作為肥大細胞類胰蛋白酶抑制劑的[4-(5-氨基甲基-2-氟苯基)-哌啶-1-基]-[7-氟-1-(2...的製作方法

2023-07-24 21:05:16 4

專利名稱：作為肥大細胞類胰蛋白酶抑制劑的[4-(5-氨基甲基-2-氟苯基)-哌啶-1-基]-[7-氟-1-(2 ...的製作方法
技術領域：
本發明涉及取代的吲哚苄胺化合物、它的製備、包含所述化合物的藥物組合物、它 的用途，以及其中間體。
背景技術：
肥大細胞介導的發炎症狀，尤其是哮喘，是一個日益引起關注的公共衛生問題。哮 喘的特徵往往是氣管和支氣管對於免疫特異性變應原和一般的化學或物理刺激逐漸產生 高反應性，從而導致慢性炎症的發生。含IgE受體的白細胞，尤其是肥大細胞和嗜鹼細胞， 存在於支氣管的上皮和下層平滑肌組織內。這些白細胞起初通過特異性吸入的抗原與IgE 受體結合而被激活，然後釋放出許多化學介體。例如，肥大細胞的脫粒導致蛋白聚糖、過氧 化物酶、芳基硫酸酯酶B、胃促胰酶和類胰蛋白酶的釋放，從而導致細支氣管收縮。類胰蛋白酶貯存於肥大細胞分泌粒中，是人類肥大細胞的主要蛋白酶。類胰蛋 白酶與許多生物過程有關，包括舒血管的和擴支氣管的神經肽的降解(Caughey et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 1988,244,133-137 頁；Franconi et al. , J.Pharmacol. Exp. Ther. , 1988,248,947-951 頁；禾口 Tam et al. , Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. , 1990,3, 27-32頁)以及支氣管對組胺的響應的調節(Sekizawaet al.，J. Clin. Invest.，1989，83， 175-179 頁)。因此，類胰蛋白酶抑制劑可用作抗炎劑(K Rice, P. A. Sprengler，關於藥物發現 禾口開發的目前見角軍(Current Opinion in Drug Discovery andDevelopment), 1999, 2 (5), 463-474 頁)，尤其是用於治療慢性哮喘(Μ. Q. Zhang, H. Timmerman, Mediators Inflamm.， 1997，112,311-317頁)，也可用於治療或預防變應性鼻炎(S.J.Wilson et al.，Clin. Exp. Allergy，1998，28，220-227 頁)、炎性腸病(S. C. Bischoff et al. ,Histopathology, 1996, 28，1-13 頁)、銀屑病(A. Naukkarinen et al. , Arch. Dermatol. Res. , 1993, 285, 341-346 頁)、結膜炎(A. A. Irani et al.，J. Allergy Clin. Immunol.，1990，86，；34_40 頁)、特應性 皮炎(A. Jarvikallio et al.，Br. J. Dermatol.，1997，136,871-877 頁)、類風溼性關節炎 (L. C Tetlow et al.，Ann. Rheum. Dis.，1998，54，549-555 頁)、骨關節炎(M.G.Buckley et al.，J. Pathol.，1998，186，67-74頁)、痛風性關節炎、類風溼性脊椎炎和關節軟骨破壞疾 病。此外，已發現類胰蛋白酶是成纖維細胞的有效促細胞分裂劑，表明它參與了哮喘 和間質性肺病的肺纖維化(Ruoss et al.，J. Clin. Invest.，1991，88，493-499 頁)。因此，類胰蛋白酶抑制劑可用於治療或預防纖維化症狀(J. A. Cairns 和 A.F. Walls，J.Clin· Invest.，1997，99，1313-1321 頁)，例如纖維化、硬皮症 (sceleroderma)、肺纖維化、肝硬化、心肌纖維化、神經纖維瘤和肥厚性瘢痕。另外，類胰蛋白酶抑制劑可用於治療或預防心肌梗塞、中風、心絞痛(angina)和動脈粥樣硬化斑塊破裂的其它後果(M. Jeziorska et al.，J. Pathol.，1997，182，115-122 頁)。還發現，類胰蛋白酶可激活前基質溶素，轉而激活膠原酶，從而分別引發軟骨和牙 周連接組織的破壞。因此，類胰蛋白酶抑制劑可用於治療或預防關節炎、牙周病、糖尿病視網膜病變和 腫瘤生長(W. J.Beil et al.，Exp. Hematol.，(1998)洸，158-169 頁)。類胰蛋白酶抑制劑 還可用於治療過敏反應(L. B. Schwarz et al.，J. Clin. Invest.，1995，96，2702-2710 頁)、 多發性硬化(M. Steinhoff et al. ,Nat. Med. (N. Y.) ,2000,6(2)，151-158 頁)、消化性潰蕩 和合胞體細胞病毒感染。美國第6977^3號專利披露了式(A)化合物所示的取代的芳基甲胺、它們的的制 備、含有這些化合物的藥物組合物，和它們在治療能通過抑制類胰蛋白而調節的疾病中的 醫藥用途，
權利要求
1.式I化合物或其前藥、可藥用鹽，或溶劑化物
2.如權利要求1所述的化合物，其為可藥用鹽。
3.如權利要求2所述的化合物，其中所述的可藥用鹽選自鹽酸鹽、富馬酸鹽、苯磺酸 鹽、甲苯磺酸鹽、硫酸鹽、檸檬酸鹽、甲磺酸鹽、酒石酸鹽、磷酸鹽、穀氨酸鹽和苯甲酸鹽。
4.如權利要求3所述的化合物，其中所述的鹽是鹽酸鹽。
5.如權利要求3所述的化合物，其中所述的鹽是富馬酸鹽。
6.如權利要求3所述的化合物，其中所述的鹽是苯磺酸鹽。
7.如權利要求3所述的化合物，其中所述的鹽是甲苯磺酸鹽。
8.如權利要求3所述的化合物，其中所述的鹽是硫酸鹽。
9.如權利要求3所述的化合物，其中所述的鹽是檸檬酸鹽。
10.如權利要求3所述的化合物，其中所述的鹽是甲磺酸鹽。
11.如權利要求3所述的化合物，其中所述的鹽是酒石酸鹽。
12.如權利要求3所述的化合物，其中所述的鹽是磷酸鹽。
13.如權利要求3所述的化合物，其中所述的鹽是穀氨酸鹽。
14.如權利要求3所述的化合物，其中所述的鹽是苯甲酸鹽。
15.如權利要求14所述的化合物的結晶形式A。
16.如權利要求14所述的化合物的結晶形式，其中所述的結晶形式在2θ角7. 75、 10. 13,17. 03,17. 16,18. 39,21. 33 和 21. 88 中的至少兩個具有 XRPD 峰。
17.如權利要求16所述的化合物的結晶形式，其中所述的結晶形式在角7.75、10. 13、 17. 03、17. 16、18. 39,21. 33 和 21. 88 中的至少三個具有 XRPD 峰。
18.如權利要求17所述的化合物的結晶形式，其中所述的結晶形式在角7.75、10. 13、 17. 03,17. 16,18. 39,21. 33 和 21. 88 中的至少四個具有 XRPD 峰。
19.如權利要求18所述的化合物的結晶形式，其中所述的結晶形式在角7.75、10. 13、 17. 03、17. 16、18. 39,21. 33 和 21. 88 中的至少五個具有 XRPD 峰。
20.如權利要求14所述的化合物的結晶形式，其中所述的結晶形式在162攝氏度熔化。
21.用於治療患有或易患需要通過類胰蛋白酶的抑制作用來改善的生理症狀的患者的 方法，包括向所述患者給予治療有效量的如權利要求1所述的化合物。
22.如權利要求21所述的方法，其中所述的生理症狀選自炎性疾病、關節軟骨破壞疾 病、眼結膜炎、春季結膜炎、炎性腸病、哮喘、變應性鼻炎、間質性肺病、纖維化、慢性阻塞性 肺病、硬皮症、肺纖維化、肝硬化、心肌纖維化、神經纖維瘤、肥厚性瘢痕、皮膚病症狀、與動脈粥樣硬化斑塊破裂有關的症狀、牙周病、糖尿病視網膜病變、腫瘤生長、過敏反應、多發性 硬化、消化性潰瘍和合胞體細胞病毒感染。
23.如權利要求22所述的方法，其中所述的生理症狀是炎性疾病。
24.如權利要求23所述的方法，其中所述的炎性疾病是關節炎症、炎性腸病、關節炎、 類風溼性關節炎、類風溼性脊椎炎、痛風性關節炎、創傷性關節炎、風疹性關節炎、銀屑病關 節炎、哮喘或骨關節炎。
25.如權利要求22所述的方法，其中所述的炎性疾病是炎性腸病。
26.如權利要求22所述的方法，其中所述的生理症狀是慢性阻塞性肺病。
27.如權利要求M所述的方法，其中所述的生理症狀是哮喘。
28.如權利要求22所述的方法，其中所述的生理症狀是皮膚病症狀。
29.如權利要求觀所述的方法，其中所述的皮膚病症狀選自特應性皮炎、銀屑病和溼疹。
30.如權利要求四所述的方法，其中所述的皮膚病症狀是特應性皮炎。
31.如權利要求四所述的方法，其中所述的皮膚病症狀是銀屑病。
32.用於治療哮喘患者的方法，其包括向所述患者給予治療有效量的如權利要求1所 述的化合物和第二化合物的組合，所述第二化合物選自β腎上腺素能激動劑、抗膽鹼能 藥、抗炎皮質類固醇、白三烯受體拮抗劑、脂氧合酶抑制劑、磷酸二酯酶-4抑制劑和抗炎 劑。
33.如權利要求32所述的方法，其中所述的給藥是使得與血漿相比將如權利要求1所 述的化合物優先分布至肺組織。
34.藥物組合物，其包含治療有效量的如權利要求1所述的化合物和其可藥用載體。
35.如權利要求34所述的藥物組合物，其還包含治療有效量的選自以下的第二化合 物β腎上腺素能激動劑、抗膽鹼能藥、抗炎皮質類固醇、白三烯受體拮抗劑、脂氧合酶抑 製劑、磷酸二酯酶-4抑制劑和抗炎劑。
36.如權利要求35所述的藥物組合物，其中所述的第二化合物是β腎上腺素能激動劑。
37.如權利要求36所述的藥物組合物，其中所述的腎上腺素能激動劑選自沙丁胺 醇、特布他林、福莫特羅、非諾特羅或prenaline。
38.如權利要求35所述的藥物組合物，其中所述的第二化合物是抗膽鹼能藥。
39.如權利要求38所述的藥物組合物，其中所述的抗膽鹼能藥是異丙託溴銨或噻託溴銨。
40.如權利要求35所述的藥物組合物，其中所述的第二化合物是抗炎皮質類固醇。
41.如權利要求40所述的藥物組合物，其中所述的抗炎皮質類固醇選自丙酸倍氯米 松、曲安奈德、氟尼縮松、丙酸氟替卡松、糠酸莫米松、甲基強的松、潑尼松龍和地塞米松。
42.如權利要求35所述的藥物組合物，其中所述的第二化合物是抗炎劑。
43.如權利要求42所述的藥物組合物，其中所述的抗炎劑是色甘酸鈉或奈多羅米鈉。
44.如權利要求35所述的藥物組合物，其中所述的白三烯拮抗劑是孟魯司特。
45.如權利要求35所述的藥物組合物，其中所述的磷酸二酯酶-4抑制劑選自羅氟司特 禾口 ciflumolasto
46.具有下式的化合物
47.具有下式的化合物
48.具有下式的化合物
49.具有下式的化合物
50.具有下式的化合物
51.具有下式的化合物
52.具有下式的化合物
53.具有下式的化合物
54.具有下式的化合物
55.具有下式的化合物
56.具有下式的化合物
57.製備如權利要求2所述的2，2，2-三氟-N-(4-氟-3-(吡啶-4-基)苄基)-乙醯 胺鹽酸鹽的方法，其包括在鈴木偶聯條件下使3-溴-4-氟苄胺鹽酸鹽和吡啶-4-硼酸偶 聯，以產生2，2，2-三氟-N-(4-氟-3-(吡啶-4-基)苄基)-乙醯胺鹽酸鹽。
58.如權利要求4所述的方法，其中所述的鈴木偶聯條件使用選自以下的鈴木偶聯溶 劑沸點至少與異丙醇相同的醇類溶劑、極性非質子溶劑，或醚類溶劑，或任何前述溶劑和 水或甲苯的混合物。
59.如權利要求5所述的方法，其中所述的鈴木偶聯溶劑是沸點至少與異丙醇相同的 醇類溶劑。
全文摘要
本發明涉及可作為類胰蛋白酶抑制劑使用的吲哚苄胺化合物。此外，本發明還涉及所述化合物用於治療患有或易患需要通過類胰蛋白酶的抑制作用來改善的生理症狀的患者的用途，包括向所述患者給予治療有效量的所述化合物。此外，本發明還涉及藥物組合物，其包含治療有效量的式I化合物和可藥用載體。
文檔編號A61P29/00GK102149705SQ200980132548
公開日2011年8月10日 申請日期2009年8月20日 優先權日2008年8月22日
發明者亞當.W.斯萊德斯基, 小約翰.J.謝伊, 崔樂妍, 派屈克.W-K.沈, 揚.M.喬伊-斯萊德斯基, 格雷戈裡.B.波利 申請人:賽諾菲-安萬特