.28%)103(85.83%)273(81.01%)101(87.83%)合計3581203371152周正常122(34.08%)36(30.00%)116(34.42%)33(28.70%)陽性236(65.92%)84(70.00%)221(65.58%)82(71.30%)合計3581203371153周正常219(61.17%)69(57.50%)209(62.02%)65(56.52%)陽性139(38.83%)51(42.50%)128(37.98%)50(43.48%)合計358120337115表37加強試驗評分分布的檢驗FASPP怖RJAO^卡、〉七丄貝口lk股力仏統計量P值統計fiP值禍線(治療前)卡方檢驗1.670.19583.650.0560i周卡方檢驗1.280.25722.790據82周卡方檢驗0.680.41111.270.25943周卡方檢驗0.510.47671.080.2976上表顯示兩組患者加強試驗評分分布情況經統計學分析差值無統計學意義(P〉0.05)。52表議足拇趾朋力評分會.布項目FAS試驗組對照組PP試驗組對照組基線(治療前)正常肌力減弱合計1周正常肌力減弱合計2周正常肌力減弱合計3周正常肌力減弱合計13122735815120735819915935836.59%)63.41%)42.18%)57.82%)55.59%)44.41%)255(71.23%)103(28.77%)35840(80(12044(76(12061(59(12079(41(12033.33%)66.67%)36.67%)63.33%)50.83%)49.17%)65.83%)34.17%)118(219(337139(198(337186(151(337241(96(33735.01%)64.99%)41.25%)58.75%)55.19%)44.81%)71.51%)28.49%)36(79(11540(75(11557(58(11575(40(11531.30%)68.70%)34.78%)65.22%)49.57%)50.43%)65.22%)34.78%)表39足拇趾肌力評分分布的檢驗項目檢驗方法FASPP統計量P值統計量P值基線(治療前)卡方檢驗0.420.51920.530.46851周卡方檢驗1.130.28761.500.22102周卡方檢驗0.820.36561.090.29593周卡方檢驗1.240.26491.620.2037上表顯示兩組患者足拇趾肌力評分分布情況經統計學分析差值無統計學意義(P>0.05)。表40痛有定處評分分布項目FAS試驗組對照組PP試驗組對照組計計基線(治療前)無有合1周無有合2周無有合3周無有合計計28(330(35858(300(358146(212(358219(139(3587.82%)92.18%)16.20%)83.80%)40.78%)59.22%)61.17%)38.83%)6(114(12020(100(12052(68(12071(49(1205.00。/0)95.00%)16.67%)83.33%)43.33%)56.67%)59.17%)40.83%)25(312(33754(283(337139(198(337209(128(3377.42%)92.58%)16.02%)83.98%)41.25%)58.75%)62.02%)37.98%)0(11519(96(11551(64(11568(47(1154.35%)95.65%)16.52%)83.48%)44.35%)55.65%)59.13%)40.87%)表41痛有定處評分分布的檢驗項目檢驗方法FASPP統計sP值統計sP值基線(治療前)卡方檢驗1.080.29811.300.25341周卡方檢驗0.010.90490.020.90032周卡方檢驗0.240.62340.340.56073周卡方檢驗0.150.69700.300.5831上表顯示兩組患者痛有定處評分分布情況經統計學分析差值無統計學意義(P>0.05)。表42腰痛如刺評分分布tableseeoriginaldocumentpage55上表顯示兩組患者腰痛如刺評分分布情況經統計學分析差值無統計學意義(P>0.05)。表44俯仰轉側不利評分分布FASPP項目--試驗組對照組試驗組對照組基線(治療前)無69C19.27%)22(18.33%)63(18.69%)20(17.39%)有289(80.73%)98(8.67%)274(81.31%)95(82.61%)合計3581203371151周無132(36.87%)38(31.67%)26(37.39%)35(30.43%)有226(63.13%)82(68.33%)211(62.61%)80(69.57%)合計3581203371152周無204(56.98%)61(50.83%)196(58.16%)57(49.57%)有154C43.02%)59(49.17%)141(41.S4%)58(50.43%)合計3581203371153周無287C80.17%)87(72.50%)276(81.90%)83(72.17%)有71(19.83%)33(:27.50%)61(IS.10%)32(27.83%)口計358120337115表45俯仰轉側不利評分分布的檢驗項HFASPP恆貌力仏統計量P值統計量P值基線(治療前)卡方檢驗0.050.82040.100.7553l周卡方檢驗1.060.30271.810.17872周卡方檢驗1.3S0.24082.570.10893周卡方檢驗3.100.07814.960.0259上表顯示治療3周後試驗組患者俯仰轉側不利評分分布情況優於對照組,經統計學分析PP集差值有統計學意義(PO.05)。表46治療前後舌苔的分布FASPP試驗組對照組試驗組對照組175(48.88%)183(51.12%)358257(71.79%)101(28.21%)358312(87.15%)46(12.85%)358338(94.41%)20(5.59%)358試驗組154(43.02%)204(56.98%)35S189(52.79%)169(47.21%)358245(68.44%)113(31.56%)358299(83.52%)59(16.48%)35852(43.33%)68(56.67%)12082(68.33%)38(31.67%)120103(85.83%)17(14.17%)120109(90.83%)11(9.17%)120對照組48(40.00%)72(60.00%)2063(52.50%)57(47.50%)12081(67.50%)39(32.50%)12099(82.50%)21(17.50%)120166(49.26%)171(50.74%)337245(72.70%)92(27.30%)337298(88.43%)39(11.57%)337323(95.85%)14(4.15%)337PP試驗組145(43.03%)192(56.97%)337179(53.12%)158(46.88%)337233(69.14%)104(30.86%)337286(84.87%)51(15.13%)33748(41.74%)67(58.26%)11578(67.83%)37(32.17%)11599(86.09%)16(13.91%)115104(90.43%)11(9.57%)115對照組44(38.26%)71(61.74%)11559(51.30%)56(48.70%)11577(66.96%)38(33.04%)11594(81.74%)21(18.26%)115表47治療前後的舌質分布FAS間線S射基計合員.s針計合周s剤計合周s節計合間州線s基粥合周s則計合計粥57表48治療前後脈象的分布時間FAS試驗組對照組PP試驗組對照組基線正常異常合1周正常異常合2周正常異常合3周正常異常合計計計計13822035818117735823612235838.55%)61.45%)50.56%)49.44%)65.92%)34.08%)275(76.82%)83(23.1S%)35840(80(12062(58(12074(46(120S3(37(12033.33%)66.67%)51.67%)48.33%)61.67%)38.33%)69.17%)30.83%)132(205(337172(165(337226(111(33739.17%)60.83%)51.04%)48.96%)67.06%)32.94%)264(78.34%)73(21.66%)33739(76(11561(54(11573(42(11582(33(33.91%)66.09%)53.04%)46.96%)63.48%)36.52%)71.30%)28.70%)1153.安全性評估3.1生命體徵表49生命體徵(脈搏)的變化(Safety)試驗組對照組檢驗統計量P值基線(治療前)N(Missing)Mean(SD)Min,MaxMedian1周N(Missing)Mean(SD)Min,MaxMedian1周-基線N(Missing)Mean(SD)Min,Max358(0)75.00(5.92)56.00,88.0075.00355(3)74.95(5.42)57.00,90.0076.00355(3)-0.06(4.75)-12.00,25.00120(0)75.28(5.57)62.00,90.0075.50119(1)75.33(5.57)62.00,88.0076.00119(1)0.01(4.90)-15.00,18.000.199(F值)0.018(F值)0.65540.429(F值)0.512S0.894158Median配對t檢驗(P)2周N(Missing)Mean(SD)Min,MaxMedian2周-基線N(Missing)Mean(SD)Min,MaxMedian配對t檢驗(P)3周N(Missing)Mean(SD)Min,MaxMedian3周-基線N(Missing)Mean(SD)Min,MaxMedian配對t檢驗(P)0.00-0.23(0.815)351(7)74.81(5.44)58.00,90.0075.00351(7)-0.27(4.66)-12.00,20.000.00-1.10(0.272)348(10)74.79(5.59)50.00,88.0076.00348(10)-0.33(5.03)-15.00,23.000.00-1.24(0.217)0.000.02(0.985)119(1)75.50(5.41)60.00,88.0076.00119(1)0.18(4.45)-16.00,14.000.000.45(0.651)116(4)75.32(5.48)62.00,88.0076.00116(4)0.00(4.83)-12.00,18.000.000.00(1.000).456(F值)0.22820.880(F值)0.34860.778(F值)0.37810.389(F值)0.5329表50生命體徵(收縮壓)的變化(Safety)試驗組對照組檢驗統計量P值基線(治療前)N(Missing)Mean(SD)Min，MaxMedian1周N(Missing)Mean(SD)Min,MaxMedian1周-基線N(Missing)Mean(SD)Min,Max358(0)122.52(10.53)90.00,155.00125.00355(3)120.23(10.32)90.00,140.00120.00355(3)-2.30(7.53)-40.00,20.00120(0)122.80(10.58)90.00,150.00125.00119(1)121.54(9.72)90.00,140.0020.00119(1)-1.20(8.87)-45.00,20.000.062(F值)1.471(F值)1.725(F值)0.80300.22580.1897tableseeoriginaldocumentpage60Median,Jt仮股、"2周N(Missing)Mean(SD)Min,MaxMedian2周-基線N(Missing)Mean(SD)Min,MaxMedian配對t檢驗(P)3周N(Missing)Mean(SD)Min,MaxMedian3周-基線N(Missing)Mean(SD)Min,MaxMedian配對t檢驗(P)0.000.00351(7)75.95(5.98)76.00351(7)-0.95(5.82)-20.00,15.000.00-3.05(0.002)348(10)75.88(5.75)60.00,95.0076.00348(10)-0.9S(5.79)-20.00,15.000.00-3.16(0.002)119(I)76.12(6.25)60.00,90.0076.00119(1)-0.73(5.62)-16.00,16.000.00-1.42(0.159)116(4)76.03(5.94)60.00,90.0075.00116(4)-1.17(5.46)-20.00,15.000.00-2.31(0.023)0.069(F值)0.79240.126(F值)0.72240.058(F值)0.81010.099(F值)0.7531兩組生命體徵變化治療三周後與治療前比較差別無統計學意義，兩組間差值比較差別亦無統計學意義(P〉0.05)。3.2不良事件表52不良事件總結表(Safety)項目試驗組對照組例數例次發生率(％)例數例次發生率(％)全部不良事件681.68332.50相關不良事件330.8421.67導致脫落不良事件120.28110.83與研究藥物相關含與研究藥物關係為"肯定有關"、"很可能有關"、"可疑"。61蟲s;仁；》^*汰^1古乂^17;&玄/fitisi*/#aaAit溢；Hzi試驗組對照組項目--例數例次發生率(％)例數例次發生率(％)合計330.84221.67中樞及外周神經系統異220.56頭暈220.56輕110.28中110.28胃腸系統異常110.28221.67腹瀉221.67輕110.83中110.83上腹部不適110.28輕110.28表54各系統導致脫落的不良事件的發生頻率(Safety)項目試驗組例數例次發生率(％)對照組例數例次發生率(％)合計20.28110.83呼吸系統異常110.83上呼吸道感染110.83泌尿系統異常120.28泌尿繫結石110.28血尿10.28臨床療效觀察結果通過為期3周對478例血瘀挾溼型腰推間盤突出症患者的臨床研究，結果顯示入選時兩組(試驗組和對照組)病例在性別、年齡、身高、體重、藥物治療史、藥物過敏史、症狀體徵、證候積分、脈象及體格檢查等方面，經統計學處理，差異無顯著性統計學意義(P〉0.05),兩組治療前其他治療手段方面雖有差異，但兩組的這一差異沒有臨床意義，不影響對藥物療效和安全性的評價。因而兩組虔Ax4ei^frJt女，h善)ffi#4eU,:;々niVTI;ffe",KiidW且古"5tA.,W:兩組治療後，中醫證候療效比較，試驗組愈顯率為30.45%，有效率為87.15%,均高於對照組29.17%與80.83%，但差異均無統計學意義(P〉0.05)。單項症狀體徵療效方面，試驗組治療2周後腰部或臀部壓痛的改善優於對照組。試驗組治療3周後俯仰轉側不利、腰背疼痛、腰推活動度的改善優於對照組。兩組病人用藥前後對血壓、呼吸、脈搏無影響。安全性檢測指標通過對用藥前、後兩組病例的血常規，尿常規、大便常規、肝功(ALT)、腎功(BUN、Cr)、心電圖改變的分析認為用藥前後血常規中紅細胞、血紅蛋白以及血小板、大、小便常規、肝功能(ALT)、腎功能(BUN、Cr)以及心電圖未發生與藥物有關的異常臨床變化。提示試驗藥及對照藥安全性均較好。本次臨床研究共發生不良事件9起，其中試驗組6起，對照組3起。與藥物相關的不良事件5起，其中試驗組3起，對照組2起。導致脫落的不良事件2起，兩組各1起。所有不良事件5起為輕度，4起為中度；經研究者判定為"與試驗藥物不可能有關"的，其中試驗組3起，對照組1起。試驗組中l例胃部不適，經服用胃舒平後1天即緩解，其他2例腹瀉、頭暈和對照組1例嚴重感冒，未經處理短期內均自行緩解。未發生明顯不良反應。未發生嚴重的不良事件。臨床療效觀察結果表明本發明中藥組合物對於腰推間盤突出症有顯著的療效，能明顯改善腰部或臀部壓痛、俯仰轉側不利、腰背疼痛等症狀，明顯改善腰推活動度，臨床使用安全，無不良反應。權利要求1、一種治療腰腿痛、腰椎間盤突出症、跌打損傷或其它軟組織疼痛的中藥組合物，由以下重量份的各原料藥製成三七84-334份、赤芍278-1112份、鬱金278-1112份、五靈脂278-1112份、紅花278-1112份、桃仁223-890份、乳香139-556份、沒藥139-556份、當歸278-1112份、制草烏195-778份、川芎278-1112份、雞血藤278-1112份、香附278-1112份、枳實278-1112份、茯苓278-1112份和澤瀉278-1112份。2、按照權利要求1的中藥組合物，其特徵在於各原料藥的重量份是三七167份、赤芍556份、鬱金556份、五靈脂556份、紅花556份、桃仁445份、乳香278份、沒藥278份、當歸556份、制草烏389份、川芎556份、雞血藤556份、香附556份、枳實556份、茯茶556份、澤瀉556份。3、按照權利要求1的中藥組合物，其特徵是按照中藥常規製劑方法製備成任何一種口服製劑或外用製劑。4、按照權利要求3的中藥組合物，其特徵在於所述的口服製劑是丸劑、膠囊劑、片劑、散劑、顆粒劑或口服液。5、按照權利要求3的中藥組合物，其特徵在於所述的外用製劑是酒劑或貼膏劑；其中所述的貼膏劑包括橡膠膏劑、巴布膏劑或貼劑。6、按照權利要求4的中藥組合物，其特徵在於所述的口服製劑是顆粒劑。7、一種製備權利要求1或2的中藥組合物的方法，包括以下步驟(1)按所述重量份稱取各原料藥；(2)取三七粉碎，得物料A;(3)取乳香、沒藥、枳實、川芎和當歸提取揮髮油，得物料B;將提取揮髮油後剩餘的藥渣與赤芍、鬱金、五靈脂、紅花、桃仁、制草烏、雞血藤、香附、茯茶和澤瀉混合，加水煎煮，得提取液；(4)將步驟(3)所製備的提取液濃縮後，加入乙醇，靜置，過濾，濾液濃縮，得濃縮藥液即物料C,備用；(5)將物料B經包合後與步驟(4)所製備的物料C混合，製得幹浸膏，再與物料A、常規藥物製劑輔料混合，經製劑成型工藝製得成品；或者將步驟(4)所製備的物料C製成幹浸膏，與物料A、常規藥物製劑輔料混合，得藥物製劑半成品，再加入物料B混合，經製劑成型工藝製得成品；或者將物料A用白酒提取，提取液濾過，濾液與物料B和物料C混合，經製劑成型工藝製得成品。8、按照權利要求7的方法，其特徵在於步驟(3)中所述加水煎煮的次數為1-3次。9、按照權利要求8的方法，其特徵在於所述加水煎煮的次數為2次；其中，第1次加9-12倍重量水，煎煮1-3小時；第2次加7-10倍重量水，煎煮1-2小時。10、權利要求l-3任何一項的中藥組合物在製備治療腰腿痛、腰推間盤突出症、跌打損傷或軟組織疼痛的藥物中的用途。全文摘要本發明公開了一種治療腰腿痛、腰椎間盤突出症、跌打損傷及軟組織疼痛等症的中藥組合物及其製備方法。由以下重量份的各原料藥製成三七84-334份、赤芍278-1112份、鬱金278-1112份、五靈脂278-1112份、紅花278-1112份、桃仁223-890份、乳香139-556份、沒藥139-556份、當歸278-1112份、制草烏195-778份、川芎278-1112份、雞血藤278-1112份、香附278-1112份、枳實278-1112份、茯苓278-1112份和澤瀉278-1112份。本發明中藥組合物對於腰腿痛、腰椎間盤突出症、跌打損傷及其它軟組織疼痛等症療效確切，臨床用藥安全。文檔編號A61K36/9066GK101444611SQ20071018756公開日2009年6月3日申請日期2007年11月26日優先權日2007年11月26日發明者蔣位莊申請人:佛山德眾藥業有限公司