治療新血管眼病的方法

2024-01-26 11:15:15

專利名稱：：治療新血管眼病的方法治療新血管眼病的方法
技術領域：
：本發明涉及抑制不希望的眼組織血管生成的組合物和方法，並且因此用於預防和/或治療涉及血管生成過程的眼病。更特別的是，本發明涉及應用抑制VEGF的物質與第二種療法組合預防和/或治療眼組織的新血管生成的糹且合物和方法。血管生成，也稱為新血管生成，是新血管藉此形成的基本過程。在正常生理條件下，血管生成受到高度調節，並且在生殖、胚胎發育、組織修復和創傷癒合中是必不可少的(綜述參見Carmeliet，2005，Nature,438，932-936)。但是，血管生成也在多種病理條件下發生，所述病理條件包括腫瘤生長和轉移；炎性障礙，例如類風溼性關節炎、4艮屑病、骨關節炎、炎性腸病、克隆病、潰瘍性結腸炎以及其它炎性障礙；以及眼新血管生成，例如在糖尿病性視網膜病變、年齡相關的黃斑變性(AMD)以及多種其它眼病中的目艮新血管生成(參見例如Folkman，1995，Nat.Med.，1，27-31)。實際上，血管生成是響應於多種前血管生成刺激物而發生的，所述的刺激物例如生長因子、細胞因子和其它生理學分子，以及其它因素例如缺氧和低pH(Folkman和Shing，1992，JBC，267，10931)。新血管發育的血管生成的級聯需要多種分子的協作，這種作用調節必要的細胞過程例如細胞外基質(ECM)重塑、侵襲、遷移、增殖、分化和小管形成(Brooks，1996，Eur.J.Cancer,32A，2423)。在起始相後，前血管生成分子例如VEGF、bFGF、PDGF以及其它分子通過刺激它們的細胞表面受體來活化內皮細胞(例如VEGFR1/Flt-1和VEGFR2/FIk-I/KDR;綜述見Ferrara,2004，Endocr.Rev.,25，581-611)。這些被活化的細胞經過細胞增殖過程，提高細胞粘附分子的表達，增加蛋白水解酶的分泌，增加細胞遷移和侵襲。許多不同的分子參與了促進增殖和侵襲，包括用於粘附的整聯蛋白、選擇蛋白和免疫球蛋白基因超家族的成員以及蛋白水解酶類，例如用於降解細胞外基質的基質金屬蛋白酶和絲氨酸蛋白酶(Brooks，1996,Eur.J.Cancer,32A,2423)。最終，衍生自細胞表面受體的生化信號的複雜級聯與細胞外基質組分和可溶性因子相互作用，導致腔管形成並且分化為成熟的血管。儘管對脈絡膜和/或視網膜新血管生成的分子機制所知甚少，但是已發現所述的特別的血管生成過程是導致AMD患者和患有其它視網膜病變例如糖尿病性視網膜病變或早產兒視網膜病變的患者視力嚴重喪失的主要原因。年齡相關的黃斑變性是發達國家中致盲的主要原因，在美國有約1500萬該病患者。AMD的特徵在於進4於性的黃斑變性疾病。AMD有兩種形式新血管和非新血管。AMD的非新血管形式更為常見，並且導致黃斑緩'匱地退化，歷經數年逐漸喪失視力。該疾病的新血管形式是引起視力嚴重喪失的主要原因，並且它是由於視網膜後異常的血管增殖導致出血和纖維化，結果引起視覺異常。目前的治療嘗試和臨床試驗的主要目的是例如應用血管生成抑制劑、雷射光凝術和/或光動力療法(PDT),使AMD中新血管膜的生長停止(參見例如W02004034889)。但是，只有部分眼睛符合此類治療介入的標準，並且用這些手段治療復發率高，療效低下。因此，儘管在治療上有了逸艮，AMD仍然;I^達國家視力損傷最常見的原因。另一個使20-74歲的成年人致盲的主要原因是糖尿病性視網膜病變(DR)。美國有700萬人患有糖尿病。儘管糖尿病性視網膜病變的處理由於裡程碑式的臨床試驗而有了進步，但其併發症例如視敏度喪失、夜間視力喪失和周邊視力喪失的風險仍然顯著，並且治療有時失敗。糖尿病性視網膜病變的特徵在於視網膜脈管系統中異常的新血管生成伴有血-視網膜屏障(BRB)的水腫和石皮裂，導致出血、黃斑水肺、組織損傷和視網膜瘢痕形成。不幸的是，目前的治療選擇(例如雷射光凝術)不能完全令人滿意，並且疾病常繼續選艮。越來越多的證據顯示，抑制血管生成的級聯過程中所涉及的不同分子提供了通過阻斷疾病進程中關鍵的介導步驟來治療這些新血管生成相關障礙、包括腫瘤和眼組織的新血管生成相關障礙的可能的病因的潛力(參見例如Shibuya,2003，NipponYakurigakuZasshi，122，498-503;Ferrara，2004，EndocrineReviews,25，581-611;或US20060030529)。血管生成抑制劑的實例、包括其相關受體的抑制劑的實例是本領域公知的，並且包括例如ZD6474(TucciUo等人，2005，ClinCancerRes"11，1268-1276);可溶性的Tie2和VEGF-1受體(分別參見Hangai等人，2001,HumGeneTher.，12，1311-1321和Honda等人，2000,GeneTher.,7，978-985)、血管生成素(特別是Ang-2)和PGDF抑制劑；色素上皮衍生因子(PEDF)(Rasmussen等人，2001，HumGeneTher.，12，2029-2032)、內皮抑制素(Mori等人，2001，AmJPathol"159，313-320)和制管張素(Lai等人，2001，InvestOphthalmolVisSci.，42，2401-2407);金屬蛋白酶-3的組織抑制劑(Takahashi等人，2000，AmJOphthalmol.,130，774-781);VEGF抑制性適配體，例如Macugen⑧(培加尼布(pegaptanib)，輝瑞公司(Pfizer));抗體或其片段，例如抗VEGF抗體例如貝伐單抗(Avastin紙基因泰克公司(Genentech))，或其片段例如雷珠單抗(ranibizumab)(Lucentis⑧，基因泰克公司)；可溶性的fins樣酪氨酸激酶l(sFltl)多肽或多核苦酸(Harris等人，ClinCancerRes.2001年7月；7(7):1992-7;美國專利號5,861,484);PTK/ZK，其通過阻斷酪氨酸激酶抑制VEGF信號轉導(Maier等人，2005，GraefesArch.Clin.Exp.Ophthalmol.,243，593-600);KRN633(Nakamura等人,2004,MolCancerTher.,3,1639-1649);整聯蛋白抑制劑(例如av卩3和a5pi);VEGF-Trap⑧(雷傑納榮/^司(Regeneron));以及a2-抗纖溶酶(Matsuno等人，Blood2003;120:3621-3628)。這些血管生成抑制劑大多數定向於阻斷由血管內皮細胞生長因子(VEGF)誘導的通過最初的生長因子介導的活化步驟。因此，VEGF已被認為是抗癌治療的一個有吸引力的靶點，特別是與化療、放療或其它抗血管生成劑組合治療(參見Ferrara，2005，Oncology,69:11-16)。類似地，多項研究表明應用多種類型的抗VEGF劑使某些動物才莫型的多種血管床的新血管生成發生退行或得到預防(例如Gragoudas等人，2004，N.Engl.J.Med.，351，2805-2816;Rothen等人，2005，OphthalmolClinNorthAm"18，561-567或者Ng等人，2006，NatRevDrugDiscov"5，123-132)，說明抗VEGF治療是視網膜和/或脈絡膜新血管生成相關障礙例如CNV、AMD、糖尿病性視網膜病變的有希望的療法(關於VEGF及其抑制劑的綜述，參見例如Campochiaro，2004,ExpertOpinBiolTher.,4，1395-1402;Ferrara,2004，E油cr.Rev.，25，581-611;和Verheul和Pinedo,2003，DrugsToday,39增刊C:81-93)。但是，儘管這些結果十分令人鼓舞，但目前並沒有標準和有效的療法用於治療眼組織的新血管生成和血管通透性過高。實際上，由於對於抗VEGF治療的耐藥性的出現，對於通過抑制血管內皮細胞生長因子(VEGF)通路的抗血管生成療法來治療癌症的興趣已經減弱。因此，現有的治療新血管眼病的方法需要對其抑制或消除多種形式的新血管生成、包括碎見網膜和/或脈絡膜的新血管生成的能力以及治療相關障礙的能力進行改善。未來努力的目標在於鑑定新的療法以改善抗血管生成療法的效能。本發明滿足了這些需求，並且進一步提供了其它相關的優點。本發明旨在提供應用抑制VEGF的化合物與第二種療法組合治療眼新血管生成的改善的組合物和方法。在本發明的一方面中，本發明提供了預防和治療以下疾病的組合物和方法脈絡膜和/或浮見網膜新血管生成及相關的眼部障礙，並且更特別的是AMD、CNV、早產兒視網膜病變、外傷性眼損傷、糖尿病性視網膜病變、某些炎性眼部障礙(例如鳥槍視網膜脈絡膜病變或多灶性脈絡膜炎)等。才艮據本發明第一個實施方案，本發明提供了組合產品，該組合產品包含治療有效量的(i)至少一種抗血管生成化合物和(ii)至少一種皮質類固醇，它們同時或順序施用或者錯開時間交替施用。本發明的組合產品被特別感興趣用於治療和/或預防與新血管生成有關的眼病。根據一個特別的實施方案，所述的組合產品進一步包含眼用可相容的溶劑組分。除非上下文另有說明，貫穿本申請通篇所用的術語"一種"的含義是指"至少一種"、"至少第一種"、"一種或多種"或"多種"所述的化合物或步驟。更特別的是，"至少一種"和"一種或多種"是指一或大於一的數，其特別優選一、二或三。本文所用的術語"和/或"包括以下含義"和"、"或"以及"所有或任何其它通過所述術語連接的要素的組合"。7本文所用的術語"約"是指在給定數值或範圍的20%以內，優選10%以內並且更優選5%以內。本文所用的術語"包含"、"包括"，當它們用於定義產品、組合物和方法時，其旨在表示產品、組合物和方法包括所述的化合物或步驟，但並不排除其它化合物或步驟。術語"患者"指的是脊推動物，特別是哺乳動物物種成員並且包括但不限於家畜、寵物、靈長類動物，包括人類。術語"患者"絕不限於特別的疾病狀態，它包括已經t艮為所述疾病的患者和尚未得病的患者。本文所用的術語"治療"包括預防和/或治療。因此，本發明的組合物和方法不限於治療用途，並且可以用於預防用途。因此，狀態、障礙或病症的"治療"包括(i)預防或者延遲個體中t艮的狀態、障礙或病症的臨床症狀的出現，所述個體可以患有這種狀態、障礙或病症，或者易感於這種狀態、障礙或病症但還未經歷或者顯現出這種狀態、障礙或病症的臨床或亞臨床症狀，(ii)抑制狀態、障礙或病症，即阻止或減少疾病的t艮或者至少一種疾病的臨床或亞臨床症狀，或者(iii)減輕疾病，即引起狀態、障礙或病症或者至少一種其臨床或亞臨床症狀的消退。術語"皮質類固醇"指的是任何天然存在或合成的化合物，其特徵在於氫化的環戊醯基全氫-菲環系並且具有免疫抑制和/或抗炎活性。天然存在的皮質類固醇通常是由腎上腺皮質產生的。合成的皮質類固醇可以是囟化的。皮質類固醇的非限制性實例是l，-a,17-a，21-三羥基孕-4-烯-3，20-二酮；11-(3，16-a，17，21-四羥基孕-4-烯-3，20-二酮；11-P，16-a,17,21-四羥基孕-l,4誦二烯-3，20-二酮；11-(3，17-a，21-三羥基-6-a-甲基孕-4-烯-3，20-二酮；11-脫氬皮質酮；ll-脫氧皮質醇；11-羥基-1，4-雄二烯-3,17-二酮；ll-酮基睪酮；14-羥^-4-烯-3，6，17-三酮；15，17-二羥基孕酮；16-甲基氫化可的術>;17,21-二羥基-16-a-曱基孕-l，4，9(ll)-三烯-3,20-二酮；17-a-羥基孕-4-烯-3，20-二酮；17-a-羥基孕烯醇酮；17-羥基-16-P-甲基-5-P-孕-9(ll)-烯-3,20-二酮；17-羥基-4，6，8(14)-孕三烯-3，20-二酮；17-羥基孕-4，9(11)-二烯-3,20-二酮；18-羥基皮質酮；18-羥基可的木》；18-氧代皮質醇；21-乙醯氧基孕烯醇酮；21-脫氧醛固酮；21-脫氧可的松；2-脫氧蛻皮激素；2-甲基可的松；3-脫氫蛻皮激素；4-孕烯-17-a，20-P，21-三醇-3，ll-二酮；6，17，20-三羥基孕-4-烯-3-酮；6-a-羥基皮質醇；6-a-氟潑尼松龍、6-a-曱基潑尼松龍、6-a-甲基潑尼松龍21-乙酸酯、6-a-甲基潑尼松龍21-半琥珀酸鈉鹽、6-P-羥基皮質醇、6-a，9-a-二氟潑尼松龍21-乙酸酯17-丁酸酯、6-羥基皮質酮；6-羥基地塞米松；6-羥基潑尼松龍；9-氟可的松；二丙酸阿氯米松；醛固酮；阿爾孕酮；alphaderm;阿馬地酮；安西奈德；阿那孕酮；雄烯二酮；乙酸阿奈可他；倍氯米松；丙酸倍氯米松；倍他米松17-戊酸酯；倍他米松乙酸鈉；倍他米松磷酸鈉；戊酸倍他米松；勃拉睪酮；布地奈德；卡普睪酮；氯地孕酮；氯潑尼^S乙酸氯潑尼松；膽固醇；環索奈德；氯倍他索；丙酸氯倍他索；氯倍他松；氯可託龍；新戊酸氯可託龍；氯孕酮；氯潑尼醇；皮質酮；皮質醇；乙酸皮質醇；丁酸皮質醇；環戊丙酸皮質醇；辛酸皮質醇；皮質醇磷酸鈉；皮質醇琥珀酸鈉；戊酸皮質醇；可的松；乙酸可的松；可的伐唑；可託多木>;曼陀羅萜醇酮(daturaolone);地夫可特、21-脫氧皮質醇、脫氫表雄酮；地馬孕酮；脫氧皮質酮；地潑羅酮；地西龍；地奈德；去羥米;^;dexafen;地塞米木>;地塞米松21-乙酸酯；乙酸地塞米松；地塞米松磷酸鈉；二氯松；二氟拉松；二乙酸二氟拉松；二氟可龍；二氟潑尼酯；dihydroelatericina;多潑尼酯；多倍他索；蛻皮激素；蛻皮甾酮；emoxolone;恩曱羥爭>;甘草次酸；氟扎可特；flucinolone;氟氯奈德；氟氫可的松；乙酸氟氫可的松；氟孕酮；氟米松；新戊酸氟米松；氟莫奈德；氟尼縮松；膚輕鬆；氟輕鬆；乙酸氟輕鬆；氟可丁酯；9-氟可的松；氟可龍；氟羥基雄烯二酮；氟米龍；乙酸氟米龍；氟曱睪酮；乙酸氟培龍；氟潑尼定；氟潑尼龍；氟氬縮^s氟替卡松；丙酸氟替卡松；甲醯勃龍；福美坦；福莫可他；孕諾酮；glyderinine;哈西奈德；丙酸卣倍他索；囟米+>;卣潑尼松；卣孕酮；氬可他酯；環戊丙酸氫化可的松；氫化可的松；氬化可的松21-丁酸酯；乙丙酸氫化可的松；乙酸氫化可的松；丁丙酸氫化可的松；丁酸氬化可的術>;環戊丙酸氫化可的爭>;半琥珀酸氫化可的松；丙丁酸(probutate)氫化可的松；氫化可的松磷酸鈉；氫化可的松琥珀酸鈉；戊酸氫化可的松；羥基孕酮；牛膝甾酮；異氟潑尼龍；乙酸異氟潑尼龍；異潑尼定；氯替潑諾碳酸乙酯；甲氯松；強的松龍特戊酸酯(mecortolon);美屈孕酮；曱羥孕酮；甲羥;f^;曱地孕酮；乙酸甲地孕酮；美侖孕酮；甲潑尼松；美雄酮；曱潑尼龍；乙丙酸甲潑尼龍；乙酸甲潑尼龍；半琥珀酸曱潑尼龍；甲潑尼龍琥珀酸鈉；曱睪酮；美曲勃龍；莫米松；糠酸莫米松；一7jc合糠酸莫米水^;nisone;諾美孕酮；諾孕美特；諾乙烯酮；羥甲睪酮；帕拉米松；乙酸帕拉米松；松齒酮(ponasterone);潑尼卡酯；潑尼索酯；潑尼爭〉龍；潑尼松龍21-二乙基氨基乙酸酯；潑尼松龍21-半琥珀酸酯；乙酸潑尼松龍；法呢酸潑尼松龍；半琥珀酸潑尼松龍；潑尼松龍-21(P-D-葡糖普酸)；曱磺醯基苯甲酸潑尼松龍；潑尼松龍磷酸鈉；司替潑尼松龍；潑尼松龍叔丁乙酯；潑尼松龍四氫鄰苯二曱酸酯；潑尼松；強的松龍戊酸酯；潑尼立定；孕烯醇酮；普西奈德；曲洛奈德；孕酮；普美孕酮；漏,齒酮(rhapontisterone);利美索龍；羅昔勃龍；紅莧齒酮(rubrosterone);stizophyllin;替可的松；託普雄酮；曲安西龍；曲安奈德；曲安奈德21-棕櫚酸酯；苯曲安奈德；二乙酸曲安西龍；己曲安奈德；曲美孕酮；土克甾酮；和渥曼青黴素。本文可以互換應用的術語"抗血管生成化合物"、"血管生成抑制劑，，指的是抑制血管生成(即新血管生長)的化合物。根據一個特別的實施方案，所述的抗血管生成化合物是免疫抑制化合物。根據一個優選的實施方案，所述的免疫抑制化合物選自鉤依賴磷酸酶抑制劑和mTOR抑制劑。根據另一個特別的實施方案，所述的抗血管生成化合物是抑制VEGF的化合物。本文所用的"化合物"指的是任何物質、化學物質或底物，不管它是有機的還是無機的，或者任何蛋白質，包括抗體及其功能性片段、肽、多肽、類肽、核酸、寡核苷酸等。本發明應用的化合物包括在本文中以任何它們的可藥用形式描述的那些化合物，所述的可藥用形式包括其異構體例如非對映異構體和對映異構體、鹽、酯、溶劑化物和多晶型物，以及外消旋體混合物和本文描述的化合物的純異構體本文所用的"抑制VEGF的化合物"指的是抑制血管內皮細胞生長因子(VEGF)的活性或生成的化合物。其涉及例如能夠結合VEGF的化合物，包括對VEGF有特異性的有機小分子、抗體或抗體片段，在核酸水平抑制VEGF表達的肽、環肽、核酸、反義核酸、RNAi和核酶。抑制VEGF的化合物的實例是VEGF的核酸配體，例如US6，168，778或US6，147，204中描述的那些化合物，EYE001(以前,皮稱為NX1838),它是與主要的可溶性人VEGF同種型以高親和力結合的經過修飾的聚乙二醇化的適配體；VEGF多肽(例如US6,270,933和WO99/47677);在核酸水平抑制VEGF表達的寡核苷酸，例如反義RNA(例如US5,710,136;US5,661,135;US5,641,756;US5,639,872和US5,639,736)。其它本4頁域已知的VEGF信號抑制劑的實例(參見對本發明的介紹)包括，例如ZD6474(TucciUo等人，2005，ClinCancerRes"11，1268-76);COX-2抑制劑、Tie2受體抑制劑、血管生成素抑制劑和神經氈蛋白抑制劑；色素上皮細胞衍生因子(PEDF)、內皮抑制素和制管張素、可溶性的fms樣酪氨酸激酶l(sFltl)多肽或多核苷酸(Harris等人，2001，ClinCancerRes"7,1992-1997;US5,861，484);PTK787/ZK222584;KRN633(Maier等人，2004,MolCancerTher"3，1639-1649);VEGF-Trap⑧(雷傑納榮公司)；以及a2-抗纖溶酶(Matsuno等人，2003，Blood,120，3621-3628)。VEGF及其抑制劑的綜述參見例如Campochiaro，2004，ExpertOpiiiBiolTher.，4,1395-1402;Ferr歸,2004，Endocr.Rev"25，581-611;將其內容併入本文作為參考。根據優選的實施方案，抑制VEGF的化合物是VEGF或者相關的家族成員例如(VEGFB.IC，D;PDGF)的抗體或其抗體片段或適配體。優選的實例是抗VEGF抗體，例如AvastinTM(也稱為貝伐單抗，基因泰克公司)或其片段，例如LucentisTM(也稱為rhuFAbV2或AMD-Fab;雷珠單抗，基因泰克公司)和其它抗VEGF化合物，例如VEGF抑制性適配體，例如MacugenTM(也稱為培加尼布鈉，抗VEGF適配體或EYEOOl，輝瑞7>司)。才艮據更優選的實施方案，抑制VEGF的化合物可以進一步是免疫抑制化合物，並且更優選選自鈣依賴磷酸酶抑制劑和mTOR抑制劑。本文所用的"抗體"包括多克隆和單克隆抗體製劑、CDR-移植抗體製劑以及與抗體的母體分子顯示免疫結合性質的包括雜交抗體、改造抗體，F(AB)，2片段，F(AB)分子、Fv片段、單域抗體、嵌合抗體及其功能性片段的製劑。抗體也可以被人源化。術語"單克隆抗體"不限於通過雜交瘤技術產生的抗體。術語"單克隆抗體"指衍生自單一克隆(包括任何真核、原核或噬菌體的克隆)的抗體或其功能性片段和不通過所述方法產生的抗體或其功能性片段。釣依賴磷酸酶抑制劑的非限制性實例是他克莫司(也稱為FK-506-藤澤製藥7〉司(FujisawaPharma，co))、LX211(也稱為ISAtx247驛IsoTeknika，Inc)、子嚢黴素、吡美莫司和環孢菌素及其衍生物，包括在以上化合物定義中列出的那些。根據最優選的實施方案，本發明的鈣依賴磷酸酶抑制劑是環孢菌素A。參見例如Wilasrusmee等人，2005(Int.Angiol.;24，372-379)說明了環孢菌素的抗血管生成性質。mTOR抑制劑的非限制性實例是雷帕黴素(也稱為西羅莫司，惠氏公司)、坦西莫司(temsirolimus)(CCI-779，惠氏公司)、依維莫司(RAD001，諾華製藥公司)和AP23573(Ariad製藥公司)以及它們的衍生物，包括在以上化合物定義中列出的那些。才艮據另一個實施方案，所述的組合產品進一步包含有效量的生物可相容的聚合物或纖維蛋白膠組分，以使所述的抑制VEGF的化合物和/或所述皮質類固醇延遲釋放，特別是當該組合產品施用於眼內之後能延遲釋放進入眼內部。根據另一個特別的實施方案，所述組合產品進一步包含有效量的眼用可相容的溶劑組分，以溶解所述聚合物或纖維蛋白膠組分，當組合產品被施用於眼內後，可以有效地使所述抑制VEGF的化合物和/或所述皮質類固醇相對於不含聚合物或纖維蛋白膠組分的基;M目同的組合物的眼內施用而言形成在眼中的延遲釋放。在本發明的另一方面，本發明的組合產品可以進一步包含選自下列的化合物雌激素(例如雌二醇)、雄激素(例如睪酮)、視黃酸衍生物(例如9-順式-視黃酸、13-反式-視黃酸、全-反式-視黃酸)、維生素D衍生物(例如卡泊三醇、卡泊三烯)、非甾體抗炎藥、選擇性5-羥色胺重4聶取抑制劑(SSRl;例如氟西汀、舍曲林、帕羅西汀)、三環抗抑鬱藥(TCA;例如馬普替林、12阿莫沙平)、苯氧基苯酚(例如三氯生)、抗組胺藥(例如氯雷他定、依匹斯汀)、磷酸二酯酶抑制劑(例如異丁司特)、抗感染藥、蛋白激酶C抑制劑、MAP激酶抑制劑、抗凋亡藥、生長因子、營養性維生素、不飽和脂肪酸和/或眼用抗感染藥，用於治療本文所述的眼障礙(參見例如US2003/0119786;WO2004/073614;WO2005/051293;US2004/0220153;WO2005/027839;WO2005/037203;WO03/0060026公開的化合物)。在本發明另一個實施方案中，可以應用這些藥物的混合物。可以應用的眼用抗感染藥包括但不限於青黴素類(氨苄西林、阿洛西林、羧千西林、雙氯西林、甲氧西林、萘夫西林、苯哇西林、青黴素G、哌拉西林和替卡西林)，頭孢菌素類(頭孢孟多、頭孢唑林、頭孢瘞將、頭孢磺咬、頭孢他啶、頭孢曲+>、頭孢塞吩和拉氧頭孢)，氨基糖苷類(阿米卡星、慶大黴素、奈替米星、妥布黴素和新黴素)，其它藥物例如氨曲南、桿菌肽、環丙沙星、克林黴素、氯黴素、複方新諾明、夫西地酸、亞胺培南、曱硝唑、替考拉寧和萬古黴素)，抗真菌藥(兩性黴素B、克黴唑、益康唑、氟康唑、氟胞嘧啶、伊曲康唑、酮康唑、咪康唑、那他黴素、奧昔康唑和特康唑)，抗病毒藥(阿昔洛韋、乙基脫氧尿苷、膦甲酸、更昔洛韋、碘苷、曲氟尿苷、阿糖腺苷和(S)-l-(3-羥基-2-膦醯基甲氧基丙基)胞嘧啶(HPMPC))，抗腫瘤藥(細胞周期非特異性藥，例如烷化劑類(苯丁酸氮芥、環磷醯胺、氮芥、美法侖和白消安)、蒽環類抗生素(多柔比星、道諾黴素和放線菌素D)、順鉑和亞硝基脲)，抗代謝藥例如抗嘧啶藥(阿糖胞苷、氟尿嘧啶和5-氮雜胞苷)，抗葉酸藥(甲氨蝶呤)，抗嘌呤藥(巰嘌呤和硫鳥嘌呤)，博來黴素，長春花生物鹼類(長春新鹼和長^5成)，鬼臼毒素類(依託泊苷(VP-16))和亞硝基脲類(卡莫司汀，(BCNU))，和蛋白水解酶抑制劑例如纖溶酶原激活物的抑制劑。以上藥物的局部施用和結膜下施用的劑量以及玻璃體內的劑量和玻璃體內半衰期可以查閱IntravitrealSurgeryPrinciplesandPractice(玻璃體內手術原理和實踐)，PeymanGA和Shulman，J編輯，第二版，1994,Appleton國Longe，其相關章節特別併入本文用作參考。根據另一個實施方案，所述的組合產品進一步包含可藥用載體。此類藥用載體可以是無菌的液體，例如水和油，包括石油、動物、植物或合成來源的油，例如花生油、豆油、礦物油等。鹽水溶液和葡萄糖水溶液、聚乙二醇(PEG)水溶液和甘油水溶液也可以用作液體載體，特別是用於可注射的溶液。適合的藥用賦形劑包括澱粉、葡萄糖、乳糖、蔗糖、明膠、麥芽、米、硬脂酸鈉、單硬脂酸甘油脂、甘油、丙二醇、水等。如果需要的話，組合產品還可以包含少量潤溼劑或乳化劑或pH緩衝劑或增粘劑。適合的藥用載體的實例在E.W.Martin的"Remington'sPharmaceuticalSciences(雷明頓藥物學)"中描述。在優選的實施方案中，組合產品根據適用於注射入眼內的藥物組合物的常規方法進行配製。典型的是，用於注射的組合產品是在無菌等滲水性緩衝液中的溶液。在必要時，組合產品還可以包含增溶劑。通常，成分可以單獨地或者以在單位劑型中混合的方式提供，例如，採用在密閉容器例如標有活性劑定量的安瓿或者小藥嚢中的凍乾粉末或無水濃縮物的方式提供。當組合產品用於通過輸注施用時，可以將其用包含無菌的藥用級的水或鹽水的輸注瓶分裝。當組合產品通過注射施用時，可以提供注射用無菌水或鹽水的安瓿，以l更在施用前可以混合成分。根據本發明，在組合產品中抑制VEGF的化合物(例如環孢菌素A)以小於或等於約10%、優選小於或等於約5%、更優選小於或等於約2%、甚至更優選小於或等於約1%的量存在。在有利的實施方案中，其為小於或等於約0.5%、優選小於或等於約0.1%、更優選小於或等於約0.05%並且甚至更優選小於或等於0.01%。根據特別的實施方案，抑制VEGF的化合物是環孢菌素A並且其在組合產品中的濃度在約0.001%至約0.05%之間(例如0.049%、0.04%、0.03%、0.02%、0.01%、0.009%、0.008%、0.007%、0.006%、0.005%和0.001%)。才艮據本發明，當施用組合產品用於治療眼前部疾病時，組合產品中皮質類固醇以約0.01%至約4%的量存在，更優選的是其以約0.01%至約1.0%(例如1.0%、0.9%、0.8%、0.7%、0.6%、0.5%、0.1%、0.09%、0.08%、0.07%、0.06%、0.05%和0.01%)的量存在。在特別的實施方案中，其以約0.01%至約0.12%的量存在。在有利的實施方案中，其是約0.012%。根據本發明，當施用組合產品用於治療眼後部疾病時，組合產品中皮質類固醇以0.05mg至約2mg、更特別的是約0.05mg至約1mg並且甚至更特別的是約0.05至約0.5mg的量存在。對於皮質類固醇的劑量，推薦的劑量如下:tableseeoriginaldocumentpage15(N/A=不可用)對於皮質類固醇，例如在MerckManualofDiagnosis&Therapy(第17版,MHBeers等人,Merck&Co.)和Physicians'DeskReference2003(第57版，MedicalEconomicsStaff等人,MedicalEconomicsCo"2002)中提供了其它標準推薦劑量。在一個實施方案中，施用的皮質類固醇的劑量是等價於如本文定義的潑尼松龍劑量的劑量。例如皮質類固醇的低劑量可以考慮為等價於潑尼^^龍的低劑量的劑量。根據本發明，皮質類固醇的濃度可以是最低批准濃度(參見上表)或者是最低批准濃度的95%或更低。例如，本發明的皮質類固醇的低濃度可以是最低批准濃度的90%、85%、80%、70%、60%、50%、25%、10%、5%、2%、1%、0.5%或0.1%。例如，對於眼部施用，戊酸氯可託龍的低濃度在0.01%至0.1%之間(例如0.10/0、0.09o/o、0.08o/o、0.07o/o、0.06o/o、0.050/0和0.010/0)，氫4匕可的木>的低濃度在0.01%和1.0%之間(例如1.0%、0.9%、0.8%、0.7%、0.6%、0.5%、0.1%、0.09%、0.08%、0.07%、0.06%、0.05%和0.01%),地塞米松的低濃度在0.01%和0.1%之間(例如0.1%、0.09%、0.08%、0.07%、0.06%、0.05%和0.01%),氟米龍的低濃度在0.01%和0.1%之間(例如0.1%、0.09%、0.08%、0.07%、0.06%、0.05%和0.01%),氯替潑諾碳酸乙酯的低濃度在0.01%和0.2%之間(例如0.2%、0.1%、0.09%、0.08%、0.07%、0.06%、0.05%和0.01%)，曱羥松的低濃度在0.01%和1.0%之間(例如1.0%、0.9%、0.8%、0.7%、0.6%、0.5%、0.1%、0.09%、0.08%、0.07%、0.06%、0.05%和0.01%),利美索龍的低濃度在0.01%和1.0%之間(例如1.0o/o、0.9o/o、0.8o/o、0.7o/o、0.6o/o、0.5o/o、0.1o/o、0.09o/o、0.08o/o、0.07o/o、0.06%、0.05%和0.01%),並且潑尼松龍的低濃度在0.01%和0.12%之間(例:ft口0.120/0、0.1o/o、0.09o/o、0.08o/o、0.07o/o、0.06o/o、0.050/0和0.01o/o)。根據一個特別的實施方案，本發明的組合產品包含0.012。/。的乙酸潑尼松龍和0.05%環孢菌素。根據另一個實施方案，本發明涉及在需要該治療的患者中抑制、治療或預防眼組織的新血管生成和相關疾病或病症的方法，該方法包括給所述患者施用本發明的組合產品的步驟。才艮據一個實施方案，施用(i)至少一種抗血管生成化合物和(ii)至少一種皮質類固醇，能夠對抑制、治療或預防眼組織的新血管生成及相關障礙產生協同作用。根據一個特別的實施方案，施用(i)至少一種抑制VEGF的化合物和(ii)至少一種皮質類固醇，能夠對抑制、治療或預防眼組織的新血管生成及相關障礙產生協同作用。才艮據另一個特別的實施方案，施用(i)至少一種鈣依賴磷酸酶抑制劑或/和mTOR抑制劑和(ii)至少一種皮質類固醇，能夠對抑制、治療或預防眼組織的新血管生成及相關障礙產生協同作用。根據一個優選的實施方案，施用(i)至少一種環孢菌素、甚至更優選環孢菌素A,和(ii)至少一種皮質類固醇，能夠對抑制、治療或預防眼組織的新血管生成^4目關障礙產生協同作用。本文所用的"患者"指的是任何具有可能患有新血管生成的目艮組織的動物。優選的動物是哺乳動物，包括但不限於人和其它靈長類。該術語還包括家畜，例如牛、豬、綿羊、馬、狗和貓。術語"患者"絕不限於特定16的疾病狀態，它包括已經發展為所述疾病的患者和尚未得病的患者。才艮據本發明特別的實施方案，用本發明的組合產品治療的患者不經歷細胞移植，並且更特別的是不患有移植物抗宿主病(GVHD)。根據本發明，該方法可以用於抑制、預防和治療特徵為產生眼新血管生成及相關障礙的多種疾病和障礙。根據本發明，目艮新血管生成及其相關障礙(或疾病或病症)是例如黃斑水腫、缺血性視網膜病變、眼內新血管生成、年齡相關的黃斑變性(AMD)(並且更特別的是滲出性AMD)、角膜新血管生成、視網膜新血管生成、脈絡膜新血管生成、早產兒視網膜病變、外傷性眼損傷、糖尿病性黃斑水腫、糖尿病視網膜缺血、糖尿病視網膜水肺、增殖性糖尿病性視網膜病變、鳥槍疾病、多灶性脈絡膜炎以及與任何眼的病理狀態有關的任何新血管生成。根據本發明，施用組合產品的化合物(i)和化合物(ii)可以同時或順序施用或錯開時間交替施用。同時施用指共同施用。在這種情況中，這兩種必要的化合物[(i)和(ii)]可以在施用前混合以形成組合物，或者可以同時施用於患者。也可能順序施用它們，即一個接著另一個，而不考慮本發明的組合產品中何種組分在先施用。最後，也可能應用錯開時間交替施用或者在一定時間間隔下停止和重新開始的間歇施用的模式，所述的時間間隔可以a律或不規律的。已經指出了這兩種組分的施用途徑和位點可以不同。施用的時間間隔並不關鍵，而且可以由技術人員定義。可能推薦的間隔為10分鐘至72小時，有利的是30分鐘至48小時，優選1至24小時並且非常優選1至6小時；但間隔也可以更長並且超過一個月。用於眼部應用的組合產品的施用優選通過眼內注射進行，但其它施用方式也可以是有效的。典型的是，眼用組合物是通過眼內(通過化學遞送系統或侵入性裝置)遞送至個體。但是，本發明並不局限於眼內遞送，還包括局部施用(眼外應用)或全身施用(例如通過口服或者其它非腸道途徑，例如皮下施用)。非腸道施用在對於醫師而言很明確的適宜情況下應用。優選的是，眼用組合物以適合於單次施用精確劑量的單位劑量形式施用。如上文所述，向眼內區域的原位遞送可以通過注射、插管或者其它侵入性裝置來完成，所述裝置被設計為向眼內特別腔室或組織(例如後房或視網膜)導入精確計量的所需眼用組合物的形式。可以眼內注射至玻璃體(玻璃體內)或結膜下(結膜下)，或在眼後(目艮球後)進入鞏膜內，或在眼球筋膜嚢下(sub-Tenon)，並且可以是貯庫形式。還可以預期其它眼內施用的途徑以及注射位點和形式，它們都涵蓋於本發明範圍內。在優選的實施方案中，本發明的組合產品通過視網膜下注射遞送。在一個實施方案中，眼用組合物通過眼內注射的(例如注射入玻璃體或視網膜下)以治療或預防眼部病症。當眼用組合物通過眼內注射施用時，活性成分應當濃縮以使注射體積最小化。例如，這種體積可能要求玻璃體液發生代償性地排出，以防止眼內壓升高和注射液通過遞送用針形成的開》文區洩漏。更優選的是，注射體積在約1.0mL和0.05mL之間。最優選的是，注射體積為約0.1mL。對於注射，小於約20mg/mL的濃度可以注射，並且任何量都可能有效，這取決於上述因素。優選施用劑量為約10mg/mL。樣品濃度包括但不限於約5ing/mL至約50照/mL;約25照/mL至約100照/mL;約100pg/mL至約200pg/mL;約200ng/mL至約500ng/mL;約500|xg/mL至約750|Lig/mL;約500將/mL至至多1mg/mL等。優選50mg/mL。對於一種所述組合產品，化合物(i)和(ii)的濃度可以進一步不同。在優選的實施方案中，施用最多100微克化合物(ii)。眼內注射可以通過本領域眾所周知的多種方法進4亍。例如，可以用例如Betadine⑧的無菌藥物清洗眼睛，並且將在適合的載體中的本發明化合物用精確恥洛的針(例如27號針)在眼內某位置進行注射，以使化合物置於朝向腹面的後極處。可能有必要在注射前應用正壓以使眼睛準備注射。在某些情況中，有必要預先進行玻璃體切割術。局部麻醉或者全身麻醉可能是有必要的。用於實現本發明方法的適合注射器可以裝配21-40號的針，並且優選小容量的，例如1.5mL或者更優選O.lmL。儘管針和注射器可以是針可從注射器上分離的類型，優選的配置是注射器/針為整體的結構。這顯然將限制針從注射器脫離的可能性。也優選防拆封的類型。因此，本發明的組合產品可以以單個單位劑量的形式提供，或者以分別含有組合產品的一部分的分開的單位劑量的形式提供，二者都裝在預先製備好的可直接施用的注射器中。適合的注射器類型為例4口由BectonDickinsonandCompany生產的商品名為Uniject⑧的注射器。在這種注射器類型中，物質受到施加在帶有針的柔韌儲器壁上壓力的壓迫而不是通過活塞壓迫，從而通過針進入眼內。正如其名稱所示，儲器和針的結構形成了單一的單位。用於治療或預防眼部障礙的局部應用的本發明的眼用組合產品可以是軟膏劑、凝膠劑或滴眼劑。局部眼用組合物進一步可以是能夠在原位發生膠凝的水性製劑。這種製劑包含一定濃度的凝膠劑，當與眼或眼外的淚液接觸時該濃度能夠有效地促i^凝作用。適合的膠凝劑包括但不限於熱固性聚合物，例如環氧乙烷和環氧丙烷的四取代乙二胺嵌段共聚物(例如泊洛沙姆)；聚卡波非；和多糖類，例如膠凝糖、角叉菜膠(例如K-角叉菜膠和"角叉菜膠)、殼聚糖和藻酸鹽樹膠。本文所用的短語"能夠在原位發生膠凝"不僅包括與眼或眼外淚液接觸後形成凝膠的低粘度液體，還包括粘度更大的液體，例如半流體和觸變凝膠，當其施用於眼時表現出顯著增大的粘度或凝膠勁度(stiffness)。為了製備用於治療眼部障礙的局部眼用組合物，將治療有效量的本發明的組合產品按本領域已知的技術置於眼用載體中，例如，US5,041,434公開了包含甾體的局部眼用製劑，而US4,271,143和US4,407,792描述了用於形成高粘度凝膠的眼用藥物和高分子量聚合物的緩釋眼用製劑。另外GB2007091描述了凝膠形式的眼用組合物，該組合物包含羧基乙烯基聚合物的水溶液、水溶性鹼性物質和眼用藥物。可選擇的是，US4,615,697公開了基於生物粘附劑和治療劑例如抗炎劑的控釋組合物和應用方法。本方法中所用的組合產品的施用量和局部眼用組合產品中化合物的濃度取決於稀釋劑、遞送系統或裝置、患者的臨床狀況、製劑中的化合物的副作用和穩定性。因此，醫師根據對於所述患者或相似患者的臨床經驗應用包含適合濃度的化合物(i)和/或(ii)的適合製劑並且選擇施用製劑的量。由於該組合產品包含兩種或多種活性劑，這些活性劑可以作為混合物施用，在同一眼用組合物中的混合物，單獨的製劑、緩釋製劑、脂質體、微嚢或任何前述實施方案。組合產品也可以按照本領域技術人員已知的治療或預防眼部障礙的方法，以緩釋製劑(應用載體製劑例如微球、微嚢、脂質體等)、局部施用的軟膏劑或溶液劑、靜脈內溶液劑或混懸劑或者眼內注射劑的形式施用。"緩釋"、"定時釋放"或"控釋"指的是治療活性組分以控制的速率從製劑中^r放出來，以便保持歷經一段時間範圍例如約12至約24小時保持組分的治療有益水平(但是低於毒性水平)，從而提供例如12小時或24小時的劑型。可以眼內施用定時釋放藥物遞送系統，以取得組合產品歷經一段時間緩釋的效果。組合產品可以是載體的形式，例如微嚢或巨大嚢或生物可相容的聚合物基質，所述的聚合物例如聚己酸內酯、聚羥基乙酸、聚乳酸、聚酐、聚乳酸-共-乙醇酸交酯、聚胺基酸、聚環氧乙烷、丙烯酸封端聚環氧乙烷、聚醯胺、聚乙烯、聚丙烯腈、聚磷腈、聚原酸酯、乙酸異丁酸嚴糖酯(SAIB)，以及其它聚合物，例如美國專利號6,667,371;6,613,355;6,596,296;6,413,536;5,968,543;4,079,038;4,093,709;4,131,648;4,138,344;4,180,646;4,304,767;4,946,931所^^開的那些，將其全部內容併入本文用作參考，或者是可以配製成微球或脂質體的脂類。顯微的或肉目艮可見的眼用組合物可以通過針施用，或者可以通過眼內縫合例如玻璃體腔內或視網膜下腔縫合植入。緩釋的性質可以通過多種載體製劑來提供(包衣或者未包衣的微球、包衣或者未包衣的膠嚢、脂類或聚合物組分、單室或多室結構以及上述的組合等)。微球、微嚢、脂質體等的配製和裝載及其眼內植入都是本領域技術人員已知的標準技術。本發明還提供了治療或預防與新血管生成有關的眼部障礙的方法，所述的方法包括施用本發明的組合產品的步驟，所述組合產品在生物可相容的、生物可降解的基質中，例如凝膠或者聚合物的形式，其優選適合於插入視網膜或眼睛的前部或後部的空腔內，作為M物。在組合產品作為植入物遞送的情形中，其可以作為液體加入至任何已知的生物可相容的、生物可降解的基質中，或者形成例如微團(應用已知的化學方法)或者微粒的形式。緩釋遞送系統包括任何一種生物聚合物(基於生物學的體系)、應用脂質體、膠體、樹脂的體系和其它聚合物遞送體系或者有分室的儲庫，其可以與本文所述的組合物一起應用以提供持續的或長期的治療性化合物的來源。在所製備的任何緩釋裝置中，所述化合物(i)和/或(ii)優選以佔^V物重量的約10%至卯％的量存在。更優選的是，所述化合物(i)和/或(ii)佔植入物重量的約50%至約80%。在優選的實施方案中，所述化合物(i)和/或(ii)佔^V物重量的約50%。在特別優選的實施方案中，所述化合物(i)和/或(ii)佔植入物重量的約70%。在一種形式中，用包埋於生物可溶蝕的聚合物基質中的化合物(i)和/或(ii)來配製本發明方法中所有的#^物。化合物的釋放是通過以下過程實現的聚合物溶蝕，繼而原先包埋的化合物暴露於玻璃體，然後化合物溶解並且釋放。通過該形式的藥物釋放獲得的釋放動力學與通過聚合物溶,放藥物的製劑(例如水凝膠，例如曱基纖維素)獲得的不同。在後者的情況中，活性化合物不通過聚合物的溶蝕釋放，而是通過聚合物的溶脹，將活性化合物從暴露的通路中以液體擴散進行釋放。決定釋放動力學的參數包括活性化合物顆粒的大小、活性化合物的水溶性、活性化合物與聚合物的比例、製備方法、暴露的表面積以及聚合物的溶蝕速率。示例性的特別引人注意的生物可相容的、非生物可降解的聚合物包括聚氨基甲酸酯或聚脲類、特別是聚氨基甲酸酯，可以通過交聯產生非生物可降解的聚合物的聚合物例如交聯聚乙酸乙烯酯等。乙烯-乙烯基酯共聚物也特別引人注意，其酯含量為4%至80%，例如乙烯-乙酸乙烯酯(EVA)共聚物、乙烯-己酸乙烯酯共聚物、乙烯-丙酸乙烯酯共聚物、乙烯-丁酸乙烯酯共聚物、乙烯-戊酸乙烯酯共聚物、乙烯-三曱基乙酸乙烯酯共聚物、乙烯-二乙基乙酸乙烯酯共聚物、乙烯-3-甲基丁酸乙烯酯共聚物、乙烯-3，3-二曱基丁酸乙烯酯共聚物和乙烯-苯甲酸乙烯酯共聚物。其它示例性的天然存在的或合成的非生物可降解的聚合材料包括聚甲基丙烯酸甲酯、聚甲基丙烯酸丁酯、增塑的聚氯乙烯、增塑的聚醯胺、增塑的聚醯胺纖維、增塑的軟聚醯胺纖維、增塑的聚對苯二甲酸亞乙酯、天然橡膠、矽酮、聚異戊二烯、聚異丁烯、聚丁二烯、聚乙烯、聚四氟乙烯、21聚二氯乙烯、聚丙烯腈、交聯聚乙烯吡咯烷酮、聚(三氟氯乙烯)、氯化聚乙烯、聚(4,4'-異亞丙基二亞苯基碳酸酯)、二氯乙烯-丙烯腈共聚物、氯乙烯富馬酸二乙酯共聚物、矽酮、矽橡膠(特別是藥用級)、聚二曱基矽氧烷、乙烯-丙烯橡膠、矽酮-碳酸酯共聚物、二氯乙烯-氯乙烯共聚物、氯乙烯-丙烯腈共聚物、二氯乙烯-丙烯腈共聚物、聚烯烴、聚(乙烯基-烯烴)、聚苯乙烯、聚(卣烯烴)、乙烯類聚合物、聚丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸酯、聚氧化物、聚酯、聚醯胺和聚碳酸酯。活性化合物(i)和/或(ii)從植入物中的擴散還可以通過植入物的結構控制。例如，化合物(i)和/或(ii)從植入物中的擴散可以通過附著於包含藥物的聚合物層上的膜來控制。該膜層位於包含化合物(i)和/或(ii)的聚合物層和預期的治療位點之間。該膜可以包含任何上述生物可相容的材料、除聚合物中存在的化合物(i)和/或(ii)以外的其它物質、包含化合物(i)和/或(ii)的聚合物的組合物、預期的擴散速率等。本領域技術人員應當理解，本發明的方法中應用的任何眼用組合產品在眼內環境中的停留時間取決於特別是以下因素製劑中所用的化合物的物理化學和/或藥理學性質、所用化合物的濃度、化合物的生物利用度、所治療的疾病、施用方式和優選的治療時間。通常才艮據眼內所需的作用時間和所治療的疾病而打^皮這種平衡。根據本發明的方法，治療頻率根據被治療的疾病、化合物(i)和/或(ii)的可遞送濃度以及遞送方法確定。如果通過玻璃體內注射遞送組合產品，劑量的頻率可以為每月一次。優選的劑量頻率是每三個月一次。劑量頻率還可以通過觀察確定，當前一次遞送的組合產品明顯清除後再遞送下一劑量。通常，化合物的有效量是提供主觀症狀的減輕或客觀上可鑑定的改善的量，所述的客觀改善是能被臨床醫生或者其它合格的觀察者所注意到的。為了在預防或治療眼部障礙的本發明方法中應用而製備的眼用組合產品優選具有的停留時間為數小時至數月甚至可能是數年，但停留時間為後者時，需要特別的遞送系統以達到所述的持續時間，和/或可選擇的是需要反覆施用。最優選的用於本發明方法的組合產品的停留時間(即在眼內的持續時間)為數小時(即1至24小時)、數天(即1、2、3、4、5、6或7天)或數周(即l、2、3、4周)。可選擇的是，組合產品的停留時間為至少數月，例如1個月、2個月、3個月，停留時間也可達到4、5、6、7至12個月以上。如果需要，本發明的方法或用途可以單獨進行或者與一種或多種常規的療法(例如光動力學療法、雷射手術、雷射光凝術或者一種或多種生物學或藥學治療方法。這些方法是本領域技術人員眾所周知的，並且在文獻中廣泛公開)聯合進行。多種治療方法的應用提供給患者廣泛基礎的幹涉。在一個實施方案中，本發明的方法可以在外科幹涉之前或之後進行。在另一個實施方案中，其可以在光動力學療法、雷射手術、雷射光凝術之前或之後進行。那些本領域技術人員可以容易地配製適合的治療方案和可以應用的參數。本發明進一步涉及改善經歷一種或多種以上列出的常規治療的患者的治療的方法，該方法包括與本發明的組合產品共同治療所述患者。才艮據另一個實施方案，本發明涉及在患者中抑制、治療或者預防血管生成介導的眼部疾病或病症的方法，該方法包括給所述患者施用抑制、減輕或預防血管生成的有效量的組合產品，所述的組合產品包含(i)至少一種抗血管生成化合物和(ii)至少一種皮質類固醇。根據另一個實施方案，本發明涉及在患者中抑制、治療或者預防血管生成介導的眼部疾病或病症的方法，該方法包括給所述患者施用抑制、減輕或預防血管生成的有效量的組合產品，所述的組合產品包含(i)至少一種抑制VEGF的化合物和(ii)至少一種皮質類固醇。根據另一個實施方案，本發明涉及在患者中抑制、治療或者預防血管生成介導的眼部疾病或病症的方法，該方法包括給所述患者施用抑制、減輕或預防血管生成的有效量的組合產品，所述的組合產品包含(i)至少一種鈣依賴磷酸酶抑制劑或/和mTOR抑制劑和(ii)至少一種皮質類固醇。根據一個優選的實施方案，本發明涉及在患者中抑制、治療或者預防血管生成介導的眼部疾病或病症的方法，該方法包括給所述患者施用抑制、減輕或預防血管生成的有效量的組合產品，所述的組合產品包含(i)至少一種環孢菌素、甚至更優選環孢菌素A,和(ii)至少一種皮質類固醇。根據另一個實施方案，本發明涉及在患者中抑制、治療或者預防血管生成介導的眼部疾病或病症的方法，該方法包括給所述患者共施用抑制、減輕或預防血管生成的有效量的(i)至少一種抗血管生成化合物和(ii)至少一種皮質類固醇。根據另一個實施方案，本發明涉及在患者中抑制、治療或者預防血管生成介導的眼部疾病或病症的方法，該方法包括給所述患者共施用抑制、減輕或預防血管生成的有效量的(i)至少一種抑制VEGF的化合物和(ii)至少一種引起過量聚集的基質降解增強的物質。根據另一個實施方案，本發明涉及在患者中抑制、治療或者預防血管生成介導的眼部疾病或病症的方法，該方法包括給所述患者共施用抑制、減輕或預防血管生成的有效量的(i)至少一種鈣依賴磷酸酶抑制劑或/和mTOR抑制劑和(ii)至少一種皮質類固醇。根據一個優選的實施方案，本發明涉及在患者中抑制、治療或者預防血管生成介導的眼部疾病或病症的方法，該方法包括給所述患者共施用抑制、減輕或預防血管生成的有效量的(i)至少一種環孢菌素、甚至更優選環孢菌素A,和(ii)至少一種皮質類固醇。根據另一個實施方案，本發明涉及在患者中引起新血管生成消退的方法，該方法包括給所述患者施用有效量的組合產品，所述的組合產品包含(i)至少一種抗血管生成化合物和(ii)至少一種引起過量聚集的基質降解增強的物質。根據另一個實施方案，本發明涉及在患者中引起新血管生成消退的方法，該方法包括給所述患者施用有效量的組合產品，所述的組合產品包含(i)至少一種抑制VEGF的化合物和(ii)至少一種引起過量聚集的基質降解增強的物質。根據另一個實施方案，本發明涉及在患者中引起新血管生成消退的方法，該方法包括給所述患者施用有效量的組合產品，所述的組合產品包含(i)至少一種鈣依賴磷酸酶抑制劑或/和mTOR抑制劑和(ii)至少一種引起過量聚集的基質降解增強的物質。根據一個優選的實施方案，本發明涉及在患者中引起新血管生成消退的方法，該方法包括給所述患者施用有效量的組合產品，所述的組合產品包含(i)至少一種環孢菌素、甚至更優選環孢菌素A，和(ii)至少一種引起過量聚集的基質降解增強的物質。根據另一個實施方案，本發明涉及在患者中引起新血管生成消退的方法，該方法包括給所述患者共施用(i)至少一種抗血管生成化合物和(ii)至少一種引起過量聚集的基質降解增強的物質。才艮據另一個實施方案，本發明涉及在患者中引起新血管生成消退的方法，該方法包括給所述患者共施用(i)至少一種抑制VEGF的化合物和(ii)至少一種引起過量聚集的基質降解增強的物質。根據另一個實施方案，本發明涉及在患者中引起新血管生成消退的方法，該方法包括給所述患者共施用(i)至少一種鈣依賴磷酸酶抑制劑或/和mTOR抑制劑和(ii)至少一種引起過量聚集的基質降解增強的物質。根據一個優選的實施方案，本發明涉及在患者中引起新血管生成消退的方法，該方法包括給所述患者共施用(i)至少一種環孢菌素、甚至更優選環孢菌素A,和(ii)至少一種引起過量聚集的基質降解增強的物質。本文所用的"引起新血管生成消退"指的是在患有新血管疾病、特別是以上定義的目艮新血管疾病的個體中降低新血管系統的量，特別是眼中的新血管系統的量。才艮據另一個實施方案，本發明涉及(i)至少一種抗血管生成化合物和(ii)至少一種皮質類固醇在製備用於在患者中預防性或治療性治療目艮新血管生成及其相關障礙並且更特別的是那些以上提及的障礙的組合物中的用途。才艮據另一個實施方案，本發明涉及(i)至少一種抑制VEGF的化合物和(ii)至少一種皮質類固醇在製備用於在患者中預防性或治療性治療眼新血管生成及其相關障礙並且更特別的是那些以上提及的障礙的組合物中的用途。根據另一個實施方案，本發明涉及(i)至少一種鈣依賴磷酸酶抑制劑或/和mTOR抑制劑和(ii)至少一種皮質類固醇在製備用於在患者中預防性或治療性治療眼新血管生成及其相關障礙並且更特別的是那些以上提及的障礙的組合物中的用途。根據一個優選的實施方案，本發明涉及(i)至少一種環孢菌素、甚至更優選環孢菌素A，和(ii)至少一種皮質類固醇在製備用於在患者中預防性或治療性治療眼新血管生成及其相關障礙並且更特別的是那些以上提及的障礙的組合物中的用途。另一方面，本發明涉及藥盒。本發明的一種藥盒包含含有(i)至少一種抗血管生成化合物的容器和含有(ii)至少一種皮質類固醇的容器，以及用於為化合物的施用安排時間的說明書。本發明的另一種藥盒包含用於製備的含有(i)至少一種抑制VEGF的化合物的容器和含有(ii)至少一種皮質類固醇的容器，以及用於為化合物的施用安排時間的說明書。本發明的另一種藥盒包含用於製備的含有(i)至少一種鈣依賴磷酸酶抑制劑或/和mTOR抑制劑的容器和含有(ii)至少一種皮質類固醇的容器，以及用於為化合物的施用安排時間的說明書。本發明優選的藥盒包含用於製備的含有(i)至少一種環孢菌素、甚至更優選環孢菌素A的容器和含有(ii)至少一種皮質類固醇的容器，以及用於為化合物的施用安排時間的說明書。該容器可以是一起容納化合物(i)和(ii)的單個容器，或者其可以是容納分劑量的化合物(i)和(ii)的多個容器或室，例如泡罩包裝。藥盒還具有用於為組合產品的施用安排時間的說明書。說明書將指示個體在適合的時間攝入組合產品或分開的化合物。例如，適合遞送組合產品的時間可以是當症狀發生時。可選擇的是，適合施用組合產品的時間可以是常規流程，例如每月一次或每年一次。化合物(i)和(ii)可以同時施用或它們以間隔足夠接近產生協同響應的時間分別施用。本領域技術人員應當理解，本文所述的發明容許除了那些特別的描述外可以進行變通和修改。本發明包括了所有此類變通和修改。本發明還包括說明書中所涉及或陳述的所有單獨的或以集合形式存在的步驟、特徵、製劑和化合物，以及任何兩種或多種步驟或特徵的任意和全部的組合。本文所引用的每篇文件、參考文獻、專利申請或專利都以其4^P內容併入本文作為參考，這意味著讀者應當將上述文獻作為本文的一部分來閱讀和考慮。僅僅為了本文簡明的原因，本文所引用的文件、參考文獻、專利申請或專利都不再在本文中重複。26本發明並不限於本文所述的僅用於示例目的的特別實施方案的範圍內。功能上等價的產品、製劑和方法顯然涵蓋在本文所M明的範圍之內。本文所述的發明可以包括一個或多個數值範圍(例如大小、濃度等)。數值的範圍應當淨皮理解為包括在範圍內的所有數值，其包括限定此範圍的數值以及接近此範圍的數值，所述的接近此範圍的數值可導致與非常接近於定義此範圍邊界的數值相同或基本相同的結果。實施例在兔的血-視網膜屏障破壞模型中評價本發明的組合產品對VEGF誘導的血管滲漏的作用。該研究的目的是在兔的VEGF誘導的血-視網膜屏障破壞模型中確定本發明的組合產品(以多種濃度進行試驗)在降低血管滲漏中的作用(Edelman等人，2005，ExperimentalEyeResearch,80，249-258)。試驗的組合是曲安奈德(TA)和環孢菌素A(CsA)的混合物。應用約4個月齡並且體重為2.0kg至2.5kg之間的雄性FauvedeBourgogne(著色的)兔(CEGAV-FR-61350SaintMars-d，Egrenne)。研究設計將72(56)只著色的兔隨機分為7(7)組(每組8隻動物)。第0天，通過單玻璃體內注射將試驗組合和對照(50nL)施用至右眼(左眼用作對照並且保持未處理)。第5天，通過單玻璃體內注射500ngrhVEGF165(50pL)至右目艮(試驗和對照組)處理動物。第7天，-在VEGF挑戰47小時後，靜脈內注射螢光素鈉；-螢光素注射1小時後，應用無4曼害的掃描眼部螢光光度測定法測定雙眼玻璃體視網膜部分的螢光素滲漏；-右側處理的眼和左側未處理的眼之間玻璃體視網膜螢光素含量的比例Rt用於評價血-視網膜屏障的通透性的改變。施用途徑和方法施用在第O天在所有組中進行。通過肌內注射賽拉噪(7.5mg/kg)和氯胺酮(32mg/kg)將動物麻醉。應用適合的針(26-G針)將試驗組合和對照(50pL)注射入右眼的中玻璃體中。用聚維酮碘清洗每隻目艮後，在眼的顳上象限的邊緣後約3mm處注射。玻璃體內注射在操作顯微鏡下在擴大的眼(l滴Neosynephrine;去氧腎上腺素10%和1滴Mydriaticum;託吡卡胺0.5%)上進行，在注射前滴注15-20分鐘，應用接觸鏡。血管滲漏的誘導在第5天，通過用10(HiLHamilton注射器，將具有載體蛋白(在PBS中稀釋)的500ngrhVEGFw5單50玻璃體內注射至所有組的處理的眼中來誘導視網膜血管通透性的增加(Edelman等人，ARVOmeeting2003，FortLauderdale,FL-USA.Invest.Ophthalmol.Vis.Sci.2003;44:ARVOe-abstractNo.328)。該注射是在通過肌內注射賽拉嚷(7.5mg/kg)和氯胺酮(32mg/kg)的混合物而麻醉的動物上在顯微鏡下進行的。瞳孔在之前(約15-20分4中)用一滴Neosynephrine⑧和一滴Mydriaticum⑧擴大(參見上述)。血管滲漏的定量在第7天，誘導47小時後，通過清醒狀態的動物的耳緣靜脈注射螢光素鈉(10%在0.9%鹽水溶液中，50mg/kg)。注射螢光素1小時後，用FM-2FluorotronMaster眼部光度計在雙眼上測量眼部螢光素。在試驗前20分鐘，將兔用肌內注射32mg/kg氯胺酮、7.5mg/kg賽拉溱麻醉並且用一滴Neosynephrine⑧和一滴Mydriaticum⑧擴大瞳孑L(參見上述)。沿著光學軸從角膜至視網膜進行一系列148步掃描(步大小為0.25mm)。研究終止在評價期結束時(第7天)，通過靜脈內注射過量的Dolethal⑧將動物處死。七個處理組(每組8隻兔)如下(提供了劑量和百分比)-對照，即單獨載體畫TA400nG(即TA0.8%)-TA135fiG(即TA0.27%)-TA75)LiG(即TA0.15%)-CsA15pG(即CsA0.03%)陽TA75nG+CsA15fiG(比例5)(即TA0.15%/CsA0.03%)-TA135+CsA1.5^G(比例卯)(即TA0.27%/CsA0.003%)獲得的結果在下表中概述tableseeoriginaldocumentpage29因此，本發明人已經顯示-玻璃體內注射曲安奈德誘導VEGF誘導的視網膜血管滲漏的劑量依賴性抑制；在400|ugTA劑量處觀察到了顯著的並且幾乎完全的保護作用；誦CsA無任何顯著作用；-低亞治療劑量的曲安奈德(即75將和135嗎)聯合CsA以特定的比例(即5和卯，分別相應於CsA劑量為15嗎和1.5將)比單獨的TA顯示出更大的作用。類似地，在一個分開的研究中，75照曲安奈德聯合CsA以比例為100(即相應於CsA劑量為0.75嗎)比單獨的TA顯示出更大的作用(分別是44%對10%抑制VEGF誘導的視網膜血管滲漏)。權利要求1.組合產品，該組合產品包含治療有效量的(i)至少一種抗血管生成化合物和(ii)至少一種皮質類固醇，它們同時或順序施用或者錯開時間交替施用。2.權利要求l的組合產品，其中所述的抗血管生成化合物;UL疫抑制化合物。3.權利要求2的組合產品，其中所述的免疫抑制化合物選自鈣依賴磷酸酶抑制劑和mTOR抑制劑。4.權利要求1的組合產品，其中所述的抗血管生成化合物是抑制VEGF的4匕合物。5.權利要求3的組合產品，其中所述的鈣依賴磷酸酶抑制劑是環孢菌素A。6.前述權利要求中任意一項的組合產品，其中所述的組合產品進一步包含眼用可相容的溶劑組分。7.權利要求l的組合產品，其中所述的抗血管生成化合物是以小於或等於約10%的量存在的。8.權利要求l的組合產品，其中所述的抗血管生成化合物是環孢菌素A並且其濃度在約0.001%至約0.05%之間。9.權利要求l的組合產品，其中所述的皮質類固醇是以約0.01%至約4%的量存在的。10.權利要求l的組合產品，其包含0.012%乙酸潑尼松龍和0.05%環孢菌素。11.在患者中治療血管生成介導的眼部疾病或病症的方法，該方法包括給所述患者施用抑制、減輕或預防血管生成有效量的組合產品，該組合產品包含(i)至少一種抗血管生成化合物和(ii)至少一種皮質類固醇。12.在患者中治療血管生成介導的眼部疾病或病症的方法，該方法包括給所述患者施用抑制、減輕或預防血管生成有效量的組合產品，該組合產品包含(i)至少一種抑制VEGF的化合物和(ii)至少一種皮質類固醇。13.在患者中治療血管生成介導的眼部疾病或病症的方法，該方法包括給所述患者施用抑制、減輕或預防血管生成有效量的組合產品，該組合產品包含(i)至少一種鈣依賴磷酸酶抑制劑或/和mTOR抑制劑和(ii)至少一種皮質類固醇。14.在患者中治療眼新血管疾病的方法，所述方法包括給所述患者施用有效量的組合產品的步驟，該組合產品包含治療有效量的(i)至少一種環孢菌素和(ii)至少一種皮質類固醇，它們同時或順序施用或者錯開時間交替施用。15.權利要求14的方法，其中所述的環孢菌素是環孢菌素A。全文摘要本發明涉及抑制不希望的眼血管生成的組合物和方法。更特別的是，本發明涉及應用抑制VEGF的物質與第二種療法組合治療眼新血管生成的組合物和方法。文檔編號A61K45/06GK101678034SQ200880010884公開日2010年3月24日申請日期2008年3月27日優先權日2007年3月30日發明者E·拉圖爾,J-P·康寶,P·貝利查德申請人:佛維雅製藥股份有限公司;康賓納特克斯公司