尼麥角林滴丸及其製備方法
2023-06-14 19:01:11 3
專利名稱：尼麥角林滴丸及其製備方法
技術領域：
本發明涉及一種具有α-受體阻滯作用和擴血管作用，用於改善腦動脈硬化及腦中風後遺症引起的意欲低下和情感障礙，並用於治療血管性痴呆的藥物組合物，特別涉及以尼麥角林為原料製備而成的一種藥物組合物口服製劑。
背景技術：
尼麥角林(nicergoline)是一種具有α-受體阻滯作用的血管擴張藥，常用於改善腦動脈硬化及腦中風後遺症引起的意欲低下和情感障礙(如反應遲鈍、注意力不集中、記憶力衰退、缺乏意念、憂鬱、不安)，或用於治療急性和慢性周圍循環障礙(如肢體血管閉塞性疾病、雷諾氏症候群、其它末梢循環不良症狀)，並可用於血管性痴呆的治療，尤其在早期治療時對認知、記憶等有改善，並能減輕疾病嚴重程度。
有報導表明，尼麥角林可以通過抑制腺苷酸環化酶活性而抑制ATP的分解來提高機體ATP的水平，從而改善腦細胞能量代謝，增加腦細胞對氧和葡萄糖的攝取和利用。動物實驗表明，尼麥角林能促進老年大鼠海馬區的乙醯膽鹼的合成與釋放，提高紋狀體和大腦皮質乙醯膽鹼的水平，從而改善其認知和學習功能。尼麥角林可增加腦內多巴胺能密集區的多巴胺轉導，以及紋狀體和皮質細胞內第二信使磷酸肌醇轉導。也有報導表明，尼麥角林可提高大腦行為機動腦區蛋白質的生物合成。這些均表明尼麥角林可全面改善機體的認知功能。
迄今為止，國內外已有不少學者進行了尼麥角林治療各種原因痴呆的研究，Bengt等證實了尼麥角林是治療各型痴呆的安全有效的藥物。而在發生痴呆以前，多數患者會出現不同程度的認知功能障礙。越來越多的學者意識到，隨著年齡的增長，中老年人的認知功能明顯下降。國外用尼麥角林治療認知功能障礙取得很好的效果。
參考資料1.翟金霞，李作漢.尼麥角林治療血管性認知功能障礙的前瞻性、多中心臨床研究.中華老年醫學雜誌2003年11月，第22卷第11期2.王惠青，張瑩，魏其達.尼麥角林治療椎-基底動脈缺血性眩暈.中國新藥與臨床雜誌2001年5月，第20卷第3期以尼麥角林為原料製備而成的藥物製劑，有片劑、膠囊、注射液等，經臨床驗證，療效確切，是臨床和家庭用於治療此類病症的常用藥物。由於製備技術等原因，大多數藥物的口服製劑，服用後均存在著溶散時限長、溶出度低、吸收較差、肝腸首過效應和生物利用度較低等問題，從而影響藥效的發揮，也直接影響著治療效果。另外，常規的口服劑型，如片劑、膠囊等，在製備過程中由於有制粒的工藝，因此會產生較大的粉塵汙染，一定程度上會對工作人員的身體造成危害，同時也會給環境造成一定汙染。再者，常規口服製劑的生產工藝複雜，生產成本較高，從而使患者的用藥成本也隨之提高，不利於提高廣大患者的就醫能力，也不利於提高社會的總體健康水平。
注射液雖具有起效快、生物利用度高的優點，但其生產工藝複雜，成本更高，同時還伴有使用不方便，容易出現毒、副作用反應，患者痛苦大等缺點，故仍有必要尋求一種更為適用的尼麥角林口服製劑，來滿足廣大患者的健康需求。
發明內容
本發明的目的，在於補充現有用於血管擴張的口服藥物製劑之不足，提供一種生物利用度高，並具有快速釋藥，快速顯效，價格低廉，且在生產中無汙染的藥物組合物口服製劑尼麥角林滴丸。本發明所涉及的尼麥角林滴丸，以尼麥角林為原料，與作為基質的可藥用載體一起製備而成。採用以下技術方案進行製備，即可得到本發明所涉及的尼麥角林滴丸[製備方法]1.尼麥角林英文名nicergoline化學名10α-甲氧基-1，6-二甲基麥角林-8β-甲醇基-5-溴煙酸酯2.基質聚乙二醇類、山梨醇酐類、聚氧乙烯山梨醇酐類、硬脂酸聚烴氧40酯、倍他環糊精、泊洛沙姆、羧甲基澱粉鈉、十二烷基硫酸鈉、硬脂酸、硬脂酸鈉、甘油明膠、蟲膠等可藥用載體中的一種或兩種以上的混合物；3.配比以g或kg為單位，按重量份計，尼麥角林∶基質＝1∶1～1∶9；4.按照配方所給出的比例，準確稱取尼麥角林和基質，將其置於加熱容器內邊攪拌邊加熱，直至得到含有尼麥角林和基質的熔融液和/或乳濁液和/或混懸液備用；5.採用自製的或通用的滴丸機(如北京長徵天民高科技有限公司生產的TZDW-1型滴丸機)，並調整滴丸機的溫度控制系統，使滴丸機的滴頭溫度加熱並保持在(50～90)℃，冷凝劑的溫度冷卻並保持在(40～-5)℃；6.待滴丸機滴頭和冷凝柱內冷凝劑的溫度分別穩定達到所要求的溫度狀態時，將含有尼麥角林和基質的熔融液和/或乳濁液和/或混懸液，置於滴丸機的滴頭罐內，滴入冷凝劑中，冷凝劑可以是液體石蠟、甲基矽油、植物油中的任意一種；7.由滴丸機出口將收縮成型的滴丸取出，去掉表面冷凝劑，乾燥即得。
尼麥角林(nicergoline)是一種具有α-受體阻滯作用的血管擴張藥，常用於改善腦動脈硬化及腦中風後遺症引起的意欲低下和情感障礙(如反應遲鈍、注意力不集中、記憶力衰退、缺乏意念、憂鬱、不安)，或用於治療急性和慢性周圍循環障礙(如肢體血管閉塞性疾病、雷諾氏症候群、其它末梢循環不良症狀)，並可用於血管性痴呆的治療，尤其在早期治療時對認知、記憶等有改善，並能減輕疾病嚴重程度。
以尼麥角林為原料製備而成的藥物製劑，有片劑、膠囊、注射液等，經臨床驗證，療效確切，是臨床和家庭用於治療此類病症的常用藥物。由於製備技術等原因，大多數藥物的口服製劑，服用後均存在著溶散時限長、溶出度低、吸收較差、肝腸首過效應和生物利用度較低等問題，從而影響藥效的發揮，也直接影響著治療效果。另外，常規的口服劑型，如片劑、膠囊等，在製備過程中由於有制粒的工藝，因此會產生較大的粉塵汙染，一定程度上會對工作人員的身體造成危害，同時也會給環境造成一定汙染。再者，常規口服製劑的生產工藝複雜，生產成本較高，從而使患者的用藥成本也隨之提高，不利於提高廣大患者的就醫能力，也不利於提高社會的總體健康水平。
注射液雖具有起效快、生物利用度高的優點，但其生產工藝複雜，成本更高，同時還伴有使用不方便，容易出現毒、副作用反應，患者痛苦大等缺點，故仍有必要尋求一種更為適用的尼麥角林口服製劑，來滿足廣大患者的健康需求。
本發明所涉及的尼麥角林滴丸與尼麥角林片相比具有以下有益效果1.本發明所涉及的尼麥角林滴丸，利用表面活性劑為基質，與尼麥角林一起製成固體分散劑，使藥物呈分子、膠體或微晶狀態分散於基質中，藥物的總表面積增大，且基質為親水性，對藥物具有潤溼作用，能使藥物迅速溶散成微粒或溶液，因而使藥物的溶解和吸收加快，從而提高了生物利用度，發揮高效、速效作用等。
2.本發明所涉及的尼麥角林滴丸，與唾液接觸即迅速溶化，並由口腔黏膜吸收，不僅起效快，而且不受進食的影響，即飯前飯後均可含化服用，也不會在胃內產生任何殘留的有害物質，從而使得患者用藥更為安全，同時還具有用藥方便、準確的特點。
3.本發明所涉及的尼麥角林滴丸把尼麥角林與熔融的基質相混合，滴入不相混溶的冷凝液中製成。因此，藥物的穩定性高，不易水解、氧化，且操作是在液態下進行，無粉塵汙染，不易受晶型的影響，從而保證了藥品的質量，增加了穩定性。
4.製備滴丸的生產工藝、設備簡單，操作方便，自動化程度高，勞動強度低，生產效率高。同時生產車間無粉塵，也有利於勞動保護和環保。
5.製備滴丸的生產成本通常在同品種其它口服製劑的50％左右，且與口服液相比，滴丸的劑量準確，從而使得患者服用計量容易控制。
具體實施例方式
現以幾組具體實施例，就本發明所述尼麥角林滴丸的製備方法作進一步說明。
1.原料尼麥角林；2.基質聚乙二醇1000、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、聚乙二醇10000、聚乙二醇20000、司盤40、硬脂酸聚烴氧40酯、泊洛沙姆、十二烷基硫酸鈉、硬脂酸、硬脂酸鈉、甘油明膠、蟲膠；3.配比以g或kg為單位，按重量份計，尼麥角林∶基質＝1∶1～1∶9；
4.按照[製備方法]4～7給出的過程進行製備，可得到不同規格的尼麥角林滴丸。
試驗1為了觀察尼麥角林與不同基質在1∶1的配比時所製得的尼麥角林滴丸在質量上的差異，按照1∶1的比例，將尼麥角林分別與聚乙二醇1000、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、聚乙二醇10000、聚乙二醇20000、司盤40、硬脂酸聚烴氧40酯、泊洛沙姆、十二烷基硫酸鈉、硬脂酸、硬脂酸鈉、甘油明膠、蟲膠等可藥用載體相配合，按照製備方法中規定的步驟進行製備，可得到13個含有尼麥角林與不同基質的藥物組合物實驗，並得到13組不同的實驗結果見表1。
試驗2為了觀察尼麥角林與不同基質在1∶3的配比時所製得的尼麥角林滴丸在質量上的差異，按照1∶3的比例，將尼麥角林分別與聚乙二醇1000、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、聚乙二醇10000、聚乙二醇20000、司盤40、硬脂酸聚烴氧40酯、泊洛沙姆、十二烷基硫酸鈉、硬脂酸、硬脂酸鈉、甘油明膠、蟲膠等可藥用載體相配合，按照製備方法中規定的步驟進行製備，可得到13個含有尼麥角林與不同基質的藥物組合物實驗，並得到13組不同的實驗結果見表2。
試驗3為了觀察尼麥角林與不同基質在1∶9的配比時所製得的尼麥角林滴丸在質量上的差異，按照1∶9的比例，將尼麥角林分別與聚乙二醇1000、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、聚乙二醇10000、聚乙二醇20000、司盤40、硬脂酸聚烴氧40酯、泊洛沙姆、十二烷基硫酸鈉、硬脂酸、硬脂酸鈉、甘油明膠、蟲膠等可藥用載體相配合，按照製備方法中規定的步驟進行製備，可得到13個含有尼麥角林與不同基質的藥物組合物實驗，並得到13組不同的實驗結果見表3。
第二組混合基質的試驗1.原料尼麥角林；2.基質2.1聚乙二醇——英文名Macrogol，2.2硬脂酸聚烴氧40酯——英文名Polyoxyl(40)Stearate，分子式以C17H35COO(CH2CH2O)nH表示，n約為40，2.3泊洛沙姆——英文名Poloxamer，聚氧乙烯聚氧丙烯醚，分子式HO(C2H4O)a(C3H6O)b(C2H4O)cH，2.4羧甲基澱粉鈉——英文名Carboxymethylstach Sodium，澱粉在鹼性條件下與氯乙酸作用生成的澱粉羧甲基醚的鈉鹽，2.5倍他環糊精——英文名Betacyclodextrin，分子式C6H10O5，本品為環狀糊精葡萄糖基轉移酶作用於澱粉而生成的7個葡萄糖以α-1，4-糖苷鍵結合的環狀低聚糖；
3.配比以g或kg為單位，按重量份計，尼麥角林∶基質＝1∶1～1∶9；4.按照[製備方法]4～7給出的過程進行製備，即可得到不同規格尼麥角林滴丸。
試驗4為了觀察尼麥角林與混合基質在1∶1的配比時所製得的尼麥角林滴丸的質量差異，將硬脂酸聚烴氧40酯、泊洛沙姆、羧甲基澱粉鈉、倍他環糊精等4種載體分別和聚乙二醇以1∶1的比例混合均勻作為混合基質，再按照1∶1的比例將尼麥角林分別與4種不同混合基質相混合併使均勻，按照製備方法中規定的步驟進行製備，可得到4個尼麥角林與混合基質所構成的藥物組合物實驗，並得到4組不同的實驗結果見表4。
試驗5為了觀察尼麥角林與混合基質在1∶3的配比時所製得的尼麥角林滴丸的質量差異，將硬脂酸聚烴氧40酯、泊洛沙姆、羧甲基澱粉鈉、倍他環糊精等4種載體分別和聚乙二醇以1∶1的比例混合均勻作為混合基質，再按照1∶3的比例將尼麥角林分別與4種不同混合基質相混合併使均勻，按照製備方法中規定的步驟進行製備，可得到4個尼麥角林與混合基質所構成的藥物組合物實驗，並得到4組不同的實驗結果見表5。
試驗6為了觀察尼麥角林與混合基質在1∶9的配比時所製得的尼麥角林滴丸的質量差異，將硬脂酸聚烴氧40酯、泊洛沙姆、羧甲基澱粉鈉、倍他環糊精等4種載體分別和聚乙二醇以1∶1的比例混合均勻作為混合基質，再按照1∶9的比例將尼麥角林分別與4種不同混合基質相混合併使均勻，按照製備方法中規定的步驟進行製備，可得到4個尼麥角林與混合基質所構成的藥物組合物實驗，並得到4組不同的實驗結果見表6。
試驗7為了觀察尼麥角林與混合基質在1∶1的配比時所製得的尼麥角林滴丸的質量差異，將硬脂酸聚烴氧40酯、泊洛沙姆、羧甲基澱粉鈉、倍他環糊精等4種載體分別和聚乙二醇以1∶5的比例混合均勻作為混合基質，再按照1∶1的比例將尼麥角林分別與4種不同混合基質相混合併使均勻，按照製備方法中規定的步驟進行製備，可得到4個尼麥角林與混合基質所構成的藥物組合物實驗，並得到4組不同的實驗結果見表7。
試驗8為了觀察尼麥角林與混合基質在1∶3的配比時所製得的尼麥角林滴丸的質量差異，將硬脂酸聚烴氧40酯、泊洛沙姆、羧甲基澱粉鈉、倍他環糊精等4種載體分別和聚乙二醇以1∶5的比例混合均勻作為混合基質，再按照1∶3的比例將尼麥角林分別與4種不同混合基質相混合併使均勻，按照製備方法中規定的步驟進行製備，可得到4個尼麥角林與混合基質所構成的藥物組合物實驗，並得到4組不同的實驗結果見表8。
試驗9為了觀察尼麥角林與混合基質在1∶9的配比時所製得的尼麥角林滴丸的質量差異，將硬脂酸聚烴氧40酯、泊洛沙姆、羧甲基澱粉鈉、倍他環糊精等4種載體分別和聚乙二醇以1∶5的比例混合均勻作為混合基質，再按照1∶9的比例將尼麥角林分別與4種不同混合基質相混合併使均勻，按照製備方法中規定的步驟進行製備，可得到4個尼麥角林與混合基質所構成的藥物組合物實驗，並得到4組不同的實驗結果見表9。
試驗10為了觀察尼麥角林與混合基質在1∶1的配比時所製得的尼麥角林滴丸的質量差異，將硬脂酸聚烴氧40酯、泊洛沙姆、羧甲基澱粉鈉、倍他環糊精等4種載體分別和聚乙二醇以1∶10的比例混合均勻作為混合基質，再按照1∶1的比例將尼麥角林分別與4種不同的混合基質相混合併使均勻，按照製備方法中規定的步驟進行製備，可得到4個尼麥角林與混合基質所構成的藥物組合物實驗，並得到4組不同的實驗結果見表10。
試驗11為了觀察尼麥角林與混合基質在1∶3的配比時所製得的尼麥角林滴丸的質量差異，將硬脂酸聚烴氧40酯、泊洛沙姆、羧甲基澱粉鈉、倍他環糊精等4種載體分別和聚乙二醇以1∶10的比例混合均勻作為混合基質，再按照1∶3的比例將尼麥角林分別與4種不同的混合基質相混合併使均勻，按照製備方法中規定的步驟進行製備，可得到4個尼麥角林與混合基質所構成的藥物組合物實驗，並得到4組不同的實驗結果見表11。
試驗12為了觀察尼麥角林與混合基質在1∶9的配比時所製得的尼麥角林滴丸的質量差異，將硬脂酸聚烴氧40酯、泊洛沙姆、羧甲基澱粉鈉、倍他環糊精等4種載體分別和聚乙二醇以1∶10的比例混合均勻作為混合基質，再按照1∶9的比例將尼麥角林分別與4種不同的混合基質相混合併使均勻，按照製備方法中規定的步驟進行製備，可得到4個尼麥角林與混合基質所構成的藥物組合物實驗，並得到4組不同的實驗結果見表12。
表1尼麥角林與單一基質的組合實驗(尼麥角林∶基質＝1∶1)
表2尼麥角林與單一基質的組合實驗(尼麥角林∶基質＝1∶3)
表3尼麥角林與單一基質的組合實驗(尼麥角林∶基質＝1∶9)
表4尼麥角林與混合基質的組合實驗(尼麥角林∶混合基質＝1∶1)
表5尼麥角林與混合基質的組合實驗(尼麥角林∶混合基質＝1∶3)
表6尼麥角林與混合基質的組合實驗(尼麥角林∶混合基質＝1∶9)
表7尼麥角林與混合基質的組合實驗(尼麥角林∶混合基質＝1∶1)
表8尼麥角林與混合基質的組合實驗(尼麥角林∶混合基質＝1∶3)
表9尼麥角林與混合基質的組合實驗(尼麥角林∶混合基質＝1∶9)
表10尼麥角林與混合基質的組合實驗(尼麥角林∶混合基質＝1∶1)
表11尼麥角林與混合基質的組合實驗(尼麥角林∶混合基質＝1∶3)
表12尼麥角林與混合基質的組合實驗(尼麥角林∶混合基質＝1∶9)
1.由表中的結果可以看到當尼麥角林與基質的比例為1∶1時，其圓整率、丸重差異和硬度等指標均不理想，而溶散時限所受影響不明顯。
2.當尼麥角林與基質的比例為1∶3時，圓整率、丸重差異和硬度等指標稍均開始進入較佳的狀態。
3.當尼麥角林與基質的比例為1∶9時，圓整率、丸重差異和硬度等指標提高已不明顯。
4.複合基質的總體效果優於單一基質。
5.附表中的硬度表示方法，採用將滴丸置於玻璃板上，用手指按之，觀察其形態變化。「+」表示輕按即變形，「++」表示用力按之變形，「+++」表示按之不變形。
權利要求
1.一種用於血管擴張的藥物組合物尼麥角林滴丸，以尼麥角林為原料，與作為基質的可藥用載體一起製備而成，其中1.1尼麥角林英文名nicergoline化學名10α-甲氧基-1，6-二甲基麥角林-8β-甲醇基-5-溴煙酸酯；1.2基質聚乙二醇類、山梨醇酐類、聚氧乙烯山梨醇酐類、硬脂酸聚烴氧40酯、倍他環糊精、泊洛沙姆、羧甲基澱粉鈉、十二烷基硫酸鈉、硬脂酸、硬脂酸鈉、甘油明膠、蟲膠等可藥用載體中的一種或兩種以上的混合物；1.3配比以g或kg為單位，按重量份計，尼麥角林∶基質＝1∶1～1∶9。
2.如權利要求1所述的尼麥角林滴丸，其特徵在於所述基質是聚乙二醇和硬脂酸聚烴氧40酯或聚乙二醇和泊洛沙姆或聚乙二醇和羧甲基澱粉鈉或聚乙二醇和倍他環糊精的混合物；以g或kg為單位，按重量份計，其混合比例為硬脂酸聚烴氧40酯∶聚乙二醇或泊洛沙姆∶聚乙二醇或羧甲基澱粉鈉∶聚乙二醇或倍他環糊精∶聚乙二醇＝1∶1～1∶10。
3.如權利要求1或2所述的任何一種尼麥角林滴丸，其特徵在於所述尼麥角林與基質的混合比例為1∶1～1∶5。
4.一種尼麥角林滴丸的製備方法，其特徵在於由以下過程構成4.1尼麥角林英文名nicergoline化學名10α-甲氧基-1，6-二甲基麥角林-8β-甲醇基-5-溴煙酸酯；4.2基質聚乙二醇類、山梨醇酐類、聚氧乙烯山梨醇酐類、硬脂酸聚烴氧40酯、倍他環糊精、泊洛沙姆、羧甲基澱粉鈉、十二烷基硫酸鈉、硬脂酸、硬脂酸鈉、甘油明膠、蟲膠等可藥用載體中的一種或兩種以上的混合物；4.3配比以g或kg為單位，按重量份計，尼麥角林∶基質＝1∶1～1∶9；4.4按照配方所給出的比例，準確稱取尼麥角林和基質，將其置於加熱容器內邊攪拌邊加熱，直至得到含有尼麥角林和基質的熔融液和/或乳濁液和/或混懸液備用；4.5調整滴丸機的溫度控制系統，使滴丸機的滴頭溫度加熱並保持在50℃～90℃，冷凝劑的溫度冷卻並保持在40℃～-5℃；4.6待滴丸機滴頭和冷凝柱內冷凝劑的溫度分別達到所要求的溫度狀態時，將含有尼麥角林和基質的熔融液和/或乳濁液和/或混懸液置於滴丸機的滴頭罐內，滴入冷凝劑中，收縮成型即得。
5.如權利要求4所述尼麥角林滴丸的製備方法，其特徵在於所述冷凝劑是甲基矽油或/和液體石蠟或/和植物油。
全文摘要
本發明涉及一種具有α－受體阻滯作用和擴血管作用，用於改善腦動脈硬化及腦中風後遺症引起的意欲低下和情感障礙，並用於治療血管性痴呆的藥物組合物。本發明的目的，在於補充現有用於血管擴張的口服藥物製劑之不足，提供一種生物利用度高，並具有快速釋藥，快速顯效，價格低廉，且在生產中無汙染的藥物組合物口服製劑尼麥角林滴丸。本發明所涉及的尼麥角林滴丸，以尼麥角林為原料，與作為基質的可藥用載體一起製備而成。
文檔編號A61K31/48GK1686132SQ200510064498
公開日2005年10月26日 申請日期2005年4月19日 優先權日2005年4月19日
發明者曲韻智, 徐俊福 申請人:北京正大綠洲醫藥科技有限公司