具有引入了取代或無取代氨基的4－吡啶基烷硫基的新型環狀化合物的製作方法

2023-06-13 05:50:06 4

專利名稱：具有引入了取代或無取代氨基的4－吡啶基烷硫基的新型環狀化合物的製作方法
技術領域：
本發明涉及作為醫藥有用的具有引入了取代或無取代氨基的4-吡啶基烷硫基的新型環狀化合物或其鹽。上述化合物作為與血管新生或血管通透性亢進相關的疾病的治療劑，特別是作為癌、風溼性關節炎、老年黃斑變性、糖尿病視網膜症、早產兒視網膜症、視網膜靜脈阻塞症、息肉樣脈絡膜血管症、糖尿病性黃斑浮腫、尋常性銀屑病、動脈粥樣硬化等的治療劑是有用的。
背景技術：
血管新生是指由已經存在的血管形成新血管網的現象，主要在微血管中觀察到。血管新生是本有的生理現象，胚胎發生期的血管形成是必須的，而對於成人，通常只有在子宮內膜、卵泡等有限的部位、創傷治癒過程等有限的時期才能觀察到。但是，在癌、風溼性關節炎、老年黃斑變性、糖尿病視網膜症、早產兒視網膜症、視網膜靜脈阻塞症、息肉樣脈絡膜血管症、糖尿病性黃斑浮腫、尋常性銀屑病、動脈粥樣硬化等疾病中觀察到病態的血管新生，與上述疾病的病狀進展有密切的關係。血管新生、血管通透性的亢進由其促進因子和抑制因子的平衡調節，如果上述平衡破壞則會導致血管新生、血管通透性亢進加劇(參見非專利文獻1、非專利文獻2)。
血管內皮細胞生長因子(以下稱為「VEGF」)是特異性地作用在血管內皮細胞表面存在的受體上(Flt-1、KDR/Flk-1等)促進基於血管內皮細胞的增殖、遊走、管腔形成的毛細血管網的構建的因子，在血管新生的發生、血管通透性的亢進中發揮重要的作用。因此，目前已報導了很多通過抑制該VEGF控制血管新生的發生和血管通透性的亢進，從而治療與血管新生、血管通透性亢進相關的疾病的嘗試。作為用於上述治療的藥物，可以舉出例如，2-吲哚滿酮衍生物(參見專利文獻1)、酞嗪衍生物(參見專利文獻2)、喹唑啉衍生物(參見專利文獻3)、蒽醯胺衍生物(參見專利文獻4)、2-氨基煙酸衍生物(參見專利文獻5)等。
但是，上述專利文獻中，未記載與具有4-吡啶基烷硫基的環狀化合物相關的內容，而且也未記載與在4-吡啶基烷硫基的吡啶環中引入取代或無取代氨基的化合物相關的內容。
另一方面，非專利文獻3及專利文獻6中報導了與具有引入了取代或無取代氨基的4-吡啶基烷硫基的環狀化合物比較接近的化學結構的化合物。非專利文獻3公開的化合物是具有3-吡啶基烷硫基的苯甲醯胺衍生物，作為其用途，可以舉出抗菌作用。另外，專利文獻6涉及取代烷基胺衍生物及其醫藥用途，並公開了具有巨大的化合結構組合的化合物，作為其中的1例，僅公開了具有4-吡啶基烷氨基的衍生物，完全未記載與具有引入了4-吡啶基烷硫基的環狀化合物相關的內容。
非專利文獻1 Molecular Medicine vol.35臨時增刊號《症候·病態的分子機制》，中山書店，73-74(1998)非專利文獻2 蛋白質核酸酶增刊《尖端新藥》，公立出版，1182-1187(2000)非專利文獻3 II Farmaco-Ed.Sc.，18，288(1963)專利文獻1國際公開WO98/50356號說明書專利文獻2國際公開WO98/35958號說明書專利文獻3國際公開WO97/30035號說明書專利文獻4國際公開WO00/27819號說明書專利文獻5國際公開WO01/55114號說明書專利文獻6國際公開WO02/066470號說明書發明內容研究具有引入了取代或無取代氨基的4-吡啶基烷硫基的新型環狀化合物的合成和披露所述化合物的藥理作用是一個饒有興趣的課題。
本發明人等進行了具有引入了取代或無取代氨基的4-吡啶基烷硫基的新型環狀化合物的合成研究，成功研製出了大量新型化合物。
進一步對上述化合物的藥理作用進行了種種研究，發現上述化合物具有細胞增殖抑制作用、腫瘤增殖抑制作用、足部浮腫抑制作用及/或脈絡膜血管新生抑制效果，作為與血管新生及/或血管通透性亢進相關的疾病的治療劑，尤其是癌、風溼性關節炎、老年黃斑變性、糖尿病視網膜症、早產兒視網膜症、視網膜靜脈阻塞症、息肉樣脈絡膜血管症、糖尿病性黃斑浮腫、尋常性銀屑病、動脈粥樣硬化等的治療劑有用，從而完成了本發明。
本發明提供作為醫藥有用的具有引入了取代或無取代氨基的4-吡啶基烷硫基的新型環狀化合物或其鹽。本發明涉及的新型環狀化合物具有優良的細胞增殖抑制作用、腫瘤增殖抑制作用、足部浮腫抑制作用及/或脈絡膜血管新生抑制效果，作為與血管新生及/或血管通透性亢進相關的疾病，如癌、風溼性關節炎、老年黃斑變性、糖尿病視網膜症、早產兒視網膜症、視網膜靜脈阻塞症、息肉樣脈絡膜血管症、糖尿病性黃斑浮腫、尋常性銀屑病、動脈粥樣硬化等的治療劑有用。
本發明涉及通式(1)表示的化合物或其鹽(以下，無特別說明都為「本發明化合物」)及含有本發明化合物的藥物組合物。本發明化合物的化學結構特徵為在4-吡啶基烷硫基的吡啶環部分引入取代或無取代氨基。
另外，如果更加詳細地說明本發明化合物的醫藥用途，則本發明涉及以本發明化合物為有效成分的與血管新生及/或血管通透性亢進相關的疾病的治療劑，如癌、風溼性關節炎、老年黃斑變性、糖尿病視網膜症、早產兒視網膜症、視網膜靜脈阻塞症、息肉樣脈絡膜血管症、糖尿病性黃斑浮腫、尋常性銀屑病、動脈粥樣硬化等的治療劑。
[式中，環A表示苯環，或表示可以與環烷環稠合的芳香族五元雜環或芳香族六元雜環；R1及R2相同或不同，表示氫原子、羥基、取代或無取代烷氧基、取代或無取代芳氧基、取代或無取代烷基、取代或無取代環烷基、取代或無取代芳基、取代或無取代雜環、氨基、取代或無取代烷氨基、取代或無取代芳氨基、或取代或無取代醯基；R1與R2可以一起形成取代或無取代雜環；R3與R4相同或不同，表示氫原子、取代或無取代烷基、取代或無取代環烷基、取代或無取代芳基、取代或無取代雜環、氫羰基(hydrocarbonyl)、取代或無取代烷基羰基、取代或無取代芳基羰基或Z-R5；R3與R4可以一起形成取代或無取代雜環；Z表示CO、CS、COB2O、CSB2O、CONB2R6、CSB2NR6、CONB2R6SO2、CSB2NR6SO2或SO2；R5表示氫原子、取代或無取代烷基、取代或無取代鏈烯基、取代或無取代炔基、取代或無取代環烷基、取代或無取代芳基、取代或無取代雜環、羧基或其酯或其醯胺、氫羰基、取代或無取代烷基羰基、取代或無取代芳基羰基、取代或無取代雜環羰基；R5與R6可以一起形成取代或無取代雜環；R6表示氫原子、取代或無取代烷基、或取代或無取代芳基；X與Y相同或不同，表示選自氫原子、滷原子、羥基、取代或無取代烷氧基、取代或無取代芳氧基、取代或無取代烷基、取代或無取代環烷基、取代或無取代芳基、取代或無取代烷氨基、取代或無取代芳氨基、巰基、取代或無取代烷硫基、取代或無取代芳硫基、羧基或其酯或其醯胺、氰基及硝基的1個或多個基團；
B1表示亞烷基；B2表示單鍵或亞烷基；p表示0、1或2；q表示0或1。以下相同。]以上定義的各原子、環或基團在本說明書全文中具有下述含義。
「環烷環」表示碳原子數為3～8個的環烷環。作為具體例，可以舉出環丙環、環丁環、環戊環、環己環、環庚環、環辛環等。
「芳香族五元雜環」表示環內含有選自氮原子、氧原子及硫原子的一個或多個雜原子的單環芳香族五元雜環。作為具體例，可以舉出環內含有氮原子的吡咯環、吡唑環、咪唑環或[1，2，3]三唑環，環內含有氧原子的呋喃環，環內含有硫原子的噻吩環，環內含有氮原子和氧原子的噁唑環或異噁唑環，環內含有氮原子和硫原子的噻唑環和異噻唑環，優選吡唑環、呋喃環或噻吩環，特別優選噻吩環。
「與環烷環稠合的芳香族五元雜環」表示環烷環與芳香族五元雜環稠合形成的2元環。
「芳香族六元雜環」表示環內含有1個或多個氮原子的單環芳香族六元雜環。作為具體例，可以舉出吡啶環、噠嗪環、嘧啶環、吡嗪環、[1，2，3]三嗪環、[1，2，4]三嗪環或[1，2，3，4]四嗪環，優選吡啶環或吡嗪環，特別優選吡啶環。
「與環烷環稠合的芳香族六元雜環」表示環烷環與芳香族六元雜環稠合得到的2元環。
「亞烷基」表示碳原子數為1～8個的直鏈或支鏈的亞烷基。作為具體例，可以舉出亞甲基、亞乙基、三亞甲基、四亞甲基、五亞甲基、六亞甲基、七亞甲基、八亞甲基、甲基亞甲基、二甲基亞甲基、亞丙基、2-甲基三亞甲基等。
「烷氧基」表示碳原子數為1～6個的直鏈或支鏈的烷氧基。作為具體例，可以舉出甲氧基、乙氧基、正丙氧基、正丁氧基、正戊氧基、正己氧基、異丙氧基、異丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、異戊氧基等。
「烷基」表示碳原子數為1～6個的直鏈或支鏈的烷基。作為具體例，可以舉出甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、正己基、異丙基、異丁基、仲丁基、叔丁基、異戊基等。
「環烷基」表示碳原子數為3～8個的環烷基。另外，由2個或3個環烷環稠合形成的飽和多環烴也包含在本發明的「環烷基」中。作為環烷基的具體例，可以舉出環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基等，作為飽和多環烴的具體例可以舉出金剛烷基等。
「芳基」表示碳原子數為6～14個的單環芳香烴或2環或3環的稠合多環芳香烴。由它們與環烷環稠合形成的稠合多環烴也包含在本發明的「芳基」中。作為單環芳香烴的具體例，可以舉出苯基，作為稠合多環芳香烴的具體例，可以舉出萘基、蒽基、菲基等，作為稠合多環烴的具體例，可以舉出茚滿基、四氫萘基、四氫蒽基等。
「芳氧基」表示碳原子數為6～14個的單環芳香烴氧基或稠合多環芳香烴氧基、或它們與環烷環稠合形成的稠合多環烴氧基。作為單環芳香烴氧基的具體例，可以舉出苯氧基，作為稠合多環芳香烴的具體例，可以舉出萘氧基，蒽氧基、菲氧基等，作為稠合多環烴的具體例可以舉出茚滿氧基、四氫萘氧基、四氫蒽氧基等。
「雜環」表示環內含有選自氮原子、氧原子及硫原子中的1個或多個雜原子的飽和或不飽和的單雜環或2環或3環的稠合多雜環。
作為飽和的單雜環的具體例，可以舉出環內含有氮原子的氮丙啶、氮雜環丁烷、吡咯烷、吡唑烷、咪唑啉酮、三唑烷、哌啶、六氫噠嗪、六氫嘧啶、哌嗪、高哌啶、高哌嗪等，環內含有氧原子的環氧乙烷、四氫呋喃、四氫吡喃等，環內含有硫原子的四氫噻吩、四氫噻喃等，環內含有氮原子和氧原子的噁唑烷、異噁唑烷、嗎啉等，環內含有氮原子和硫原子的噻唑烷、異噻唑烷、硫代嗎啉等。
另外，上述飽和的單雜環可以與苯環等稠合形成二氫吲哚、二氫吲唑、二氫苯並咪唑、四氫喹啉、四氫異喹啉、四氫噌啉、四氫酞嗪、四氫喹唑啉、四氫喹喔啉、二氫苯並呋喃、二氫異苯並呋喃、二氫苯並吡喃、二氫異苯並吡喃、二氫苯並噻吩、二氫異苯並噻吩、二氫苯並噻喃、二氫異苯並噻喃、二氫苯並噁唑、二氫苯並異噁唑、二氫苯並噁嗪、二氫苯並噻唑、二氫苯並異噻唑、二氫苯並噻嗪、氧雜蒽、4a-咔唑、萘嵌間二氮雜苯等稠合多雜環。
作為不飽和的單雜環的具體例，可以舉出環內含有氮原子的二氫吡咯、吡咯、二氫吡唑、吡唑、二氫咪唑、咪唑、二氫三唑、三唑、四氫吡啶、二氫吡啶、吡啶、四氫噠嗪、二氫噠嗪、噠嗪、四氫嘧啶、二氫嘧啶、嘧啶、四氫吡嗪、二氫吡嗪、吡嗪等，環內含有氧原子的二氫呋喃、呋喃、二氫吡喃、吡喃等，環內含有硫原子的二氫噻吩、噻吩、二氫噻喃、噻喃等，環內含有氮原子和氧原子的二氫噁唑、噁唑、二氫異噁唑、異噁唑、二氫噁嗪、噁嗪等，環內含有氮原子和硫原子的二氫噻唑、噻唑、二氫異噻唑、異噻唑、二氫噻嗪、噻嗪等。
另外，上述不飽和的單雜環可以與苯環等稠合形成吲哚、吲唑、苯並咪唑、苯並三唑、二氫喹啉、喹啉、二氫異喹啉、異喹啉、菲啶、二氫噌啉、噌啉、二氫酞嗪、酞嗪、二氫喹唑啉、喹唑啉、二氫喹喔啉、喹喔啉、苯並呋喃、異苯並呋喃、苯並吡喃、異苯並吡喃、苯並噻吩、異苯並噻吩、苯並噻喃、異苯並噻喃、苯並噁唑、苯並異噁唑、苯並噁嗪、苯並噻唑、苯並異噻唑、苯並噻嗪、苯並黃嘌呤(phenoxanthine)、咔唑、β-咔啉、菲啶、吖啶、二氮雜菲、吩嗪、吩噻嗪、吩噁嗪等稠合多雜環。
「烷氨基」表示碳原子數為1～6個的單烷氨基或碳原子數為2～12個的二烷氨基。作為單烷氨基的具體例，可以舉出甲基氨基、乙基氨基、己基氨基等，作為二烷氨基的具體例可以舉出乙基甲基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、二己基氨基等。
「芳氨基」表示碳原子數為6～20個的單芳氨基或碳原子數為12～28個的二芳氨基。作為單芳氨基的具體例可以舉出苯基氨基、萘基氨基、乙基苯基氨基等，作為二芳氨基的具體例可以舉出二苯基氨基、二蒽基氨基等。
「醯基」表示氫羰基、烷基羰基、環烷基羰基、芳基羰基或雜環羰基。作為氫羰基的具體例可以舉出甲醯基，作為烷基羰基的具體例可以舉出乙醯基、丙醯基、丁醯基、異丁醯基、戊醯基、異戊醯基、新戊醯基、一氯乙醯基、三氟乙醯基等，作為環烷基羰基的具體例可以舉出環戊烷羰基、環己烷羰基等，作為芳基羰基的具體例可以舉出苯醯基、萘醯基、甲苯醯基等，作為雜環羰基的具體例可以舉出糠醯基、噻吩甲醯基、吡啶甲醯基、煙醯基、異煙醯基等。
「鏈烯基」表示碳原子數為2～8個的直鏈或支鏈的鏈烯基。作為具體例可以舉出乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、3-丁烯基、3-戊烯基、4-己烯基、5-庚烯基、7-辛烯基、1-甲基乙烯基等。
「炔基」表示碳原子數為2～8個的直鏈或支鏈的炔基。作為具體例可以舉出乙炔基、2-丙炔基、2-丁炔基、3-戊炔基、4-己炔基、5-庚炔基、7-辛炔基、2-甲基丁炔基等。
「滷原子」表示氟、氯、溴或碘。
「羧基的酯」表示與烷基醇、芳醇等形成的酯。作為烷基醇的具體例，可以舉出甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、苄醇、苯乙醇等。作為芳醇的具體例可以舉出苯酚、萘酚、蒽酚、甲酚、二甲苯酚等。
「羧基的醯胺」表示與烷基胺、環烷基胺、芳胺、雜環胺等形成的醯胺。作為烷基胺的具體例可以舉出甲胺、乙胺、乙基甲基胺、二甲胺、二乙胺、苄胺等，作為環烷基胺的具體例，可以舉出環戊胺、環己胺、環己基甲胺等，作為芳胺的具體例，可以舉出苯胺、萘胺、二苯胺、乙基苯胺、茴香胺、甲苯胺等，作為雜環胺的具體例，可以舉出苯並呋喃胺、喹啉胺等。
「烷基羰基」表示碳原子數為2～7個的直鏈或支鏈的烷基羰基。作為具體例可以舉出甲羰基、乙羰基、正丙基羰基、正丁基羰基、正戊基羰基、正己基羰基、異丙基羰基、異丁基羰基、仲丁基羰基、叔丁基羰基、異戊基羰基等。
「芳基羰基」表示碳原子數為7～15個的單環芳香烴羰基或稠合多環芳香烴羰基、或它們與環烷環稠合形成的稠合多環烴羰基。作為單環芳香烴氧基的具體例可以舉出苯基羰基，作為稠合多環芳香烴的具體例，可以舉出萘基羰基、蒽基羰基、菲基羰基等，作為稠合多環烴的具體例，可以舉出茚滿基羰基、四氫萘基羰基、四氫蒽基羰基等。
「雜環羰基」表示環內含有選自氮原子、氧原子及硫原子的一個或多個雜原子的飽和或不飽和單環雜環羰基或2環或3環的稠合多環雜環羰基。
「烷基磺醯基」表示碳原子數為1～6個的直鏈或支鏈的烷基磺醯基。作為具體例可以舉出甲磺醯基、乙磺醯基、正丙基磺醯基、正丁基磺醯基、正戊基磺醯基、正己基磺醯基、異丙基磺醯基、異丁基磺醯基、仲丁基磺醯基、叔丁基磺醯基、異戊基磺醯基等。
「芳基磺醯基」表示碳原子數為6～14個的單環芳香烴磺醯基或稠合多環芳香烴磺醯基或它們與環烷環稠合形成的稠合多環烴磺醯基。作為單環芳香烴氧基的具體例，可以舉出苯磺醯基，作為稠合多環芳香烴的具體例，可以舉出萘基磺醯基、蒽基磺醯基、菲基磺醯基等，作為稠合多環烴的具體例，可以舉出茚滿基磺醯基、四氫萘基磺醯基、四氫菲基磺醯基等。
「烷硫基」表示碳原子數為1～6個的直鏈或支鏈的烷硫基。作為具體例，可以舉出甲硫基、乙硫基、正丙硫基、正丁硫基、正戊硫基、正己硫基、異丙硫基、異丁硫基、仲丁硫基、叔丁硫基、異戊硫基等。
「芳硫基」表示碳原子數為6～14個的單環芳香烴硫基或2環或3環的稠合多環芳香烴硫基，還表示它們與環烷環稠合形成的2環～4環的稠合多環烴硫基。作為單環芳香烴硫基的具體例，可以舉出苯硫基，作為稠合多環芳香烴硫基的具體例，可以舉出萘硫基、蒽硫基、菲硫基，作為稠合多環烴硫基的具體例，可以舉出茚滿硫基、四氫萘硫基、四氫蒽硫基等。
「滷代烷氧基」表示具有1個或多個相同或不同的滷原子作為取代基的烷氧基。
「羥基烷氧基」表示具有1個或多個羥基作為取代基的烷氧基。
「烷氧基烷氧基」表示具有1個或多個相同或不同的烷氧基作為取代基的烷氧基。
「芳氧基烷氧基」表示具有1個或多個相同或不同的芳基作為取代基的烷氧基。
「滷代烷基」表示具有1個或多個相同或不同的滷原子作為取代基的烷基。
「羥基烷基」表示具有1個或多個羥基作為取代基的烷基。
「烷氧基烷基」表示具有1個或多個相同或不同的烷氧基作為取代基的烷基。
「芳氧基烷基」表示具有1個或多個相同或不同的芳基作為取代基的烷基。
「羥基芳基」表示具有1個或多個羥基作為取代基的芳基。
「烷氧基芳基」表示具有1個或多個相同或不同的烷氧基作為取代基的芳基。
「取代烷氧基」表示含有下述基團中的1個或多個作為取代基的烷氧基，所述取代基為滷原子、羥基、烷氧基、被芳基取代的烷氧基、芳氧基、環烷基、芳基、被烷氧基取代的芳基、雜環基、氨基、烷氨基、芳氨基、巰基、烷硫基、芳硫基、羧基或其酯或其醯胺、氰基、及硝基。
「取代芳氧基」表示含有下述基團中的1個或多個作為取代基的芳氧基，所述取代基為滷原子、羥基、烷氧基、芳氧基、烷基、環烷基、芳基、雜環基、氨基、烷氨基、芳氨基、巰基、烷硫基、芳硫基、羧基或其酯或其醯胺、甲醯基、烷基羰基、芳基羰基、氰基、及硝基。
「取代烷基」表示含有下述基團中的1個或多個作為取代基的烷基，所述取代基為滷原子、羥基、烷氧基、芳氧基、環烷基、鏈烯基、芳基、被滷原子取代的芳基、雜環基、氨基、烷氨基、芳氨基、巰基、烷硫基、芳硫基、羧基或其酯或其醯胺、甲醯基、烷基羰基、芳基羰基、氰基、及硝基。
「取代環烷基」表示含有下述基團中的1個或多個作為取代基的環烷基，所述取代基為滷原子、羥基、烷氧基、芳氧基、烷基、環烷基、芳基、雜環基、氨基、烷氨基、芳氨基、巰基、烷硫基、芳硫基、羧基或其酯或其醯胺、甲醯基、烷基羰基、芳基羰基、氰基及硝基。
「取代芳基」表示含有下述基團中的1個或多個作為取代基的芳基，所述取代基為滷原子、羥基、烷氧基、被滷原子取代的烷氧基、芳氧基、烷基、被滷原子取代的烷基、環烷基、芳基、雜環基、氨基、烷氨基、芳氨基、巰基、烷硫基、芳硫基、羧基或其酯或其醯胺、甲醯基、烷基羰基、芳基羰基、氰基及硝基；或環內含有1個或多個羰基或硫代羰基的芳基。
「取代雜環」表示含有下述基團中的1個或多個作為取代基的雜環，所述取代基為滷原子、羥基、烷氧基、被滷原子取代的烷氧基、芳氧基、烷基、被滷原子取代的烷基、環烷基、芳基、雜環基、氨基、烷氨基、芳氨基、巰基、烷硫基、芳硫基、羧基或其酯或其醯胺、甲醯基、烷基羰基、芳基羰基、氰基及硝基；或環內含有1個或多個羰基或硫代羰基的雜環。
「取代烷氨基」表示其烷基部分含有下述基團中的1個或多個作為取代基的氨基，所述取代基為滷原子、羥基、烷氧基、芳氧基、環烷基、芳基、雜環基、氨基、烷氨基、芳氨基、巰基、烷硫基、芳硫基、羧基或其酯或其醯胺、甲醯基、烷基羰基、芳基羰基、氰基及硝基。
「取代芳氨基」表示其芳基部分含有下述基團中的1個或多個作為取代基的芳氨基，所述取代基為滷原子、羥基、烷氧基、芳氧基、烷基、環烷基、芳基、雜環基、氨基、烷氨基、芳氨基、巰基、烷硫基、芳硫基、羧基或其酯或其醯胺、甲醯基、烷基羰基、芳基羰基、氰基及硝基；或環內含有1個或多個羰基或硫代羰基的芳氨基。
「取代醯基」表示含有下述基團中的1個或多個作為取代基的醯基，所述取代基為滷原子、羥基、烷氧基、芳氧基、環烷基、芳基、雜環基、氨基、烷氨基、芳氨基、巰基、烷硫基、芳硫基、羧基或其酯或其醯胺、甲醯基、烷基羰基、芳基羰基、氰基及硝基。
「取代鏈烯基」表示含有下述基團中的1個或多個作為取代基的鏈烯基，所述取代基為滷原子、羥基、烷氧基、芳氧基、環烷基、芳基、雜環基、氨基、烷氨基、芳氨基、羧基或其酯或其醯胺、甲醯基、烷基羰基、芳基羰基、氰基、及硝基。
「取代炔基」表示含有下述基團中的1個或多個作為取代基的炔基，所述取代基為滷原子、羥基、烷氧基、芳氧基、環烷基、芳基、雜環基、氨基、烷氨基、芳氨基、羧基或其酯或其醯胺、甲醯基、烷基羰基、芳基羰基、氰基、及硝基。
「取代烷基羰基」表示含有下述基團中的1個或多個作為取代基的烷基羰基，所述取代基為滷原子、羥基、烷氧基、芳氧基、環烷基、鏈烯基、芳基、被滷原子取代的芳基、雜環基、氨基、烷氨基、芳氨基、巰基、烷硫基、芳硫基、羧基或其酯或其醯胺、甲醯基、烷基羰基、芳基羰基、氰基、及硝基。
「取代芳基羰基」表示含有下述基團中的1個或多個作為取代基的芳基羰基，所述取代基為滷原子、羥基、烷氧基、被滷原子取代的烷氧基、芳氧基、烷基、被滷原子取代的烷基、環烷基、芳基、雜環基、氨基、烷氨基、芳氨基、巰基、烷硫基、芳硫基、羧基或其酯或其醯胺、甲醯基、烷基羰基、芳基羰基、氰基、及硝基；或環內含有1個或多個羰基或硫代羰基的芳基羰基。
「取代雜環羰基」表示含有下述基團中的1個或多個作為取代基的雜環羰基，所述取代基為滷原子、羥基、烷氧基、被滷原子取代的烷氧基、芳氧基、烷基、被滷原子取代的烷基、環烷基、芳基、雜環基、氨基、烷氨基、芳氨基、巰基、烷硫基、芳硫基、羧基或其酯或其醯胺、甲醯基、烷基羰基、芳基羰基、氰基、及硝基；或環內含有1個或多個羰基或硫代羰基的雜環羰基。
「取代烷硫基」表示含有下述基團中的1個或多個作為取代基的烷硫基，所述取代基為滷原子、羥基、烷氧基、被芳基取代的烷氧基、芳氧基、環烷基、芳基、被烷氧基取代的芳基、雜環基、氨基、烷氨基、芳氨基、羧基或其酯或其醯胺、甲醯基、烷基羰基、芳基羰基、氰基、及硝基。
「取代芳硫基」表示含有下述基團中的1個或多個作為取代基的芳硫基，所述取代基為滷原子、羥基、烷氧基、芳氧基、烷基、環烷基、芳基、雜環基、氨基、烷氨基、芳氨基、羧基或其酯或其醯胺、甲醯基、烷基羰基、芳基羰基、氰基、及硝基；或環內含有1個或多個羰基或硫代羰基的芳硫基。
本發明化合物具有游離的羥基、游離的氨基、游離的烷氨基、游離的芳氨基或游離的巰基作為取代基時，上述取代基可以被保護基團所保護。另外，雜環基具有游離的氮原子時，該氮原子也可以被保護基團所保護。
「游離的羥基的保護基團」表示甲基、甲氧基甲基、苄基、4-甲氧基苯甲基、烯丙基等取代或無取代烷基或無取代鏈烯基；3-溴四氫吡喃基、四氫吡喃基、四氫呋喃基等取代或無取代雜環基；乙醯基、三氟乙醯基、苯甲醯基、4-氯苯甲醯基等取代或無取代烷基羰基或取代或無取代芳基羰基；甲氧基羰基、乙氧基羰基、異丁氧基羰基、叔丁氧基羰基、苄氧基羰基、對甲氧基苄氧基羰基、9-芴基甲氧基羰基、乙烯氧基羰基、烯丙氧基羰基、苯氧基羰基、對硝基苯氧基羰基等取代或無取代烷氧基羰基、無取代鏈烯氧基羰基或取代或無取代芳氧基羰基；三甲基甲矽烷基、三乙基甲矽烷基、三異丙基甲矽烷基、叔丁基二甲基甲矽烷基、叔丁基二苯基甲矽烷基等取代甲矽烷基等作為保護劑而廣泛使用的基團。
「游離的氨基、游離的烷氨基、游離的芳氨基或雜環基在環內具有氮原子時游離的氮原子的保護基團」表示烯丙基等無取代鏈烯基；甲醯基等氫羰基；乙醯基、三氯乙醯基、三氟乙醯基、苯甲醯基、4-氯苯甲醯基、吡啶甲醯基等取代或無取代烷基羰基、取代或無取代芳基羰基或無取代雜環羰基；甲氧基羰基、異丁氧基羰基、叔丁氧基羰基、2，2，2-三氯乙氧基羰基、苄氧基羰基、二苯基甲氧基羰基、苯氧羰基、間硝基苯氧羰基等取代或無取代烷氧基羰基或取代或無取代芳氧基羰基；甲磺醯基、苄磺醯基、苯磺醯基、4-氯苯磺醯基、甲苯基磺醯基、2，4，6-三甲基苯磺醯基等取代或無取代的烷基磺醯基或取代或無取代芳基磺醯基等作為保護基團而廣泛使用的基團。
「游離的巰基的保護基團」表示甲基、甲氧基甲基、苄基、4-甲氧基苯甲基、烯丙基等取代或無取代烷基或無取代鏈烯基；3-溴四氫吡喃基、四氫吡喃基、四氫呋喃基等取代或無取代雜環基；乙醯基、三氟乙醯基、苯甲醯基、4-氯苯甲醯基等取代或無取代烷基羰基或取代或無取代芳基羰基；甲氧基羰基、乙氧基羰基、異丁氧基羰基、叔丁氧基羰基、苄氧基羰基、對甲氧基苄氧基羰基、9-芴基甲氧基羰基、乙烯氧基羰基、烯丙氧基羰基、苯氧基羰基、對硝基苯氧基羰基等取代或無取代烷氧基羰基、無取代鏈烯氧基羰基或取代或無取代芳氧基羰基等作為保護基團而廣泛使用的基團。
本發明所述「多個基團」分別可以為相同的基團，也可以為不同的基團。
另外，本發明所述的「基團」中也包括各原子及各環。
本發明中的「鹽」只要為醫藥上允許的鹽即可，沒有特別限定，可以舉出與鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硝酸、硫酸、磷酸等無機酸形成的鹽，與醋酸、延胡索酸、馬來酸、琥珀酸、檸檬酸、酒石酸、己二酸、乳酸、甲磺酸、三氟甲磺酸、對甲苯磺酸等有機酸形成的鹽，與鋰、鈉、鉀等鹼金屬形成的鹽，與鈣、鎂等鹼土類金屬形成的鹽，與氨水、碘甲烷等形成的季鹽等。
本發明化合物中存在幾何異構體或光學異構體時，所述異構體也包含在本發明的範圍內。
另外，本發明化合物可以為水合物或溶劑化物的形態。
而且，本發明化合物具備質子互變異構性時，上述互變異構體也包含在本發明的範圍內。
(a)作為本發明化合物的優選例，可以舉出滿足下述規定的化合物或其鹽。
通式(1)中，(a1)環A表示苯環、噻吩環或吡啶環；及/或(a2)R1表示烷基、環烷基、芳基或雜環；及/或(a3)R1為烷基時，該烷基可以含有選自芳基、羥基芳基及烷氧基芳基的1個或多個取代基；及/或(a4)R1為芳基時，該芳基可以含有選自滷原子、羥基、烷氧基、滷代烷氧基、氫羰基氧基、烷基羰基氧基、芳基羰基氧基、烷基、滷代烷基及芳基的1個或多個取代基；及/或(a5)R2表示氫原子、烷基或芳基；及/或(a6)R2為烷基時，該烷基可以含有選自羧基、烷氧基羰基及芳氧基羰基的1個或多個取代基；及/或(a7)R3表示氫原子、烷基、環烷基、芳基、雜環或Z-R5；及/或(a8)R3為烷基時，該烷基可以含有選自羥基、烷氧基、芳氧基、氨基、烷氨基及芳氨基的1個或多個取代基；及/或(a9)R3為雜環時，該雜環含有1個或多個氰基作為取代基；及/或(a10)R3與R4可以一起形成雜環；及/或(a11)R3與R4一起形成雜環時，該雜環可以含有選自羥基、烷氧基、芳氧基、烷基、羥基烷基、烷氧基烷基、芳氧基烷基、芳基、氨基、烷氨基、芳氨基、羧基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、氫羰基、烷基羰基、芳基羰基、氨基羰基、烷氨基羰基及芳氨基羰基的1個或多個取代基，另外，該雜環可以在環內含有羰基；及/或(a12)R4表示氫原子、烷基、芳基、氫羰基、烷基羰基或芳基羰基；及/或(a13)R4為烷基羰基時，該烷基羰基可以含有1個或多個烷基羰基氧基作為取代基；及/或(a14)Z表示CO、CS、CO-B2-O、CS-B2-O、CO-B2-NR6、CS-B2-NR6、CO-B2-NR6SO2、CS-B2-NR6SO2或SO2；及/或(a15)R5表示氫原子、烷基、鏈烯基、炔基、環烷基、芳基、雜環、羧基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、氫羰基、烷基羰基、芳基羰基、雜環羰基、氨基羰基、烷氨基羰基或芳氨基羰基；及/或(a16)R5為烷基時，該烷基可以含有選自滷原子、羥基、烷氧基、羥基烷氧基、烷氧基烷氧基、芳氧基烷氧基、環烷基、芳基、雜環、羧基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、氫羰基、烷基羰基、芳基羰基、氨基、烷氨基、芳氨基、烷氧基羰基氨基、芳氧基羰基氨基、氫羰基氨基、烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、巰基、烷硫基、芳硫基及氰基的1個或多個取代基；及/或
(a17)R5為芳基時，該芳基可以含有1個或多個滷原子作為取代基；及/或(a18)R5為雜環時，該雜環可以含有選自烷基和芳基的1個或多個取代基；及/或(a19)R5為烷基羰基時，該烷基羰基可以含有選自羧基、氫羰基氧基、烷基羰基氧基、芳基羰基氧基、氨基、烷氨基或芳氨基的1個或多個取代基；及/或(a20)R5與R6可以一起形成雜環；及/或(a21)R5與R6一起形成雜環時，該雜環可以含有選自羥基、烷氧基、芳氧基、烷基、羥基烷基、烷氧基烷基、芳氧基烷基、羧基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、羰基、氫羰基、烷基羰基及芳基羰基的1個或多個取代基。另外，該雜環可以在環內含有羰基；及/或(a22)R6表示氫原子、烷基或芳基；及/或(a23)X及Y相同或不同，表示選自氫原子、滷原子及烷基中的1個或多個基團；及/或(a24)B1表示亞烷基；及/或(a25)B2表示單鍵或亞烷基；及/或(a26)p表示0、1或2；及/或(a27)q表示0或1。
即，通式(1)表示的化合物為選自上述(a1)、(a2)、(a3)、(a4)、(a5)、(a6)、(a7)、(a8)、(a9)、(a10)、(a11)、(a12)、(a13)、(a14)、(a15)、(a16)、(a17)、(a18)、(a19)、(a20)、(a21)、(a22)、(a23)、(a24)、(a25)、(a26)及(a27)中的1個、2個或2個以上組合形成的化合物或其鹽。
(b)作為本發明化合物的更優選例，可以舉出滿足下述規定的化合物或其鹽。
通式(1)中，(b1)環A表示苯環、噻吩環或吡啶環；及/或(b2)R1表示烷基、環烷基、芳基或雜環；及/或
(b3)R1為烷基時，該烷基可以含有1個或多個烷氧基芳基作為取代基；及/或(b4)R1為芳基時，該芳基可以含有選自滷原子、羥基、烷氧基、滷代烷氧基、烷基羰基氧基、烷基及滷代烷基的1個或多個取代基；及/或(b5)R2表示氫原子或烷基；及/或(b6)R2為烷基時，該烷基可以含有選自羧基及烷氧基羰基的1個或多個取代基；及/或(b7)R3表示氫原子、烷基、環烷基、芳基、雜環或Z-R5；及/或(b8)R3為烷基時，該烷基可以含有選自羥基及烷氨基的1個或多個取代基；及/或(b9)R3為雜環時，該雜環可以含有1個或多個氰基作為取代基；及/或(b10)R3與R4可以一起形成雜環；及/或(b11)R3與R4一起形成雜環時，該雜環可以含有選自羥基、烷基、羥基烷基、烷氨基、烷氧基羰基、烷基羰基及烷氨基羰基的1個或多個取代基，另外，該雜環可以在環內含有羰基；及/或(b12)R4表示氫原子、烷基或烷基羰基；及/或(b13)R4為烷基羰基時，該烷基羰基可以含有1個或多個烷基羰基氧基作為取代基；及/或(b14)Z表示CO、CO-B2-O、CO-B2-NR6、CS-B2-NR6、CO-B2-NR6SO2或SO2；及/或(b15)R5表示氫原子、烷基、鏈烯基、炔基、環烷基、芳基、雜環、烷氧基羰基、烷基羰基、雜環羰基或烷氨基羰基；及/或(b16)R5為烷基時，該烷基可以含有選自滷原子、羥基、烷氧基、羥基烷氧基、烷氧基烷氧基、環烷基、雜環、羧基、烷氧基羰基、氨基、烷氨基、烷氧基羰基氨基、烷基羰基氨基、烷硫基及氰基的1個或多個取代基；及/或(b17)R5為芳基時，該芳基可以含有1個或多個滷原子作為取代基；及/或(b18)R5為雜環時，該雜環可以含有1個或多個烷基作為取代基；及/或(b19)R5為烷基羰基時，該烷基羰基可以含有選自羧基、烷基羰基氧基及烷氨基的1個或多個取代基；及/或(b20)R5與R6可以一起形成雜環；及/或(b21)R5與R6一起形成雜環時，該雜環可以含有選自羥基、烷基、羥基烷基、烷氧基羰基或烷基羰基的1個或多個取代基，另外，該雜環可以在環內含有羰基；及/或(b22)R6表示氫原子或烷基；及/或(b23)X及Y表示氫原子；及/或(b24)B1表示亞烷基；及/或(b25)B2表示單鍵或亞烷基；及/或(b26)p表示0或1；及/或(b27)q表示0。
即，通式(1)表示的化合物為選自上述(b1)、(b2)、(b3)、(b4)、(b5)、(b6)、(b7)、(b8)、(b9)、(b10)、(b11)、(b12)、(b13)、(b14)、(b15)、(b16)、(b17)、(b18)、(b19)、(b20)、(b21)、(b22)、(b23)、(b24)、(b25)、(b26)及(a27)的1種、2種或2種以上組合形成的化合物或其鹽。
(c)作為本發明化合物的更優選例，可以舉出滿足下述規定的化合物或其鹽。
通式(1)中，(c1)環A表示苯環、噻吩環或吡啶環；及/或(c2)R1表示芳基或雜環；及/或(c3)R1為芳基時，該芳基可以含有選自滷原子、滷代烷氧基、烷基及滷代烷基的1個或多個取代基；及/或(c4)R2表示氫原子；及/或(c5)R3表示氫原子、烷基、環烷基、芳基、雜環或Z-R5；及/或
(c6)R3為烷基時，該烷基可以含有1個或多個烷氨基作為取代基；及/或(c7)R3為雜環時，該雜環可以含有1個或多個氰基作為取代基；及/或(c8)R3與R4可以一起形成雜環；及/或(c9)R3與R4一起形成雜環時，該雜環可以含有選自烷基及烷基羰基的1個或多個取代基；及/或(c10)R4表示氫原子或烷基；及/或(c11)Z表示CO、CO-B2-O、CO-B2-NR6、CO-B2-NR6SO2或SO2；及/或(c12)R5表示氫原子、烷基、芳基、烷基羰基或烷氨基羰基；及/或(c13)R5為烷基時，該烷基可以含有選自滷原子、羥基、雜環、烷氨基及烷基羰基氨基的1個或多個取代基；及/或(c14)R5為芳基時，該芳基可以含有作為取代基的1個或多個滷原子；及/或(c15)R5為烷基羰基時，該烷基羰基可以含有1個或多個羧基作為取代基；及/或(c16)R5與R6可以一起形成雜環；及/或(c17)R5與R6一起形成雜環時，該雜環可以含有1個或多個羥基烷基作為取代基；及/或(c18)R6表示氫原子或烷基；及/或(c19)X與Y表示氫原子；及/或(c20)B1表示亞烷基；及/或(c21)B2表示單鍵或亞烷基；及/或(c22)p表示0；及/或(c23)q表示0。
即，通式(1)表示的化合物為選自上述(c1)、(c2)、(c3)、(c4)、(c5)、(c6)、(c7)、(c8)、(c9)、(c10)、(c11)、(c12)、(c13)、(c14)、(c15)、(c16)、(c17)、(c18)、(c19)、(c20)、(c21)、(c22)及(c23)的1種、2種或2種以上組合形成的化合物或其鹽。
(d)作為本發明化合物的藥理活性的優選例，可以舉出滿足所述(a)～(c)中的任一項所記載的規定、且通式(1)中環A為吡啶環或噻吩環的化合物或其鹽，特別優選環A為吡啶環的化合物或其鹽。
(e)作為本發明化合物的藥理活性的更優選例，可以舉出滿足所述(a)～(d)中的任一項所記載的規定，且通式(1)中，部分結構(C)與部分結構(D)結合在環A上的相鄰碳原子上的化合物或其鹽。
(f)作為本發明化合物的藥理活性的進一步優選例，可以舉出滿足上述(d)的規定和上述(e)的規定、且部分結構(C)或(D)與處於環A上的雜原子的α位上的碳原子相鍵合的化合物或其鹽。
(g)作為本發明化合物的藥理活性的特別優選例，可以舉出滿足所述(a)～(f)中的任一項所記載的規定、且滿足下述規定的化合物或其鹽。
通式(1)中，(g1)R3表示Z-R5；及/或(g2)Z表示CO、CO-B2-O、CO-B2-NR6、CO-B2-NR6SO2；及/或(g3)R5表示氫原子、烷基、芳基、烷基羰基或烷氨基羰基；及/或(g4)R5為烷基時，該烷基可以含有選自滷原子、羥基、雜環、烷氨基及烷基羰基氨基的1個或多個取代基；及/或(g5)R5為芳基時，該芳基可以含有1個或多個滷原子作為取代基；及/或
(g6)R5為烷基羰基時，該烷基羰基可以含有1個或多個羧基作為取代基；及/或(g7)R5與R6可以一起形成雜環；及/或(g8)R5與R6一起形成雜環時，該雜環可以含有1個或多個羥基烷基作為取代基；及/或(g9)R6表示氫原子或烷基；及/或(g10)B2表示單鍵或亞烷基。
即，滿足上述(a)～(f)中的任一項所記載的規定，且選自上述(g1)、(g2)、(g3)、(g4)、(g5)、(g6)、(g7)、(g8)、(g9)及(g10)的1個、2個或2個以上組合形成的化合物或其鹽。
以下說明本發明化合物中特別優選的具體化合物例。
·N-(3，5-二甲基苯基)-2-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-4-基甲硫基]吡啶-3-甲醯胺、·2-(2-環丙基氨基吡啶-4-基甲硫基)-N-(3，5-二甲基苯基)吡啶-3-甲醯胺、·2-[2-(N-(2-二甲基氨基乙基)-N-甲基氨基)吡啶-4-基甲硫基]-N-(3，5-二甲基苯基)吡啶-3-甲醯胺、·N-(3，5-二甲基苯基)-2-(2-嗎啉代吡啶-4-基甲硫基)吡啶-3-甲醯胺、·N-(3，5-二甲基苯基)-2-[2-(哌啶-1-基)吡啶-4-基甲硫基]吡啶-3-甲醯胺、·2-[2-(4-乙醯基哌嗪-1-基)吡啶-4-基甲硫基]-N-(3，5-二甲基苯基)吡啶-3-甲醯胺、·N-(茚滿-5-基)-2-(2-嗎啉代吡啶-4-基甲硫基)吡啶-3-甲醯胺、·2-[2-(4-乙醯基哌嗪-1-基)吡啶-4-基甲硫基]-N-(茚滿-5-基)吡啶-3-甲醯胺、·N-(3，5-二甲基苯基)-2-(2-正戊基氨基吡啶-4-基甲硫基)吡啶-3-甲醯胺、
·2-(2-叔丁氧基羰基氨基吡啶-4-基甲硫基)-N-(3，5-二甲基苯基)吡啶-3-甲醯胺、·2-(2-叔丁氧基羰基氨基吡啶-4-基甲硫基)-N-(3-異丙基苯基)吡啶-3-甲醯胺、·2-(2-叔丁氧基羰基氨基吡啶-4-基甲硫基)-N-(茚滿-5-基)吡啶-3-甲醯胺、·2-(2-叔丁氧基羰基氨基吡啶-4-基甲硫基)-N-(4-三氟甲氧基苯基)吡啶-3-甲醯胺、·2-(2-叔丁氧基羰基氨基吡啶-4-基甲硫基)-N-(4-叔丁基苯基)吡啶-3-甲醯胺、·2-(2-叔丁氧基羰基氨基吡啶-4-基甲硫基)-N-(1H-吲唑-6-基)吡啶-3-甲醯胺、·2-[2-(N-叔丁氧基羰基-N-甲基氨基)吡啶-4-基甲硫基]-N-(3，5-二甲基苯基)吡啶-3-甲醯胺、·2-[2-(5-氰基噻唑-2-基氨基)吡啶-4-基甲硫基]-N-(3，5-二甲基苯基)吡啶-3-甲醯胺、·2-(2-氨基吡啶-4-基甲硫基)-N-(3，5-二甲基苯基)吡啶-3-甲醯胺、·2-(2-氨基吡啶-4-基甲硫基)-N-(3-異丙基苯基)吡啶-3-甲醯胺、·2-(2-氨基吡啶-4-基甲硫基)-N-(茚滿-5-基)吡啶-3-甲醯胺、·2-(2-氨基吡啶-4-基甲硫基)-N-(4-叔丁基苯基)吡啶-3-甲醯胺、·2-(2-氨基吡啶-4-基甲硫基)-N-(1H-吲唑-6-基)吡啶-3-甲醯胺、·N-(3，5-二甲基苯基)-2-(2-甲基氨基吡啶-4-基甲硫基)吡啶-3-甲醯胺、·N-(茚滿-5-基)-2-(2-甲基氨基吡啶-4-基甲硫基)吡啶-3-甲醯胺、·2-(2-甲基氨基吡啶-4-基甲硫基)-N-(4-三氟甲氧基苯基)吡啶-3-甲醯胺、·2-(2-氨基吡啶-4-基甲硫基)-N-(4-氯苯基)吡啶-3-甲醯胺、·2-(2-氨基吡啶-4-基甲硫基)-N-(4-三氟甲氧基苯基)吡啶-3-甲醯胺、·2-(2-氨基吡啶-4-基甲硫基)-N-(異喹啉-3-基)吡啶-3-甲醯胺、·2-(2-氨基吡啶-4-基甲硫基)-N-(3，5-二甲基苯基)苯甲醯胺、·2-(2-氨基吡啶-4-基甲硫基)-N-(4-氯苯基)苯甲醯胺、·3-(2-氨基吡啶-4-基甲硫基)-N-(3，5-二甲基苯基)噻吩-2-甲醯胺、·2-(2-乙醯基氨基吡啶-4-基甲硫基)-N-(3，5-二甲基苯基)吡啶-3-甲醯胺、·N-(3，5-二甲基苯基)-2-(2-丙醯基氨基吡啶-4-基甲硫基)吡啶-3-甲醯胺、·N-(3，5-二甲基苯基)-2-(2-三氟乙醯基氨基吡啶-4-基甲硫基)吡啶-3-甲醯胺、·N-(3，5-二甲基苯基)-2-(2-異丁醯基氨基吡啶-4-基甲硫基)吡啶-3-甲醯胺、·N-(3，5-二甲基苯基)-2-(2-三甲基乙醯基氨基吡啶-4-基甲硫基)吡啶-3-甲醯胺、·N-(3，5-二甲基苯基)-2-(2-三氟甲磺醯基氨基吡啶-4-基甲硫基)吡啶-3-甲醯胺、·2-(2-乙醯基氨基吡啶-4-基甲硫基)-N-(4-氯苯基)吡啶-3-甲醯胺、
·2-(2-乙醯基氨基吡啶-4-基甲硫基)-N-(4-三氟甲氧基苯基)吡啶-3-甲醯胺、·2-[2-(N-乙醯基-N-甲基氨基)吡啶-4-基甲硫基]-N-(3，5-二甲基苯基)吡啶-3-甲醯胺、·2-(2-乙醯基氨基吡啶-4-基甲硫基)-N-(1H-吲唑-6-基)吡啶-3-甲醯胺、·2-(2-乙醯基氨基吡啶-4-基甲硫基)-N-(3，5-二甲基-4-羥苯基)吡啶-3-甲醯胺、·2-(2-乙醯基氨基吡啶-4-基甲硫基)-N-(4-氯苯基)苯甲醯胺、·2-(2-乙醯基氨基吡啶-4-基甲硫基)-N-(4-叔丁基苯基)苯甲醯胺、·3-(2-乙醯基氨基吡啶-4-基甲硫基)-N-(3，5-二甲基苯基)噻吩-2-甲醯胺、·3-(2-乙醯基氨基吡啶-4-基甲硫基)-N-(4-氯苯基)噻吩-2-甲醯胺、·N-(3，5-二甲基苯基)-2-[2-(N』-正丙基脲基)吡啶-4-基甲硫基]吡啶-3-甲醯胺、·2-[2-(N』-叔丁基脲基)吡啶-4-基甲硫基]-N-(3，5-二甲基苯基)吡啶-3-甲醯胺、·2-[2-(N』-4-氯苯基脲基)吡啶-4-基甲硫基]-N-(3，5-二甲基苯基)吡啶-3-甲醯胺、·N-(3，5-二甲基苯基)-2-(2-甲醯基氨基吡啶-4-基甲硫基)吡啶-3-甲醯胺、·N-(3，5-二甲基苯基)-2-(2-苯基氨基吡啶-4-基甲硫基)吡啶-3-甲醯胺、·N-(3，5-二甲基苯基)-2-[2-(N』-甲基脲基)吡啶-4-基甲硫基]吡啶-3-甲醯胺、·2-[2-(N』-甲基脲基)吡啶-4-基甲硫基]-N-(4-三氟甲氧基苯基)吡啶-3-甲醯胺、·N-(4-氯苯基)-2-[2-(N』-甲基脲基)吡啶-4-基甲硫基]吡啶-3-甲醯胺、·N-(4-二氟甲氧基苯基)-2-[2-(N』-甲基脲基)吡啶-4-基甲硫基]吡啶-3-甲醯胺、·2-(2-乙醯氧基乙醯基氨基吡啶-4-基甲硫基)-N-(3，5-二甲基苯基)吡啶-3-甲醯胺、·2-(2-乙醯氧基乙醯基氨基吡啶-4-基甲硫基)-N-(4-三氟甲氧基苯基)吡啶-3-甲醯胺、·2-(2-氨基乙醯基氨基吡啶-4-基甲硫基)-N-(3，5-二甲基苯基)吡啶-3-甲醯胺、·2-(2-羥基乙醯基氨基吡啶-4-基甲硫基)-N-(4-三氟甲氧基苯基)吡啶-3-甲醯胺、·N-(3，5-二甲基苯基)-2-(2-羥基乙醯基氨基吡啶-4-基甲硫基)吡啶-3-甲醯胺、·N-(4-氯苯基)-2-(2-羥基乙醯基氨基吡啶-4-基甲硫基)吡啶-3-甲醯胺、·N-(3，5-二甲基-4-羥苯基)-2-(2-羥基乙醯基氨基吡啶-4-基甲硫基)吡啶-3-甲醯胺、·2-(2-羥基乙醯基氨基吡啶-4-基甲硫基)-N-(3-甲基苯基)吡啶-3-甲醯胺、·2-(2-羥基乙醯基氨基吡啶-4-基甲硫基)-N-(4-三氟甲基苯基)吡啶-3-甲醯胺、·2-(2-羥基乙醯基氨基吡啶-4-基甲硫基)-N-(異喹啉-3-基)吡啶-3-甲醯胺、·N-(3-氯苯基)-2-(2-羥基乙醯基氨基吡啶-4-基甲硫基)吡啶-3-甲醯胺、·2-(2-羥基乙醯基氨基吡啶-4-基甲硫基)-N-(茚滿-5-基)吡啶-3-甲醯胺、
·N-(3-氯-4-三氟甲氧基苯基)-2-(2-羥基乙醯基氨基吡啶-4-基甲硫基)吡啶-3-甲醯胺、·2-(2-羥基乙醯基氨基吡啶-4-基甲硫基)-N-(3-異丙基苯基)吡啶-3-甲醯胺、·N-(4-二氟甲氧基苯基)-2-(2-羥基乙醯基氨基吡啶-4-基甲硫基)吡啶-3-甲醯胺、·2-(2-羥基乙醯基氨基吡啶-4-基甲硫基)-N-(3-三氟甲基苯基)吡啶-3-甲醯胺、·2-[2-(3-羥基羰基丙醯氧基)乙醯基氨基吡啶-4-基甲硫基]-N-(4-三氟甲氧基苯基)吡啶-3-甲醯胺、·N-(3，5-二甲基苯基)-2-(2-甲磺醯基氨基乙醯基氨基吡啶-4-基甲硫基)吡啶-3-甲醯胺、·2-(2-二甲基氨基羰基氧基乙醯基氨基吡啶-4-基甲硫基)-N-(4-三氟甲氧基苯基)吡啶-3-甲醯胺、·2-(2-異丙基氨基乙醯基氨基吡啶-4-基甲硫基)-N-(4-三氟甲氧基苯基)吡啶-3-甲醯胺、·2-(2-二甲基氨基乙醯基氨基吡啶-4-基甲硫基)-N-(3，5-二甲基苯基)吡啶-3-甲醯胺、·2-(2-二甲基氨基乙醯基氨基吡啶-4-基甲硫基)-N-(4-三氟甲氧基苯基)吡啶-3-甲醯胺、·2-(2-嗎啉代乙醯基氨基吡啶-4-基甲硫基)-N-(4-三氟甲氧基苯基)吡啶-3-甲醯胺、·2-[2-(2-二甲基氨基乙基)氨基乙醯基氨基吡啶-4-基甲硫基]-N-(4-三氟甲氧基苯基)吡啶-3-甲醯胺、·2-[2-(2-嗎啉代乙基)氨基乙醯基氨基吡啶-4-基甲硫基]-N-(4-三氟甲氧基苯基)吡啶-3-甲醯胺、·2-[2-(3-羥丙基)氨基乙醯基氨基吡啶-4-基甲硫基]-N-(4-三氟甲氧基苯基)吡啶-3-甲醯胺、·N-(4-氯苯基)-2-[2-(2-二甲基氨基乙基)氨基乙醯基氨基吡啶-4-基甲硫基]吡啶-3-甲醯胺、·2-(2-氨基乙醯基氨基吡啶-4-基甲硫基)-N-(4-三氟甲氧基苯基)吡啶-3-甲醯胺、·2-[2-(N-(2-二甲基氨基乙基)-N-甲基氨基)乙醯基氨基吡啶-4-基甲硫基]-N-(4-三氟甲氧基苯基)吡啶-3-甲醯胺、·2-[2-(2-羥乙基)氨基乙醯基氨基吡啶-4-基甲硫基]-N-(4-三氟甲氧基苯基)吡啶-3-甲醯胺、·2-[2-(哌嗪-1-基)乙醯基氨基吡啶-4-基甲硫基]-N-(4-三氟甲氧基苯基)吡啶-3-甲醯胺、·N-(4-二氟甲氧基苯基)-2-(2-二甲基氨基乙醯基氨基吡啶-4-基甲硫基)吡啶-3-甲醯胺、·2-[2-(2-乙醯基氨基乙基)氨基乙醯基氨基吡啶-4-基甲硫基]-N-(4-三氟甲氧基苯基)吡啶-3-甲醯胺、·N-(4-氯苯基)-2-[2-(哌嗪-1-基)乙醯基氨基吡啶-4-基甲硫基]吡啶-3-甲醯胺、·2-[2-(2-羥乙基)氨基乙醯基氨基吡啶-4-基甲硫基]-N-(3-甲基苯基)吡啶-3-甲醯胺、·N-(4-二氟甲氧基苯基)-2-[2-(2-二甲基氨基乙基)氨基乙醯基氨基吡啶-4-基甲硫基]吡啶-3-甲醯胺、·N-(4-二氟甲氧基苯基)-2-[2-(2-羥乙基)氨基乙醯基氨基吡啶-4-基甲硫基]吡啶-3-甲醯胺、·2-[2-(2-乙醯基氨基乙基)氨基乙醯基氨基吡啶-4-基甲硫基]-N-(4-二氟甲氧基苯基)吡啶-3-甲醯胺、·N-(4-二氟甲氧基苯基)-2-[2-(N-(2-二甲基氨基乙基)-N-甲基氨基)乙醯基氨基吡啶-4-基甲硫基]吡啶-3-甲醯胺、·2-[2-(2-二甲基氨基乙基)氨基乙醯基氨基吡啶-4-基甲硫基]-N-(4-三氟甲基苯基)吡啶-3-甲醯胺、
·2-[2-(4-(2-羥乙基)哌嗪-1-基)乙醯基氨基吡啶-4-基甲硫基]-N-(4-三氟甲氧基苯基)吡啶-3-甲醯胺、·N-(4-二氟甲氧基苯基)-2-[2-(哌嗪-1-基)乙醯基氨基吡啶-4-基甲硫基]吡啶-3-甲醯胺、·N-(4-二氟甲氧基苯基)-2-(2-異丙基氨基乙醯基氨基吡啶-4-基甲硫基)吡啶-3-甲醯胺、·2-[2-(2-二甲基氨基乙基)氨基乙醯基氨基吡啶-4-基甲硫基]-N-(3，5-二甲基苯基)吡啶-3-甲醯胺、·N-(3，5-二甲基苯基)-2-(2-異丙基氨基乙醯基氨基吡啶-4-基甲硫基)吡啶-3-甲醯胺、·N-(3，5-二甲基苯基)-2-[2-(3-羥丙基)氨基乙醯基氨基吡啶-4-基甲硫基]吡啶-3-甲醯胺、·N-(3，5-二甲基苯基)-2-[2-(2-嗎啉代乙基)氨基乙醯基氨基吡啶-4-基甲硫基]吡啶-3-甲醯胺、·2-(2-乙基氨基乙醯基氨基吡啶-4-基甲硫基)-N-(4-三氟甲氧基苯基)吡啶-3-甲醯胺、·2-(2-氨基乙醯基氨基吡啶-4-基甲硫基)-N-(4-二氟甲氧基苯基)吡啶-3-甲醯胺、·2-(3-氨基吡啶-4-基甲硫基)-N-(3，5-二甲基苯基)吡啶-3-甲醯胺、·2-(3-乙醯基氨基吡啶-4-基甲硫基)-N-(3，5-二甲基苯基)吡啶-3-甲醯胺、·N-(3，5-二甲基苯基)-2-(2-嗎啉代乙醯基氨基吡啶-4-基甲硫基)吡啶-3-甲醯胺、·2-[2-(3-二甲基氨基丙基)氨基乙醯基氨基]吡啶-4-基甲硫基]-N-(4-三氟甲氧基苯基)吡啶-3-甲醯胺、·2-(2-二甲基氨基乙醯基氨基吡啶-4-基甲硫基)-N-(3-甲基苯基)吡啶-3-甲醯胺、·2-[2-(2-二甲基氨基乙基)氨基乙醯基氨基吡啶-4-基甲硫基]-N-(3-甲基苯基)吡啶-3-甲醯胺、·N-(3-甲基苯基)-2-[2-(哌嗪-1-基)乙醯基氨基吡啶-4-基甲硫基]吡啶-3-甲醯胺、·2-[2-(哌嗪-1-基)乙醯基氨基吡啶-4-基甲硫基]-N-(4-三氟甲基苯基)吡啶-3-甲醯胺、·N-(4-二氟甲氧基苯基)-2-[2-(N-(2-羥乙基)-N-甲基氨基)乙醯基氨基吡啶-4-基甲硫基]吡啶-3-甲醯胺。
本發明化合物可以按照以下的方法進行製備。需要說明的是，在後述的實施例「製備例項」中詳細說明每個具體的製備方法。另外，下述合成路線中使用的Hal表示滷原子，Boc表示叔丁氧基羰基，TBS表示叔丁基二甲基甲矽烷基。下述式中的R1、R2、R3、R4、R5、R6中含有氧原子、氮原子、硫原子等的情況下，可以用常用的方法進行保護、脫保護。
本發明化合物的製備方法可以與以下所示方法有較大差別，可以根據取代基的種類適當地選擇其方法。
1)可以按照合成路線1製備本發明化合物(Ia)(R3、R4為烷基、芳基、氫原子等)。即，在無溶劑或三丁胺等有機溶劑中，使化合物(IIa)與胺(III)在100℃～200℃下反應1小時～12小時可得到本發明化合物(Ia)。
合成路線1 可以按照合成路線1-1製備含有化合物(IIa)的化合物(II)(Hal為F，Cl，Br)。即，在二氯甲烷、N，N-二甲基甲醯胺(以下稱為「DMF」)等有機溶劑中，在N，N』-二環己基碳二亞胺(以下稱為「DCC」)、O-(7-氮雜苯並三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲六氟磷酸鹽(以下稱為「HATU」)、N-苄基-N』-環己基碳二亞胺高分子鍵合物(polymer-bound)等稠合劑及N，N-二異丙基乙胺等鹼存在下，使化合物(IV)與胺(V)在室溫～50℃下反應1小時～24小時可得到化合物(II)。
合成路線1-1 可以按照合成路線1-2製備化合物(IV)。即，在DMF等有機溶劑中，在三乙胺等鹼存在下，使化合物(VI)與化合物(VII)在0℃～室溫下反應1小時～12小時可得到化合物(IV)。
合成路線1-2 可按照合成路線1-3製備化合物(VII)。即，在乙腈等有機溶劑中，過氧化苯甲醯等自由基引發劑及N-氯代琥珀醯亞胺、N-溴代琥珀醯亞胺等滷化劑存在下，使化合物(VIII)在加熱回流下反應1小時～12小時得到化合物(VII)。下述合成路線中使用的R7及R8表示氫原子、烷基等。
合成路線1-3
(R7及R8表示氫原子或烷基等)2)可以按照合成路線2製備本發明化合物(Ib)(R3表示烷基、芳基、氫原子，R4表示烷基、芳基、氫原子、COR5、CONR5R6等)。即，在醋酸鈀、三(雙亞苄基丙酮)雙鈀(0)等過渡金屬催化劑、碳酸銫等鹼與4，5-雙(二苯基膦基)-9，9-二甲基呫噸等催化劑配位基存在下，在胺、醯胺或脲(III)與1，4-二氧雜環己烷等有機溶劑中，使合成路線1-1得到的化合物(IIb)在80℃～150℃下反應1小時～12小時可得到本發明化合物(Ib)。
合成路線2 3)可按照合成路線3製備本發明化合物(Ic)(Z表示CO、SO2等)。即，在吡啶等有機溶劑中，使本發明化合物(Id)與醋酸酐等酸酐(IX)或三甲基乙醯氯等醯基滷(X)在0℃～80℃下反應1小時～12小時可得到本發明化合物(Ic)。
合成路線3
4)可以按照合成路線4製備本發明化合物(Ie)(Z為CO、CS等)。即，在DMF等有機溶劑中使本發明化合物(Id)與異氰酸正丙酯等異氰酸酯(XI)或異硫氰酸甲酯等異硫氰酸酯(XII)在室溫～100℃下反應1小時～12小時可得到本發明化合物(Ie)。
合成路線4 5)可以按照合成路線5製備本發明化合物(Ib)(R3為烷基、芳基、氫原子，R4為烷基、芳基、氫原子、COR5、CONR5R6等)。即，在二氯甲烷、DMF等有機溶劑中，在DCC、HATU、N-苄基-N』-環己基碳二亞胺高分子鍵合物(polymer-bound)等稠合劑及N，N-二異丙基乙基胺等鹼存在下，使化合物(XIII)與胺(V)在室溫～50℃下反應1小時～12小時可得到本發明化合物(Ib)。
合成路線5
可以按照合成路線5-1製備化合物(XIII)。即，在DMF等有機溶劑中、三乙胺等鹼存在下，使化合物(VI)與化合物(XIV)(W為滷原子、甲磺醯氧基、甲苯磺醯氧基等離去基團)在0℃～室溫下反應1小時～12小時可得到化合物(XIII)。
合成路線5-1 可以按照合成路線5-2製備化合物(XIVa)。即，在二氯甲烷等有機溶劑中，使化合物(XV)與四溴化碳-三苯膦等滷化劑在0℃～室溫下反應1小時～4小時可得到化合物(XIVa)。
合成路線5-2
可以按照合成路線5-3製備化合物(XIVb)。即，在二氯甲烷等有機溶劑中，N，N-二異丙基乙胺等鹼存在下，使化合物(XV)與甲磺醯氯在0℃～室溫下反應30分鐘～3小時可得到化合物(XIVb)。
合成路線5-3 6)可以按照合成路線6製備本發明化合物(If)。即，在四氫呋喃等有機溶劑中使本發明化合物(Id)與N-甲醯基苯並三唑等甲醯化劑在加熱回流下反應3小時～24小時可得到本發明化合物(If)。
合成路線6 7)可以按照合成路線7製備本發明化合物(Ig)(R2為烷基等)。即，在四氫呋喃、DMF等有機溶劑中、氫化鈉等鹼存在下，使本發明化合物(Ih)與R2-滷化物(XVI)(R2為烷基等)在0℃～室溫下反應30分鐘～3小時可得到本發明化合物(Ig)。
合成路線7
8)可以按照合成路線8製備本發明化合物(Ii)。即，在四氫呋喃、1，4-二氧雜環己烷等有機溶劑中，醋酸鈀、三(雙亞苄基丙酮)雙鈀(0)等過渡金屬催化劑與三苯膦、1，4-二(二苯基膦基)丁烷、4，5-二(二苯基膦基)-9，9-二甲基呫噸等催化劑配位基與碳酸鉀、碳酸銫等鹼存在下使本發明化合物(Id)與R3-滷化物(XVII)(R3為取代或無取代芳基等)在50℃～120℃下反應3小時～24小時可得到本發明化合物(Ii)。
合成路線8 9)可以按照合成路線9製備本發明化合物(Ij)(p＝0，1或2、q＝0或1)。即，在氯仿等有機溶劑中，間氯過苯甲酸、過氧化氫等氧化劑存在下使本發明化合物(Ib)在0℃～室溫下反應1小時～12小時得到本發明化合物(Ib)(R3為烷基、芳基、氫原子、R4為烷基、芳基、氫原子、COR5、CONR5R6等)中的硫原子或氮原子被氧化的本發明化合物(Ij)。
合成路線9
10)可以按照合成路線10製備本發明化合物(Ik)(B2為亞烷基等，R7、R8為烷基、氫原子等)。即，在無溶劑或DMF、甲醇等有機溶劑中使本發明化合物(Il)(B2為亞烷基等，W為滷原子等)與胺(XVIII)在室溫～100℃下反應10分鐘～12小時得到本發明化合物(Ik)。
合成路線10 11)可以按照合成路線11製備本發明化合物(Il)(B2為亞烷基等)。即，在二氯甲烷等有機溶劑中使本發明化合物(Im)與亞硫醯氯等滷化劑在0℃～50℃下反應10分鐘～12小時可得到本發明化合物(Il)。
合成路線11
12)可以按照合成路線12製備本發明化合物(In)(R3為烷基、芳基、氫原子等，R4為烷基、芳基、氫原子、COR5、CONR5R6等)。即，在DMF等有機溶劑中，三乙胺等鹼存在下，使化合物(XIX)與化合物(XIV)(W為溴原子、甲磺醯氧基等離去基團)在0℃～50℃下反應30分鐘～24小時可得到本發明化合物(In)。
合成路線12 可以按照合成路線12-1製備化合物(XIX)。即，在DMF等有機溶劑中，在DCC、HATU、羰基二咪唑等稠合劑及N，N-二異丙基乙胺等鹼存在下使胺(V)與化合物(VIa)在0℃～50℃下反應1小時～12小時可得到化合物(XIX)。
合成路線12-1
可以按照合成路線12-2製備化合物(XIVc)。即，在水或二氯甲烷、DMF等有機溶劑中使化合物(XV)與氫溴酸水溶液等滷化劑在0℃～100℃下反應3小時～12小時可得到化合物(XIVc)。
合成路線12-2 13)可以按照合成路線13製備本發明化合物(Io)(B2為亞烷基等)。即，在一水合肼或氫化鈉水溶液等鹼存在下，在甲醇、1，4-二氧雜環己烷等有機溶劑中，使本發明化合物(Ip)在室溫～100℃下反應1小時～24小時可得到本發明化合物(Io)。
合成路線13 為驗證本發明化合物的有用性，實施了以下藥理試驗1～4，並對本發明化合物的藥理效果進行評價。在下述實施例的[藥理試驗項]中詳細說明，本發明化合物在藥理試驗1(體外試驗)中表現出優良的細胞增殖抑制作用，發現了血管新生抑制效果，同時，提示有抑制血管通透性亢進的作用。並且，使用具體的疾病模型動物的藥理試驗2～4(體內試驗)中，發現本發明化合物具有優良的腫瘤增殖抑制作用、足部浮腫抑制作用及脈絡膜血管新生抑制作用，作為與血管新生及/或血管通透性亢進相關的具體疾病的治療劑是有用的。
1.血管新生抑制效果的評價試驗使用作為廣泛用於評價藥物在體外的血管新生抑制效果的方法之一的VEGF誘發HUVEC增殖反應評價體系(需要說明的是，HUVEC表示取自正常人臍靜脈的血管內皮細胞)實施本發明化合物的細胞增殖抑制作用試驗。
2.抗癌效果的評價試驗使用作為廣泛用於評價藥物在體內的抗癌效果的方法之一的小鼠腫瘤模型實施本發明化合物的腫瘤增殖抑制作用試驗。
3.抗關節炎效果的評價試驗使用作為廣泛用於評價藥物在體內的抗關節炎效果的方法之一的大鼠佐劑性關節炎模型實施本發明化合物的足部浮腫抑制作用試驗。
4.脈絡膜血管新生抑制效果的評價試驗使用作為廣泛用於評價藥物在體內的脈絡膜血管新生抑制效果的方法之一的大鼠脈絡膜血管新生模型，實施本發明化合物的新生血管形成試驗。
根據1～4可知，本發明化合物作為與血管新生及/或血管通透性的亢進相關的疾病的治療劑是有用的，具體而言，作為癌、風溼性關節炎、老年黃斑變性、糖尿病性網膜症、早產兒視網膜症、視網膜靜脈阻塞症、息肉樣脈絡膜血管症、糖尿病性黃斑浮腫、尋常性銀屑病、動脈粥樣硬化等的治療劑是非常有用的。
本發明化合物可口服給藥，也可非口服給藥。作為給藥劑型，可以舉出片劑、膠囊劑、顆粒劑、散劑、注射劑、滴眼劑等，可使用常用的技術對它們進行製劑化。
例如，片劑、膠囊劑、顆粒劑、散劑等口服劑型可以根據需要，使用乳糖、甘露醇、澱粉、結晶纖維素、輕質矽酸酐、碳酸鈣、磷酸氫鈣等賦形劑，硬脂酸、硬脂酸鎂、滑石粉等潤滑劑，澱粉、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、聚乙烯基吡咯烷酮等粘合劑，羧甲基纖維素、低取代羥丙基甲基纖維素、檸檬酸鈣等崩解劑，羥丙基甲基纖維素、聚乙二醇、矽樹脂等包衣劑，對羥基苯甲酸乙酯、苄醇等穩定劑，甜味劑、酸味劑、香料等矯味矯嗅劑等進行製備。
另外，注射劑、滴眼劑等非口服劑型可以根據需要使用氯化鈉、濃甘油、丙二醇、聚乙二醇、氯化鉀、山梨醇、甘露醇等等滲劑，磷酸鈉、磷酸氫鈉、醋酸鈉、檸檬酸、冰醋酸、氨基丁三醇等緩衝劑，聚氧乙烯山梨醇單油酸酯、硬脂酸-40-聚烴氧基酯、聚氧乙烯硬化蓖麻油等表面活性劑，檸檬酸鈉、依地酸鈉等穩定劑，潔爾滅、尼泊金、苄索氯銨、對羥基苯甲酸酯、苯甲酸鈉、氯代丁醇等防腐劑等，鹽酸、檸檬酸、磷酸、冰醋酸、氫化鈉、碳酸鈉、碳酸氫鈉等pH調節劑，苄醇等無痛化劑(soothing agent)等進行製備。
本發明化合物的給藥量可根據症狀、年齡、劑型等適當地選擇使用。如口服劑型通常為0.01～1000mg/l日，優選1～100mg/l日，可以1次或分數次給藥。滴眼劑的給藥量通常為0.0001％～10％(w/v)，優選為0.01％～5％(w/v)，可以1次或分數次給藥。
具體實施例方式
下面給出本發明化合物的製備例、製劑例、藥理試驗的結果。需要說明的是，這些例示用於更好地理解本發明，但並不限定本發明的範圍。
參考例14-氯甲基-2-氟吡啶(參考化合物1-1)在室溫下，向2-氟-4-甲基吡啶(5.0g、45mmol)的乙腈(25mL)溶液中加入N-氯代琥珀醯亞胺(8.8g，66mmol)、醋酸(0.15mL)及過氧化苯甲醯(220mg，0.91mmol)，加熱回流2小時。將反應液冷卻到室溫後，向該反應液中加入水(200mL)，用醋酸乙酯(300mL)進行萃取。用飽和食鹽水(200mL)清洗有機層並用無水硫酸鎂乾燥。減壓下濃縮該有機層，向所得的殘渣中加入己烷/醋酸乙酯(1∶1)，濾去不溶物。減壓下濃縮濾液得到6.5g標題參考化合物的粗產物。
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ4.83(s，2H)，7.26(s，1H)，7.43(d，J＝5.2Hz，1H)，8.27(d，J＝5.2Hz，1H)以下使用選自市售化合物及已知化合物中的化合物，根據參考化合物1-1的製備方法得到參考化合物1-2。
2-溴-4-氯甲基吡啶(參考化合物1-2)1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ4.51(s，2H)，7.28(s，1H)，7.52(d，J＝5.2Hz，1H)，8.36(d，J＝5.2Hz，1H)參考例22-(2-氟吡啶-4-基甲硫基)吡啶-3-羧酸(參考化合物2-1)在冰冷卻下，向4-氯甲基-2-氟吡啶(參考化合物1-1，5.5g，38mmol)及2-巰基煙酸(6.2g，40mmol)的N，N-二甲基甲醯胺(40mL)溶液中加入三乙胺(7.0mL，50mmol)的N，N-二甲基甲醯胺(20mL)溶液，在室溫下攪拌12小時。向反應液中加入醋酸乙酯(50mL)並用0.1N氫氧化鈉水溶液(100mL)進行萃取。用1N鹽酸調節水層至pH5，並濾取析出的結晶。在減壓、80℃下乾燥該結晶得到5.3g標題參考化合物的褐色固體(收率53％)。

1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ4.43(s，2H)，7.20(s，1H)，7.23(dd，J＝7.9，4.9Hz，1H)，7.39(d，J＝5.2Hz，1H)，8.13(d，J＝5.2Hz，1H)，8.24(dd，J＝7.9，1.8Hz，1H)，8.64(dd，J＝4.9，1.8Hz，1H)，14.60(br s，1H)以下使用選自參考化合物1-2、市售化合物及已知化合物中的化合物，根據參考化合物2-1的製備方法得到參考化合物2-2。
2-(2-溴吡啶-4-基甲硫基)吡啶-3-羧酸(參考化合物2-2)1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ4.37(s，2H)，7.28(dd，J＝7.8，4.7Hz，1H)，7.48(dd，J＝4.9，1.4Hz，1H)，7.69(dd，J＝1.4，0.4Hz，1H)，8.23(dd，J＝7.8，1.7Hz，1H)，8.27(dd，J＝4.9，0.4Hz，1H)，8.63(dd，J＝4.7，1.7Hz，1H)，13.55(s，1H)參考例3N-(3，5-二甲基苯基)-2-(2-氟吡啶-4-基甲硫基)吡啶-3-甲醯胺(參考化合物3-1)在室溫下，向2-(2-氟吡啶-4-基甲硫基)吡啶-3-羧酸(參考化合物2-1，1.5g，5.7mmol)、3，5-二甲苯胺(0.90g，7.4mmol)及N，N-二異丙基乙胺(2.0mL，11mmol)的N，N-二甲基甲醯胺(20mL)溶液中加入O-(7-氮雜苯並三唑-1-基)-N，N，N』，N』-四甲基脲六氟磷酸鹽(3.0g，7.9mmol)攪拌12小時。向反應液中加入醋酸乙酯(30mL)，用飽和食鹽水(50mL)清洗後，用無水硫酸鎂乾燥有機層。減壓下濃縮該有機層後得到的殘渣通過矽膠柱色譜法提純，得到0.91g標題參考化合物的無色固體(收率44％)。
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ2.26(s，6H)，4.46(s，2H)，6.76(s，1H)，7.18(s，1H)，7.29(dd，J＝7.3，4.6Hz，1H)，7.32(s，2H)，7.38(d，J＝5.2Hz，1H)，7.94(dd，J＝7.3，1.5Hz，1H)，8.13(d，J＝5.2Hz，1H)，8.58(dd，J＝4.6，1.5Hz，1H)，10.32(s，1H)以下使用選自參考化合物2-1、2-2、市售化合物及已知化合物中的化合物，根據參考化合物3-1的製備方法得到參考化合物3-2～7。
2-(2-氟吡啶-4-基甲硫基)-N-(茚滿-5-基)吡啶-3-甲醯胺(參考化合物3-2)1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ1.98-2.06(m，2H)，2.79-2.90(m，4H)，4.46(s，2H)，7.16-7.20(m，2H)，7.29(dd，J＝7.3，4.9Hz，1H)，7.38(dd，J＝4.6，1.5Hz，2H)，7.61(s，1H)，7.95(dd，J＝7.3，1.5Hz，1H)，8.13(d，J＝5.2Hz，1H)，8.58(dd，J＝4.9，1.5Hz，1H)，10.35(s，1H)2-(2-氟吡啶-4-基甲硫基)-N-(4-三氟甲氧基苯基)吡啶-3-甲醯胺(參考化合物3-3)1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ4.47(s，2H)，7.18(s，1H)，7.32(dd，J＝7.6，4.9Hz，1H)，7.35-7.40(m，3H)，7.81(d，J＝8.2Hz，2H)，8.00(dd，J＝7.6，1.8Hz，1H)，8.13(d，J＝5.2Hz，1H)，8.61(dd，J＝4.9，1.8Hz，1H)，10.67(s，1H)2-(2-溴吡啶-4-基甲硫基)-N-(3，5-二甲基苯基)吡啶-3-甲醯胺(參考化合物3-4)1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ2.26(s，6H)，4.41(s，2H)，6.76(s，1H)，7.29(dd，J＝7.6，4.9Hz，1H)，7.32(s，2H)，7.47(dd，J＝5.1，1.5Hz，1H)，7.67(d，J＝0.7Hz，1H)，7.94(dd，J＝7.6，1.7Hz，1H)，8.27(dd，J＝5.1，0.7Hz，1H)，8.58(dd，J＝4.9，1.7Hz，1H)，10.32(s，1H)2-(2-溴吡啶-4-基甲硫基)-N-(4-三氟甲氧基苯基)吡啶-3-甲醯胺(參考化合物3-5)1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ4.42(s，2H)，7.32(dd，J＝7.6，4.9Hz，1H)，7.38(d，J＝8.7Hz，2H)，7.47(d，J＝5.1Hz，1H)，7.67(s，1H)，7.80(d，J＝8.7Hz，2H)，8.00(dd，J＝7.6，1.7Hz，1H)，8.27(dd，J＝5.1Hz，1H)，8.60(dd，J＝4.9，1.7Hz，1H)，10.68(s，1H)2-(2-溴吡啶-4-基甲硫基)-N-(4-氯苯基)吡啶-3-甲醯胺(參考化合物3-6)1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ4.41(s，2H)，7.31(dd，J＝7.6，4.9Hz，1H)，7.42(d，J＝9.0Hz，2H)，7.47(dd，J＝5.0，1.5Hz，1H)，7.67(d，J＝0.7Hz，1H)，7.73(d，J＝9.0Hz，2H)，8.00(dd，J＝7.6，1.7Hz，1H)，8.27(dd，J＝5.0，0.7Hz，1H)，8.60(dd，J＝4.9，1.7Hz，1H)，10.61(s，1H)2-(2-溴吡啶-4-基甲硫基)-N-(4-二氟甲氧基苯基)吡啶-3-甲醯胺(參考化合物3-7)1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ4.41(s，2H)，7.16(t，J＝74.2Hz，1H)，7.19(d，J＝8.8Hz，2H)，7.31(dd，J＝7.6，4.9Hz，1H)，7.47(dd，J＝5.1，1.5Hz，1H)，7.67(s，1H)，7.73(d，J＝8.8Hz，2H)，7.99(dd，J＝7.6，1.7Hz，1H)，8.27(d，J＝5.1Hz，1H)，8.59(dd，J＝4.9，1.7Hz，1H)，10.56(s，1H)參考例4(2-叔丁氧基羰基氨基吡啶-4-基)甲醇(參考化合物4-1)在室溫下，向(2-氨基吡啶-4-基)甲醇(3.0g，24mmol)的叔丁醇(60mL)溶液中加入二碳酸二叔丁酯(7.1g，32mmol)，攪拌12小時。減壓下濃縮反應液後，向得到的殘渣中加入醋酸乙酯(20mL)，濾去不溶物。減壓下濃縮濾液，將得到的殘渣用矽膠柱色譜法提純得到3.6g標題參考化合物的無色結晶(收率60％)。
1H-NMR(500MHz，CDCl3)δ1.56(s，9H)，1.86(t，J＝6.1Hz，1H)，4.73(d，J＝6.1Hz，2H)，7.00(d，J＝5.2Hz，1H)，7.53(br s，1H)，7.92(s，1H)，8.21(d，J＝5.2Hz，1H)參考例5
2-叔丁氧基羰基氨基-4-(叔丁基二甲基甲矽烷氧基甲基)吡啶(參考化合物5-1)在室溫下，(向2-叔丁氧基羰基氨基吡啶-4-基)甲醇(參考化合物4-1，6.2g，28mmol)與N，N-二甲基甲醯胺(120mL)溶液中加入咪唑(2.1g，31mmol)及叔丁基二甲基甲矽烷基氯(4.4g，29mmol)攪拌2小時。向反應液中加入醋酸乙酯(300mL)，用水(750mL)及飽和食鹽水(200mL)清洗後，用無水硫酸鎂乾燥。減壓下濃縮有機層得到9.0g標題參考化合物的無色固體(產率96％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ0.09(s，6H)，0.92(s，9H)，1.46(s，9H)，4.72(s，2H)，6.93(dd，J＝4.9，0.9Hz，1H)，7.78(s，1H)，8.16(d，J＝4.9Hz，1H)，9.67(s，1H)參考例62-(N-叔丁氧基羰基-N-甲基氨基)-4-(叔丁基二甲基甲矽烷氧基甲基)吡啶(參考化合物6-1)用己烷(5.0mL)清洗60％氫化鈉(310mg，7.6mmol)後使其懸浮在N，N-二甲基甲醯胺(20mL)中。在冰冷卻下，向該懸浮液中用15分鐘滴加2-叔丁氧基羰基氨基-4-(叔丁基二甲基矽氧基甲基)吡啶(參考化合物5-1，1.3g，3.7mmol)，進一步加入碘甲烷(2.4mL、39mmol)，在室溫下攪拌一夜。向該反應懸浮液中加入水(70mL)後，用醋酸乙酯(100mL)進行萃取。將有機層用飽和碳酸氫鈉水溶液(50mL)及飽和食鹽水(100mL)清洗，用無水硫酸鎂乾燥。減壓下濃縮該有機層，得到1.4g含有標題參考化合物的混合物的橙紅色油狀物。
1H-NMR(500MHz，CDCl3)δ0.11(s，6H)，0.95(s，9H)，1.51(s，9H)，3.39(s，3H)，4.73(s，2H)，7.01(d，J＝5.2Hz，1H)，7.57(s，1H)，8.31(d，J＝5.2Hz，1H)參考例7[2-(N-叔丁氧基羰基-N-甲基氨基)吡啶-4-基]甲醇(參考化合物7-1)在室溫下，向2-(N-叔丁氧基羰基-N-甲基氨基)-4-(叔丁基二甲基甲矽烷氧基甲基)吡啶(參考化合物6-1，1.4g，3.7mmol)的四氫呋喃(20mL)溶液中用5分鐘加入四正丁基氟化銨三水合物(1.3g，4.2mmol)的四氫呋喃(20mL)溶液，再攪拌15分鐘。向反應液中加入醋酸乙酯(50mL)及水(100mL)進行分層，然後用醋酸乙酯(50mL)萃取水層。合併上述有機層，用飽和食鹽水(100mL)清洗後，用無水硫酸鎂乾燥。減壓下濃縮該有機層後，將所得的殘渣用矽膠柱色譜法提純，得到450mg標題參考化合物的紅褐色油狀物(收率50％)。

1H-NMR(500MHz，CDCl3)δ1.53(s，9H)，1.93(t，J＝5.6Hz，1H)，3.40(s，3H)，4.73(d，J＝5.6Hz，2H)，7.02(d，J＝5.1Hz，1H)，7.70(s，1H)，8.34(d，J＝5.1Hz，1H)參考例84-溴甲基-2-叔丁氧基羰基氨基吡啶(參考化合物8-1)在冰冷卻下，向(2-叔丁氧基羰基氨基吡啶-4-基)甲醇(參考化合物4-1，690mg，3.1mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液中加入三苯膦(970mg，3.7mmol)及四溴化碳(1.5g，4.6mmol)，在室溫下攪拌2小時。向反應液中加入醋酸乙酯(30mL)，用飽和碳酸氫鈉水溶液(20mL)與飽和食鹽水(20mL)清洗後，用無水硫酸鎂乾燥。減壓下濃縮有機層，用醋酸乙酯濾取得到的固體，得到550mg標題參考化合物的無色固體(產率62％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.54(s，9H)，4.38(s，2H)，6.99(d，J＝5.1Hz，1H)，7.61(br s，1H)，7.98(s，1H)，8.22(d，J＝5.1Hz，1H)以下，使用選自參考化合物7-1、市售化合物及已知化合物中的化合物，根據參考化合物8-1的製備方法得到參考化合物8-2～3。
4-溴甲基-2-(N-叔丁氧基羰基-N-甲基氨基)吡啶(參考化合物8-2)1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ1.48(s，9H)，3.29(s，3H)，4.67(s，2H)，7.17(d，J＝5.1Hz，1H)，7.70(s，1H)，8.35(d，J＝5.1Hz，1H)4-溴甲基-2-鄰苯二甲醯基氨基吡啶(參考化合物8-3)1H-NMR(500MHz，CDCl3)δ4.48(s，2H)，7.39(dd，J＝5.2，1.5Hz，1H)，7.48(s，1H)，7.80-7.84(m，2H)，7.96-8.00(m，2H)，8.67(d，J＝5.2Hz，1H)參考例92-(2-叔丁氧基羰基氨基吡啶-4-基甲硫基)吡啶-3-羧酸(參考化合物9-1)在冰冷卻下，向4-溴甲基-2-叔丁氧基羰基氨基吡啶(參考化合物8-1，500mg，1.7mmol)與2-巰基煙酸(270mg，1.7mmol)的N，N-二甲基甲醯胺(3.0mL)溶液中加入三乙胺(0.75mL，5.4mmol)的N，N-二甲基甲醯胺(2.0mL)溶液，在室溫下攪拌12小時。向反應液中加入醋酸乙酯(20mL)，用0.1N氫化鈉水溶液(50mL)萃取。將水層用1N鹽酸調節至pH5，濾取析出的結晶。在減壓及60℃下乾燥該結晶，得到560mg標題參考化合物的無色結晶(收率88％)。
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ1.46(s，9H)，4.35(s，2H)，7.05(d，J＝5.2Hz，1H)，7.26(dd，J＝7.9，4.9Hz，1H)，7.87(s，1H)，8.12(d，J＝5.2Hz，1H)，8.23(dd，J＝7.9，1.8Hz，1H)，8.63(dd，J＝4.9，1.8Hz，1H)，9.67(s，1H)，13.50(br s，1H)
以下，使用選自參考化合物8-2、8-3、市售化合物及已知化合物中的化合物，根據參考化合物9-1的製備方法得到參考化合物9-2～6。
2-[2-(N-叔丁氧基羰基-N-甲基氨基)吡啶-4-基甲硫基]吡啶-3-羧酸(參考化合物9-2)1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ1.40(s，9H)，3.25(s，3H)，4.38(s，2H)，7.17(dd，J＝5.2，1.5Hz，1H)，7.27(dd，J＝7.6，4.9Hz，1H)，7.61(s，1H)，8.21-8.26(m，2H)，8.63(dd，J＝4.9，1.8Hz，1H)，13.49(br s，1H)2-(2-鄰苯二甲醯基氨基吡啶-4-基甲硫基)吡啶-3-羧酸(參考化合物9-3)1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ4.46(s，2H)，7.27(dd，J＝7.7，4.8Hz，1H)，7.56(d，J＝5.1Hz，1H)，7.61(s，1H)，7.91-8.00(m，4H)，8.23(dd，J＝7.7，1.8Hz，1H)，8.52(d，J＝5.1Hz，1H)，8.63(dd，J＝4.8，1.8Hz，1H)，13.55(br s，1H)2-[2-(5-氰基噻唑-2-基氨基)吡啶-4-基甲硫基]吡啶-3-羧酸(參考化合物9-4)1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ4.39(s，2H)，7.12(d，J＝5.1Hz，1H)，7.21(s，1H)，7.27(dd，J＝7.8，4.6Hz，1H)，8.23(dd，J＝7.8，1.7Hz，1H)，8.25(s，1H)，8.29(d，J＝5.1Hz，1H)，8.62(dd，J＝4.6，1.7Hz，1H)，12.19(s，1H)，13.52(br s，1H)
2-(2-叔丁氧基羰基氨基吡啶-4-基甲硫基)苯甲酸(參考化合物9-5)1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ1.47(s，9H)，4.22(s，2H)，7.09(d，J＝5.2Hz，1H)，7.22(t，J＝7.6Hz，1H)，7.42(d，J＝7.6Hz，1H)，7.47(t，J＝7.6Hz，1H)，7.88(s，1H)，7.89(d，J＝7.6Hz，1H)，8.16(d，J＝5.2Hz，1H)，9.74(s，1H)，13.10(br s，1H)3-(2-叔丁氧基羰基氨基吡啶-4-基甲硫基)噻吩-2-羧酸(參考化合物9-6)1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.47(s，9H)，4.33(s，2H)，7.09(d，J＝5.1Hz，1H)，7.17(d，J＝5.1Hz，1H)，7.85(d，J＝5.1Hz，1H)，7.90(s，1H)，8.17(d，J＝5.1Hz，1H)，9.76(s，1H)，13.04(br s，1H)參考例10N-(3，5-二甲基苯基)-2-硫代-1，2-二氫吡啶-3-甲醯胺(參考化合物10-1)在冰冷卻下，使2-巰基煙酸(90g，0.58mol)懸浮在N，N-二甲基甲醯胺(660mL)中，加入羰基二咪唑(110g，0.70mol)，在室溫下攪拌2小時。加入水(5.4mL)，攪拌40分鐘後，加入3，5-二甲苯胺(76mL，0.61mol)，在60℃下攪拌16小時。放冷後，加入水(1.3L)並濾取析出的固體，在減壓下加熱到45℃使其乾燥，從而得到130g標題參考化合物的黃色固體(收率為89％)。
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ2.27(s，6H)，6.77(s，1H)，7.10(dd，J＝7.6，6.0Hz，1H)，7.34(s，2H)，8.03(dd，J＝6.0，1.8Hz，1H)，8.55(dd，J＝7.6，1.8Hz，1H)，12.90(s，1H)，14.18(s，1H)以下，使用選自市售化合物及已知化合物中的化合物，根據參考化合物10-1的製備方法得到參考化合物10-2～10。
2-硫代-N-(4-三氟甲氧基苯基)-1，2-二氫吡啶-3-甲醯胺(參考化合物10-2)1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ7.08(dd，J＝7.5，5.8Hz，1H)，7.39(d，J＝8.8Hz，2H)，7.82(d，J＝8.8Hz，2H)，8.03(dd，J＝5.8，1.8Hz，1H)，8.48(dd，J＝7.5，1.8Hz，1H)，12.91(s，1H)，14.19(s，1H)N-(4-氯苯基)-2-硫代-1，2-二氫吡啶-3-甲醯胺(參考化合物10-3)1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.08(dd，J＝7.6，6.1Hz，1H)，7.43(d，J＝8.7Hz，2H)，7.74(d，J＝8.7Hz，2H)，8.03(dd，J＝6.1，1.8Hz，1H)，8.48(dd，J＝7.6，1.8Hz，1H)，12.90(s，1H)，14.19(s，1H)N-(茚滿-5-基)-2-硫代-1，2-二氫吡啶-3-甲醯胺(參考化合物10-4)
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.98-2.06(m，2H)，2.81-2.89(m，4H)，7.09(dd，J＝7.6，4.8Hz，1H)，7.20(d，J＝8.1Hz，1H)，7.43(dd，J＝8.1，2.0Hz，1H)，7.62(s，1H)，8.03(dd，J＝4.8，1.7Hz，1H)，8.55(dd，J＝7.6，1.7Hz，1H)，12.93(s，1H)，14.18(s，1H)N-(4-叔丁基苯基)-2-硫代-1，2-二氫吡啶-3-甲醯胺(參考化合物10-5)1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.28(s，9H)，7.09(dd，J＝7.6，5.9Hz，1H)，7.39(d，J＝8.8Hz，2H)，7.62(d，J＝8.8Hz，2H)，8.03(dd，J＝5.9，1.9Hz，1H)，8.55(dd，J＝7.6，1.9Hz，1H)，12.90(s，1H)，14.19(s，1H)N-(3-甲基苯基)-2-硫代-1，2-二氫吡啶-3-甲醯胺(參考化合物10-6)1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ2.32(s，3H)，6.95(d，J＝7.6Hz，1H)，7.10(dd，J＝7.6，5.9Hz，1H)，7.25(t，J＝7.6Hz，1H)，7.52-7.55(m，2H)，8.03(dd，J＝5.9，2.0Hz，1H)，8.54(dd，J＝7.6，2.0Hz，1H)，12.91(s，1H)，14.19(s，1H)2-硫代-N-(4-三氟甲基苯基)-1，2-二氫吡啶-3-甲醯胺(參考化合物10-7)1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ7.09(dd，J＝7.6，5.8Hz，1H)，7.74(d，J＝8.4Hz，2H)，7.92(d，J＝8.4Hz，2H)，8.04(dd，J＝5.8，1.8Hz，1H)，8.47(dd，J＝7.6，1.8Hz，1H)，13.04(s，1H)，14.20(br s，1H)N-(3-氯苯基)-2-硫代-1，2-二氫吡啶-3-甲醯胺(參考化合物10-8)1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ7.08(dd，J＝7.6，5.8Hz，1H)，7.19(d，J＝7.9Hz，1H)，7.40(t，J＝7.9Hz，1H)，7.52(d，J＝7.9Hz，1H)，7.96(t，J＝2.0Hz，1H)，8.03(dd，J＝5.8，1.8Hz，1H)，8.46(dd，J＝7.6，1.8Hz，1H)，12.90(s，1H)，14.19(br s，1H)N-(4-二氟甲氧基苯基)-2-硫代-1，2-二氫吡啶-3-甲醯胺(參考化合物10-9)1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ7.09(dd，J＝7.5，4.8Hz，1H)，7.18(t，J＝74.6Hz，1H)，7.20(d，J＝9.1Hz，2H)，7.75(d，J＝9.1Hz，2H)，8.03(dd，J＝4.8，1.9Hz，1H)，8.51(dd，J＝7.5，1.9Hz，1H)，12.90(s，1H)，14.18(s，1H)N-(異喹啉-3-基)-2-硫代-1，2-二氫吡啶-3-甲醯胺(參考化合物10-10)1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.15(dd，J＝7.8，6.1Hz，1H)，7.58(t，J＝7.5Hz，1H)，7.75(t，J＝7.0Hz，1H)，7.97(d，J＝8.1Hz，1H)，8.08-8.10(m，2H)，8.69-8.72(m，2H)，9.19(s，1H)，13.71(s，1H)，14.24(s，1H)參考例114-乙醯氧基甲基-2-乙醯基氨基吡啶(參考化合物11-1)
在冰冷卻下，使(2-氨基吡啶-4-基)甲醇(5.0g，40mmol)懸浮在吡啶(20mL)中，加入醋酸酐(11mL，120mmol)，在室溫下攪拌5小時。向反應液中加入醋酸乙酯(150mL)，依次用水(150mL)、飽和碳酸氫鈉水溶液(150mL)、飽和食鹽水(150mL)清洗，用無水硫酸鎂乾燥有機層，減壓下蒸餾除去溶劑。用己烷濾取得到的固體，並在減壓加熱至40℃使其乾燥，得到6.7g標題參考化合物的無色固體(收率79％)。
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ2.09(s，3H)，2.11(s，3H)，5.11(s，2H)，7.04(d，J＝5.2Hz，1H)，8.05(s，1H)，8.27(d，J＝5.2Hz，1H)，10.51(s，1H)參考例12(2-乙醯基氨基吡啶-4-基)甲醇(參考化合物12-1)在冰冷卻下，向四氫呋喃(20mL)中溶解4-乙醯氧基甲基-2-乙醯基氨基吡啶(參考化合物11-1，6.6g，32mmol)，然後滴下2N氫氧化鈉水溶液(19mL，38mmol)。在室溫下攪拌40分鐘後，加入水(100mL)，用醋酸乙酯(80mL)萃取6次，將有機層用無水硫酸鎂乾燥。通過用醋酸乙酯及正己烷的混合溶劑濾取減壓下蒸餾除去溶劑後得到的固體，在減壓加熱到40℃使其乾燥，得到4.5g標題參考化合物的無色固體(收率86％)。

1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ2.08(s，3H)，4.50(d，J＝5.9Hz，2H)，5.40(t，J＝5.9Hz，1H)，7.01(d，J＝4.9Hz，1H)，8.05(s，1H)，8.20(d，J＝4.9Hz，1H)，10.38(s，1H)參考例132-乙醯氨基-4-甲磺醯氧基甲基吡啶(參考化合物13-1)在冰冷卻下，向(2-乙醯基氨基吡啶-4-基)甲醇(參考化合物12-1，1.0g，6.0mmol)的無水四氫呋喃溶液(9.0mL)中加入三乙胺(1.7mL，12mmol)及甲磺醯氯(0.70mL，9.0mmol)的無水四氫呋喃溶液(3.0mL)，攪拌20分鐘。向反應液中加入水(30mL)，用醋酸乙酯(40mL)萃取3次，將有機層用無水硫酸鎂乾燥。通過用己烷濾取減壓下蒸餾除去溶劑後得到的固體，在減壓、40℃下乾燥得到1.3g標題參考化合物的黃白色固體(收率87％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ2.22(s，3H)，3.08(s，3H)，5.25(s，2H)，7.10(dd，J＝5.2，1.8Hz，1H)，8.18(s，1H)，8.23(s，1H)，8.30(d，J＝5.2Hz，1H)參考例142-氨基-4-溴甲基吡啶氫溴酸鹽(參考化合物14-1)在室溫下，使(2-氨基吡啶-4-基)甲醇(15g，12mmol)懸浮在47％氫溴酸水溶液(120mL，72mmol)中，在外部溫度120℃下加熱攪拌6小時。進一步在室溫下攪拌15小時後，用醋酸乙酯清洗濾取的析出後的固體。減壓下乾燥固體得到23g標題參考化合物的灰色固體(收率71％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ4.69(s，2H)，6.88(dd，J＝6.8，1.7Hz，1H)，7.04(s，1H)，7.94(d，J＝6.8Hz，1H)，8.13(br s，2H)，13.28(br s，1H)實施例1N-(3，5-二甲基苯基)-2-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-4-基甲硫基]吡啶-3-甲醯胺(化合物1-1)在室溫下，向N-(3，5-二甲基苯基)-2-(2-氟吡啶-4-基甲硫基)吡啶-3-甲醯胺(參考化合物3-1，100mg，0.27mmol)中加入N-甲基哌嗪(2.0mL)並封管，在150℃下攪拌3小時。將反應液冷卻到室溫後，向該反應液中加入醋酸乙酯(20mL)，用飽和食鹽水(20mL)清洗，並用無水硫酸鎂乾燥。減壓下濃縮有機層，用醋酸乙酯濾取得到的固體，得到39mg目標化合物的無色結晶(收率32％)。
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ2.19(s，3H)，2.25(s，6H)，2.35(t，J＝5.0Hz，4H)，3.42(t，J＝5.0Hz，4H)，4.31(s，2H)，6.64(dd，J＝5.2，1.2Hz，1H)，6.76(s，1H)，6.84(s，1H)，7.28(dd，J＝7.5，4.9Hz，1H)，7.32(s，2H)，7.91(dd，J＝7.5，1.8Hz，1H)，7.99(d，J＝5.2Hz，1H)，8.59(dd，J＝4.9，1.8Hz，1H)，10.30(s，1H)以下，使用選自參考化合物3-1～3、市售化合物及已知化合物中的化合物，根據化合物1-1的製備方法得到化合物1-2～21。
2-(2-環丙基氨基吡啶-4-基甲硫基)-N-(3，5-二甲基苯基)吡啶-3-甲醯胺(化合物1-2)1H-NMR(500MHz，CDCl3)δ0.48-0.53(m，2H)，0.73-0.77(m，2H)，2.32(s，6H)，2.46(m，1H)，4.41(s，2H)，5.20(br s，1H)，6.67(d，J＝5.2Hz，1H)，6.79(s，1H)，6.81(s，1H)，7.13(dd，J＝7.6，4.9Hz，1H)，7.24(s，2H)，7.88-7.91(m，2H)，7.93(d，J＝5.2Hz，1H)，8.91(dd，J＝4.9，1.8Hz，1H)2-[2-(N-(2-二甲基氨基乙基)-N-甲基氨基)吡啶-4-基甲硫基]-N-(3，5-二甲基苯基)吡啶-3-甲醯胺(化合物1-3)1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ2.13(s，6H)，2.25(s，6H)，2.33(t，J＝7.0Hz，2H)，2.94(s，3H)，3.56(t，J＝7.0Hz，2H)，4.30(s，2H)，6.53(d，J＝5.2Hz，1H)，6.60(s，1H)，6.76(s，1H)，7.28(dd，J＝7.6，4.9Hz，1H)，7.31(s，2H)，7.90(dd，J＝7.6，1.5Hz，1H)，7.93(d，J＝5.2Hz，1H)，8.59(dd，J＝4.9，1.5Hz，1H)，10.30(s，1H)N-(3，5-二甲基苯基)-2-(2-嗎啉代吡啶-4-基甲硫基)吡啶-3-甲醯胺(化合物1-4)
1H-NMR(500MHz，CDCl3)δ2.32(s，6H)，3.47(t，J＝4.9Hz，4H)，3.80(t，J＝4.9Hz，4H)，4.40(s，2H)，6.70(s，1H)，6.72(d，J＝5.2Hz，1H)，6.82(s，1H)，7.15(dd，J＝7.6，4.8Hz，1H)，7.24(s，2H)，7.76(s，1H)，7.90(dd，J＝7.6，1.5Hz，1H)，8.10(d，J＝5.2Hz，1H)，8.54(dd，J＝4.8，1.5Hz，1H)N-(3，5-二甲基苯基)-2-[2-(哌啶-1-基)吡啶-4-基甲硫基]吡啶-3-甲醯胺(化合物1-5)1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ1.46-1.60(m，6H)，2.25(s，6H)，3.46(t，J＝5.2Hz，4H)，4.30(s，2H)，6.58(d，J＝6.1Hz，1H)，6.76(s，1H)，6.82(s，1H)，7.28(dd，J＝7.6，4.9Hz，1H)，7.32(s，2H)，7.91(m，1H)，7.96(m，1H)，8.58(dd，J＝4.9，1.8Hz，1H)，10.30(s，1H)2-[2-(4-乙醯基哌嗪-1-基)吡啶-4-基甲硫基]-N-(3，5-二甲基苯基)吡啶-3-甲醯胺(化合物1-6)1H-NMR(500MHz，CDCl3)δ2.13(s，3H)，2.32(s，6H)，3.46-3.49(m，2H)，3.54-3.56(m，2H)，3.59-3.61(m，2H)，3.70-3.73(m，2H)，4.39(s，2H)，6.72(m，1H)，6.82(s，1H)，7.00(s，1H)，7.15(dd，J＝7.6，4.8Hz，1H)，7.24(s，2H)，7.75(s，1H)，7.89(dd，J＝7.6，1.7Hz，1H)，8.09(dd，J＝4.6，1.2Hz，1H)，8.54(dd，J＝4.8，1.7Hz，1H)2-[2-(4-叔丁氧基羰基哌嗪-1-基)吡啶-4-基甲硫基]-N-(3，5-二甲基苯基)吡啶-3-甲醯胺(化合物1-7)
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.47(s，9H)，2.29(s，6H)，3.49(br s，8H)，4.36(s，2H)，6.68(d，J＝5.3Hz，1H)，6.70(s，1H)，6.80(s，1H)，7.08(dd，J＝7.6，4.9Hz，1H)，7.29(s，2H)，7.85(dd，J＝7.6，1.7Hz，1H)，8.05(s，1H)，8.07(d，J＝5.3Hz，1H)，8.51(dd，J＝4.9，1.7Hz，1H)N-(3，5-二甲基苯基)-2-[2-(N-(2-羥乙基)-N-甲基氨基)吡啶-4-基甲硫基]吡啶-3-甲醯胺(化合物1-8)1H-NMR(500MHz，CDCl3)δ2.17(s，1H)，2.32(s，6H)，3.02(s，3H)，3.66(t，J＝5.0Hz，2H)，3.79(t，J＝5.0Hz，2H)，4.38(s，2H)，6.59(s，1H)，6.63(dd，J＝5.2，1.8Hz，1H)，6.81(s，1H)，7，13(dd，J＝7.6，4.9Hz，1H)，7.24(s，2H)，7.87(s，1H)，7.89(dd，J＝7.6，1.5Hz，1H)，7.94(d，J＝5.2Hz，1H)，8.53(dd，J＝4.9，1.5Hz，1H)N-(3，5-二甲基苯基)-2-[2-(4-羥基哌啶-1-基)吡啶-4-基甲硫基]吡啶-3-甲醯胺(化合物1-9)1H-NMR(500MHz，CDCl3)δ1.43(s，1H)，1.48-1.61(m，2H)，1.92-1.98(m，2H)，2.32(s，6H)，3.09-3.14(m，2H)，3.90(m，1H)，4.01-4.06(m，2H)，4.38(s，2H)，6.64(dd，J＝5.1，1.1Hz，1H)，6.73(s，1H)，6.82(s，1H)，7.14(dd，J＝7.6，4.8Hz，1H)，7.24(s，2H)，7.79(s，1H)，7.90(d，J＝4.8Hz，1H)，8.08(d，J＝5.1Hz，1H)，8.55(dd，J＝4.8，1.8Hz，1H)N-(茚滿-5-基)-2-(2-嗎啉代吡啶-4-基甲硫基)吡啶-3-甲醯胺(化合物1-10)1H-NMR(500MHz，CDCl3)δ2.03-2.13(m，2H)，2.85-2.94(m，4H)，3.47(t，J＝4.9Hz，4H)，3.80(t，J＝4.9Hz，4H)，4.39(s，2H)，6.68-6.72(m，2H)，7.15(dd，J＝7.6，4.8Hz，1H)，7.19(d，J＝8.3Hz，1H)，7.24(s，1H)，7.58(s，1H)，7.81(s，1H)，7.91(d，J＝7.6Hz，1H)，8.10(d，J＝5.2Hz，1H)，8.54(dd，J＝4.8，1.8Hz，1H)2-[2-(4-乙醯基哌嗪-1-基)吡啶-4-基甲硫基]-N-(茚滿-5-基)吡啶-3-甲醯胺(化合物1-11)1H-NMR(500MHz，CDCl3)δ2.09(t，J＝7.3Hz，2H)，2.13(s，3H)，2.87-2.94(m，4H)，3.47(t，J＝5.2Hz，2H)，3.53-3.58(m，2H)，3.59-3.62(m，2H)，3.72(t，J＝5.2Hz，2H)，4.39(s，2H)，6.72(m，2H)，7.15(dd，J＝7.6，4.8Hz，1H)，7.19(d，J＝8.9Hz，1H)，7.24(s，1H)，7.58(s，1H)，7.80(s，1H)，7.91(d，J＝6.7Hz，1H)，8.09(m，1H)，8.54(dd，J＝4.8，1.8Hz，1H)2-(2-嗎啉代吡啶-4-基甲硫基)-N-(4-三氟甲氧基苯基)吡啶-3-甲醯胺(化合物1-12)1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ3.38(t，J＝4.8Hz，4H)，3.66(t，J＝4.8Hz，4H)，4.33(s，2H)，6.70(dd，J＝5.2，1.2Hz，1H)，6.86(s，1H)，7.31(dd，J＝7.6，4.9Hz，1H)，7.37(d，J＝8.6Hz，2H)，7.80(d，J＝8.6Hz，2H)，7.97(dd，J＝7.6，1.8Hz，1H)，8.01(d，J＝5.2Hz，1H)，8.62(dd，J＝4.9，1.8Hz，1H)，10.66(s，1H)
2-[2-(4-乙醯基哌嗪-1-基)吡啶-4-基甲硫基]-N-(4-三氟甲氧基苯基)吡啶-3-甲醯胺(化合物1-13)1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ2.05(s，3H)，3.44-3.49(m，2H)，3.52-3.57(m，2H)，3.59-3.63(m，2H)，3.68-3.73(m，2H)，4.40(s，2H)，6.70-6.73(m，2H)，7.17(dd，J＝7.6，4.9Hz，1H)，7.23(d，J＝8.3Hz，2H)，7.64(d，J＝8.3Hz，2H)，7.92(dd，J＝7.6，1.7Hz，1H)，7.98(s，1H)，8.10(dd，J＝5.1，0.7Hz，1H)，8.57(dd，J＝4.9，1.7Hz，1H)N-(3，5-二甲基苯基)-2-[2-(4-乙氧基羰基哌嗪-1-基)吡啶-4-基甲硫基]吡啶-3-甲醯胺(化合物1-14)1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.15-1.21(m，3H)，2.25(s，6H)，3.18-3.40(m，2H)，3.41-3.48(m，6H)，4.03-4.09(m，2H)，4.32(s，2H)，6.68(d，J＝5.0Hz，1H)，6.76(s，1H)，6.88(s，1H)，7.28(dd，J＝7.6，4.9Hz，1H)，7.32(s，2H)，7.91(dd，J＝7.6，1.7Hz，1H)，8.00(d，J＝5.0Hz，1H)，8.59(dd，J＝4.9，1.7Hz，1H)，10.31(s，1H)N-(3，5-二甲基苯基)-2-(2-硫代嗎啉代吡啶-4-基甲硫基)吡啶-3-甲醯胺(化合物1-15)1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ2.25(s，6H)，2.49-2.56(m，4H)，3.84-3.87(m，4H)，4.30(s，2H)，6.62(d，J＝5.3Hz，1H)，6.76(s，1H)，6.86(s，1H)，7.28(dd，J＝7.6，4.9Hz，1H)，7.32(s，2H)，7.91(dd，J＝7.6，1.7Hz，1H)，7.98(d，J＝5.3Hz，1H)，8.59(dd，J＝4.9，1.7Hz，1H)，10.31(s，1H)N-(3，5-二甲基苯基)-2-[2-(3-羥基甲基哌啶-1-基)吡啶-4-基甲硫基]吡啶-3-甲醯胺(化合物1-16)1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ1.14(m，1H)，1.37-1.74(m，4H)，2.25(s，6H)，2.71-2.77(m，2H)，3.24-3.35(m，2H)，4.12(d，J＝13.1Hz，1H)，4.24(d，J＝13.1Hz，1H)，4.29(s，2H)，4.54(t，J＝5.2Hz，1H)，6.58(d，J＝5.2Hz，1H)，6.76(s，1H)，6.82(s，1H)，7.27(dd，J＝7.6，4.9Hz，1H)，7.32(s，2H)，7.91(dd，J＝7.6，1.6Hz，1H)，7.95(d，J＝5.2Hz，1H)，8.59(dd，J＝4.9，1.6Hz，1H)，10.30(s，1H)2-[2-((2S)-二甲基氨基羰基吡咯烷-1-基)吡啶-4-基甲硫基]-N-(3，5-二甲基苯基)吡啶-3-甲醯胺(化合物1-17)1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.90-2.00(m，2H)，2.25(s，6H)，2.76(s，3H)，3.08(s，3H)，3.20-3.45(m，4H)，4.27(d，J＝13.6Hz，1H)，4.33(d，J＝13.6Hz，1H)，4.87(m，1H)，6.41(s，1H)，6.53(dd，J＝5.4，1.3Hz，1H)，6.75(s，1H)，7.27(dd，J＝7.5，4.9Hz，1H)，7.32(s，2H)，7.87(d，J＝5.4Hz，1H)，7.89(dd，J＝7.5，1.7Hz，1H)，8.59(dd，J＝4.9，1.7Hz，1H)，10.32(s，1H)2-[2-(3-二甲基氨基吡咯烷-1-基)吡啶-4-基甲硫基]-N-(3，5-二甲基苯基)吡啶-3-甲醯胺(化合物1-18)1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.75(m，1H)，2.11(m，1H)，2.17(s，6H)，2.25(s，6H)，2.74(m，1H)，3.04(m，1H)，3.28(m，1H)，3.50(t，J＝8.5Hz，1H)，3.60(dd，J＝9.8，7.1Hz，1H)，4.30(s，2H)，6.48(s，1H)，6.54(dd，J＝5.1，1.2Hz，1H)，6.76(s，1H)，7.27(dd，J＝7.8，5.0Hz，1H)，7.32(s，2H)，7.89-7.93(m，2H)，8.59(dd，J＝5.0，1.7Hz，1H)，10.30(s，1H)N-(3，5-二甲基苯基)-2-[2-(2-羥基乙基氨基)吡啶-4-基甲硫基]吡啶-3-甲醯胺(化合物1-19)1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ2.32(s，6H)，2.88(s，1H)，3.43(t，J＝4.6Hz，2H)，3.74(t，J＝4.6Hz，2H)，4.34(s，2H)，5.08(s，1H)，6.52(s，1H)，6.63(dd，J＝5.4，1.2Hz，1H)，6.81(d，J＝0.8Hz，1H)，7.11(dd，J＝7.8，4.8Hz，1H)，7.24(s，2H)，7.83-7.93(m，3H)，8.51(dd，J＝4.8，1.7Hz，1H)N-(3，5-二甲基苯基)-2-(2-正戊基氨基吡啶-4-基甲硫基)吡啶-3-甲醯胺(化合物1-20)1H-NMR(500MHz，CDCl3)δ0.86-0.92(m，3H)，1.20-1.38(m，4H)，1.55-1.60(m，2H)，2.31(s，6H)，3.18-3.20(m，2H)，4.35(s，2H)，4.57(s，1H)，6.41(s，1H)，6.58(dd，J＝5.2，1.5Hz，1H)，6.80(s，1H)，7.09(dd，J＝7.6，4.9Hz，1H)，7.24(s，2H)，7.86(dd，J＝7.6，1.7Hz，1H)，7.94(d，J＝5.2Hz，1H)8.02(s，1H)，8.51(dd，J＝4.9，1.7Hz，1H)N-(3，5-二甲基苯基)-2-[2-(4-乙氧基羰基哌啶-1-基)吡啶-4-基甲硫基]吡啶-3-甲醯胺(化合物1-21)1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)
δ1.18(t，J＝7.0Hz，3H)，1.48-1.51(m，2H)，1.82-1.86(m，2H)，2.25(s，6H)，2.57(m，1H)，2.86-2.93(m，2H)，4.06(q，J＝7.0Hz，2H)，4.13-4.16(m，2H)，4.30(s，2H)，6.62(dd，J＝5.2，1.1Hz，1H)，6.76(s，1H)，6.87(s，1H)，7.28(dd，J＝7.6，4.9Hz，1H)，7.32(s，2H)，7.91(dd，J＝7.6，1.7Hz，1H)，7.98(d，J＝5.2Hz，1H)，8.59(dd，J＝4.9，1.7Hz，1H)，10.31(s，1H)實施例22-(2-叔丁氧基羰基氨基吡啶-4-基甲硫基)-N-(3，5-二甲基苯基)吡啶-3-甲醯胺(化合物2-1)在室溫下，向2-(2-叔丁氧基羰基氨基吡啶-4-基甲硫基)吡啶-3-羧酸(參考化合物9-1、500mg、1.4mmol)與3，5-二甲苯胺(180mg、1.5mmol)與N，N-二異丙基乙基胺(0.72mL、4.1mmol)的N，N-二甲基甲醯胺(7mL)溶液中加入O-(7-氮雜苯並三唑-1-基)-N，N，N』，N』-四甲基脲六氟磷酸鹽(630mg、1.7mmol)，攪拌12小時。向反應液中加入醋酸乙酯(30mL)，用飽和食鹽水(50mL)清洗後，用無水硫酸鎂乾燥。減壓下濃縮有機層，將得到的殘渣用矽膠柱色譜法提純，定量地得到670mg目標化合物的無色固體。
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ1.45(s，9H)，2.25(s，6H)，4.38(s，2H)，6.76(s，1H)，7.03(d，J＝5.2Hz，1H)，7.28(dd，J＝7.6，4.9Hz，1H)，7.32(s，2H)，7.87(s，1H)，7.92(dd，J＝7.6，1.8Hz，1H)，8.11(d，J＝5.2Hz，1H)，8.57(dd，J＝4.9，1.8Hz，1H)，9.66(s，1H)，10.30(br s，1H)以下，使用選自參考化合物9-1～6、市售化合物及已知化合物中的化合物，根據化合物2-1的製備方法得到化合物2-2～36。
2-(2-叔丁氧基羰基氨基吡啶-4-基甲硫基)-N-(3-異丙基苯基)吡啶-3-甲醯胺(化合物2-2)1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ1.20(d，J＝7.0Hz，6H)，1.45(s，9H)，2.86(m，1H)，4.39(s，2H)，7.00(d，J＝7.6Hz，1H)，7.04(dd，J＝4.9，1.5Hz，1H)，7.24-7.30(m，2H)，7.51(d，J＝7.6Hz，1H)，7.59(s，1H)，7.87(s，1H)，7.96(dd，J＝7.6，1.5Hz，1H)，8.11(m，1H)，8.58(dd，J＝4.9，1.5Hz，1H)，9.66(s，1H)，10.39(s，1H)2-(2-叔丁氧基羰基氨基吡啶-4-基甲硫基)-N-(茚滿-5-基)吡啶-3-甲醯胺(化合物2-3)1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ1.45(s，9H)，1.98-2.04(m，2H)，2.80-2.89(m，4H)，4.38(s，2H)，7.03(dd，J＝4.9，1.5Hz，1H)，7.17(d，J＝8.2Hz，1H)，7.28(dd，J＝7.6，4.9Hz，1H)，7.38(d，J＝8.2Hz，1H)，7.61(s，1H)，7.87(s，1H)，7.93(dd，J＝7.6，1.5Hz，1H)，8.11(d，J＝4.9Hz，1H)，8.57(dd，J＝4.9，1.5Hz，1H)，9.67(s，1H)，10.33(s，1H)2-(2-叔丁氧基羰基氨基吡啶-4-基甲硫基)-N-(4-三氟甲氧基苯基)吡啶-3-甲醯胺(化合物2-4)1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ1.45(s，9H)，4.39(s，2H)，7.03(d，J＝5.2Hz，1H)，7.30(dd，J＝7.6，4.9Hz，1H)，7.37(d，J＝8.2Hz，2H)，7.81(d，J＝8.2Hz，2H)，7.87(s，1H)，7.98(dd，J＝7.6，1.8Hz，1H)，8.11(d，J＝5.2Hz，1H)，8.60(dd，J＝4.9，1.8Hz，1H)，9.67(s，1H)，10.66(s，1H)2-(2-叔丁氧基羰基氨基吡啶-4-基甲硫基)-N-(4-叔丁基苯基)吡啶-3-甲醯胺(化合物2-5)1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ1.27(s，9H)，1.45(s，9H)，4.38(s，2H)，7.03(d，J＝5.2Hz，1H)，7.28(dd，J＝7.6，4.9Hz，1H)，7.36(d，J＝8.8Hz，2H)，7.60(d，J＝8.8Hz，2H)，7.87(s，1H)，7.94(dd，J＝7.6，1.5Hz，1H)，8.11(d，J＝5.2Hz，1H)，8.58(dd，J＝4.9，1.5Hz，1H)，9.67(s，1H)，10.39(s，1H)2-(2-叔丁氧基羰基氨基吡啶-4-基甲硫基)-N-(1H-吲唑-6-基)吡啶-3-甲醯胺(化合物2-6)1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ1.45(s，9H)，4.40(s，2H)，7.04(d，J＝5.2Hz，1H)，7.24(d，J＝8.3Hz，1H)，7.31(dd，J＝7.6，4.9Hz，1H)，7.69(d，J＝8.3Hz，1H)，7.87(s，1H)，7.97-8.00(m，2H)，8.11(d，J＝5.2Hz，1H)，8.21(s，1H)，8.60(dd，J＝4.9，1.6Hz，1H)，9.68(s，1H)，10.60(s，1H)，12.95(s，1H)2-[2-(N-叔丁氧基羰基-N-甲基氨基)吡啶-4-基甲硫基]-N-(3，5-二甲基苯基)吡啶-3-甲醯胺(化合物2-7)1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ1.41(s，9H)，2.25(s，6H)，3.24(s，3H)，4.41(s，2H)，6.76(s，1H)，7.15(d，J＝5.2Hz，1H)，7.28(dd，J＝7.6，4.9Hz，1H)，7.31(s，2H)，7.64(s，1H)，7.93(dd，J＝7.6，1.5Hz，1H)，8.25(d，J＝5.2Hz，1H)，8.58(dd，J＝4.9，1.5Hz，1H)，10.29(s，1H)2-[2-(N-叔丁氧基羰基-N-甲基氨基)吡啶-4-基甲硫基]-N-(茚滿-5-基)吡啶-3-甲醯胺(化合物2-8)1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ1.41(s，9H)，2.01(t，J＝7.3Hz，2H)，2.80-2.86(m，4H)，3.24(s，3H)，4.41(s，2H)，7.14-7.18(m，2H)，7.28(dd，J＝7.6，4.9Hz，1H)，7.38(d，J＝8.6Hz，1H)，7.61(s，1H)，7.64(s，1H)，7.92(dd，J＝7.6，1.8Hz，1H)，8.24(d，J＝4.9Hz，1H)，8.58(dd，J＝4.9，1.8Hz，1H)，10.33(s，1H)2-[2-(N-叔丁氧基羰基-N-甲基氨基)吡啶-4-基甲硫基]-N-(4-三氟甲氧基苯基)吡啶-3-甲醯胺(化合物2-9)1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ1.40(s，9H)，3.24(s，3H)，4.43(s，2H)，7.15(dd，J＝5.2，1.5Hz，1H)，7.31(dd，J＝7.6，4.9Hz，1H)，7.37(d，J＝8.6Hz，2H)，7.63(s，1H)，7.80(d，J＝9.2Hz，2H)，7.99(dd，J＝7.6，1.8Hz，1H)，8.23(d，J＝5.2Hz，1H)，8.60(dd，J＝4.9，1.8Hz，1H)，10.65(s，1H)2-(2-叔丁氧基羰基氨基吡啶-4-基甲硫基)-N-(4-氯苯基)吡啶-3-甲醯胺(化合物2-10)1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ1.45(s，9H)，4.39(s，2H)，7.03(d，J＝5.2Hz，1H)，7.29(dd，J＝7.6，4.9Hz，1H)，7.41(d，J＝8.9Hz，2H)，7.72(d，J＝8.9Hz，2H)，7.87(s，1H)，7.98(dd，J＝7.6，1.5Hz，1H)，8.10(d，J＝5.2Hz，1H)，8.59(dd，J＝4.9，1.5Hz，1H)，9.66(s，1H)，10.60(s，1H)2-[2-(N-叔丁氧基羰基-N-乙基氨基)吡啶-4-基甲硫基]-N-(3，5-二甲基苯基)吡啶-3-甲醯胺(化合物2-11)1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.19(t，J＝6.9Hz，3H)，1.47(s，9H)，2.31(s，6H)，3.94(q，J＝6.9Hz，2H)，4.45(s，2H)，6.79(s，1H)，7.04(dd，J＝5.1，1.4Hz，1H)，7.14(dd，J＝7.6，4.9Hz，1H)，7.22(s，2H)，7.56(s，1H)，7.86(dd，J＝7.6，1.8Hz，1H)，7.97(s，1H)，8.25(d，J＝5.1Hz，1H)，8.55(dd，J＝4.9，1.8Hz，1H)2-(2-叔丁氧基羰基氨基吡啶-4-基甲硫基)-N-(3-氯苯基)吡啶-3-甲醯胺(化合物2-12)1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ1.45(s，9H)，4.39(s，2H)，7.03(d，J＝5.2Hz，1H)，7.19(d，J＝8.2Hz，1H)，7.30(dd，J＝7.6，4.9Hz，1H)，7.38(t，J＝8.1Hz，1H)，7.59(d，J＝8.2Hz，1H)，7.87(s，1H)，7.89(s，1H)，7.99(dd，J＝7.6，1.8Hz，1H)，8.11(d，J＝5.2Hz，1H)，8.60(dd，J＝4.9，1.8Hz，1H)，9.67(s，1H)，10.64(s，1H)2-(2-叔丁氧基羰基氨基吡啶-4-基甲硫基)-N-(異喹啉-3-基)吡啶-3-甲醯胺(化合物2-13)1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.45(s，9H)，4.40(s，2H)，7.05(dd，J＝5.2，1.5Hz，1H)，7.28(dd，J＝7.6，4.9Hz，1H)，7.58(ddd，J＝7.1，6.8，1.0Hz，1H)，7.75(ddd，J＝7.1，6.8，1.0Hz，1H)，7.88(br s，1H)，7.98(d，J＝7.1Hz，1H)，8.06(dd，J＝7.6，1.7Hz，1H)，8.08(br s，1H)，8.11(d，J＝5.2Hz，1H)，8.59(dd，J＝4.9，1.7Hz，1H)，8.59(d，J＝1.0Hz，1H)，9.19(s，1H)，9.68(s，1H)，11.16(s，1H)2-[2-(N-叔丁氧基羰基-N-甲基氨基)吡啶-4-基甲硫基]-N-(4-氯苯基)吡啶-3-甲醯胺(化合物2-14)1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.40(s，9H)，3.24(s，3H)，4.42(s，2H)，7.15(dd，J＝5.2，1.7Hz，1H)，7.30(dd，J＝7.6，4.9Hz，1H)，7.41(d，J＝8.9Hz，2H)，7.63(s，1H)，7.72(d，J＝8.9Hz，2H)，7.98(dd，J＝7.6，1.7Hz，1H)，8.24(d，J＝5.2Hz，1H)，8.60(dd，J＝4.9，1.7Hz，1H)，10.58(s，1H)2-[2-(N-叔丁氧基羰基-N-甲基氨基)吡啶-4-基甲硫基]-N-(3-氯苯基)吡啶-3-甲醯胺(化合物2-15)1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.40(s，9H)，3.24(s，3H)，4.43(s，2H)，7.16-7.18(m，2H)，7.31(dd，J＝7.6，4.9Hz，1H)，7.38(t，J＝8.1Hz，1H)，7.58(d，J＝9.3Hz，1H)，7.63(s，1H)，7.88(t，J＝2.0Hz，1H)，7.99(dd，J＝7.6，1.7Hz，1H)，8.24(dd，J＝5.0，0.6Hz，1H)，8.60(dd，J＝4.9，1.7Hz，1H)，10.63(s，1H)
2-[2-(N-叔丁氧基羰基-N-甲基氨基)吡啶-4-基甲硫基]-N-(4-叔丁基苯基)吡啶-3-甲醯胺(化合物2-16)1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.27(s，9H)，1.40(s，9H)，3.24(s，3H)，4.41(s，2H)，7.15(dd，J＝5.2，1.6Hz，1H)，7.29(dd，J＝7.6，4.9Hz，1H)，7.36(d，J＝8.8Hz，2H)，7.60(d，J＝8.8Hz，2H)，7.63(s，1H)，7.94(dd，J＝7.6，1.7Hz，1H)，8.24(d，J＝5.1Hz，1H)，8.58(dd，J＝4.9，1.7Hz，1H)，10.37(s，1H)2-[2-(N-叔丁氧基羰基-N-甲基氨基)吡啶-4-基甲硫基]-N-(異喹啉-3-基)吡啶-3-甲醯胺(化合物2-17)1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ1.39(s，9H)，3.24(s，3H)，4.43(s，2H)，7.16(dd，J＝5.2，1.5Hz，1H)，7.28(dd，J＝7.6，4.9Hz，1H)，7.58(t，J＝7.6Hz，1H)，7.64(s，1H)，7.75(t，J＝8.1Hz，1H)，7.97(d，J＝8.1Hz，1H)，8.05-8.10(m，2H)，8.25(d，J＝5.2Hz，1H)，8.59-8.60(m，2H)，9.19(s，1H)，11.15(s，1H)2-(2-叔丁氧基羰基氨基吡啶-4-基甲硫基)-N-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]吡啶-3-甲醯胺(化合物2-18)1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ1.46(s，9H)，2.75(t，J＝7.3Hz，2H)，3.35-3.41(m，2H)，3.71(s，3H)，4.33(s，2H)，6.83(d，J＝8.5Hz，2H)，7.02(dd，J＝4.9，1.2Hz，1H)，7.15(d，J＝8.5Hz，2H)，7.21(dd，J＝7.6，4.9Hz，1H)，7.73(dd，J＝7.6，1.7Hz，1H)，7.87(br s，1H)，8.11(d，J＝4.9Hz，1H)，8.52(dd，J＝4.9，1.7Hz，1H)，8.58(t，J＝5.4Hz，1H)，9.68(s，1H)N-(金剛烷-1-基)-2-(2-叔丁氧基羰基氨基吡啶-4-基甲硫基)吡啶-3-甲醯胺(化合物2-19)1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.47(s，9H)，1.64(br s，6H)，2.03(br s，9H)，4.35(s，2H)，7.03(dd，J＝5.4，1.5Hz，1H)，7.17(dd，J＝7.6，4.9Hz，1H)，7.67(dd，J＝7.6，1.7Hz，1H)，7.85-7.92(m，2H)，8.11(d，J＝5.4Hz，1H)，8.48(dd，J＝4.9，1.7Hz，1H)，9.68(s，1H)2-[2-(N-叔丁氧基羰基-N-甲基氨基)吡啶-4-基甲硫基]-N-(3，5-二甲基苯基)-N-甲基吡啶-3-甲醯胺(化合物2-20)1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.44(s，9H)，2.04(s，6H)，3.25(s，3H)，3.32(s，3H)，4.43(s，2H)，6.73-6.78(m，3H)，6.98(m，1H)，7.10(d，J＝5.1Hz，1H)，7.41(m，1H)，7.67(s，1H)，8.25(d，J＝5.1Hz，1H)，8.33(m，1H)N-(3，5-二甲基苯基)-2-(2-鄰苯二甲醯基氨基吡啶-4-基甲硫基)吡啶-3-甲醯胺(化合物2-21)1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ2.25(s，6H)，4.50(s，2H)，6.76(s，1H)，7.29(dd，J＝7.6，4.9Hz，1H)，7.32(s，2H)，7.56(d，J＝5.1Hz，1H)，7.61(s，1H)，7.94-8.00(m，5H)，8.52(d，J＝5.1Hz，1H)，8.59(dd，J＝4.9，1.7Hz，1H)，10.32(s，1H)N-(4-氯苯基)-2-[2-(5-氰基噻唑-2-基氨基)吡啶-4-基甲硫基]吡啶-3-甲醯胺(化合物2-22)1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ4.43(s，2H)，7.11(d，J＝5.1Hz，1H)，7.21(s，1H)，7.31(dd，J＝7.6，4.9Hz，1H)，7.42(d，J＝8.8Hz，2H)，7.73(d，J＝8.8Hz，2H)，7.99(dd，J＝7.6，1.7Hz，1H)，8.25(s，1H)，8.28(d，J＝5.1Hz，1H)，8.60(dd，J＝4.9，1.7Hz，1H)，10.60(s，1H)，12.20(s，1H)2-[2-(5-氰基噻唑-2-基氨基)吡啶-4-基甲硫基]-N-(4-三氟甲氧基苯基)吡啶-3-甲醯胺(化合物2-23)1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ4.43(s，2H)，7.11(d，J＝5.1Hz，1H)，7.22(s，1H)，7.32(dd，J＝7.6，4.9Hz，1H)，7.38(d，J＝8.3Hz，2H)，7.81(d，J＝8.3Hz，2H)，8.00(dd，J＝7.6，1.7Hz，1H)，8.25(s，1H)，8.28(d，J＝5.1Hz，1H)，8.61(dd，J＝4.9，1.7Hz，1H)，10.67(s，1H)，12.21(s，1H)2-[2-(5-氰基噻唑-2-基氨基)吡啶-4-基甲硫基]-N-(3，5-二甲基苯基)吡啶-3-甲醯胺(化合物2-24)1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ2.25(s，6H)，4.42(s，2H)，6.76(s，1H)，7.11(d，J＝5.2Hz，1H)，7.21(s，1H)，7.29(dd，J＝7.6，4.9Hz，1H)，7.32(s，2H)，7.94(dd，J＝7.6，1.5Hz，1H)，8.25(s，1H)，8.28(d，J＝5.2Hz，1H)，8.58(dd，J＝4.9，1.5Hz，1H)，10.31(s，1H)，12.21(s，1H)2-(2-叔丁氧基羰基氨基吡啶-4-基甲硫基)-N-(4-氯苯基)苯甲醯胺(化合物2-25)
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ1.45(s，9H)，4.22(s，2H)，6.99(d，J＝5.2Hz，1H)，7.30(t，J＝7.6Hz，1H)，7.40(d，J＝8.6Hz，2H)，7.42(t，J＝7.6Hz，1H)，7.48(d，J＝7.6Hz，1H)，7.52(d，J＝7.6Hz，1H)，7.75(d，J＝8.6Hz，2H)，7.83(s，1H)，8.11(d，J＝5.2Hz，1H)，9.68(s，1H)，10.48(s，1H)2-(2-叔丁氧基羰基氨基吡啶-4-基甲硫基)-N-(4-叔丁基苯基)苯甲醯胺(化合物2-26)1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ1.27(s，9H)，1.45(s，9H)，4.22(s，2H)，7.00(d，J＝5.2Hz，1H)，7.28(t，J＝7.6Hz，1H)，7.34(d，J＝8.6Hz，2H)，7.40(t，J＝7.6Hz，1H)，7.46(d，J＝7.6Hz，1H)，7.49(d，J＝7.6Hz，1H)，7.62(d，J＝8.6Hz，2H)，7.84(s，1H)，8.11(d，J＝5.2Hz，1H)，9.70(s，1H)，10.27(s，1H)2-(2-叔丁氧基羰基氨基吡啶-4-基甲硫基)-N-(4-三氟甲氧基苯基)苯甲醯胺(化合物2-27)1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ1.45(s，9H)，4.23(s，2H)，6.99(d，J＝5.2Hz，1H)，7.30(t，J＝7.6Hz，1H)，7.35(d，J＝8.6Hz，2H)，7.43(t，J＝7.6Hz，1H)，7.49(d，J＝7.6Hz，1H)，7.53(d，J＝7.6Hz，1H)，7.83(d，J＝8.6Hz，2H)，7.84(s，1H)，8.11(d，J＝5.2Hz，1H)，9.68(s，1H)，10.55(s，1H)2-(2-叔丁氧基羰基氨基吡啶-4-基甲硫基)-N-(異喹啉-3-基)苯甲醯胺(化合物2-28)1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.44(s，9H)，4.24(s，2H)，7.01(d，J＝5.1Hz，1H)，7.30(d，J＝7.3Hz，1H)，7.43(t，J＝8.3Hz，1H)，7.47(d，J＝7.1Hz，1H)，7.57(t，J＝8.3Hz，1H)，7.61(d，J＝7.3Hz，1H)，7.74(t，J＝8.3Hz，1H)，7.84(br s，1H)，7.97(d，J＝8.3Hz，1H)，8.08(d，J＝8.3Hz，1H)，8.11(d，J＝5.1Hz，1H)，8.60(s，1H)，9.18(s，1H)，9.71(s，1H)，10.96(s，1H)2-(2-叔丁氧基羰基氨基吡啶-4-基甲硫基)-N-(3-異丙基苯基)苯甲醯胺(化合物2-29)1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ1.20(d，J＝6.7Hz，6H)，1.45(s，9H)，2.86(m，1H)，4.23(s，2H)，6.98(d，J＝7.6Hz，1H)，7.01(d，J＝5.2Hz，1H)，7.24(t，J＝7.6Hz，1H)，7.28(t，J＝7.6Hz，1H)，7.41(t，J＝7.6Hz，1H)，7.46(d，J＝7.6Hz，1H)，7.50-7.55(m，2H)，7.62(br s，1H)，7.84(s，1H)，8.12(d，J＝5.2Hz，1H)，9.70(s，1H)，10.28(s，1H)2-(2-叔丁氧基羰基氨基吡啶-4-基甲硫基)-N-(4-氯-3-甲基苯基)苯甲醯胺(化合物2-30)1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ1.45(s，9H)，2.32(s，3H)，4.25(s，2H)，6.99(d，J＝5.2Hz，1H)，7.29(t，J＝7.3Hz，1H)，7.36(t，J＝8.6Hz，1H)，7.45(m，1H)，7.51(d，J＝7.3Hz，1H)，7.54(d，J＝8.6Hz，1H)，7.72-7.80(m，2H)，7.84(br s，1H)，8.11(d，J＝5.2Hz，1H)，9.70(s，1H)，10.41(s，1H)
2-(2-叔丁氧基羰基氨基吡啶-4-基甲硫基)-N-(1H-吲唑-6-基)苯甲醯胺(化合物2-31)1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ1.44(s，9H)，4.24(s，2H)，7.00(d，J＝5.2Hz，1H)，7.26(d，J＝8.6Hz，1H)，7.30(t，J＝8.6Hz，1H)，7.43(t，J＝8.6Hz，1H)，7.48(d，J＝7.3Hz，1H)，7.54(d，J＝7.3Hz，1H)，7.68(d，J＝8.6Hz，1H)，7.84(s，1H)，7.99(br s，1H)，8.11(d，J＝5.2Hz，1H)，8.25(s，1H)，9.69(s，1H)，10.49(s，1H)，12.93(s，1H)2-(2-叔丁氧基羰基氨基吡啶-4-基甲硫基)-N-(3，5-二甲基苯基)苯甲醯胺(化合物2-32)1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ1.45(s，9H)，2.25(s，6H)，4.22(s，2H)，6.74(s，1H)，7.00(dd，J＝4.91.2Hz，1H)，7.28(t，J＝7.3Hz，1H)，7.35(s，2H)，7.41(m，1H)，7.45(s，1H)，7.48(t，J＝7.3Hz，1H)，7.84(s，1H)，8.12(d，J＝4，9Hz，1H)，9.69(s，1H)，10.18(s，1H)3-(2-叔丁氧基羰基氨基吡啶-4-基甲硫基)-N-(3，5-二甲基苯基)噻吩-2-甲醯胺(化合物2-33)1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.45(s，9H)，2.25(s，6H)，4.26(s，2H)，6.74(s，1H)，6.95(d，J＝5.1Hz，1H)，7.24(s，2H)，7.24(d，J＝5.1Hz，1H)，7.82(s，1H)，7.83(s，1H)，8.11(d，J＝5.1Hz，1H)，9.71(s，1H)，9.82(s，1H)2-(2-叔丁氧基羰基氨基吡啶-4-基甲硫基)-N-(3，5-二甲基-4-羥苯基)吡啶-3-甲醯胺(化合物2-34)
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.46(s，9H)，2.15(s，6H)，4.37(s，2H)，7.03(dd，J＝5.0，1.3Hz，1H)，7.23(s，2H)，7.26(dd，J＝7.6，4.9Hz，1H)，7.87(s，1H)，7.90(dd，J＝7.6，1.6Hz，1H)，8.10-8.12(m，2H)，8.56(dd，J＝4.9，1.6Hz，1H)，9.68(s，1H)，10.09(s，1H)2-(2-叔丁氧基羰基氨基吡啶-4-基甲硫基)-N-(3-氯-4-三氟甲氧基苯基)吡啶-3-甲醯胺(化合物2-35)1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ1.45(s，9H)，4.40(s，2H)，7.03(dd，J＝5.2，1.5Hz，1H)，7.32(dd，J＝7.6，4.9Hz，1H)，7.58(dd，J＝8.9，1.2Hz，1H)，7.71(dd，J＝8.9，2.4Hz，1H)，7.87(s，1H)，8.01(dd，J＝7.6，1.8Hz，1H)，8.08(d，J＝2.4Hz，1H)，8.10(d，J＝5.2Hz，1H)，8.61(dd，J＝4.9，1.8Hz，1H)，9.67(s，1H)，10.81(s，1H)2-(2-叔丁氧基羰基氨基吡啶-4-基甲硫基)-N-(3-三氟甲基苯基)吡啶-3-甲醯胺(化合物2-36)1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ1.45(s，9H)，4.40(s，2H)，7.04(d，J＝5.2Hz，1H)，7.32(dd，J＝7.6，4.9Hz，1H)，7.48(d，J＝7.9Hz，1H)，7.60(t，J＝7.9Hz，1H)，7.88(s，1H)，7.91(d，J＝7.9Hz，1H)，8.03(dd，J＝7.6，1.8Hz，1H)，8.11(d，J＝5.2Hz，1H)，8.18(s，1H)，8.61(dd，J＝4.9，1.8Hz，1H)，9.67(s，1H)，10.79(s，1H)實施例3
2-(2-氨基吡啶-4-基甲硫基)-N-(3，5-二甲基苯基)吡啶-3-甲醯胺1鹽酸鹽(化合物3-1)在室溫下，向2-(2-叔丁氧基羰基氨基吡啶-4-基甲硫基)-N-(3，5-二甲基苯基)吡啶-3-甲醯胺(化合物2-1、420mg、0.90mmol)的1，4-二氧雜環己烷(5.0mL)溶液中加入4N氯化氫1，4-二氧雜環己烷溶液(5.0mL)，攪拌12小時。向反應液中加入乙醇(6.0mL)，濾取析出的固體。將該固體在減壓及60℃下乾燥，得到320mg目標化合物的無色結晶(收率88％)。
或可以根據以下的方法合成化合物3-1的游離鹼。
在冰冷卻下，將N-(3，5-二甲基苯基)-2-硫代-1，2-二氫吡啶-3-甲醯胺(參考化合物10-1，100g，0.39mol)與2-氨基-4-溴甲基吡啶氫溴酸鹽(參考化合物14-1，110g，0.40mol)溶解在N，N-二甲基甲醯胺(840mL)中，滴加三乙胺(160mL，1.2mol)，在室溫下攪拌6小時。通過將反應液注入水(2.5L)中，濾取析出的固體，在減壓下加熱到45℃使其乾燥，定量地得到140g目標化合物的游離鹼的淡黃色固體。
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ2.26(s，6H)，4.44(s，2H)，6.77(s，1H)，6.89(d，J＝6.7Hz，1H)，7.03(s，1H)，7.32(dd，J＝7.6，4.9Hz，1H)，7.34(s，2H)，7.84(d，J＝6.7Hz，1H)，7.97(brs，2H)，8.00(dd，J＝7.6，1.8Hz，1H)，8.56(dd，J＝4.9，1.8Hz，1H)，10.35(s，1H)，13.40(br s，1H)
以下，使用選自化合物2-1～36、市售化合物及已知化合物中的化合物，根據化合物3-1的製備方法得到化合物3-2～37。2-(2-氨基吡啶-4-基甲硫基)-N-(3-異丙基苯基)吡啶-3-甲醯胺1鹽酸鹽(化合物3-2)1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ1.21(d，J＝6.7Hz，6H)，2.87(m，1H)，4.41(s，2H)，6.89(d，J＝6.7Hz，1H)，7.00-7.03(m，2H)，7.27(m，1H)，7.32(dd，J＝7.6，4.9Hz，1H)，7.53(d，J＝7.3Hz，1H)，7.60(s，1H)，7.84(d，J＝6.7Hz，1H)，7.95(s，2H)，8.04(d，J＝7.6Hz，1H)，8.56(d，J＝4.9Hz，1H)，10.44(s，1H)，13.33(br s，1H)2-(2-氨基吡啶-4-基甲硫基)-N-(茚滿-5-基)吡啶-3-甲醯胺1鹽酸鹽(化合物3-3)1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ1.91-2.05(m，2H)，2.81-2.90(m，4H)，4.40(s，2H)，6.89(m，1H)，7.03(s，1H)，7.19(d，J＝7.6Hz，1H)，7.31(dd，J＝7.6，4.9Hz，1H)，7.41(d，J＝7.6Hz，1H)，7.63(s，1H)，7.84(d，J＝6.7Hz，1H)，8.00-8.05(m，3H)，8.56(dd，J＝4.9，1.5Hz，1H)，10.40(s，1H)，13.50(br s，1H)2-(2-氨基吡啶-4-基甲硫基)-N-(4-叔丁基苯基)吡啶-3-甲醯胺1鹽酸鹽(化合物3-4)1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ1.28(s，9H)，4.40(s，2H)，6.89(dd，J＝7.7，1.5Hz，1H)，7.03(s，1H)，7.32(dd，J＝7.7，4.9Hz，1H)，7.37(d，J＝8.8Hz，2H)，7.62(d，J＝8.8Hz，2H)，7.84(d，J＝6.4Hz，1H)，7.97(s，2H)，8.02(dd，J＝7.7，1.5Hz，1H)，8.56(dd，J＝4.9，1.5Hz，1H)，10.44(s，1H)，13.42(br s，1H)2-(2-氨基吡啶-4-基甲硫基)-N-(1H-吲唑-6-基)吡啶-3-甲醯胺1鹽酸鹽(化合物3-5)1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ4.42(s，2H)，6.39(br s，1H)，6.89(d，J＝6.4Hz，1H)，7.06(s，1H)，7.29-7.36(m，2H)，7.70(d，J＝8.5Hz，1H)，7.85(d，J＝6.4Hz，1H)，8.02(s，1H)，8.02-8.16(m，3H)，8.23(s，1H)，8.58(dd，J＝4.9，1.5Hz，1H)，10.70(s，1H)，13.71(br s，1H)N-(3，5-二甲基苯基)-2-(2-甲基氨基吡啶-4-基甲硫基)吡啶-3-甲醯胺1鹽酸鹽(化合物3-6)1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ2.26(s，6H)，2.91(d，J＝4.9Hz，3H)，4.41(s，2H)，5.98(br s，1H)，6.77(s，1H)，6.87(dd，J＝7.7，1.5Hz，1H)，7.10(s，1H)，7.31(dd，J＝7.6，4.9Hz，1H)，7.35(s，2H)，7.81(d，J＝7.7Hz，1H)，8.00(dd，J＝7.6，1.5Hz，1H)，8.57(dd，J＝4.9，1.5Hz，1H)，10.39(s，1H)，13.48(br s，1H)N-(茚滿-5-基)-2-(2-甲基氨基吡啶-4-基甲硫基)吡啶-3-甲醯胺1鹽酸鹽(化合物3-7)1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.98-2.06(m，2H)，2.81-2.87(m，4H)，2.91(d，J＝4.9Hz，3H)，4.40(s，2H)，6.87(dd，J＝6.8，1.5Hz，1H)，7.10(s，1H)，7.18(d，J＝8.3Hz，1H)，7.31(dd，J＝7.6，4.9Hz，1H)，7.42(d，J＝8.8Hz，1H)，7.63(s，1H)，7.80(d，J＝6.6Hz，1H)，8.01(dd，J＝7.6，1.7Hz，1H)，8.57(dd，J＝4.9，1.7Hz，1H)，8.97(br s，1H)，10.44(s，1H)，13.43(br s，1H)2-(2-甲基氨基吡啶-4-基甲硫基)-N-(4-三氟甲氧基苯基)吡啶-3-甲醯胺1鹽酸鹽(化合物3-8)1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ2.91(d，J＝4.9Hz，3H)，4.42(s，2H)，6.87(dd，J＝6.7，1.5Hz，1H)，7.09(s，1H)，7.33(dd，J＝7.6，4.9Hz，1H)，7.38(d，J＝8.2Hz，2H)，7.80-7.85(m，3H)，8.07(dd，J＝7.6，1.8Hz，1H)，8.59(dd，J＝4.9，1.8Hz，1H)，8.90(br s，1H)，10.77(s，1H)，13.32(br s，1H)2-(2-氨基吡啶-4-基甲硫基)-N-(4-氯苯基)吡啶-3-甲醯胺1鹽酸鹽(化合物3-9)1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ4.41(s，2H)，6.89(d，J＝6.4Hz，1H)，7.03(s，1H)，7.33(dd，J＝7.6，4.9Hz，1H)，7.43(d，J＝8.6Hz，2H)，7.75(d，J＝8.6Hz，2H)，7.84(d，J＝6.4Hz，1H)，7.96(s，2H)，8.06(dd，J＝7.6，1.5Hz，1H)，8.57(dd，J＝4.9，1.5Hz，1H)，10.66(s，1H)，13.40(br s，1H)2-(2-氨基吡啶-4-基甲硫基)-N-(4-三氟甲氧基苯基)吡啶-3-甲醯胺(化合物3-10)1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ4.25(s，2H)，5.83(s，2H)，6.45(s，1H)，6.48(dd，J＝5.2，1.3Hz，1H)，7.30(dd，J＝7.8，4.8Hz，1H)，7.37(d，J＝8.2Hz，2H)，7.77(dd，J＝5.2Hz，1H)，7.81(d，J＝8.2Hz，2H)，7.97(d，J＝7.8，1.8Hz，1H)，8.60(dd，J＝4.8，1.8Hz，1H)，10.67(s，1H)2-(2-氨基吡啶-4-基甲硫基)-N-(3-氯苯基)吡啶-3-甲醯胺1鹽酸鹽(化合物3-11)1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ4.41(s，2H)，6.88(d，J＝6.6Hz，1H)，7.05(s，1H)，7.19(d，J＝8.1Hz，1H)，7.33(dd，J＝7.6，4.9Hz，1H)，7.40(t，J＝8.1Hz，1H)，7.64(d，J＝8.1Hz，1H)，7.85(d，J＝6.6Hz，1H)，7.93(s，1H)，8.04(br s，2H)，8.08(dd，J＝7.6，1.7Hz，1H)，8.58(dd，J＝4.9，1.7Hz，1H)，10.78(s，1H)，13.64(br s，1H)N-(3，5-二甲基苯基)-2-(2-乙基氨基吡啶-4-基甲硫基)吡啶-3-甲醯胺(化合物3-12)1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.08(t，J＝7.2Hz，3H)，2.25(s，6H)，3.15-3.22(m，2H)，4.24(s，2H)，6.39(t，J＝5.5Hz，1H)，6.42-6.46(m，2H)，6.76(s，1H)，7.27(dd，J＝7.4，4.8Hz，1H)，7.32(s，2H)，7.83(d，J＝5.4Hz，1H)，7.90(dd，J＝7.4，1.5Hz，1H)，8.57(dd，J＝4.8，1.5Hz，1H)，10.30(s，1H)2-(2-氨基吡啶-4-基甲硫基)-N-(異喹啉-3-基)吡啶-3-甲醯胺(化合物3-13)1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ4.25(s，2H)，5.83(s，2H)，6.46(s，1H)，6.49(dd，J＝5.2，1.5Hz，1H)，7.28(dd，J＝7.6，4.9Hz，1H)，7.58(ddd，J＝7.9，7.9，1.2Hz，1H)，7.75(ddd，J＝7.9，7.9，1.2Hz，1H)，7.78(d，J＝5.2Hz，1H)，7.98(d，J＝7.9Hz，1H)，8.04(dd，J＝7.6，1.8Hz，1H)，8.09(d，J＝7.9Hz，1H)，8.59(dd，J＝5.2，1.5Hz，1H)，8.59(br s，1H)，9.19(br s，1H)，11.15(s，1H)N-(4-氯苯基)-2-(2-甲基氨基吡啶-4-基甲硫基)吡啶-3-甲醯胺(化合物3-14)1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ2.71(d，J＝4.9Hz，3H)，4.26(s，2H)，6.46-6.49(m，3H)，7.29(dd，J＝7.6，4.9Hz，1H)，7.41(dd，J＝6.7，2.1Hz，2H)，7.73(d，J＝8.8Hz，2H)，7.85(d，J＝5.1Hz，1H)，7.96(dd，J＝7.6，1.7Hz，1H)，8.59(dd，J＝4.9，1.7Hz，1H)，10.60(s，1H)N-(3-氯苯基)-2-(2-甲基氨基吡啶-4-基甲硫基)吡啶-3-甲醯胺(化合物3-15)1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ2.71(d，J＝4.9Hz，3H)，4.26(s，2H)，6.42-6.49(m，3H)，7.18(ddd，J＝8.1，2.0，0.9Hz，1H)，7.30(dd，J＝7.6，4.9Hz，1H)，7.39(t，J＝8.1Hz，1H)，7.58(d，J＝8.1Hz，1H)，7.85(d，J＝5.1Hz，1H)，7.89(t，J＝2.0Hz，1H)，7.97(dd，J＝7.6，1.7Hz，1H)，8.60(dd，J＝4.9，1.7Hz，1H)，10.65(s，1H)N-(4-叔丁基苯基)-2-(2-甲基氨基吡啶-4-基甲硫基)吡啶-3-甲醯胺(化合物3-16)1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)
δ1.27(s，9H)，2.71(d，J＝4.9Hz，3H)，4.25(s，2H)，6.40-6.49(m，3H)，7.28(dd，J＝7.6，4.9Hz，1H)，7.36(d，J＝8.8Hz，2H)，7.60(d，J＝8.8Hz，2H)，7.85(d，J＝4.9Hz，1H)，7.92(dd，J＝7.6，1.7Hz，1H)，8.58(dd，J＝4.9，1.7Hz，1H)，10.39(s，1H)N-(異喹啉-3-基)-2-(2-甲基氨基吡啶-4-基甲硫基)吡啶-3-甲醯胺(化合物3-17)1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ2.71(d，J＝4.9Hz，3H)，4.27(s，2H)，6.39-6.50(m，3H)，7.27(dd，J＝7.6，4.8Hz，1H)，7.58(m，1H)，7.75(m，1H)，7.85(d，J＝5.4Hz，1H)，7.98(d，J＝8.1Hz，1H)，8.04(dd，J＝7.6，1.7Hz，1H)，8.09(d，J＝8.3Hz，1H)，8.58-8.60(m，2H)，9.19(s，1H)，11.16(s，1H)N-(金剛烷-1-基)-2-(2-氨基吡啶-4-基甲硫基)吡啶-3-甲醯胺1鹽酸鹽(化合物3-18)1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.65(br s，6H)，2.04(br s，9H)，4.36(s，2H)，6.87(d，J＝6.7Hz，1H)，6.99(s，1H)，7.21(dd，J＝7.6，4.9Hz，1H)，7.74(dd，J＝7.6，1.2Hz，1H)，7.84(d，J＝6.7Hz，1H)，7.87(br s，2H)，7.92(s，1H)，8.47(dd，J＝4.9，1.2Hz，1H)，13.34(s，1H)N-(3，5-二甲基苯基)-2-[2-(哌嗪-1-基)吡啶-4-基甲硫基]吡啶-3-甲醯胺2鹽酸鹽(化合物3-19)1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ2.25(s，6H)，3.50-4.30(m，8H)，4.39(s，2H)，6.76(s，1H)，6.92(s，1H)，7.23(s，1H)，7.30(dd，J＝7.7，4.8Hz，1H)，7.33(s，2H)，7.41(s，1H)，7.98(d，J＝5.8Hz，1H)，8.02(d，J＝5.8Hz，1H)，8.60(dd，J＝4.8，1.8Hz，1H)，9.20(s，2H)，10.35(s，1H)2-(2-氨基吡啶-4-基甲硫基)-N-(3，5-二甲基苯基)苯甲醯胺1鹽酸鹽(化合物3-20)1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ2.26(s，6H)，4.25(s，2H)，6.75(s，1H)，6.82(m，1H)，6.85(s，1H)，7.28-7.35(m，3H)，7.40-7.45(m，2H)，7.52(d，J＝7.3Hz，1H)，7.84(d，J＝6.6Hz，1H)，7.95(br s，2H)，10.21(s，1H)，13.43(br s，1H)2-(2-氨基吡啶-4-基甲硫基)-N-(4-氯苯基)苯甲醯胺1鹽酸鹽(化合物3-21)1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ4.25(s，2H)，6.81(dd，J＝6.7，1.5Hz，1H)，6.85(s，1H)，7.35(t，J＝8.6Hz，1H)，7.41(d，J＝8.6Hz，2H)，7.45(t，J＝8.6Hz，1H)，7.46(d，J＝1.5Hz，1H)，7.56(d，J＝8.6Hz，1H)，7.75(d，J＝8.6Hz，2H)，7.83(d，J＝6.7Hz，1H)，7.92(br s，2H)，10.51(s，1H)，13.33(br s，1H)2-(2-氨基吡啶-4-基甲硫基)-N-(4-叔丁基苯基)苯甲醯胺1鹽酸鹽(化合物3-22)1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.28(s，9H)，4.25(s，2H)，6.82(d，J＝6.6Hz，1H)，6.84(s，1H)，7.33(t，J＝6.6Hz，1H)，7.35(d，J＝8.8Hz，2H)，7.40-7.47(m，2H)，7.53(d，J＝6.6Hz，1H)，7.63(d，J＝8.8Hz，2H)，7.83(d，J＝6.6Hz，1H)，7.90(br s，2H)，10.29(s，1H)，13.36(br s，1H)2-(2-氨基吡啶-4-基甲硫基)-N-(4-三氟甲氧基苯基)苯甲醯胺1鹽酸鹽(化合物3-23)1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ4.25(s，2H)，6.81(d，J＝6.7Hz，1H)，6.84(s，1H)，7.35(m，1H)，7.37(d，J＝8.9Hz，2H)，7.43-7.49(m，2H)，7.57(d，J＝6.7Hz，1H)，7.83(s，1H)，7.83(d，J＝8.9Hz，2H)，7.88(br s，2H)，10.57(s，1H)，13.41(br s，1H)2-(2-氨基吡啶-4-基甲硫基)-N-(異喹啉-3-基)苯甲醯胺1鹽酸鹽(化合物3-24)1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ4.27(s，2H)，6.83(d，J＝6.7Hz，1H)，6.87(s，1H)，7.35(m，1H)，7.44-7.46(m，2H)，7.58(d，J＝8.2Hz，1H)，7.64(d，J＝7.0Hz，1H)，7.76(t，J＝7.0Hz，1H)，7.84(d，J＝6.7Hz，1H)，7.97(d，J＝8.2Hz，1H)，8.00(br s，2H)，8.09(d，J＝8.2Hz，1H)，8.59(s，1H)，9.20(s，1H)，10.99(s，1H)，13.51(br s，1H)2-(2-氨基吡啶-4-基甲硫基)-N-(3-異丙基苯基)苯甲醯胺(化合物3-25)1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ1.20(d，J＝7.0Hz，6H)，2.86(m，1H)，4.06(s，2H)，5.86(s，2H)，6.43(s，1H)，6.49(d，J＝5.2Hz，1H)，6.98(d，J＝7.6Hz，1H)，7.24(t，J＝7.6Hz，1H)，7.28(d，J＝8.2Hz，1H)，7.42(t，J＝8.2Hz，1H)，7.43(d，J＝7.6Hz，1H)，7.51(d，J ＝7.6Hz，1H)，7.54(d，J＝8.2Hz，1H)，7.64(br s，1H)，7.79(d，J＝5.2Hz，1H)，10.28(s，1H)2-(2-氨基吡啶-4-基甲硫基)-N-(4-氯-3-甲基苯基)苯甲醯胺(化合物3-26)1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ2.32(s，3H)，4.06(s，2H)，5.87(s，2H)，6.42(s，1H)，6.48(d，J＝5.2Hz，1H)，7.28(t，J＝7.6Hz，1H)，7.37(d，J＝8.6Hz，1H)，7.43(t，J＝7.6Hz，1H)，7.44(d，J＝7.6Hz，1H)，7.51(d，J＝7.6Hz，1H)，7.55(d，J＝8.6Hz，1H)，7.75(br s，1H)，7.79(d，J＝5.2Hz，1H)，10.42(s，1H)2-(2-氨基吡啶-4-基甲硫基)-N-(1H-吲唑-6-基)苯甲醯胺(化合物3-27)1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ4.08(s，2H)，5.86(s，2H)，6.43(s，1H)，6.49(d，J＝5.2Hz，1H)，7.26(d，J＝8.6Hz，1H)，7.30(t，J＝7.3Hz，1H)，7.43(t，J＝7.6Hz，1H)，7.46(d，J＝7.6Hz，1H)，7.54(d，J＝7.6Hz，1H)，7.68(d，J＝8.6Hz，1H)，7.85(d，J＝5.2Hz，1H)，7.99(br s，1H)，8.26(br s，1H)，10.50(s，1H)，12.93(s，1H)3-(2-氨基吡啶-4-基甲硫基)-N-(3，5-二甲基苯基)噻吩-2-甲醯胺(化合物3-28)1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ2.25(s，6H)，4.10(s，2H)，5.88(s，2H)，6.40(s，1H)，6.46(d，J＝5.1Hz，1H)，6.74(s，1H)，7.20(d，J＝5.1Hz，1H)，7.26(s，2H)，7.79(d，J＝5.1Hz，1H)，7.82(d，J＝5.1Hz，1H)，9.83(s，1H)2-(3-氨基吡啶-4-基甲硫基)-N-(3，5-二甲基苯基)吡啶-3-甲醯胺(化合物3-29)1H-NMR(500MHz，CDCl3)δ2.30(s，6H)，4.15-4.60(br s，2H)，4.38(s，2H)，6.81(s，1H)，7.09(d，J＝4.9Hz，1H)，7.13(dd，J＝7.6，4.9Hz，1H)，7.24(s，2H)，7.86-7.88(m，2H)，7.97(s，1H)，8.13(s，1H)，8.53(dd，J＝4.9，1.8Hz，1H)2-(2-氨基吡啶-4-基甲硫基)-N-(3，5-二甲基-4-羥苯基)吡啶-3-甲醯胺(化合物3-30)1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ2.15(s，6H)，4.23(s，2H)，5.85(s，2H)，6.45(s，1H)，6.48(dd，J＝5.2，1.2Hz，1H)，7.23-7.27(m，3H)，7.77(d，J＝5.2Hz，1H)，7.88(dd，J＝7.6，1.5Hz，1H)，8.09(s，1H)，8.55(dd，J＝4.9，1.5Hz，1H)，10.09(s，1H)2-(2-氨基吡啶-4-基甲硫基)-N-(4-二氟甲氧基苯基)吡啶-3-甲醯胺(化合物3-31)1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ4.24(s，2H)，5.83(s，2H)，6.45(d，J＝0.6Hz，1H)，6.48(dd，J＝5.2，1.5Hz，1H)，7.18(d，J＝8.8Hz，2H)，7.18(t，J＝74.1Hz，1H)，7.29(dd，J＝7.6，4.8Hz，1H)，7.73(d，J＝8.8Hz，2H)，7.77(dd，J＝5.2，0.6Hz，1H)，7.96(dd，J＝7.6，1.7Hz，1H)，8.59(dd，J＝4.8，1.7Hz，1H)，10.55(s，1H)
2-(2-氨基吡啶-4-基甲硫基)-N-(4-叔丁基苯基)吡啶-3-甲醯胺(化合物3-32)1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.27(s，9H)，4.24(s，2H)，5.83(s，2H)，6.45(s，1H)，6.48(dd，J＝5.2，1.5Hz，1H)，7.28(dd，J＝7.6，4.9Hz，1H)，7.36(d，J＝8.5Hz，2H)，7.61(d，J＝8.5Hz，2H)，7.77(d，J＝5.2Hz，1H)，7.92(dd，J＝7.6，1.7Hz，1H)，8.58(dd，J＝4.9，1.7Hz，1H)，10.40(s，1H)2-(2-氨基吡啶-4-基甲硫基)-N-(3-甲基苯基)吡啶-3-甲醯胺(化合物3-33)1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ2.30(s，3H)，4.24(s，2H)，5.84(s，2H)，6.45(s，1H)，6.48(dd，J＝5.2，1.6Hz，1H)，6.93(d，J＝7.8Hz，1H)，7.22(t，J＝7.8Hz，1H)，7.28(dd，J＝7.6，4.9Hz，1H)，7.46(d，J＝7.8Hz，1H)，7.56(s，1H)，7.77(d，J＝5.2Hz，1H)，7.93(dd，J＝7.6，1.7Hz，1H)，8.58(dd，J＝4.9，1.7Hz，1H)，10.39(s，1H)2-(2-氨基吡啶-4-基甲硫基)-N-(4-三氟甲基苯基)吡啶-3-甲醯胺(化合物3-34)1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ4.25(s，2H)，5.84(s，2H)，6.45(s，1H)，6.48(dd，J＝5.4，1.5Hz，1H)，7.31(dd，J＝7.6，4.9Hz，1H)，7.73(d，J＝8.3Hz，2H)，7.77(d，J＝5.4Hz，1H)，7.92(d，J＝8.3Hz，2H)，8.00(dd，J＝7.6，1.7Hz，1H)，8.61(dd，J＝4.9，1.7Hz，1H)，10.83(s，1H)
2-(2-氨基吡啶-4-基甲硫基)-N-(3-氯-4-三氟甲氧基苯基)吡啶-3-甲醯胺(化合物3-35)1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ4.25(s，2H)，5.83(s，2H)，6.45(s，1H)，6.48(d，J＝5.1Hz，1H)，7.31(dd，J＝7.6，4.9Hz，1H)，7.59(d，J＝8.9Hz，1H)，7.72(dd，J＝8.9，2.4Hz，1H)，7.77(d，J＝5.1Hz，1H)，8.00(dd，J＝7.6，1.8Hz，1H)，8.09(d，J＝2.4Hz，1H)，8.61(dd，J＝4.9，1.8Hz，1H)，10.82(s，1H)2-(2-氨基吡啶-4-基甲硫基)-N-(3-三氟甲基苯基)吡啶-3-甲醯胺(化合物3-36)1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ4.25(s，2H)，5.84(s，2H)，6.45(s，1H)，6.48(d，J＝5.1Hz，1H)，7.31(dd，J＝7.6，4.9Hz，1H)，7.48(d，J＝7.1Hz，1H)，7.61(dd，J＝8.1，7.1Hz，1H)，7.77(d，J＝5.1Hz，1H)，7.91(d，J＝8.1Hz，1H)，8.02(dd，J＝7.6，1.7Hz，1H)，8.19(s，1H)，8.61(dd，J＝4.9，1.7Hz，1H)，10.80(s，1H)2-(2-氨基吡啶-4-基甲硫基)-N-(3-異丙基苯基)吡啶-3-甲醯胺(化合物3-37)1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ1.20(d，J＝7.0Hz，6H)，2.87(m，1H)，4.24(s，2H)，5.83(s，2H)，6.45(br s，1H)，6.48(d，J＝5.2Hz，1H)，7.00(d，J＝7.6Hz，1H)，7.26(t，J＝7.6Hz，1H)，7.28(dd，J＝7.6，4.9Hz，1H)，7.52(d，J＝7.6Hz，1H)，7.60(s，1H)，7.77(d，J＝5.2Hz，1H)，7.94(dd，J＝7.6，1.5Hz，1H)，8.58(dd，J＝4.9，1.5Hz，1H)，10.40(s，1H)實施例42-(2-乙醯基氨基吡啶-4-基甲硫基)-N-(3，5-二甲基苯基)吡啶-3-甲醯胺(化合物4-1)在室溫下，向2-(2-氨基吡啶-4-基甲硫基)-N-(3，5-二甲基苯基)吡啶-3-甲醯胺1鹽酸鹽(化合物3-1、1.0g、2.5mmol)的吡啶(10mL)溶液中加入醋酸酐(1.0mL、10mmol)，攪拌4小時。向反應液中加入醋酸乙酯(30mL)，並用水(20mL)與飽和食鹽水(20mL)清洗，將該有機層用無水硫酸鎂乾燥。減壓下濃縮有機層，用正己烷/醋酸乙酯(1∶1)溶液濾取得到的固體，得到770mg目標化合物的無色結晶(收率76％)。
或者可以通過以下的方法合成。
在冰冷卻下及氮氣氛圍中，使N-(3，5-二甲基苯基)-2-硫代-1，2-二氫吡啶-3-甲醯胺(參考化合物10-1，200mg，0.77mmol)與2-乙醯基氨基-4-甲磺醯氧基甲基吡啶(參考化合物13-1，190mg，0.77mmol)懸浮在N，N-二甲基甲醯胺(2.0mL)中，加入三乙胺(0.22mL，1.5mmol)，在室溫下攪拌2小時。向反應液中加入醋酸乙酯(40mL)，用水(30mL)、飽和食鹽水(20mL)清洗。將有機層用無水硫酸鎂乾燥，減壓下蒸餾除去溶劑。通過用二異丙醚與醋酸乙酯的混合溶劑濾取得到的固體，在減壓及40℃下乾燥得到250mg目標化合物的黃白色固體(收率81％)。
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ2.05(s，3H)，2.25(s，6H)，4.39(s，2H)，6.76(s，1H)，7.09(dd，J＝5.2，1.5Hz，1H)，7.28(m，1H)，7.32(s，2H)，7.92(dd，J＝7.6，1.8Hz，1H)，8.15-8.18(m，2H)，8.57(dd，J＝5.2，1.5Hz，1H)，10.29(s，1H)，10.40(s，1H)以下，使用選自化合物3-1～37、市售化合物及已知化合物中的化合物，根據化合物4-1的製備方法得到化合物4-2～68。
N-(3，5-二甲基苯基)-2-(2-丙醯基氨基吡啶-4-基甲硫基)吡啶-3-甲醯胺(化合物4-2)1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ1.05(t，J＝7.3Hz，3H)，2.25(s，6H)，2.36(q，J＝7.3Hz，2H)，4.39(s，2H)，6.76(s，1H)，7.09(d，J＝5.1Hz，1H)，7.28(dd，J＝7.6，4.9Hz，1H)，7.32(s，2H)，7.93(dd，J＝7.6，1.5Hz，1H)，8.16(s，1H)，8.17(s，1H)，8.58(dd，J＝4.9，1.5Hz，1H)，10.30(s，1H)，10.35(s，1H)N-(3，5-二甲基苯基)-2-(2-三氟乙醯基氨基吡啶-4-基甲硫基)吡啶-3-甲醯胺(化合物4-3)1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ2.25(s，6H)，4.45(s，2H)，6.76(s，1H)，7.27-7.32(m，4H)，7.93(dd，J＝7.6，1.7Hz，1H)，8.03(s，1H)，8.31(d，J＝4.9Hz，1H)，8.58(dd，J＝4.9，1.7Hz，1H)，10.30(s，1H)，11.97(br s，1H)N-(3，5-二甲基苯基)-2-(2-異丁基氨基吡啶-4-基甲硫基)吡啶-3-甲醯胺(化合物4-4)1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ1.06(d，J＝6.7Hz，6H)，2.25(s，6H)，2.72(m，1H)，4.40(s，2H)，6.76(s，1H)，7.10(dd，J＝4.9，1.8Hz，1H)，7.28(dd，J＝7.6，4.9Hz，1H)，7.32(s，2H)，7.93(dd，J＝7.6，1.8Hz，1H)，8.17-8.19(m，2H)，8.58(dd，J＝4.9，1.8Hz，1H)，10.30(s，1H)，10.34(s，1H)N-(3，5-二甲基苯基)-2-(2-三甲基乙醯基氨基吡啶-4-基甲硫基)吡啶-3-甲醯胺(化合物4-5)1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.30(s，9H)，2.32(s，6H)，4.49(s，2H)，6.80(d，J＝0.7Hz，1H)，7.07-7.13(m，2H)，7.29(s，2H)，7.86(dd，J＝7.6，1.7Hz，1H)，8.00(br s，1H)，8.11-8.15(m，2H)，8.31(d，J＝0.7Hz，1H)，8.51(dd，J＝4.9，1.7Hz，1H)N-(3，5-二甲基苯基)-2-(2-三氟甲磺醯基氨基吡啶-4-基甲硫基)吡啶-3-甲醯胺(化合物4-6)1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ2.26(s，6H)，4.43(s，2H)，6.77(s，1H)，7.14(d，J＝6.3Hz，1H)，7.28-7.32(m，3H)，7.72(s，1H)，7.95-7.99(m，2H)，8.53(dd，J＝4.9，1.7Hz，1H)，10.29(s，1H)，13.99(br s，1H)N-(3，5-二甲基苯基)-2-(2-甲磺醯基氨基吡啶-4-基甲硫基)吡啶-3-甲醯胺(化合物4-7)1H-NMR(500MHz，CDCl3)δ2.32(s，6H)，2.94(s，3H)，4.42(s，2H)，6.81(s，1H)，6.85(dd，J＝6.1，1.5Hz，1H)，7.13(dd，J＝7.6，4.9Hz，1H)，7.28(s，2H)，7.46(s，1H)，7.83(dd，J＝7.6，1.5Hz，1H)，7.91(s，1H)，8.03(d，J＝6.1Hz，1H)，8.51(dd，J＝4.9，1.5Hz，1H)，11.80(br 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δ1.96(s，3H)，4.31(s，2H)，6.92(d，J＝5.2Hz，1H)，7.32(d，J＝5.2Hz，1H)，7.57(t，J＝7.6Hz，1H)，7.75(t，J＝7.6Hz，1H)，7.91(d，J＝5.2Hz，1H)，7.93(d，J＝7.6Hz，1H)，8.03(s，1H)，8.08(d，J＝5.2Hz，1H)，8.10(d，J＝7.6Hz，1H)，8.45(s，1H)，9.17(s，1H)，10.32(s，1H)，10.55(s，1H)3-(2-乙醯基氨基吡啶-4-基甲硫基)-N-(2，2-二甲基丙基)噻吩-2-甲醯胺(化合物4-54)1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ0.85(s，9H)，2.07(s，3H)，3.01(d，J＝6.1Hz，2H)，4.24(s，2H)，6.88(d，J＝5.1，1.7Hz，1H)，7.23(d，J＝5.1Hz，1H)，7.75(d，J＝5.1Hz，1H)，7.94(d，J＝6.1Hz，1H)，8.04(br s，1H)，8.16(d，J＝5.1Hz，1H)，10.45(s，1H)3-(2-乙醯基氨基吡啶-4-基甲硫基)-N-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]噻吩-2-甲醯胺(化合物4-55)1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ2.06(s，3H)，2.71(t，J＝7.3Hz，2H)，3.33-3.38(m，2H)，3.71(s，3H)，4.19(s，2H)，6.85(d，J＝8.6Hz，2H)，6.95(dd，J＝4.9，1.5Hz，1H)，7.14(d，J＝8.6Hz，2H)，7.15(d，J＝5.2Hz，1H)，7.71(d，J＝5.2Hz，1H)，8.06(t，J＝5.5Hz，1H)，8.08(br s，1H)，8.18(d，J＝4.9Hz，1H)，10.46(s，1H)3-(2-乙醯基氨基吡啶-4-基甲硫基)-N-(3，5-二甲基苯基)噻吩-2-甲醯胺(化合物4-56)1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)
δ2.05(s，3H)，2.25(s，6H)，4.27(s，2H)，6.74(s，1H)，6.97(dd，J＝5.1，1.5Hz，1H)，7.22-7.27(m，3H)，7.83(d，J＝5.1Hz，1H)，8.11(s，1H)，8.16(d，J＝5.1Hz，1H)，9.82(s，1H)，10.43(s，1H)3-(2-乙醯基氨基吡啶-4-基甲硫基)-N-(4-氯苯基)噻吩-2-甲醯胺(化合物4-57)1H-NMR(500MHz，CDCl3)δ2.11(s，3H)，3.96(s，2H)，6.44(dd，J＝6.7，1.9Hz，1H)，7.16(d，J＝5.2Hz，1H)，7.26(d，J＝8.9Hz，2H)，7.46(d，J＝8.9Hz，2H)，7.57(d，J＝5.2Hz，1H)，8.00(d，J＝6.7Hz，1H)，8.03(s，1H)，8.07(s，1H)，9.79(s，1H)3-(2-乙醯基氨基吡啶-4-基甲硫基)-N-(4-三氟甲氧基苯基)噻吩-2-甲醯胺(化合物4-58)1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ2.10(s，3H)，3.98(s，2H)，6.48(dd，J＝5.1，1.7Hz，1H)，7.15(d，J＝0.7Hz，1H)，7.17(d，J＝5.1Hz，2H)，7.54(dd，J＝7.8，2.2Hz，1H)，7.58(d，J＝5.1Hz，2H)，8.00-8.02(m，2H)，8.09(s，1H)，9.84(s，1H)N-(3，5-二甲基苯基)-2-(2-甲氧基乙醯基氨基吡啶-4-基甲硫基)吡啶-3-甲醯胺(化合物4-59)1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ2.25(s，6H)，3.35(s，3H)，4.04(s，2H)，4.42(s，2H)，6.76(s，1H)，7.15(dd，J＝5.2，1.5Hz，1H)，7.28(dd，J＝7.6，4.9Hz，1H)，7.32(s，2H)，7.93(dd，J＝7.6，1.8Hz，1H)，8.17(s，1H)，8.19(d，J＝4.9Hz，1H)，8.58(dd，J＝4.9，1.5Hz，1H)，9.89(s，1H)，10.30(s，1H)2-(2-甲氧基乙醯基氨基吡啶-4-基甲硫基)-N-(4-三氟甲氧基苯基)吡啶-3-甲醯胺(化合物4-60)1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ3.35(s，3H)，4.03(s，2H)，4.43(s，2H)，7.15(dd，J＝5.2，1.5Hz，1H)，7.31(dd，J＝7.6，4.9Hz，1H)，7.37(d，J＝8.6Hz，2H)，7.80(d，J＝8.6Hz，2H)，7.99(dd，J＝7.6，1.5Hz，1H)，8.17(s，1H)，8.19(dd，J＝5.2，0.6Hz，1H)，8.60(dd，J＝4.9，1.8Hz，1H)，9.89(s，1H)，10.66(s，1H)N-(3，5-二甲基苯基)-2-(2-苯氧基乙醯基氨基吡啶-4-基甲硫基)吡啶-3-甲醯胺(化合物4-61)1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ2.25(s，6H)，4.41(s，2H)，4.76(s，2H)，6.76(s，1H)，7.03-7.09(m，3H)，7.16(d，J＝4.9Hz，1H)，7.27(dd，J＝7.6，4.9Hz，1H)，7.28-7.30(m，3H)，7.31(s，1H)，7.92(dd，J＝7.6，1.8Hz，1H)，8.15(s，1H)，8.22(d，J＝4.9Hz，1H)，8.56(dd，J＝4.9，1.8Hz，1H)，10.30(s，1H)，10.43(s，1H)2-(2-乙醯氧基乙醯基氨基吡啶-4-基甲硫基)-N-(4-氯苯基)吡啶-3-甲醯胺(化合物4-62)1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ2.10(s，3H)，4.41(s，2H)，4.68(s，2H)，7.14(d，J＝5.2Hz，1H)，7.29(dd，J＝7.6，4.9Hz，1H)，7.41(d，J＝8.6Hz，2H)，7.72(d，J＝8.6Hz，2H)，7.98(dd，J＝7.6，1.5Hz，1H)，8.10(br s，1H)，8.20(d，J＝5.2Hz，1H)，8.58(dd，J＝4.9，1.5Hz，1H)，10.59(s，1H)，10.60(s，1H)N-(3，5-二甲基苯基)-2-(3-甲磺醯基氨基吡啶-4-基甲硫基)吡啶-3-甲醯胺(化合物4-63)1H-NMR(500MHz，CDCl3)δ2.32(s，6H)，3.07(s，3H)，4.36(s，2H)，6.83(s，1H)，7.21-7.25(m，4H)，7.90(d，J＝6.4Hz，1H)，7.94(s，1H)，8.33(d，J＝4.9Hz，1H)，8.72(dd，J＝4.5，1.5Hz，1H)，8.78(s，1H)，10.64(s，1H)2-(3-乙醯基氨基吡啶-4-基甲硫基)-N-(3，5-二甲基苯基)吡啶-3-甲醯胺(化合物4-64)1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ2.19(s，3H)，2.30(s，6H)，4.31(s，2H)，6.81(s，1H)，7.16-7.22(m，2H)，7.25(s，2H)，7.87(d，J＝7.6Hz，1H)，8.18(d，J＝5.1Hz，1H)，8.48-8.52(m，2H)，8.94(s，1H)，9.38(s，1H)N-(4-乙醯氧基-3，5-二甲基苯基)-2-(2-乙醯基氨基吡啶-4-基甲硫基)吡啶-3-甲醯胺(化合物4-65)1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ2.06(s，3H)，2.07(s，6H)，2.33(s，3H)，4.39(s，2H)，7.10(dd，J＝5.2，1.5Hz，1H)，7.29(dd，J＝7.6，4.9Hz，1H)，7.42(s，2H)，7.94(dd，J＝7.6，1.8Hz，1H)，8.16-8.18(m，2H)，8.58(dd，J＝4.9，1.8Hz，1H)，10.38(s，1H)，10.41(s，1H)
2-(2-乙醯基氨基吡啶-4-基甲硫基)-N-(3-三氟甲基苯基)吡啶-3-甲醯胺(化合物4-66)1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ2.06(s，3H)，4.41(s，2H)，7.10(dd，J＝5.1，1.6Hz，1H)，7.32(dd，J＝7.6，4.9Hz，1H)，7.48(d，J＝7.6Hz，1H)，7.61(dd，J＝8.3，7.6Hz，1H)，7.91(d，J＝8.3Hz，1H)，8.03(dd，J＝7.6，1.7Hz，1H)，8.16-8.18(m，3H)，8.61(dd，J＝4.9，1.7Hz，1H)，10.41(s，1H)，10.79(s，1H)2-[2-(4-羥基羰基丁醯基)氨基吡啶-4-基甲硫基]-N-(3，5-二甲基苯基)吡啶-3-甲醯胺(化合物4-67)1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.73-1.82(m，2H)，2.24(t，J＝7.6Hz，2H)，2.25(s，6H)，2.39(t，J＝7.3Hz，2H)，4.39(s，2H)，6.76(s，1H)，7.10(d，J＝6.6Hz，1H)，7.28(dd，J＝7.6，4.9Hz，1H)，7.32(s，2H)，7.92(dd，J＝7.6，1.7Hz，1H)，8.17(d，J＝6.6Hz，1H)，8.17(s，1H)，8.58(dd，J＝4.9，1.7Hz，1H)，10.31(s，1H)，10.40(s，1H)，12.04(br s，1H)2-[2-(3，5-二氧代嗎啉-4-基)吡啶-4-基甲硫基]-N-(3，5-二甲基苯基)吡啶-3-甲醯胺(化合物4-68)1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ2.25(s，6H)，4.48(s，2H)，4.54(s，4H)，6.76(s，1H)，7.29(dd，J＝7.6，4.9Hz，1H)，7.33(s，2H)，7.45(s，1H)，7.53(d，J＝4.9Hz，1H)，7.94(dd，J＝7.6，1.7Hz，1H)，8.46(d，J＝4.9Hz，1H)，8.57(dd，J＝4.9，1.7Hz，1H)，10.33(s，1H)
實施例5N-(3，5-二甲基苯基)-2-[2-(N』-正丙基脲基)吡啶-4-基甲硫基]吡啶-3-甲醯胺(化合物5-1)在室溫下，向2-(2-氨基吡啶-4-基甲硫基)-N-(3，5-二甲基苯基)吡啶-3-甲醯胺(化合物3-1的游離鹼，28mg、0.077mmol)的N，N-二甲基甲醯胺(0.60mL)溶液中加入異氰酸正丙酯(20mg、0.23mmol)，在80℃下攪拌4小時。向反應液中加入醋酸乙酯(10mL)，用水(15mL)及飽和食鹽水(15mL)清洗，將有機層用無水硫酸鎂乾燥。減壓下濃縮有機層，將得到的殘渣用矽膠柱色譜法提純，得到12mg目標化合物的無色固體(收率33％)。
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ0.87(t，J＝7.6Hz，3H)，1.46(m，2H)，2.25(s，6H)，3.11(m，2H)，4.33(s，2H)，6.76(s，1H)，6.93(d，J＝5.2Hz，1H)，7.28(dd，J＝7.6，4.9Hz，1H)，7.32(s，2H)，7.37(s，1H)，7.93(dd，J＝7.6，1.5Hz，1H)，8.05(d，J＝5.2Hz，1H)，8.23(br s，1H)，8.57(dd，J＝4.9，1.5Hz，1H)，9.13(s，1H)，10.29(s，1H)以下，使用選自化合物3-1～37、市售化合物及已知化合物中的化合物，根據化合物5-1的製備方法，得到化合物5-2～6。
2-[2-(N』-叔丁基脲基)吡啶-4-基甲硫基]-N-(3，5-二甲基苯基)吡啶-3-甲醯胺(化合物5-2)1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ1.30(s，9H)，2.25(s，6H)，4.33(s，2H)，6.76(s，1H)，6.91(d，J＝5.2Hz，1H)，7.28(dd，J＝7.6，4.9Hz，1H)，7.32(s，2H)，7.42(s，1H)，7.93(dd，J＝7.6，1.5Hz，1H)，8.03(d，J＝5.2Hz，1H)，8.06(br s，1H)，8.57(dd，J＝4.9，1.5Hz，1H)，8.91(s，1H)，10.30(s，1H)2-[2-(N』-4-氯苯基脲基)吡啶-4-基甲硫基]-N-(3，5-二甲基苯基)吡啶-3-甲醯胺(化合物5-3)1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ2.25(s，6H)，4.38(s，2H)，6.76(s，1H)，7.05(d，J＝5.2Hz，1H)，7.27-7.50(m，4H)，7.53-7.56(m，4H)，7.94(dd，J＝7.6，1.7Hz，1H)，8.16(d，J＝5.2Hz，1H)，8，58(dd，J＝4.9，1.7Hz，1H)，9.48(s，1H)，10.30(s，1H)，10.69(s，1H)N-(3，5-二甲基苯基)-2-[2-(N』-甲硫基脲基)吡啶-4-基甲硫基]吡啶-3-甲醯胺(化合物5-4)1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ2.26(s，6H)，3.05(d，J＝4.6Hz，3H)，4.35(s，2H)，6.76(s，1H)，7.05(dd，J＝5.5，1.5Hz，1H)，7.21(s，1H)，7.29(dd，J＝7.6，4.9Hz，1H)，7.32(s，2H)，7.94(dd，J＝7.6，1.5Hz，1H)，8.10(d，J＝5.5Hz，1H)，8.58(dd，J＝4.9，1.5Hz，1H)，10.29(s，1H)，10.54(s，1H)，11.49(d，J＝4.6Hz，1H)N-(4-氯苯基)-2-[2-(N』-正丙基脲基)吡啶-4-基甲硫基]吡啶-3-甲醯胺(化合物5-5)
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ0.87(t，J＝6.3Hz，3H)，1.40-1.50(m，2H)，3.10(q，J＝6.8Hz，2H)，4.34(s，2H)，6.93(d，J＝5.4Hz，1H)，7.30(dd，J＝7.6，4.9Hz，1H)，7.37(s，1H)，7.42(d，J＝9.0Hz，2H)，7.73(d，J＝9.0Hz，2H)，7.98(dd，J＝7.6，1.7Hz，1H)，8.05(d，J＝5.4Hz，1H)，8.24(br s，1H)，8.59(dd，J＝4.9，1.7Hz，1H)，9.14(s，1H)，10.59(s，1H)2-[2-(N』-正丙基脲基)吡啶-4-基甲硫基]-N-(4-三氟甲氧基苯基)吡啶-3-甲醯胺(化合物5-6)1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ0.87(t，J＝6.3Hz，3H)，1.43-1.48(m，2H)，3.11(q，J＝7.0Hz，2H)，4.35(s，2H)，6.93(d，J＝4.9Hz，1H)，7.31(dd，J＝7.6，4.9Hz，1H)，7.36-7.38(m，3H)，7.81(d，J＝8.6Hz，2H)，7.99(dd，J＝7.6，1.5Hz，1H)，8.05(d，J＝4.9Hz，1H)，8.23(br s，1H)，8.60(dd，J＝4.9，1.5Hz，1H)，9.13(s，1H)，10.65(s，1H)實施例6N-(3，5-二甲基苯基)-2-(2-甲醯基氨基吡啶-4-基甲硫基)吡啶-3-甲醯胺(化合物6-1)將2-(2-氨基吡啶-4-基甲硫基)-N-(3，5-二甲基苯基)吡啶-3-甲醯胺(化合物3-1的游離鹼，50mg，0.14mmol)溶解在無水四氫呋喃(0.20mL)中，然後加入N-甲醯基苯並三唑(19mg、0.13mmol)的無水四氫呋喃(0.2mL)溶液，加熱回流16小時。用二氯甲烷(15mL)稀釋，並用2N氫氧化鈉水溶液(4.0mL)清洗2次後，用無水硫酸鎂乾燥。減壓下蒸餾除去溶劑，定量地得到60mg目標化合物的無色固體。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ2.25(s，6H)，3.30(s，1H)，4.37(s，2H)，6.76(s，1H)，6.97(s，1H)，7.13(m，1H)，7.28(dd，J＝7.6，4.9Hz，1H)，7.32(s，2H)，7.93(d，J＝7.6Hz，1H)，8.16(m，1H)，8.57(dd，J＝4.9，1.7Hz，1H)，10.30(s，1H)，10.54(s，1H)實施例72-(2-氨基吡啶-4-基甲硫基)-N-(叔丁氧基羰基甲基)-N-(3，5-二甲基苯基)吡啶-3-甲醯胺(化合物7-1)在冰冷卻下，向60％氫化鈉(13mg、0.30mmol)的無水N，N-二甲基甲醯胺(1.0mL)的懸浮液中滴加2-(2-氨基吡啶-4-基甲硫基)-N-(3，5-二甲基苯基)吡啶-3-甲醯胺(化合物3-1的游離鹼，50mg，0.14mmol)的無水N，N-二甲基甲醯胺(2mL)溶液後，攪拌5分鐘。向該反應液中加入溴乙酸叔丁酯(22μl，0.15mmol)，在室溫下攪拌30分鐘。將反應液注入冰水(15mL)中，用醋酸乙酯(15mL)萃取。將有機層用飽和碳酸氫鈉水溶液(30mL)與飽和食鹽水(30mL)清洗後，用無水硫酸鎂乾燥。減壓下蒸餾除去溶劑，利用矽膠柱色譜法提純，得到45mg無色無定形的目標化合物(收率69％)。
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ1.42(s，9H)，2.05(s，6H)，4.27(s，2H)，4.38(s，2H)，5.85(s，2H)，6.45-6.46(m，2H)，6.77-6.79(m，3H)，6.95(s，1H)，7.28(s，1H)，7.78(dd，J＝4.9，0.9Hz，1H)，8.33(s，1H)實施例8N-(3，5-二甲基苯基)-2-(2-苯基氨基吡啶-4-基甲硫基)吡啶-3-甲醯胺(化合物8-1)邊使氮氣起泡邊向1，4-二氧雜環己烷(2.0mL)中加入2-(2-氨基吡啶-4-基甲硫基)-N-(3，5-二甲基苯基)吡啶-3-甲醯胺(化合物3-1的游離鹼，63mg，0.18mmol)、碳酸銫(130mg，0.38mmol)、碘苯(37μl，0.33mmol)、4，5-二(二苯基膦基)-9，9-二甲基呫噸(8.1mg，0.014mmol)、三(雙亞苄基丙酮)雙鈀(0)(4.3mg，0.0047mmol)。在密封管中，在90℃下攪拌20小時，用醋酸乙酯(30mL)稀釋，並用飽和碳酸氫鈉水溶液(30mL)清洗。將有機層用無水硫酸鎂乾燥後，減壓下蒸餾除去溶劑。利用矽膠柱色譜法提純，用乙醚濾取得到的固體。減壓下乾燥得到31mg目標化合物的無色固體(收率31％)。
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ2.25(s，6H)，4.34(s，2H)，6.75-6.76(m，2H)，6.85-6.87(m，2H)，7.22(t，J＝7.8Hz，2H)，7.29(dd，J＝7.3，4.9Hz，1H)，7.33(s，2H)，7.61(d，J＝7.6Hz，2H)，7.93(d，J＝7.6Hz，1H)，8.03(d，J＝5.5Hz，1H)，8.58(d，J＝4.9Hz，1H)，8.97(s，1H)，10.31(s，1H)實施例9N-(3，5-二甲基苯基)-2-[2-(N』-甲基脲基)吡啶-4-基甲硫基]吡啶-3-甲醯胺(化合物9-1)邊使氮氣起泡邊向1，4-二氧雜環己烷(2.0mL)中加入2-(2-溴吡啶-4-基甲硫基)-N-(3，5-二甲基苯基)吡啶-3-甲醯胺(參考化合物3-4，100mg，0.23mmol)、碳酸銫(91mg，0.28mmol)、N-甲脲(52mg，0.70mmol)、4，5-二(二苯基膦基)-9，9-二甲基呫噸(8.1mg，0.014mmol)、三(雙亞苄基丙酮)雙鈀(0)(4.3mg，0.0047mmol)。在密封管中，在100℃下攪拌5小時，用醋酸乙酯(30mL)稀釋，並用飽和碳酸氫鈉水溶液(30mL)清洗2次。將有機層用無水硫酸鎂乾燥後，減壓下蒸餾除去溶劑。利用矽膠柱色譜法提純，用醋酸乙酯濾取得到的固體。在減壓下乾燥得到21mg目標化合物的無色固體(收率22％)。
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ2.25(s，6H)，2.71(d，J＝4.6Hz，3H)，4.33(s，2H)，6.76(s，1H)，6.93(dd，J＝5.3，1.4Hz，1H)，7.28(dd，J＝7.5，4.7Hz，1H)，7.33(m，3H)，7.92(dd，J＝7.5，1.5Hz，1H)，8.05(d，J＝5.3Hz，1H)，8.15(s，1H)，8.57(dd，J＝4.7，1.5Hz，1H)，9.20(s，1H)，10.29(s，1H)以下，使用選自參考化合物3-4～7、市售化合物及已知化合物中的化合物，根據化合物9-1的製備方法得到化合物9-2～4。
2-[2-(N』-甲基脲基)吡啶-4-基甲硫基]-N-(4-三氟甲氧基苯基)吡啶-3-甲醯胺(化合物9-2)1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ2.70(d，J＝4.6Hz，3H)，4.34(s，2H)，6.93(dd，J＝5.5，1.5Hz，1H)，7.30(dd，J＝7.6，4.8Hz，1H)，7.33(s，1H)，7.37(d，J＝8.9Hz，2H)，7.80(d，J＝8.9Hz，2H)，7.99(dd，J＝7.6，1.7Hz，1H)，8.05(d，J＝5.5Hz，1H)，8.15(s，1H)，8.60(dd，J＝4.8，1.7Hz，1H)，9.21(s，1H)，10.66(s，1H)N-(4-氯苯基)-2-[2-(N』-甲基脲基)吡啶-4-基甲硫基]吡啶-3-甲醯胺(化合物9-3)1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)
δ2.71(d，J＝4.6Hz，3H)，4.34(s，2H)，6.93(dd，J＝5.1，1.4Hz，1H)，7.28-7.33(m，2H)，7.41(d，J＝8.9Hz，2H)，7.72(d，J＝8.9Hz，2H)，7.98(dd，J＝7.6，1.7Hz，1H)，8.04(d，J＝5.1Hz，1H)，8.16(s，1H)，8.59(dd，J＝4.9，1.7Hz，1H)，9.21(s，1H)，10.60(s，1H)N-(4-二氟甲氧基苯基)-2-[2-(N』-甲基脲基)吡啶-4-基甲硫基]吡啶-3-甲醯胺(化合物9-4)1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ2.70(d，J＝4.6Hz，3H)，4.34(s，2H)，6.93(dd，J＝5.1，1.3Hz，1H)，7.17(t，J＝74.1Hz，1H).7.18(d，J＝8.9Hz，2H)，7.28-7.33(m，2H)，7.72(d，J＝8.9Hz，2H)，7.97(dd，J＝7.8，1.7Hz，1H)，8.04(d，J＝5.1Hz，1H)，8.17(s，1H)，8.59(dd，J＝4.8，1.7Hz，1H)，9.22(s，1H)，10.55(s，1H)實施例102-(2-乙醯氧基乙醯基氨基吡啶-4-基甲硫基)-N-(3，5-二甲基苯基)吡啶-3-甲醯胺(化合物10-1)邊使氮氣起泡邊向1，4-二氧雜環己烷(20mL)中加入2-(2-溴吡啶-4-基甲硫基)-N-(3，5-二甲基苯基)吡啶-3-甲醯胺(參考化合物3-4，1.9g，4.7mmol)、碳酸銫(1.8g，5.6mmol)、乙醯氧基乙醯胺(1.6g，5.6mmol)、4，5-二(二苯基膦基)-9，9-二甲基呫噸(810mg，1.4mmol)、三(雙亞苄基丙酮)雙鈀(0)(430mg，0.47mmol)。在密封管中，在100℃下攪拌3小時，用醋酸乙酯(300mL)稀釋，並用飽和碳酸氫鈉水溶液(300mL)清洗。將有機層用無水硫酸鎂乾燥後，減壓下蒸餾除去溶劑。利用矽膠柱色譜法提純，得到1.0g目標化合物的黃白色固體(收率47％)。
或者可以按照以下的方法進行合成。
在室溫下，將乙醯氧基乙酸(1.2g，10mmol)溶解在吡啶(12mL)中，加入乙醯氧基乙醯氯(1.1mL，10mmol)，在室溫下攪拌4小時。進-步加入2-(2-氨基吡啶-4-基甲硫基)-N-(3，5-二甲基苯基)吡啶-3-甲醯胺(化合物3-1的游離鹼，1.0g，2.5mmol)後攪拌15小時。向反應液中加入醋酸乙酯(100mL)，用1N鹽酸(150mL)清洗3次、飽和碳酸氫鈉水溶液(150mL)清洗2次、飽和食鹽水(150mL)清洗後，將有機層用無水硫酸鈉乾燥。減壓下蒸餾除去溶劑得到的殘渣用矽膠柱色譜法提純。用醋酸乙酯濾取得到的固體，減壓下乾燥得到0.97g目標化合物的茶色固體(收率77％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ2.10(s，3H)，2.25(s，6H)，4.40(s，2H)，4.68(s，2H)，6.76(s，1H)，7.14(dd，J＝5.1，1.5Hz，1H)，7.28(dd，J＝7.6，4.8Hz，1H)，7.32(s，2H)，7.92(dd，J＝7.6，1.8Hz，1H)，8.10(s，1H)，8.20(d，J＝5.1Hz，1H)，8.57(dd，J＝4.8，1.8Hz，1H)，10.30(s，1H)，10.60(s，1H)以下，使用選自參考化合物3-4、3-5、化合物3-1～37、市售化合物及已知化合物中的化合物，根據化合物10-1的製備方法得到化合物10-2～21。
2-(2-乙醯氧基乙醯基氨基吡啶-4-基甲硫基)-N-(4-三氟甲氧基苯基)吡啶-3-甲醯胺(化合物10-2)1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ2.09(s，3H)，4.41(s，2H)，4.68(s，2H)，7.14(dd，J＝5.2，1.5Hz，1H)，7.30(dd，J＝7.6，4.8Hz，1H)，7.36(d，J＝8.3Hz，2H)，7.80(d，J＝8.3Hz，2H)，7.98(dd，J＝7.6，1.8Hz，1H)，8.10(s，1H)，8.20(d，J＝5.2Hz，1H)，8.59(dd，J＝4.8，1.8Hz，1H)，10.59(s，1H)，10.65(s，1H)2-(2-叔丁氧基羰基氨基乙醯基氨基吡啶-4-基甲硫基)-N-(3，5-二甲基苯基)吡啶-3-甲醯胺(化合物10-3)1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ1.39(s，9H)，2.25(s，6H)，3.75(d，J＝6.3Hz，2H)，4.40(s，2H)，6.76(s，1H)，7.03(m，1H)，7.12(dd，J＝5.1，1.7Hz，1H)，7.28(m，1H)，7.32(s，2H)，7.92(dd，J＝7.6，1.7Hz，1H)，8.14(d，J＝0.7Hz，1H)，8.18(dd，J＝5.1，0.7Hz，1H)，8.57(dd，J＝4.9，1.7Hz，1H)，10.30(s，1H)，10.31(s，1H)2-[2-(2-乙醯氧基丙醯基氨基)吡啶-4-基甲硫基]-N-(3，5-二甲基苯基)吡啶-3-甲醯胺(化合物10-4)1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.55(d，J＝6.7Hz，3H)，2.19(s，3H)，2.32(s，6H)，4.50(s，2H)，5.31(q，J＝6.7Hz，1H)，6.81(s，1H)，7.11-7.14(m，2H)，7.27(s，2H)，7.85(dd，J＝7.6，1.8Hz，1H)，8.03(s，1H)，8.17(d，J＝5.2Hz，1H)，8.29(s，1H)，8.43(s，1H)，8.52(dd，J＝4.9，1.8Hz，1H)
N-(3，5-二甲基苯基)-2-[2-(3-甲氧基丙基)氨基吡啶-4-基甲硫基]吡啶-3-甲醯胺(化合物10-5)1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ2.25(s，6H)，2.60(t，J＝6.2Hz，2H)，3.21(s，3H)，3.59(t，J＝6.2Hz，2H)，4.40(s，2H)，6.76(s，1H)，7.11(dd，J＝5.2，1.4Hz，1H)，7.28(dd，J＝7.6，4.9Hz，1H)，7.32(s，2H)，7.92(dd，J＝7.6，1.7Hz，1H)，8.17(s，1H)，8.18(s，1H)，8.58(dd，J＝4.9，1.7Hz，1H)，10.31(s，1H)，10.42(s，1H)2-(2-乙醯氧基乙醯基氨基吡啶-4-基甲硫基)-N-(茚滿-5-基)吡啶-3-甲醯胺(化合物10-6)1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ2.02-2.06(m，2H)，2.10(s，3H)，2.79-2.87(m，4H)，4.40(s，2H)，4.68(s，2H)，7.14(dd，J＝5.1，1.5Hz，1H)，7.17(d，J＝8.1Hz，1H)，7.28(dd，J＝7.6，4.8Hz，1H)，7.37(d，J＝7.3Hz，1H)，7.62(s，1H)，7.93(m，1H)，8.10(s，1H)，8.20(d，J＝5.1Hz，1H)，8.57(dd，J＝4.8，1.7Hz，1H)，10.34(s，1H)，10.60(s，1H)2-(2-乙醯氧基乙醯基氨基吡啶-4-基甲硫基)-N-(3-甲基苯基)吡啶-3-甲醯胺(化合物10-7)1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ2.10(s，3H)，2.30(s，3H)，4.41(s，2H)，4.69(s，2H)，6.93(d，J＝7.8Hz，1H)，7.15(dd，J＝5.1，1.5Hz，1H)，7.22(t，J＝7.8Hz，1H)，7.29(dd，J＝7.6，4.9Hz，1H)，7.46(d，J＝7.8Hz，1H)，7.57(m，1H)，7.94(dd，J＝7.6，1.7Hz，1H)，8.11(s，1H)，8.20(d，J＝5.1Hz，1H)，8.57(dd，J＝4.9，1.7Hz，1H)，10.39(s，1H)，10.60(s，1H)2-(2-乙醯氧基乙醯基氨基吡啶-4-基甲硫基)-N-(4-三氟甲基苯基)吡啶-3-甲醯胺(化合物10-8)1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ2.10(s，3H)，4.42(s，2H)，4.72(s，2H)，7.15(dd，J＝5.1，1.5Hz，1H)，7.31(dd，J＝7.6，4.9Hz，1H)，7.73(d，J＝8.8Hz，2H)，7.91(d，J＝8.8Hz，2H)，8.02(dd，J＝7.6，1.7Hz，1H)，8.11(s，1H)，8.20(d，J＝5.1Hz，1H)，8.60(dd，J＝4.9，1.7Hz，1H)，10.60(s，1H)，10.82(s，1H)N-(4-氯苯基)-2-(2-甲氧基乙醯基氨基吡啶-4-基甲硫基)吡啶-3-甲醯胺(化合物10-9)1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ3.35(s，3H)，4.04(s，2H)，4.42(s，2H)，7.15(dd，J＝5.1，1.5Hz，1H)，7.30(dd，J＝7.6，4.9Hz，1H)，7.41(d，J＝8.8Hz，2H)，7.73(d，J＝8.8Hz，2H)，7.98(dd，J＝7.6，1.7Hz，1H)，8.17(s，1H)，8.19(d，J＝5.1Hz，1H)，8.60(dd，J＝4.9，1.7Hz，1H)，9.90(s，1H)，10.60(s，1H)2-(2-乙醯氧基乙醯基氨基吡啶-4-基甲硫基)-N-(4-叔丁基苯基)吡啶-3-甲醯胺(化合物10-10)1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.27(s，9H)，2.10(s，3H)，4.40(s，2H)，4.68(s，2H)，7.14(d，J＝5.1Hz，1H)，7.28(dd，J＝7.6，4.9Hz，1H)，7.36(d，J＝8.5Hz，2H)，7.60(d，J＝8.5Hz，2H)，7.94(d，J＝7.6Hz，1H)，8.10(br s，1H)，8.20(d，J＝5.1Hz，1H)，8.57(dd，J＝4.9，1.7Hz，1H)，10.39(s，1H)，10.60(s，1H)2-[2-(3-甲氧基丙醯基)氨基吡啶-4-基甲硫基]-N-(4-三氟甲氧基苯基)吡啶-3-甲醯胺(化合物10-11)1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ2.60(t，J＝6.1Hz，2H)，3.22(s，3H)，3.59(t，J＝6.1Hz，2H)，4.41(s，2H)，7.11(dd，J＝5.1，1.5Hz，1H)，7.31(dd，J＝7.6，4.9Hz，1H)，7.37(d，J＝8.7Hz，2H)，7.81(d，J＝8.7Hz，2H)，7.99(dd，J＝7.6，1.7Hz，1H)，8.18(d，J＝5.1Hz，1H)，8.18(s，1H)，8.60(d，J＝4.9，1.7Hz，1H)，10.42(s，1H)，10.66(s，1H)2-(2-乙醯氧基乙醯基氨基吡啶-4-基甲硫基)-N-(3-氯-4-三氟甲氧基苯基)吡啶-3-甲醯胺(化合物10-12)1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ2.10(s，3H)，4.42(s，2H)，4.68(s，2H)，7.15(d，J＝5.1Hz，1H)，7.32(d，J＝7.6，4.9Hz，1H)，7.59(d，J＝9.0Hz，1H)，7.71(dd，J＝9.0，2.4Hz，1H)，8.01(dd，J＝7.6，1.7Hz，1H)，8.08(d，J＝2.4Hz，1H)，8.10(br s，1H)，8.20(d，J＝5.1Hz，1H)，8.60(dd，J＝4.9，1.7Hz，1H)，10.61(s，1H)，10.81(s，1H)2-(2-乙醯氧基乙醯基氨基吡啶-4-基甲硫基)-N-(3-三氟甲基苯基)吡啶-3-甲醯胺(化合物10-13)1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ2.10(s，3H)，4.42(s，2H)，4.68(s，2H)，7.15(d，J＝5.1Hz，1H)，7.32(d，J＝7.6，4.9Hz，1H)，7.48(d，J＝1.8Hz，1H)，7.60(t，J＝8.1Hz，1H)，7.91(d，J＝8.1Hz，1H)，8.03(dd，J＝7.6，1.7Hz，1H)，8.11(br s，1H)，8.18(s，1H)，8.20(d，J＝5.1Hz，1H)，8.60(dd，J＝4.9，1.7Hz，1H)，10.61(s，1H)，10.79(s，1H)2-(2-乙醯氧基乙醯基氨基吡啶-4-基甲硫基)-N-(3-異丙基苯基)吡啶-3-甲醯胺(化合物10-14)1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.20(d，J＝6.8Hz，6H)，2.13(s，3H)，2.85(m，1H)，4.40(s，2H)，4.68(s，2H)，7.15(d，J＝5.1Hz，1H)，7.23-7.30(m，2H)，7.50(m，1H)，7.58-7.60(m，2H)，7.96(dd，J＝7.6，1.7Hz，1H)，8.10(br s，1H)，8.20(d，J＝5.1Hz，1H)，8.57(dd，J＝4.6，1.7Hz，1H)，10.40(s，1H)，10.60(s，1H)2-(2-乙氧基羰基乙醯基氨基吡啶-4-基甲硫基)-N-(4-三氟甲氧基苯基)吡啶-3-甲醯胺(化合物10-15)1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.19(t，J＝7.1Hz，3H)，3.53(s，2H)，4.10(q，J＝7.1Hz，2H)，4.42(s，2H)，7.15(dd，J＝5.1，1.1Hz，1H)，7.31(dd，J＝7.6，4.9Hz，1H)，7.37(d，J＝8.8Hz，2H)，7.81(d，J＝8.8Hz，2H)，7.99(dd，J＝7.6，1.7Hz，1H)，8.16(s，1H)，8.20(d，J＝5.1Hz，1H)，8.60(dd，J＝4.9，1.7Hz，1H)，10.63(s，1H)，10.66(s，1H)2-[2-(3-叔丁氧基羰基氨基丙醯基氨基)吡啶-4-基甲硫基]-N-(4-三氟甲氧基苯基)吡啶-3-甲醯胺(化合物10-16)
1H-NMR(500MHz，CDCl3)δ1.42(s，9H)，2.59(t，J＝5.7Hz，2H)，3.42-3.50(m，2H)，4.53(s，2H)，5.05(s，1H)，7.09(dd，J＝5.2，1.5Hz，1H)，7.16(dd，J＝7.6，4.8Hz，1H)，7.22(d，J＝8.9Hz，2H)，7.70(d，J＝8.9Hz，2H)，7.90(dd，J＝7.6，1.8Hz，1H)，7.98(s，1H)，8.15(d，J＝5.2Hz，1H)，8.24(s，1H)，8.28(s，1H)，8.54(dd，J＝4.8，1.8Hz，1H)2-[2-((4S)-叔丁氧基羰基氨基-5-羥基戊醯基)氨基吡啶-4-基甲硫基]-N-(4-三氟甲氧基苯基)吡啶-3-甲醯胺(化合物10-17)1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.36(s，9H)，1.42(m，1H)，1.82(m，1H)，2.32-2.39(m，4H)，3.22(m，1H)，4.40(s，2H)，4.61(m，1H)，6.47(m，1H)，7.09(m，1H)，7.29(dd，J＝7.6，4.8Hz，1H)，7.37(d，J＝8.8Hz，2H)，7.80(d，J＝8.8Hz，2H)，7.98(dd，J＝7.6，1.8Hz，1H)，8.16(s，1H)，8.17(s，1H)，8.60(dd，J＝4.8，1.8Hz，1H)，10.34(s，1H)，10.66(s，1H)2-[2-(2-氧代吡咯烷-1-基)吡啶-4-基甲硫基]-N-(4-三氟甲氧基苯基)吡啶-3-甲醯胺(化合物10-18)1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.97-2.05(m，2H)，2.51-2.57(m，2H)，3.94(t，J＝7.1Hz，2H)，4.42(s，2H)，7.15(dd，J＝5.1，1.5Hz，1H)，7.30(dd，J＝7.6，4.8Hz，1H)，7.37(d，J＝8.7Hz，2H)，7.80(d，J＝8.7Hz，2H)，7.99(dd，J＝7.6，1.7Hz，1H)，8.25(d，J＝5.1Hz，1H)，8.40(s，1H)，8.60(dd，J＝4.8，1.7Hz，1H)，10.65(s，1H)2-(2-氰基乙醯基氨基吡啶-4-基甲硫基)-N-(4-三氟甲氧基苯基)吡啶-3-甲醯胺(化合物10-19)1H-NMR(500MHz，CDCl3)δ3.66(s，2H)，4.55(s，2H)，7.16(dd，J＝7.6，4.9Hz，1H)，7.23(d，J＝8.6Hz，2H)，7.24-7.29(m，2H)，7.75(d，J＝8.6Hz，2H)，7.89(dd，J＝7.6，1.8Hz，1H)，8.16(d，J＝5.5Hz，1H)，8.20(s，1H)，8.41(s，1H)，8.52(dd，J＝4.9，1.8Hz，1H)2-(2-乙醯氧基乙醯基氨基吡啶-4-基甲硫基)-N-(4-二氟甲氧基苯基)吡啶-3-甲醯胺(化合物10-20)1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ2.06(s，3H)，3.30(s，2H)，4.40(s，2H)，7.10(dd，J＝5.1，1.5Hz，1H)，7.16(t，J＝74.2Hz，1H)，7.18(d，J＝8.8Hz，2H)，7.30(dd，J＝7.6，4.9Hz，1H)，7.72(d，J＝8.8Hz，2H)，7.97(dd，J＝7.6，1.7Hz，1H)，8.16-8.17(m，2H)，8.59(dd，J＝4.9，1.7Hz，1H)，10.41(s，1H)，10.55(s，1H)2-(2-叔丁氧基羰基氨基乙醯基氨基吡啶-4-基甲硫基)-N-(4-二氟甲氧基苯基)吡啶-3-甲醯胺(化合物10-21)1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.39(s，9H)，3.75(d，J＝6.1Hz，2H)，4.41(s，2H)，7.04(t，J＝6.1Hz，1H)，7.12(d，J＝5.2Hz，1H)，7.17(t，J＝74.2Hz，1H)，7.18(d，J＝8.8Hz，2H)，7.29(dd，J＝7.6，4.9Hz，1H)，7.72(d，J＝8.8Hz，2H)，7.96(d，J＝7.6，1.6Hz，1H)，8.14(s，1H)，8.18(d，J＝5.2Hz，1H)，8.59(dd，J＝4.9，1.6Hz，1H)，10.31(s，1H)，10.54(s，1H)實施例112-(2-氨基吡啶-4-基甲硫基)-N-羧甲基-N-(3，5-二甲基苯基)吡啶-3-甲醯胺1鹽酸鹽(化合物11-1)將2-(2-氨基吡啶-4-基甲硫基)-N-(叔丁氧基羰基甲基)-N-(3，5-二甲基苯基)吡啶-3-甲醯胺(化合物7-1，40mg，0.084mmol)溶解在醋酸乙酯(1.0mL)中，加入4N氯化氫醋酸乙酯溶液(1.0mL)，在室溫下攪拌18小時。用乙醚濾取析出的固體，減壓下乾燥得到30mg目標化合物的無色固體(收率86％)。
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ2.04(s，6H)，4.44(br s，4H)，5.35(br s，1H)，6.77(s，3H)，6.87(d，J＝6.9Hz，1H)，6.98(s，1H)，7.03(s，1H)，7.31(s，1H)，7.87(d，J＝6.9Hz，1H)，8.02(s，2H)，8.32(s，1H)，13.52(s，1H)以下，使用選自化合物10-3、17、市售化合物及已知化合物中的化合物，根據化合物11-1的製備方法得到化合物11-2～3。
2-(2-氨基乙醯基氨基吡啶-4-基甲硫基)-N-(3，5-二甲基苯基)吡啶-3-甲醯胺1鹽酸鹽(化合物11-2)
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ2.25(s，6H)，3.81(s，2H)，4.46(s，2H)，6.76(s，1H)，7.10(br s，1H)，7.23(dd，J＝5.2，1.3Hz，1H)，7.29(dd，J＝7.6，4.9Hz，1H)，7.34(s，2H)，7.97(dd，J＝7.6，1.8Hz，1H)，8.13(s，1H)，8.24(d，J＝5.2Hz，1H)，8.28(s，2H)，8.57(dd，J＝4.9，1.5Hz，1H)，10.36(s，1H)，11.09(s，1H)2-[2-((4S)-氨基-5-羥基戊醯基)氨基吡啶-4-基甲硫基]-N-(4-三氟甲氧基苯基)吡啶-3-甲醯胺1鹽酸鹽(化合物11-3)1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ1.78-1.86(m，2H)，2.26-2.29(m，2H)，3.12(s，1H)，3.36-3.39(m，2H)，3.44(m，1H)，3.60(m，1H)，3.96(s，1H)，4.42(s，2H)，7.17(d，J＝5.2Hz，1H)，7.31(dd，J＝7.6，4.8Hz，1H)，7.37(d，J＝8.5Hz，2H)，7.81(d，J＝8.5Hz，2H)，7.83(s，1H)，8.01(dd，J＝7.6，1.8Hz，1H)，8.13(s，1H)，8.20(d，J＝5.2Hz，1H)，8.60(dd，J＝4.8，1.8Hz，1H)，10.64(s，1H)，10.68(s，1H)實施例122-(2-羥基乙醯基氨基吡啶-4-基甲硫基)-N-(4-三氟甲氧基苯基)吡啶-3-甲醯胺(化合物12-1)將2-(2-乙醯氧基乙醯基氨基吡啶-4-基甲硫基)-N-(4-三氟甲氧基苯基)吡啶-3-甲醯胺(化合物10-2，25mg，0.048mmol)溶解於甲醇(2.0mL)與四氫呋喃(1.0mL)的混合溶劑中，在冰冷卻下，加入4N氫氧化鈉水溶液(60μl)。在室溫下攪拌15分鐘，用醋酸乙酯(30mL)稀釋後，用飽和碳酸氫鈉水溶液(30mL)、飽和食鹽水(30mL)清洗。將有機層用無水硫酸鎂乾燥後，減壓下蒸餾除去溶劑，定量地得到23mg目標化合物的淺黃色固體。
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ4.01(d，J＝5.8Hz，2H)，4.43(s，2H)，5.72(t，J＝5.8Hz，1H)，7.15(d，J＝6.7Hz，1H)，7.31(dd，J＝7.6，4.9Hz，1H)，7.37(d，J＝8.3Hz，2H)，7.80(d，J＝8.3Hz，2H)，7.98(dd，J＝7.6，1.8Hz，1H)，8.19(s，1H)，8.20(s，1H)，8.60(dd，J＝4.9，1.8Hz，1H)，9.58(s，1H)，10.65(s，1H)以下使用選自化合物10-1～21、市售化合物及已知化合物中的化合物，根據化合物12-1的製備方法，得到化合物12-2～16。
N-(3，5-二甲基苯基)-2-(2-羥基乙醯基氨基吡啶-4-基甲硫基)吡啶-3-甲醯胺(化合物12-2)1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ2.25(s，6H)，4.01(d，J＝6.1Hz，2H)，4.42(s，2H)，5.73(t，J＝6.0Hz，1H)，6.76(s，1H)，7.15(d，J＝6.7Hz，1H)，7.28(dd，J＝7.3，4.9Hz，1H)，7.32(s，2H)，7.93(d，J＝5.8Hz，1H)，8.19-8.20(m，2H)，8.57(dd，J＝4.9，1.8Hz，1H)，9.58(s，1H)，10.30(s，1H)
N-(4-氯苯基)-2-(2-羥基乙醯基氨基吡啶-4-基甲硫基)吡啶-3-甲醯胺(化合物12-3)1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ4.01(d，J＝6.1Hz，2H)，4.43(s，2H)，5.74(t，J＝6.1Hz，1H)，7.15(d，J＝5.4Hz，1H)，7.30(dd，J＝7.6，4.9Hz，1H)，7.41(d，J＝8.8Hz，2H)，7.72(d，J＝8.8Hz，2H)，7.98(dd，J＝7.6，1.7Hz，1H)，8.18-8.20(m，2H)，8.59(dd，J＝4.9，1.7Hz，1H)，9.59(s，1H)，10.60(s，1H)N-(3，5-二甲基苯基)-2-[2-(2-羥基丙醯基氨基)吡啶-4-基甲硫基]吡啶-3-甲醯胺(化合物12-4)1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.52(d，J＝6.9Hz，3H)，1.64(s，1H)，2.31(s，6H)，4.37(q，J＝6.9Hz，1H)，4.49(s，2H)，6.80(d，J＝0.7Hz，1H)，7.09-7.13(m，2H)，7.27(s，2H)，7.84(dd，J＝7.6，1.7Hz，1H)，8.06(s，1H)，8.13(dd，J＝5.1，0.5Hz，1H)，8.34(s，1H)，8.51(dd，J＝4.8，1.7Hz，1H)，9.27(s，1H)N-(3，5-二甲基-4-羥苯基)-2-(2-羥基乙醯基氨基吡啶-4-基甲硫基)吡啶-3-甲醯胺(化合物12-5)1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ2.15(s，6H)，4.01-4.05(m，2H)，4.41(s，2H)，5.75(brs，1H)，7.15(dd，J＝5.3，1.4Hz，1H)，7.24(s，2H)，7.26(dd，J＝7.6，4.9Hz，1H)，7.90(dd，J＝7.6，1.5Hz，1H)，8.10(s，1H)，8.18-8.20(m，2H)，8.56(dd，J＝4.9，1.5Hz，1H)，9.59(s，1H)，10.09(s，1H)
2-(2-羥基乙醯基氨基吡啶-4-基甲硫基)-N-(3-甲基苯基)吡啶-3-甲醯胺(化合物12-6)1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ2.30(s，3H)，4.01(d，J＝6.1Hz，2H)，4.42(s，2H)，5.74(t，J＝6.1Hz，1H)，6.93(d，J＝7.8Hz，1H)，7.16(dd，J＝5.2，1.5Hz，1H)，7.22(t，J＝7.8Hz，1H)，7.29(dd，J＝7.6，4.9Hz，1H)，7.46(d，J＝7.8Hz，1H)，7.56(s，1H)，7.95(dd，J＝7.6，1.7Hz，1H)，8.18-8.20(m，2H)，8.58(dd，J＝4.9，1.7Hz，1H)，9.59(s，1H)，10.38(s，1H)2-(2-羥基乙醯基氨基吡啶-4-基甲硫基)-N-(4-三氟甲基苯基)吡啶-3-甲醯胺(化合物12-7)1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ4.01(d，J＝6.1Hz，2H)，4.44(s，2H)，5.74(t，J＝6.1Hz，1H)，7.16(dd，J＝5.2，1.2Hz，1H)，7.32(dd，J＝7.6，4.9Hz，1H)，7.73(d，J＝8.6Hz，2H)，7.92(d，J＝8.6Hz，2H)，8.02(dd，J＝7.6，1.8Hz，1H)，8.18-8.20(m，2H)，8.61(dd，J＝4.9，1.8Hz，1H)，9.59(s，1H)，10.82(s，1H)N-(4-叔丁基苯基)-2-(2-羥基乙醯基氨基吡啶-4-基甲硫基)吡啶-3-甲醯胺(化合物12-8)1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.27(s，9H)，4.01(d，J＝5.5Hz，2H)，4.42(s，2H)，5.74(t，J＝5.5Hz，1H)，7.16(d，J＝6.6Hz，1H)，7.29(dd，J＝7.6，4.9Hz，1H)，7.36(d，J＝8.5Hz，2H)，7.60(d，J＝8.5Hz，2H)，7.94(d，J＝7.6Hz，1H)，8.18-8.20(m，2H)，8.58(dd，J＝4.9，1.7Hz，1H)，9.59(br s，1H)，10.40(s，1H)2-(2-羥基乙醯基氨基吡啶-4-基甲硫基)-N-(異喹啉-3-基)吡啶-3-甲醯胺(化合物12-9)1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ4.03(d，J＝5.9Hz，2H)，4.44(s，2H)，5.74(t，J＝5.9Hz，1H)，7.17(dd，J＝5.2，1.6Hz，1H)，7.28(dd，J＝7.6，4.9Hz，1H)，7.58(m，1H)，7.75(m，1H)，7.98(d，J＝7.6Hz，1H)，8.05-8.10(m，2H)，8.17-8.21(m，2H)，8.58(dd，J＝4.9，1.6Hz，1H)，8.60(s，1H)，9.19(s，1H)，9.60(s，1H)，11.16(s，1H)N-(3-氯苯基)-2-(2-羥基乙醯基氨基吡啶-4-基甲硫基)吡啶-3-甲醯胺(化合物12-10)1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ4.01(d，J＝5.9Hz，2H)，4，43(s，2H)，5.74(t，J＝5.9Hz，1H)，7.15-7.20(m，2H)，7.31(dd，J＝7.6，4.9Hz，1H)，7.39(t，J＝7.6Hz，1H)，7.58(m，1H)，7.88(d，J＝1.7Hz，1H)，7.99(dd，J＝7.6，1.7Hz，1H)，8.16-8.19(m，2H)，8.60(dd，J＝4.9，1.7Hz，1H)，9.59(s，1H)，10.65(s，1H)2-(2-羥基乙醯基氨基吡啶-4-基甲硫基)-N-(茚滿-5-基)吡啶-3-甲醯胺(化合物12-11)1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.99-2.06(m，2H)，2.80-2.87(m，4H)，4.01(d，J＝4.9Hz，2H)，4.42(s，2H)，5.74(s，1H)，7.14-7.18(m，2H)，7.28(dd，J＝7.6，4.9Hz，1H)，7.38(d，J＝6.9Hz，1H)，7.61(s，1H)，7.93(dd，J＝7.6，1.7Hz，1H)，8.18-8.21(m，2H)，8.57(dd，J＝4.9，1.7Hz，1H)，9.58(s，1H)，10.34(s，1H)N-(3-氯-4-三氟甲氧基苯基)-2-(2-羥基乙醯基氨基吡啶-4-基甲硫基)吡啶-3-甲醯胺(化合物12-12)1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ4.01(s，2H)，4.44(s，2H)，5.74(t，J＝5.6Hz，1H)，7.15(d，J＝5.1Hz，1H)，7.32(d，J＝7.6，4.9Hz，1H)，7.59(d，J＝8.8Hz，1H)，7.71(dd，J＝8.8，2.4Hz，1H)，8.01(dd，J＝7.6，1.7Hz，1H)，8.08(d，J＝2.4Hz，1H)，8.19(s，1H)，8.20(d，J＝5.1Hz，1H)，8.61(dd，J＝4.9，1.7Hz，1H)，9.59(s，1H)，10.81(s，1H)2-(2-羥基乙醯基氨基吡啶-4-基甲硫基)-N-(3-異丙基苯基)吡啶-3-甲醯胺(化合物12-13)1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.20(d，J＝6.8Hz，6H)，2.88(m，1H)，4.01(d，J＝5.9Hz，2H)，4.42(s，2H)，5.74(t，J＝5.9Hz，1H)，7.00(d，J＝7.6Hz，1H)，7.16(d，J＝6.6Hz，1H)，7.26(t，J＝8.2Hz，1H)，7.29(dd，J＝7.6，4.9Hz，1H)，7.51(d，J＝8.2Hz，1H)，7.59(br s，1H)，7.96(d，J＝6.6Hz，1H)，8.19(d，J＝8.2Hz，1H)，8.20(s，1H)，8.58(dd，J＝4.9，1.7Hz，1H)，9.59(s，1H)，10.40(s，1H)2-(2-羥基羰基乙醯基氨基吡啶-4-基甲硫基)-N-(4-三氟甲氧基苯基)吡啶-3-甲醯胺(化合物12-14)1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)
δ3.42(s，2H)，4.42(s，2H)，7.14(dd，J＝5.1，1.3Hz，1H)，7.31(dd，J＝7.6，4.9Hz，1H)，7.37(d，J＝8.8Hz，2H)，7.81(d，J＝8.8Hz，2H)，7.98(dd，J＝7.6，1.7Hz，1H)，8.17(s，1H)，8.19(d，J＝5.1Hz，1H)，8.60(dd，J＝4.9，1.7Hz，1H)，10.58(s，1H)，10.67(s，1H)N-(4-二氟甲氧基苯基)-2-(2-羥基乙醯基氨基吡啶-4-基甲硫基)吡啶-3-甲醯胺(化合物12-15)1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ4.01(d，J＝5.9Hz，2H)，4.43(s，2H)，5.74(t，J＝5.9Hz，1H)，7.14-7.19(m，3H)，7.19(t，J＝74.6Hz，1H)，7.30(dd，J＝7.6，4.9Hz，1H)，7.73(d，J＝8.8Hz，2H)，7.97(dd，J＝7.6，1.7Hz，1H)，8.19-8.20(m，2H)，8.59(dd，J＝4.9，1.7Hz，1H)，9.59(s，1H)，10.55(s，1H)2-(2-羥基乙醯基氨基吡啶-4-基甲硫基)-N-(3-三氟甲基苯基)吡啶-3-甲醯胺(化合物12-16)1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ4.01(d，J＝5.9Hz，2H)，4.44(s，2H)，5.74(t，J＝5.9Hz，1H)，7.16(dd，J＝5.4，1.2Hz，1H)，7.32(dd，J＝7.7，4.9Hz，1H)，7.48(d，J＝8.1Hz，1H)，7.61(t，J＝8.1Hz，1H)，7.91(d，J＝8.1Hz，1H)，8.03(dd，J＝7.7，1.7Hz，1H)，8.17-8.20(m，3H)，8.61(dd，J＝4.9，1.7Hz，1H)，9.59(s，1H)，10.79(s，1H)實施例132-[2-二(乙醯氧基乙醯基)氨基吡啶-4-基甲硫基]-N-(4-三氟甲氧基苯基)吡啶-3-甲醯胺(化合物13-1)將2-(2-氨基吡啶-4-基甲硫基)-N-(4-三氟甲氧基苯基)吡啶-3-甲醯胺(化合物3-11，800mg，1.9mmol)溶解在吡啶(10mL)中，在冰冷卻下加入乙醯氧基乙醯氯(0.66mL，6.1mmol)在室溫下攪拌18小時。用醋酸乙酯(100mL)稀釋，並用飽和碳酸氫鈉水溶液(100mL)清洗後，用1N鹽酸(50mL)清洗2次。再用飽和碳酸氫鈉水溶液(100mL)清洗，並用無水硫酸鎂乾燥後，在減壓下蒸餾除去溶劑。將得到的固體用醋酸乙酯-己烷重結晶，得到300mg目標化合物的無色固體(收率30％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ2.06(s，6H)，4.48(s，2H)，4.72(s，4H)，7.31(dd，J＝7.6，4.9Hz，1H)，7.38(d，J＝8.3Hz，2H)，7.57-7.59(m，2H)，7.81(d，J＝9.0Hz，2H)，8.01(dd，J＝7.6，1.7Hz，1H)，8.49(d，J＝5.8Hz，1H)，8.56(dd，J＝4.9，1.7Hz，1H)，10.67(s，1H)以下，使用選自化合物3-1～37、市售化合物及已知化合物中的化合物，根據化合物13-1的製備方法得到化合物13-2～14。
2-[2-二(乙醯氧基乙醯基)氨基吡啶-4-基甲硫基]-N-(3，5-二甲基苯基)吡啶-3-甲醯胺(化合物13-2)1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ2.07(s，6H)，2.26(s，6H)，4.47(s，2H)，4.72(s，4H)，6.76(s，1H)，7.28(dd，J＝7.6，4.9Hz，1H)，7.33(s，2H)，7.58(s，1H)，7.59(d，J＝5.6Hz，1H)，7.95(dd，J＝7.6，1.7Hz，1H)，8.49(d，J＝5.6Hz，1H)，8.54(dd，J＝4.9，1.7Hz，1H)，10.31(s，1H)N-(3，5-二甲基苯基)-2-(2-乙氧基羰基氧基乙醯基氨基吡啶-4-基甲硫基)吡啶-3-甲醯胺(化合物13-3)1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ1.23(t，J＝7.0Hz，3H)，2.25(s，6H)，4.15(q，J＝7.0Hz，2H)，4.41(s，2H)，4.73(s，2H)，6.76(s，1H)，7.15(dd，J＝5.2，1.6Hz，1H)，7.28(dd，J＝7.6，4.9Hz，1H)，7.32(s，2H)，7.92(dd，J＝7.6，1.6Hz，1H)，8.11(s，1H)，8.20(d，J＝5.2Hz，1H)，8.57(dd，J＝4.9，1.6Hz，1H)，10.30(s，1H)，10.65(s，1H)2-[2-(3-羥基羰基丙醯氧基)乙醯基氨基吡啶-4-基甲硫基]-N-(4-三氟甲氧基苯基)吡啶-3-甲醯胺(化合物13-4)1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ2.49-2.52(m，2H)，2.60-2.64(m，2H)，4.41(s，2H)，4.71(s，2H)，7.15(dd，J＝5.1，1.5Hz，1H)，7.30(dd，J＝7.6，4.9Hz，1H)，7.37(d，J＝8.3Hz，2H)，7.80(d，J＝8.3Hz，2H)，7.98(dd，J＝7.6，1.7Hz，1H)，8.11(br s，1H)，8.20(d，J＝5.1Hz，1H)，8.59(dd，J＝4.9，1.7Hz，1H)，10.59(s，1H)，10.67(s，1H)，12.28(br s，1H)N-(3，5-二甲基苯基)-2-(2-甲磺醯基氨基乙醯基氨基吡啶-4-基甲硫基)吡啶-3-甲醯胺(化合物13-5)1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)
δ2.25(s，6H)，2.96(s，3H)，3.89(s，2H)，4.41(s，2H)，6.76(s，1H)，7.14(m，1H)，7.28(dd，J＝7.6，4.8Hz，1H)，7.32(s，2H)，7.47(s，1H)，7.92(d，J＝7.6Hz，1H)，8.16(s，1H)，8.10(d，J＝4.5Hz，1H)，8.57(dd，J＝4.8，1.5Hz，1H)，10.30(s，1H)，10.38(s，1H)2-(2-二乙基氨基羰基氧基乙醯基氨基吡啶-4-基甲硫基)-N-(4-三氟甲氧基苯基)吡啶-3-甲醯胺(化合物13-6)1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.02-1.14(m，6H)，3.20-3.34(m，4H)，4.41(s，2H)，4.66(s，2H)，7.13(dd，J＝5.1，1.5Hz，1H)，7.29(dd，J＝7.6，4.9Hz，1H)，7.37(d，J＝8.8Hz，2H)，7.80(d，J＝8.8Hz，2H)，7.98(dd，J＝7.6，1.7Hz，1H)，8.13(s，1H)，8.19(d，J＝5.1Hz，1H)，8.59(dd，J＝4.9，1.7Hz，1H)，10.52(s，1H)，10.66(s，1H)2-(2-二甲基氨基羰基氧基乙醯基氨基吡啶-4-基甲硫基)-N-(4-三氟甲氧基苯基)吡啶-3-甲醯胺(化合物13-7)1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ2.83(s，3H)，2.92(s，3H)，4.42(s，2H)，4.64(s，2H)，7.14(dd，J＝5.1，1.3Hz，1H)，7.30(dd，J＝7.6，4.9Hz，1H)，7.37(d，J＝8.8Hz，2H)，7.81(d，J＝8.8Hz，2H)，7.99(dd，J＝7.6，1.7Hz，1H)，8.12(s，1H)，8.19(d，J＝5.1Hz，1H)，8.60(dd，J＝4.9，1.7Hz，1H)，10.52(s，1H)，10.67(s，1H)2-(2-嗎啉代羰基氧基乙醯基氨基吡啶-4-基甲硫基)-N-(4-三氟甲氧基苯基)吡啶-3-甲醯胺(化合物13-8)1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)
δ3.30-3.35(m，4H)，3.58(t，J＝4.9Hz，4H)，4.42(s，2H)，4.68(s，2H)，7.14(dd，J＝5.1，1.5Hz，1H)，7.30(dd，J＝7.6，4.9Hz，1H)，7.37(d，J＝8.8Hz，2H)，7.80(d，J＝8.8Hz，2H)，7.99(dd，J＝7.6，1.7Hz，1H)，8.12(s，1H)，8.19(d，J＝5.1Hz，1H)，8.59(dd，J＝4.9，1.7Hz，1H)，10.56(s，1H)，10.66(s，1H)2-(2-異丁醯氧基乙醯基氨基吡啶-4-基甲硫基)-N-(4-三氟甲氧基苯基)吡啶-3-甲醯胺(化合物13-9)1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ1.13(d，J＝7.0Hz，6H)，2.64(m，1H)，4.41(s，2H)，4.70(s，2H)，7.14(dd，J＝5.0，1.2Hz，1H)，7.30(dd，J＝7.5，4.7Hz，1H)，7.37(d，J＝8.9Hz，2H)，7.80(d，J＝8.9Hz，2H)，7.98(dd，J＝7.5，1.7Hz，1H)，8.11(s，1H)，8.20(dd，J＝5.0，0.6Hz，1H)，8.59(dd，J＝4.7，1.7Hz，1H)，10.60(s，1H)，10.66(s，1H)2-[2-(4-羥基羰基丁醯基)氧基乙醯基氨基吡啶-4-基甲硫基]-N-(4-三氟甲氧基苯基)吡啶-3-甲醯胺(化合物13-10)1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.75-1.79(m，2H)，2.31(t，J＝7.3Hz，2H)，2.44(t，J＝7.3Hz，2H)，4.41(s，2H)，4.70(s，2H)，7.14(d，J＝5.1Hz，1H)，7.30(dd，J＝7.6，4.9Hz，1H)，7.37(d，J＝8.3Hz，2H)，7.80(d，J＝8.3Hz，2H)，7.98(dd，J＝7.6，1.7Hz，1H)，8.11(s，1H)，8.20(d，J＝5.1Hz，1H)，8.59(dd，J＝4.9，1.7Hz，1H)，10.61(s，1H)，10.67(s，1H)，12.17(br s，1H)2-(2-乙醯氧基乙醯氧基乙醯基氨基吡啶-4-基甲硫基)-N-(4-三氟甲氧基苯基)吡啶-3-甲醯胺(化合物13-11)1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ2.11(s，3H)，4.42(s，2H)，4.77(s，2H)，4.79(s，2H)，7.15(dd，J＝5.1，1.5Hz，1H)，7.30(dd，J＝7.6，4.9Hz，1H)，7.37(d，J＝8.8Hz，2H)，7.80(d，J＝8.8Hz，2H)，7.98(dd，J＝7.6，1.7Hz，1H)，8.11(s，1H)，8.20(d，J＝5.1Hz，1H)，8.59(dd，J＝4.9，1.7Hz，1H)，10.64(s，1H)，10.66(s，1H)2-(2-甲氧基乙氧基乙氧基乙醯基氨基吡啶-4-基甲硫基)-N-(4-三氟甲氧基苯基)吡啶-3-甲醯胺(化合物13-12)1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ3.22(s，3H)，3.44-3.47(m，2H)，3.53-3.58(m，4H)，3.64-3.67(m，2H)，4.11(s，2H)，4.43(s，2H)，7.16(d，J＝5.1Hz，1H)，7.31(dd，J＝7.6，4.9Hz，1H)，7.37(d，J＝8.9Hz，2H)，7.81(d，J＝8.9Hz，2H)，7.99(dd，J＝7.6，1.7Hz，1H)，8.18-8.20(m，2H)，8.60(dd，J＝4.9，1.7Hz，1H)，9.78(s，1H)，10.66(s，1H)2-(2-二甲基氨基乙醯基氨基乙醯基氨基吡啶-4-基甲硫基)-N-(4-三氟甲氧基苯基)吡啶-3-甲醯胺(化合物13-13)1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ2.25(s，6H)，2.92(s，2H)，3.95(d，J＝5.9Hz，2H)，4.41(s，2H)，7.12(dd，J＝5.1，1.5Hz，1H)，7.29(dd，J＝7.7，4.8Hz，1H)，7.37(d，J＝8.8Hz，2H)，7.80(d，J＝8.8Hz，2H)，7.98(dd，J＝7.7，1.6Hz，1H)，8.01(s，1H)，8.13(s，1H)，8.19(dd，J＝5.1，0.5Hz，1H)，8.59(dd，J＝4.8，1.6Hz，1H)，10.45(s，1H)，10.66(s，1H)
N-(4-二氟甲氧基苯基)-2-(2-二甲基氨基羰基氧基乙醯基氨基吡啶-4-基甲硫基)吡啶-3-甲醯胺(化合物13-14)1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ2.83(s，3H)，2.92(s，3H)，4.41(s，2H)，4.64(s，2H)，7.13-7.20(m，3H)，7.17(t，J＝74.0Hz，1H)，7.29(dd，J＝7.6，4.9Hz，1H)，7.73(d，J＝8.8Hz，2H)，7.97(dd，J＝7.6，1.7Hz，1H)，8.11(s，1H)，8.19(d，J＝4.9Hz，1H)，8.59(dd，J＝4.9，1.7Hz，1H)，10.52(s，1H)，10.55(s，1H)實施例14N-(4-叔丁基苯基)-2-(2-二甲基氨基吡啶-4-基甲硫基)苯甲醯胺(化合物14-1)在室溫下，向4-氯甲基-2-二甲基氨基吡啶(36mg，0.21mmol)、N-(4-叔丁基苯基)-2-巰基苯甲醯胺(36mg，0.13mmol)的N，N-二甲基甲醯胺(1.0mL)溶液中加入三乙胺(61μl，0.44mmol)，攪拌68小時。用醋酸乙酯(30mL)稀釋，並依次用飽和碳酸氫鈉水溶液(30mL)、飽和食鹽水(30mL)清洗，用無水硫酸鎂乾燥。減壓下蒸餾除去溶劑，將殘渣用矽膠柱色譜法提純，得到19mg目標化合物的淺黃色油狀物(收率22％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.27(s，9H)，2.95(s，6H)，4.12(s，2H)，6.55(dd，J＝5.1，1.2Hz，1H)，6.58(s，1H)，7.29(m，1H)，7.35(d，J＝8.8Hz，2H)，7.42(m，1H)，7.48-7.51(m，2H)，7.63(d，J＝8.5Hz，2H)，7.95(dd，J＝5.1，0.7Hz，1H)，10.27(s，1H)以下，使用選自參考化合物10-1、市售化合物及已知化合物中的化合物，根據化合物14-1的製備方法得到化合物14-2。
2-(2-二甲基氨基吡啶-4-基甲硫基)-N-(3，5-二甲基苯基)吡啶-3-甲醯胺(化合物14-2)1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ2.28(s，6H)，2.96(s，6H)，4.35(s，2H)，6.55(dd，J＝5.2，1.2Hz，1H)，6.60(s，2H)，6.62(s，1H)，6.83(s，1H)，7.23(dd，J＝7.6，4.9Hz，1H)，7.60(dd，J＝7.6，1.8Hz，1H)，7.96(d，J＝5.2Hz，1H)，8.53(dd，J＝4.9，1.8Hz，1H)，9.78(s，1H)實施例152-(2-乙醯基氨基吡啶-4-基甲基亞磺醯基)-N-(3，5-二甲基苯基)吡啶-3-甲醯胺(化合物15-1)在冰冷卻下，向2-(2-乙醯基氨基吡啶-4-基甲硫基)-N-(3，5-二甲基苯基)吡啶-3-甲醯胺(化合物4-1，60mg，0.15mmol)的二氯甲烷(3mL)溶液中加入間氯過苯甲酸(75％、60mg、0.26mmol)，攪拌1小時。將反應液用醋酸乙酯(30mL)稀釋後，用飽和碳酸氫鈉水溶液(10mL)清洗2次，飽和食鹽水(10mL)清洗後，用無水硫酸鎂乾燥。用醋酸乙酯濾取減壓下濃縮溶劑所析出的固體，得到30mg無色固體狀的目標化合物(收率48％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ2.08(s，3H)，2.29(s，6H)，4.20(d，J＝12.2Hz，1H)，4.48(d，J＝12.2Hz，1H)，6.80(s，1H)，6.94(dd，J＝4.9，1.7Hz，1H)，7.36(s，2H)，7.74(dd，J＝7.8，4.9Hz，1H)，8.05(s，1H)，8.23(d，J＝4.9Hz，1H)，8.29(dd，J＝7.8，1.5Hz，1H)，8.86(dd，J＝4.9，1.5Hz，1H)，10.49(s，1H)，10.56(s，1H)實施例16N-(4-叔丁基苯基)-2-(2-氯乙醯基氨基吡啶-4-基甲硫基)吡啶-3-甲醯胺(化合物16-1)在冰冷卻下，使N-(4-叔丁基苯基)-2-(2-羥基乙醯基氨基吡啶-4-基甲硫基)吡啶-3-甲醯胺(化合物12-8，250mg，0.55mmol)懸浮在無水二氯甲烷(5.0mL)中，加入亞硫醯氯(80μl，1.1mmol)。在室溫下攪拌6小時後，減壓下蒸餾除去溶劑。通過用醋酸乙酯濾取得到的固體，並用乙醚清洗，定量地得到270mg目標化合物的淺黃色固體。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)
δ1.27(s，9H)，4.37(s，2H)，4.45(s，2H)，7.27(d，J＝5.4Hz，1H)，7.30(dd，J＝7.6，4.8Hz，1H)，7.36(d，J＝8.8Hz，2H)，7.61(d，J＝8.8Hz，2H)，7.97(d，J＝7.6Hz，1H)，8.09(s，1H)，8.24(d，J＝5.4Hz，1H)，8.58(dd，J＝4.8，1.7Hz，1H)，10.43(s，1H)，11.19(s，1H)以下使用選自化合物12-1～16、市售化合物及已知化合物中的化合物，根據化合物16-1的製備方法，得到化合物16-2～9。
2-(2-氯乙醯基氨基吡啶-4-基甲硫基)-N-(4-三氟甲氧基苯基)吡啶-3-甲醯胺(化合物16-2)1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ4.32(s，2H)，4.43(s，2H)，7.17(dd，J＝5.1，1.7Hz，1H)，7.31(dd，J＝7.8，4.9Hz，1H)，7.37(d，J＝8.8Hz，2H)，7.81(d，J＝8.8Hz，2H)，7.99(dd，J＝7.8，1.7Hz，1H)，8.15(s，1H)，8.21(d，J＝5.1Hz，1H)，8.60(dd，J＝4.9，1.7Hz，1H)，10.66(s，1H)，10.75(s，1H)2-(2-氯乙醯基氨基吡啶-4-基甲硫基)-N-(4-氯苯基)吡啶-3-甲醯胺(化合物16-3)1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ4.32(s，2H)，4.43(s，2H)，7.17(dd，J＝5.1，1.5Hz，1H)，7.30(dd，J＝7.6，4.9Hz，1H)，7.41(d，J＝8.8Hz，2H)，7.73(d，J＝8.8Hz，2H)，7.98(dd，J＝7.6，1.7Hz，1H)，8.15(s，1H)，8.21(dd，J＝5.1，1.5Hz，1H)，8.60(dd，J＝4.9，1.7Hz，1H)，10.60(s，1H)，10.75(s，1H)
2-(2-氯乙醯基氨基吡啶-4-基甲硫基)-N-(3，5-二甲基苯基)吡啶-3-甲醯胺(化合物16-4)1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ2.25(s，6H)，4.32(s，2H)，4.42(s，2H)，6.76(s，1H)，7.17(dd，J＝5.1，1.5Hz，1H)，7.28(dd，J＝7.6，4.9Hz，1H)，7.32(s，2H)，7.93(dd，J＝7.6，1.7Hz，1H)，8.15(s，1H)，8.21(dd，J＝5.1，0.7Hz，1H)，8.58(dd，J＝4.9，1.7Hz，1H)，10.30(s，1H)，10.75(s，1H)2-(2-氯乙醯基氨基吡啶-4-基甲硫基)-N-(4-二氟甲氧基苯基)吡啶-3-甲醯胺(化合物16-5)1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ4.32(s，2H)，4.43(s，2H)，7.17(t，J＝74.2Hz，1H)，7.17-7.19(m，3H)，7.30(dd，J＝7.6，4.8Hz，1H)，7.73(d，J＝9.0Hz，2H)，7.97(dd，J＝7.6，1.7Hz，1H)，8.15(s，1H)，8.19(d，J＝5.1Hz，1H)，8.59(dd，J＝4.8，1.7Hz，1H)，10.55(s，1H)，10.75(s，1H)2-(2-氯乙醯基氨基吡啶-4-基甲硫基)-N-(3-甲基苯基)吡啶-3-甲醯胺(化合物16-6)1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ2.30(s，3H)，4.32(s，2H)，4.42(s，2H)，6.93(d，J＝7.8Hz，1H)，7.17(dd，J＝5.1，1.3Hz，1H)，7.22(t，J＝7.8Hz，1H)，7.29(dd，J＝7.7，4.9Hz，1H)，7.46(d，J＝7.8Hz，1H)，7.56(s，1H)，7.95(dd，J＝7.7，1.6Hz，1H)，8.15(s，1H)，8.22(d，J＝5.1Hz，1H)，8.58(dd，J＝4.9，1.6Hz，1H)，10.38(s，1H)，10.75(s，1H)
2-(2-氯乙醯基氨基吡啶-4-基甲硫基)-N-(4-三氟甲基苯基)吡啶-3-甲醯胺(化合物16-7)1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ4.32(s，2H)，4.44(s，2H)，7.17(d，J＝5.1，1.0Hz，1H)，7.32(dd，J＝7.7，4.9Hz，1H)，7.73(d，J＝8.5Hz，2H)，7.92(d，J＝8.5Hz，2H)，8.02(dd，J＝7.7，1.7Hz，1H)，8.15(s，1H)，8.22(d，J＝5.1Hz，1H)，8.61(dd，J＝4.9，1.7Hz，1H)，10.75(s，1H)，10.82(s，1H)2-(2-氯乙醯基氨基吡啶-4-基甲硫基)-N-(3-三氟甲基苯基)吡啶-3-甲醯胺(化合物16-8)1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ4.32(s，2H)，4.44(s，2H)，7.18(d，J＝5.1，1.2Hz，1H)，7.33(dd，J＝7.6，4.8Hz，1H)，7.48(d，J＝8.1Hz，1H)，7.61(t，J＝8.1Hz，1H)，7.92(d，J＝8.1Hz，1H)，8.04(dd，J＝7.6，1.7Hz，1H)，8.16(s，1H)，8.19(s，1H)，8.22(d，J＝5.1Hz，1H)，8.62(dd，J＝4.8，1.7Hz，1H)，10.76(s，1H)，10.80(s，1H)2-(2-氯乙醯基氨基吡啶-4-基甲硫基)-N-(3-異丙基苯基)吡啶-3-甲醯胺(化合物16-9)1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ1.20(d，J＝6.7Hz，6H)，2.87(m，1H)，4.32(s，2H)，4.42(s，2H)，7.00(d，J＝7.6Hz，1H)，7.17(dd，J＝5.0，1.5Hz，1H)，7.24-7.30(m，2H)，7.51(d，J＝7.6Hz，1H)，7.59(s，1H)，7.96(dd，J＝7.6，1.5Hz，1H)，8.15(s，1H)，8.21(dd，J＝5.0，0.6Hz，1H)，8.58(dd，J＝4.9，1.5Hz，1H)，10.39(s，1H)，10.75(s，1H)實施例17N-(4-叔丁基苯基)-2-(2-嗎啉代乙醯基氨基吡啶-4-基甲硫基)吡啶-3-甲醯胺(化合物17-1)使N-(4-叔丁基苯基)-2-(2-氯乙醯基氨基吡啶-4-基甲硫基)吡啶-3-甲醯胺(化合物16-1，50mg，0.11mmol)懸浮在嗎啉(1.0mL)中，在密封管中，在80℃下加熱攪拌2小時。向反應液中加入醋酸乙酯(50mL)，用水(50mL)、飽和食鹽水(50mL)清洗後，將有機層用無水硫酸鈉乾燥。通過用乙醚濾取減壓下蒸餾除去溶劑得到的固體，減壓下乾燥得到17mg淺黃色固體狀的目標化合物(收率32％)。
1H-NMR(500MHz，CDCl3)δ1.32(s，9H)，2.60(t，J＝4.6Hz，4H)，3.14(s，2H)，3.78(t，J＝4.6Hz，4H)，4.51(s，2H)，7.10(dd，J＝5.2，1.5Hz，1H)，7.13(dd，J＝7.6，4.9Hz，1H)，7.38(d，J＝8.7Hz，2H)，7.56(d，J＝8.7Hz，2H)，7.87(d，J＝7.6Hz，1H)，8.11(br s，1H)，8.18(d，J＝5.2Hz，1H)，8.29(s，1H)，8.54(dd，J＝4.9，1.7Hz，1H)，9.48(s，1H)以下，使用選自化合物16-1～9、市售化合物及已知化合物中的化合物，根據化合物17-1製備方法得到化合物17-2～88。
2-(2-異丙基氨基乙醯基氨基吡啶-4-基甲硫基)-N-(4-三氟甲氧基苯基)吡啶-3-甲醯胺(化合物17-2)1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ0.99(d，J＝6.3Hz，6H)，2.71(m，1H)，3.27(s，2H)，4.43(s，2H)，7.14(dd，J＝5.2，1.6Hz，1H)，7.31(dd，J＝7.6，4.9Hz，1H)，7.37(d，J＝8.8Hz，2H)，7.81(d，J＝8.8Hz，2H)，7.99(dd，J＝7.6，1.7Hz，1H)，8.17-8.20(m，2H)，8.60(dd，J＝4.9，1.7Hz，1H)，10.12(s，1H)，10.66(s，1H)N-(3，5-二甲基苯基)-2-(2-嗎啉代乙醯基氨基吡啶-4-基甲硫基)吡啶-3-甲醯胺(化合物17-3)1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ2.32(s，6H)，2.60(t，J＝4.6Hz，4H)，3.14(s，2H)，3.78(t，J＝4.6Hz，4H)，4.51(s，2H)，6.81(s，1H)，7.10(dd，J＝5.1，1.5Hz，1H)，7.13(dd，J＝7.6，4.9Hz，1H)，7.27(s，2H)，7.67(m，1H)，7.87(dd，J＝7.6，1.7Hz，1H)，8.19(d，J＝5.1Hz，1H)，8.30(s，1H)，8.55(dd，J＝4.9，1.7Hz，1H)，9.48(s，1H)2-(2-二甲基氨基乙醯基氨基吡啶-4-基甲硫基)-N-(3，5-二甲基苯基)吡啶-3-甲醯胺(化合物17-4)1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ2.32(s，6H)，2.36(s，6H)，3.07(s，2H)，4.51(s，2H)，6.80(s，1H)，7.08(dd，J＝5.2，1.6Hz，1H)，7.12(dd，J＝7.5，4.8Hz，1H)，7.27(s，2H)，7.86(dd，J＝7.5，1.8Hz，1H)，8.12(s，1H)，8.18(d，J＝5.2Hz，1H)，8.29(s，1H)，8.53(dd，J＝4.8，1.8Hz，1H)，9.64(s，1H)2-(2-二甲基氨基乙醯基氨基吡啶-4-基甲硫基)-N-(4-三氟甲氧基苯基)吡啶-3-甲醯胺(化合物17-5)1H-NMR(500MHz，CDCl3)δ2.36(s，6H)，3.07(s，2H)，4.53(s，2H)，7.07(dd，J＝5.2，1.5Hz，1H)，7.15(dd，J＝7.6，4.9Hz，1H)，7.21(d，J＝8.2Hz，2H)，7.70(d，J＝8.2Hz，2H)，7.88(dd，J＝7.6，1.9Hz，1H)，8.18(dd，J＝5.2，0.6Hz，1H)，8.28(d，J＝0.6Hz，1H)，8.44(s，1H)，8.54(dd，J＝4.9，1.9Hz，1H)，9.66(s，1H)2-(2-嗎啉代乙醯基氨基吡啶-4-基甲硫基)-N-(4-三氟甲氧基苯基)吡啶-3-甲醯胺(化合物17-6)1H-NMR(500MHz，CDCl3)δ2.60(t，J＝4.6Hz，4H)，3.13(s，2H)，3.78(t，J＝4.6Hz，4H)，4.53(s，2H)，7.09(dd，J＝5.2，1.8Hz，1H)，7.15(dd，J＝7.6，4.9Hz，1H)，7.22(d，J＝8.3Hz，2H)，7.69(d，J＝8.3Hz，2H)，7.89(dd，J＝7.6，1.5Hz，1H)，8.19(d，J＝5.2Hz，1H)，8.28(s，1H)，8.36(s，1H)，8.54(dd，J＝4.9，1.5Hz，1H)，9.50(s，1H)N-(4-叔丁基苯基)-2-(2-環丙基氨基乙醯基氨基吡啶-4-基甲硫基)吡啶-3-甲醯胺(化合物17-7)1H-NMR(500MHz，CDCl3)δ0.46-0.49(m，4H)，1.32(s，9H)，2.15(br s，1H)，2.27(m，1H)，3.49(s，2H)，4.51(s，2H)，7.07(dd，J＝4.9，1.4Hz，1H)，7.13(dd，J＝7.3，4.9Hz，1H)，7.38(d，J＝8.4Hz，2H)，7.56(d，J＝8.4Hz，2H)，7.88(d，J＝7.3Hz，1H)，8.15-8.17(m，2H)，8.28(s，1H)，8.54(dd，J＝4.9，1.8Hz，1H)，9.41(s，1H)N-(4-叔丁基苯基)-2-[2-(N-甲基-N-(1-甲基哌啶-4-基)氨基)乙醯基氨基吡啶-4-基甲硫基]吡啶-3-甲醯胺(化合物17-8)1H-NMR(500MHz，CDCl3)δ1.26(s，9H)，1.77-1.80(m，2H)，1.86-2.01(m，4H)，2.26(s，3H)，2.37(s，3H)，2.80-2.91(m，3H)，3.17(s，2H)，4.51(s，2H)，7.07(dd，J＝5.2，1.8Hz，1H)，7.13(dd，J＝7.5，4.9Hz，1H)，7.38(d，J＝8.4Hz，2H)，7.56(d，J＝8.4Hz，2H)，7.87(d，J＝7.5Hz，1H)，8.17(s，1H)，8.17(dd，J＝5.2，0.8Hz，1H)，8.29(d，J＝0.8Hz，1H)，8.54(dd，J＝4.9，1.8Hz，1H)，9.75(s，1H)N-(4-叔丁基苯基)-2-[2-(2-甲硫基乙基)氨基乙醯基氨基吡啶-4-基甲硫基]吡啶-3-甲醯胺(化合物17-9)1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.31(s，9H)，2.10(s，3H)，2.68(t，J＝6.1Hz，2H)，2.86(t，J＝6.1Hz，2H)，3.40(s，2H)，4.51(s，2H)，7.08(dd，J＝5.1，1.5Hz，1H)，7.13(dd，J＝7.6，4.9Hz，1H)，7.38(d，J＝8.7Hz，2H)，7.56(d，J＝8.7Hz，2H)，7.87(dd，J＝7.6，1.7Hz，1H)，8.17-8.18(m，2H)，8.29(s，1H)，8.53(dd，J＝4.9，1.7Hz，1H)，9.75(s，1H)
2-[2-(2-二甲基氨基乙基)氨基乙醯基氨基吡啶-4-基甲硫基]-N-(4-三氟甲氧基苯基)吡啶-3-甲醯胺(化合物17-10)1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ2.22(s，6H)，2.41-2.44(m，2H)，2.69-2.73(m，2H)，3.38(s，2H)，4.53(s，2H)，7.06(dd，J＝5.1，1.7Hz，1H)，7.14(dd，J＝7.7，4.9Hz，1H)，7.22(d，J＝8.5Hz，2H)，7.71(d，J＝8.5Hz，2H)，7.87(dd，J＝7.7，1.8Hz，1H)，8.18(dd，J＝5.1，0.7Hz，1H)，8.28(d，J＝0.7Hz，1H)，8.51(s，1H)，8.53(dd，J＝4.9，1.8Hz，1H)，9.93(s，1H)2-[2-(2-嗎啉代乙基)氨基乙醯基氨基吡啶-4-基甲硫基]-N-(4-三氟甲氧基苯基)吡啶-3-甲醯胺(化合物17-11)1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ2.41-2.43(m，4H)，2.48-2.51(m，2H)，2.73-2.76(m，2H)，3.38(s，2H)，3.63-3.66(m，4H)，4.53(s，2H)，7.06(dd，J＝5.1，1.7Hz，1H)，7.15(dd，J＝7.6，4.9Hz，1H)，7.21(d，J＝9.0Hz，2H)，7.70(d，J＝9.0Hz，2H)，7.86(dd，J＝7.6，1.7Hz，1H)，8.17(dd，J＝5.1，0.9Hz，1H)，8.29(d，J＝0.9Hz，1H)，8.50(s，1H)，8.55(dd，J＝4.9，1.7Hz，1H)，9.84(s，1H)2-[2-(N-甲基-N-(1-甲基哌啶-4-基)氨基)乙醯基氨基吡啶-4-基甲硫基]-N-(4-三氟甲氧基苯基)吡啶-3-甲醯胺(化合物17-12)1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.54-1.65(m，2H)，1.76-1.79(m，2H)，1.88-1.96(m，2H)，2.26(s，3H)，2.37(s，3H)，2.39(m，1H)，2.88-2.92(m，2H)，3.16(s，2H)，4.53(s，2H)，7.06(dd，J＝5.1，1.5Hz，1H)，7.14(dd，J＝7.6，4.9Hz，1H)，7.22(d，J＝8.9Hz，2H)，7.70(d，J＝8.9Hz，2H)，7.88(dd，J＝7.6，1.7Hz，1H)，8.17(d，J＝5.1Hz，1H)，8.28(s，1H)，8.48(s，1H)，8.54(dd，J＝4.9，1.7Hz，1H)，9.76(s，1H)2-[2-(3-甲氧基丙基)氨基乙醯基氨基吡啶-4-基甲硫基]-N-(4-三氟甲氧基苯基)吡啶-3-甲醯胺(化合物17-13)1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.60-1.67(m，2H)，2.55(t，J＝7.0Hz，2H)，3.20(s，3H)，3.26(s，2H)，3.37(t，J＝6.3Hz，2H)，4.42(s，2H)，7.14(dd，J＝5.1，1.5Hz，1H)，7.31(dd，J＝7.7，4.9Hz，1H)，7.37(d，J＝8.8Hz，2H)，7.81(d，J＝8.8Hz，2H)，7.99(dd，J＝7.7，1.7Hz，1H)，8.18(d，J＝5.1Hz，1H)，8.21(s，1H)，8.60(dd，J＝4.9，1.7Hz，1H)，10.08(s，1H)，10.66(s，1H)2-[2-(3-羥丙基)氨基乙醯基氨基吡啶-4-基甲硫基]-N-(4-三氟甲氧基苯基)吡啶-3-甲醯胺(化合物17-14)1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ1.53-1.59(m，2H)，2.57(t，J＝6.9Hz，2H)，3.26(s，2H)，3.46(t，J＝6.3Hz，2H)，4.41(br s，1H)，4.42(s，2H)，7.14(dd，J＝5.2，1.5Hz，1H)，7.31(dd，J＝7.6，4.9Hz，1H)，7.37(d，J＝8.6Hz，2H)，7.80(d，J＝8.6Hz，2H)，7.99(dd，J＝7.6，1.8Hz，1H)，8.18(d，J＝5.2Hz，1H)，8.21(s，1H)，8.60(dd，J＝4.9，1.8Hz，1H)，10.08(s，1H)，10.66(s，1H)2-[2-(四氫吡喃-4-基)氨基乙醯基氨基吡啶-4-基甲硫基]-N-(4-三氟甲氧基苯基)吡啶-3-甲醯胺(化合物17-15)1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.20-1.30(m，2H)，1.72-1.75(m，2H)，2.59(m，1H)，3.22-3.32(m，4H)，3.79-3.82(m，2H)，4.42(s，2H)，7.14(dd，J＝5.1，1.5Hz，1H)，7.31(dd，J＝7.6，4.9Hz，1H)，7.37(d，J＝9.0Hz，2H)，7.81(d，J＝9.0Hz，2H)，7.99(dd，J＝7.6，1.7Hz，1H)，8.19(d，J＝5.1Hz，1H)，8.20(s，1H)，8.60(dd，J＝4.9，1.7Hz，1H)，10.11(br s，1H)，10.66(s，1H)2-[2-(4-羥基哌啶-1-基)乙醯基氨基吡啶-4-基甲硫基]-N-(4-三氟甲氧基苯基)吡啶-3-甲醯胺(化合物17-16)1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.42-1.47(m，2H)，1.72-1.75(m，2H)，2.23-2.28(m，2H)，2.71-2.75(m，2H)，3.11(s，2H)，3.47(m，1H)，4.42(s，2H)，4.59(d，J＝4.2Hz，1H)，7.15(d，J＝6.6Hz，1H)，7.31(dd，J＝7.6，4.9Hz，1H)，7.37(d，J＝8.8Hz，2H)，7.80(d，J＝8.8Hz，2H)，7.99(dd，J＝7.6，1.7Hz，1H)，8.18-8.19(m，2H)，8.60(dd，J＝4.9，1.7Hz，1H)，9.82(s，1H)，10.66(s，1H)2-[2-(1，4-trans-4-羥基環己烷-1-基)氨基乙醯基氨基吡啶-4-基甲硫基]-N-(4-三氟甲氧基苯基)吡啶-3-甲醯胺(化合物17-17)1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ1.00-1.15(m，4H)，1.74-1.82(m，4H)，2.31(m，1H)，3.27(s，2H)，3.34(m，1H)，4.42(s，2H)，4.47(d，J＝4.6Hz，1H)，7.14(d，J＝5.2，1.5Hz，1H)，7.31(dd，J＝7.6，4.9Hz，1H)，7.37(d，J＝8.2Hz，2H)，7.81(d，J＝8.2Hz，2H)，7.99(dd，J＝7.6，1.8Hz，1H)，8.17-8.20(m，2H)，8.60(dd，J＝4.9，1.8Hz，1H)，10.08(s，1H)，10.65(s，1H)2-[2-(4-乙氧基羰基哌啶-1-基)乙醯基氨基吡啶-4-基甲硫基]-N-(4-三氟甲氧基苯基)吡啶-3-甲醯胺(化合物17-18)1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ1.17(t，J＝7.0Hz，3H)，1.57-1.66(m，2H)，1.80-1.84(m，2H)，2.20-2.37(m，3H)，2.78-2.83(m，2H)，3.13(s，2H)，4.07(q，J＝7.0Hz，2H)，4.42(s，2H)，7.15(d，J＝5.2，1.2Hz，1H)，7.31(dd，J＝7.6，4.9Hz，1H)，7.37(d，J＝8.6Hz，2H)，7.81(d，J＝8.6Hz，2H)，7.99(dd，J＝7.6，1.8Hz，1H)，8.18(s，1H)，8.19(d，J＝1.8Hz，1H)，8.60(dd，J＝4.9，1.8Hz，1H)，9.84(s，1H)，10.66(s，1H)2-(2-二乙基氨基乙醯基氨基吡啶-4-基甲硫基)-N-(4-三氟甲氧基苯基)吡啶-3-甲醯胺(化合物17-19)1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.00(t，J＝7.1Hz，6H)，2.59(q，J＝7.1Hz，4H)，3.16(s，2H)，4.43(s，2H)，7.16(dd，J＝5.1，1.5Hz，1H)，7.31(dd，J＝7.8，4.9Hz，1H)，7.37(d，J＝8.9Hz，2H)，7.81(d，J＝8.9Hz，2H)，7.99(dd，J＝7.8，1.7Hz，1H)，8.17-8.19(m，2H)，8.60(dd，J＝4.9，1.7Hz，1H)，9.82(s，1H)，10.66(s，1H)2-[2-(吡咯烷-1-基)乙醯基氨基吡啶-4-基甲硫基]-N-(4-三氟甲氧基苯基)吡啶-3-甲醯胺(化合物17-20)
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ1.71-1.77(m，4H)，2.55-2.59(m，4H)，3.27(s，2H)，4.42(s，2H)，7.14(dd，J＝5.2，1.5Hz，1H)，7.31(dd，J＝7.6，4.9Hz，1H)，7.37(d，J＝8.6Hz，2H)，7.80(d，J＝8.6Hz，2H)，7.99(dd，J＝7.6，1.8Hz，1H)，8.18(d，J＝5.2Hz，1H)，8.18(s，1H)，8.60(dd，J＝4.9，1.8Hz，1H)，9.81(s，1H)，10.66(s，1H)N-(4-氯苯基)-2-(2-二甲基氨基乙醯基氨基吡啶-4-基甲硫基)吡啶-3-甲醯胺(化合物17-21)1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ2.28(s，6H)，3.09(s，2H)，4.42(s，2H)，7.14(d，J＝6.6Hz，1H)，7.30(dd，J＝7.7，4.8Hz，1H)，7.41(d，J＝8.8Hz，2H)，7.73(d，J＝8.8Hz，2H)，7.98(dd，J＝7.7，1.6Hz，1H)，8.17(s，1H)，8.19(s，1H)，8.59(dd，J＝4.8，1.6Hz，1H)，9.81(s，1H)，10.60(s，1H)N-(4-氯苯基)-2-(2-嗎啉代乙醯基氨基吡啶-4-基甲硫基)吡啶-3-甲醯胺(化合物17-22)1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ2.45-2.55(m，4H)，3.16(s，2H)，3.61(t，J＝4.9Hz，4H)，4.42(s，2H)，7.15(d，J＝4.9Hz，1H)，7.30(dd，J＝7.6，4.9Hz，1H)，7.41(d，J＝8.9Hz，2H)，7.72(d，J＝8.9Hz，2H)，7.98(dd，J＝7.6，1.5Hz，1H)，8.19(s，1H)，8.19(d，J＝4.9Hz，1H)，8.59(dd，J＝4.9，1.5Hz，1H)，9.89(s，1H)，10.59(s，1H)N-(4-氯苯基)-2-[2-(2-二甲基氨基乙基)氨基乙醯基氨基吡啶-4-基甲硫基]吡啶-3-甲醯胺(化合物17-23)
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ2.13(s，6H)，2.31(t，J＝6.1Hz，2H)，2.60(t，J＝6.1Hz，2H)，3.30(s，2H)，4.42(s，2H)，7.13(d，J＝5.1Hz，1H)，7.30(dd，J＝7.6，4.9Hz，1H)，7.41(d，J＝9.0Hz，2H)，7.72(d，J＝9.0Hz，2H)，7.98(dd，J＝7.6，1.7Hz，1H)，8.18(d，J＝5.1Hz，1H)，8.20(s，1H)，8.59(dd，J＝4.9，1.7Hz，1H)，10.25(br s，1H)，10.60(s，1H)N-(4-氯苯基)-2-[2-(吡啶-2-基)甲基氨基乙醯基氨基吡啶-4-基甲硫基]吡啶-3-甲醯胺(化合物17-24)1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ3.36(s，2H)，3.84(s，2H)，4.42(s，2H)，7.13(d，J＝4.9Hz，1H)，7.24(m，1H)，7.30(dd，J＝7.6，4.9Hz，1H)，7.40-7.44(m，3H)，7.71-7.78(m，3H)，7.98(dd，J＝7.6，1.8Hz，1H)，8.17-8.20(m，2H)，8.50(d，J＝4.9Hz，1H)，8.59(dd，J＝4.9，1.8Hz，1H)，10.20(s，1H)，10.59(s，1H)N-(4-氯苯基)-2-[2-(吡啶鎓-1-基)乙醯基氨基吡啶-4-基甲硫基]吡啶-3-甲醯胺 溴化物(化合物17-25)1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ4.40(s，2H)，5.70(s，2H)，7.20(d，J＝5.1Hz，1H)，7.28(dd，J＝7.6，4.9Hz，1H)，7.41(d，J＝8.8Hz，2H)，7.73(d，J＝8.8Hz，2H)，8.01(dd，J＝7.6，1.5Hz，1H)，8.07(s，1H)，8.19-8.27(m，3H)，8.55(dd，J＝4.9，1.5Hz，1H)，8.69(t，J＝7.7Hz，1H)，9.06(d，J＝5.6Hz，2H)，10.68(s，1H)，11.27(s，1H)
2-(2-氨基乙醯基氨基吡啶-4-基甲硫基)-N-(4-三氟甲氧基苯基)吡啶-3-甲醯胺(化合物17-26)1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ3.27(s，2H)，4.42(s，2H)，7.13(dd，J＝5.2，1.5Hz，1H)，7.31(dd，J＝7.6，4.9Hz，1H)，7.37(d，J＝8.5Hz，2H)，7.81(d，J＝8.5Hz，2H)，7.99(dd，J＝7.6，1.8Hz，1H)，8.18(dd，J＝5.2，0.8Hz，1H)，8.21(s，1H)，8.60(dd，J＝4.9，1.8Hz，1H)，10.66(s，1H)2-(2-甲基氨基乙醯基氨基吡啶-4-基甲硫基)-N-(4-三氟甲氧基苯基)吡啶-3-甲醯胺(化合物17-27)1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ2.29(s，3H)，3.24(s，2H)，4.42(s，2H)，7.14(dd，J＝5.1，1.5Hz，1H)，7.31(dd，J＝7.7，4.8Hz，1H)，7.37(d，J＝9.0Hz，2H)，7.80(d，J＝9.0Hz，2H)，7.99(dd，J＝7.7，1.6Hz，1H)，8.18(d，J＝5.1Hz，1H)，8.21(s，1H)，8.60(dd，J＝4.8，1.6Hz，1H)，10.66(s，1H)2-[2-(N-(2-二甲基氨基乙基)-N-甲基氨基)乙醯基氨基吡啶-4-基甲硫基]-N-(4-三氟甲氧基苯基)吡啶-3-甲醯胺(化合物17-28)1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ2.13(s，6H)，2.33(s，3H)，2.35(t，J＝6.4Hz，2H)，2.55(t，J＝6.4Hz，2H)，3.17(s，2H)，4.42(s，2H)，7.12(d，J＝5.0Hz，1H)，7.31(dd，J＝7.6，4.9Hz，1H)，7.37(d，J＝8.7Hz，2H)，7.80(d，J＝8.7Hz，2H)，7.99(dd，J＝7.6，1.7Hz，1H)，8.18(d，J＝5.0Hz，1H)，8.21(s，1H)，8.60(dd，J＝4.9，1.7Hz，1H)，10.37(s，1H)，10.65(s，1H)2-[2-(N-(2-二乙基氨基乙基)-N-乙基氨基)乙醯基氨基吡啶-4-基甲硫基]-N-(4-三氟甲氧基苯基)吡啶-3-甲醯胺(化合物17-29)1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ0.91(t，J＝7.2Hz，6H)，0.98(t，J＝7.1Hz，3H)，2.43-2.51(m，6H)，2.61(q，J＝7.2Hz，4H)，3.20(s，2H)，4.42(s，2H)，7.12(d，J＝5.1Hz，1H)，7.31(dd，J＝7.6，4.9Hz，1H)，7.37(d，J＝8.8Hz，2H)，7.81(d，J＝8.8Hz，2H)，7.99(dd，J＝7.6，1.7Hz，1H)，8.18(d，J＝5.1Hz，1H)，8.20(s，1H)，8.60(dd，J＝4.9，1.7Hz，1H)，10.40(s，1H)，10.66(s，1H)2-[2-(3-二甲基氨基丙基)氨基乙醯基氨基]吡啶-4-基甲硫基]-N-(4-三氟甲氧基苯基)吡啶-3-甲醯胺(化合物17-30)1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ1.50-1.56(m，2H)，2.09(s，6H)，2.23(t，J＝7.0Hz，2H)，2.45-2.50(m，2H)，3.26(s，2H)，3.30(br s，1H)，4.42(s，2H)，7.13(d，J＝5.2，1.5Hz，1H)，7.31(dd，J＝7.6，4.9Hz，1H)，7.37(d，J＝8.9Hz，2H)，7.81(d，J＝8.9Hz，2H)，7.99(dd，J＝7.6，1.8Hz，1H)，8.18(d，J＝5.2Hz，1H)，8.20(s，1H)，8.60(dd，J＝4.9，1.8Hz，1H)，10.09(s，1H)，10.66(s，1H)2-[2-(2-羥乙基)氨基乙醯基氨基吡啶-4-基甲硫基]-N-(4-三氟甲氧基苯基)吡啶-3-甲醯胺(化合物17-31)1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ2.60(t，J＝5.7Hz，2H)，3.31(s，2H)，3.43-3.47(m，2H)，4.42(s，2H)，4.57(t，J＝5.3Hz，1H)，7.14(d，J＝5.0，1.5Hz，1H)，7.31(dd，J＝7.6，4.9Hz，1H)，7.37(d，J＝8.7Hz，2H)，7.81(d，J＝8.7Hz，2H)，7.99(dd，J＝7.6，1.8Hz，1H)，8.18(d，J＝5.0Hz，1H)，8.21(s，1H)，8.60(dd，J＝4.9，1.8Hz，1H)，10.12(br s，1H)，10.66(s，1H)2-[2-(2-乙氧基乙基)氨基乙醯基氨基吡啶-4-基甲硫基]-N-(4-三氟甲氧基苯基)吡啶-3-甲醯胺(化合物17-32)1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.08(t，J＝7.0Hz，3H)，2.68(t，J＝5.5Hz，2H)，3.30(s，2H)，3.36-3.42(m，4H)，4.42(s，2H)，7.13(d，J＝5.1Hz，1H)，7.31(dd，J＝7.7，4.9Hz，1H)，7.37(d，J＝8.8Hz，2H)，7.81(d，J＝8.8Hz，2H)，7.99(d，J＝7.7Hz，1H)，8.18(d，J＝5.1Hz，1H)，8.21(s，1H)，8.60(dd，J＝4.9，1.8Hz，1H)，10.12(br s，1H)，10.66(s，1H)2-[2-(2-(2-羥基乙氧基)乙基)氨基乙醯基氨基吡啶-4-基甲硫基]-N-(4-三氟甲氧基苯基)吡啶-3-甲醯胺(化合物17-33)1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ2.69(t，J＝5.2Hz，2H)，3.30(s，2H)，3.40(t，J＝5.2Hz，2H)，3.44-3.49(m，4H)，4.42(s，2H)，4.66(br s，1H)，7.14(dd，J＝5.0，1.5Hz，1H)，7.31(dd，J＝7.6，4.9Hz，1H)，7.37(d，J＝8.9Hz，2H)，7.81(d，J＝8.9Hz，2H)，7.99(dd，J＝7.6，1.7Hz，1H)，8.17(d，J＝5.0Hz，1H)，8.22(s，1H)，8.60(dd，J＝4.9，1.7Hz，1H)，10.13(br s，1H)，10.66(s，1H)
2-[2-(哌嗪-1-基)乙醯基氨基吡啶-4-基甲硫基]-N-(4-三氟甲氧基苯基)吡啶-3-甲醯胺(化合物17-34)1H-NMR(500MHz，CDCl3)δ2.57(br s，4H)，2.95-2.98(m，4H)，3.11(s，2H)，4.53(s，2H)，7.08(d，J＝5.2，1.8Hz，1H)，7.14(dd，J＝7.6，4.9Hz，1H)，7.22(d，J＝8.6Hz，2H)，7.70(d，J＝8.6Hz，2H)，7.88(dd，J＝7.6，1.7Hz，1H)，8.19(dd，J＝5.2，0.6Hz，1H)，8.28(d，J＝0.6Hz，1H)，8.41(br s，1H)，8.54(dd，J＝4.9，1.7Hz，1H)，9.56(s，1H)N-(4-二氟甲氧基苯基)-2-(2-二甲基氨基乙醯基氨基吡啶-4-基甲硫基)吡啶-3-甲醯胺1鹽酸鹽(化合物17-35)1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ2.86(s，6H)，4.18(s，2H)，4.44(s，2H)，7.18(t，J＝74.2Hz，1H)，7.18-7.24(m，3H)，7.30(dd，J＝7.6，4.9Hz，1H)，7.75(d，J＝9.1Hz，2H)，8.03(dd，J＝7.6，1.8Hz，1H)，8.15(s，1H)，8.25(d，J＝5.1Hz，1H)，8.59(dd，J＝4.9，1.8Hz，1H)，10.02(s，1H)，10.63(s，1H)，11.20(s，1H)2-[2-(2-乙醯基氨基乙基)氨基乙醯基氨基吡啶-4-基甲硫基]-N-(4-三氟甲氧基苯基)吡啶-3-甲醯胺(化合物17-36)1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ1.79(s，3H)，2.57(t，J＝6.1Hz，2H)，3.11(m，2H)，3.29(s，2H)，4.42(s，2H)，7.14(dd，J＝5.0，1.5Hz，1H)，7.31(dd，J＝7.6，4.9Hz，1H)，7.37(d，J＝8.9Hz，2H)，7.79-7.84(m，3H)，7.99(dd，J＝7.6，1.8Hz，1H)，8.18(d，J＝5.0Hz，1H)，8.20(s，1H)，8.60(dd，J＝4.9，1.8Hz，1H)，10.08(s，1H)，10.66(s，1H)N-(4-氯苯基)-2-[2-(2-羥乙基)氨基乙醯基氨基吡啶-4-基甲硫基]吡啶-3-甲醯胺(化合物17-37)1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ2.60(t，J＝5.5Hz，2H)，3.30(s，2H)，3.44-3.47(m，2H)，4.42(s，2H)，4.57(t，J＝5.2Hz，1H)，7.13(d，J＝4.9Hz，1H)，7.30(dd，J＝7.5，4.9Hz，1H)，7.41(d，J＝8.7Hz，2H)，7.72(d，J＝8.7Hz，2H)，7.98(d，J＝7.5Hz，1H)，8.18(d，J＝4.9Hz，1H)，8.20(s，1H)，8.59(d，J＝4.9Hz，1H)，10.13(s，1H)，10.59(s，1H)N-(4-氯苯基)-2-[2-(3-羥丙基)氨基乙醯基氨基吡啶-4-基甲硫基]吡啶-3-甲醯胺(化合物17-38)1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ1.54-1.59(m，2H)，2.57(t，J＝6.9Hz，2H)，3.27(s，2H)，3.46(t，J＝6.3Hz，2H)，4.42(s，2H)，7.14(d，J＝5.0Hz，1H)，7.30(dd，J＝7.5，5.0Hz，1H)，7.41(d，J＝8.7Hz，2H)，7.72(d，J＝8.7Hz，2H)，7.98(d，J＝7.5Hz，1H)，8.18(d，J＝5.0Hz，1H)，8.20(s，1H)，8.59(d，J＝5.0Hz，1H)，10.07(s，1H)，10.59(s，1H)N-(4-氯苯基)-2-[2-(N-(2-羥乙基)-N-甲基氨基)乙醯基氨基吡啶-4-基甲硫基]吡啶-3-甲醯胺(化合物17-39)1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ2.31(s，3H)，2.54(t，J＝5.7Hz，2H)，3.19(s，2H)，3.46-3.51(m，2H)，4.42(s，2H)，4.63(t，J＝5.2Hz，1H)，7.14(dd，J＝5.0，1.5Hz，1H)，7.30(dd，J＝7.6，4.9Hz，1H)，7.41(d，J＝8.9Hz，2H)，7.72(d，J＝8.9Hz，2H)，7.98(m，1H)，8.18(d，J＝5.0Hz，1H)，8.20(s，1H)，8.59(dd，J＝4.9，1.5Hz，1H)，9.95(s，1H)，10.59(s，1H)N-(4-氯苯基)-2-[2-(哌嗪-1-基)乙醯基氨基吡啶-4-基甲硫基]吡啶-3-甲醯胺(化合物17-40)1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ2.43(br s，4H)，2.72(t，J＝4.9Hz，4H)，3.09(s，2H)，4.42(s，2H)，7.15(m，1H)，7.30(dd，J＝7.5，4.9Hz，1H)，7.41(d，J＝8.9Hz，2H)，7.72(d，J＝8.9Hz，2H)，7.98(m，1H)，8.18-8.19(m，2H)，8.59(dd，J＝4.9，1.5Hz，1H)，9.81(s，1H)，10.59(s，1H)2-[2-(2-乙醯基氨基乙基)氨基乙醯基氨基吡啶-4-基甲硫基]-N-(4-氯苯基)吡啶-3-甲醯胺(化合物17-41)1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ1.79(s，3H)，2.57(t，J＝6.4Hz，2H)，3.09-3.13(m，2H)，3.29(d，J＝2.4Hz，2H)，4.42(s，2H)，7.14(d，J＝5.2Hz，1H)，7.30(dd，J＝7.6，4.9Hz，1H)，7.41(d，J＝8.9Hz，2H)，7.72(d，J＝8.9Hz，2H)，7.84(m，1H)，7.98(d，J＝7.6Hz，1H)，8.18(d，J＝5.2Hz，1H)，8.20(s，1H)，8.59(dd，J＝4.9，1.7Hz，1H)，10.08(s，1H)，10.59(s，1H)N-(4-氯苯基)-2-[2-(3-二甲基氨基丙基)氨基乙醯基氨基吡啶-4-基甲硫基]吡啶-3-甲醯胺(化合物17-42)
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ1.51-1.57(m，2H)，2.10(s，6H)，2.25(t，J＝7.0Hz，2H)，2.52-2.54(m，2H)，3.26(s，2H)，4.42(s，2H)，7.13(dd，J＝5.2，1.5Hz，1H)，7.30(dd，J＝7.5，4.7Hz，1H)，7.41(d，J＝8.9Hz，2H)，7.73(d，J＝8.9Hz，2H)，7.98(dd，J＝7.5，1.7Hz，1H)，8.18(d，J＝5.2Hz，1H)，8.20(s，1H)，8.59(dd，J＝4.7，1.7Hz，1H)，10.09(s，1H)，10.59(s，1H)2-(2-二甲基氨基乙醯基氨基吡啶-4-基甲硫基)-N-(3-甲基苯基)吡啶-3-甲醯胺1鹽酸鹽(化合物17-43)1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ2.30(s，3H)，2.86(s，6H)，4.17(s，2H)，4.44(s，2H)，6.94(d，J＝7.7Hz，1H)，7.20-7.25(m，2H)，7.30(dd，J＝7.6，4.9Hz，1H)，7.47(d，J＝7.7Hz，1H)，7.57(s，1H)，7.99(dd，J＝7.6，1.6Hz，1H)，8.15(s，1H)，8.25(d，J＝5.4Hz，1H)，8.58(dd，J＝4.9，1.6Hz，1H)，9.97(s，1H)，10.43(s，1H)，11.15(s，1H)2-[2-(2-二甲基氨基乙基)氨基乙醯基氨基吡啶-4-基甲硫基]-N-(3-甲基苯基)吡啶-3-甲醯胺(化合物17-44)1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ2.29(s，3H)，2，30(s，6H)，2.48-2.50(m，2H)，2.69(t，J＝6.3Hz，2H)，3.36-3.38(m，2H)，4.41(s，2H)，6.94(d，J＝6.6Hz，1H)，7.12-7.31(m，3H)，7.45(d，J＝7.3Hz，1H)，7.56(s，1H)，7.95(d，J＝7.6Hz，1H)，8.18-8.20(m，2H)，8.58(dd，J＝4.9，1.7Hz，1H)，10.31(s，1H)，10.39(s，1H)
N-(3-甲基苯基)-2-[2-(哌嗪-1-基)乙醯基氨基吡啶-4-基甲硫基]吡啶-3-甲醯胺(化合物17-45)1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ2.30(s，3H)，2.46-2.50(m，4H)，2.80(t，J＝4.6Hz，4H)，3.14(s，2H)，4.41(s，2H)，6.93(d，J＝7.9Hz，1H)，7.15(d，J＝6.1Hz，1H)，7.22(t，J＝7.9Hz，1H)，7.29(dd，J＝7.6，4.9Hz，1H)，7.46(d，J ＝7.9Hz，1H)，7.56(s，1H)，7.96(dd，J＝7.6，1.7Hz，1H)，8.18-8.20(m，2H)，8.58(dd，J＝4.9，1.7Hz，1H)，9.87(s，1H)，10.41(s，1H)2-[2-(2-羥乙基)氨基乙醯基氨基吡啶-4-基甲硫基]-N-(3-甲基苯基)吡啶-3-甲醯胺(化合物17-46)1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ2.30(s，3H)，2.60(t，J＝5.6Hz，2H)，3.30-3.32(m，2H)，3.43-3.47(m，2H)，4.41(s，2H)，4.58(t，J＝5.2Hz，1H)，6.93(d，J＝7.8Hz，1H)，7.13(dd，J＝5.1，1.5Hz，1H)，7.22(t，J＝7.8Hz，1H)，7.29(dd，J＝7.6，4.9Hz，1H)，7.45(d，J＝7.8Hz，1H)，7.55(s，1H)，7.94(dd，J＝7.6，1.6Hz，1H)，8.18(d，J＝5.1Hz，1H)，8.20(s，1H)，8.58(dd，J＝4.9，1.6Hz，1H)，10.14(s，1H)，10.38(s，1H)N-(4-二氟甲氧基苯基)-2-[2-(2-二甲基氨基乙基)氨基乙醯基氨基吡啶-4-基甲硫基]吡啶-3-甲醯胺(化合物17-47)1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ2.13(s，6H)，2.31(t，J＝6.2Hz，2H)，2.60(t，J＝6.2Hz，2H)，3.30(s，2H)，4.41(s，2H)，7.12(dd，J＝5.1，1.5Hz，1H)，7.18(d，J＝8.0Hz，2H)，7.18(t，J＝74.3Hz，1H)，7.30(dd，J＝7.6，4.8Hz，1H)，7.72(d，J＝8.0Hz，2H)，7.97(dd，J＝7.6，1.7Hz，1H)，8.18-8.20(m，2H)，8.59(dd，J＝4.8，1.7Hz，1H)，10.25(s，1H)，10.54(s，1H)N-(4-二氟甲氧基苯基)-2-[2-(2-羥乙基)氨基乙醯基氨基吡啶-4-基甲硫基]吡啶-3-甲醯胺(化合物17-48)1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ2.60(t，J＝5.6Hz，2H)，3.31(s，2H)，3.44-3.48(m，2H)，4.42(s，2H)，4.58(t，J＝5.2Hz，1H)，7.14(dd，J＝5.1，1.7Hz，1H)，7.17(t，J＝74.2Hz，1H)，7.18(d，J＝8.8Hz，2H)，7.30(dd，J＝7.6，4.9Hz，1H)，7.73(d，J＝8.8Hz，2H)，7.97(dd，J＝7.6，1.7Hz，1H)，8.18-8.21(m，2H)，8.59(dd，J＝4.9，1.7Hz，1H)，10.13(s，1H)，10.55(s，1H)2-[2-(2-乙醯基氨基乙基)氨基乙醯基氨基吡啶-4-基甲硫基]-N-(4-二氟甲氧基苯基)吡啶-3-甲醯胺(化合物17-49)1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.79(s，3H)，2.57(t，J＝6.4Hz，2H)，3.09-3.13(m，2H)，3.29(s，2H)，4.42(s，2H)，7.14(dd，J＝5.1，1.5Hz，1H)，7.18(t，J＝74.2Hz，1H)，7.18(d，J＝9.0Hz，2H)，7.30(dd，J＝7.6，4.9Hz，1H)，7.72(d，J＝9.0Hz，2H)，7.84(s，1H)，7.97(dd，J＝7.6，1.6Hz，1H)，8.18-8.20(m，2H)，8.59(dd，J＝4.9，1.6Hz，1H)，10.08(s，1H)，10.55(s，1H)N-(4-二氟甲氧基苯基)-2-[2-(N-(2-二甲基氨基乙基)-N-甲基氨基)乙醯基氨基吡啶-4-基甲硫基]吡啶-3-甲醯胺(化合物17-50)1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ2.14(s，6H)，2.33(s，3H)，2.36(t，J＝6.4Hz，2H)，2.56(t，J＝6.4Hz，2H)，3.17(s，2H)，4.41(s，2H)，7.13(dd，J＝5.1，1.1Hz，1H)，7.17(t，J＝74.2Hz，1H)，7.18(d，J＝8.8Hz，2H)，7.30(dd，J＝7.6，4.9Hz，1H)，7.73(d，J＝8.8Hz，2H)，7.79(dd，J＝7.6，1.7Hz，1H)，8.18-8.20(m，2H)，8.59(dd，J＝4.9，1.7Hz，1H)，10.38(s，1H)，10.55(s，1H)2-(2-二甲基氨基乙醯基氨基吡啶-4-基甲硫基)-N-(4-三氟甲基苯基)吡啶-3-甲醯胺(化合物17-51)1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ2.28(s，6H)，3.09(s，2H)，4.43(s，2H)，7.15(dd，J＝5.2，1.5Hz，1H)，7.32(dd，J＝7.6，4.9Hz，1H)，7.73(d，J＝8.7Hz，2H)，7.91(d，J＝8.7Hz，2H)，8.02(dd，J＝7.6，1.7Hz，1H)，8.18(d，J＝5.2Hz，1H)，8.18(s，1H)，8.61(dd，J＝4.9，1.7Hz，1H)，9.81(s，1H)，10.81(s，1H)2-[2-(2-二甲基氨基乙基)氨基乙醯基氨基吡啶-4-基甲硫基]-N-(4-三氟甲基苯基)吡啶-3-甲醯胺(化合物17-52)1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ2.12(s，6H)，2.30(t，J＝6.1Hz，2H)，2.59(t，J＝6.1Hz，2H)，3.30(s，2H)，4.43(s，2H)，7.13(d，J＝5.2，1.5Hz，1H)，7.31(dd，J＝7.7，4.9Hz，1H)，7.73(d，J＝8.7Hz，2H)，7.91(d，J＝8.7Hz，2H)，8.02(dd，J＝7.7，1.7Hz，1H)，8.18(d，J＝5.2Hz，1H)，8.21(s，1H)，8.61(dd，J＝4.9，1.7Hz，1H)，10.26(br s，1H)，10.82(s，1H)2-[2-(2-羥乙基)氨基乙醯基氨基吡啶-4-基甲硫基]-N-(4-三氟甲基苯基)吡啶-3-甲醯胺(化合物17-53)1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ2.60(t，J＝5.5Hz，2H)，3.30(s，2H)，3.43-3.47(m，2H)，4.43(s，2H)，4.57(t，J＝5.2Hz，1H)，7.14(dd，J＝5.2，1.5Hz，1H)，7.32(dd，J＝7.6，4.9Hz，1H)，7.73(d，J＝8.7Hz，2H)，7.92(d，J＝8.7Hz，2H)，8.02(dd，J＝7.6，1.8Hz，1H)，8.18(d，J＝5.2Hz，1H)，8.21(s，1H)，8.61(dd，J＝4.9，1.8Hz，1H)，10.22(br s，1H)，10.82(s，1H)2-[2-(哌嗪-1-基)乙醯基氨基吡啶-4-基甲硫基]-N-(4-三氟甲基苯基)吡啶-3-甲醯胺(化合物17-54)1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ2.43(br s，4H)，2.70-2.73(m，4H)，3.10(s，2H)，4.43(s，2H)，7.15(d，J＝5.5Hz，1H)，7.32(dd，J＝7.6，4.9Hz，1H)，7.73(d，J＝8.8Hz，2H)，7.91(d，J＝8.8Hz，2H)，8.02(dd，J＝7.6，1.7Hz，1H)，8.19(d，J＝5.5Hz，1H)，8.20(s，1H)，8.61(dd，J＝4.9，1.7Hz，1H)，9.82(br s，1H)，10.82(s，1H)2-(2-二甲基氨基乙醯基氨基吡啶-4-基甲硫基)-N-(3-三氟甲基苯基)吡啶-3-甲醯胺(化合物17-55)1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ2.28(s，6H)，3.09(s，2H)，4.43(s，2H)，7.15(dd，J＝5.1，1.7Hz，1H)，7.32(dd，J＝7.6，4.9Hz，1H)，7.48(d，J＝7.8Hz，1H)，7.61(t，J＝7.8Hz，1H)，7.91(d，J＝7.8Hz，1H)，8.03(dd，J＝7.6，1.7Hz，1H)，8.18(s，1H)，8.18(d，J＝5.1Hz，1H)，8.19(s，1H)，8.61(dd，J＝4.9，1.7Hz，1H)，9.81(s，1H)，10.79(s，1H)2-[2-(2-二甲基氨基乙基)氨基乙醯基氨基吡啶-4-基甲硫基]-N-(3-三氟甲基苯基)吡啶-3-甲醯胺(化合物17-56)1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ2.13(s，6H)，2.31(t，J＝6.2Hz，2H)，2.59(t，J＝6.2Hz，2H)，3.30(s，2H)，4.43(s，2H)，7.13(dd，J＝5.1，1.5Hz，1H)，7.32(dd，J＝7.7，4.9Hz，1H)，7.48(d，J＝7.9Hz，1H)，7.61(t，J＝7.9Hz，1H)，7.91(d，J＝7.9Hz，1H)，8.03(dd，J＝7.7，1.7Hz，1H)，8.18(s，1H)，8.18(d，J＝5.1Hz，1H)，8.21(s，1H)，8.61(dd，J＝4.9，1.7Hz，1H)，10.26(br s，1H)，10.79(s，1H)2-[2-(哌嗪-1-基)乙醯基氨基吡啶-4-基甲硫基]-N-(3-三氟甲基苯基)吡啶-3-甲醯胺1鹽酸鹽(化合物17-57)1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ3.40(br s，4H)，3.49(br s，4H)，4.14(br s，2H)，4.45(s，2H)，7.26(d，J＝5.0Hz，1H)，7.33(dd，J＝7.6，4.9Hz，1H)，7.49(d，J＝7.9Hz，1H)，7.61(t，J＝7.9Hz，1H)，7.95(d，J＝7.9Hz，1H)，8.10(dd，J＝7.6，1.5Hz，1H)，8.18(br s，1H)，8.22(s，1H)，8.27(d，J＝5.0Hz，1H)，8.61(dd，J＝4.9，1.5Hz，1H)，9.70(br s，2H)，10.91(s，1H)，11.08(s，1H)2-[2-(4-(2-羥乙基)哌嗪-1-基)乙醯基氨基吡啶-4-基甲硫基]-N-(4-三氟甲氧基苯基)吡啶-3-甲醯胺(化合物17-58)1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ2.38(t，J＝6.3Hz，2H)，2.45(br s，8H)，3.13(s，2H)，3.32-3.50(m，2H)，4.38(t，J＝5.4Hz，1H)，4.42(s，2H)，7.15(d，J＝5.1Hz，1H)，7.31(dd，J＝7.6，4.9Hz，1H)，7.37(d，J＝8.9Hz，2H)，7.80(d，J＝8.9Hz，2H)，7.99(dd，J＝7.6，1.5Hz，1H)，8.18-8.19(m，2H)，8.60(dd，J＝4.9，1.5Hz，1H)，9.81(s，1H)，10.66(s，1H)2-[2-(4-乙醯基哌嗪-1-基)乙醯基氨基吡啶-4-基甲硫基]-N-(4-三氟甲氧基苯基)吡啶-3-甲醯胺(化合物17-59)1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.99(s，3H)，2.46-2.53(m，4H)，3.20(s，2H)，3.45-3.47(m，4H)，4.43(s，2H)，7.15(dd，J＝5.4，1.2Hz，1H)，7.31(dd，J＝7.6，4.9Hz，1H)，7.37(d，J＝8.8Hz，2H)，7.81(d，J＝8.8Hz，2H)，7.99(dd，J＝7.6，1.6Hz，1H)，8.18-8.20(m，2H)，8.60(dd，J＝4.9，1.6Hz，1H)，9.94(s，1H)，10.66(s，1H)2-[2-(2-羥乙基)氨基乙醯基氨基吡啶-4-基甲硫基]-N-(3-異丙基苯基)吡啶-3-甲醯胺(化合物17-60)1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ1.20(d，J＝7.1Hz，6H)，2.60(br s，2H)，2.86(m，1H)，3.30(s，2H)，3.45(t，J＝5.5Hz，2H)，4.41(s，2H)，7.00(d，J＝7.8Hz，1H)，7.14(m，1H)，7.23-7.30(m，2H)，7.51(d，J＝8.5Hz，1H)，7.59(s，1H)，7.96(d，J＝7.8Hz，1H)，8.18(d，J＝5.4Hz，1H)，8.20(s，1H)，8.58(dd，J＝4.9，1.7Hz，1H)，10.15(s，1H)，10.39(s，1H)2-[2-(2-二甲基氨基乙基)氨基乙醯基氨基吡啶-4-基甲硫基]-N-(3-異丙基苯基)吡啶-3-甲醯胺(化合物17-61)1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.25(d，J＝6.8Hz，6H)，2.23(s，6H)，2.43(t，J＝5.7Hz，2H)，2.71(t，J＝5.7Hz，2H)，2.91(m，1H)，3.32(m，1H)，3.38(s，2H)，4.50(s，2H)，7.03(d，J＝7.6Hz，1H)，7.07(d，J＝5.0Hz，1H)，7.11(dd，J＝7.6，4.9Hz，1H)，7.27(m，1H)，7.46(d，J＝7.6Hz，1H)，7.52(s，1H)，7.86(d，J＝7.3Hz，1H)，8.17(d，J＝5.0Hz，1H)，8.29(m，2H)，8.52(m，1H)，9.89(s，1H)2-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙醯基氨基吡啶-4-基甲硫基]-N-(4-三氟甲氧基苯基)吡啶-3-甲醯胺(化合物17-62)1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ2.38(s，3H)，2.61-2.69(m，8H)，3.15(s，2H)，4.53(s，2H)，7.08(dd，J＝5.1，1.1Hz，1H)，7.15(dd，J＝7.6，4.8Hz，1H)，7.22(d，J＝8.9Hz，2H)，7.70(d，J＝8.9Hz，2H)，7.88(dd，J＝7.6，1.7Hz，1H)，8.19(d，J＝5.1Hz，1H)，8.28(s，1H)，8.39(s，1H)，8.54(dd，J＝4.8，1.7Hz，1H)，9.50(s，1H)N-(4-氯苯基)-2-[2-(2-丙炔-1-基)氨基乙醯基氨基吡啶-4-基甲硫基]吡啶-3-甲醯胺(化合物17-63)1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ2.80(br s，1H)，3.10(t，J＝2.4Hz，1H)，3.30-3.40(m，4H)，4.42(s，2H)，7.12(d，J＝5.1Hz，1H)，7.30(dd，J＝7.6，4.9Hz，1H)，7.41(d，J＝8.8Hz，2H)，7.73(d，J＝8.8Hz，2H)，7.98(dd，J＝7.6，1.7Hz，1H)，8.17-8.20(m，2H)，8.59(dd，J＝4.9，1.7Hz，1H)，10.04(s，1H)，10.60(s，1H)N-(4-氯苯基)-2-[2-(4-(2-羥乙基)哌嗪-1-基)乙醯基氨基吡啶-4-基甲硫基]吡啶-3-甲醯胺(化合物17-64)1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ2.39(t，J＝6.3Hz，2H)，2.40-2.60(m，8H)，3.13(s，2H)，3.45-3.49(m，2H)，4.38(t，J＝5.1Hz，1H)，4.42(s，2H)，7.15(d，J＝5.9Hz，1H)，7.30(dd，J＝7.6，4.9Hz，1H)，7.41(d，J＝8.8Hz，2H)，7.72(d，J＝8.8Hz，2H)，7.98(m，1H)，8.18(s，1H)，8.19(d，J＝5.9Hz，1H)，8.59(dd，J＝4.9，1.5Hz，1H)，9.81(s，1H)，10.60(s，1H)N-(4-二氟甲氧基苯基)-2-[2-(N-(2-羥乙基)-N-甲基氨基)乙醯基氨基吡啶-4-基甲硫基]吡啶-3-甲醯胺(化合物17-65)1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ2.31(s，3H)，2.54(t，J＝5.8Hz，2H)，3.19(s，2H)，3.47-3.51(m，2H)，4.42(s，2H)，4.63(t，J＝5.3Hz，1H)，7.14(dd，J＝5.0，1.5Hz，1H)，7.17(d，J＝9.0Hz，2H)，7.17(t，J＝74.2Hz，1H)，7.30(dd，J＝7.6，4.9Hz，1H)，7.72(d，J＝9.0Hz，2H)，7.97(dd，J＝7.6，1.7Hz，1H)，8.16-8.20(m，2H)，8.59(dd，J＝4.9，1.7Hz，1H)，10.41(s，1H)，10.54(s，1H)N-(4-二氟甲氧基苯基)-2-[2-(哌嗪-1-基)乙醯基氨基吡啶-4-基甲硫基]吡啶-3-甲醯胺(化合物17-66)1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ2.42(br s，4H)，2.72(br s，4H)，3.10(s，2H)，4.42(s，2H)，7.15(m，1H)，7.17(t，J＝74.2Hz，1H)，7.18(d，J＝8.9Hz，2H)，7.30(dd，J＝7.6，4.9Hz，1H)，7.72(d，J＝8.9Hz，2H)，7.98(d，J＝7.6Hz，1H)，8.18-8.19(m，2H)，8.59(dd，J＝4.9，1.7Hz，1H)，9.82(s，1H)，10.55(s，1H)2-(2-氨基乙醯基氨基吡啶-4-基甲硫基)-N-(4-氯苯基)吡啶-3-甲醯胺(化合物17-67)1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ3.33-3.34(m，2H)，4.42(s，2H)，7.14(m，1H)，7.30(dd，J＝7.6，4.9Hz，1H)，7.41(d，J＝8.8Hz，2H)，7.73(d，J＝8.8Hz，2H)，7.95-8.01(m，2H)，8.19(m，1H)，8.59(dd，J＝4.9，1.7Hz，1H)，10.64(s，1H)2-(2-乙醯基氨基乙醯基氨基吡啶-4-基甲硫基)-N-(4-氯苯基)吡啶-3-甲醯胺(化合物17-68)1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.87(s，3H)，3.89(d，J＝5.9Hz，2H)，4.41(s，2H)，7.12(dd，J＝5.1，1.2Hz，1H)，7.29(dd，J＝7.6，4.9Hz，1H)，7.41(d，J＝8.8Hz，2H)，7.73(d，J＝8.8Hz，2H)，7.97(dd，J＝7.6，1.7Hz，1H)，8.13-8.19(m，3H)，8.59(dd，J＝4.9，1.7Hz，1H)，10.39(s，1H)，10.60(s，1H)N-(4-二氟甲氧基苯基)-2-(2-鄰苯二甲醯基氨基乙醯基氨基吡啶-4-基甲硫基)吡啶-3-甲醯胺(化合物17-69)
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ4.39(s，2H)，4.49(s，2H)，7.15-7.19(m，3H)，7.18(t，J＝74.2Hz，1H)，7.27(dd，J＝7.6，4.9Hz，1H)，7.70(d，J＝9.0Hz，2H)，7.83-7.95(m，5H)，8.06(s，1H)，8.22(d，J＝5.1Hz，1H)，8.55(dd，J＝4.9，1.7Hz，1H)，10.52(s，1H)，10.90(s，1H)N-(4-二氟甲氧基苯基)-2-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙醯基氨基吡啶-4-基甲硫基]吡啶-3-甲醯胺(化合物17-70)1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ2.17(s，3H)，2.36(br s，4H)，2.51(br s，4H)，3.14(s，2H)，4.42(s，2H)，7.14-7.19(m，3H)，7.18(t，J＝74.2Hz，1H)，7.30(dd，J＝7.6，4.9Hz，1H)，7.73(d，J＝9.0Hz，2H)，7.97(dd，J＝7.6，1.7Hz，1H)，8.18-8.19(m，2H)，8.59(dd，J＝4.9，1.7Hz，1H)，9.82(s，1H)，10.54(s，1H)N-(4-二氟甲氧基苯基)-2-(2-異丙基氨基乙醯基氨基吡啶-4-基甲硫基)吡啶-3-甲醯胺(化合物17-71)1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ0.99(d，J＝6.1Hz，6H)，2.72(m，1H)，3.26(s，2H)，4.42(s，2H)，7.14(dd，J＝5.1，1.5Hz，1H)，7.17(t，J＝74.2Hz，1H)，7.18(d，J＝9.0Hz，2H)，7.30(dd，J＝7.6，4.9HZ.1H)，7.72(d，J＝9.0Hz，2H)，7.97(dd，J＝7.6，1.7Hz，1H)，8.16-8.20(m，2H)，8.59(dd，J＝4.9，1.7Hz，1H)，10.10(s，1H)，10.54(s，1H)2-[2-(2-二甲基氨基乙基)氨基乙醯基氨基吡啶-4-基甲硫基]-N-(3，5-二甲基苯基)吡啶-3-甲醯胺(化合物17-72)
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ2.15(s，6H)，2.25(s，6H)，2.33(t，J＝6.1Hz，2H)，2.61(t，J＝6.1Hz，2H)，3.31(s，2H)，4.41(s，2H)，6.76(s，1H)，7.13(dd，J＝5.1，1.5Hz，1H)，7.28(dd，J＝7.6，4.9Hz，1H)，7.32(s，2H)，7.92(dd，J＝7.6，1.7Hz，1H)，8.18-8.20(m，2H)，8.57(dd，J＝4.9，1.7Hz，1H)，10.26(s，1H)，10.29(s，1H)N-(3，5-二甲基苯基)-2-(2-異丙基氨基乙醯基氨基吡啶-4-基甲硫基)吡啶-3-甲醯胺(化合物17-73)1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ0.99(d，J＝6.1Hz，6H)，2.25(s，6H)，2.73(m，1H)，3.27(s，2H)，4.41(s，2H)，6.76(s，1H)，7.14(dd，J＝5.1，1.2Hz，1H)，7.28(dd，J＝7.6，4.9Hz，1H)，7.32(s，2H)，7.92(dd，J＝7.6，1.7Hz，1H)，8.16-8.20(m，2H)，8.57(dd，J＝4.9，1.7Hz，1H)，10.12(s，1H)，10.30(s，1H)2-[2-(2-丙烯-1-基)氨基乙醯基氨基吡啶-4-基甲硫基]-N-(4-三氟甲氧基苯基)吡啶-3-甲醯胺(化合物17-74)1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ3.18(d，J＝5.4Hz，2H)，3.27(s，2H)，4.42(s，2H)，5.07(d，J＝10.0Hz，1H)，5.17(d，J＝17.1Hz，1H)，5.83(m，1H)，7.14(d，J＝5.0Hz，1H)，7.31(dd，J＝7.7，4.9Hz，1H)，7.37(d，J＝8.7Hz，2H)，7.81(d，J＝8.7Hz，2H)，7.99(d，J＝7.7Hz，1H)，8.18(d，J＝5.0Hz，1H)，8.20(s，1H)，8.60(d，J＝4.9Hz，1H)，10.09(br s，1H)，10.66(s，1H)
2-[2-(2-甲基氮丙啶-1-基)乙醯基氨基吡啶-4-基甲硫基]-N-(4-三氟甲氧基苯基)吡啶-3-甲醯胺(化合物17-75)1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.13(d，J＝5.4Hz，3H)，1.45(d，J＝6.3Hz，1H)，1.54(d，J＝3.7Hz，1H)，1.63(m，1H)，3.01(d，J＝15.9Hz，1H)，3.10(d，J＝15.9Hz，1H)，4.43(s，2H)，7.16(dd，J＝5.1，1.5Hz，1H)，7.31(dd，J＝7.6，4.9Hz，1H)，7.37(d，J＝8.8Hz，2H)，7.81(d，J＝8.8Hz，2H)，7.99(dd，J＝7.6，1.7Hz，1H)，8.20(d，J＝5.1Hz，1H)，8.20(s，1H)，8.60(dd，J＝4.9，1.7Hz，1H)，9.83(s，1H)，10.66(s，1H)2-[2-(N-乙基-N-甲基氨基乙醯氨基)吡啶-4-基甲硫基]-N-(4-三氟甲氧基苯基)吡啶-3-甲醯胺(化合物17-76)1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.02(t，J＝7.1Hz，3H)，2.28(s，3H)，2.49-2.51(m，2H)，3.13(s，2H)，4.43(s，2H)，7.15(dd，J＝5.1，1.5Hz，1H)，7.31(dd，J＝7.6，4.9Hz，1H)，7.37(d，J＝8.8Hz，2H)，7.81(d，J＝8.8Hz，2H)，7.99(dd，J＝7.6，1.7Hz，1H)，8.18(d，J＝5.1Hz，1H)，8.19(s，1H)，8.60(dd，J＝4.9，1.7Hz，1H)，9.80(s，1H)，10.66(s，1H)2-[2-(氮雜環丁烷-1-基)乙醯基氨基吡啶-4-基甲硫基]-N-(4-三氟甲氧基苯基)吡啶-3-甲醯胺(化合物17-77)1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.99-2.06(m，2H)，3.21(s，2H)，3.28(t，J＝7.0Hz，4H)，4.42(s，2H)，7.14(d，J＝5.1Hz，1H)，7.30(dd，J＝7.6，4.9Hz，1H)，7.37(d，J＝8.9Hz，2H)，7.80(d，J＝8.9Hz，2H)，7.99(d，J＝7.6Hz，1H)，8.15(s，1H)，8.18(d，J＝5.1Hz，1H)，8.60(dd，J＝4.9，1.7Hz，1H)，9.81(s，1H)，10.66(s，1H)2-[2-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)氨基乙醯基氨基吡啶-4-基甲硫基]-N-(4-三氟甲氧基苯基)吡啶-3-甲醯胺(化合物17-78)1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.65-1.67(m，4H)，2.41-2.48(m，6H)，2.63(t，J＝6.2Hz，2H)，3.32(s，2H)，4.42(s，2H)，7.13(dd，J＝5.1，1.5Hz，1H)，7.30(dd，J＝7.6，4.9Hz，1H)，7.37(d，J＝8.8Hz，2H)，7.80(d，J＝8.8Hz，2H)，7.99(dd，J＝7.6，1.6Hz，1H)，8.18(d，J＝5.1Hz，1H)，8.20(s，1H)，8.60(dd，J＝4.9，1.6Hz，1H)，10.23(s，1H)，10.66(s，1H)N-(4-氯苯基)-2-[2-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)氨基乙醯基氨基吡啶-4-基甲硫基]吡啶-3-甲醯胺(化合物17-79)1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ1.65-1.66(m，4H)，2.42-2.45(m，4H)，2.47-2.52(m，2H)，2.62-2.64(m，2H)，3.29(s，2H)，4.42(s，2H)，7.12(dd，J＝5.2，1.7Hz，1H)，7.30(dd，J＝7.6，4.9Hz，1H)，7.41(d，J＝8.9Hz，2H)，7.72(d，J＝8.9Hz，2H)，7.98(dd，J＝7.6，1.7Hz，1H)，8.18(d，J＝5.2Hz，1H)，8.20(s，1H)，8.59(dd，J＝4.9，1.7Hz，1H)，10.22(s，1H)，10.59(s，1H)2-[2-(1，4-二氫-4-氧代吡啶-1-基)乙醯基氨基吡啶-4-基甲硫基]-N-(4-三氟甲氧基苯基)吡啶-3-甲醯胺(化合物17-80)1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ4.41(s，2H)，4.82(s，2H)，6.06(d，J＝7.6Hz，2H)，7.16(d，J＝5.1Hz，1H)，7.30(dd，J＝7.6，4.9Hz，1H)，7.37(d，J＝8.9Hz，2H)，7.58(d，J＝7.6Hz，2H)，7.80(d，J＝8.9Hz，2H)，7.98(dd，J＝7.6，1.7Hz，1H)，8.11(s，1H)，8.22(d，J＝5.1Hz，1H)，8.58(dd，J＝4.9，1.7Hz，1H)，10.65(s，1H)，10.83(s，1H)N-(4-氯苯基)-2-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙醯基氨基吡啶-4-基甲硫基]吡啶-3-甲醯胺(化合物17-81)1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ2.17(s，3H)，2.35(br s，6H)，3.14(s，2H)，3.32(s，2H)，4.42(s，2H)，7.15(d，J＝6.3Hz，1H)，7.30(dd，J＝7.6，4.9Hz，1H)，7.41(d，J＝8.8Hz，2H)，7.72(d，J＝8.8Hz，2H)，7.98(dd，J＝7.6，1.6Hz，1H)，8.18-8.19(m，2H)，8.59(dd，J＝4.9，1.6Hz，1H)，9.82(s，1H)，10.60(s，1H)2-[2-(咪唑-1-基)乙醯基氨基吡啶-4-基甲硫基]-N-(4-三氟甲氧基苯基)吡啶-3-甲醯胺(化合物17-82)1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ4.41(s，2H)，4.94(s，2H)，6.88(d，J＝1.0Hz，1H)，7.15-7.16(m，2H)，7.29(dd，J＝7.6，4.9Hz，1H)，7.37(d，J＝8.8Hz，2H)，7.62(s，1H)，7.79(d，J＝8.8Hz，2H)，7.98(dd，J＝7.6，1.7Hz，1H)，8.11(s，1H)，8.22(d，J＝5.1Hz，1H)，8.57(dd，J＝4.9，1.7Hz，1H)，10.65(s，1H)，10.78(s，1H)
N-(4-氯苯基)-2-[2-(氮雜環丁烷-1-基)乙醯基氨基吡啶-4-基甲硫基]吡啶-3-甲醯胺(化合物17-83)1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.90-2.08(m，2H)，3.21(s，2H)，3.25-3.34(m，4H)，4.41(s，2H)，7.14(d，J＝5.1Hz，1H)，7.30(dd，J＝7.6，4.9Hz，1H)，7.41(d，J＝8.8Hz，2H)，7.72(d，J＝8.8Hz，2H)，7.98(m，1H)，8.15-8.19(m，2H)，8.59(dd，J＝4.9，1.7Hz，1H)，9.80(s，1H)，10.59(s，1H)N-(3，5-二甲基苯基)-2-[2-(3-羥丙基)氨基乙醯基氨基吡啶-4-基甲硫基]吡啶-3-甲醯胺(化合物17-84)1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.50-1.60(m，2H)，2.25(s，6H)，2.57(t，J＝6.8Hz，2H)，3.27(s，2H)，3.46(t，J＝6.8Hz，2H)，4.40(brs，1H)，4.41(s，2H)，6.76(s，1H)，7.14(d，J＝5.1Hz，1H)，7.28(dd，J＝7.6，4.9Hz，1H)，7.32(s，2H)，7.93(dd，J＝7.6，1.7Hz，1H)，8.17-8.21(m，2H)，8.57(dd，J＝4.9，1.7Hz，1H)，10.07(br s，1H)，10.59(s，1H)N-(3，5-二甲基苯基)-2-[2-(2-嗎啉代乙基)氨基乙醯基氨基吡啶-4-基甲硫基]吡啶-3-甲醯胺(化合物17-85)1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ2.25(s，6H)，2.30-2.40(m，6H)，2.63(t，J＝6.1Hz，2H)，3.30(s，2H)，3.54(t，J＝4.6Hz，4H)，4.41(s，2H)，6.76(s，1H)，7.13(d，J＝5.1Hz，1H)，7.28(dd，J＝7.6，4.9Hz，1H)，7.32(s，2H)，7.93(dd，J＝7.6，1.7Hz，1H)，8.17-8.21(m，2H)，8.57(dd，J＝4.9，1.7Hz，1H)，10.17(br s，1H)，10.30(s，1H)2-(2-乙基氨基乙醯基氨基吡啶-4-基甲硫基)-N-(4-三氟甲氧基苯基)吡啶-3-甲醯胺(化合物17-86)1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.15(t，J＝7.1Hz，3H)，2.72(q，J＝7.1Hz，2H)，3.39(s，2H)，4.52(s，2H)，7.06(d，J＝5.1Hz，1H)，7.13(dd，J＝7.6，4.9Hz，1H)，7.21(d，J＝8.3Hz，2H)，7.70(d，J＝8.3Hz，2H)，7.87(dd，J＝7.6，1.7Hz，1H)，8.18(d，J＝5.1Hz，1H)，8.26(s，1H)，8.51-8.54(m，2H)，9.82(br s，1H)2-(2-環丙基甲氧基乙醯基氨基吡啶-4-基甲硫基)-N-(4-三氟甲氧基苯基)吡啶-3-甲醯胺(化合物17-87)1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ0.19-0.23(m，2H)，0.46-0.51(m，2H)，1.11(m，1H)，3.35(d，J＝6.8Hz，2H)，4.09(s，2H)，4.43(s，2H)，7.16(dd，J＝5.0，1.5Hz，1H)，7.31(dd，J＝7.7，4.9Hz，1H)，7.37(d，J＝8.8Hz，2H)，7.81(d，J＝8.8Hz，2H)，7.99(dd，J＝7.7，1.7Hz，1H)，8.18(d，J＝5.0Hz，1H)，8.20(s，1H)，8.60(dd，J＝4.9，1.7Hz，1H)，9.74(s，1H)，10.66(s，1H)N-(3，5-二甲基苯基)-2-(2-鄰苯二甲醯基氨基乙醯基氨基吡啶-4-基甲硫基)吡啶-3-甲醯胺(化合物17-88)1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ2.24(s，6H)，4.38(s，2H)，4.50(s，2H)，6.74(s，1H)，7.15(d，J＝5.1Hz，1H)，7.25(dd，J＝7.8，4.9Hz，1H)，7.30(s，2H)，7.83(s，1H)，7.88-7.94(m，4H)，8.06(br s，1H)，8.22(d，J＝5.1Hz，1H)，8.53(dd，J＝4.9，1.7Hz，1H)，10.28(s，1H)，10.90(s，1H)實施例182-(2-氨基乙醯基氨基吡啶-4-基甲硫基)-N-(4-二氟甲氧基苯基)吡啶-3-甲醯胺(化合物18-1)在室溫下，使N-(4-二氟甲氧基苯基)-2-(2-鄰苯二甲醯基氨基乙醯基氨基吡啶-4-基甲硫基)吡啶-3-甲醯胺(化合物17-69、50mg，0.085mmol)與一水合肼(42μl，0.42mmol)懸浮在甲醇(2.0mL)與1，4-二氧雜環己烷(2.0mL)的混合溶劑中，加熱到80℃，攪拌1小時。用醋酸乙酯(30mL)稀釋後，用飽和食鹽水(30mL)清洗2次，並用無水硫酸鎂乾燥。減壓下蒸餾除去溶劑，將殘渣用矽膠柱色譜法提純，得到11mg目標化合物的無色固體(收率29％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ3.30(s，2H)，3.41(s，2H)，4.43(s，2H)，7.14-7.20(m，3H)，7.18(t，J＝74.2Hz，1H)，7.30(dd，J＝7.6，4.9Hz，1H)，7.73(d，J＝9.0Hz，2H)，7.84(s，1H)，7.98(d，J＝7.6Hz，1H)，8.30(d，J＝5.1Hz，1H)，8.60(d，J＝4.9Hz，1H)，10.54(s，1H)
上述本發明化合物的化學結構如下所示。





















[製劑例]以下列出本發明化合物的代表性製劑例。
1)片劑100mg中本發明化合物 1mg乳糖 66.4mg玉米澱粉 20mg羧甲基纖維素鈣6mg羥丙基纖維素 4mg硬脂酸鎂 0.6mg在上述處方的片劑中，用2mg包衣劑(如羥丙基甲基纖維素、聚乙二醇、矽樹脂等常用的包衣劑)實施包衣，得到目標包衣片劑。另外，可以通過適當地變更本發明化合物及/或添加劑的種類及/或量得到所希望的片劑。
2)膠囊劑處方2 150mg中本發明化合物5mg乳糖145mg可以通過適當地變更本發明化合物與乳糖的混合比例得到所希望的膠囊劑。
3)滴眼劑處方3 100mL中本發明化合物100mg氯化鈉 900mg聚山梨醇酯80200mg氫氧化鈉適量鹽酸適量滅菌精製水 適量可以通過適當地變更本發明化合物及/或添加劑的種類及/或量得到所希望的滴眼劑。
1.血管新生抑制效果的評價試驗作為廣泛用於評價藥物的血管新生抑制效果的方法之一，CancerRes.，59，99-106(1999)中報導了使用VEGF誘發HUVEC增殖反應評價體系的細胞增殖抑制作用試驗。根據所述文獻記載的方法，進行本發明化合物的細胞增殖抑制作用試驗，計算其細胞增殖抑制率，以它為指標評價本發明化合物的血管新生抑制效果。
(待檢化合物溶液的配製)將待檢化合物溶於二甲基亞碸(以下稱DMSO)後，用市售磷酸緩衝液(以下稱PBS)稀釋，配製20μg/mL的待檢化合物溶液。
(HUVEC懸浮液的配製)將HUVEC懸浮在含有0.5％牛胎血清(以下稱FBS)的F12K培養基中，配製2×104cells/mL的HUVEC懸浮液。
(VEGF溶液的配製)將VEGF溶於含有0.1％牛血清白蛋白的PBS中後，用含有0.5％FBS的F12K培養基稀釋，配製400ng/mL的VEGF溶液。
(試驗方法及測定方法)1)向塗覆有I型膠原蛋白的96孔板中以每孔100μl播種HUVEC懸浮液(每孔為2×103cells)。
2)播種1日後，以每孔5μl添加待檢化合物溶液。
3)添加待檢化合物溶液1小時後，以每孔5μl添加VEGF溶液。
4)添加VEGF溶液3日後，分別以每孔10μl添加WST-8assay試劑(同仁化學)。
5)3小時後，在分光光度計上(Multilabel counter-ARVO)裝上所述板，在450nm下測定各孔中的懸浮液(以下稱為待檢化合物懸浮液)的吸光度。
6)使用1.0％DMSO代替待檢化合物溶液，除此之外，採用與所述1～5)相同的方法進行試驗，以其結果作為對照。
需要說明的是，在所述各實驗步驟期間，始終在培養器內以37℃、5％二氧化碳、95％氧氣的條件下進行培養。
(細胞增殖抑制率的計算)根據以下所示的計算式計算成為血管新生抑制效果的指標的細胞增殖抑制率(％)。
(計算式)細胞增殖抑制率(％)＝100-{(待檢化合物懸浮液的吸光度-A)/(對照液的吸光度-A)}×100A只有細胞懸浮液(細胞+培養基)時的吸光度(試驗結果及考察)作為試驗結果之一例，待檢化合物(化合物1-1、化合物1-2、化合物1-3、化合物1-4、化合物1-5、化合物1-6、化合物1-10、化合物1-11、化合物1-20、化合物2-1、化合物2-2、化合物2-3、化合物2-4、化合物2-5、化合物2-6、化合物2-7、化合物2-24、化合物3-1、化合物3-2、化合物3-3、化合物3-4、化合物3-5、化合物3-6、化合物3-7、化合物3-8、化合物3-9、化合物3-10、化合物3-13、化合物3-20、化合物3-21、化合物3-28、化合物4-1、化合物4-2、化合物4-3、化合物4-4、化合物4-5、化合物4-6、化合物4-10、化合物4-11、化合物4-12、化合物4-22、化合物4-37、化合物4-42、化合物4-44、化合物4-56、化合物4-57、化合物5-1、化合物5-2、化合物5-3、化合物6-1、化合物8-1、化合物9-1、化合物9-2、化合物9-3、化合物9-4、化合物10-1、化合物11-2、化合物12-1、化合物12-2、化合物12-3、化合物12-5、化合物12-6、化合物12-7、化合物12-9、化合物12-10、化合物12-11、化合物12-12、化合物12-13、化合物12-15、化合物12-16、化合物13-4、化合物13-5、化合物13-7、化合物17-2、化合物17-4、化合物17-5、化合物17-6、化合物17-10、化合物17-11、化合物17-14、化合物17-23、化合物17-26、化合物17-28、化合物17-31、化合物17-34、化合物17-35、化合物17-36、化合物17-40、化合物17-46、化合物17-47、化合物17-48、化合物17-49、化合物17-50、化合物17-52、化合物17-58、化合物17-66、化合物17-71、化合物17-72、化合物17-73、化合物17-84、化合物17-85、化合物17-86、化合物18-1)的細胞增殖抑制率如表1所示(％)。
表1

如表1所示，本發明化合物顯示了優良的細胞增殖抑制作用。因此，本發明化合物具有優良的血管新生抑制效果。
2.抗癌效果的評價試驗作為廣泛用於評價藥物的抗癌效果的方法之一，Cancer res.，59，5209-5218(1999)中報導了使用小鼠癌症模型的腫瘤增殖抑制作用試驗。根據所述文獻記載的方法，進行本發明化合物的腫瘤抑制作用試驗，計算該腫瘤組織重量抑制率，以其為指標評價本發明化合物的抗癌效果。
(待檢化合物懸浮液的配製)向待檢化合物中加入1％甲基纖維素水溶液，將該液體用超聲波細胞打碎機(sonicator)進行混懸，配製10mg/mL的待檢化合物懸浮液。
(B16細胞懸浮液的配製)向B16細胞中加入生理鹽水，配製3.3×107cells/mL的B16細胞懸浮液。
(試驗方法及測定方法)1)在戊巴比妥麻醉下，使用脫毛劑對小鼠(雌性、6周齡、C57BL/6N小鼠)的背部進行除毛。
2)除毛數日後，在戊巴比妥麻醉下，將B16細胞懸浮液(300μl)注射到小鼠的背部皮內。
3)從B16細胞注射日(第0日)開始至第10日，1日1次連日經口給予待檢化合物懸浮液(100mg/kg/日)。
4)細胞注射的第10日，利用CO2氣體通過安樂死處死小鼠。
5)從小鼠摘取腫瘤組織，用電子天平稱量，測定該腫瘤組織的重量。
6)使用1％甲基纖維素水溶液代替待檢化合物懸浮液，除此之外，採用與1～5)相同的方法進行試驗，將該結果作為對照。
(腫瘤組織重量抑制率的計算)從以下所示的計算式計算成為抗癌效果的指標的腫瘤組織重量抑制率(1組9隻的平均值)。
(計算式)
腫瘤組織重量抑制率(％)＝100-(Mx/Mo)×100Mo對照組的腫瘤組織重量Mx待檢化合物溶液給藥組的腫瘤組織重量(試驗結果及考察)作為試驗結果之一例，待檢化合物(化合物1-4、化合物1-6、化合物3-1、化合物3-2、化合物3-6、化合物3-8、化合物3-10、化合物3-20、化合物4-1、化合物4-2、化合物4-10、化合物4-11、化合物4-14、化合物4-16、化合物4-20、化合物4-43、化合物4-56、化合物4-59、化合物9-1、化合物10-1、化合物10-2、化合物11-2、化合物12-1、化合物12-2、化合物12-3、化合物12-5、化合物12-7、化合物12-9、化合物12-11、化合物12-12、化合物12-15、化合物13-7、化合物17-2、化合物17-5、化合物17-10、化合物17-11、化合物17-14、化合物17-23、化合物17-35)的腫瘤組織重量抑制率(％)如表2所示。
表2

如表2所示，本發明化合物顯示了優良的腫瘤增殖抑制作用。因此，本發明化合物具有優良的抗癌效果。
3.抗關節炎效果的評價試驗作為廣泛用於評價藥物的抗關節炎效果的方法之一，已知有使用大鼠佐劑性關節炎模型的足部浮腫抑制作用試驗。進行本發明化合物的足部浮腫抑制作用試驗，計算該足部浮腫抑制率，以其為指標評價本發明化合物的抗關節炎效果。
(待檢化合物懸浮液的配製)向待檢化合物中加入1％甲基纖維素水溶液並混懸，配製2mg/mL的待檢化合物懸浮液。
(佐劑的配製)向乳酪分枝桿菌(Mycobacterium-butyricum)中加入液體石蠟並使其懸浮，配製6mg/mL佐劑。
(試驗方法)1)向大鼠(雄性、9周齡、lewis大鼠)的左後肢足底皮下注入佐劑(0.1mL)誘發關節炎。
2)從佐劑注射日開始(第0日)直至第20日，1日1次連日經口給予待檢化合物懸浮液(10mg/kg/日)。
3)佐劑注射日當天、第1日、第4日、第7日、第11日、第14日、第18日及第21日使用器官充滿度測量器(plethysmometer)分別測定兩後肢的足體積。
4)使用1％甲基纖維素水溶液代替待檢化合物懸浮液，除此之外，採用與1～3)相同的方法進行試驗，將該結果作為對照。
(評價方法)計算各待檢化合物給藥組的2次炎症足的足部浮腫相對於對照組的佐劑非處理足(2次炎症足)的足部浮腫的足部浮腫抑制率，以其為指標評價本發明化合物的抗關節炎效果。
(足部浮腫抑制率的計算)由以下所示的計算式1計算足部浮腫率，然後根據計算式2計算作為抗關節炎效果的指標的足部浮腫抑制率(1組8隻的平均值)。
(計算式1)足部浮腫率(％)＝(佐劑處理後的足體積/佐劑處理前的足體積)×100
(計算式2)足部浮腫抑制率(％)＝100-{(Sx-100)/(So-100)}×100So對照組的足部浮腫率Sx待檢化合物懸浮液給藥組的足部浮腫率(試驗結果與考察)作為試驗結果之一例，待檢化合物(化合物3-1、化合物3-6、化合物3-8、化合物3-10、化合物4-1、化合物4-10、化合物4-11、化合物9-1、化合物10-1、化合物10-2、化合物12-1、化合物12-2)的第21日的足部浮腫抑制率(％)如表3所示。
表3

如表3所示，本發明化合物顯示了優良的足部浮腫抑制作用。因此，本發明化合物具有優良的抗風溼性關節炎作用。
4.脈絡膜血管新生抑制效果的評價試驗作為廣泛用於評價藥物的脈絡膜血管新生抑制效果的方法之一，Graefe’s Arch.Cli.Exp.Ophthal mol.，235，313-319(1997)中記載了使用大鼠脈絡膜血管新生模型的新生血管形成試驗。根據所述文獻記載的方法，進行本發明化合物的新生血管形成試驗，計算本發明化合物給藥組的血管新生形成率相對於基質給藥組(對照組)的新生血管形成率的比例，以其為指標評價本發明化合物的脈絡膜血管新生抑制效果。
(待檢化合物溶液的配製)向待檢化合物中加入1％甲基纖維素水溶液並使其懸浮，配製6mg/10mL的待檢化合物懸浮液。
(雷射誘發大鼠脈絡膜血管新生模型的製作)1)給大鼠(Brown Norway雄性大鼠、8周齡、體重200-250g)肌肉注射5％鹽酸氯胺酮注射液與2％鹽酸甲苯噻嗪注射液的7∶1混合溶液(1mL/kg)，進行全身麻醉。
2)用複方託吡卡胺滴眼液(商品名Mydrin P)滴眼，使其散瞳後，利用氪雷射凝固器光凝固大鼠的玻璃膜(Bruch′s membrane)。
需要說明的是，雷射照射應避開眼底後局部的粗視網膜血管，在視網膜深層處聚焦，以1隻眼8處分散地照射。另外，該光凝固的條件斑點大小為100μm，強度為100mM，凝固時間為0.1秒。
3)光凝固後，進行眼底攝影，確認光凝固部位(雷射照射)。
(試驗方法及測定方法)1)從雷射照射日(第0日)開始至第6日，1日1次連續7日經口給予待檢化合物懸浮液(30mg/kg/日)。
2)基質給藥組(對照組)使用1％甲基纖維素水溶液代替待檢化合物懸浮液，除此之外，採用與1)相同的方法進行試驗，將該結果作為對照。
(評價方法)1)在光凝固第7日，向大鼠尾靜脈注射0.1mL 10％螢光素水溶液，實施螢光眼底造影。
2)然後，以螢光眼底造影未見螢光漏出的斑點為陰性、見到螢光漏出的斑點為陽性，存在2處可見若干螢光漏出的光凝固部位時判斷為陽性。
3)根據計算式1計算新生血管形成率。根據計算式2由各給藥組的新生血管形成率計算待檢化合物給藥組的新生血管形成率相對於基質給藥組的比例。
(計算式1)新生血管形成率(％)＝(陽性光凝固部位數/光凝固部位總數)×100(計算式2)
待檢化合物給藥組的新生血管形成率相對於基質給藥組(對照組)的比例(％of control)＝Ax/Ao×100Ao基質給藥組(對照組)的新生血管形成率Ax待檢化合物給藥組的新生血管形成率(試驗結果及考察)作為試驗結果之一例，待檢化合物(化合物1-6、化合物3-1、化合物3-8、化合物3-10、化合物4-1、化合物4-10、化合物4-11、化合物4-20、化合物9-1、化合物10-1、化合物10-2、化合物11-2、化合物12-1、化合物12-2、化合物12-5、化合物12-10、化合物17-5)的待檢化合物給藥組的新生血管形成率相對於基質給藥組(對照組)的比例(％of Control)如表4所示。
表4

(需要說明的是，數值為3-4個體、6-8隻眼的平均值)如表4所示，與基質相比，本發明化合物顯示了較低的新生血管形成率，具有脈絡膜血管新生抑制效果。
產業上的可利用性本發明涉及的新型環狀化合物，具有優良的細胞增殖抑制作用、腫瘤增殖抑制作用、足部浮腫抑制作用及/或脈絡膜血管新生抑制效果，作為與血管新生及/或血管通透性亢進相關的疾病如癌、風溼性關節炎、老年黃斑變性、糖尿病視網膜症、早產兒視網膜症、視網膜靜脈阻塞症、息肉樣脈絡膜血管症、糖尿病性黃斑浮腫、尋常性銀屑病、動脈粥樣硬化等的治療劑是有用的。
權利要求
1.下述通式(1)表示的化合物或其鹽， 式中，環A表示苯環，或可以與環烷環稠合的芳香族五元雜環或芳香族六元雜環；R1及R2相同或不同，表示氫原子、羥基、取代或無取代烷氧基、取代或無取代芳氧基、取代或無取代烷基、取代或無取代環烷基、取代或無取代芳基、取代或無取代雜環、氨基、取代或無取代烷氨基、取代或無取代芳氨基、或取代或無取代醯基；R1與R2可以一起形成取代或無取代雜環；R3與R4相同或不同，表示氫原子、取代或無取代烷基、取代或無取代環烷基、取代或無取代芳基、取代或無取代雜環、氫羰基、取代或無取代烷基羰基、取代或無取代芳基羰基或Z-R5；R3與R4可以一起形成取代或無取代雜環；Z表示CO、CS、COB2O、CSB2O、CONB2R6、CSB2NR6、CONB2R6SO2、CSB2NR6SO2或SO2；R5表示氫原子、取代或無取代烷基、取代或無取代鏈烯基、取代或無取代炔基、取代或無取代環烷基、取代或無取代芳基、取代或無取代雜環、羧基或其酯或其醯胺、氫羰基、取代或無取代烷基羰基、取代或無取代芳基羰基、取代或無取代雜環羰基；R5與R6可以一起形成取代或無取代雜環；R6表示氫原子、取代或無取代烷基、或取代或無取代芳基；X與Y相同或不同，表示選自氫原子、滷原子、羥基、取代或無取代烷氧基、取代或無取代芳氧基、取代或無取代烷基、取代或無取代環烷基、取代或無取代芳基、取代或無取代烷氨基、取代或無取代芳氨基、巰基、取代或無取代烷硫基、取代或無取代芳硫基、羧基或其酯或其醯胺、氰基及硝基的1個或多個基團；B1表示亞烷基；B2表示單鍵或亞烷基；p表示0、1或2；q表示0或1。
2.下述通式(1)表示的化合物或其鹽， 式中，環A表示苯環、噻吩環或吡啶環；R1表示烷基、環烷基、芳基或雜環；R1為烷基時，該烷基可以具有選自芳基、羥基芳基及烷氧基芳基的1個或多個取代基；R1為芳基時，該芳基可以具有選自滷原子、羥基、烷氧基、滷代烷氧基、氫羰基氧基、烷基羰基氧基、芳基羰基氧基、烷基、滷代烷基及芳基的1個或多個取代基；R2表示氫原子、烷基或芳基；R2為烷基時，該烷基可以具有選自羧基、烷氧基羰基及芳氧基羰基的1個或多個取代基；R3表示氫原子、烷基、環烷基、芳基、雜環或Z-R5；R3為烷基時，該烷基可以具有選自羥基、烷氧基、芳氧基、氨基、烷氨基及芳氨基的1個或多個取代基；R3為雜環時，該雜環可以具有1個或多個氰基作為取代基；R3與R4可以一起形成雜環；R3與R4一起形成雜環時，該雜環可以具有選自羥基、烷氧基、芳氧基、烷基、羥基烷基、烷氧基烷基、芳氧基烷基、芳基、氨基、烷氨基、芳氨基、羧基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、氫羰基、烷基羰基、芳基羰基、氨基羰基、烷氨基羰基及芳氨基羰基的1個或多個取代基，另外，該雜環可以在環內具有羰基；R4表示氫原子、烷基、芳基、氫羰基、烷基羰基或芳基羰基；R4為烷基羰基時，該烷基羰基可以具有1個或多個烷基羰基氧基作為取代基；Z表示CO、CS、CO-B2-O、CS-B2-O、CO-B2-NR6、CS-B2-NR6、CO-B2-NR6SO2、CS-B2-NR6SO2或SO2；R5表示氫原子、烷基、鏈烯基、炔基、環烷基、芳基、雜環、羧基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、氫羰基、烷基羰基、芳基羰基、雜環羰基、氨基羰基、烷氨基羰基或芳氨基羰基；R5為烷基時，該烷基可以具有選自滷原子、羥基、烷氧基、羥基烷氧基、烷氧基烷氧基、芳氧基烷氧基、環烷基、芳基、雜環、羧基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、氫羰基、烷基羰基、芳基羰基、氨基、烷氨基、芳氨基、烷氧基羰基氨基、芳氧基羰基氨基、氫羰基氨基、烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、巰基、烷硫基、芳硫基及氰基的1個或多個取代基；R5為芳基時，該芳基可以具有1個或多個滷原子作為取代基；R5為雜環時，該雜環可以具有選自烷基和芳基的1個或多個取代基；R5為烷基羰基時，該烷基羰基可以具有選自羧基、氫羰基氧基、烷基羰基氧基、芳基羰基氧基、氨基、烷氨基或芳氨基的1個或多個取代基；R5與R6可以一起形成雜環；R5與R6一起形成雜環時，該雜環可以具有選自羥基、烷氧基、芳氧基、烷基、羥基烷基、烷氧基烷基、芳氧基烷基、羧基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、羰基、氫羰基、烷基羰基及芳基羰基的1個或多個取代基，另外，該雜環可以在環內含有羰基；R6表示氫原子、烷基或芳基；X及Y相同或不同，表示選自氫原子、滷原子及烷基中的1個或多個基團；B1表示亞烷基；B2表示單鍵或亞烷基；p表示0、1或2；q表示0或1。
3.如權利要求2所記載的化合物或其鹽，其中，通式(1)中，環A表示苯環、噻吩環或吡啶環；R1表示烷基、環烷基、芳基或雜環；R1為烷基時，該烷基可以具有1個或多個烷氧基芳基作為取代基；R1為芳基時，該芳基可以具有選自滷原子、羥基、烷氧基、滷代烷氧基、烷基羰基氧基、烷基及滷代烷基的1個或多個取代基；R2表示氫原子或烷基；R2為烷基時，該烷基可以具有選自羧基及烷氧基羰基的1個或多個取代基；R3表示氫原子、烷基、環烷基、芳基、雜環或Z-R5；R3為烷基時，該烷基可以具有選自羥基及烷氨基的1個或多個取代基；R3為雜環時，該雜環可以具有1個或多個氰基作為取代基；R3與R4可以一起形成雜環；R3與R4一起形成雜環時，該雜環可以具有選自羥基、烷基、羥基烷基、烷氨基、烷氧基羰基、烷基羰基及烷氨基羰基的1個或多個取代基，另外，該雜環可以在環內具有羰基；R4表示氫原子、烷基或烷基羰基；R4為烷基羰基時，該烷基羰基可以具有1個或多個烷基羰基氧基作為取代基；Z表示CO、CO-B2-O、CO-B2-NR6、CS-B2-NR6、CO-B2-NR6SO2或SO2；R5表示氫原子、烷基、鏈烯基、炔基、環烷基、芳基、雜環、烷氧基羰基、烷基羰基、雜環羰基或烷氨基羰基；R5為烷基時，該烷基可以具有選自滷原子、羥基、烷氧基、羥基烷氧基、烷氧基烷氧基、環烷基、雜環、羧基、烷氧基羰基、氨基、烷氨基、烷氧基羰基氨基、烷基羰基氨基、烷硫基及氰基的1個或多個取代基；R5為芳基時，該芳基可以具有1個或多個滷原子作為取代基；R5為雜環時，該雜環可以具有1個或多個烷基作為取代基；R5為烷基羰基時，該烷基羰基可以具有選自羧基、烷基羰基氧基及烷氨基的1個或多個取代基；R5與R6可以一起形成雜環；R5與R6一起形成雜環時，該雜環可以具有選自羥基、烷基、羥基烷基、烷氧基羰基或烷基羰基的1個或多個取代基，另外，該雜環可以在環內具有羰基；R6表示氫原子或烷基；X及Y表示氫原子；B1表示亞烷基；B2表示單鍵或亞烷基；p表示0或1；q表示0。
4.如權利要求2或3所記載的化合物或其鹽，其中，通式(1)中，環A表示苯環、噻吩環或吡啶環；R1表示芳基或雜環；R1為芳基時，該芳基可以具有選自滷原子、滷代烷氧基、烷基及滷代烷基的1個或多個取代基；R2表示氫原子；R3表示氫原子、烷基、環烷基、芳基、雜環或Z-R5；R3為烷基時，該烷基可以具有1個或多個烷氨基作為取代基；R3為雜環時，該雜環可以具有1個或多個氰基作為取代基；R3與R4可以一起形成雜環；R3與R4一起形成雜環時，該雜環可以具有選自烷基及烷基羰基的1個或多個取代基；R4表示氫原子或烷基；Z表示CO、CO-B2-O、CO-B2-NR6、CO-B2-NR6SO2或SO2；R5表示氫原子、烷基、芳基、烷基羰基或烷氨基羰基；R5為烷基時，該烷基可以具有選自滷原子、羥基、雜環、烷氨基及烷基羰基氨基的1個或多個取代基；R5為芳基時，該芳基可以具有1個或多個滷原子作為取代基；R5為烷基羰基時，該烷基羰基可以具有1個或多個羧基作為取代基；R5與R6可以一起形成雜環；R5與R6一起形成雜環時，該雜環可以具有1個或多個羥基烷基作為取代基；R6表示氫原子或烷基；X與Y表示氫原子；B1表示亞烷基；B2表示單鍵或亞烷基；p表示0；q表示0。
5.如權利要求1～4中的任一項所記載的化合物或其鹽，其中，通式(1)中，環A表示吡啶環或噻吩環。
6.如權利要求5所記載的化合物或其鹽，其中，通式(1)中，環A表示吡啶環。
7.如權利要求1～6中的任一項所記載的化合物或其鹽，其中，通式(1)中，部分結構(C)與部分結構(D)鍵合在環A上相鄰的碳原子上，
8.如權利要求5或6所記載的化合物或其鹽，其中，通式(1)中，部分結構(C)與部分結構(D)鍵合在環A上相鄰的碳原子上，且上述碳原子的位置為環A上雜原子的α位及β位。
9.如權利要求2～8中的任一項所記載的化合物或其鹽，其中，通式(1)中，R3表示Z-R5；Z表示CO、CO-B2-O、CO-B2-NR6、CO-B2-NR6SO2；R5表示氫原子、烷基、芳基、烷基羰基或烷氨基羰基；R5為烷基時，該烷基可以具有選自滷原子、羥基、雜環、烷氨基及烷基羰基氨基的1個或多個取代基；R5為芳基時，該芳基可以具有1個或多個滷原子作為取代基；R5為烷基羰基時，該烷基羰基可以具有1個或多個羧基作為取代基；R5與R6可以一起形成雜環；R5與R6一起形成雜環時，該雜環可以具有1個或多個羥基烷基作為取代基；R6表示氫原子或烷基；B2表示單鍵或亞烷基。
10.一種化合物或其鹽，所述化合物選自·N-(3，5-二甲基苯基)-2-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-4-基甲硫基]吡啶-3-甲醯胺、·2-(2-環丙基氨基吡啶-4-基甲硫基)-N-(3，5-二甲基苯基)吡啶-3-甲醯胺、·2-[2-(N-(2-二甲基氨基乙基)-N-甲基氨基)吡啶-4-基甲硫基]-N-(3，5-二甲基苯基)吡啶-3-甲醯胺、·N-(3，5-二甲基苯基)-2-(2-嗎啉代吡啶-4-基甲硫基)吡啶-3-甲醯胺、·N-(3，5-二甲基苯基)-2-[2-(哌啶-1-基)吡啶-4-基甲硫基]吡啶-3-甲醯胺、·2-[2-(4-乙醯基哌嗪-1-基)吡啶-4-基甲硫基]-N-(3，5-二甲基苯基)吡啶-3-甲醯胺、·N-(茚滿-5-基)-2-(2-嗎啉代吡啶-4-基甲硫基)吡啶-3-甲醯胺、·2-[2-(4-乙醯基哌嗪-1-基)吡啶-4-基甲硫基]-N-(茚滿-5-基)吡啶-3-甲醯胺、·N-(3，5-二甲基苯基)-2-(2-正戊基氨基吡啶-4-基甲硫基)吡啶-3-甲醯胺、·2-(2-叔丁氧基羰基氨基吡啶-4-基甲硫基)-N-(3，5-二甲基苯基)吡啶-3-甲醯胺、·2-(2-叔丁氧基羰基氨基吡啶-4-基甲硫基)-N-(3-異丙基苯基)吡啶-3-甲醯胺、·2-(2-叔丁氧基羰基氨基吡啶-4-基甲硫基)-N-(茚滿-5-基)吡啶-3-甲醯胺、·2-(2-叔丁氧基羰基氨基吡啶-4-基甲硫基)-N-(4-三氟甲氧基苯基)吡啶-3-甲醯胺、·2-(2-叔丁氧基羰基氨基吡啶-4-基甲硫基)-N-(4-叔丁基苯基)吡啶-3-甲醯胺、·2-(2-叔丁氧基羰基氨基吡啶-4-基甲硫基)-N-(1H-吲唑-6-基)吡啶-3-甲醯胺、·2-[2-(N-叔丁氧基羰基-N-甲基氨基)吡啶-4-基甲硫基]-N-(3，5-二甲基苯基)吡啶-3-甲醯胺、·2-[2-(5-氰基噻唑-2-基氨基)吡啶-4-基甲硫基]-N-(3，5-二甲基苯基)吡啶-3-甲醯胺、·2-(2-氨基吡啶-4-基甲硫基)-N-(3，5-二甲基苯基)吡啶-3-甲醯胺、·2-(2-氨基吡啶-4-基甲硫基)-N-(3-異丙基苯基)吡啶-3-甲醯胺、·2-(2-氨基吡啶-4-基甲硫基)-N-(茚滿-5-基)吡啶-3-甲醯胺、·2-(2-氨基吡啶-4-基甲硫基)-N-(4-叔丁基苯基)吡啶-3-甲醯胺、·2-(2-氨基吡啶-4-基甲硫基)-N-(1H-吲唑-6-基)吡啶-3-甲醯胺、·N-(3，5-二甲基苯基)-2-(2-甲基氨基吡啶-4-基甲硫基)吡啶-3-甲醯胺、·N-(茚滿-5-基)-2-(2-甲基氨基吡啶-4-基甲硫基)吡啶-3-甲醯胺、·2-(2-甲基氨基吡啶-4-基甲硫基)-N-(4-三氟甲氧基苯基)吡啶-3-甲醯胺、·2-(2-氨基吡啶-4-基甲硫基)-N-(4-氯苯基)吡啶-3-甲醯胺、·2-(2-氨基吡啶-4-基甲硫基)-N-(4-三氟甲氧基苯基)吡啶-3-甲醯胺、·2-(2-氨基吡啶-4-基甲硫基)-N-(異喹啉-3-基)吡啶-3-甲醯胺、·2-(2-氨基吡啶-4-基甲硫基)-N-(3，5-二甲基苯基)苯甲醯胺、·2-(2-氨基吡啶-4-基甲硫基)-N-(4-氯苯基)苯甲醯胺、·3-(2-氨基吡啶-4-基甲硫基)-N-(3，5-二甲基苯基)噻吩-2-甲醯胺、·2-(2-乙醯基氨基吡啶-4-基甲硫基)-N-(3，5-二甲基苯基)吡啶-3-甲醯胺、·N-(3，5-二甲基苯基)-2-(2-丙醯基氨基吡啶-4-基甲硫基)吡啶-3-甲醯胺、·N-(3，5-二甲基苯基)-2-(2-三氟乙醯基氨基吡啶-4-基甲硫基)吡啶-3-甲醯胺、·N-(3，5-二甲基苯基)-2-(2-異丁醯基氨基吡啶-4-基甲硫基)吡啶-3-甲醯胺、·N-(3，5-二甲基苯基)-2-(2-三甲基乙醯基氨基吡啶-4-基甲硫基)吡啶-3-甲醯胺、·N-(3，5-二甲基苯基)-2-(2-三氟甲磺醯基氨基吡啶-4-基甲硫基)吡啶-3-甲醯胺、·2-(2-乙醯基氨基吡啶-4-基甲硫基)-N-(4-氯苯基)吡啶-3-甲醯胺、·2-(2-乙醯基氨基吡啶-4-基甲硫基)-N-(4-三氟甲氧基苯基)吡啶-3-甲醯胺、·2-[2-(N-乙醯基-N-甲基氨基)吡啶-4-基甲硫基]-N-(3，5-二甲基苯基)吡啶-3-甲醯胺、·2-(2-乙醯基氨基吡啶-4-基甲硫基)-N-(1H-吲唑-6-基)吡啶-3-甲醯胺、·2-(2-乙醯基氨基吡啶-4-基甲硫基)-N-(3，5-二甲基-4-羥苯基)吡啶-3-甲醯胺、·2-(2-乙醯基氨基吡啶-4-基甲硫基)-N-(4-氯苯基)苯甲醯胺、·2-(2-乙醯基氨基吡啶-4-基甲硫基)-N-(4-叔丁基苯基)苯甲醯胺、·3-(2-乙醯基氨基吡啶-4-基甲硫基)-N-(3，5-二甲基苯基)噻吩-2-甲醯胺、·3-(2-乙醯基氨基吡啶-4-基甲硫基)-N-(4-氯苯基)噻吩-2-甲醯胺、·N-(3，5-二甲基苯基)-2-[2-(N』-正丙基脲基)吡啶-4-基甲硫基]吡啶-3-甲醯胺、·2-[2-(N』-叔丁基脲基)吡啶-4-基甲硫基]-N-(3，5-二甲基苯基)吡啶-3-甲醯胺、·2-[2-(N』-4-氯苯基脲基)吡啶-4-基甲硫基]-N-(3，5-二甲基苯基)吡啶-3-甲醯胺、·N-(3，5-二甲基苯基)-2-(2-甲醯基氨基吡啶-4-基甲硫基)吡啶-3-甲醯胺、·N-(3，5-二甲基苯基)-2-(2-苯基氨基吡啶-4-基甲硫基)吡啶-3-甲醯胺、·N-(3，5-二甲基苯基)-2-[2-(N』-甲基脲基)吡啶-4-基甲硫基]吡啶-3-甲醯胺、·2-[2-(N』-甲基脲基)吡啶-4-基甲硫基]-N-(4-三氟甲氧基苯基)吡啶-3-甲醯胺、·N-(4-氯苯基)-2-[2-(N』-甲基脲基)吡啶-4-基甲硫基]吡啶-3-甲醯胺、·N-(4-二氟甲氧基苯基)-2-[2-(N』-甲基脲基)吡啶-4-基甲硫基]吡啶-3-甲醯胺、·2-(2-乙醯氧基乙醯基氨基吡啶-4-基甲硫基)-N-(3，5-二甲基苯基)吡啶-3-甲醯胺、·2-(2-乙醯氧基乙醯基氨基吡啶-4-基甲硫基)-N-(4-三氟甲氧基苯基)吡啶-3-甲醯胺、·2-(2-氨基乙醯基氨基吡啶-4-基甲硫基)-N-(3，5-二甲基苯基)吡啶-3-甲醯胺、·2-(2-羥基乙醯基氨基吡啶-4-基甲硫基)-N-(4-三氟甲氧基苯基)吡啶-3-甲醯胺、·N-(3，5-二甲基苯基)-2-(2-羥基乙醯基氨基吡啶-4-基甲硫基)吡啶-3-甲醯胺、·N-(4-氯苯基)-2-(2-羥基乙醯基氨基吡啶-4-基甲硫基)吡啶-3-甲醯胺、·N-(3，5-二甲基-4-羥苯基)-2-(2-羥基乙醯基氨基吡啶-4-基甲硫基)吡啶-3-甲醯胺、·2-(2-羥基乙醯基氨基吡啶-4-基甲硫基)-N-(3-甲基苯基)吡啶-3-甲醯胺、·2-(2-羥基乙醯基氨基吡啶-4-基甲硫基)-N-(4-三氟甲基苯基)吡啶-3-甲醯胺、·2-(2-羥基乙醯基氨基吡啶-4-基甲硫基)-N-(異喹啉-3-基)吡啶-3-甲醯胺、·N-(3-氯苯基)-2-(2-羥基乙醯基氨基吡啶-4-基甲硫基)吡啶-3-甲醯胺、·2-(2-羥基乙醯基氨基吡啶-4-基甲硫基)-N-(茚滿-5-基)吡啶-3-甲醯胺、·N-(3-氯-4-三氟甲氧基苯基)-2-(2-羥基乙醯基氨基吡啶-4-基甲硫基)吡啶-3-甲醯胺、·2-(2-羥基乙醯基氨基吡啶-4-基甲硫基)-N-(3-異丙基苯基)吡啶-3-甲醯胺、·N-(4-二氟甲氧基苯基)-2-(2-羥基乙醯基氨基吡啶-4-基甲硫基)吡啶-3-甲醯胺、·2-(2-羥基乙醯基氨基吡啶-4-基甲硫基)-N-(3-三氟甲基苯基)吡啶-3-甲醯胺、·2-[2-(3-羥基羰基丙醯氧基)乙醯基氨基吡啶-4-基甲硫基]-N-(4-三氟甲氧基苯基)吡啶-3-甲醯胺、·N-(3，5-二甲基苯基)-2-(2-甲磺醯基氨基乙醯基氨基吡啶-4-基甲硫基)吡啶-3-甲醯胺、·2-(2-二甲基氨基羰基氧基乙醯基氨基吡啶-4-基甲硫基)-N-(4-三氟甲氧基苯基)吡啶-3-甲醯胺、·2-(2-異丙基氨基乙醯基氨基吡啶-4-基甲硫基)-N-(4-三氟甲氧基苯基)吡啶-3-甲醯胺、·2-(2-二甲基氨基乙醯基氨基吡啶-4-基甲硫基)-N-(3，5-二甲基苯基)吡啶-3-甲醯胺、·2-(2-二甲基氨基乙醯基氨基吡啶-4-基甲硫基)-N-(4-三氟甲氧基苯基)吡啶-3-甲醯胺、·2-(2-嗎啉代乙醯基氨基吡啶-4-基甲硫基)-N-(4-三氟甲氧基苯基)吡啶-3-甲醯胺、·2-[2-(2-二甲基氨基乙基)氨基乙醯基氨基吡啶-4-基甲硫基]-N-(4-三氟甲氧基苯基)吡啶-3-甲醯胺、·2-[2-(2-嗎啉代乙基)氨基乙醯基氨基吡啶-4-基甲硫基]-N-(4-三氟甲氧基苯基)吡啶-3-甲醯胺、·2-[2-(3-羥丙基)氨基乙醯基氨基吡啶-4-基甲硫基]-N-(4-三氟甲氧基苯基)吡啶-3-甲醯胺、·N-(4-氯苯基)-2-[2-(2-二甲基氨基乙基)氨基乙醯基氨基吡啶-4-基甲硫基]吡啶-3-甲醯胺、·2-(2-氨基乙醯基氨基吡啶-4-基甲硫基)-N-(4-三氟甲氧基苯基)吡啶-3-甲醯胺、·2-[2-(N-(2-二甲基氨基乙基)-N-甲基氨基)乙醯基氨基吡啶-4-基甲硫基]-N-(4-三氟甲氧基苯基)吡啶-3-甲醯胺、·2-[2-(2-羥乙基)氨基乙醯基氨基吡啶-4-基甲硫基]-N-(4-三氟甲氧基苯基)吡啶-3-甲醯胺、·2-[2-(哌嗪-1-基)乙醯基氨基吡啶-4-基甲硫基]-N-(4-三氟甲氧基苯基)吡啶-3-甲醯胺、·N-(4-二氟甲氧基苯基)-2-(2-二甲基氨基乙醯基氨基吡啶-4-基甲硫基)吡啶-3-甲醯胺、·2-[2-(2-乙醯基氨基乙基)氨基乙醯基氨基吡啶-4-基甲硫基]-N-(4-三氟甲氧基苯基)吡啶-3-甲醯胺、·N-(4-氯苯基)-2-[2-(哌嗪-1-基)乙醯基氨基吡啶-4-基甲硫基]吡啶-3-甲醯胺、·2-[2-(2-羥乙基)氨基乙醯基氨基吡啶-4-基甲硫基]-N-(3-甲基苯基)吡啶-3-甲醯胺、·N-(4-二氟甲氧基苯基)-2-[2-(2-二甲基氨基乙基)氨基乙醯基氨基吡啶-4-基甲硫基]吡啶-3-甲醯胺、·N-(4-二氟甲氧基苯基)-2-[2-(2-羥乙基)氨基乙醯基氨基吡啶-4-基甲硫基]吡啶-3-甲醯胺、·2-[2-(2-乙醯基氨基乙基)氨基乙醯基氨基吡啶-4-基甲硫基]-N-(4-二氟甲氧基苯基)吡啶-3-甲醯胺、·N-(4-二氟甲氧基苯基)-2-[2-(N-(2-二甲基氨基乙基)-N-甲基氨基)乙醯基氨基吡啶-4-基甲硫基]吡啶-3-甲醯胺、·2-[2-(2-二甲基氨基乙基)氨基乙醯基氨基吡啶-4-基甲硫基]-N-(4-三氟甲基苯基)吡啶-3-甲醯胺、·2-[2-(4-(2-羥乙基)哌嗪-1-基)乙醯基氨基吡啶-4-基甲硫基]-N-(4-三氟甲氧基苯基)吡啶-3-甲醯胺、·N-(4-二氟甲氧基苯基)-2-[2-(哌嗪-1-基)乙醯基氨基吡啶-4-基甲硫基]吡啶-3-甲醯胺、·N-(4-二氟甲氧基苯基)-2-(2-異丙基氨基乙醯基氨基吡啶-4-基甲硫基)吡啶-3-甲醯胺、·2-[2-(2-二甲基氨基乙基)氨基乙醯基氨基吡啶-4-基甲硫基]-N-(3，5-二甲基苯基)吡啶-3-甲醯胺、·N-(3，5-二甲基苯基)-2-(2-異丙基氨基乙醯基氨基吡啶-4-基甲硫基)吡啶-3-甲醯胺、·N-(3，5-二甲基苯基)-2-[2-(3-羥丙基)氨基乙醯基氨基吡啶-4-基甲硫基]吡啶-3-甲醯胺、·N-(3，5-二甲基苯基)-2-[2-(2-嗎啉代乙基)氨基乙醯基氨基吡啶-4-基甲硫基]吡啶-3-甲醯胺、·2-(2-乙基氨基乙醯基氨基吡啶-4-基甲硫基)-N-(4-三氟甲氧基苯基)吡啶-3-甲醯胺、及·2-(2-氨基乙醯基氨基吡啶-4-基甲硫基)-N-(4-二氟甲氧基苯基)吡啶-3-甲醯胺、·2-(3-氨基吡啶-4-基甲硫基)-N-(3，5-二甲基苯基)吡啶-3-甲醯胺、·2-(3-乙醯基氨基吡啶-4-基甲硫基)-N-(3，5-二甲基苯基)吡啶-3-甲醯胺、·N-(3，5-二甲基苯基)-2-(2-嗎啉代乙醯基氨基吡啶-4-基甲硫基)吡啶-3-甲醯胺、·2-[2-(3-二甲基氨基丙基)氨基乙醯基氨基]吡啶-4-基甲硫基]-N-(4-三氟甲氧基苯基)吡啶-3-甲醯胺、·2-(2-二甲基氨基乙醯基氨基吡啶-4-基甲硫基)-N-(3-甲基苯基)吡啶-3-甲醯胺、·2-[2-(2-二甲基氨基乙基)氨基乙醯基氨基吡啶-4-基甲硫基]-N-(3-甲基苯基)吡啶-3-甲醯胺、·N-(3-甲基苯基)-2-[2-(哌嗪-1-基)乙醯基氨基吡啶-4-基甲硫基]吡啶-3-甲醯胺、·2-[2-(哌嗪-1-基)乙醯基氨基吡啶-4-基甲硫基]-N-(4-三氟甲基苯基)吡啶-3-甲醯胺、·N-(4-二氟甲氧基苯基)-2-[2-(N-(2-羥乙基)-N-甲基氨基)乙醯基氨基吡啶-4-基甲硫基]吡啶-3-甲醯胺。
11.一種藥物組合物，所述藥物組合物含有如權利要求1～10中的任一項所記載的化合物或其鹽。
12.一種與血管新生及/或血管通透性亢進相關的疾病的治療劑，其有效成分為權利要求1～10中的任一項所記載的化合物或其鹽。
13.如權利要求12所記載的治療劑，其中，與血管新生及/或血管通透性亢進相關的疾病為癌、風溼性關節炎、老年黃斑變性、糖尿病視網膜症、早產兒視網膜症、視網膜靜脈阻塞症、息肉樣脈絡膜血管症、糖尿病性黃斑浮腫、尋常性銀屑病或動脈粥樣硬化。
全文摘要
本發明的目的為提供作為醫藥有用的具有引入了取代或無取代氨基的4－吡啶基烷硫基的新型環狀化合物或其鹽。根據本發明，可提供在與血管新生相關的疾病的治療中有用的上述通式[I]的化合物或其鹽。上述通式[I]中，環A表示苯環或可以與環烷環稠合的芳香族五元雜環或六元雜環，B表示亞烷基，R
文檔編號A61K31/5377GK1918127SQ20058000505
公開日2007年2月21日 申請日期2005年2月17日 優先權日2004年2月17日
發明者本田崇宏, 田島久嗣, 川島健二, 岡本和義, 山本實, 稻葉隆明, 竹野友理子 申請人:參天製藥株式會社