C-苯基1-硫代山梨醇化合物的製作方法

2023-06-13 13:56:01

專利名稱：：C-苯基1-硫代山梨醇化合物的製作方法
技術領域：
：本發明涉及具有與小腸上皮的葡萄糖等的吸收有關的鈉依賴性葡萄糖協同轉運蛋白1(SGLT1)活性抑制、或者除該作用外還具有與腎臟的葡萄糖再吸收有關的鈉依賴性葡萄糖協同轉運蛋白2(SGLT2)活性抑制的C-苯基1-硫代山梨醇化合物。
背景技術：
：如果患有糖尿病，則空腹時的血糖值顯示126mg/dL以上。另外，空腹時的血糖值即使正常，但在餐後顯示140~200mg/dL的高血糖值時，會被診斷為糖耐量異常(以下稱為IGT(impairedglucosetolerance))。認為從IGT推遲糖尿病的發病，可以降低心血管障礙的危險，並獲得了顯示這種觀點的一些知識。例如，1997年在中國進行的大慶IGT和糖尿病研究(DaQingIGTandDiabetesStudy)中，報告了通過減肥和運動可以顯著抑制從IGT轉變成2型糖尿病(參見非專利文獻l)。另外，作為藥物治療有效的例子，報告了如果給與抑制糖的水解酶、使小腸對糖的吸收延遲的oc-葡糖苷酶抑制劑阿卡波糖，可以抑制從IGT轉變成2型糖尿病，而且也可以顯著抑制高血壓的發病(參見非專利文獻2)。由以上內容可知，對於抑制糖尿病的發病，通過食物療法、運動和藥物療法控制IGT是重要的。儘管如此，糖尿病發病時，還是有必要隨時控制血糖。糖尿病治療的根本是食物療法和運動療法，但即使採用這些療法也不能得到充分的效果時，有必要採取藥物療法。在哺乳動物的小腸上皮以高頻率表達鈉依賴性葡萄糖協同轉運蛋白1(SGLT1)。已知該SGLT1在小腸中，依賴於鈉，負責葡萄糖或半乳糖的主動轉運。因此，基於抑制吸收來源於食物的葡萄糖，從而預防或治療IGT的想法，報導了抑制SGLT1活性的吡唑衍生物(參見專利文獻1~6)。另外，在腎臟中以高頻率表達鈉依賴性葡萄糖協同轉運蛋白2(SGLT2)，在腎小球通過SGLT2已經被過濾的葡萄糖被再次吸收(參4見非專利文獻3)。而且，將SGLT2抑制劑給與糖尿病大鼠，促進尿的糖排洩，引起血糖降低作用，因而認為SGLT2特異性抑制劑是新型糖尿病治療藥的目標分子(參見非專利文獻4)。在這種背景下，對SGLT2抑制劑進行研究，提供了各種O-芳基糖苷衍生物(參見專利文獻7和8)。因此，考慮如果可以同時抑制SGLT1和SGLT2的活性，則可以提供同時具有基於抑制SGLT1的餐後高血糖抑制作用以及基於抑制SGLT2的隨時血糖降低作用的新型糖尿病治療藥。迄今為止，報導了對SGLT2具有選擇性抑制活性的C-苯基山梨醇衍生物(參見專利文獻9),但對於強力抑制SGLT1和SGLT2兩者的C-苯基1-硫代山梨醇衍生物尚沒有報導。專利文獻1國際公開第WO2002/098893號說明書專利文獻2國際公開第WO2004/014932號說明書專利文獻3國際公開第WO2004/018491號說明書專利文獻4國際公開第WO2004/019958號說明書專利文獻5國際公開第WO2005/121161號說明書專利文獻6國際公開第WO2004/050122號說明書專利文獻7歐洲專利申請公開第0850948號說明書專利文獻8國際公開第WO2001/068660號說明書專利文獻9國際公開第WO2001/027128號說明書非專利文獻1PanXR,etal.DiabetsCare，第20巻，534頁，1997年非專利文獻2J,L,Chiasson，etal.Lancent,第359巻,2072頁，2002年非專利文獻3E.MWright,Am.J.Physiol,Renal,Physiol.,第280巻，F10頁，2001年非專利文獻4JG.Toggenburger，etal.Biochem.Biophys.Acta.,第688巻，557頁，1982年
發明內容本發明的課題在於提供通過抑制SGLT1的活性，抑制葡萄糖等的吸収，從而預防糖尿病，或者抑制糖尿病的餐後高血糖的C-苯基l-疏代山梨醇化合物。而且，本發明的課題在於提供作為抑制SGLT1和SGLT2兩者的活性，同時具有葡萄糖等的吸収抑制和尿糖排洩作用的糖尿病予防劑、糖尿病治療劑受期待的C-苯基1-硫代山梨醇化合物。本發明人等為了解決上述課題，進行了悉心研究，結果發現在糖苷配基末端引入了特異性側鏈的c-苯基1-硫代山梨醇化合物(以下稱為"本發明化合物")具有優良的SGLT1活性抑制作用，或者除該作用外還具有SGLT2活性抑制作用，從而完成了本發明。也就是說，本發明是下式(I)表示的C-苯基1-疏代山梨醇化合物或其可藥用鹽或它們的水合物。式中，X是氫原子或d-6烷基，Y是d-6亞烷基或-a(CH2)n-(n表示1至5的整數)，z表示-conhra或-nhconhr8(其中，Z表示-NHC0NHRB時n不為1)。其中，RA是被選自羥基和-CONH2的1~3個基團取代的C"烷基，RB表示氫原子、或者被選自羥基和-CONH2的1~3個基團取代的C"6坑基。本發明另一方式是，Y是C"6亞烷基，RB是氫原子、或者被羥基取代的C"6烷基的上述C-苯基1-硫代山梨醇化合物或其可藥用鹽或者它們的水合物。本發明另一方式是鈉依賴性葡萄糖協同轉運蛋白1(SGLT1)活性抑制劑，其特徵在於，含有上述C-苯基1-硫代山梨醇化合物或其可藥用鹽或者它們的水合物作為有效成分。本發明另一方式是鈉依賴性葡萄糖協同轉運蛋白1(SGLT1)和鈉化1依賴性葡萄糖協同轉運蛋白2(SGLT2)活性抑制劑，其特徵在於，含有上述C-苯基1-硫代山梨醇化合物或其可藥用鹽或者它們的水合物作為有效成分。本發明另一方式是糖尿病的予防或治療劑，其特徵在於，含有上述C-苯基1-疏代山梨醇化合物或其可藥用鹽或者它們的水合物作為有效成分。按照本發明，可以提供具有SGLT1活性抑制，或者除該作用外還具有SGLT2活性抑制的C-苯基1-硫代山梨醇化合物。具體實施例方式本發明中使用的用語定義如下。"Cw烷基"是指具有1-6個碳原子的直鏈狀或支鏈狀的烷基。可以例舉甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、正己基。"CL6亞烷基"是指由CL6烷基的碳原子再除去1個氫得到的2價基團。可以例舉亞甲基、亞乙基、三亞甲基、四亞甲基、五亞甲基、六亞甲基、丙烷-l，2-二基、丁烷-l,2-二基等。"被選自羥基和-CONH2的1~3個基團取代的d-6烷基"表示C"烷基上的氫原子被1~3個羥基和-CONH2中的至少1種取代得到的烷基。可以例舉羥基曱基、羥基乙基、2-羥基-l，l-二甲基乙基、1,3-二羥基-2-甲基丙烷-2-基、1，3-二羥基-2-羥基甲基丙烷-2-基、氨基曱醯基甲基、2-氨基甲醯基乙基。另外，"可藥用鹽"是指與鹼金屬類、鹼土金屬類、銨、烷基銨等形成的鹽，與無機酸或有機酸形成的鹽，可以例舉鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽、銨鹽、鋁鹽、三乙基銨鹽、醋酸鹽、丙酸鹽、丁酸鹽、甲酸鹽、三氟乙酸鹽、馬來酸鹽、酒石酸鹽、枸櫞酸鹽、硬脂酸鹽、琥珀酸鹽、乙基琥珀酸鹽、乳糖酸鹽、葡萄糖酸鹽、葡庚糖酸鹽、苯甲酸鹽、甲磺酸鹽、乙磺酸鹽、2-羥基乙磺酸鹽、苯磺酸鹽、對甲苯磧酸鹽、十二烷基硫酸鹽、蘋果酸鹽、天冬氨酸鹽、穀氨酸鹽、己二酸鹽、與半胱氨酸形成的鹽、與N-乙醯基半胱氨酸形成的鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、磷酸鹽、硫酸鹽、氫殃酸鹽、煙酸鹽、草酸鹽、苦味酸鹽、硫氰酸鹽、十一烷酸鹽、與丙烯酸聚合物形成的鹽、與羧基乙烯基聚合物形成的鹽。"水合物"是指本發明化合物或其鹽的可藥用的水合物。本發明的化合物或其鹽有時暴露在大氣中，或者通過重結晶等，會吸收水分，帶有吸附水，有時會形成水合物。本發明的水合物中也包含這種水合物。由於部分本發明化合物和中間體具有手性中心，有時會以非對映異構體或對映異構體存在。另外，有時部分本發明化合物和中間體會作為例如酮，烯醇互變異構體存在。另外，有時部分本發明化合物和中間體會作為幾何異構體(e、z體)存在。因此，本發明化合物和中間體包括所有上述的各種異構體以及這些異構體的混合物。本發明化合物的優選方式例舉如下。X的優選方式是氫原子。Y的優選方式是d-6亞烷基，更優選C2-4亞烷基。z為-conhra時，ra的優選方式是被選自羥基和-CONH2的1~3個基團取代的cm烷基。另外，z為-nhconhrb時、rb的優選方式是被1~3個幾基取代的Cm坑基，更優選被羥基取代的d-4烷基。以下舉例詳細說明本發明化合物(I)的製備方法，但並不受例舉的製備方法的特別限定。製備方法1本發明化合物(I)中，X是氫原子或CL6烷基，Y是C2-6亞烷基，z是-conhra的化合物可以按照以下方法合成。其中，丫1表示單鍵或d-4亞烷基，r1、r"相同或不同，表示氫原子或CM烷基，A表示氯原子或溴原子，其他符號與上迷含義相同。化2(1)步驟1(Heck反應)通過使化合物(II)與烯屬羧酸(III)在鈀催化劑和膦配基以及適當的鹼存在下，進行Heck反應，可以合成化合物(IV)。作為這時使用的鈀催化劑，可以例舉乙酸鈀、四(三苯基膦)鈀、二亞千基丙酮鈀、二(三笨基膦)二氯化鈀、二(三環己基膦)二氯化鈀、鈀活性炭等。作為膦配基，可以例舉三笨基膦或三(2-甲基苯基)膦等。另外，鹼可以使用三乙胺、N-乙基-N，N-二異丙基胺、碳酸鉀、碳酸4丐、碳酸銫、叔丁醇鉀等。作為反應使用的溶劑，可以例舉乙腈、曱苯、四氫呋喃等。反應溫度為or至回流溫度，也有時使用微波。(2)步驟2(轉變成醯氨基)將化合物(IV)用胺(RANH2)脫水縮合，得到化合物(V)。作為該反應使用的溶劑，優選氯仿、二氯甲烷、N，N-二甲基甲醯胺等，作為脫水縮合劑，優選N,N，-二環己基碳化二亞胺(DCC)、N-乙基-N'-3-二甲基氨基丙基碳化二亞胺鹽酸鹽(WSC)、l,l，-羰基二咪唑(CDI)、WSC/1-羥基笨並三唑1水合物等。其中，反應溫度為0°C~60°C。(3)步驟3(還原、脫保護)使用鈀活性炭、氫氧化鈀、或鉑-鈀活性炭等催化劑，使上述得到的化合物(V)在氬氣環境下催化加氮，可以同時進行烯烴的還原和脫苯甲基化，得到本發明化合物(I)。其中，優選鈀活性炭、氫氧化鈀作為催化劑。作為該反應中使用的溶劑，可以例舉甲醇、乙醇、異丙醇、乙酸乙酯、乙酸、以及這些溶劑的混合溶劑。反應溫度為室溫至回流溫度，優選室溫。另外，在脫苯甲基化時，也可以使用BC13、BC13，Me2S、BBr3、A1C13、CF3COOH、TfOH等酸。作為該反應中使用的溶劑，可以例舉氯仿、二氯甲烷、乙腈、乙醚、四氫呋喃、二甲基硫醚、苯甲醚等。其中，優選在二甲基硫醚中使用CF3COOH、TfOH、乙二硫醇的方法。反應溫度可以為-78。C~40°C。製備方法2本發明化合物(I)中，X是氫原子或cl6烷基，Y是C2-6亞烷基，z是-nhconhrb的化合物可以按照以下的方法合成。式中的符號與上述含義相同。化3(4)步驟4(Heck反應)使化合物(II)與鏈烯基脲衍生物(VI)進行步驟1所述的Heck反應，可以衍生為化合物(VII)。(5)步驟5(還原、脫保護)對上述得到的化合物(VII)進行步驟3所述的催化加氫或用路易斯10酸脫保護，可以得到本發明化合物(I)。製備方法3本發明化合物(I)中，X是氫原子或C"6烷基，Y是-0-(CH2)n-,Z是-CONHRA的化合物可以按照以下方法合成。其中，113表示(^.6烷基，其他符號與上述定義相同。化4formulaseeoriginaldocumentpage11(6)步驟6(偶聯)對芳基滷使用正丁基鋰、仲丁基鋰、叔丁基鋰等有機金屬試劑，可以配製芳基鋰試劑(ix)。向其中加入中間體化合物(vm)，可以得到化合物(x)。作為反應使用的溶劑，可以例舉四氫呋喃、乙醚、曱苯等。反應溫度為-80。C至室溫，優選-78'C~-25°C。另外，使用1當量的金屬鎂，也可以製備格式(Grignard)試劑(IX)。作為反應使用的溶劑，可以例舉四氫呋喃、乙醚、二甘醇二甲醚等。(7)步驟7(還原、脫保護)使上述得到的化合物(X)與Et3SiH、i-Pr3SiH、t-BuMe2SiH或Ph2SiHCl在路易斯酸的存在下進行反應，可以製備化合物(XI)。作為該反應使用的路易斯酸，可以例舉BF3.Et20、CF3COOH、InCl3等，作為溶劑，可以例舉氯仿、二氯甲烷、乙腈或這些溶劑的混合溶劑，優選乙腈-氯仿、乙腈-二氯甲烷等與乙腈的混合溶劑。其中的反應溫度為-60。C~25。C,優選-3(TC~25。C。(8)步驟8(烷基化)使化合物(XI)與試劑(XII)在鹼性條件下進行反應，可以得到化合物(XIII)。作為該反應使用的鹼，優選碳酸鈉、碳酸鉀、氬氧化鉀、氫化鈉、吡啶、三乙胺等。作為溶劑，可以例舉二氧六環、乙腈、甲苯、二甲氧基乙烷、四氫呋喃、N,N-二甲基甲醯胺等。另外，反應溫度優選20~100'C。(9)步驟9(水解、醯胺化)將化合物(XIII)在鹼性條件下對酯進行水解，可以轉變成對應的羧酸。作為該反應使用的鹼，優選碳酸鉀、氫氧化鋰、氫氧化鈉、三乙胺等，作為溶劑，可以例舉甲醇、乙醇、乙酸乙酯、或這些溶劑與水的混合溶劑。另外，反應溫度優選20~IOO'C。使這裡得到的羧酸與RANH2按照上述步驟2所述的方法進行縮合，可以衍生為化合物(XIV)。(10)步驟10(脫保護)按照步驟3所述的方法可以使化合物(XIV)衍生為標題化合物(I)。製備方法4本發明化合物(I)中，X是氫原子或d-6烷基，Y是-O-(CH2)n-，Z是-NHCONHR8的化合物可以按照以下方法合成。其中，式中YS表示C2-5亞烷基，其他符號與上述含義相同。化5OMOM步*111>n-BuU等2(XVI)一IOBnO、'丫'OBn!)Br>OMOM步樣12還原、脫保護(，>BnO'步猓13步*14脫邗笨二甲狹亞胺BnO、、'丫'OBnBnO'BnO、(XX),0-Y2-NH:步錄15脲化BnO"i,r-拔基二咪唑等2>NHjRBBnO、'丫"OBnOBn(XXI)(11)步驟u(偶聯)由化合物(XV)(可以按照國際公開第WO06/073197號說明書製備)和(XVI)按照與步驟6同樣的方法，可以合成化合物(XVII)。(12)步驟12(還原、脫保護)按照與步驟7同樣的方法進行化合物(XVII)的輕基還原及保護基的除去，可以合成化合物(XI)。化合物(XI)也可以按照上述步驟7合成(13)步驟13(取代反應)使化合物(XI)與試劑(XVIII)在鹼性條件下反應，可以得到化合物(XIX)。作為該反應使用的鹼，優選碳酸鈉、碳酸鉀、氫氧化鉀、氪化鈉、吡"定、三乙胺等。作為溶劑，可以例舉二氧六環、乙腈、曱苯、二曱氧基乙烷、四氫呋喃、N,N-二甲基甲醯胺等。另外，反應溫度優選20~100。C。(14)步驟14(脫鄰苯二甲醯亞胺)步錄16脫保護13通過使化合物(XIX)與肼水合物或甲基肼在適當的溶劑中反應，可以得到胺(xx)。作為其中使用的溶劑，優選甲醇、乙醇、四氫呋喃、水、以及這些溶劑的混合溶劑。反應溫度為室溫~100°C，優選室溫~60。C。(15)步驟15(脲化)由化合物(XX)使用羰基化試劑和NH2RB，可以合成化合物(XXI)。作為其中使用的羰基化試劑，有U，-羰基二咪唑、對硝基苯基氯甲酸酯、三光氣等。該反應中使用三乙胺、吡啶、N-甲基嗎啉等鹼較好。作為其中使用的溶劑，有氯仿、二氯甲烷、四氫呋喃、N,N-二甲基甲醯胺、二曱基亞碸等，也可以使用這些溶劑的混合溶劑。優選的混合溶劑是氯仿/N，N-二甲基甲醯胺、氟仿/二甲基亞碸、四氫呋喃/N，N-二甲基甲醯胺。另外，反應溫度是室溫8(TC，反應進行慢的情況下，可以提高溫度。(16)步驟16(脫保護)由化合物(XXI)按照與步驟3同樣的方法脫保護，可以合成標題化合物(I)。製備方法5中間體(II)的製備方法製備本發明化合物(I)所必需的中間體(II)和(VIII)的製備法如下所示。其中，D1表示Li或^lgBr,其他符號與上述含義相同。化6(XXIV)D，-U或Ms)Br(17)步驟17(偶聯)對中間體化合物(XXII)使用正丁基鋰、仲丁基鋰、叔丁基鋰等有機金屬試劑，可以配製芳基鋰試劑。通過向其中加入硫代內酯(XVI)，可以得到化合物(XXIII)。作為這時反應使用的溶劑，可以例舉四氬呋喃、乙醚、甲苯等。反應溫度為-80。C至室溫，優選-78'C~-25'C。(18)步驟18(酸水解)使用鹽酸、對甲苯磺酸1水合物等將化合物(XXIII)中的縮醛基水解，可以製備化合物(VIII)。作為這時使用的溶劑，優選四氫呋喃、乙醇、甲醇、水、或這些溶劑的混合溶劑。反應溫度為4。C至室溫，優選室溫。另外，反應時間根據反應溫度有所不同，為1小時~24小時。(19)步驟19(偶聯)對4-卣代-溴苯衍生物，使用正丁基鋰、仲丁基鋰、叔丁基鋰等1當量，可以製備一鋰化合物(XXIV)。作為反應使用的溶劑，可以例舉四氫呋喃、乙醚、甲苯等。反應溫度為-80。C至室溫，優選-78。C~-25。C。反應時間優選5分鐘至30分鐘。另外，也可以使用1當量的金屬鎂製備格氏(Grignard)試劑(XXIV)。作為反應使用的溶劑，可以例舉四氬呋喃、乙醚、二甘醇二甲醚等。接著，通過在化合物(XXIV)中加入中間體化合物(VIII)，可以製備化合物(XXV)。反應溫度為-8(TC至室溫，優選-78'C~-25'C。(20)步驟20(羥基的還原)使上述得到的化合物(XXV)在步驟7的條件下進行反應，可以製備標題化合物(II)。製備方法6硫代內酯(XVI)的製備方法化合物(XVI)可以按照Yuasa，H.等，J.Chem.Soc.PerkinTrans.1,2763頁，1990年記栽的方法合成。或者按照以下方案進行製備。化7formulaseeoriginaldocumentpage16(21)步驟21(羥基的保護)用在鹼性條件下呈耐性，在中性或酸性條件下可以脫保護的保護基，保護化合物(XVIa)(可以按照國際公開第WO04/106352號說明書進行製備)的l位羥基。例如，使用3,4-二氫-2H-吡喃(3，4-DHP)和對甲苯磺酸l水合物、吡啶維-甲苯磺酸(PPTS),用四氫吡喃基保護，合成化合物(XVIb)。作為該反應使用的溶劑，可以例舉N,N-二甲基甲醯胺、四氫呋喃、二氧六環、二曱氧基乙烷、氯仿、二氯甲烷、甲笨等。(22)步驟22(脫保護、保護)然後，除去乙醯基。乙醯基的除去可以使用甲醇鈉、氫氧化鈉、氫氧化鋰、碳酸鉀、碳酸銫、三乙胺等鹼進行，溶劑可以使用甲醇、乙醇、含水甲醇等。接著，使用適當的鹼使苯甲基溴或苯甲基氯作用，可以得到化合物(XVIc)。作為鹼，可以例舉三乙胺、N-乙基-N，N-二異丙基胺、吡啶、碳酸鉀、碳酸鈣、碳酸銫、氫化鈉、氫化鉀、甲醇鈉、t-BuOK等，優選碳酸鉀、碳酸鈣、碳酸銫、氫化鈉。作為該反應使用的溶劑，可以例舉N，N-二甲基甲醯胺、四氫呋喃、二氧六環、二甲氧基乙烷等，反應溫度為-20。C~25°C。(23)步驟23(脫保護)然後，將l位的保護基脫保護，得到化合物(XVId)。例如，通過在甲醇或乙醇中用對甲苯磺酸1水合物、或PPTS處理化合物(XVIc),可以除去THP基。(24)步驟24(酸化)最後，用適當的氧化劑處理化合物(XVId)，可以製備硫代內酯(XVI)。作為該反應使用的氧化劑，優選二甲基亞碸-乙酸酐、Dess-Martinperiodinane、IBX等，反應溫度為0。C~40'C。本發明化合物可以抑制SGLT1活性，抑制消化道對葡萄糖的吸収。或者，可以抑制SGLT1和SGLT2兩者的活性，除抑制葡萄糖吸收外，還通過尿糖排洩作用，改善IGT，預防或治療糖尿病。因此，本發明的化合物可以用作SGLT1或SGLT2抑制劑、或者糖尿病、糖尿病相關疾病和糖尿病併發症的預防或治療劑的有效成分。其中，"糖尿病"中除l型糖尿病、2型糖尿病外，還包括由特定原因引起的其他類型的糖尿病。其中，"糖尿病相關疾病"可以例舉肥胖、高胰島素血症、糖代謝異常、高脂血症、高膽固醇血症、高甘油三酯血症、脂質代謝異常、高血壓、充血性心力表竭、浮腫、高尿酸血症、痛風等。其中，"糖尿病併發症"可以分為急性併發症和慢性併發症。"急性併發症，，可以例舉高血糖(酮酸中毒等)、感染症(皮膚、軟組織、膽道系統、呼吸系統、尿路感染等)等。"慢性併發症"可以例舉細小血管病(腎病、視網膜病)、動脈硬化(粥樣動脈硬化、心肌梗塞、腦梗塞、下肢動脈閉塞等)、神經障礙(感覺神經、運動神經、自律神經等)、足壞疽等。主要的併發症是糖尿病視網膜病、糖尿病腎病、糖尿病神經障礙。本發明化合物以增強該化合物的作用或者降低該化合物的給藥量等為目的，可以與SGLT1和SGLT2活性抑制藥以外的作用機理的糖尿病治療劑、糖尿病併發症治療劑、抗高脂血症劑、降壓劑、抗肥胖刑、利尿劑、抗血栓劑等藥物(以下簡稱為聯用藥物)組合使用。這時，本發明化合物與聯用藥物的給藥時間沒有限定，可以將這些藥物同時給與給藥對象，也可以設定時間差給藥。而且，本發明化合物與聯用藥物可以作為分別含有活性成分的2種製劑給藥，也可以作為含有兩種活性成分的單一製劑給藥。聯用藥物的給藥量可以以臨床上使用的用量作為標準適當選擇。另外，本發明化合物與聯用藥物的配比可以根椐給藥對象、給藥途徑、對象疾病、症狀、組合等適當選擇。例如，給藥對象為人的情況下，相對於本發明化合物1質量份，可以使用聯用藥物0.01~100質量份。另外，作為糖尿病治療劑，可以例舉胰島素製劑(例如，由牛、豬17的胰臟提取的動物胰島素製劑；使用大腸菌或酵母，利用基因工程學合成的人胰島素製劑；胰島素鋅；精蛋白鋅胰島素；胰島素的片段或衍生物(例如INS-1等)、口服胰島素製劑)、胰島素抵抗性改善劑(例如，吡格列酮(Pioglitazone)或其鹽(優選鹽酸鹽)、羅格列酮(Rosiglitazone)或其鹽(優選馬來酸鹽)、利格列酮(Rivoglitazone)(CS-011)(R-l19702)、Sipoglitazar(TAK-654)、Metaglidasen(MBX-102)、Naveglitazar(LY-519818)、MX-6054、巴格列酮(Balaglitazone)(NN-2344)、T-131(AMG131)、PPARy激動劑、PPARy拮抗劑、PPARy/oc雙重激動劑、oc-糖苷酶抑制劑(例如，伏格列波糖(Voglibose)、阿卡波糖(Acarbose)、米格列醇(Miglitol)、Emiglitate)、雙胍類藥(Biguanides)(例如，苯乙雙胍(Phenformin)、二甲雙胍(Metformin)、丁雙胍(Buformin)或它們的鹽(例如，鹽酸鹽、富馬酸鹽、琥珀酸鹽))、胰島素分泌促進劑(磺醯脲類藥(例如，甲苯磺丁脲(Tolbutamide)、格列本脲(Glibenclamide)、格列齊特(Gliclazide)、氯磺丙脲(Chlorpropamide)、曱磺氮卓脲(Tolazamide)、乙醯磺環己脲(Acetohexamide)、氯碌吡脲(Glyclopyramide)、才各列美脲(Glimepiride)、格列吡。秦(Glipizide)、氨磺丁唑(Glybuzole)等)、瑞格列奈(RepagUnide)、色那列奈(Senaglinide)、那格列奈(Nateglinide)、米格列奈(謹glinide或其鈣鹽水合物)、GPR40激動劑、GPR40拮抗劑、GLP-1受體激動劑(例如，GLP-1、GLP-1MR劑、利拉魯肽(Liraglutide)(NN-2211)、艾塞那肽(Exenatide)(AC-2993)(exendin-4)、艾塞那肽LAR、BIM-51077、Aib(8,35)hGLP-l(7,37)NH2、CJC-1131、AVE0010、GSK-716155)、胰澱素(Amylin)激動劑(例如，普蘭林肽(pramlintide))、磷酸化酪氨酸磷酸酶(Phosphotyrosinephosphatase)抑制劑(例如，釩酸鈉)、二肽基肽酶(dipeptidylpeptidase)IV抑制劑(例如，WO02/038541記栽的化合物、NVP-DPP-278、PT-IOO、P32/98、維達列汀(Vildagliptin)(LAF-237)、P93/01、西他列汀(Sitagliptin)(MK畫431)、Saxagliptin(BMS-477118)、SYR-322、MP-513、T-6666、GRC-8200等)、(33激動劑(例如，AJ-9677、AZ40140等)、糖異生抑制劑(例如，糖原磷酸化酶抑制劑、葡萄糖-6-磷酸酶抑制劑、胰高血糖素拮抗劑、果糖-1，6-二磷酸酶抑制劑)、SGLT(鈉葡萄糖共轉運栽體，sodium-glucosecotransporter)抑制劑(例如，WO04/014931、WO04/089967、WO06/073197記栽的化合物、T-簡、Sergliflozin(GSK-869682)、GSK醫189075、KGT-1251、KGT-1681、KGA-2727、BMS-512148、AVE2268、SAR7226等)、Up-羥化類固醇脫氫酶抑制劑(例如，WO06/051662記栽的化合物、BVT-3498、INCB13739)、GPR119激動劑(例如，PSN-632408、APD-668)、脂聯素(adiponectin)或其激動劑、IKK抑制劑(例如，AS-2868)、AMPK活化劑、瘦素(leptin)抵抗性改善劑、促生長素抑制素受體激動劑、葡萄糖激酶活化劑(例如，Ro-28-1675)、胰脂肪酶抑制劑(例如，奧利司他(Orlistat)、ATL-962)、DGAT-1抑制劑。作為糖尿病性併發症治療劑，可以例舉醛糖還原酶抑制劑(例如，託瑞司他(Tolrestat)、依巾白司他(Epalrestat)、折那司他(zenarestat)、唑泊司他(zopolrestat)、米那司他(Minalrestat)、菲達司他(fidarestat)、CT-112)、神經營養因子及其增強劑(例如，NGF、NT-3、BDNF、神經營養蛋白產生及分泌促進劑)、神經再生促進劑(例如，Y-128)、PKC抑制劑(例如,魯伯斯塔甲磺酸鹽(ruboxistaurinmesylate;LY-333531))、AGE抑制劑(例如，ALT946、匹馬吉定(pimagedine)、pyratoxathine、N-phenacylthiazolium淡化物(ALT766)、ALT-711、EXO-226、Pyridorin、吡多胺(Pyridoxamine))、活性氧清除劑(例如，硫辛酸)、腦血管擴張劑(例如，硫必利(Tiapride)、美西律(Mexiletine))、促生長素抑制素受體激動劑(例如，BIM23190)、細胞凋亡信號調節激酶1(apoptosissignal-regulatingkinase-1)(ASK-1)4卬製劑。作為抗高脂血症刑，可以例舉他汀類化合物(例如，普伐他汀(Pravastatin)、辛伐他汀(Simvastatin)、洛伐他汀(Lovastatin)、阿伐他汀(Atorvastatin)、氟伐他汀(Fluvastatin)、伊伐他汀(Itavastatin)、羅伐他汀(Rosuvastatin)、匹伐他汀(Pitavastatin)或它們的鹽(例如，鈉鹽、鈣鹽))、角鯊烯合成酶抑制劑(例如，TAK-475)、貝特類化合物(例如，笨扎貝特(Bezafibrate)、氯貝特(Clofibrate)、雙貝特(Simfibrate)、克利貝特(Clinofibrate))、ACAT抑制劑(例如，阿伐麥布(Avasimibe)、依魯麥布(Eflucimibe))、陰離子交換樹脂(例如，消膽胺(Cholestyramine))、丙丁酚(Probucol)、煙酸類藥物(例如，尼可莫爾(nicomol)、煙酸戊四醇酯(niceritrol))、廿六烷五烯酸乙酉旨(ethylicosapentate)、植物甾醇(例如，soysterol、丫-谷維素(丫-oryzanol))、CETP抑制劑(例如，Torcetrapib、JTT-705、J丁T-302、19FM-VP4等)、膽固醇吸收抑制劑(例如，依澤替米貝(Ezetimibe)等)。作為降壓劑，可以例舉血管緊張素轉換酶抑制劑(例如，卡託普利(C叩topril)、依那普利(Enal叩ril)、地拉普利(Delapril))、血管緊張素II拮抗劑(例如，坎地沙坦酯(Candesartancilexetil)、氯沙坦(Losartan)、依普羅沙坦(Eprosartan)、纈沙坦(Valsartan)、替米沙坦(Telmisartan)、厄貝沙坦(Irbesartan)、他索沙坦(tasosartan)、阿齊沙坦(Azilsartan)(TAK-536))、4丐拮抗劑(例如，馬尼地平(Manidipine)、》肖苯地平(Nifedipine)、氨氯地平(Amlodipine)、依福地平(Efonidipine)、尼卡地平(Nicardipine))、鍾通道開放劑(例如，左色滿卡林(Levcromakalim)、L-27152、AL0671、NIP-121)、可樂定(Clonidine)。作為抗肥胖劑，可以例舉中樞性抗肥胖藥(例如，右旋酚氟拉明(Dexfenfluramine)、芬氟4立明(Fenfluramine)、苯^又丁胺(Phentermine)、西布茶明(Sibutramine)、安非拉酮(Amfepramone)、右旋苯丙胺(Dexamfetamine)、氯苯咪吲哚(Mazindol)、苯丙醇胺(Phenylpropanolamine)、氯千苯丙胺(Clobenzorex);MCH受體拮抗劑(例如，WO06/035967記栽的化合物、SB-568849;SNAP-7941、T-226296);神經肽Y拮抗刑(例如,CP-422935);大麻素(cannabinoid)受體拮抗劑(例如,利莫那班(Rimonabant)(SR-141716)、SR-147778);腦腸肽(ghrelin)拮抗劑；11|3-羥化類固醇脫氫酶抑制劑(例如，BVT-3498、INCB13739))、胰脂肪酶抑制劑(例如，奧利司他(Orlistat)、ATL-962)、DGAT-1抑制劑、(33激動刑(例如，AJ-9677、AZ40140)、肽性食慾抑制劑(例如，痩素(Leptin)、CNTF(睫狀神經營養因子))、縮膽嚢肽(Cholecystokinin)激動劑(例如，林替曲特(Lintitript)、FPL-I5849)、攝食抑制刑(例如,P-57)。作為利尿劑，可以例舉黃嘌呤衍生物(例如，可可4^水楊酸鈉、可可鹼水楊酸鈣)、噻。秦類製劑(例如，乙噻嗪(Ethiazide)、環戊噻嗪(Cyclopenthiazide)、三氯噻。秦(Trichlormethiazide)、氫氯噻嗪(Hydrochlorothiazide)、氪氟逸漆(Hydroflumethiazide)Bentylhydrochlorothiazide、戊氟噻，秦(Penflutizide)、多噻嗪(Polythiazide)、甲氯噻嗪(Methyclothiazide))、抗醛甾酮製劑(例如，螺內酯(Spironolactone)、氨苯蝶啶(Triamterene))、碳酸脫水20酶抑制劑(例如，乙醯唑胺(acetazolamide))、氯苯磺醯胺類製劑(例如，氯噻酮(Chlorthalidone)、美夫西特(Mefruside)、"引達帕胺(Indapamide))、阿佐塞米(Azosemide)、異山梨醇(Isosorbide)、依他尼酸(Ethacrynicacid)、苯吡碌苯酸(Piretanide)、bumetanide、吹塞米(Furosemide)。作為抗血栓劑，可以例舉肝素(例如，肝素鈉、肝素釣、達肝素鈉(dalteparinsodium)、AVE-5026)、華法林(例如，華法林鉀等)、抗凝血酶藥(例如，阿加曲班(Argatroban)、希美加群(Ximelagatran)、達比加群(Dabigatran)、Odiparcil、來匹盧定(Lepirudin)、比伐盧定(Biva"rudin)、地西盧定(Desirudin)、ART-123、依達肝素(Idraparinux)、SR-123781、AZD-0837、MCC-977、TGN-255、TGN-167、RWJ-58436、LB-30870、MPC-0920、培莫西盧定(Pegmusirudin)、Org-426751等)、血栓溶解藥(例如，尿激酶(urokinase)、替來激酶(tisokinase)、阿替普酶(alteplase)、那替普酶(nateplase)、孟替普酶(monteplase)、帕米普酶(pamiteplase)等)、血小板凝集抑制藥(例如，鹽酸噻氯匹定(ticlepidinehydrochloride)、西洛他唑(cilostazol)、廿六烷五烯酸乙酯(ethylicosapentate)、貝前歹寸素鈉(beraprostsodium)、鹽酸沙衝各雷酯(sarpogrelatehydrochloride)等)、抗Xa抑制劑(例如,磺達肝素(Fondaparinux)、BAY-59-7939、DU-176b、YM-150、SR-126517、阿哌沙班(Apixaban)、雷扎沙班(Razaxaban)、LY-517717、MLN-102、Octaparine、奧米沙班(Otamixaban)、EMD-503982、TC-IO、CS-3030、AVE-3247、GSK-813893、KFA-1982等)、血漿中羧肽酶B(或者作為活性型凝血酶激活的纖維蛋白溶解抑制物(thrombin-aetivatablefibrinolysisinhibitor[TAFIa])已知的)抑制劑(例如，AZD-9684、EF-6265、MN-462)等。本發明化合物作為藥物提供時，可以適當選擇固體製劑、液體製劑等各種形式的製劑形態。這時，也可以配合製藥學允許的栽體。作為這種栽體的實例，可以例舉一般的賦形劑、增量劑、粘結劑、崩解劑、包衣劑、糖衣劑、pH調節劑、溶解劑或者水性或非水性溶劑等。由本發明化合物和這些栽體，可以配製片劑、丸劑、膠囊劑、顆粒劑、粉劑、散劑、溶液劑、乳劑、懸濁劑、注射劑等。另外，本發明化合物也可以用a、(3或丫-環糊精或者甲基化環糊精等包合，以改善其溶解性。本發明化合物的給藥量根據疾病、症狀、體重、年齡、性別、給藥途徑等有所不同，對於成人優選1日為0.1~1000mg/kg體重，更優選0.1200mg/kg體重，進一步優選0.1~10mg/kg體重。可以將其1日1次或分數次給藥。實施例以下結合參考例、實施例和試驗例，進一步詳細說明本發明。參考例12，3,4,6-四-0-苯甲基-5-硫代-D-葡萄糖酸(glucono)-l，5-內酯(化合物(XVI))的製備化8OBn(XVI)(1)四氫-2H-吡喃-2-基2,3,4，6-四-0-乙醯基-S-疏代-D-p比喃葡萄糖的製備在2，3，4,6-四-0-乙醯基-5-硫代-D-吡喃葡萄糖(2.0g,S.^mmoL)的氯仿(40mL)溶液中，加入3,4-二氫-2H-吡喃(1.5mL,16.5mmoL)和對甲苯^f黃酸1水合物(104mg，0,549mmoL)，在室溫下攪拌1小時。向反應液中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，用氯仿萃取，用飽和食鹽水洗滌有機層後，用無水硫酸鎂乾燥。過濾除去千燥劑後，在減壓條件下蒸餾除去溶劑，用矽膠柱色譜法(己烷:乙酸乙酯=1:1)精製得到的殘渣，得到淡黃色無定形的標題化合物(2.56g)。(2)四氫-2H-吡喃-2-基2,3，4,6-四-0-苯甲基-S-硫代-D-吡喃葡萄糖的製備接著，在四氬-2H-吡喃-2-基2，3,4,6-四-0-乙醯基-5-硫代。-吡喃葡萄糖(2.5g)的甲醇(40mL)溶液中，加入25wt。/。甲醇鈉的甲醇溶液22(O.llmL,0,55mmoL)，攪拌3小時。加入少量的幹水，中和反應液後，濃縮反應液。將得到的殘渣溶解於N，N-二甲基甲醯胺(20mL)。在水冷條件下將該溶液滴加到氬化鈉U.3g,32.9mmol;60%oil)和N,N-二甲基甲醯胺(4mL)的懸濁液中。在室溫下攪拌反應液20分鐘後，冷卻至4。C，加入苯甲基溴(5.6g，32.9mmoL)。在室溫下攪拌反應液12小時，加入曱醇(5mL),攪拌30分鐘。在反應液中加入水水，用乙酸乙酯萃取，用飽和食鹽水洗滌有機層後，用無水硫酸鎂乾燥。過濾除去千燥劑後，在減壓條件下蒸餾除去溶劑，用矽膠柱色傳法(己烷:乙酸乙酯-6:l)精製得到的殘渣，得到標題化合物(3.36g，96%;2步)。(3)2，3,4,6-四-0-苯甲基-5-硫代-D-吡喃葡萄糖的製備將四氫-2H-吡喃-2-基2，3，4,6-四-0-苯曱基-5-硫代-D-p比喃葡萄糖(3.30g,5.15mmoL)、吡啶鎮對甲苯磺酸(518mg,2.06mmoL)和乙醇(58mL)的混合物在8(TC下攪拌2小時。將反應液冷卻至室溫，濃縮溶劑。將得到的殘渣溶解於乙酸乙酯。將該溶液用飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水洗滌後，用無水疏酸鎂乾燥。過濾除去乾燥劑後，用矽膠柱色譜法(己烷:乙酸乙酯=3:1)精製殘渣，得到無色晶體的標題化合物(2.89g,q腦t)。13C腿(125MHz,CHLO,ORM-d)541.3,67.8,71.6,73,0,73.2,75.6,76,2,81.9,82.9,84.4,127.5,127.7,127.8,127.9,128.0,128,3,128.4,128.5,137.8,138.3,138.8.(4)2，3，4，6-四-O-苯甲基-5-硫代-0-葡萄糖酸-1>內酯的製備將2,3,4，6-四-0-笨甲基-5-硫代-D-p比喃葡萄糖(2.82g,5.07mmoL)、二甲基亞碸(47mL)和乙酸酐(39mL)的混合物在室溫下攪拌12小時在反應液中加入冰水，用乙酸乙酯萃取，用水、飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水洗滌有機層，用無水硫酸鎂乾燥。過濾除去乾燥劑後，在減壓條件下蒸餾除去溶劑，用矽膠柱色譜法(己烷:乙酸乙酯-6:l)精製得到的殘渣，得到無色油狀的標題化合物(2.3g，82%)。'HNMR(200MHz,CHLOROFORM-d)5ppm3.70(d,J=4,8Hz,2H)3,86-4.02(ro,2H)4.09-4.22(m，2H〉4,40-4.68(m,7H)4.83(d,J-11.4Hz,1H)7.12-7.41(m,20H).參考例22-[4-(苯甲氧基)-5-溴-2-甲基苯基]-1,3-二氧戊環(化合物(XXII))的製備(1)1-[4-(苯甲氧基)-2-甲基苯基]乙酮的製備在4，-羥基-2，-甲基苯乙酮(3.06g，20mmo1)的N，N-二甲基甲醯胺(20mL)溶液中加入碳酸鉀(3.66g，26.4mmo1)、笨甲基溴(2.7mL，22.4mmo1)和n-Bu4NI(0.75g，2.03mmo1)，在室溫下攪拌14小時。在水冷條件下，在反應液中加入飽和氯化銨水溶液，接著，加入水和乙酸乙酯，分離有機層後，用20wt.。/o硫代硫酸鈉水溶液、飽和食鹽水洗滌有機層，用無水硫酸鎂乾燥。過濾除去乾燥劑後，在減壓條件下蒸餾除去溶劑，用矽膠柱色讒法(己烷:乙酸乙酯=8:1—6:1)精製得到的殘渣，得到無色粉末狀的標題化合物(5,05g，quant.)。'HNMR(300MHz,CHLOROFORM—d)Sppm2,55(s,3H)2.57(s,3H)5,11(s,2H)6,78一6.86(m,2H)7.30一7.47(m,5H)7.75(dd,J=7,93,1.09Hz,1H),(2)4-(苯甲氧基)-5-溴-2-甲基苯甲酸的製備在l-[4-(苯甲氧基)-2-甲基苯基]乙酮(20.9g,87.1mmol)的丙酮(300mL)溶液中加入NaBr(9.86g，95.9mmol)的水溶液(lOOmL)、水(200mL)和Oxone(註冊商標，oxone—過硫酸鹽化合物，Aldrich)(59.0g,95.9mmol)，在室溫下攪拌2.5小時。在水冷條件下，在反應液中加入亞硫酸鈉(20g)的水溶液(50mL)，接著，加入水和乙酸乙酯，分離有機層。用20wt。/。亞硫酸鈉水溶液、飽和食鹽水洗滌該有機層，用無水硫酸鎂乾燥。過濾除去乾燥劑後，在減壓條件下蒸餾除去溶劑，得到i-[4-(苯甲氧基)-5-溴-2-甲基苯基]乙酮和l-[4-(苯甲氧基)-3-溴-2-曱基笨基]乙酮的混合物(27.2g)。在其中加入5%次氯酸鈉溶液(300mL，255mmol)和氫氧化鉀(4.80g，85.3mmol)的水溶液(10mL)，化9(XXII〉24在120'C下攪拌1小時後，冷卻至室溫，過濾析出的不溶物。在該不溶物中加入2N鹽酸，用乙酸乙酯萃取後，用2N鹽酸、飽和食鹽水洗滌有機層，用無水疏酸鎂乾燥。過濾除去乾燥劑後，在減壓條件下蒸餾除去溶劑，用甲醇洗滌得到的殘渣，得到無色粉末狀的標題化合物(16.6g，59%,2步)。NMR(300MHz,DMS0—D6)Sppm2.45—2.57(m,3H)5.28(s,2H〉7,18(s,1H)7.31—7.54(m,5H〉8.03(s,1H)12.83(brs,1H).(3)2-[4-(苯甲氧基)-5-溴-2-甲基苯基]-1，3-二氧戊環的製備在4-(笨甲氧基)-5-溴-2-甲基苯曱酸(16.6g、51.7mmo1)的氟仿(80mL)懸濁液中加入草醯氯(5mL，56.9mmo1)和N,N-二甲基甲醯胺(6滴)，在室溫下攪拌l小時後，濃縮反應液，得到4-(苯甲氧基)-5-溴-2-曱基苯甲醯氯。接著，在N，O-二甲基羥胺鹽酸鹽(5.55g,56.9mmo1)和三乙胺(15mL，103mmo1)的氯仿(60mL)懸濁液中，在水冷條件下，滴加4-(苯甲氧基)-5-溴-2-甲基苯曱醯氯的氯仿(60mL)溶液，在室溫下攪拌l小時。在水冷條件下，加入水和氯仿，分離有機層後，用飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水洗滌有機層，用無水硫酸鎂乾燥。過濾除去乾燥劑後，在減壓條件下蒸餾除去溶劑，得到4-(笨甲氧基)-5-溴-1^甲氧基->1-二甲基苯甲醯胺。在其THF(150mL)溶液中在-10。C下加入氫化鋰鋁(1.96g,51.7mmo1),在相同溫度下攪拌1小時。在反應液中加入1N鹽酸，加入乙酸乙酯，分離有機層後，用1N鹽酸、飽和碳酸氫鈉、飽和食鹽水洗滌有機層，用無水硫酸鎂千燥。過濾除去乾燥劑後，在減壓條件下蒸餾除去溶劑，得到4-(苯甲氧基)-5-浹-2-甲基苯曱^。在其甲苯(120mL)溶液中加入乙二醇(30mL,517mmo1)和對曱苯石黃酸一水合物(0.50g，2.58mmo1)，用Dean-Stark裝置加熱回流1.5小時。在反應液中加入乙酸乙酯，分離有機層後，用水、飽和碳酸氫鈉、飽和食鹽水洗滌有機層，用無水疏酸鎂乾燥。過濾除去乾燥劑後，在減壓條件下蒸餾除去溶劑，用矽膠柱色鐠法(己烷:乙酸乙酯=5:1)精製得到的殘渣。再用NH型矽膠柱色譖法(氯仿)精製，得到無色粉末狀的標題化合物(12.8g,71%，3步)。H,R(300MHz,CHLOROFORM—d)dppm2.34(s,3H)3.92一4.19(m,4H)5.15(s，2H〉5.87(s，1H)6.74(s,1H)7,27-7,51(m,5H)7.72(s,1H).BSIWz=348,350(M+2).參考例3(IS)-1，5-脫水(&111^(11"0)-2,3,4，6-四-0-苯甲基-1-[2-(苯甲氧基)-5-(4-溴苯甲基)-4-曱基苯基]-1-硫代-D-山梨醇的製備(1)2，3,4,6-四-0-苯甲基-1-(:-[2-(苯曱氧基)-5-(1,3-二氧戊環-2-基).4-甲基苯基]-5-硫代-D-吡喃葡萄糖的製備formulaseeoriginaldocumentpage261、一種電磁爐加熱線圈盤，由盤架[l]、加熱線圈、電源線及若干條鐵氧體磁條[2]組成，其特徵是所述的鐵氧體磁條[2]安裝在盤架[1]背面，鐵氧體磁條[2]與加熱線圈由盤架的隔層[4]分隔開，在盤架[l]表面、加熱線圈外側開有環形凹槽，凹槽裡固定有防磁分散洩漏的膠條[3]。2、根據權利要求l所述的電磁爐加熱線圈盤，其特徵是所述的加熱線圈為密繞線圈，盤架[l]上的加熱線圈線槽為平板環形。3、根據權利要求l所述的電磁爐加熱線圈盤，其特徵是所述的加熱線圈為疏繞線圈，對應的盤架[1]上有線槽壁[5]，線槽壁[5]與線槽壁[5]之間以及線槽壁[5]與盤架內外側均形成股線的線槽。4、根據權利要求l所述的電磁爐加熱線圈盤，其特徵是所述的鐵氧體磁條[2]為F型，且F型的凹口與盤架[1]的隔層[4]緊貼。1、一種電磁爐加熱線圈盤，由盤架[l]、加熱線圈、電源線及若干條鐵氧體磁條[2]組成，其特徵是所述的鐵氧體磁條[2]安裝在盤架[1]背面，鐵氧體磁條[2]與加熱線圈由盤架的隔層[4]分隔開，在盤架[l]表面、加熱線圈外側開有環形凹槽，凹槽裡固定有防磁分散洩漏的膠條[3]。2、根據權利要求l所述的電磁爐加熱線圈盤，其特徵是所述的加熱線圈為密繞線圈，盤架[l]上的加熱線圈線槽為平板環形。3、根據權利要求l所述的電磁爐加熱線圈盤，其特徵是所述的加熱線圈為疏繞線圈，對應的盤架[1]上有線槽壁[5]，線槽壁[5]與線槽壁[5]之間以及線槽壁[5]與盤架內外側均形成股線的線槽。4、根據權利要求l所述的電磁爐加熱線圈盤，其特徵是所述的鐵氧體磁條[2]為F型，且F型的凹口與盤架[1]的隔層[4]緊貼。在2-[4-(苯甲氧基)-5-溴-2-甲基苯基]-1,3-二氧戊環(12.9g，36.9mmol)的THF(100mL)溶液中，在氮氣環境下，在-78。C滴加2.67M正丁基鋰己烷溶液(14.5mL，36.9mmo1)，在相同溫度下攪拌30分鐘。接著，滴加2，3，4,6-四-0-苯甲基-5-疏代-0-葡萄糖酸-1，5_內酯。."g，17，6mmoU的四氫呋喃(40mL)溶液，在相同溫度下攪拌"分鐘。在反應液中加入飽和氯化銨水溶液，用乙酸乙酯萃取後，用飽和氯化銨水溶液、飽和食鹽水洗滌有機層，用無水硫酸鎂乾燥。過濾除去乾燥劑後，在減壓條件下蒸餾除去溶劑，用矽膠柱色譜法(己烷:乙酸乙酯=3:1—2:1)精製得到的殘渣，得到無色透明的無定形的標題化合物(10,6g，73%)。NMR(300MHz,CHLOROFORM-d)<5ppm2.39(s,3H)3,46—3.72(m,2H〉3.86-4,22(m，8H)4.43-5.00(m,8H)5.10(s,2H)5.92(s,1H)6.66—6.90(m,3H)7.00-7.38(m,23H)7.57(brs'1H),ESIm/z=847(M+Na).(2)2，3,4，6-四-0-笨甲基小(:-[2-(苯曱氧基)-5-甲醯基-4-曱基苯基]-5-硫代-D-p比喃葡萄糖的製備在2，3，4,6-四-0-苯甲基-1-0[2-(苯甲氧基)-5-(1，3-二氧戊環-2-基)-4-甲基苯基]-5-硫代-D-吡喃葡萄糖(ll.lg，13.5mmo1)的四氬呔喃(lOOmL)溶液中，在冰冷條件下，加入6N鹽酸(100mL)，在室溫下攪拌12小時。在水冷條件下，在反應液中加入水，用乙酸乙酯萃取後，用飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水洗滌有機層，用無水硫酸鎂乾燥。過濾除去乾燥劑後，在減壓條件下蒸餾除去溶劑，用矽膠柱色鐠法(己烷:乙酸乙酯=2:1)精製得到的殘渣，作為淡黃色油狀化合物得到標題化合物(10,lg,q謹t，)。'H隨(300MHz,CHLOROFQRM-d)Sppm2.64(s,3H)3,51-3.70(m,2H)3.84-4.29(m,4H)4.46—4,97(m,8H)5.04—5.24(m,2H)6.62-6.82(m,3H)6.99-7.38(m,23H)7,60(brs,1H)10.05(s,1H).ESIm/z=803(,a).(3)(IS)-1,5-脫水-2，3，4,6-四-0-苯甲基-1-[2-(苯甲氧基)-5-(4-溴苯甲基)-4-甲基苯基]-1-硫代-0-山梨醇的製備在1,4-二溴苯(6.08g,25.8mmo1)的四氫呋喃(50mL)溶液中，在氮氣環境下，在-78。C下滴加2.67M正丁基鋰己烷溶液(10.0mL，25.8mmo1)。接著，滴加2，3,4,6-四-0-苯甲基-l-C-[2-(苯甲氧基)-5-曱醯基-4-甲基苯基]-5-疏代-D-p比喃葡萄糖(10.0g，13.Ommo1)的四氫呋喃(30mL)溶液，在相同溫度下攪拌15分鐘。在反應液中加入飽和氯化銨水溶液，用乙酸乙酯萃取後，用飽和氯化銨水溶液、飽和食鹽水洗滌有機層，用無水硫酸鎂乾燥。過濾除去乾燥劑後，在減壓條件下蒸餾除去溶劑，用矽膠柱色語法(己烷:乙酸乙酯=3:1—2:1)精製得到的殘渣，得到黃色無定形的粗化合物(8.89g)。在該粗化合物(8.89g)的乙腈(60mL)溶液中，在氮氣環境下，在-10。C下加入Et3SiH(4.6mL，28.4mmo1)和BF3'Et20(2.88mL，22.7mmo1),在相同溫度下攪拌20分鐘。將反應溶液升溫至室溫，加入氯仿(30mL)，攪拌3個半小時。在水冷條件下，在反應液中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，用氯仿萃取後，用飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水洗滌有機層，用無水硫酸鎂乾燥。過濾除去乾燥劑後，在減壓條件下蒸餾除去溶劑，用矽膠柱色譜法(己烷:乙酸乙酯=15:1—10:1)精製得到的殘渣，得到無色透明的無定形的標題化合物(2.34g,20%;2步)。27H隨(300MHz,CHLOROFORM-d)5ppm2.14(s,3H)3.05-3,18(m,1H)3.55(t,J-8.63Hz,1H)3.64-4.10(m,7H)4,48一4.69(m,5H)4,81一5.13(m,5H)6.71-6.95(m,4H)7.03-7.52(m,27H).已SIm/z=922(M+NH4),924(M+2+NH4),參考例4(IS)-1,5-脫水-2，3，4,6-四-0-苯曱基-1-[2-(苯曱氧基)-5-(4-氯-2-甲基苯甲基)鬥曱基苯基]小硫代-D-山梨醇的製備化11formulaseeoriginaldocumentpage28在2-澳-5-氯曱苯(2.59g，12.6mmol)的四氫呋喃(20mL)溶液中，在氬氣環境下，在-78。C下滴加2.64M正丁基鋰己烷溶液(4.6mL，12.2mmol)。接著，滴加2,3，4,6-四-0-苯甲基-l-C-[2-(苯甲氧基)-5-甲醯基-4-甲基苯基]-5-硫代-D-吡喃葡萄糖(3.19g，4,08mmol)的四氫呋喃(20mL)溶液。在反應液中加入水，用乙酸乙酯萃取後，用無水硫酸鎂乾燥有機層。過濾除去乾燥劑後，在減壓條件下蒸餾除去溶劑，用NH型矽膠柱色鐠法(氯仿)精製得到的殘渣，得到黃色無定形的粗化合物(3.44g)。在該粗化合物(3.44g)的乙腈-氯仿(1:1，76mL)溶液中，在氮氣環境下，在(TC下加入Et3SiH(1.8mL，11.4mmol)和BF3'Et20(0.53mL，4.16mmol),在室溫下攪拌2小時。在水冷條件下，在反應液中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，用乙酸乙酯萃取後，用無水疏酸鎂乾燥有機層。過濾除去乾燥劑後，在減壓條件下蒸餾除去溶劑，用矽膠柱色譜法(己烷:乙酸乙酯=10:1)精製得到的殘渣，得到無色透明的無定形的標題化合物(1.39g，39%)。'HNMR(300MHz,CHLOROFORM-d)Sppm2.15(s,3H)2.21(s,3H)3.06-S■18(m,1H)3.48-3.61(m,1H)3.62-3.92(m，6H)3.95—4.07(m,1H)4.45-4.64(m,5H)4.73-.4.94On,3H)5.00—5.14(m,2H)6,52-6.65(m,1H)6.75-6.89(m,3H)6,95-7.50(m,26H).參考例5(lS)-l,5-脫水-2,3，4，6-四-0-苯甲基-l-(2-(苯曱氧基)-5-[4-((IE)-3-羧基丙-1-烯-1-基)苯甲基]-4-甲基苯基)-l-疏代-D-山梨醇的製備在(IS)-1,5-脫水-2,3，4,6-四-0-苯甲基-1-[2-(苯甲氧基)-5-(4-溴苯甲基)-4-甲基苯基]-l-硫代-D-山梨醇(l,Og,U0mmol)的乙腈(llmL)溶液中，加入乙烯基乙酸(227mg，2,64mmo1)、乙酸鈀(II)(49mg,0,218mmo1)、三-O-甲苯基膦(135mg，0.218mmo1)、三乙胺(558mg,5.51mmo1),使用Biotage公司制微波在120。C下反應20分鐘。在減壓條件下蒸餾除去反應液，用矽膠柱色譜法(己烷乙酸乙酯-5:1—1:1—1:2)精製得到的殘渣，得到橙黃色無定形的標題化合物(598mg，60%)。NMR(300MHz,CHLOROFORM-d)Sppm2.15(s,3H)3.00—3.34(m,3H)3.35-4.18(m,8H〉4.45-4.68(m,5H)4.82-4.95(m,3H)4.97-5.16(m,2H)6.00-6,26(m,1H)6.33-6,50(m,1H)6.68-7.51(m,31H).ESIm/z=909(M-H).參考例6N-烯丙基-N，-(2-羥基-l，l-二甲基乙基)脲的製備化1229化13HH在烯丙胺(1.5g，26.3mmo1)的氯仿(60mL)溶液中加入三乙胺(4.9mL,35.5mmo1),在4'C下加入4-硝基苯基氯甲酸酯(6.09g，30.2mmo1),攪拌1小時。在該反應液中在相同溫度下加入2-氨基-2-曱基丙醇(2.58g，28.9mmo1)的氯仿(3mL)溶液，在室溫下攪拌過夜。在減壓條件下蒸餾除去反應溶劑，用矽膠柱色讒法(己烷乙酸乙酯=1:1—氯仿:甲醇-10:l)精製得到的殘渣，作為黃色油狀化合物得到標題化合物(1.09g,24%)。NMR(300MHz,CHLOROFORM-d)6pptn1.26(s,6H)3,55(s,2H)3.71-3.80(m,2H)4.85-5.08(m'2H)5.08-5.24(m,2H)5.77-5,91(m,1H).ESIm/z=195(M+Ka).實施例1(1S)-1，5-脫水-1-[2-羥基-5-(4-(4-[(2-羥基-U-二甲基乙基)氨基]鬥氧代丁基)苯曱基)-4-甲基苯基]-1-硫代-0-山梨醇的製備化14H(1)(1S)-1,5-脫水-2,3，4,6-四-0-苯甲基小[2-(苯甲氧基)-5-(4-((1E)-4-[(2-羥基-l，l-二甲基乙基)氨基]-4-氧代丁-l-烯-l-基)苯甲基)-4-甲基苯基]-l-硫代-D-山梨醇的製備在(1S)-1,5-脫水-2，3，4,6-四-0-苯甲基-1-{2-(苯甲氧基)-5-[4-((1E)-3-羧基丙-1-彿-1-基)苯甲基]-4-甲基苯基}-l-硫代-D-山梨醇(410mg,0.449mmo1)的氯仿(4.5mL)溶液中，加入2-氨基-2-甲基-l-丙醇(100mg，1.12mmo1)、1-輕基苯並三唑1水合物(114mg，0.846mmo1)、1-乙基-3-(3-二曱氨基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽(162mg,0.846mmo1)，攪拌過夜。在反應液中加入水，用氯仿萃取。用飽和食鹽水洗滌有機層後，用無水硫酸鎂乾燥。過濾除去乾燥劑後，在減壓條件下蒸餾除去溶劑，用矽膠柱色諳法(己烷:乙酸乙酯H:1—1:2)精製得到的殘渣，作為橙黃色的油狀化合物得到標題化合物(200mg，45%)。NMR(300MHz,CHLOROFORM-d)Sppm1.26(s,6H)2.16(s,3H)3,05-3.16(m,3H)3.49-3,61(m,3H)3.64-3.98(m,6H)4.00-4.13(m,1H)4.49-4.65(m,5H)4.81—4.94(m,3H)4.99-5.11(m,2H)5.55-5,62(m,1H)6.04-6.20(m,1H)6.39-6.49(m,1H)6.71-6,83(m,3H)6.92-7.46(m,28H〉.ESIm/z=1005(國a).(2)(IS)-1，5-脫水-1-[2-羥基-5-(4-(4-[(2-羥基-l,l-二曱基乙基)氨基]-4-氧代丁基}苯曱基)-4-甲基苯基]小硫代-D-山梨醇的製備在(lS)-l,5-脫水-2,3，4，6-四-0-苯甲基小[2-(苯甲氧基)-5-(4-((1E)-4-[(2-羥基-l,l-二甲基乙基)氨基]-4-氧代丁-1-烯-1-基}苯曱基)-4-甲基苯基]-l-硫代-D-山梨醇(190mg，0.193mmo1)的乙醇(6mL)溶液中加入氫氧化鈀(200mg),在氫氣環境下，在室溫下攪拌過夜。將反應液硅藻土過濾後，在減壓條件下蒸熘除去溶劑，用矽膠柱色譜法(氯仿:甲醇=5:1)精製得到的殘渣，得到無色粉末狀的標題化合物U6mg,83%)。NMR數據和MS數據如表1-1所示。實施例2(1S)-1,5-脫水-1-{2-幾基-5-[4-(4-([2-羥基-1-(羥基甲基)-1-曱基乙基]氨基)-4-氧代丁基)笨甲基]-4-甲基苯基)-l-硫代-D-山梨醇的製備化15H(1)(IS)-1，5-脫水-2,3,4，6-四-0-苯甲基-1'(2-(苯曱氣基)-5-[4-((IE)-4-{[2-羥基-1-(羥基甲基)-l-甲基乙基]氨基)-4-氧代丁-1-烯-l-基)笨甲基]-4-甲基苯基}-l-硫代-D-山梨醇的製備用2-氨基-2-甲基-l，3-丙二醇代替2-氨基-2-甲基-l-丙醇，按照與實施例1(1)同樣的方法，得到淡黃色無定形的標題化合物(310mg)。'HNMR(300MHz,CHLOROFORM-d)Sppm1.18(s，3H)2.17(s,3H〉3.06-3.19(m,3H)3.48-4.12(m,12H)4.49-4.64(m,5H)4,81-5.11(m，5H)5,99-6.22(m'2H)6.42-6.52(m,1H)6.72-6.85(m,3H)6.93-7.03(m,2H)7.06-7.44(m,26H).ESIm/z-1021(M+Na).(2)(1S)-1，5-脫水-1-(2-羥基-5-[4-(4-{[2-羥基-1-(輕基甲基)-l-甲基乙基]氨基)-4-氧代丁基)苯甲基]-4-甲基苯基)-l-硫代-D-山梨醇的製備用(1S)-l，5-脫水-2，3，4,6-四-0-苯甲基-1-(2-(苯甲氧基)-5-[4-((1E)-4-([2-羥基-1-(羥基甲基)-l-甲基乙基]氨基)-4-氧代丁-1-烯-l-基)苯甲基]-4-甲基苯基}-l-硫代-D-山梨醇代替(1S)-1,5-脫水-2,3，4,6-四-0-苯甲基-1-[2-(苯甲氧基)-5-(4-((1E)-4-[(2-輕基-1,1-二甲基乙基)氨基]-4-氧代丁-1-烯-1-基)苯甲基)-4-曱基苯基]-1-硫代-D-山梨醇，按照與實施例1(2)同樣的方法，得到無色粉末狀的標題化合物(62mg,36%)。NMR數據和MS數據如表1-1所示。實施例3(1S)-1，5-脫水-1-{2-羥基-5-[4-(4-{[2-羥基-1,1-二(羥基甲基)乙基]氨基卜4-氧代丁基)苯甲基]-4-甲基苯基卜l-疏代-D-山梨醇的製備化16H(1)(IS)-1,5-脫水-2,3，4，6-四-0-苯甲基-1-{2-(苯曱氧基)-5-[4-((IE)-4-{[2-羥基-1,1-二(羥基甲基)乙基]氨基卜4-氧代丁小烯-l-基)苯甲基]-4-甲基苯基卜l-硫代-D-山梨醇的製備使用三(羥基甲基)氨基甲烷代替2-氨基-2-甲基-1-丙醇，按照與實施例l(1)同樣的方法，得到淡黃色粉末狀的標題化合物(290mg，70。/0)。隨(600MHz,CHLOROFORM-d)5ppm2.19(s,3H)3.06—3.23(m，3H)3.47_4.05(m,15H)4.45-4.69(m,5H〉4.79-4.94(m,3H)4.97-5,11(m,2H)6.09-6.23(m,1H)6.48(d,J-17.88Hz,1H)6.64-6.84(m,4H〉6.92-7.02(m,2H)7.09-7.44(m,25H)'ES1m/z=1036(M+Na),(2)(1S)-1,5-脫水-1-{2-羥基-5-[4-(4-{[2-羥基-1，1-二(羥基甲基)乙基]氨基}-4-氧代丁基)苯甲基]-4-甲基笨基)-l-硫代-D-山梨醇的製備用(1S)-1,5-脫水-2,3,4，6-四-0-苯甲基-1-{2-(苯甲氧基)-5-[4-((1E)-4-{[2-羥基-1,1-二(羥基甲基)乙基]氨基}-4-氧代丁-1-烯-1-基)苯曱基]鬥甲基苯基)-l-硫代-D-山梨醇代替(1S)-1，5-脫水-2，3,4,6-四-0-苯曱基-1-[2-(笨甲氧基)-5-(4-((1E)-4-[(2-羥基-l,l-二甲基乙基)氨基]_4-氧代丁-1-烯-1-基}笨甲基)-4-甲基笨基]-1-硫代。-山梨醇，按照與實施例1(2)同樣的方法，得到無色粉末狀的標題化合物(45mg，28%)。NMR數椐和MS數椐如表1-1所示。實施例4(1S)-1-[5-(4-{4-[(2-氨基-1,l-二甲基-2-氧代乙基)氨基]-4-氧代丁基)苯甲基)-2-羥基-4-曱基苯基]-1，5-脫水-1-硫代-0-山梨醉的製備3化17(1)(IS)-1-[5-(4-((IE)-4-[(2-氨基-l，l-二甲基-2-氧代乙基)氨基]-4-氧代丁-1-烯-1-基}苯甲基)-2-(苯甲氧基)-4-甲基苯基]-1，5-脫水-2，3,4,6-四-O-苯甲基-1-硫代-D-山梨醇的製備用2-氨基-2-甲基丙醯胺代替2-氨基-2-甲基-l-丙醇，按照與實施例1(1)同樣的方法，作為無色油狀化合物得到標題化合物(183mg,45%)。lHNMR(600MHz,CHLOROFORM-d)SppmL57(s,6H)2.15(s,3H)3.12(d,J-7.34Hz,3H)3,46-4.02(m'8H)106(d,J-11.46Hz,1H〉4.46-4,73(m,5H)4.78-4.96(m,3H)4,96-5.13(m,2H)6.04-6,26(m,2H)6.39-6,56(m，2H)6.67-6.85(m,3H)6.90-7.03(m,2H)7,08_7.43(m,26H),ESIm/z=1017(M+Na).(2)(IS)-l-[5-(4-{4-[(2-氨基-l,l-二甲基-2-氧代乙基)氨基]鬥氣代丁基)苯曱基)-2-羥基-4-甲基苯基]-1，5-脫水-1-硫代-0-山梨醇的製備用(IS)-1-[5-(4-((IE)-4-[(2-氨基-l，l-二甲基-2-氧代乙基)氨基]-4-氧代丁-1-烯-1-基}苯甲基)-2-(苯甲氧基)-4-甲基苯基]-1，5-脫水-2，3，4，6-四-0-苯甲基-l-硫代-D-山梨醇代替(IS)-1，5-脫水-2,3，4,6-四-0-苯甲基-1-[2-(苯甲氧基)-5-(4-((IE)-4-[(2-羥基-l，l-二甲基乙基)氨基]-4-氧代丁-1-烯-1-基}苯甲基)-4-甲基苯基]-1-硫代-0-山梨醇，按照與實施例1(2)同樣的方法，得到無色粉末狀的標題化合物(59mg,59%)。NMR數椐和MS數椐如表1-1所示。實施例5(1S)-1,5-脫水-1-[2-羥基-5-(4-{4-[(2-羥基-l，l-二甲基乙基)氨基]-4-氧代丁基)-2-甲基笨甲基)-4-曱基苯基]-1-硫代-0-山梨醇的製備化18H(1)(IS)-1，5-脫水-2，3，4，6-四-0-苯甲基-1-[2-(苯甲氧基)-5-(4-((IE)-4-[(2-羥基-l,l-二曱基乙基)氨基]-4-氧代丁-1-烯-1-基}-2-甲基苯甲基)-4-甲基苯基]-l-硫代-D-山梨醇的製備在(1S)-1,5-脫水-2，3，4，6-四-0-苯甲基-1-[2-(苯甲氧基)-5-(4-氯-2-甲基笨甲基)-4-甲基苯基]-1-硫代-0-山梨醇(661mg，0.755mmo1)的1，4-二氧六環(10mL)溶液中，加入乙烯基乙酸(0.15mL，1.81mmo1)、二(三環己基膦)二氯化鈀(172mg,0.233mmo1)、碳酸銫(836mg，2.57mmo1)，用Biotage公司制微波，在16(TC下攪拌2時間在反應液中加入飽和氯化銨水溶液，用乙酸乙酯萃取後，用無水硫酸鎂乾燥有機層。將乾燥劑和鈀催化劑硅藻土過濾後，在減壓條件下蒸餾除去溶劑。用矽膠柱色語法(己烷:乙酸乙酯=4:1)精製得到的殘渣，得到淡黃色無定形的粗化合物(577mg)。接著，用得到的粗化合物(324mg)代替(1S)-1,5-脫水-2,3，4,6-四-O-苯甲基-l-(2-(苯甲氧基)-5-[4-((1E)-3-羧基丙-1-烯-1-基)苯甲基]-4-甲基苯基)-l-硫代-D-山梨醇,按照與實施例1(1)同樣的方法，得到標題化合物(43mg，10%)。薩(300MHz,CHLOROFORM-d)5ppm1.26(s,6H)2.17(s,3H)2,25(s,3H)3.03-3.19(m,3H)3.46-3.65(m,3H〉3.63-3.94(m,6H)3.97-4,10(m，1H)4.43-4.71(m,5H)4.74—4,95(m,3H)4,98-5.17(m,2H)5.64-5.73(m,1H)6.04-6,24(m,1H)6.43(d,J-14.77Hz,1H)6.55一7.54(m,30H),(2)(1S)-1,5-脫水-1-[2-羥基-5-(4-{4-[(2-羥基-l,l-二甲基乙基)氨基]-4-氧代丁基}-2-甲基苯甲基)鬥甲基苯基]-l-硫代-D-山梨醇的製備用(1S)-l,5-脫水-2，3，4，6-四-0-苯甲基-l-[2-(苯甲氧基)-5-(4-((1E)35-4-[(2-輕基-1，1-二曱基乙基)氨基]4-氧代丁-1-烯-1-基}-2-甲基苯甲基)-4-曱基苯基]-1-硫代-0-山梨醇(43mg)代替(1S)-1,5-脫水-2，3,4，6-四-0-苯甲基-1-[2-(苯甲氧基)-5-(4-((1E)-4曙[(2-羥基-l，l-二甲基乙基)氨基]-4-氧代丁小烯-l-基)苯甲基)4-甲基苯基]-l-硫代-D-山梨醇，按照與實施例1(2)同樣的方法，得到標題化合物(22mg,93%)。NMR數據和MS數椐如表1-1所示。實施例6(is)小{5_[4-(3-([(2-羥基-l,l-二甲基乙基)氨基羰基]氨基)丙基)苯甲基]-2-羥基-4-甲基苯基)-1，5-脫水-1-硫代。-山梨醇的製備化19formulaseeoriginaldocumentpage36(1)(IS)-1-(5-[4-(UE)-3-([(2-羥基-l，l-二甲基乙基)氨基羰基]氨基)丙-l-烯-l-基)苯曱基]-2-(笨甲氧基)-4-甲基苯基}-1,5-脫水-2，3，4，6-四-0-苯曱基-l-硫代-D-山梨醇的製備在(1S)-1，5-脫水-2,3,4，6-四-0-苯甲基-1-[2-(笨甲氧基)-5-(4-溴苯甲基)-4-甲基笨基]-1-硫代-0-山梨醇(318mg,0.351mmo1)的乙腈(3.5mL)溶液中，加入N-烯丙基-N，-(2-羥基-l,l-二甲基乙基)脲(181mg，1.05mmo1)、乙酸鈀(II)(20mg，0.0912mmo1)、三-O-曱苯基膦(70mg,0.231mmo1)、三乙胺(0.24mL,1.75mmo1),使用Biotage公司制微波在120。C下攪拌20分鐘。在減壓條件下蒸餾除去反應溶劑，用矽膠柱色譜法(氯仿—氯仿:甲醇=50:1)精製得到的殘渣。再用NH型矽膠柱色譜法(氯仿—氯仿:甲醇=50:1)精製，得到淡黃色無定形的標題化合物(！37mg，40%)。H隨(300MHz,CHLOROFORM-d)5ppm1,21(s,6H)2.14(s'3H)3.06-3.18(m,1H)3.45-3.62(m,2H)3.62-3.99(m,8H)4.01-4.13(m,1H〉4.32-4.70(m,5H)4.79—5.17(m,6H)5.52—5,65(m,1H)5.96—6.12(m,1H)6.31-6.43(m,1H〉6,70-6.84(m,3H)6.89-7.46(m,28H),ESIm/z=997(M+H).(2)(IS)-1-(5-[4-(3-([(2-羥基-l，l-二甲基乙基)氨基羰基]氨基}丙基)苯曱基]-2-輕基-4-甲基苯基}-1,5-脫水-1-疏代-0-山梨醇的製備用(IS)-1-(5-[4-((IE)-3-([(2-羥基-l，l-二曱基乙基)氨基羰基]氨基)丙-l-烯-l-基)苯甲基]-2-(苯甲氧基)-4-甲基苯基)-1,5-脫水-2,3,4,6-四-0-苯甲基-l-硫代-D-山梨醇代替(1S)-1，5-脫水-2，3，4，6-四-0-苯曱基-1-[2-(苯甲氧基)-5-(4-((1E)-4-[(2-羥基-l，l-二曱基乙基)氨基]-4-氧代丁-1-烯-1-基}苯甲基)-4-曱基苯基]-l-硫代-D-山梨醇，按照與實施例1(2)同樣的方法，得到無色粉末狀的標題化合物(20mg，30%)。NMR數據和MS數據如表1-1所示。實施例7(1S)-1-[5-(4-(3-[(氨基羰基)氨基]丙基)苯甲基)-2-羥基-4-甲基苯基]-1，5-脫水-1-硫代-D-山梨醇的製備formulaseeoriginaldocumentpage37(1)(1S)-1-[5-(4-(3-[(氨基羰基)氨基]丙基)苯曱基)-2-(苯甲氧基)-4-甲基苯基]-1，5-脫水-2,3，4，6-四-0-苯甲基-1-硫代-0-山梨醇的製備用烯丙基脲代替N-烯丙基-N，-(2-羥基-l,l-二甲基乙基)脲，按照與實施例6(1)同樣的方法，作為黃色油狀化合物得到標題化合物(200mg，53%)。'HNMR(300MHz,CHLOROFORM-d)Sppm2.15(s,3H)3.06-3.18(m,1H)3,42-4.13(m,10H)4,32-4.75(m,5H)4.78-5,22(m,5H)5.94-6.12(tn,1H)6.39(d，J-16.16H,1H)6.67-6.84(m,3H)6,86-7.46(m,28H).ESIm/z=947(,a).(2)(1S)-1-[5-(4-{3-[(氨基羰基)氨基]丙基)苯甲基)-2-羥基-4-曱基苯基]-l，5-脫水-l-硫代-D-山梨醇的製備用(is)小[5_(4-(3-[(氨基羰基)氨基]丙基)苯甲基)-2-(苯曱氧基)-4，甲基苯基]-1，5-脫水-2，3,4,6-四-0-苯曱基-1-硫代-0-山梨醇代替(1S)-1,5-脫水-2,3，4，6-四-0-苯甲基-1-[2-(苯甲氧基)-5-(4-((1E)曙4-[(2-羥基-l，l-二甲基乙基)氨基]-4-氧代丁-1-烯-1-基}苯甲基)-4-甲基苯基]-l-硫代-D-山梨醇，按照與實施例1(2)同樣的方法,得到無色粉末狀的標題化合物(51mg，52%)。NMR數據和MS數椐如表1-2所示。實施例8(1S)-1,5-脫水-1-[2-羥基-5-(4-(5-[(2-羥基-l,l-二甲基乙基)氨基]-5-氧代戊基)苯甲基)-4-甲基苯基]-1-硫代-0-山梨醇的製備化21H(1)(1S)-1，5-脫水-2，3，4，6-四-0-苯甲基-1-(2-(苯曱氧基)-5-[4-((1E)-4-羧基丁-1-烯-1-基)苯甲基]-4-甲基苯基)-l-硫代-D-山梨醇的製備用4-戊烯酸代替乙烯基乙酸，按照與參考例5同樣的方法，作為褐色油狀物質得到標題化合物(470mg，92%)。NMR(300MHz'CHLOROFORM-d)<5ppm2.20(s,3H)2.33-2,55(m，4H)3.02-5.13(m,19H)5.45-5.93(m,2H)6,70-7.46(m,31H).ESIm/z=923(M-H).(2)(1S)-1，5-脫水-2,3,4,6-四-0-苯甲基-1-[2-(苯甲氧基)-5-(4-((1E)-5-[(2-羥基-l，卜二甲基乙基)氨基]-5-氧代戊-1-烯-1-基}苯甲基)-4-曱基苯基]-1-硫代-0-山梨醇的製備用(1S)-1，5-脫水-2，3，4,6-四-0-苯甲基-l-(2-(苯甲氧基)-5-[4腳((1E)-4-羧基丁-1-烯-1-基)苯曱基]-4-甲基苯基}-l-疏代-D-山梨醇代替(1S)-1,5-脫水-2,3，4,6-四-0-苯甲基-1-(2-(苯甲氧基)-5-[4-((1E)-3-羧基丙-l-烯-l-基)苯甲基]-4-甲基苯基)-l-疏代-D-山梨醇，按照與實施例1(1)同樣的方法，作為淡褐色油狀物質得到標題化合物(4i0rng,81。/0)。NMR(300MHz,CHLOROFORM-d)5ppm1.28(s,6H)2.12-2.54(m,7H)2.85-5.15(m,21H)5.39-5.90(m,2H)6.71-7.47(m,31H).已SIm/z=1018(M+Na),(3)(IS)-1，5-脫水-1-[2-羥基-5-(4-(5-[(2-羥基-l,l-二甲基乙基)氨基]-5-氧代戊基)苯甲基)鬥甲基苯基H-硫代-D-山梨醇的製備用(1S)-l,5-脫水-2,3，4，6-四-0-苯甲基-l-[2-(苯甲氧基)-5-(4-{(1E)-5-[(2-羥基-l，l-二甲基乙基)氨基]-5-氧代戊-1-烯-1-基}苯曱基)-4-甲基苯基]-l-硫代-D-山梨醇代替(13)-1,5-脫水-2，3，4，6-四-0-笨甲基-1-[2-(苯甲氧基)-5-(4-((1E)-4-[(2-羥基-l,l-二甲基乙基)氨基]-4-氧代丁-1_烯_1_基}苯甲基)-4-甲基苯基]-1-硫代-0-山梨醇，按照與實施例1(2)同樣的方法，得到無色粉末狀的標題化合物(92mg,41%)。NMR數據和MS數據如表1-2所示。實施例9(1S)-1，5-脫水-1-[2-羥基-5-(4-(3-[(2-羥基-l,l-二曱基乙基)氨基]-l-曱基-3-氧代丙基)苯甲基)-4-曱基苯基]-1-硫代-0-山梨醇的製備(1)(IS)-1,5-脫水-2，3，4，6-四-0-苯甲基-1-(2-(苯甲氧基)-5-[4-((E)-2-羧基-1-甲基乙烯基)苯甲基]-4-曱基苯基}}-l-疏代-D-山梨醇的製備用丁烯酸代替乙紼基乙酸，按照與參考例5同樣的方法，得到含有標題化合物的粗混合物(280mg)。NMR(300MHz'CHLOROFORM-d)6ppm2.17(s,3H)2.47—2.54(m,3H)3,06-4,11(m,11H)4.44-5.12(m,10H)6.05-6.09(m,1H)6.71-7.46(m,31H〉.ES1m/z=933(M+Na),(2)(1S)-1，5-脫水-2,3，4,6-四-0-笨甲基-1-[2-(苯甲氧基)-5-(4-((1E)-3-[(2-輕基-l，l-二甲基乙基)氨基]-l-甲基-3-氧代丙-l-烯小基}苯曱基)4-曱基苯基]-l-疏代-D-山梨醇的製備用(lS)-l,5-脫水-2,3,4,6-四-0-苯曱基-l-(2-(苯甲氧基)-5-[4-((E)-2-羧基-1-甲基乙烯基)苯甲基]鬥甲基苯基)}-1-硫代-D-山梨醇代替(1S)-1,5-脫水-2,3，4,6-四-0-苯甲基-1-(2-(苯甲氧基)-5-[4-((1E)-3-羧基丙-l-烯-l-基)笨甲基]-4-甲基苯基)小硫代-D-山梨醇，按照與實施例1(l)同樣的方法，作為無色油狀物質得到標題化合物(120mg，15%(2步))。!HNMR(300MHz，CHLOROFORM-d)5ppm1.33(s,6H)2.19(s,3H)2.40-2.52(m,3H)3,07-3.17(m'1H)3,48—4.07(m,10H)4,44-4.63(m,5H)4.83-5.10(m，5H)5.48(brs,1H)5.81-5.86(m,1H)6.73—6.81(n,3H)6.97-7,46(m'28H).ESIm/z=1004(M+Na).(3)(IS)-1,5-脫水小(2-羥基-5-(4-(3-((2-幾基-l，l-二甲基乙基)氨基)小甲基-3-氧代丙基)苯甲基)-4-甲基笨基)-卜硫代-D-山梨醇的製備用(1S)-l,5-脫水-2,3,4,6-四-0-苯甲基小[2-(苯曱氧基)-5-(4-{(1E)-3-[(2-羥基-U-二甲基乙基)氨基]-卜甲基-3-氧代丙-l-烯小基}苯甲基)一4-甲基苯基]-l-硫代-D-山梨醇代替(1S)-1,5-脫水-2,3，4,6-四-0-苯甲基-1-[2畫(苯甲氧基)-5-(4-{(IE)-4-[(2-羥基-l,l-二甲基乙基)氨基]-4-氧代丁-1-烯-1-基}苯甲基)-4-甲基苯基]-1-疏代-0-山梨醇，按照與實施例1(2)同樣的方法，得到無色粉末狀的標題化合物(31mg，48%)。NMR數據和MS數據如表1-2所示。實施例10(1S)-1,5-脫水-1-[2-羥基-5-(4-(3-[(2-羥基-l,l-二甲基乙基)氨基]-3-氧代丙基}苯甲基)-4-甲基苯基]-1-硫代-0-山梨醇的製備(1)(1S)-1,5-脫水-2,3，4，6-四-0-苯甲基-1-(2-(苯甲氧基)-5-[4-((E)-2-羧基乙烯基)笨甲基]-4-甲基苯基)-l-硫代-D-山梨醇的製備用丙烯酸代替乙烯基乙酸，按照與參考例5同樣的方法，得到淡黃色粉末狀的標題化合物(365mg，74%)lHNMR(300MHz,CHLOROFORM-d)Sppm2.16(s,3H)3.05-3.19(m，1H)3.47-4.12(m,7H〉4.52(s,6H)4,80—5.12(m,5H〉6.25-6,38(m,1H〉6,73-6.82(m,3H)6,95-7.47(m,28H)7.60-7.73(m,1H),(2)(IS)-1，5-脫水-2，3，4,6-四-0-苯甲基小[2-(笨甲氧基)-5-(4-((IE)-3-[(2-羥基-l,l-二甲基乙基)氨基]-3-氣代丙-l-烯小基)苯甲41基)鬥甲基苯基]-l-硫代-D-山梨醇的製備用(1S)-1，5-脫水-2，3,4,6-四-0-苯甲基-1-(2-(苯甲氧基)-5-[4-((E)-2-羧基乙烯基)苯甲基]-4-甲基苯基)-l-硫代-D-山梨醇代替(1S)-1,5-脫水-2，3,4,6-四-0-苯甲基-1-(2-(苯甲氧基)-5-[4-((1E)-3-羧基丙-1-烯-l-基)笨曱基]-4-甲基苯基}-l-硫代-D-山梨醇，按照與實施例1(1)同樣的方法，得到無色粉末狀的標題化合物(342mg，88%)。^NMR(300MHz,CHLOROFORM-d)Sppm1.36(s'6H)2.16(s,3H)3.05-3,19(m,1H)3.48-4.09(m,10H)4.34-5.12(m,10H)6.23(d,J=16,32Hz,1H)6.75(s,3H〉6,95-7.59(m,29H).(3)(IS)-1，5-脫水-1-[2-輕基-5-(4-(3-[(2-羥基-l,l-二甲基乙基)氨基]-3-氧代丙基}苯甲基)-4-甲基苯基]-1-硫代-0-山梨醇的製備用(1S)-l，5-脫水-2，3，4,6-四-0-苯曱基-l-[2-(苯甲氧基)-5-(4-((1E)-3-[(2-羥基-l，l-二甲基乙基)氨基]-3-氧代丙-1-晞-1-基}苯甲基)-4-甲基苯基]-l-硫代-D-山梨醇代替(13)-1,5-脫水-2,3,4，6-四-0-苯甲基-1-[2-(苯甲氧基)-5-(4-((1E)-4-[(2-羥基-l,l-二甲基乙基)氨基]-4-氧代丁-l-烯-l-基)苯甲基)-4-甲基苯基]-1-硫代-0-山梨醇，按照與實施例1(2)同樣的方法，得到無色粉末狀的標題化合物(84mg,46%)。NMR數據和MS數椐如表1-2所示。實施例11(1S)-1,5-脫水-1-[2-羥基-5-(4-(2-[(2-羥基-l，l-二甲基乙基)氨基]-2-氧代乙氣基)苯曱基)-4-曱基苯基]-1-硫代-0-山梨醇的製備(1)2,3，4,6-四-0-苯甲基-1《-[2-(苯甲氧基)-5-(羥基[4-(甲氧化24基甲氧基)苯基]甲基)-4-甲基苯基]-5-硫代-01-0-吡喃葡萄糖的製備在l-溴-4-(甲氧基甲氧基)苯(1.55g，7.13mmol)的四氬呋喃(7,5mL)溶液中，在氮氣環境下，在-6(TC下滴加2.67M正丁基鋰己烷溶液(2.58mL，6.9mmo1)。接著，滴加2，3，4,6-四-0-苯甲基-1-0[2-(苯甲氧基)-5-甲醯基-4-甲基苯基]-5-硫代-0』比喃葡萄糖U.80g,2.30mmo1)的四氫呋喃(10mL)溶液，在-78'C下攪拌IO分鐘。在反應液中加入飽和氯化銨水溶液，用乙酸乙酯萃取後，用飽和食鹽水洗滌有機層，用無水硫酸鎂乾燥。過濾除去乾燥劑後，在減壓條件下蒸餾除去溶劑，用矽膠柱色譜法(己烷:乙酸乙酯=3:1—1:1)精製得到的殘渣，得到黃色無定形的標題化合物(1.2g，57%)。lH隨(300MHz,CHLOROFORM-d)<5ppm2.19(br.s.,3H)3.46(s,7H)3.89-4.03(m,2H)4.47-4.56(m,2H)4,64(d,J-11.35Hz,1H)4.73-4.97(m,4H)4,99-5.22(m,5H)5.79-5,95(m,1H)6.66-7.39(m,31H).ES1m/z=942(M十Na).(2)(1S)-1，5-脫水-2,3，4，6-四-0-苯曱基-1-[2-(苯甲氧基)-5-(4-羥基苯甲基)-4-甲基苯基]-1-硫代-D-山梨醇的製備在上述得到的2,3,4,6-四-0-苯甲基-1-(:-[2-(苯甲氧基)-5-(羥基[4-(曱氧基甲氧基)苯基]甲基)-4-曱基苯基]-5-硫代-01-0-他喃葡萄糖(410mg)的乙腈溶液中，在-15。C下加入Et3SiH(0.214mL,1,34mmo1)和BF3.Et20(0.062mL，0.491mmo1)，在相同溫度下攪拌10分鐘。在反應液中加入氯仿，升溫至0。C後，加入BF3.Et2CK0,062mL,0.491mmo1)，攪拌30分鐘。在水冷條件下，在反應液中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，用氯仿萃取後，用飽和食鹽水洗滌有機層，用無水硫酸鎂乾燥。過濾除去乾燥劑後，在減壓條件下蒸餾除去溶劑，用矽膠柱色諳法(己烷:乙酸乙酯=4:1)精製得到的殘渣，作為無色油狀物質得到標題化合物(0.420g、40%)。'HNMR(300MHz,CHLOROFORM-d)5ppm2.17(s,3H)3.06-3.18(m,1H)3.75-3.98<m,4H)4.09-4.15(m,1H)4,43-4.66(m'5H)4.68-4.74(m,1H)4.80-4.95(m,3H)4.98-5.11(m，2H)6.52-7,47(m'31H).(3)(IS)-1，5-脫水-2,3,4,6-四-0-苯曱基-1-(2-(苯甲氧基)-5-[4-(2-曱氣基-2-氣代乙氣基)苯甲基]-4-甲基苯基}-l-硫代-D-山梨醇的制43備在上述得到的(IS)-1,5-脫水-2,3，4,6-四-0-苯曱基-1-[2-(苯曱氧基)-5-(4-羥基苯甲基)-4-甲基苯基]-l-硫代-D-山梨醇(256mg，0.304mmo1)、碳酸鉀(147mg,1.06mmo1)的DMF(2.5mL)懸濁液中，加入溴代乙酸甲酯(139mg，0.912mmo1)、四丁基碘化銨(5mg),在室溫下攪拌7小時。在反應液中加入水，用乙酸乙酯萃取後，用飽和食鹽水洗滌有機層，用無水硫酸鎂乾燥。過濾除去乾燥劑後，在減壓條件下蒸餾除去溶劑，用矽膠柱色語法(己烷:乙酸乙酯=4:1)精製得到的殘渣，作為無色油狀物質得到標題化合物(0.230g,83%)。1H固R(300MHz,CHLOROFORM-d)Sppm2.16(s,3H)3.06-3.17(m,1H)3.45-4,13(m，10H)4.34-4,72(m,7H)4.79-4,96(m,3H)4.96-5.11(m,2H)5.19-5.24(in,.H)S.55-7.49(m，31H),ESIm/z=933(畫H).(4)(1S)-1，5-脫水-2，3，4，6-四-0-苯甲基-1-[2-(苯甲氧基)-5-(4-(2-[(2-羥基-l,l-二甲基乙基)氨基]-2-氧代乙氧基)苯甲基)-4-甲基苯基]-1-硫代-D-山梨醇的製備在上述合成的(1S)-1，5-脫水-2，3,4，6-四-0-苯甲基-1-(2-(苯甲氧基)-5_[4-(2-曱氧基-2-氧代乙氧基)笨甲基]-4-曱基苯基)-l-硫代-D-山梨醇(210mg，0.229mmo1)的THF(lmL)溶液中，加入2MNaOH，在50。C下攪拌3小時。冷卻至4。C後，用1NHC1中和反應液，用乙酸乙酯萃取。用飽和食鹽水洗滌有機層，用無水硫酸鎂乾燥後，過濾除去乾燥劑，在減壓條件下蒸餾除去溶劑，得到無色液體的殘渣(230mg)。(5)在得到的殘渣的氯仿(2.0mL)溶液中，依次加入2-氨基-2-甲基-l-丙醇(31mg，0.344mmo1)、1-羥基苯並三唑1水合物(53mg,0.344mmo1)、1-乙基-3-(3-二曱基氨基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽(66mg，0.344mmo1)，攪拌2小時。在反應液中加入水，用氯仿萃取。用飽和食鹽水洗滌有機層後，用無水硫酸鎂乾燥。過濾除去乾燥劑後，在減壓條件下蒸餾除去溶劑，用矽膠柱色語法(己烷:乙酸乙酯=1:1)精製得到的殘渣，作為無色油狀化合物得到標題化合物U50mg,67%)。'H,(300MHz'CHLOROFORM-d)Sppm1.31(s,6H)2.17(s,3H)3.07-3,16(m,1H)3.49-3.63(m,3H)3.64-4.09(m,7H)4.25-4.69(m,7H)4.84(s,2H)4.91(d，J-10.72Hz,1H)5.01-5,11(m,2H)6.51-6.82(m,5H)6.90-7.46(m,26H).ESIm/z=945(國a).(6)(1S)-1,5-脫水小[2-羥基-5-(4-(2誦[(2-羥基-l,l-二甲基乙基)氨基]-2-氧代乙氧基)苯甲基)-4-甲基苯基]-1-疏代-0-山梨醇的製備用(lS)-l，5-脫水-2，3，4，6-四-0-苯甲基-l-[2-(苯曱氧基)'5-(4-(2-[(2-羥基-U-二甲基乙基)氨基]-2-氣代乙氧基)苯甲基)-4-甲基苯基]-1-硫代-D-山梨醇代替(1S)-1,5-脫水-2,3,4，6-四-0-苯甲基-1-[2-(苯曱氧基)_5-(4曙((1E)-4-[(2-羥基-l，l-二甲基乙基)氨基]-4-氧代丁-1-烯-1-基}苯甲基)-4-曱基苯基]-1-硫代-0-山梨醇，按照與實施例1(2)同樣的方法，得到無色粉末狀的標題化合物(40mg,50%)。NMR數據和MS數據如表1-2所示。tableseeoriginaldocumentpage46表1-2實施例結構式■、MS0HNMR(600MHiMETHANOL-d4>sppm1.72-1.79(叫2H)2,08(s,3H)2.58(t,W,"Hz>2H)2.99-3.12(m,3H)3.29-3.33(m,1H)3.62-3,68(m.1H)3.74-3.95(m.5H)4,33(d,J-10.55HaIH)6.63(s,1H)6.97-7.09(n、,5H),ESIm/z■499(M十Na).8o2工o、、o工1HNMR(600MHz1.55■1.62(m,4H)2.07(s,3H)2,13-2.19(m,2H)2.S4-2.60(m,2H)2.95-3,02(m,1H)3.26(t,Hz>1H)3.533,61(m,3H)3.73(dd,W1.46,6.42HzJ-l1.46,3,67Hz,1H)4.29(d,j-10.55HaIH)6.60(s,1H)6,97-7,02(m，2H)7.03-7,07(m,3H).ESlm/z-570(^M+Na).9IHNMR(600MHz>METHANOL-d4>Sppm1.09,1.10,1,13,U4(的ch"H".24(d,J6.S8Ha3H)2.07(s,3H)2.31-2.40(m,2H>2.96'3.01(m,IH)3,0$.3.17(m,1H)3,27(t,Ha1H)3.38-3."(n\,2H)3.58(t,63Hz1H.)3.73(dd,J-l1,46,6.42Hz,1H)3.81-3,89(m,3H)3.95(dd,Jl1.46,3,67Ha，H>4.29(d,Hz>1H)6.60(s,1H)7.00-7.05(m,2H)7.07.7.12(m>3H).￡S1m/z-556(M+Na).10OH1HNMR(600MHz,METHANOL-d4>fippm1,16(s,6H)2,05(s,3H)2.39(d,W""Hz,2H2.80(,,〗-7.572H)2.93-3,00(m,1H)3,24(、J-8.94Hz,1H>3.48(s,2H)3.S6(dd,W0.S5,8.94Ha1H)3.72(del,JH1.46,6.8SHz>1H)3,79-3.87(m,3H)3.93抓W1,46,3.67Hz,IH)4.27(4J-10.55Hz>IH)6,58(s,1H)6,97-7.01(m,2H)7.03-7.09(m'3H).ESIm/z-542(M+Na),S20(M+H).11a一S^■^vxW^hho、、'S^"'ohOH1HNMR(600MtkMETHANOL-d4)sppm,.26(a6H)2.01(s,3H)2.恥-2.95(m,1H)3,21(t,"8.94Hz>1H)3,50(s,2H)3.52(時J-l0,55,8.94H;^)H)3.67J濕l!.46,Hz,1H)3.74-3.80(m,3H)3.88(d(l,J-,1.",3.67Hz>1H)4.24(4J-10.55Hz,1H)4.33(s,2H)6.55(s,1H>6.79((U=871Hz,2H)6.96.7,0'l(m,3H).ESIm/z-544(M十Na),522(M十H),47製劑實施例製備方法將藥物(本發明化合物)與乳糖一水合物、結晶纖維素、羧甲基纖維素鈣和羥丙基纖維素混合，用粉碎機粉碎該混合物。將粉碎的混合物用攪拌造粒機混合l分鐘，然後，用水造粒4~8分鐘。在70'C下乾燥得到的造粒物40分鐘。將造粒乾燥粉末用500pm的篩過篩。將過篩後的造粒乾燥粉末與硬脂酸鎂用V型混合機以30rpm混合3分鐘。用旋轉式壓片機將得到的壓片用顆粒壓縮成型，製成片劑，得到片劑重量為200mg，片徑為8mm(圓形)的片劑。各種原料的用量如表2所示。表2藥物含量100mg片刑的處方:l片中的含量:藥物108.35mg乳糖一水合物38.65mg結晶纖維素22.00mg羧甲基纖維素鈣20.00mg羥丙基纖維素10.00mg硬脂酸鎂1.00nig魏OOmg試驗例1(1)人SGLT1與人SGLT2的克隆和導入表達栽體由來源於人小腸的mRNA將人SGLT1序列(NM—000343)逆轉錄後擴增，導入pCMV-tag5A(Stratagene公司)。另外，人SGLT2序列(NM_003041)由來源於人腎的mRNA按照同樣的方法配製，導入pcDNA3.1+hygro(Invitrogen公司)。確認各克隆的序列與報導的序列一致。(2)製作穩定表達人SGLT1和人SGLT2的CHO-kl細胞將人SGLT1和人SGLT2表達栽體用脂轉染胺2000(Hpofectamine2000)(Invitrogen公司)轉染至CH0-K1細胞。SGLT表達細胞在500ng/niL的濃度的遺傳黴素(Geneticin)(SGLT1)或潮黴素B(HygromycinB)(SGLT2)存在下進行培養，選擇耐性林，通過下述系統獲得糖攝取比活性作為指標。(3)細胞的鈉依賴性糖攝取抑制試驗將穩定表達人SGLT1或人SGLT2的細胞用於鈉依賴性葡萄糖攝取活性抑制試驗。將預處理用緩沖液(M0mM氯化膽鹼、2mMKCl、lmMCaCl2、lmMMgCl2、10mMHEPES/5mMTris、pH7.4)200^iL加入到人SGLT1表達細胞中，或將該預處理用緩衝液2mL加入到人SGLT2表達細胞中，溫育20分鐘。除去預處理用緩衝液，加入含有試驗化合物的攝取用緩衝液(含有["C]甲基a-D-吡喃葡糖苷的甲基a-D-吡喃葡糖苷(lmM)、145mMNaCl、2mMKCl、lmMCaCl2、lmMMgCl2、10mMHEPES/5mMTris、pH7.4)75pL(SGLT1的場合)或200jaL(SGLT2的場合)，在37。C下進行攝取反應30分鐘(SGLT1的場合)或1小時(SGLT2的場合)。反應後用洗滌用緩衝液(10mM曱基a-D-吡喃葡糖苷、140mM氯化膽鹼、2mMKCl、lmMCaCl2、lmMMgCl2、10mMHEPES/5mMTris、pH7.4)200fxL(SGLT1的場合)或2mL(SGLT2的場合)洗滌細胞2次，溶於0.2MNaOH溶液75pL(SGLT1的場合)或400)aL(SGLT2的場合)中。加入液體閃爍體(PerkinElmer公司)，充分混合後，用microBETA(SGLT1的場合)或液體閃爍計數器(SGLT2的場合)(BeckmanCoulter公司)測定放射活性。作為對照組，配製不含試驗化合物的攝取用緩衝液。另外，作為基礎攝取用緩衝液，配製含有氯化膽鹼代替NaCl的攝取用緩衝液。計算ICso值時，使用適當的6種濃度的試驗化合物，計算出相對於對照組的糖攝取量(100°/。)，糖攝取量50%被抑制的試驗化合物濃度(ICso值)。試驗結果如表3所示。表3實施例人SGLTI(nM>人SOLT2(nM)1"17222213353t474920996223287938試驗例2鏈脲菌素糖尿病模型大鼠的血糖值上升抑制作用確認試驗(1)糖尿病模型大鼠的製作將7周齡的SD/IGS大鼠(日本CharlesRiver抹式會社，雄性)斷食約16小時後，在乙醚麻醉下尾靜脈內給與鏈脲菌素(STZ)50mg/kg，製作糖尿病模型大鼠。同樣在乙醚麻醉下，尾靜脈內給與1.25mmol/L枸櫞酸生理鹽水lmL/kg，製作正常對照大鼠。給與STZ或1.25mmol/L枸櫞酸生理鹽水l周后(8周齡)，進行口服葡萄糖負荷試驗。(2)口服葡萄糖負荷試驗將大鼠斷食約16小時後，對於給藥組，口服給與0.5%羧甲基纖維素(CMC)水溶液中懸濁的藥物(lmg/kg)，對於對照組，僅口服給與0.5。/。CMC水溶液。給藥5分鐘後，口服給與葡萄糖溶液(2g/kg)，在給藥前(Otime)以及口服給藥0.25、0.5、1、2小時後共計5個點取血。取血在乙醚麻醉下由大鼠眼窩靜脈洞使用肝素塗覆採血管進行，離心分離後，分離血漿。血漿中葡萄糖濃度的定量使用葡萄糖CII-TestWako(和光純藥株式會社)進行測定。對於血糖值上升抑制作用強度，作為由各給藥組的0至1小時的血糖值使用梯形法計算出血糖值-時間曲線下面積(AUC)，減去basal,得到的血糖增加面積(厶AUC)表記，用相對於對照組的降低比例表示。結果如表4所示。50表4tableseeoriginaldocumentpage51工業實用性按照本發明，可以期待提供含有通過抑制在小腸上皮表達的SGLT1(鈉依賴性葡萄糖協同轉運蛋白1)的活性，具有葡萄糖等的吸収抑制作用的C-苯基1-疏代山梨醇化合物作為有效成分的糖尿病的預防或治療劑。而且，按照本發明，可以期待提供含有通過抑制SGLT1活性，還抑制在腎臟表達的SGLT2(鈉依賴性葡萄糖協同轉運蛋白2)的活性，除基於抑制SGLT1活性的作用以外，還同時具有基於抑制SGLT2活性的尿糖排洩作用的C-苯基1-硫代山梨醇化合物作為有效成分的糖尿病的預防或治療劑。權利要求1.下式(I)表示的C-苯基1-硫代山梨醇化合物或其可藥用鹽或它們的水合物，化1式中，X是氫原子或C1-6烷基，Y是C1-6亞烷基或-O-(CH2)n-(n表示1至5的整數)，Z表示-CONHRA或-NHCONHRB(其中，Z表示-NHCONHRB時n不為1)，其中，RA是被選自羥基和-CONH2的1～3個基團取代的C1-6烷基，RB表示氫原子、或者被選自羥基和-CONH2的1～3個基團取代的C1-6烷基。2.如權利要求1所述的C-笨基1-硫代山梨醇化合物或其可藥用鹽或者它們的水合物，其中，Y是Cw亞烷基，RB是氫原子、或者被羥基取代的Cw烷基。3.鈉依賴性葡萄糖協同轉運蛋白1(SGLT1)活性抑制劑，其特徵在於，含有權利要求l或2中任一項所述的C-苯基1-硫代山梨醇化合物或其可藥用鹽或者它們的水合物作為有效成分。4.鈉依賴性葡萄糖協同轉運蛋白1(SGLT1)和鈉依賴性葡萄糖協同轉運蛋白2(SGLT2)活性抑制劑，其特徵在於，舍有權利要求1或2中任一項所述的C-苯基1-硫代山梨醇化合物或其可藥用鹽或者它們的水合物作為有效成分。5.糖尿病的予防或治療劑，其特徵在於，含有權利要求1或2中任一項所述的C-苯基1-硫代山梨醇化合物或其可藥用鹽或者它們的水合物作為有效成分。全文摘要右式(I)表示的C-苯基1-硫代山梨醇化合物或其可藥用鹽或它們的水合物，作為抑制SGLT1活性，具有葡萄糖等的吸収抑制作用，或者抑制SGLT1和SGLT2兩者的活性，除抑制葡萄糖等的吸収以外還具有尿糖排洩作用的糖尿病預防或治療劑有用。[式中，X是氫原子或C1-6烷基，Y是C1-6亞烷基或-O-(CH2)n-(n表示1至5的整數)，Z表示-CONHRA或-NHCONHRB(其中，Z表示-NHCONHRB時n不為1)，其中，RA是被選自羥基和-CONH2的1～3個基團取代的C1-6烷基，RB表示氫原子、或者被選自羥基和-CONH2的1～3個基團取代的C1-6烷基。]文檔編號C07D335/02GK101479254SQ20078002425公開日2009年7月8日申請日期2007年6月28日優先權日2006年6月29日發明者大井隆宏,小橋陽平,柿沼浩行,橋本優子,高橋仁美申請人:大正製藥株式會社