含具有氨基磺醯基的活性化合物(cox-2抑制劑)、聚乙二醇和清除游離基的抗氧化物的口...的製作方法

2023-06-14 07:18:16 3

專利名稱：含具有氨基磺醯基的活性化合物(cox-2抑制劑)、聚乙二醇和清除游離基的抗氧化物的口 ...的製作方法
技術領域：
本發明涉及含低水溶性藥物的口服可傳遞的藥用組合物，更具體地說，涉及其中藥物以溶解形式存在的這樣的組合物。
背景技術：
幾種具有包括氨基磺醯基官能團的分子結構的化合物(此後稱作含有氨基磺醯基的化合物)被報導為具有治療和/或預防用途的選擇性環加氧酶-2(COX-2)抑制作用，並且已經公開這些化合物具有治療或者預防特異性COX-2介導的疾病或者治療或者預防常見的這類疾病的用途。在這樣的化合物中有如在Talley等的美國專利第5,760,068號中報導的大量的取代的吡唑基苯磺醯胺，例如包括化合物4-[5-(4-甲基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺醯胺，在此也稱作塞來考昔(I)，及化合物4-[5-(3-氟-4-甲氧基苯基)-3-二氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺醯胺，在此也稱作地拉考昔(II)。
已報導具有治療和/或預防用途的選擇性COX-2抑制作用的其它含有氨基磺醯基的化合物為如在Talley等的美國專利第5,633,272號中報導的取代的異噁唑基苯磺醯胺，包括化合物4-[5-甲基-3-苯基異噁唑-4-基]苯磺醯胺，在此也稱作伐地考昔(III)。
需要配製選擇性COX-2抑制藥的組合物，具體地說，需要這樣藥物的迅速起效的組合物。迅速起效的藥物傳遞系統可以提供超過常規劑型的許多益處。通常，迅速起效的製劑提供比標準劑型更迅速的治療作用。例如，在治療急性疼痛中，例如在治療頭痛或者偏頭痛中，迅速起效的劑型可以用於提供快速的鎮痛作用。
澳大利亞專利申請第200042711號、第200043730號和第200043736號公開了含一種選擇性COX-2抑制藥、一種5HT1受體激動劑和咖啡因的組合物，所述組合物用於治療偏頭痛。
Crison Amidon的美國專利第5,993,858號公開了增加低水溶性藥物的生物利用度的賦形劑製劑。據說該製劑是自微乳化的並且包含油或者其它的類脂材料、表面活性劑和親水性輔助表面活性劑。表面活性劑的選擇據說不如輔助表面活性劑的選擇重要，後者據報導應具有大於8的HLB(親水-親脂平衡)數值。這樣的輔助表面活性劑的優選實例據說為LabrasolTMof Gattefosse，定義為具有14的HLB的「包含衍生自椰子油的中鏈甘油三酯」的產物。所製備的在1號(0.5ml)膠囊中含15mg尼非地平的製劑，即為30mg/ml的濃度，描述為在70℃下為「透明溶液」但在室溫下為半固體。
在以上參考文獻中引用的美國專利第5,993,858號是Farah等的先前的工作，其中研究用於改善吲哚美辛的體外溶出的自微乳化製劑。據報導，Farah等的製劑包含與具有10的HLB的聚乙二醇癸酸/辛酸甘油酯產品、具有4的HLB的丙二醇月桂酸酯產品和二乙二醇單乙醚一起的Gattefosse公司的GelucireTM油相材料。
有時以在可加水的含水液體中的懸浮液口服給予低水溶性藥物。例如，在共同轉讓的國際專利說明書WO 00/32189號中公開了顆粒塞來考昔在蘋果汁媒介物中的懸浮液，其通過引用結合到本文中。在此也公開了塞來考昔在2∶1體積比的PEG-400(具有約400的平均分子量的聚乙二醇)和水的混合物中的塞來考昔的稀溶液。
在此指明WO 00/32189的懸浮液和溶液組合物具有可比較的生物利用度。然而，在溶液組合物口服給予狗後，血清塞來考昔濃度達到最大水平(Tmax)所用的時間比懸浮液的更短。
以上引用的美國專利第5,760,068號公開了其研究對象吡唑基苯磺醯胺化合物，塞來考昔和地拉考昔就是其實例，可以作為在包括聚乙二醇和丙二醇在內的溶劑範圍中的等滲溶液經胃腸外給藥。在此也公開了研究對象化合物或者可以存在於口服給予的控釋膠囊劑或者片劑製劑中，其中，例如，這樣的化合物可分散於羥丙基甲基纖維素(HPMC)中。
以上引用的美國專利第5,633,272號公開了其研究對象異噁唑基苯磺醯胺，伐地考昔就是它的一個實例，可以作為在包括聚乙二醇和丙二醇在內的溶劑範圍中的等滲溶液胃腸外給藥。在此也公開了研究對象化合物還可以存在於口服給予的控釋膠囊劑或者片劑製劑中，其中，例如這樣的化合物分散在羥丙基甲基纖維素(HPMC)中。
已知包膠囊液體製劑，例如軟明膠膠囊或硬明膠膠囊，提供分散的劑型。
許多含有氨基磺醯基的選擇性COX-2抑制藥物，包括塞來考昔、地拉考昔和伐地考昔，在含水介質中具有低溶解度。另外，有些，例如塞來考昔具有相對高的劑量需要。這些性質在配製迅速起效、口服給藥的此類藥物的濃縮溶液中存在實際問題。對於高劑量，低溶解度的藥物，提供治療劑量所需的膠囊的大小或者溶液的體積變成了限制因素。例如，在所給出的溶劑中具有10mg/ml溶解度的藥物，而400mg/天的治療劑量需攝取40ml溶液。以加入水的形式消耗這樣的體積可能是不便利的或者是不能接受的；當需要包膠囊的劑型時，這樣的體積也出現具體問題，因為通常認為含約1.0ml-1.5ml以上的液體的膠囊對舒適的吞服來說是太大了。因此，當以膠囊形式給予這種溶液時，為提供所需要的劑量需要攝入多個膠囊。為避免這樣的問題，必須選擇其中藥物具有相對高的溶解度的溶劑。
而且，應該選擇化學上不與藥物相互作用或使藥物降解的溶劑。對於要填充到膠囊中作為口服劑型的溶液和/懸浮液來說，還必須選擇不會降解、侵蝕，或與膠囊壁材料反應的溶劑。而且，可以容易地通過膠囊壁移動的液體，例如水的含量超過所述溶液的約5％重量時，以及低分子量水溶性的、揮發的有機化合物如醇、酮、酸、胺和酯，一般是不適合裝膠囊的。
水可混溶的、非揮發性液體如聚乙二醇已成功用於包膠囊溶液製劑。而且，聚乙二醇也是低水溶性藥物的良好溶劑，因為已知它們能改善含水藥物的溶解度。例如，塞來考昔在水中具有極低的溶解度，但在PEG-400和水的2∶1的混合物中卻是高度可溶的(＞300mg/g)。
然而，已經發現當聚乙二醇用作含有氨基磺醯基的藥物如塞來考昔的溶劑時，可引起藥物的不穩定性。這個問題在採用聚乙二醇(如上所述，它可具有其它優點)作為溶劑來形成含有氨基磺醯基的藥物的化學上的穩定溶液存在實際的困難。
如在下文描述的，用低水溶性的選擇性COX-2抑制藥的治療適用於非常廣泛的COX-2介導的疾病和病症，此類藥物的幾個臨床上的重要實例包含有氨基磺醯基官能團。因此，如果能夠克服所述藥物在聚乙二醇溶液中的化學穩定性的問題，應意識到在COX-2介導的病症和疾病的治療中有明顯的進展，特別是在需要減輕早期疼痛或者其它症狀的急性疾病的治療中。在提供治療急性疼痛的有效方法的領域中它代表特別重要的進展，例如採用具有聚乙二醇作為溶劑的含有氨基磺醯基的選擇性COX-2抑制藥物的化學穩定的溶液(如果這樣的溶液能夠製備的話)治療頭痛或者偏頭痛。
本發明概述現在提供含低水溶性藥物的口服傳遞的藥用組合物和含至少一種藥學上可接受的聚乙二醇和至少一種藥學上可接受的清除游離基的抗氧化劑，其中相當部分，例如至少約15％重量的藥物，以在溶劑液體中溶解或者可溶解的(solubilized)形式存在，以及其中所述藥物包含氨基磺醯基官能團和/或能夠與聚乙二醇或聚乙二醇降解產物反應，形成一種加成化合物。
術語「溶劑液體」在此包括具體藥物溶解或者可溶於其中的液體介質的所有成分，包括(但不限於)一種或者更多種溶劑、助溶劑、抗氧化劑、結晶抑制劑、分散劑、表面活性劑、輔助表面活性劑、增甜劑、矯味劑、著色劑等。
在一種本發明的優選組合物中，基本上所有的藥物在溶劑液體中是溶解的或者可溶的並且基本上沒有任何一種藥物是固體顆粒形式。這樣的組合物在此稱為「溶液」。如下文所述，特別優選所述溶液在模擬的胃液體中為可細粉自乳化的。
除了為溶解或可溶形式的第一部分的藥物外，本發明的另一種組合物還包括在溶劑液體中分散的顆粒形式的第二部分的藥物。在這個實施方案中，部分藥物以溶液存在並且部分藥物以懸浮液存在。這樣的組合物在此稱為「溶液/懸浮液」。
在優選的本實施方案中，溶液或者溶液/懸浮液包入一種或者更多種膠囊中，該膠囊在進入胃腸道後於較短的時間內通過膠囊壁的破裂而釋放藥物。在這個實施方案中，膠囊壁任選包含纖維素聚合物成分，其中羥基基團被甲氧基和/或羥基丙氧基基團取代，例如HPMC。
已發現本發明的組合物以令人驚奇的有效方式解決了藥物的不穩定性的問題。因此，首先，一種包含氨基磺醯基官能團，和/或能夠與聚乙二醇或聚乙二醇降解產物反應而形成一種加成化合物的低水溶性藥物以具有聚乙二醇作為溶劑的穩定的、濃縮溶液製劑存在。優選這樣的製劑以便利於口服給藥的劑型存在。本發明的製劑是特別有利的，因為它們是化學穩定的，使高濃度的藥物適於包膠囊化，並且口服給藥後，可以使藥物迅速吸收到血流中，由此可以提供迅速起效的治療作用。
可以推論低水溶性藥物當以溶液，特別是可自乳化的溶液口服給藥時比以顆粒形式給予可以提供更迅速起效的治療作用，因為在胃腸道中不需要溶出的過程。與固體製劑例如片劑相比較可以推定甚至更大的優勢，因為在溶液組合物的情況下並不需要崩解和溶出。
另外，以可加水的溶液給予的藥物在上消化道，例如，在口腔和食管中即可獲得較高的吸收，比在胃或者腸中僅通過載體製劑的崩解後才獲得的吸收更高。
對許多接受者而言，液體劑型例如可加水的溶液和溶液/懸浮液的另一個優點是這些劑型易於吞服。可加水的液體劑型的另一個優點是計量的劑量是連續可變的，提供無限的劑量彈性(flexibility)。易於吞服和劑量彈性的益處對嬰兒、兒童和老年人是特別有利的。
當包膠囊時，除便利於分散、易於吞服的膠囊形式以外，溶液或者溶液/懸浮液可以提供給接受者與液體製劑有關的有利的迅速吸收特性。
本發明提供的高濃縮溶液有幾點理由是有利的。首先，濃縮溶液的包裝不太昂貴並且比稀溶液易於運輸和處理。第二，由於它們可以任何所需的稀釋度給藥，所以濃縮溶液提供給藥彈性。第三，濃的藥物溶液，特別是當包膠囊時，不需要消費大量的液體，大體積的液體會使許多患者人群不舒適。
在一個實施方案中，提供了鎮痛方法，該方法包括口服給予需要鎮痛的患者有效緩解疼痛量的本發明的含有氨基磺醯基的選擇性COX-2抑制藥組合物。在另一個實施方案中，提供了治療和/或預防頭痛或者偏頭痛的方法，該方法包括口服給予需要這樣治療或預防的患者本發明的含有氨基磺醯基的選擇性COX-2抑制藥組合物和血管調節劑，例如甲基黃嘌呤，其中以有效緩解疼痛的總量和相對量給予所述選擇性COX-2抑制藥和血管調節劑。可以作為分開的組合物或者單一組合物的成分給予所述選擇性COX-2抑制藥和血管調節劑。此類含有(a)按此提供配製的含有氨基磺醯基的選擇性COX-2抑制藥，和(b)血管調節劑的單一組合物為本發明的另一個實施方案。本發明優選的甲基黃嘌呤為咖啡因。
本發明的其它特徵部分是明顯的並且部分將在下文中指出。
本發明的詳細描述根據本發明的新藥用組合物含一個或者多個口服傳遞劑量單位。術語「口服傳遞」在此意指適合於口服給藥。術語「口服給藥」在此包括傳遞治療藥物或其組合物至患者的任何形式，其中將藥物或者組合物放入患者的口中，無論藥物或者組合物是否被吞服。因此，「口服給藥」包括頰和舌下以及食管給藥。藥物吸收可以發生在胃腸道的任何一個或多個部分，包括口、食道、胃、十二指腸、空腸、迴腸和結腸。術語「劑量單位」在此意指含一定量的適於單次口服給藥以提供治療作用的治療劑的藥用組合物部分。通常，一個劑量單位、或者少數幾個(最多可達約4個)劑量單位提供產生所需作用的足夠量的藥物。
含有氨基磺醯基的藥物每個劑量單位或者少數幾個劑量單位包含治療和/或預防有效總量的低水溶性的藥物，所述低水溶性的藥物含有氨基磺醯基官能團，和/或能夠與聚乙二醇或聚乙二醇降解產物反應而形成一種加成化合物。「低水溶性的藥物」或者「水溶解性差的藥物」在此指在37℃下測量具有不大於約10mg/ml，並且特別是不大於約1mg/ml的水中溶解度的任何藥物化合物。預期本發明的組合物對在37℃下測量在水中具有不超過約0.1mg/ml的溶解度的藥物尤其有利。
應該理解，用於受治療者的藥物的治療和/或預防有效量尤其取決於受治療者的體重。可給予治療藥物或其組合物的「受治療者」在此包括任何性別和任何年齡的病人，也包括任何非人動物，特別是馴養的或伴侶動物，例如貓、狗或馬。
術語「氨基磺醯基官能團」在此指具有以下結構的官能團 其中波浪線表示一個鍵，所述官能團通過該鍵連接於藥物分子的其它部分；而R為氫或取代基，所述取代基能夠保持聚乙二醇或聚乙二醇降解產物的穩定性，以便與鄰接於R的氨基基團反應形成一種加成化合物。此類取代基的例證性實例包括部分不飽和的雜環基、雜芳基、環烯基、芳基、烷基羰基、甲醯基、滷代基、烷基、滷代烷基、氧代基、氰基、硝基、羧基、苯基、烷氧基、氨基羰基、烷氧基羰基、羧基烷基、氰基烷基、羥基烷基、羥基、烷氧基烷基氧基烷基、滷代烷基磺醯基氧基、羧基烷氧基烷基、環烷基烷基、炔基、雜環基氧基、烷硫基、環烷基、雜環基、環烯基、芳烷基、雜環基烷基、雜芳基羰基、烷硫基烷基、芳基羰基、芳烷基羰基、芳烯基、烷氧基烷基、芳硫基烷基、芳氧基烷基、芳烷硫基烷基、芳烷氧基烷基、烷氧基羰基烷基、氨基羰基烷基、烷基氨基羰基、N-芳基氨基羰基、N-烷基-N-芳基氨基羰基、烷基氨基羰基烷基、烷基氨基、N-芳基氨基、N-芳烷基氨基、N-烷基-N-芳烷基氨基、N-烷基-N-芳基氨基、氨基烷基、烷基氨基烷基、N-芳基氨基烷基、N-芳烷基氨基烷基、N-烷基-N-芳烷基氨基烷基、N-烷基-N-芳基氨基烷基、芳基氧基、芳烷氧基、芳硫基、芳基烷硫基、烷基亞磺醯基、烷基磺醯基等。
含有氨基磺醯基的藥物的非限制性例證性實例包括Eisai的ABT-751(N-(2-((4-羥基苯基)氨基)-3-吡啶基)-4-甲氧基苯磺醯胺)、阿吡必利、氨磺洛爾、amprenavir、安吖啶、阿加曲班、asulacrine、阿佐塞米、Bayer的BAY-38-4766(N-[4-[[[5-(二甲基氨基)-1-萘基]磺醯基]氨基]苯基]-3-羥基-2，2-二甲基丙醯胺)、苄氟噻嗪、Bristol MyersSquibb的BMS-193884(N-(3，4-二甲基-5-異噁唑基)-4』-(2-噁唑基)-[1，1』-聯苯基]-2-磺醯胺)、bosentan、布美他尼、塞來考昔、氯噻酮、地拉韋啶、地拉考昔、dofetilide、domitroban、dorzolamide、dronedarone、Eisai的E-7070(N-(3-氯-1H-吲哚-7-基)-1，4-苯-二磺醯胺)、SchwartzPharma的EF-7412(N-(3-[4-[4-(四氫-1，3-二氧代-1H-吡咯並[1，2-c]咪唑-2(3H)-基)丁基]-1-哌嗪基]苯基)乙磺醯胺)、芬喹唑、呋塞米、格列本脲、格列齊嗪、格列美脲、格列戊脲、格列齊特、格列喹酮、格列索脲、Glaxo Smithkline的GW-8510(4-[[(6，7-二氫-7-氧代-8H-吡咯並[2，3-g]苯並噻唑-8-亞基)甲基]氨基]-N-2-吡啶基苯磺醯胺)、Ivax的GYKI-16638(N-[4-[2-[[2-(2，6-二甲氧基苯氧基)-1-甲基乙基]甲基氨基]乙基]苯基]甲磺醯胺)、Aventis的HMR-1098(5-氯-2-甲氧基-N-[2-[4-甲氧基-3-[[[(甲基氨基)硫代氧代甲基]氨基]磺醯基]苯基]乙基]苯甲醯胺)、氫氯噻嗪、ibutilide、吲達帕胺、Ishihara的IS-741(N-[2-[(乙基磺醯基)氨基]-5-(三氟甲基)-3-吡啶基]環己烷甲醯胺)、Japan Tobacco的JTE-522(4-(4-環己基-2-甲基-5-噁唑基)-2-氟代苯磺醯胺)、Chugai的KCB-328(N-[3-氨基-4-[2-[[2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基]甲基氨基]乙氧基]苯基]甲磺醯胺)、Kotobuki的KT2-962(3-[4-[[(4-氯苯基)磺醯基]氨基]丁基]-6-(1-甲基乙基)-1-甘菊環磺酸)、levosulpiride、Eli Lilly的LY-295501(N-[[(3，4-二氯苯基)氨基]羰基]-2，3-二氫-5-苯並呋喃磺醯胺)和LY-404187(N-2-(4-(4-氰基苯基)苯基)丙基-2-丙烷磺醯胺)、美扎拉宗、naratriptan、尼美舒利、Nippon的NS-49((R)-N-[3-(2-氨基-1-羥乙基)-4-氟代苯基]甲磺醯胺)、Ono的ONO-8711((5Z)-6-[(2R，3S)-3-[[[(4-氯-2-甲基苯基)磺醯基]氨基]甲基]二環[2.2.2]辛-2-基]-5-己酸)、吡咯他尼、Pharmacia的PNU-103657(1-[5-甲磺醯胺基吲哚-2-基羰基]-4-(N-甲基N-(3-(2-甲基丙基)-2-吡啶基)氨基)哌啶)、泊利噻嗪、ramatroban、Hoffmann LaRoche的RO-61-1790(N-[6-(2-羥基乙氧基)-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-[2-(1H-四唑-5-基)-4-吡啶基]-4-嘧啶基]-5-甲基-2-吡啶磺醯胺)、Aventis的RPR-130737(4-羥基-3-[2-氧代-3(S)-[5-(3-吡啶基)噻吩-2-基磺醯胺基]吡咯烷-1-基甲基]苯甲醯胺)和RPR-208707、Servier的S-18886(3-[(6-(4-氯苯基磺醯基氨基)-2-甲基-5，6，7，8-四氫萘]-1-基)丙酸)和S-32080(3-[6-(4-氯苯基磺醯基氨基)-2-丙基-3-(3-吡啶基-甲基)-5，6，7，8-四氫萘-1-基]丙酸)、Kaken的S-36496(2-磺醯基-[N-(4-氯苯基)磺醯基氨基-丁基-N-[(4-環丁基噻唑-2-基)乙烯基苯基-3-基-甲基]]氨基苯甲酸)、sampatrilat、Glaxo SmithKline的SB-203208(L-苯基苯胺，b-甲基-，(4aR，6S，7R，7aS)-4-(氨基羰基)-7-[[[[[(2S，3S)-2-氨基-3-甲基-1-氧代戊基]氨基]磺醯基]乙醯基]氨基]-7-羧基-2，4a，5，6，7，7a-六氫-2-甲基-1H-環戊二烯並[c]吡啶-6-基酯，(bS)-)、DuPont的SE-170(2-(5-脒基-1H-吲哚-3-基)N-[2』-(氨基磺醯基)-3-溴(1，1』-聯苯基)-4-基]乙醯胺)、sivelestat、Senju的SJA-6017(N-(4-氟代苯基磺醯基)-L-纈氨醯-L-亮氨醛(leucinal))、Sumitomo的SM-19712(4-氯-N-[[(4-氰基-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)氨基]羰基]苯磺醯胺)、sonepiprazole、索他洛爾、磺胺嘧啶、磺胺呱諾、柳氮磺胺吡啶、舒必利、硫前列酮、sumatriptan、Toyama的T-614(N-[3-(甲醯基氨基)-4-氧代-6-苯氧基-4H-1-苯並吡喃-7-基]-甲磺醯胺)、Tularik的T-138067(2，3，4，5，6-五氟-N-(3-氟-4-甲氧基苯基)苯磺醯胺)和T-900607(2，3，4，5，6-五氟-N-(3-脲基-4-甲氧基苯基)苯磺醯胺)、Takeda的TAK-661(2，2-二甲基-3-[[7-(1-甲基乙基)[1，2，4]三唑並[1，5-b]噠嗪-6-基]氧基]-1-丙烷磺醯胺)、tamsulosin、tezosentan、tipranavir、替羅非班、託拉塞米、三氯噻嗪、曲帕胺、伐地考昔、維拉必利、希帕胺、Zeria的Z-335(2-[2-(4-氯苯基磺醯基氨基甲基)茚滿-5-基]乙酸)、zafirlukast、唑尼沙胺及它們的鹽。
在一個優選的實施方案中，含有氨基磺醯基的藥物是低水溶性的選擇性COX-2抑制藥。合適的選擇性COX-2抑制藥為具有式(IV)的化合物 其中A為選自部分不飽和的或不飽和的雜環基和部分不飽和的或不飽和的碳環的取代基，優選的雜環基選自吡唑基、呋喃酮基(furanonyl)、異噁唑基、吡啶基、環戊烯酮基和噠嗪酮基；X為O、S或CH2；n為0或1；R1為至少一個選自雜環基、環烷基、環烯基和芳基的取代基，並且在可取代的位置上被一個或更多個選自以下的基團任選取代烷基、滷代烷基、氰基、羧基、烷氧羰基、羥基、羥基烷基、滷代烷氧基、氨基、烷基氨基、芳基氨基、硝基、烷氧基烷基、烷基亞硫醯基、滷代基、烷氧基和烷硫基；R2為NH2基團；R3為一個或更多個選自以下的基團氫(hydrido)、滷代基、烷基、鏈烯基、炔基、氧代基、氰基、羧基、氰基烷基、雜環基氧基、烷氧基、烷硫基、烷基羰基、環烷基、芳基、滷代烷基、雜環基、環烯基、芳烷基、雜環基烷基、醯基、烷硫基烷基、羥基烷基、烷氧羰基、芳基羰基、芳烷基羰基、芳烯基、烷氧基烷基、芳硫基烷基、芳氧基烷基、芳烷硫基烷基、芳烷氧基烷基、烷氧基芳烷氧基烷基、烷氧羰基烷基、氨基羰基、氨基羰基烷基、烷基氨基羰基、N-芳基氨基羰基、N-烷基-N-芳基氨基羰基、烷基氨基羰基烷基、羧基烷基、烷基氨基、N-芳基氨基、N-芳烷基氨基、N-烷基-N-芳烷基氨基、N-烷基-N-芳基氨基、氨基烷基、烷基氨基烷基、N-芳基氨基烷基、N-芳烷基氨基烷基、N-烷基-N-芳烷基氨基烷基、N-烷基-N-芳基氨基烷基、芳氧基、芳烷氧基、芳硫基、芳烷硫基、烷基亞硫醯基、烷基磺醯基、氨基磺醯基、烷基氨基磺醯基、N-芳基氨基磺醯基、芳基磺醯基和N-烷基-N-芳基氨基磺醯基，R3在可取代的位置上被一個或更多個選自以下的基團任選取代烷基、滷代烷基、氰基、羧基、烷氧羰基、羥基、羥基烷基、滷代烷氧基、氨基、烷基氨基、芳基氨基、硝基、烷氧基烷基、烷基亞硫醯基、滷代基、烷氧基和烷硫基；和R4選自氫和滷代基。
特別合適的選擇性COX-2抑制藥為具有式(V)的化合物 其中R4為氫或C1-4烷基或者烷氧基，X為N或CR5，其中R5為氫或滷素，並且Y和Z獨立地為限定5-至6-元環的相鄰原子的碳或氮原子，所述環為未取代的或在一個或更多個位置上被氧代基、滷代基、甲基或滷代甲基任選取代。優選這樣的5-至6-元環為在不多於一個位置上被取代的環戊烯酮、呋喃酮、甲基吡唑、異噁唑和吡啶環。
作為示例，本發明的組合物適合於塞來考昔、地拉考昔、伐地考昔和JTE-522，更優選塞來考昔和伐地考昔。
在此特別參照塞來考昔來舉例說明本發明，並且應該理解任何包含氨基磺醯基官能團和/或能夠與聚乙二醇或聚乙二醇降解產物反應而形成一種加成化合物的低溶解性藥物，如果需要，全部或部分替代在此描述的組合物中的塞來考昔。
當藥物為塞來考昔時，所述組合物一般每劑量單位包含約10mg-1000mg，優選約10mg-400mg，更優選約100mg-200mg的治療和/或預防有效總量的塞來考昔。當藥物為除塞來考昔外的選擇性COX-2抑制藥時，每劑量單位藥物的量與約10mg-1000mg塞來考昔治療等效。
當受治療者為兒童或小動物(例如狗)時，例如在約10mg-1000mg的優選範圍內的相對低的塞來考昔的量可與治療有效性相一致。當受治療者為成人或大動物(例如馬)時，治療有效性可能需要含有相對更大量的塞來考昔的劑量單位。對成年人，在本發明的組合物中每劑量單位中塞來考昔的治療有效量一般為約50mg-400mg。尤其每劑量單位塞來考昔的優選量約為100mg-200mg，例如，約100mg或者約200mg。
對於其它的選擇性COX-2抑制藥，每劑量單位藥物的量可在這樣的藥物已知的治療有效的範圍內。優選地，每劑量單位的量在提供與以上剛剛說明的劑量範圍的塞來考昔治療等效的範圍內。
本發明的組合物的形式本發明的組合物優選為可以或不可以作為分散的產品被包入膠囊的濃縮溶液的形式。如果包入膠囊，優選單個這樣的產品或少數幾個(多達約10個，更優選不多於約4個)這樣的產品足以提供每天劑量。或者，本發明的組合物為濃縮的可加水的液體的形式。在此使用的短語「可加水的液體」指口服給藥並且以液體形式吞服和從中可計量分出單一劑量單位的未包入膠囊的基本上均勻的可流動的物質，例如溶液或溶液/懸浮液。術語「基本上均勻的」對於包含幾種成分的藥用組合物來說是指這些成分被充分混合以至於在組合物中各個成分不作為獨立的層存在，也不形成濃度梯度。
可以選擇具體的劑量單位以提供達到特定的日劑量所需的給藥次數。例如，通過給予一個200mg的劑量單位或者兩個100mg的劑量單位每天兩次，可以提供400mg的日劑量。所給予的組合物的量和用於治療疾病或病症的給藥方案將依多種因素而定，包括受治療者的年齡、體重、性別和醫療狀況、疾病或病症的性質和嚴重程度、給藥途徑和次數和所選擇的具體藥物，並且因此可廣泛變化。然而，可以預期在大多數情況下，一天一次或一天兩次的給藥方案可提供所需的治療效果。
本發明的組合物包含低水溶性的含有氨基磺醯基的藥物，至少其部分在適合於口服給藥的溶劑液體中以溶解或可溶解的形式存在。
溶劑液體包括至少一種藥學上可接受的作為溶劑的聚乙二醇，至少一種藥學上可接受的清除游離基的抗氧化劑和任選一種或多種其它的成分，包括藥學上可接受的賦形劑。術語「賦形劑」在此意指本身不是治療藥物，而是用作將治療藥物傳遞給受治療者或加入到藥用組合物中以改善其處理、貯存、崩解、分散、溶解、釋放或具有特殊感覺性質或者以允許或便利於將組合物的劑量單位配製為分散的產品例如適合於口服給藥的膠囊的任何物質。賦形劑可包括，例如但不限於稀釋劑、崩解劑、分散劑、結合劑、粘合劑、潤溼劑、潤滑劑、助流劑、結晶抑制劑、穩定劑、加入以屏蔽或抵消不愉快的味道或氣味的物質、矯味劑、染料、香味劑、防腐劑和加入以改善組合物的外觀的物質。
這樣的任選的另外成分應與組合物中的其它成分在物理和化學上是適配的並且對接受者應是無害的。重要的是某些以上列出各類賦形劑相互交叉。本發明的組合物可適合於經任何合適的口服途徑，通過選擇合適的溶劑液體成分和對所欲治療有效的藥物的劑量給藥。因此，在溶劑液體中使用的成分本身可為固體、半固體、液體或它們的組合。
本發明的可加水的組合物可以為例如溶液、溶液/懸浮液、酏劑、糖漿劑的形式或任何其它的比較好地適合於口服給藥的液體形式。這樣的組合物也可包含選自例如乳化劑和懸浮劑、甜味劑和矯味劑、表面活性劑和輔助表面活性劑的賦形劑。
或者，如在以下詳細描述的，本發明的組合物可以製備為分散劑量單位產品的形式，例如具有壁的膠囊，所述壁含有明膠和/或一種降低濁度的聚合物如HPMC，每一個含有液體組合物的膠囊含有在溶劑液體中的預定量的藥物。通過與胃腸道液體接觸的壁的裂解釋放膠囊中的液體組合物。膠囊壁裂解的具體機制不是重要的並且可包括諸如侵蝕、降解、溶出等的機制。
通過任何合適的藥學方法，可製備本發明的組合物，方法包括使藥物和溶劑液體成分混合在一起的步驟。聚乙二醇溶劑、清除游離基的抗氧化劑和其它任選的溶劑液體的成分可以先混合，然後加入藥物。或者，可以將藥物與溶劑混合，然後加入其它成分。加入的次序通常不是重要的，但一般優選在加入氧化劑後，再將藥物加入到溶劑液體中。通常，通過將塞來考昔與溶劑液體以這樣的方法均勻和緊密地混合，製備本發明的塞來考昔組合物，該方法為將至少部分，優選基本上全部的塞來考昔溶於或溶解於溶劑液體中，然後如果需要，把生成的溶液或溶液/懸浮液裝入膠囊，例如硬或軟膠囊。
本發明優選的實施方案為含有治療有效量的低水溶性的含有氨基磺醯基的藥物的組合物，例如塞來考昔或伐地考昔，基本上全部溶解於含有至少一種藥學上可接受的聚乙二醇和至少一種清除游離基的抗氧化劑的溶劑液體中。在這個實施方案中，基本上沒有任何藥物以固體顆粒形式存在。以可加水的或分散的劑型(例如包入膠囊)可配製這個實施方案的組合物。優選地，這個實施方案的濃縮溶液具有約10％-75％，更優選約20％-75％重量的組合物的藥物濃度。
溶劑在本發明的組合物中，可使用任何藥學上可接受的聚乙二醇(PEG)作為溶劑。優選PEG具有約100-10,000的平均分子量，並且更優選為約100-1,000。甚至更優選PEG屬於液體等級。可在本發明的溶劑液體中使用的PEGs的非限制性實例包括PEG-200、PEG-350、PEG-400、PEG-540和PEG-600。例如參見Flick(1998)工業溶劑手冊(Industrial Solvents Handbook)，第5版，Noyer Data Corporation，westwood，NI，第392頁。如將PEG-400作為例子說明的，本發明優選的PEG具有約375-450的平均分子量。
如上文所指出的，PEGs如PEG-400作為溶劑對低水溶性藥物具有許多合乎需要的性質。例如，在塞來考昔的情況中，藥物可在非常高的濃度下溶於或溶解於PEG-400中，使能夠在非常小的體積的溶劑液體中配製治療有效劑量。當生成的溶液包入膠囊時這點尤其重要，因為可製備規格上便於吞服的含治療有效劑量的藥物的膠囊，例如對療效具有相對高的劑量要求的塞來考昔。
然而，當塞來考昔以溶於或溶解於PEG-400的形式配製時，本發明遇到一個意外的問題。在塞來考昔的PEG-400溶液製劑貯存期間，會生成一種或多種雜質。這些雜質已被歸因於塞來考昔不是與PEG-400本身而是與PEG-400的分解產物反應的結果。不受理論的束縛，確信與塞來考昔反應的分解產物是環氧乙烷。反應的產物包括加成化合物，這些加成化合物具有現在已經確認並將在下文中公開的化學結構。認為具有氨基磺醯基官能團的任何藥物化合物具有以相似的方式與聚乙二醇分解產物反應的潛在性。
現在已經解決了這樣一種藥物在聚乙二醇溶劑中的或者確實可與聚乙二醇或其分解產物反應形成加成化合物的任何藥物的化學不穩定性的問題。根據本發明，清除自由基的抗氧化劑存在於溶劑液體中大大增加了藥物的化學穩定性。
清除自由基的抗氧化劑已知存在於含水製劑中的某些藥物易受氧化降解作用的影響(特別是在氧的存在下)。例如，過氧化氫是一種已知的能夠產生游離基的游離基發生源，所述游離基在這樣的製劑中與藥物相互作用，引起藥物降解。本領域使用抗氧化劑以便限制這種過氧化物引起的藥物降解。一般來說，在這種情況下，抗氧化劑通過提供電子和容易獲得的氫原子而起作用，因為與要保護的藥物比較，它們更容易被游離基接受。見Ansel等，(1995)藥物劑型和藥物傳遞系統(Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems)，第6版，117頁。
本發明者面臨的問題至少在兩個方面與上面的情況不同。首先，根據本發明的問題，相信是聚乙二醇，而不是藥物被游離基直接降解。其次，有強有力的證據顯示，降解機制不依賴於過氧化物(即聚乙二醇降解通過不依賴於氧的機制進行)。
令人驚奇的是，目前我們發現，在本發明的組合物中存在少量的清除自由基的抗氧化劑時，會大大改善藥物的化學穩定性。這個結果與上述先前已經使用抗氧化劑防止藥物降解的情況有相當的差別。不受理論的束縛，相信清除自由基的抗氧化劑可抑制、減慢或延遲聚乙二醇的降解，由此限制或抑制聚乙二醇降解產物和藥物之間的化學相互作用。
因此，本發明的組合物包含至少一種藥學上可接受的清除自由基的抗氧化劑。清除自由基的抗氧化劑與清除非-自由基的抗氧化劑(即不具有清除自由基的特性的抗氧化劑)是大不相同的。合適的清除自由基的抗氧化劑的非限制性的例證性實例包括α-生育酚(維生素E)、抗壞血酸(維生素C)及其鹽包括抗壞血酸鈉，以及抗壞血酸棕櫚酸酯、丁基化羥基苯甲醚(BHA)、丁基化羥基甲苯(BHT)、富馬酸及其鹽、次磷酸(hypophosphorous acid)、蘋果酸、沒食子酸烷基酯例如沒食子酸丙酯、沒食子酸辛酯和沒食子酸月桂基酯、硫代硫酸鈉、亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉和偏亞硫酸氫鈉。清除自由基的抗氧化劑優選為沒食子酸烷基酯、維生素E、BHA和BHT。至少一種清除自由基的抗氧化劑更優選為沒食子酸丙酯。
一種或更多種清除自由基的抗氧化劑以基本上有效減少加成化合物形成的總量存在於本發明的組合物中，一般總量約為組合物的0.01％-5％，優選為約0.01％-2.5％，並且更優選為約0.01％-1％重量。
其它的賦形劑除了聚乙二醇和清除自由基的抗氧化劑以外本發明的組合物任選含有藥學上可接受的賦形劑。在溶液組合物的情況下，例如，這樣的賦形劑可包括助溶劑、增甜劑、結晶抑制劑、防腐劑、分散劑、乳化劑等。通過賦形劑的選擇和組合，可提供關於藥物濃度、溶出、分散、乳化、功效、氣味、患者順應性和其它性質方面呈現改善的性能的組合物。
本發明的組合物，尤其是溶液組合物，任選包含一種或多種藥學上可接受的助溶劑。合適的助溶劑的非限制性實例包括另外的二元醇、醇例如乙醇和正丁醇、油酸和亞油酸甘油三酯例如豆油、辛酸/癸酸甘油三酯例如Huls的MiglyolTM812、辛酸/癸酸一甘油酯和甘油二酯例如Abitec的CapmulTMMCM、聚氧乙烯辛酸/癸酸甘油酯例如聚氧乙烯(8)辛酸/癸酸一甘油酯和甘油二酯例如Gattefossé的LabrasolTM、丙二醇脂肪酸酯例如丙二醇月桂酸酯、聚氧乙烯(35)蓖麻油例如BASF的CremophorTMEL、聚氧乙烯甘油基三油酸酯例如Goldschmidt的TagatTMTO、脂肪酸的低級烷基酯例如丁酸乙酯、辛酸乙酯和油酸乙酯以及水。
本發明的組合物，特別是溶液組合物，任選含有藥學上可接受的脂肪酸和有機胺(在此也稱作「脂肪酸/有機胺對」)，其總量和相對量應使所述組合物在模擬的胃液體中為可細粉自乳化的。「模擬的胃液體」及其縮寫「SGF」，當該術語用於本發明中時，是描述0.01M鹽酸和0.15M氯化鈉的水溶液，該溶液具有約2的pH。不受理論的束縛，在組合物與含水媒介物例如SGF接觸時，確信存在於本發明組合物中的脂肪酸/有機胺對會促進帶電的細小的乳化液微滴的形成。
按照實驗I，可示例性地測定組合物在如此描述的SGF中是否為「細粉自乳化的」。
實驗IA.將400μl等分試樣的試驗組合物置於含有20ml SGF的螺旋塞、側臂容器中(在整個實驗期間維持在37℃)，形成試驗液體。
B.使用軌道振蕩器，在75rpm下將試驗液體溫和攪動2分鐘，使之發生乳化作用。
C.使用移液管通過側臂取出5-50μl等分試樣的試驗液體並從移液管中放入到採樣容器中。
D.在1ml/分鐘的速率下，於1分鐘期間內，採用泵(例如型號RH0CKC-LF，Fluid Metering Inc.，Syosset，NY)通過散射/遮蔽傳感器組合(scattering/obscuration sensor)從採樣容器中抽出試驗液體(例如LE400-0.5，Particle Sizing Systems，Santa Barbara，CA)。
E.使用vendor氏軟體(例如1.59版本)，尺寸(即直徑)在0.5-1μm範圍內的通過光散射和尺寸在1μm以上範圍內的通過光遮蔽，各自計算乳化顆粒。
F.乳化顆粒的數目(即未稱量過的)或體積(即稱量過的)對顆粒直徑作圖。
G.對曲線進行積分，計算所有的稀釋度，估算存在於試驗液體中大到足以經傳感器檢測到的乳化顆粒總數目或體積。
H.如果實驗I導致約25％或者更多(體積)的乳化顆粒具有1μm或更小的直徑，則認為試驗組合物是細粉自乳化的。
優選的脂肪酸具有飽和的或不飽和的C6-24碳鏈。合適的脂肪酸的非限制性實例包括油酸、辛酸、己酸、辛酸、癸酸、桐酸、月桂酸、肉豆蔻酸、棕櫚酸、硬脂酸、二十碳酸、反油酸、亞油酸、亞麻酸、二十碳五烯酸和二十二碳六烯酸。油酸是特別優選的脂肪酸。
優選的有機胺具有含一個或兩個氨基基團的C2-8碳鏈。更優選地，有機胺可選自C2-8烷基胺、亞烷基二胺、鏈烷醇胺、烷基鏈烷醇胺、乙二醇醚胺和芳基胺。合適的有機胺的非限制性實例包括一乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、二甲基氨基乙醇、氨丁三醇等。特別優選的有機胺為叔胺，例如三乙醇胺和二甲基氨基乙醇。
優選(如果存在)選擇脂肪酸/有機胺對(涉及每一種成分的類型和量兩者)，以便當本發明的組合物經歷實驗I時，經計數至少約50％，更優選至少約75％體積的乳化顆粒，具有大約1μm或更小的直徑。尤其優選的是經計數基本上大部分(體積)的乳化顆粒，更優選至少約75％，甚至更優選至少約85％，並且最優選至少約90％，具有大約0.5μm或更小的直徑。
脂肪酸與有機胺中的胺基團的優選摩爾比約為5∶1-1∶100，更優選約3∶1-1∶50，甚至更優選約2∶1-1∶10，例如約1∶1。如果存在，脂肪酸和有機胺優選合在一起以約組合物重量的1％-50％，更優選約2％-30％，甚至更優選約5％-15％的量存在。
不受理論的束縛，相信本發明的細粉自乳化溶液組合物，尤其是一種具有如上描述的脂肪酸/有機胺對的組合物，將提供尤其是在胃腸道可迅速吸收的形式的藥物。
在本發明的溶液組合物中，藥物，甚至當被細粉乳化時，可在暴露於胃腸道的含水環境時沉澱並以固體，一般是結晶的顆粒形式結塊。這樣的沉澱和/或結晶對通過給予溶解形式的藥物而得到的快速起效的益處可產生不利的影響，因為已恢復結晶形式的藥物在吸收之前必須經歷溶解過程。
因此，優選的組合物進一步包括結晶抑制劑，在此也稱作濁度降低聚合物。我們已經發現當將藥物在基本上不含水的溶劑中的溶液暴露於SGF時，某些聚合物可基本上抑制低水溶性藥物的沉澱和/或結晶。因此，本發明的組合物優選包含濁度降低聚合物。聚合物可為纖維素或非纖維素的聚合物並且最好基本上是水溶性的。
應該理解某些聚合物在抑制所選擇的低水溶性藥物的沉澱和/或結晶時比其它的更有效，並且不是所有的聚合物抑制如在此描述的每一種低水溶性藥物的沉澱和/或結晶。例如按照實驗II，本領域的一般技術人員可易於確定具體的聚合物是否用作根據本發明的具體的低水溶性藥物的結晶抑制劑。
實驗IIA.將合適量的藥物溶於溶劑(例如乙醇、二甲基亞碸或者當藥物為酸或鹼時溶於水)中，以得到濃的藥物溶液。
B.將一定體積的具有固定pH的水或緩衝溶液置於第一個容器中並維持在室溫下。
C.將濃的藥物溶液的等分試樣加入到第一個容器的內容物中以得到具有所需要的目標藥物濃度的第一個樣品溶液。所選擇的藥物濃度應為其基本上產生沉澱並且因此比不具有這樣的沉澱的飽和溶液產生更高的表觀吸收率(即濁度)的藥物濃度。
D.選擇受試聚合物並且，在第二個容器中，將聚合物溶於足以形成0.25-2％w/w聚合物溶液的量的具有固定pH的水或緩衝溶液中(在組合物中pH和體積等同於在步驟C中所使用的pH和體積)。
E.為了形成第二個樣品溶液，將在步驟A中製備的濃的藥物溶液的等分試樣加入到在第二個容器中的聚合物溶液中，形成具有與第一個樣品溶液相等的最終藥物濃度的樣品溶液。
F.在製備兩種樣品溶液60分鐘後，使用具有650nm波長的光測量每一種樣品溶液的表觀吸收率(即濁度)；G.如果第二個樣品溶液的濁度小於第一個樣品溶液的濁度，認為試驗聚合物為「濁度降低聚合物」並且用作試驗藥物的結晶抑制劑。
通過常規實驗，實施實驗II的技術人員將易於發現在以上提供的聚合物濃度範圍內的實驗的合適的聚合物濃度。在一個特別優選的實施方案中，選擇聚合物濃度以便當實施實驗II時，第二個樣品溶液的表觀吸收率不大於第一個樣品溶液的表觀吸收率的50％。
在另一個實施方案中，本發明的組合物包含包括至少一種纖維素聚合物的結晶抑制劑。優選的纖維素聚合物選自HPMC、甲基纖維素、乙基纖維素、羧基甲基纖維素鈉和羥基丙基纖維素。更優選地，至少一種纖維素聚合物選自具有至少可用甲氧基和/或羥基丙氧基取代的可取代的羥基部分的纖維素聚合物。甚至更優選至少一種纖維素聚合物為HPMC。
用作本發明的結晶抑制劑的HPMC的2％水溶液具有約100-20,000cP的粘度。HPMCs在纖維素骨架上的可以利用的羥基被甲氧基和羥基丙氧基取代度是變化的。由於增加羥基丙氧基取代，所生成的HPMC在性質方面變得更具親水性。優選使用具有約15％-35％，更優選約19％-30％，並且最優選約19％-24％的甲氧基取代和具有約3％-15％，更優選約4％-12％，並且最優選約7％-12％的羥基丙氧基取代的HPMC。
例如，在Dow Chemical Co的商標名MethocelTM和Shin-EtsuChemical Co的商標名MetoloseTM下可獲得在性質方面為相對親水性的合適的HPMCs。
本發明優選的HPMC的實例是具有取代類型2208，表示約19％-24％的甲氧基取代和約7％-12％的羥基丙氧基取代，並且其2％的水溶液具有約4000cP的標稱粘度的HPMC。
令人驚奇地，已經發現結晶抑制劑不必是溶劑液體的成分。任選地，結晶抑制劑例如HPMC可以是本發明的溶液組合物被包入其中的膠囊壁的成分。在一個實施方案中，在溶劑液體中基本上不存在HPMC或其它的結晶抑制劑，但是膠囊壁包含HPMC。膠囊壁甚至可主要由HPMC組成。
如果存在，在以SGF稀釋組合物時，結晶抑制劑優選以足以基本抑制藥物結晶和/或沉澱的總量存在。足以「基本抑制藥物結晶和/或沉澱」的量在此意指足以防止、減慢、抑制或延遲藥物從溶液中沉澱和/或防止、減慢、抑制或延遲從溶解的藥物顆粒中形成結晶藥物顆粒的量。對實際的用途，按照實驗III，可確定在給定的試驗組合物中的結晶抑制劑的量是否足以基本抑制藥物結晶和/或沉澱，這種方法也可用於確定具體的聚合物成分是否用作在本發明的具體組合物中的結晶抑制劑。
實驗IIIA.將未包膠囊或者包膠囊形式的，具有聚合物成分的一定體積的試驗組合物置於一定體積的SGF中，形成每100ml的SGF具有固定比率的約1g-2g的組合物的混合物。
B.將混合物維持在約37℃的恆定溫度並使用II型漿(USP 24)在75rpm的速率下攪拌4小時。
C.在攪拌至少約15分鐘後但是在攪拌約4小時前的一個或更多個時間點，吸取混合物的等分式樣並過濾，例如通過帶有0.8μmVersaporTM膜的非無菌AcrodiscTM針筒式濾器過濾。
D.將濾液收集在容器中。
E.使用高效液相層析法(HPLC)測量濾液中的藥物濃度。
F.用對照組合物重複同樣的實驗，除了缺少聚合物成分，對照組合物基本上與試驗組合物類似。當試驗組合物中的聚合物成分存在於溶劑液體中時，在對照組合物中用聚乙二醇溶劑替代它。當試驗組合物中的聚合物成分存在於囊壁時，在對照組合物中用明膠將其替代。
G.如果在由試驗組合物產生的濾液中的藥物濃度大於由對照組合物產生的濾液中的藥物濃度，認為存在於試驗組合物中的聚合物成分基本上抑制在SGF中的藥物的結晶和/或沉澱。
當存在於溶劑液體中時，結晶抑制劑例如HPMC通常以約溶劑液體重量的1％-20％，優選約1％-15％，並且最優選約1％-10％的總量存在。通常，組合物中的藥物濃度越高，用以提供結晶抑制作用所需的纖維素聚合物將越多。通常，如果存在，結晶抑制劑與藥物以約1∶100-1∶1，優選約1∶50-1∶1且更優選約1∶25-1∶1的重量比存在。
本發明的組合物任選包含一種或多種藥學上可接受的增甜劑。合適的增甜劑的非限制性實例包括甘露糖醇、丙二醇、糖精鈉、乙醯舒泛K、neotame和天冬甜素。或者另外，可使用粘稠的增甜劑例如山梨醇溶液、糖漿(蔗糖溶液)或者高果糖玉米糖漿，並且除增甜作用以外也可用於增加粘度並延緩沉積。增甜劑的使用在本發明的可加水的組合物中是尤其有利的，因為這些在吞服之前可由受治療者品味得到。包膠囊的組合物一般不與口腔中的味覺器官相互作用並且增甜劑的使用一般是不必要的。
本發明的組合物任選包含一種或多種除了清除自由基的抗氧化劑之外的藥學上可接受的防腐劑。合適的防腐劑的非限制性實例包括苯扎氯銨、苯索氯銨、苯甲醇、氯代丁醇、苯酚、苯乙醇、硝酸苯汞、乙基汞硫代水楊酸鈉等。
本發明的組合物任選包含一種或多種藥學上可接受的潤溼劑。表面活性劑、親水聚合物和某些粘土可用作潤溼劑，以幫助疏水性藥物例如塞來考昔的溶解和/或分散。合適的表面活性劑的非限制性實例包括苯扎氯銨、苯索氯銨、十六烷基氯化吡啶鎓、二辛基磺基琥珀酸鈉、壬苯醇醚9、壬苯醇醚10、辛苯醇醚9、泊咯沙姆、聚氧乙烯(8)辛酸/癸酸一甘油酯和甘油二酯(例如Gattefossé的LabrasolTM)、聚氧乙烯(35)蓖麻油、聚氧乙烯(20)十六烷基十八烷基混合醚、聚氧乙烯(40)氫化蓖麻油、聚氧乙烯(10)十八碳-9-烯基醚、聚氧乙烯(40)硬脂酸酯、多乙氧基醚20、多乙氧基醚40、多乙氧基醚60、多乙氧基醚80(例如ICI的TweenTM80)、丙二醇月桂酸酯(例如Gattefossé的LauroglycolTM)、十二烷基硫酸鈉、脫水山梨醇單月桂酸酯、脫水山梨醇單油酸酯、脫水山梨醇單棕櫚酸酯、脫水山梨醇單硬脂酸酯、四丁酚醛和它們的混合物。
另外，本發明的組合物任選包含一種或多種藥學上可接受的緩衝劑、矯味劑、著色劑、穩定劑和/或增稠劑。緩衝劑可用於控制製劑的pH並因此可調節藥物溶解性。矯味劑可通過使組合物更加可口而增強患者的依從性特別在可加水組合物的情況下，並且著色劑可提供給產物更加美學的和/或有特色的外觀。合適的著色劑的非限制性實例包括DC Red第33號、FDC Red第3號、FDC Red第40號、DC Yellow第10號和C Yellow第6號。
溶液/懸浮液組合物在一個實施方案中，溶劑液體，依其中存在的具體成分而定，適合於維持在溶液中的第一部分藥物以提供治療有效的快速起效的劑量，同時也維持未溶解但在懸浮液中的第二部分藥物。懸浮的部分一般很少提供藥物的迅速釋放並且因此可延長治療作用的持續時間，雖然這樣的延長的持續時間不是本發明的這個實施方案的要求。
因此，按照這個實施方案，提供包含治療有效量的部分溶解和部分分散於溶劑液體中的低水溶性的含有氨基磺醯基的藥物的組合物，所述溶劑液體包含至少一種藥學上可接受的聚乙二醇和至少一種清除自由基的抗氧化劑。在這個實施方案中，藥物部分在溶液中，部分在懸浮液之中。
最好，選擇所述溶劑液體的成份，以使至少15％重量的藥物是以溶解或可溶解的形式存在於溶劑液體中。改變溶劑液體以增加低水溶性的含氨基磺醯基的藥物在懸浮液中而不是溶液中的量的一個方法就是加水，加入的水量必須達到降低藥物在該溶劑液體中的溶解度的要求。
依快速起效和持續作用對所給予藥物的適應症的相對重要性而定，溶解和懸浮的藥物的相對比率可顯著變化。例如，對急性疼痛適應症，約50％的藥物可在溶液中和約50％的藥物可以顆粒的形式被分散。或者，對於需要更長效的治療效果的適應症，例如，約20％的藥物可在溶液中和約80％的藥物可以顆粒的形式被分散。
例如通過碾磨或研磨，或者通過從溶液中沉澱，可用機械的方法產生顆粒形式的藥物。從這樣的方法直接形成的顆粒在此被稱作「初級顆粒」並且可聚集以形成次級聚集顆粒。除非文中另有要求，如在此使用的術語「顆粒大小」指初級顆粒的最長尺寸的大小。顆粒大小被認為是影響塞來考昔和其它低水溶性藥物的臨床有效性的重要參數。
顆粒大小可表示為具有小於給定的參考直徑的直徑的總的顆粒的百分數。例如，一個有用的參數為「D90顆粒大小」。在一批具有60μm的D90顆粒大小的藥物中，90％體積的顆粒定義為具有小於60μm的直徑。為實用的目的，測定基於90％重量而非體積的D90通常是合適的。
這個實施方案的組合物優選具有懸浮的藥物顆粒大小的分布，以使它們在最長尺寸上的顆粒的D90為約0.5μm-200μm，優選為約0.5μm-75μm，並且更優選為約0.5μm-25μm。例如，當藥物為塞來考昔時，本發明的這個實施方案的顆粒大小的減小通常改善藥物的生物利用度。此外或者作為選擇，在本發明的組合物中懸浮的塞來考昔顆粒優選具有小於約10μm，更優選約0.1μm-10μm，並且最優選約0.5μm-5μm，例如約1μm的平均顆粒大小。
這個實施方案的組合物任選包含另外的賦形劑例如如上描述的結晶抑制劑、分散劑、助溶劑、增甜劑、防腐劑、乳化劑等。另外，這個實施方案的組合物可以以可加入水的劑型或分散的劑型配製。
另外，當需要懸浮的藥物顆粒時，在溶液/懸浮液組合物中某些賦形劑例如懸浮劑、增稠劑和絮凝劑可能是特別有用的。通過賦形劑的選擇和組合，可提供關於藥物濃度、物理穩定性、效力、氣味和總的患者順應性呈現改善的性能的溶液/懸浮液組合物。
本發明的溶液/懸浮液組合物任選包含一種或多種藥學上可接受的懸浮劑。懸浮劑用於增加粘度和延遲沉積。懸浮劑具有不同的種類包括纖維素衍生物、粘土、天然樹膠、合成樹膠和各種各樣的試劑。可在本發明的組合物中使用的懸浮劑的非限制性實例包括阿拉伯膠、瓊脂、藻酸、單硬脂酸鋁、矽鎂土、膨潤土、羧甲基纖維素鈣、羧甲基纖維素鈉、角叉菜膠、carbomer例如carbomer 910、糊精、乙基甲基纖維素、明膠、瓜耳膠、HPMC、甲基纖維素、乙基纖維素、乙基羥基乙基纖維素、羥基乙基纖維素、羥基丙基纖維素、高嶺土、矽酸鋁鎂、微晶纖維素、含有羧甲基纖維素鈉的微晶纖維素、粉末纖維素、矽膠、膠態二氧化矽、刺槐豆膠、果膠、藻酸鈉、丙二醇藻酸酯、酸莢羅望子樹膠、黃蓍膠、黃原膠、聚乙烯吡咯烷酮、veegum、甘草甜、預凝膠化澱粉、羥基乙酸澱粉鈉及其混合物。
在某些環境下，在本發明的溶液/懸浮液組合物中使用絮凝劑可以是合乎需要的。絮凝劑可以使顆粒以鬆散的聚集物或絮凝物的形式連接在一起並且絮凝劑包括表面活性劑、親水性聚合物、粘土和電解質。合適的絮凝劑的非限制性實例包括十二烷基硫酸鈉、docusate鈉、苯扎氯銨、氯化十六烷基吡啶鎓、聚山梨醇酯80、脫水山梨醇一月桂酸酯、羧甲基纖維素鈉、黃原膠、黃蓍膠、甲基纖維素、PEG、矽酸鋁鎂、矽鎂土、膨潤土、磷酸二氫鉀、氯化鋁、氯化鈉和它們的混合物。
分散劑型已經發現通過作為分散劑量單位產品包入膠囊的含有本發明的溶液或溶液/懸浮液的製劑完全令人意外地滿足了迅速起效的製劑的需要。因此，本發明的另一個實施方案為濃的組合物，或者是溶液或者是溶液/懸浮液，其中組合物被配製為一個或多個分散劑量單位，例如軟或硬膠囊。
可使用任何合適的包膠囊材料，例如明膠或HPMC。如上文指出，HPMC可以是用於膠囊壁中的有益材料，因為在組合物暴露於胃腸道液體時它可作為結晶抑制劑起作用。如果聚合物是(a)分散的或與任何其它的膠囊壁成分混合在一起，(b)僅為膠囊壁成分，或(c)作為在膠囊壁的外面或裡面的包衣存在，則在此描述的聚合物成分例如HPMC「存在於膠囊壁中」或為「膠囊壁成分」。
在本發明優選的實施方案中，結晶抑制劑，優選如在上文描述的具有甲氧基和/或羥基丙氧基取代的聚合物，更優選HPMC，以約5％-基本上100％，並且優選為約15％-基本上100％(壁的重量)的總量存在於膠囊壁中。
在SGF中的組合物溶解、稀釋和/或降解時，結晶抑制劑優選以足以基本抑制藥物結晶和/或沉澱的總量存在於壁中。為實用的目的，按照實驗IV可測定存在於給定的試驗組合物的壁中的結晶抑制劑的量是否足以基本抑制藥物結晶和/或沉澱，實驗IV也可用於測定當存在於本發明的具體組合物的膠囊壁中時，具體的聚合物成分是否可用作結晶抑制劑。
實驗IVA.將一定體積的如在上文描述的溶液或者溶液/懸浮液包入含有受試聚合物的膠囊中以形成試驗組合物，並且放入一定體積的SGF中，以形成每100ml的SGF具有約1g-2g組合物的固定比率的混合物。
B.將混合物維持在約37℃的恆定溫度下並使用II型漿(USP 24)在75rpm的速率下攪拌4小時。
C.在攪拌至少約15分鐘後但是在攪拌約4小時前的一個或多個時間點，吸取混合物的等分式樣並例如通過帶有0.8μmVersaporTM膜的非無菌AcrodiscTM針筒式濾器過濾。
D.用容器收集濾液。
E.使用高效液相層析法(HPLC)測量濾液中的藥物濃度。
F.用對照組合物重複同樣的實驗，對照組合物含有與在步驟A中使用的但是其被包入不含有結晶抑制劑的(即不含有聚合物或者如果存在聚合物，它為例如不抑制結晶和/或沉澱的明膠的聚合物)膠囊中的溶液或溶液/懸浮液基本相似的溶液或溶液/懸浮液。在包入對照組合物的膠囊中用明膠替代聚合物成分。
G.如果由試驗組合物產生的濾液中的藥物濃度大於由對照組合物產生的濾液中的藥物濃度，認為存在於試驗組合物的膠囊壁中的聚合物成分的存在量足以基本抑制SGF中的藥物的結晶和/或沉澱。
除了一種或多種結晶抑制劑外，合適的膠囊壁可包含在本領域中有用的任何另外的成分例如明膠、澱粉、角叉菜膠、藻酸鈉、增塑劑、氯化鉀、著色劑等。在此合適的膠囊可具有硬的或軟的壁。
優選每天1-約6個，更優選1-約4個，並且甚至更優選1或2個這樣的分散劑量單位提供治療有效量的藥物。
優選配製這個實施方案的組合物，以使每個分散劑量單位含有約0.3ml-1.5ml，更優選約0.3ml-1ml，例如約0.8ml或約0.9ml的溶液或溶液/懸浮液。
通過本領域已知的任何方法可將濃的溶液或溶液/懸浮液包入膠囊中，方法包括平板法、真空方法或旋轉衝模方法。例如參見，Ansel等(1995)在Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems，第6版，Williams Wilkins，Baltimore，MD，第176-182頁。通過旋轉衝模方法，液體包膠囊材料例如明膠，流自上面的儲槽，通過旋轉衝模機形成兩個連續的帶狀物並通過一對旋轉衝模連在一起。同時，在衝模形成帶狀物的袋的同時，計量的填充物料被注射在帶之間。然後，通過壓力和加熱封閉含有填充物的包膠囊材料的的袋並從機器中供給膠囊。
可以以不同的形狀包括圓形、橢圓形、長方形和尤其是管形製備軟膠囊。另外，通過使用兩個不同的色帶，可產生兩種色調的膠囊。
包含HPMC的膠囊是本領域已知的，並可按照在以下列出的專利和出版物中公開的方法(其各自通過引用結合到本文中)，通過非限制性舉例的方式製備、封閉和/或包衣。
Bodenmann等的美國專利第4250997號。
Yamamoto等的美國專利第5264223號。
Yamamoto等的美國專利第5756123號。
國際專利公布號WO 96/05812。
國際專利公布號WO 97/35537。
國際專利公布號WO 00/18377。
國際專利公布號WO 00/27367。
國際專利公布號WO 00/28976。
國際專利公布號WO 01/03676。
歐洲專利申請號0211079。
歐洲專利申請號0919228。
歐洲專利申請號1029539。
含有合適的HPMC的膠囊的非限制性的例證性實例包括Shionogi的Bioprogress和QualicapsTM的XGelTM膠囊。
可加水的劑型本發明的另一個實施方案為濃的組合物，或者濃的溶液或者濃的溶液/懸浮液，其可直接加水或用惰性稀釋劑和/或其它的載體稀釋並加入水；本發明的這樣的組合物，無論稀釋與否，為了方便起見在此稱為「可加水的組合物」。通過任何合適的藥學方法可以製備可加水的組合物，方法包括使低水溶性的藥物，例如塞來考昔，與溶劑液體混合在一起的步驟。當藥物為塞來考昔時，這個實施方案的組合物優選含有約40mg/ml-750mg/ml，更優選含有約50mg/ml-500mg/ml，甚至更優選含有約50mg/ml-350mg/ml，並且最優選含有約100mg/ml-300mg/ml，例如約200mg/ml的塞來考昔。
在另一個實施方案中，提供需要稀釋的本發明的溶液或溶液/懸浮液，以提供適合於直接的、可加水給藥的稀釋物。在這個實施方案中，將本發明的溶液或溶液/懸浮液以治療有效劑量加入到約1ml-20ml的惰性液體中。優選將本發明的溶液或溶液/懸浮液加入到約2ml-15ml，並且更優選加入到約5ml-10ml的惰性液體中。當在此使用術語「惰性液體」指藥學上可接受的，優選為可口的液體載體。這樣的載體一般是含水的。實例包括水、果汁、碳酸飲料等。
含選擇性COX-2抑制藥的組合物的用途在一個優選實施方案中，本發明的組合物含有一種含氨基磺醯基的低水溶性的選擇性COX-2抑制藥。這個實施方案的組合物用於治療和預防COX-2介導的各種疾病，包括但不限於以炎症、疼痛和/或發燒為特徵的疾病。這樣的組合物作為抗炎藥，例如在治療關節炎中是特別有用的，同時具有另外的益處，即比缺乏對COX-2超過對COX-1的選擇性的常規非甾體抗炎藥(NSAIDs)的組合物具有顯著減少的有害副作用。具體地說，通過與常規NSAIDs的組合物相比較，這樣的組合物減少胃腸道毒性和胃腸道刺激的潛在性，包括上胃腸道潰瘍和出血，減少腎副作用的潛在性，例如導致液體滯留的腎功能的降低和高血壓的加劇，減少對出血時間的作用，包括血小板功能的抑制作用，和可能減弱阿司匹林敏感的哮喘病患者誘導哮喘發作的能力。因此，含選擇性COX-2抑制藥的本發明組合物作為常規NSAIDs的替代藥物是特別有用的，例如在患有胃潰瘍、胃炎、節段性腸炎、潰瘍性結腸炎、憩室炎或者患有胃腸道病灶復發病史、胃腸出血、凝血疾病包括貧血例如血凝血酶原過少、血友病或者其它出血問題、腎疾病的患者中、或者在外科手術前的患者或者服用抗凝血藥的患者中，此類NSAIDs是禁忌使用的。
這樣的組合物用於治療多種關節炎疾病，包括(但不限於)類風溼性關節炎、椎關節病、痛風性關節炎、骨關節炎、全身性紅斑狼瘡和青少年類風溼性關節炎。
這樣的組合物也用於治療哮喘、支氣管炎、月經痙攣、早產、踺炎、滑囊炎、過敏性神經炎、巨細胞病毒感染性、細胞凋亡包括HIV誘導的細胞凋亡、腰痛、肝病包括肝炎、與皮膚有關的疾病例如牛皮癬、溼疹、痤瘡、燒傷、皮炎和紫外光照射性損傷包括曬斑和術後炎症，包括以下的眼科手術例如白內障手術或者屈光手術。
這樣的組合物用於治療胃腸道疾病，例如炎性腸疾病、克朗氏病、胃炎、應激性腸道症候群和潰瘍性結腸炎。
這樣的組合物用於在這樣的疾病中治療炎症，例如偏頭痛、結節性多動脈炎、甲狀腺炎、再生障礙性貧血、何杰金氏病、硬皮病、風溼熱、I型糖尿病、神經肌肉接頭疾病包括重症肌無力、白質病包括多發性硬化症、肉樣瘤病、腎病變症候群、貝切特氏症候群、多肌炎、齦炎、腎炎、過敏、損傷後發生的腫脹包括腦水腫、心肌局部缺血等。
這樣的組合物用於治療眼病，例如視網膜炎、結膜炎、視網膜變性、葡萄膜炎、眼畏光和眼組織急性損傷。
這樣的組合物用於治療肺炎，例如與病毒感染有關的肺炎和囊纖維化和骨吸收，例如與骨質疏鬆有關的骨吸收。
這樣的組合物用於治療某些中樞神經系統疾病，例如皮質痴呆包括阿爾滋海默氏病、神經退化，及中風、局部缺血和創傷導致的中樞神經系統損傷。術語「治療」在本文中包括痴呆的部分或者全部抑制作用，所述痴呆包括阿爾滋海默氏病、血管性痴呆、多梗塞性痴呆、早老性痴呆、酒精中毒性痴呆和老年性痴呆。
這樣的組合物用於治療變應性視網膜炎、呼吸道窘迫症候群、內毒素休克症候群和肝疾病。
這樣的組合物用於治療疼痛，包括(但不限於)食後腹痛、牙痛、肌肉疼痛和癌症導致的疼痛。例如，這樣的組合物用於減輕多種疾病的疼痛，發熱和炎症，包括風溼熱、流行性感冒和其他的病毒性感染，包括感冒、低背和頸痛、痛經、頭痛、牙痛、扭傷和勞損、肌炎、神經痛、滑膜炎、關節炎，包括類風溼性關節炎、退化性關節疾病(骨關節炎)、痛風和關節強直性脊椎炎、滑囊炎、灼傷和外科手術後及牙科手術後的創傷。
這樣的組合物用於治療和預防炎症相關的心血管疾病，包括血管疾病、冠狀動脈病、動脈瘤、血管排斥、動脈硬化，動脈粥樣硬化包括心臟移植動脈粥樣硬化、心肌梗塞、栓塞、中風、血栓形成包括靜脈血栓形成、心絞痛包括不穩定型心絞痛、冠脈蝕斑炎症、細菌誘導的炎症包括衣原體誘導的炎症、病毒誘導的炎症、和與外科手術有關的炎症例如血管移植包括冠狀動脈旁路手術、再血管化方法包括血管成形術、移植片固定模置換、動脈內膜切除術、或者包括動脈、靜脈和毛細血管在內的其它的介入性方法。
這樣的組合物用於治療患者的與血管發生有關的疾病，例如抑制腫瘤血管發生。這樣的組合物用於治療瘤形成，包括轉移、眼科疾病例如角膜移植排斥、眼新血管生成、視網膜新血管生成包括損傷或者感染後的新血管生成、糖尿病性視網膜變性、黃斑變性、晶狀體後纖維組織形成和新生血管性青光眼、潰瘍性疾病例如胃潰瘍、病理性但非惡性疾病例如血管瘤，包括嬰兒血管瘤、鼻咽的血管纖維瘤和骨的無血管壞死，及雌性再生系統例如核內有絲分裂的疾病。
這樣的組合物用於預防和治療良性和惡性腫瘤及瘤形成，包括癌症，例如結腸直腸癌、腦癌、骨癌、上皮細胞衍化的瘤形成(上皮癌)例如基底細胞癌、腺癌、胃腸癌例如唇癌、口腔癌、食管癌、小腸癌、胃癌、結腸癌、肝癌、膀胱癌、胰腺癌、卵巢癌、子宮頸癌、肺癌、乳腺癌、皮膚癌例如鱗狀細胞和基底細胞癌、前列腺癌、腎細胞癌和其它的已知影響全身上皮細胞的癌症。預期本發明組合物特別有用的瘤形成為胃腸癌、巴雷特氏食管癌、肝癌、膀胱癌、胰腺癌、卵巢癌、前列腺癌、子宮頸癌、肺癌、乳腺癌和皮膚癌。這樣的組合物也可以用於治療伴隨放射療法發生的纖維變性。這樣的組合物可以用於治療患有腺瘤息肉的患者，包括那些患有家族性腺瘤息肉(FAP)的患者。另外，這樣的組合物可以用於預防處於FAP危險下的患者中形成的息肉。
通過抑制收縮性前列腺素類的合成，這樣的組合物抑制前列腺素類誘導的平滑肌收縮，因此可以用於治療痛經、早產、哮喘和與嗜酸性細胞有關的疾病。它們也用於減少骨丟失，特別是用於絕經後婦女(即骨質疏鬆症的治療)和用於治療青光眼。
因為本發明的組合物呈現迅速起效的治療作用，這些組合物對於治療急性COX-2介導的疾病，特別是用於緩解疼痛，例如在包括竇頭痛和偏頭痛在內的頭痛方面具有超過現有製劑的特殊的優點。
本發明的組合物的優選用途為治療類風溼性關節炎和骨關節炎，通常用於疼痛控制(具體地說，口腔外科手術後疼痛、常規外科手術後疼痛、矯正外科手術後疼痛和骨關節炎的急性突發)，用於預防和治療頭痛和偏頭痛，用於治療阿爾滋海默氏病，以及用於結腸癌的化學預防。
為治療類風溼性關節炎或者骨關節炎，本發明這樣的組合物可以用於提供塞來考昔的日劑量約50mg-1000mg，優選約100mg-600mg，更優選約150mg-500mg，甚至更優選約175mg-400mg，例如約200mg。當以本發明的組合物給藥時，塞來考昔的日劑量為約O.7-13mg/kg體重，優選約1.3-8mg/kg體重，更優選約2-6.7mg/kg體重，且甚至更優選約2.3-5.3mg/kg體重，例如約2.7mg/kg體重，通常是合適的。可以以每天1-約4個劑量給予日劑量，優選每天1或者2個劑量。
為治療阿爾滋海默氏病或者癌症，本發明這樣的組合物可以用於提供塞來考昔的日劑量約50mg-1000mg，優選為約100mg-800mg，更優選為約150mg-600mg，且甚至更優選為約175mg-400mg，例如約400mg。當以本發明的組合物給藥時，日劑量為約0.7-13mg/kg體重，優選約1.3-10.7mg/kg體重，更優選約2-8mg/kg體重，且甚至更優選約2.3-5.3mg/kg體重，例如約5.3mg/kg體重，通常是合適的。可以以每天1-約4個劑量給予日劑量，優選每天1或者2個劑量。
對於一般的疼痛控制和具體地說對於頭痛和偏頭痛的治療和預防，本發明這樣的組合物可以用於提供塞來考昔的日劑量約50mg-1000mg，優選約100mg-600mg，更優選約150mg-500mg，且甚至更優選約175mg-400mg，例如約200mg。當以本發明的組合物給藥時，塞來考昔的日劑量約為0.7-13mg/kg體重，優選約1.3-8mg/kg體重，更優選約2-6.7mg/kg體重，且甚至更優選約2.3-5.3mg/kg體重，例如約2.7mg/kg體重，通常是合適的。可以以每天1-約4個劑量給予日劑量。優選從每天四次一次一個50mg劑量單位，每天兩次一次一個100mg劑量單位或者兩個50mg劑量單位，或者每天一次每次一個200mg劑量單位、兩個100mg劑量單位或者四個50mg劑量單位的速率給藥。
對除塞來考昔以外的選擇性COX-2抑制藥，通過參照以上引用的專利文獻可以選擇合適的劑量。
除用於人體治療以外，本發明這樣的組合物用於伴侶動物、珍稀動物、農場動物等，特別是哺乳動物的獸醫治療。更詳細地說，本發明這樣的組合物用於在馬、狗和貓中治療COX-2介導的疾病。
本發明的這個實施方案還涉及治療其中用COX-2抑制藥治療有效的病症或疾病的治療方法，方法包括口服給予需要這樣治療的患者本發明的組合物。預防，緩解或改善病症或疾病的給藥方案優選對應於每天一次或者每天兩次的治療，但是可按照多種因素改進。這些因素包括患者的類型、年齡、體重、性別、飲食和醫療狀況及疾病的性質和嚴重性。因此，實際上所採用的給藥方案可以廣泛變化並且因此可偏離以上提出的優選的給藥方案。
可以用如以上指明的劑量方案開始最初的治療。如果必要通常連續治療幾周乃至幾個月或者幾年，直到病症或疾病已經得到控制或者消除。通過本領域熟知的任何方法可以常規監測用本發明的組合物進行治療的患者，以確定治療的有效性。治療期間得自這樣的監測數據的連續分析允許改進治療方案以便在任何時間點上給予最佳有效劑量，並且由此可以確定治療持續時間。在這方面，整個治療過程中可以合理改進治療方案和給藥時間表，以便給予顯示最滿意的有效性的最低量的組合物，並且如果必要，只有這樣才能長時間地持續給藥以成功地治療病症或疾病。
本發明的實施方案的組合物可以用於與阿片類和其它的鎮痛藥的聯合治療，這些藥物包括麻醉性鎮痛藥、μ受體拮抗劑、κ受體拮抗劑、非麻醉性(即非成癮性)鎮痛藥、單胺攝取抑制劑、腺苷調節劑、大麻素衍生物、P物質拮抗劑、神經激肽-1受體拮抗劑和鈉通道阻斷劑。優選的聯合治療包括使用本發明的組合物與一種或者多種選自以下的化合物醋氯芬酸、阿西美辛、e-乙醯胺基己酸、對乙醯氨基酚、醋氨沙洛、乙醯苯胺、乙醯水楊酸(阿司匹林)、S-腺苷甲硫氨酸、阿氯芬酸、阿芬太尼、烯丙羅定、阿明洛芬、阿洛普令、阿法羅定、雙(乙醯水楊酸)鋁、氨芬酸、氨氯苯噁嗪、3-氨基-4-羥基丁酸、2-氨基-4-甲基吡啶、氨丙吡酮、氨基比林、阿米西群、水楊酸銨、安吡昔康、呱胺託美丁、阿尼利定、安替比林、水楊酸安替比林、安曲非寧、阿扎丙宗、苄達酸、貝諾酯、苯噁洛芬、苄哌立隆、苄達明、苄嗎啡、柏莫洛芬、貝齊米特、α-沒藥醇、溴芬酸、對溴乙醯苯胺、5-溴水楊酸乙酸酯、溴水楊醇、布西丁、布氯酸、布可隆、丁苯羥酸、布馬地宗、丁丙諾啡、布他西丁、布替布芬、butophanol、乙醯水楊酸鈣、卡馬西平、卡比芬、卡洛芬、卡沙蘭、三氯叔丁醇、氯西諾嗪、水楊酸膽鹼、辛可芬、桂美辛、西拉馬朵、環氯茚酸、氯美辛、氯尼他秦、氯尼辛、氯吡酸、丁香油、可待因、溴甲可待因、磷酸可待因、硫酸可待因、克羅丙胺、克羅乙胺、地索嗎啡、左奧沙屈、右嗎拉胺、地佐辛、地恩丙胺、雙氯芬酸鈉、二苯米唑、聯苯吡胺、二氟尼柳、雙氫可待因、雙氫可待因酮烯醇乙酸酯、二氫嗎啡、乙醯水楊酸二羥鋁、地美沙多、地美庚醇、二甲噻丁、嗎苯丁酯、地匹哌酮、diprocetyl、安乃近、地他唑、曲噁昔康、依莫法宗、恩芬那酸、依匹唑、依他佐辛、依特柳酯、乙水楊胺、依索庚嗪、依託沙秦、乙甲噻丁、乙基嗎啡、依託度酸、依託芬那酯、依託尼秦、丁香酚、聯苯乙酸、芬布芬、芬克洛酸、芬度柳、非諾洛芬、芬太尼、芬替酸、非普地醇、非普拉宗、夫洛非寧、氟芬那酸、氟諾洛芬、氟苯乙碸、氟吡汀、氟丙喹宗、氟比洛芬、磷柳酸、龍膽酸、格拉非寧、葡美辛、水楊酸甘油酯、愈創藍油烴、羥考酮、氫嗎啡酮、羥哌替啶、異丁芬酸、布洛芬、異丁普生、水楊酸咪唑、吲哚美辛、吲哚洛芬、三苯唑酸、isoladol、異美沙酮、異尼辛、伊索克酸、伊索昔康、凱託米酮、酮洛芬、酮咯酸、p-lactophenetide、來苯胺、左啡諾、洛芬太尼、氯那唑酸、氯諾昔康、洛索洛芬、賴氨酸乙醯水楊酸酯、乙醯水楊酸鎂、甲氯芬那酸、甲芬那酸、哌替啶、美普他酚、美沙拉秦、美他佐辛、鹽酸美沙酮、左甲硫拉嗪、甲嗪酸、甲氧夫啉、美託酮、莫非他宗、莫苯唑酸、嗎拉宗、嗎啡、鹽酸嗎啡、硫酸嗎啡、水楊酸嗎啡、麥羅啡、萘丁美酮、納布啡、水楊酸1-萘基酯、萘普生、那碎因、奈福泮、尼可嗎啡、尼芬那宗、尼氟酸、尼美舒利、5』-硝基-2』-丙氧基乙醯苯胺、去甲左啡諾、去甲美沙酮、去甲嗎啡、諾匹哌酮、奧沙拉秦、阿片、奧沙西羅、奧沙美辛、噁丙嗪、羥考酮、羥嗎啡酮、羥布宗、阿片全鹼、瑞尼託林、帕沙米特、噴他佐辛、哌立索唑、非那西丁、苯嗎庚酮、非那佐辛、鹽酸非那吡啶、氨基非那西丁、苯哌立定、非諾吡酮、乙醯水楊酸苯酯、保泰松、水楊酸苯酯、非尼拉朵、吡酮洛芬、匹米諾定、哌布宗、哌立酮、piprofen、吡拉唑酸、哌腈米特、吡羅昔康、撲普拉洛芬、丙谷美辛、普羅庚嗪、二甲度冷丁、丙帕他莫、丙吡蘭、右丙氧芬、異丙安替比林、普羅喹宗、丙替嗪酸、雷米那酮、瑞芬太尼、甲硫利馬唑、醋水楊胺、水楊苷、水楊醯胺、水楊醯胺鄰-乙酸、水楊醯硫酸酯、雙水楊酯、沙維林、西美曲特、水楊酸鈉、舒芬太尼、柳氮磺吡啶、舒林酸、超氧化物歧化酶、舒洛芬、琥布宗、他尼氟酯、替尼達普、替諾昔康、特羅芬那酯、粉防己鹼、噻唑啉保泰松、噻洛芬酸、噻拉米特、替利定、氨苄噻吡酯、託芬那酸、託美丁、曲馬多、tropesin、維米醇、聯苯丁酸、希莫洛芬、扎託洛芬和佐美酸(參見，The Merck Index(默克索引)，第12版(1996)，Therapeutic Category and Biological Activity Index，在此條目標題為「鎮痛」、「抗炎」和「解熱」)。
特別優選的聯合治療包括採用含阿片化合物的這個實施方案的組合物，更具體地說，其中阿片化合物為可待因、哌替啶、嗎啡或其衍生物。
與選擇性COX-2抑制藥聯合給予的化合物可以由藥物分別配製或與本發明組合物中的藥物聯合配製。其中選擇性COX-2抑制藥與第二種藥物，例如阿片藥物共同配製，第二種藥物可以配製成速釋、迅速起效、持續釋放或者雙重釋放形式。
在本發明的一個實施方案中，具體地說其中COX-2介導的症狀為頭痛或者偏頭痛，本發明的選擇性COX-2抑制藥物組合物以與血管調節劑，優選具有血管調節作用的黃嘌呤衍生物，更優選烷基黃嘌呤化合物的聯合療法給藥。
其中烷基黃嘌呤化合物與此中提供的選擇性COX-2抑制藥物組合物共同給藥的聯合療法包括在本發明的實施方案中，無論烷基黃嘌呤是否為血管調節劑和無論所述聯合的治療有效性是否對血管調節作用有任何程度的貢獻。術語「烷基黃嘌呤」在此包括具有一個或者多個C1-4烷基的黃嘌呤衍生物，優選甲基、取代基和這樣的黃嘌呤衍生物的藥學上可接受鹽。二甲基黃嘌呤和三甲基黃嘌呤，包括咖啡因、可可鹼和茶鹼，是特別優選的。烷基黃嘌呤化合物最優選為咖啡因。
選擇選擇性COX-2抑制藥和血管調節劑或者烷基黃嘌呤的總劑量和相對劑量以便在治療上和/或預防上有效減輕與頭痛或者偏頭痛有關的疼痛。合適的劑量應依所選擇的具體的選擇性COX-2抑制藥和具體的血管調節劑或者烷基黃嘌呤而定。例如，在塞來考昔和咖啡因的聯合療法中，通常塞來考昔應以每天約50mg-1000mg的劑量給藥，優選約100mg-600mg，和咖啡因每天以約1mg-500mg的劑量給藥，優選約10mg-400mg，更優選約20mg-300mg。
聯合療法的血管調節劑或者烷基黃嘌呤成分可以通過任何合適的途徑以任何合適的劑型給藥，優選口服。血管調節劑或者烷基黃嘌呤任選與選擇性COX-2抑制藥一起以單一口服劑型配製。因此，本發明的溶液或溶液/懸浮液製劑以與上文列出的劑量相符的總量和相對量任選包含含有氨基磺醯基的選擇性COX-2抑制藥和血管調節劑或者烷基黃嘌呤，例如咖啡因。
短語「有效緩解疼痛的總量和相對量」，涉及本發明實施方案的組合物中的選擇性COX-2抑制藥和血管調節劑或者烷基黃嘌呤，意思是這些量是(a)這些成分一起的總量可有效緩解疼痛，及(b)每一成分是或者應能夠有助於緩解疼痛的作用，無論其它的成分是否以避免這樣的作用的如此大的量存在。
實施例實施例1製備具有如表1所示成份的6種塞來考昔溶液製劑SF-1至SF-6。在每種情況下，所述溶劑液體單獨含有PEG-400(SF-1)或與至少一種清除自由基的抗氧化劑一起組成(SF-2至FS-6)。在所有的製劑中，塞來考昔以50mg/g的濃度存在於溶液中。抗氧化劑的量表示為％重量/重量、
表1.塞來考昔溶液製劑SF-1至SF-6的組合物
實施例2在不同的溫度下貯存不同的時間周期後，採用梯度HPLC分析法測定實施例1的塞來考昔溶液製劑SF-1至SF-6的雜質。在注射前吸取溶液製劑的樣品，使其溶於甲醇中，得到約0.4-0.5mg/ml濃度的塞來考昔。層析條件如下(a)流速1m1/分鐘；(b)檢測UV 254nm；(c)注射體積10μl；(d)柱5μm Supercosil，LC-DP，250×4.6mm；(e)柱溫度40℃；(f)流動相A10mM NH4AC或KH2PO4，pH3；(g)流動相B100％乙腈；(h)進行時間45分鐘。數據示於表2和3中。
表2.在以下條件貯存後製劑SF-1至SF-5的雜質水平(％)
ND＝未檢測表3.在不同溫度下貯存後製劑SF-1、SF-2、SF-5和FS-6的雜質水平(％)
表2和3中的數據表明，少量的清除自由基的抗氧化劑如維生素E、沒食子酸丁基酯、BHA和BHT的存在，與不含這種抗氧化劑的組合物比較，大大改善了溶於PEG-400的塞來考昔的化學穩定性。
實施例3將環氧乙烷(一種推定的游離基源)鼓泡通入實施例1的溶液製劑SF-115分鐘，然後於70℃貯存10天。貯存後，分析製劑中存在的雜質。通過反相、半-製備性HPLC分離其中檢測的加成化合物。使用一根20×250mm Kromasil C18柱，以等度或梯度乙腈-三氟乙酸水溶液作為流動相。於254nm處進行檢測。通過在7×300mmHamiltonPRP-1柱上捕獲，使含有各加成化合物的合併的部分(在此稱作峰(Peak)1、峰2和峰3加成化合物)濃縮、脫鹽及減少引起化學噪聲的成分。將來自捕獲柱的含有各加成化合物的洗脫液冷凍乾燥，得到最終分離物。經HPLC分析，峰1加成化合物的純度為99％，而峰2加成化合物的純度＞99％。經HPLC分析，峰3加成化合物的純度為81％。
分析HPLC也用於收集分析純峰餾分，以用於在PE Sciex Qq-TOF質譜儀進行質譜分析。用μESI(微電噴霧電離)模式獲得全譜掃描和產物離子掃描，以及對實驗式測定的高解析度質量測量。在FinniganMAT-900ST質譜儀上用μESI模式得到峰1和峰2加成化合物的高解析度質譜信息。採用與樣品假分子(pseudo-molecular)離子匹配的分別來自PGE-400，(C2H4O)9H2ONa(437.23627道爾頓)和(C2H4O)10H2ONa(481.26248道爾頓)的參比離子，通過以解析度7400(m/Δm 10％谷定義)的線性E-掃描峰匹配進行對峰1加成化合物的精確質量測量。採用與樣品假分子離子匹配的分別來自PGE-400(C2H4O)8H2ONa(393.21005道爾頓)和(C2H4O)9H2ONa(437.23627道爾頓)的參比離子，通過以解析度7100(m/Δm 10％谷定義)的線性E-掃描峰匹配進行對峰2加成化合物的精確質量測量。
NMR樣品在氮手套箱(glove box)中製備，並使其溶於150μl二甲亞碸-d6中。在以399.80MHz的質子頻率操作的Varian INOVA 400NMR光譜計(裝配有Nalorac反向幾何結構的、微-梯度探針)上獲取數據。由計算機銷售商(vendor)的未加修飾的標準文庫直接進行實驗。
峰1將塞來考昔和峰1的加成化合物逐一地放置在包金的顯微鏡載波片上以進行IR和Raman分析。在裝配有液氮冷卻的MCT監測器的Nicolet 760光譜計上，以4-cm-1的解析度收集從4000→650cm-1的數據。靈敏度(表示為儀器放大)為8。用Happ-Genzel變跡函數(apodization function)將數據處理為Fourier變換，並按％透射比對頻率作圖。最終的光譜為200個不同掃描的總和。在裝配有液氮冷卻的鍺監測器的Nicolet 960 FT-Raman光譜計上收集從3700→100cm-1的Micro-Raman數據。靈敏度(表示為儀器放大)為64。用Happ-Genzel變跡函數將數據處理為Fourier變換，並按吸收度對頻率作圖。最終的光譜為10000個不同掃描的總和。
發現峰1加成化合物的分子量為469道爾頓，比塞來考昔多88道爾頓，為加成兩個乙醇部分的指徵。經與分析峰餾分匹配的高解析度峰證實C21H22F3N3O4S的分子量為469.12831道爾頓，在理論值的0.2ppm範圍內。經測量峰1加成化合物的精確質量(不計離子化質子)為469.12826道爾頓。最適用於價位規則的實驗式是C21H22F3N3O4S，並在理論質量值的0.1ppm範圍內，由此證實了該產物的分子量。峰1加成化合物被認為是N，N-雙(2-羥乙基)-4-[5-[4-甲基苯基]-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺醯胺，它具有結構式(V) 峰1加成化合物的NMR分析產生與原料藥的數據類似的數據。一個主要區別在於-SO2NH2質子的缺乏，並包括與存在兩個-SO2NH2官能團時相一致的共振。亞甲基質子和碳顯示出不同的化學位移，所述化學位移與推測的結構一致。
塞來考昔和峰1加成化合物的IR和Raman光譜是非常相似的，表明原料藥的結構與塞來考昔的結構相同。然而，這兩種分子之間的一些光譜差別是明顯的。在塞來考昔的光譜的3236和3342cm-1處的兩個N-H伸縮振動在峰1加成化合物的數據中是缺少的，表明存在於塞來考昔中的氨基並不存在於峰1加成化合物中。對塞來考昔來說，在IP譜中的N-H振動被一個與峰1加成化合物的類似的數據中的以3430cm-1為中心的強烈的、寬吸光度所代替。這種寬帶為典型的O-H延伸，但比單一的羥基所產生的吸光度強烈，表明峰1加成化合物具有至少兩個OH基團，以代替存在於塞來考昔中的NH2基團。在塞來考昔和峰1加成化合物之間的另一個主要的光譜差別是對峰1加成化合物而言在2967和2991cm-1處存在C-H伸縮振動帶，該振動帶在塞來考昔的類似數據中並不存在。這些差別表明，與塞來考昔比較，在所述加成化合物中存在另外的CH2基團。IR和Raman數據與推測的結構一致。
相信具有結構式(VI)的化合物是新化合物並可用作例如檢測藥用組合物中的塞來考昔的穩定性的分析標記，其中塞來考昔接觸或已經接觸聚乙二醇或環氧乙烷，和/或用作選擇性環加氧酶-2抑制藥或其藥物前體。
峰2峰2加成化合物的分子量為425道爾頓，比塞來考昔重44道爾頓，為加成1個乙醇部分的指徵。經與分析峰餾分匹配的高解析度峰證實C19H18F3N3O3S的分子量為425.10239道爾頓，在理論值的0.9ppm範圍內。峰2加成化合物的精確質量(不計離子化質子)為425.10168道爾頓。最適用於價位規則的實驗式是C19H18F3N3O3S，並在理論質量值的1.0ppm範圍內，由此證實了該產物的分子量。峰2加成化合物被認為是N-(2-羥乙基)-4-[5-[4-甲基苯基]-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺醯胺，它具有結構式(VI)
峰2加成化合物的NMR數據與峰1加成化合物的數據類似，類似之處在於，這種分離物也顯示有-CH2CH2OH官能團，但質子積分顯示僅有一個乙醇取代基。-NH-基團的存在在質子光譜中也是明顯的。質子和碳化學位移與推測的結構一致。
相信具有結構式(VI)的化合物是新化合物並可用作例如檢測藥用組合物中的塞來考昔的穩定性的分析標記，其中塞來考昔接觸或已經接觸聚乙二醇或環氧乙烷，和/或用作選擇性環加氧酶-2抑制藥或其藥物前體。
峰3峰3加成化合物存在的濃度不足以獲得足夠的分離物以用於光譜學分析。
實施例4製備3種塞來考昔(10mg/g)溶液(用甲醇作為溶劑)一種不含過氧化物(S1)、一種含150ppm過氧化氫(S2)和一種含150ppm叔丁基過氧化物(S3)。如實施例2所述進行HPLC分析，以測定在不同的溫度下貯存不同的時間周期後雜質的存在與否(表4)。
表4.塞來考昔溶液S1-S3的化學穩定性
這些數據表明，過氧化氫或叔丁基過氧化物的存在濃度為150ppm時不影響塞來考昔在甲醇中的穩定性。這些數據與下面的結論是一致的，即在包含含有氨基磺醯基的藥物(如塞來考昔)和聚乙二醇的系統中的化學不穩定性不是過氧化物介導的。
實施例5製備具有表5中所示成分的兩種塞來考昔溶液製劑，SF-7和SF-8，以及兩種溶媒(安慰劑)溶液製劑，SF-9和SF-10。
表5.溶液製劑SF-7至SF-10的組成(mg)
在不同的溫度下貯存90天後，通過梯度HPLC測定最初1mg/g沒食子酸丙基酯在每種製劑中剩餘的部分。在注射前將所有製劑的樣品溶於甲醇中，得到合適的濃度。層析條件如下(a)流速1ml/分鐘；(b)檢測UV 254nm；(c)注射體積15μl；(d)柱3.5μm ZorbaxXBD-C8，50×4.6mm；(e)柱溫度25℃；(f)流動相A0.1％TFA在水中；(g)流動相B0.1％TFA在乙腈中；(h)進行時間16分鐘。數據示於表6中。
表6.貯存90天後溶劑製劑SF-7至SF-10中沒食子酸丙基酯的丟失
這些數據表明，在包含含有氨基磺醯基的藥物(在本實施例中為塞來考昔)的製劑中和在無此種藥物的製劑中，在90天中沒食子酸丙基酯以基本相等的速率被消耗。而且，消耗的速率依賴於溫度，即隨溫度的升高而速率增加。這些結果提示，清除自由基的抗氧化劑通過非藥物-介導的機制被消耗，並支持這一理論，即藥物的穩定性由聚乙二醇降解產物和清除自由基的抗氧化劑之間的相互作用引起。
實施例6製備具有表7中所示成分的塞來考昔溶液製劑，SF-11。
表7.塞來考昔溶液製劑SF-11的組成(mg/g)
將1克製劑SF-11分別放入到幾粒硬明膠膠囊(Capsugel)的每一粒中以形成試驗組合物1。
為比較的目的，如下製備塞來考昔懸浮液A將5.0g TweenTM80放入量瓶中；B加入乙醇(至100ml)以形成混合物，並且把混合物渦旋以形成均勻溶液；C將5ml等分試樣的均勻溶液轉移至另一個含200mg塞來考昔的100ml燒瓶中以形成預先混合物(pre-mix)；D將75ml蘋果汁加入到該預先混合物中以形成中間的塞來考昔懸浮液；和E為比較的目的，將這種中間的塞來考昔懸浮液靜置5分鐘，然後振搖以形成塞來考昔懸浮液。
在24位患者中進行隨機，四期，對照，交叉研究，並與實施例5的塞來考昔懸浮液組合物及市場上可以得到的塞來考昔(Phamacia的Celebrex)200mg膠囊相比較，以評價得自給予病人試驗組合物1的生物利用度參數。第4種組合物，與本發明無關，也包括在本研究中，但在此不作報導。研究持續期間約15天，並且在第1、5、9和12天將四種劑型的每一種之一隨機給予患者；在每種劑量給藥之前禁食8小時並且伴隨給予180ml的水。給藥前和在給藥後第15、30、45分鐘和1、1.5、2、3、4、6、8、12和24小時測量每一患者的血漿水平。按照本領域的標準方法，從數據計算Cmax和AUC。如在表8中顯示的，攝取試驗組合物1導致比攝取比較的塞來考昔懸浮液或者市場上可以得到的塞來考昔膠囊產生的Cmax大2.5倍。攝取試驗組合物1也導致比攝取比較的塞來考昔懸浮液產生的AUC更大(43％)和基本上相似的Tmax。
表8.塞來考昔在人體患者的體內生物利用度
實施例7製備含有表9中所示成分的兩種塞來考昔溶液製劑SF-12和SF-13，以及兩種安慰劑溶液製劑P-2和P-3。
表9.塞來考昔溶液製劑SF-12和SF-13和安慰劑溶液製劑P-2和P-3的組成(mg)
分別將500mg和1000mg量的溶液製劑SF-12和SF-13各自放入到幾粒軟明膠膠囊的每一粒中以分別形成試驗組合物2(100mg塞來考昔)和3(200mg塞來考昔)。試驗組合物4由兩個試驗組合物3的膠囊組成，得到400mg塞來考昔劑量。把安慰劑溶液製劑P-2和P-3分別填充到與含溶液製劑SF-12和SF-13的那些膠囊大小相應的軟膠囊中，以形成安慰劑組合物2和安慰劑組合物3。
為評價試驗組合物2、3和4的鎮痛效價，在人口腔手術後疼痛模型中，與合適的和視覺上匹配的安慰劑相比較，進行一項隨機、雙盲、活性和安慰劑對照的、單一劑量的平行組研究。
完成手術後6小時內，在明確的疼痛分級(CPS；0＝無疼痛，1＝輕微疼痛，2＝中度疼痛和3＝嚴重疼痛)下，對報告具有中度或者嚴重口腔術後疼痛和在視覺類似的刻度下基線疼痛強度≥50mm(VAS；在100mm水平刻度下，患者定位表示他或她的疼痛水平的變化條用(左邊(0mm)標記為「無疼痛」和右邊(100mm)標記為「嚴重疼痛」)的術後患者(在拔出2顆或者更多顆受損的第三磨牙後需要骨切除)被選擇並隨機用於研究中。
將每位患者隨機分配到四個治療組(每組約55人)中的一個組中，並且在完成手術後6小時，接受指定給他或者她的組的瓶A和瓶B的研究藥物(如在表10中的藥物一覽表中所示)。兩個另外的組合物(本發明並未舉例說明)也包括在本研究中，但在此並不報導。
表10.給予治療組1-4的患者的研究藥物的一覽表
給予研究藥物後，評價基線(0小時)、0.25、0.50、0.75、1.0、1.25、1.50、1.75、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、16和24小時下的疼痛。採用兩個秒表，分別測定每個患者並且記錄可以感覺到疼痛緩解的時間和有意義的疼痛緩解時間。
然後，結合來自患者秒表的評價可以感覺到的和有意義的疼痛緩解的時間的數據，通過進行時間-事件分析，計算每個患者鎮痛的起效時間。每組的基線的疼痛強度顯示在表11中。鎮痛起效的平均時間顯示在表12中。
表11.基線疼痛強度
這些數據顯示在每個試驗組內的患者具有可比較的基線疼痛強度。
表12.鎮痛起效的平均時間
如在國際專利公布號WO 01/91750(其通過引用結合到本文中)中報導的類似疼痛研究中測定的，200mg Celebrex膠囊顯示鎮痛起效的平均時間為41分鐘。表12中的數據顯示服用試驗組合物2、3或4的患者經歷了31分鐘或者更少的相對快速的鎮痛起效平均時間。
權利要求
1.一種口服傳遞的藥用組合物，它包含(a)治療和/或預防有效量的低水溶性藥物和(b)溶劑液體，所述溶劑液體含有至少一種藥學上可接受的聚乙二醇和至少一種藥學上可接受的清除自由基的抗氧化劑，其中基本部分的藥物以溶解或可溶解的形式存在於溶劑液體中，並且其中含有氨基磺醯基官能團的藥物和/或能夠與聚乙二醇或聚乙二醇降解產物反應，形成一種加成化合物。
2.權利要求1的組合物，其中所述藥物為選擇性環加氧酶-2抑制藥。
3.權利要求2的組合物，其中所述選擇性環加氧酶-2抑制藥為具有下式的化合物 其中R4為氫或C1-4烷基或者烷氧基，X為N或CR5，其中R5為氫或滷素，並且Y和Z獨立地為限定5-至6-元環的相鄰原子的碳或氮原子，所述環為未取代的或在一個或多個位置被氧代基、滷代基、甲基或滷代甲基任選取代。
4.權利要求3的組合物，其中5-至6-元環選自在不多於一個位置上被取代的環戊烯酮、呋喃酮、甲基吡唑、異噁唑和吡啶環。
5.權利要求2的組合物，其中所述藥物選自塞來考昔、地拉考昔、伐地考昔和JTE-522。
6.權利要求2的組合物，其中所述藥物為塞來考昔。
7.權利要求2的組合物，其中所述藥物為伐地考昔。
8.權利要求2-7中任一項的組合物，它還包含血管調節劑，其中選擇性環加氧酶-2抑制藥和血管調節劑以有效緩解頭痛或偏頭痛中的疼痛的總量和相對量存在。
9.權利要求2-7中任一項的組合物，它還包含烷基黃嘌呤化合物，其中選擇性環加氧酶-2抑制藥和烷基黃嘌呤化合物以有效緩解頭痛或偏頭痛中的疼痛的總量和相對量存在。
10.權利要求9的組合物，其中所述烷基黃嘌呤化合物為咖啡因。
11.權利要求1-10中任一項的組合物，其中聚乙二醇具有約100-約10000的平均分子量。
12.權利要求1-10中任一項的組合物，其中聚乙二醇屬於液體級。
13.權利要求1-12中任一項的組合物，其中至少一種清除自由基的抗氧化劑以組合物的約0.01％-5％，優選為約0.01％-1％重量的總量存在於溶劑液體中。
14.權利要求1-13中任一項的組合物，其中至少一種清除自由基的抗氧化劑選自維生素E、抗壞血酸及其鹽、丁基化羥基苯甲醚、丁基化羥基甲苯、富馬酸及其鹽、次磷酸、蘋果酸、沒食子酸烷基酯、硫代硫酸鈉、亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉和偏亞硫酸氫鈉。
15.權利要求1-13中任一項的組合物，其中至少一種清除自由基的抗氧化劑為沒食子酸烷基酯，優選沒食子酸丙基酯。
16.權利要求1-13中任一項的組合物，其中至少一種清除自由基的抗氧化劑為維生素E。
17.權利要求1-16中任一項的組合物，其中基本上所有的藥物以溶解的或可溶解的形式存在於溶劑液體中。
18.權利要求1-17中任一項的組合物，其中所述溶劑液體還包含降低渾濁的聚合物。
19.權利要求18的組合物，其中所述至少一種降低濁度的聚合物為羥丙基甲基纖維素。
20.權利要求1-9中任一項的組合物，其中所述溶劑液體還包含至少一種藥學上可接受的脂肪酸和至少一種藥學上可接受的有機胺。
21.權利要求20的組合物，其中所述至少一種脂肪酸為油酸。
22.權利要求20或權利要求21的組合物，其中所述至少一種有機胺為選自三乙醇胺和二甲基氨基乙醇的叔胺。
23.權利要求1-22中任一項的組合物，它包括一個或多個分開的劑量單位，其中治療和/或預防有效量的藥物包含在一個至少數幾個所述劑量單位中。
24.權利要求23的組合物，其中每個劑量單位為具有膠囊壁的填充液體的膠囊。
25.權利要求24的組合物，其中所述膠囊壁包含降低濁度的聚合物。
26.權利要求25的組合物，其中所述降低濁度的聚合物為羥丙基甲基纖維素。
27.一種在患者中治療用環加氧酶-2抑制劑治療有效的醫學病症或疾病的方法，該方法包括口服給予患者權利要求2-10中任一項的組合物。
28.一種鎮痛的方法，它包括口服給予需要鎮痛的患者有效緩解疼痛的量的權利要求2-7中任一項的組合物。
29.權利要求28的方法，其中所述患者患有頭痛或偏頭痛並且其中另外口服給予患者血管調節劑，所述選擇性環加氧酶-2抑制藥和血管調節劑以有效緩解頭痛或偏頭痛中的疼痛的總量和相對量給藥。
30.權利要求28的方法，其中患者患有頭痛或偏頭痛並且其中另外口服給予患者烷基黃嘌呤化合物，所述選擇性環加氧酶-2抑制藥和烷基黃嘌呤化合物以有效緩解頭痛或偏頭痛中的疼痛的總量和相對量給藥。
31.一種用權利要求2-7中任一項的組合物製備藥物的方法，該藥物用於在患者中治療其中用環加氧酶-2抑制劑治療有效的醫學病症或疾病。
全文摘要
提供一種口服傳遞的藥用組合物，組合物包含低水溶性的含有氨基磺醯基的藥物和溶劑液體，後者至少含一種藥學上可接受的聚乙二醇和至少一種藥學上可接受的清除自由基的抗氧化劑，其中相當部分的藥物在溶劑液體中以溶解或可溶解的形式存在，以及其中清除自由基的抗氧化劑約以組合物重量的0.01％－5％，優選為約0.01％－1％的總量存在於溶劑液體中。
文檔編號A61K47/04GK1516581SQ02812052
公開日2004年7月28日 申請日期2002年4月12日 優先權日2001年4月17日
發明者P·高, T·黃, R·H·羅賓斯, J·M·鮑爾, J·E·吉多, A·M·布魯格, A·卡裡姆, F·哈桑, J·C·弗貝斯, P 高, 吉多, 布魯格, 弗貝斯, 羅賓斯, 錟, 鮑爾 申請人:法馬西亞公司