製備二羥基酸HMG－CoA還原酶抑制劑的新方法

2023-12-10 12:58:22

專利名稱：製備二羥基酸HMG－CoA還原酶抑制劑的新方法
技術領域：
本發明涉及一種製備二羥基酸HMG-CoA還原酶抑制劑的新方法。
背景技術：
二羥基酸HMG-CoA還原酶抑制劑也稱為3-羥基-3-甲基戊二醯輔酶還原酶抑制劑A(3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzymeA，HMG-CoA)，是一類新型降血脂藥物，目前為臨床防治動脈粥樣硬化首選藥。
自1976年第一個他汀類藥物美伐他汀(mevastatin)問世以來，他汀類藥物已發展至第三代。目前國際上常用的他汀類藥物有5種(按問世先後順序)洛伐他汀(lovastatin)、普伐他汀(pravastatin)、辛伐他汀(simvastatin)、氟伐他汀(fluvastatin)和阿託伐他汀(atorvastatin)。而前不久還在國際市場上使用的調脂作用強大、服用劑量僅微克級的西立伐他汀(cerivastatin)，因與貝特類降脂藥合用造成橫紋肌溶解而導致死亡的嚴重不良反應事件頻頻發生，世界上一些國家及我國相繼停止使用。新的他汀類藥物——Astrazeneca公司的羅伐他汀(rosuvastatin，ZD4522)也已經上市，其降脂作用強大，單獨使用超過所有其他他汀類藥物，號稱「超級他汀」。日本研製的伊他伐他汀(itavastatin，NK-104)也是一種高效降脂藥，主要以原形代謝，尚未上市。他汀類藥物高效、安全，為降脂藥物中的首選藥物。
第一個他汀類藥物洛伐他汀是從黴菌培養物中分離出來的，普伐他汀和辛伐他汀是洛伐他汀的化學結構的改進。他汀類藥物結構中都有羥甲基戊二酸的活性結構，只是存在形式不同。洛伐他汀和辛伐他汀是非活性的內酯形式藥物，他們必須代謝成其相應的開環羥基酸形式才能抑制HMG-CoA還原酶。普伐他汀以具有活性的開放酸鹽結構存在，水溶性大，主要作用於肝臟，抑制肝臟膽固醇合成的能力比周圍組織高400～1200倍，因此無明顯抑制外周組織合成膽固醇的作用，因而不良反應少。洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀的結構和相對分子質量十分接近，療效、不良反應、耐受性等只是程度上稍有差異。氟伐他汀是第一個全合成的HMG-CoA還原酶抑制劑，結構與以上3種他汀藥有明顯不同，它是以氟苯取代吲哚環的甲羥戊酸內酯的衍生物，無需代謝轉化就具有藥理活性。阿託伐他汀與氟伐他汀一樣都含有氟苯環和氮雜環，是全人工合成的第2個他汀類藥。二者與辛伐他汀和洛伐他汀相比，水溶性增大，脂溶性降低，均顯示有量效關係。
他汀類藥物由於結構複雜，合成比較困難，現有技術中有許多合成方法，但都存在收率低，步驟長，成本高，操作困難等缺陷，本發明提供一種製備二羥基酸HMG-CoA還原酶抑制劑的新方法，解決了這些問題。

發明內容
本發明提供一種製備二羥基酸HMG-CoA還原酶抑制劑的新方法，該方法通過製備重要的中間體，結構式I的化合物來實現的。
因此，本發明提供一種有用的中間體，結構如下的式I化合物 其中R為 Ra代表氫，C1～C6的烷基如甲基，乙基，丙基，丁基，異丙基，壞丙基，異丁基，叔丁基等，優選甲基，乙基，叔丁基，最優選叔丁基。
Rb，Rc分別代表氫，C1～C4的烷基或C3～C6環狀烷基，優選甲基，乙基或環丙基，環己基，最優選甲基。
式I化合物經過本發明步驟3的反應步驟得到終產物二羥基酸HMG-CoA還原酶抑制劑。
本發明所述二羥基酸HMG-CoA還原酶抑制劑包括他們的酯，鹽，酸，游離酸等。
為此，本發明提供式I化合物的製備方法，該方法包括以下步驟步驟1將初始化合物R-CH2OH經氧化反應得到化合物R-CH(＝O)，其中R代表同上。
所述初始化合物R-CH2OH是已知化合物，可以通過US5260440中技術製備得到。
所述氧化反應的反應條件為採用的氧化劑為氯鉻酸吡啶鹽(PCC)，反應底物和氧化劑摩爾配比選擇在1∶1至1∶1.5之間，反應溫度0～50℃之間，優選0～25℃。該反應在烴類或滷代烴溶劑中進行，如苯，甲苯，二氯甲烷，三氯甲烷等，在這裡我們優選二氯甲烷。
步驟2將所得化合物R-CH(＝O)與式(II)化合物反應製備式(I)， 其中R代表同上，Ra，Rb，Rc代表同上。
R1，R2彼此獨立的代表C1-C7的烷基或C6～C12的芳基如苯基，甲苯基，二甲苯基，聯二苯基等。優選的為甲基，乙基，苯基，甲苯基，最優選的為甲基。
反應條件為，採用了LiCl和有機鹼如三乙胺，反應溫度-10～30℃，該反應在醚類溶劑或滷代烴溶劑中進行，例如四氫呋喃，二氯甲烷，三氯甲烷等，我們優選二氯甲烷。醛和有機磷酸酯摩爾配比選擇在1∶1至1∶2之間。
其中式(II)化合物是由式(III)化合物經(R1O)(R2O)P處理得到的
其中X1代表滷素原子，如F，Cl，Br，I，R1，R2，代表同上。
在這裡我們將兩種原料在烴類溶劑如甲苯中回流反應得到式(II)。
式(III)化合物是已知化合物，可以按美國專利US5278313中闡述的方法得到，如以下方法以式(IV)所述的化合物為起始原料還原為式(V)所述的化合物 將式(V)所述的化合物在酸性條件下與(Va)或(Vb)或(Vc)反應得到式(III)所述的化合物
X1為滷素原子，Ra為氫，烷基或芳基，優選烷基，例如叔丁基。RbRc為氫，烷基或環狀烷基，R5，R6為烷基。
步驟3式(I)化合物按已知的方法得到以下有用的二羥基酸HMG-CoA還原酶抑制劑a用酸處理得到下式二羥基羧酸酯 b用鹼處理得到下式藥效上可以接受的鹽，二羥基羧酸鹽 c用酸處理得到下式二羥基酸 d將游離酸氫化得到下式飽和游離酸 所述已知的方法可以參考文獻WO01/60804，WO01/49014，或根據本發明實施例中的方法實現。
以上步驟製備式(I)化合物的方法可以通過下列製備瑞舒伐他汀鈣(ZD-4522)的反應式加以更詳細的說明。
瑞舒伐他汀鈣(ZD-4522)本發明的方法，與現有技術相比，優點在於，收率高，易操作，條件溫和，高手性純度合成得到目標產物，環境汙染小，反應步驟少，成本低，能夠大規模生產。
具體實施例方式
以下通過實施例進一步說明本發明，但不作為對本發明的限制。
以製備瑞舒伐他汀鈣(ZD-4522)化合物(H)為實例。
實施例1化合物(B)4-(4-氟苯)-6-異丙基-2-(N-甲基-N-甲磺醯氨基)-5-嘧啶甲醛的製備向乾燥的二氯甲烷300ml加入氯鉻酸吡啶鹽(PCC)28.0g，無水乙酸鈉24.6g，攪拌，20℃下滴加化合物(A)[4-(4-氟苯)-6-異丙基-2-(N-甲基-N-甲磺醯氨基)嘧啶-5-基]甲醇35.3g和200ml二氯甲烷配製的溶液，攪拌1h，過濾，濾液1N鹽酸500ml，1N NaOH 500ml，飽和食鹽水500ml洗滌，無水硫酸鎂乾燥，減壓脫除二氯甲烷，殘餘物柱層析，洗脫劑二氯甲烷，得結晶目標產物29.1g(收率82.9％)。
實施例2化合物(D)的製備甲苯200ml加入亞磷酸三甲酯13.0g，升溫至回流，滴加化合物(C)2-[(4R，6S)-6-溴甲基-2，2-二甲基-1，3-二氧-4-基]乙酸叔丁酯32.3g和甲苯200ml配製的溶液，回流反應3h，減壓脫除甲苯，加入水500ml，氯仿200ml×3萃取，無水硫酸鎂乾燥，減壓脫除氯仿，殘餘物柱層析，洗脫劑乙酸乙酯，得目標產物31.7g(收率90.1％)。
實施例3化合物(E)的製備氬氣保護下向乾燥的二氯甲烷300ml加入LiCl 15.3g，化合物(D)42.2g，攪拌，0℃滴加三乙胺12.2g，滴畢接著滴加化合物(B)35.1g和二氯甲烷200ml配製的溶液，20℃攪拌1h，向反應液中加入飽和氯化銨溶液300ml，分層，水相二氯甲烷200ml×2提取，合併有機相，無水硫酸鎂乾燥，減壓脫除二氯甲烷，殘餘物柱層析，洗脫劑(正己烷∶乙酸乙酯＝5∶1)，得目標產物40.7g(收率70.5％)。
實施例4化合物(F)的製備80％醋酸水溶液2500ml加入化合物(E)57.8g，室溫攪拌20h，得澄清溶液，減壓脫除溶劑至幹，殘餘溶劑用甲苯250m1×3共沸除去，得白色粉沫狀固體53.7g(收率100.0％)。
實施例5瑞舒伐他汀鈣-化合物(H)的製備氬氣保護下，乙腈700m加入化合物(F)53.7g，加入1N NaOH 1000ml，室溫反應lh，減壓脫除乙腈，殘餘物加入水3000ml稀釋，室溫下滴加1M CaCl2溶液900ml，攪拌2h，抽濾，真空乾燥得白色目標產物化合物(H)40.3g(收率80.7％)。
權利要求
1.結構如下的式(I)化合物 其中R為 Ra代表氫，C1～C6的烷基，Rb，Rc分別代表氫，C1～C4的烷基或C3～C6環狀烷基。
2.權利要求1的化合物的製備方法，其特徵在於經過以下步驟步驟1將初始化合物R-CH2OH經氧化反應得到化合物R-CH(＝O)，其中R代表同權利要求1。步驟2將所得化合物R-CH(＝O)與式(II)化合物反應製備式(I)， 其中R代表同權利要求1，Ra，Rb，Rc代表同權利要求1。R1，R2彼此獨立的代表C1-C7的烷基或C6～C12的芳基。
3.權利要求2的製備方法，其特徵在於其中式(II)化合物是由式(III)化合物經(R1O)(R2O)P處理得到的 其中X1代表滷素原子，R1，R2，代表同權利要求2。
4.權利要求2的製備方法，其特徵在於步驟1的反應條件為採用的氧化劑為氯鉻酸吡啶鹽，反應底物和氧化劑摩爾配比在1∶1至1∶1.5之間，反應溫度在0～50℃之間，該反應在烴類或滷代烴溶劑中進行；步驟2的反應條件為，採用LiCl和有機鹼如三乙胺，反應溫度-10～30℃，該反應在醚類溶劑或滷代烴溶劑中進行，醛和有機磷酸酯摩爾配比在1∶1至1∶2之間。
5.權利要求3的製備方法，其特徵在於反應條件為將兩種原料在烴類溶劑中回流得到式(II)。
6.權利要求2或3之一的製備方法，其特徵在於其中的R代表以下基團 Ra代表氫、甲基，乙基，丙基，丁基，異丙基，環丙基，異丁基或叔丁基；Rb，Rc分別各自代表氫、甲基、乙基、環丙基或環己基；R1，R2彼此獨立的代表甲基、乙基、苯基、甲苯基。
7.權利要求6的製備方法，其特徵在於其中Ra代表叔丁基；Rb，Rc分別各自代表甲基；R1，R2彼此獨立的代表甲基。
8.權利要求7的製備方法，其特徵在於步驟1的反應條件為採用的氧化劑為氯鉻酸吡啶鹽，反應底物和氧化劑摩爾配比在1∶1至1∶1.5之間，反應溫度0～25℃，該反應在二氯甲烷溶劑中進行；步驟2的反應條件為，採用LiCl和三乙胺，反應溫度-10～30℃，該反應在二氯甲烷溶劑中進行，醛和有機磷酸酯摩爾配比在1∶1至1∶2之間。
9.權利要求1的化合物在製備以下化合物中的應用。a用酸處理得到的下式二羥基羧酸酯 b用鹼處理得到的二羥基羧酸鹽 c用酸處理得到的二羥基酸 d將游離酸氫化得到的飽和游離酸
10.權利要求9的應用，其特徵在於，得到的化合物是 其中的R代表以下基團，M+代表鈣離子。
全文摘要
本發明提供製備式(I)的方法，Ra為氫，烷基，優選烷基，R
文檔編號C07D239/42GK1821242SQ20061000755
公開日2006年8月23日 申請日期2006年2月16日 優先權日2006年2月16日
發明者王思清, 吳賓, 徐樹行 申請人:亞邦化工集團有限公司, 常州市亞邦醫藥研究所有限公司