一種治療咳嗽的中藥製劑及其製備方法
2023-06-21 07:32:56 1
專利名稱：一種治療咳嗽的中藥製劑及其製備方法
技術領域：
本發明涉及一種治療咳嗽的中藥製劑及其製備方法，屬於醫藥製劑技術領域。
背景技術：
咳嗽是臨床常見的主訴症候，多種疾病如感冒、急慢性氣管炎、肺炎等均可出現。 咳嗽具有重要的呼吸道防禦功能，能清除吸人呼吸道的異物和儲留在呼吸道內的分泌物， 但嚴重且持續的咳嗽使病人不適，妨礙睡眠和休息，可造成呼吸道組織和功能的損害，並可引起全身多種併發症。同時還對患者的心理和社會功能造成負面影響，降低生存質量。故需應用鎮咳藥使之緩解，有痰而咳嗽較劇烈者，需祛痰藥和止咳藥同時使用，故止咳藥劑臨床需求量較大。祖國醫學認為，人體感受外來風、寒、溼、熱等邪氣致使氣壅不順則咳嗽，風邪、熱邪化熱，蘊熱傷水而停機則生痰。由於外邪諸毒侵襲肌表，則肺氣不宣，致使肺主宣發肅降、通調水道的功能失調，從而因脾胃虛弱，水谷精微不從正化，進而則轉化為痰溼上犯於肺，以致津液停積，邪毒上竄化熱而乾渴，進而出現體虛乏力等症狀。概其病因病機，以風熱犯肺、風寒襲肺、痰溼壅肺為主證，治則當清熱宣肺，化痰止咳平喘為法，如此才可達到標本兼治的治病目的。介於此，我們先後申請了發明專利並獲得了授權，在申請號為02153462. 4專利申請文件中，主要是從製劑處方和口服液體製劑的製備方法等方面進行保護，本發明是在此基礎上進行大量的實驗研究，以進一步完善工藝製備方法，提高藥物穩定性和生物利用度為目的，而創造性的研製成功的一種治療咳嗽的中藥製劑。
發明內容
本發明目的在於提供一種起質量穩定，療效可靠，生物利用度高的治療咳嗽的中藥製劑。本發明的另一目的在於提供該治療咳嗽的中藥製劑的製備方法，該方法中各組份配伍合理，工藝穩定，製得的中藥製劑經過相應的藥效學試驗研究，結果表明該中藥製劑療效穩定、有效、可靠。本發明中藥製劑的原料組成為麻黃100份，川貝母10份，枇杷葉50份，紫菀50 份，罌粟殼60份，黃芩50份，甘草50份，薄荷腦0. 3份；本發明技術方案是由下述步驟實現的(1)取川貝母、麻黃和罌粟殼，加酸水浸泡後煎煮提取，提取液濃縮成清膏備用；(2)將黃芩和紫菀加入一定濃度的乙醇浸泡後，回流提取，提取液回收乙醇並濃縮成清膏留用；(3)將枇杷葉和甘草一起加水煎煮提取，濾液適當濃縮後加乙醇使含醇量至一定濃度，靜置，回收乙醇並濃縮成清膏備用；(4)用95%的乙醇溶解薄荷腦製成薄荷腦溶液後，用β-環糊精包合，得薄荷腦 β-環糊精包合物備用；
(5)將甘油、明膠及水按一定的比例加熱溶脹成膠液後，加入遮光劑、防腐劑，除氣，製成膠皮備用；(6)將(1)、⑵和(3)中所述的清膏混合併乾燥成幹膏粉後，與⑷中所述的薄荷腦環糊精包合物混合均勻，並加入分散劑、助懸劑攪勻後得囊液，囊液與上述(5)中製得的膠皮，壓制，即得。本發明技術方案具體是由以下步驟實現的(1)將川貝母、麻黃和罌粟殼，加入與藥材重量比為8 12倍量、ρΗ為3.0 5.0 酸水浸泡20 40min後，加熱回流提取1 3次，每次0. 5h 池，提取液濃縮成相對密度為1. 0 1. 2的清膏備用；(2)將黃芩和紫菀藥材，加入與藥材重量比為6 10倍量、濃度為50% 90%的乙醇浸泡20 40min後，回流提取2 3次，每次Ih 池，提取液減壓回收乙醇後濃縮成相對密度為1. 0 1. 2的清膏備用；(3)枇杷葉和甘草一起加入與藥材重量比為6 10倍量水，煎煮提取2 3次，每次Ih 池，提取液適當濃縮後加乙醇使含醇量至60% 80%，靜置M 48h，濾過，濾液回收乙醇並濃縮成相對密度為1. 0 1. 2的清膏備用；(4)用95%的乙醇溶解薄荷腦製成2% 10%的薄荷腦溶液後，用與藥材重量比為2-6倍量的β -環糊精包合，得薄荷腦β -環糊精包合物備用；(5)將甘油、明膠及水按重量比為0.2 1.0 1.0 1. 0 1. 8加熱溶脹成膠液後，加入與甘油、明膠和水總重量比為 3%的遮光劑及與甘油、明膠和水總重量比為 2% 6%的防腐劑，除氣，製成膠皮備用；(6)將(1)、⑵和(3)中所述的清膏混合併乾燥成幹膏粉後，與⑷中所述的薄荷腦環糊精包合物混合均勻，並加入分散劑、助懸劑攪勻後得囊液，囊液與上述(5)中製得的膠皮，壓制，即得。本發明製劑最終優選的技術方案如下(1)將川貝母、麻黃和罌粟殼，加入與藥材重量比為10倍量、ρΗ為4.0的酸水浸泡 30min後，加熱回流提取2次，每次lh，合併濾液並濃縮成相對密度為1. 1的清膏備用；(2)取黃芩和紫菀藥材，加入與藥材重量比為8倍量、濃度為70%的乙醇浸泡 30min後，回流提取2次，每次lh，濾過，合併濾液減壓回收乙醇，並濃縮成相對密度為1. 1
的清膏備用，(3)枇杷葉和甘草一起加入與藥材重量比為8倍量水，煎煮提取2次，每次lh，濾過，合併濾液並適當濃縮後，加入乙醇使含醇量至70%，靜置Mh，濾過，濾液回收乙醇並濃縮成相對密度為1. 1的清膏備用；(4)用95 %的乙醇溶解薄荷腦製成5 %的薄荷腦溶液後，用與藥材重量比為3倍量的β-環糊精包合，得薄荷腦β-環糊精包合物備用；(5)將甘油、明膠及水按重量比為0.5 1.0 1.2加熱溶脹成膠液後，加入與甘油、明膠和水總重量比為2%的遮光劑、5%的防腐劑，除氣，製成膠皮備用；(6)將(1)、⑵和(3)中所述的清膏混合併乾燥成幹膏粉後，與⑷中所述的薄荷腦環糊精包合物混合均勻，並加入分散劑、助懸劑攪勻後得囊液，囊液與上述(5)中製得的膠皮，壓制，即得。
上述中藥製劑的製備工藝中的遮光劑選用的是二氧化鈦、氧化鋅中的一種或者混合物；防腐劑選用的是苯甲酸、苯甲酸鈉、尼泊金乙酯、山梨酸、山梨酸鉀中的一種或幾種的混合物；分散劑選用的是聚乙二醇類或植物油；助懸劑選用的是蜂蠟、卵磷脂、單硬脂酸鋁、丙二醇中的一種或幾種的混合物。本發明的中藥製劑具有清熱，宣肺，平喘，化痰止咳的作用。用於風熱犯肺、內鬱化火所致的咳嗽痰多或吐痰不爽，咽喉腫痛，胸滿氣短，感冒咳嗽及急、慢性支氣管炎見上述證侯者。我們在實際的研究過程當中，相比於在先申請的專利02153462. 4，主要具有以下創造性的有益技術效果1.藥材的提取、純化、成型研究A.本發明的中藥組合物由川貝母、麻黃、紫菀和枇杷葉等8味中藥材組成，其組方相當精簡得當；其中麻黃、川貝母和罌粟殼，含有大量的生物鹼類有效成分，因此我們採用酸水提取的方式提取；黃芩和紫菀2味藥材中含有大量的醇溶性有效成分，例如黃芩苷、紫菀酮等，因此，我們將其進行乙醇提取後，這樣可以達到高效用藥的目的；枇杷葉和甘草中含有三萜類成分，先用水煎煮提取其有效成分，然後選用醇沉除雜精製。以上的提取純化工藝，全面的考究了組方中各藥材的理化性質，合理的統籌設計其最為優化的工藝路線，最終製成科學、高效的中藥製劑。B.薄荷腦是唇型科植物薄荷的新鮮莖和葉經水蒸汽蒸餾得薄荷油後，再從薄荷油中提取而得到的一種飽和環狀醇，其為一種無色針狀或稜柱狀的白色結晶粉末。薄荷腦極易揮發，熔點為42 45°C，不僅在生產過程中產生強烈的刺激，製備溫度高時易熔融，而且嚴重影響產品的穩定性，因此，我們對其採用β -環糊精包合技術，以提高其製備工藝及成品質量的可操作性和穩定性。C.申請號02153462. 4對比組其藥物劑型是口服液，屬於一種常規的臨床應用劑型，而本發明技術屬於中藥軟膠囊製劑，具有可塑性好、生物利用度高、穩定性好等優勢。在本發明研製過程中，我們經過不斷地研究和偶然的探索，最終創造性的開拓出穩定、成型性好的軟膠囊劑的成型工藝，從而為本發明方案的實現提供了巨大的市場潛力。2.藥效學研究由於本發明內容是在申請號為02153462. 4基礎上改進而來，因此我們在藥效學試驗中重點考察與該公開技術方案的對比。由於兩者處方組成比例相同，但其是製備、成型工藝不同的中藥製劑，於是我們均以最佳製備工藝為代表來說明兩者的差異性。首先，由於本發明方案的核心創造點在於藥材提取、純化工藝中的巨大優勢，因此我們本著平行、合理、節約的對比實驗原則，我們在研究中摒除由於劑型不同帶來療效不同的必然幹擾，即分別將二者均按照各自的提取工藝方案製成的中間品，通過動物實驗的方法進行比較。此外， 我們對二者按照各自的最佳提取工藝方案製成各自的成品製劑，通過臨床研究的方式給患者口服服用進行對比。在藥效試驗中我們主要從鎮咳、祛痰、平喘、抗炎作用等方面進行研究，臨床試驗從藥物止咳療效及藥物不良反應發生率、程度和轉歸等方面進行考察，以期達到科學、有效的闡明本發明內容的顯著藥物療效，最終說明本發明所達到的有益技術效果。實驗藥物組的製備Α.本發明藥物實驗組的製備(1)將川貝母10g、麻黃IOOg和罌粟殼60g，加入與藥材重量比為10倍量、pH為4. 0的酸水浸泡30min後，加熱回流提取2次，每次lh，合併濾液並濃縮成相對密度為1. 1
的清膏備用；(2)取黃芩50g和紫菀50g藥材，加入與藥材重量比為8倍量、濃度為70%的乙醇浸泡30min後，回流提取2次，每次lh，濾過，合併濾液減壓回收乙醇，並濃縮成相對密度為 1. 1的清膏備用；(3)枇杷葉50g和甘草50g —起加入與藥材重量比為8倍量水，煎煮提取2次，每次lh，濾過，合併濾液並適當濃縮後，加入乙醇使含醇量至70 %，靜置24h，濾過，濾液回收乙醇並濃縮成相對密度為1. 1的清膏備用； (4)用95 %的乙醇溶解薄荷腦0. 3g製成5 %的薄荷腦溶液後，用0. 9g β -環糊精包合，得薄荷腦β-環糊精包合物備用；(5)將(1)、⑵和(3)中所述的清膏混合併乾燥成幹膏粉後，與⑷中所述的薄荷腦β-環糊精包合物混合均勻，備用；臨用前加水配成一定濃度的藥液，即得本發明藥物中間品組；(6)將甘油、明膠及水按重量比為0.5 1.0 1.2加熱溶脹成膠液後，加入與甘油、明膠和水總重量比為2%的二氧化鈦、5%的苯甲酸，除氣，製成膠皮後與(5)中所述的混合物混合均勻，加入適量大豆油、卵磷脂攪勻得囊液，囊液與上述(5)中製得的膠皮，壓制，即得本發明藥物成品製劑組。B.申請號02153462. 4藥物實驗組的製備(1)取麻黃100g，用水蒸氣蒸餾法，收集蒸餾液及藥液，藥液備用；藥渣與川貝母 10g、枇杷葉50g、紫菀50g、黃芩50g、罌粟殼60g、甘草50g，加水煎煮兩次，第一次2小時，第二次1.5小時，合併煎煮液，濾過，濾液與提取揮髮油後的藥液合併濃縮，所得清膏加乙醇使含醇量至60%，靜置M小時，濾過，回收乙醇，並繼續濃縮成清膏；(2)取薄荷腦0.3g用3倍量環糊精包合，將上述(1)中所得的清膏乾燥並粉碎成幹膏粉後與薄荷腦β -環糊精包合物混合均勻，臨用前加水配成一定濃度的藥液，即得申請號02153462. 4藥物中間品組；(3)在(1)中所得的清膏中，加入蜂蜜50g、蔗糖IOOg及苯甲酸鈉3g，煮沸，靜置， 粗濾，加入蒸餾液與薄荷腦，用蒸餾水調整至1000ml，即得申請號02153462. 4藥物成品製劑組。2. 1實驗動物成年豚鼠，Wistar大鼠，昆明種小白鼠，清潔級，由第四軍醫大學實驗動物中心提供。2. 2統計學處理實驗結果以i±s表示，採用t檢驗測定組間差異的顯著性。2. 3鎮咳實驗研究2. 3.1濃氨水噴霧法取小鼠30隻，雌雄各半，隨機分為3組，每組分別灌胃給藥，每天1次，連續3d。於末次給藥Ih後，小鼠接受濃氨水噴霧10s，噴霧結束後，取出小鼠，觀察咳嗽反應出現的時間和次數，記錄小鼠的咳嗽潛伏期和:3min內咳嗽次數，結果見表1。表1對濃氨水誘發小鼠咳嗽的影響(i土SD)
權利要求
1.一種治療咳嗽的中藥製劑，其特徵在於它是由下述工藝製備而成A.原料組成麻黃100份，川貝母10份，枇杷葉50份，紫菀50份，罌粟殼60份，黃芩 50份，甘草50份，薄荷腦0.3份；B.製備工藝將上述A中8味中藥原料，按下述步驟操作(1)取川貝母、麻黃和罌粟殼，加酸水浸泡後煎煮提取，提取液濃縮成清膏備用；(2)將黃芩和紫菀加入一定濃度的乙醇浸泡後，回流提取，提取液回收乙醇並濃縮成清膏留用；(3)將枇杷葉和甘草一起加水煎煮提取，濾液適當濃縮後加乙醇使含醇量至一定濃度， 靜置，回收乙醇並濃縮成清膏備用；(4)用95%的乙醇溶解薄荷腦製成薄荷腦溶液後，用β-環糊精包合，得薄荷腦β-環糊精包合物備用；(5)將甘油、明膠及水按一定的比例加熱溶脹成膠液後，加入遮光劑、防腐劑，除氣，製成膠皮備用；(6)將(1)、(2)和(3)中所述的清膏混合併乾燥成幹膏粉後，與(4)中所述的薄荷腦 β-環糊精包合物混合均勻，並加入分散劑、助懸劑攪勻後得囊液，囊液與上述(5)中製得的膠皮，壓制，即得。
2.如權利要求1所述的一種治療咳嗽的中藥製劑，其特徵在於它是由下述工藝製備而成(1)將川貝母、麻黃和罌粟殼，加入與藥材重量比為8 12倍量、ρΗ為3.0 5. 0酸水浸泡20 40min後，加熱回流提取1 3次，每次0. 5h 池，提取液濃縮成相對密度為 1. 0 1. 2的清膏備用；(2)將黃芩和紫菀藥材，加入與藥材重量比為6 10倍量、濃度為50% 90%的乙醇浸泡20 40min後，回流提取2 3次，每次Ih 池，提取液減壓回收乙醇後濃縮成相對密度為1. 0 1. 2的清膏備用；(3)枇杷葉和甘草一起加入與藥材重量比為6 10倍量水，煎煮提取2 3次，每次 Ih 池，提取液適當濃縮後加乙醇使含醇量至60 % 80%，靜置M 48h，濾過，濾液回收乙醇並濃縮成相對密度為1. 0 1. 2的清膏備用；(4)用95%的乙醇溶解薄荷腦製成2 % 10 %的薄荷腦溶液後，用與藥材重量比為2-6 倍量的β-環糊精包合，得薄荷腦β-環糊精包合物備用；(5)將甘油、明膠及水按重量比為0.2 1.0 1.0 1.0 1.8加熱溶脹成膠液後，加入與甘油、明膠和水總重量比為 3%的遮光劑及與甘油、明膠和水總重量比為2% 6%的防腐劑，除氣，製成膠皮備用；(6)將(1)、(2)和(3)中所述的清膏混合併乾燥成幹膏粉後，與中所述的薄荷腦 β-環糊精包合物混合均勻，並加入分散劑、助懸劑攪勻後得囊液，囊液與上述(5)中製得的膠皮，壓制，即得。
3.如權利要求2所述的一種治療咳嗽的中藥製劑，其特徵在於它是由下述工藝製備而成(1)將川貝母、麻黃和罌粟殼，加入與藥材重量比為10倍量、PH為4.0的酸水浸泡 30min後，加熱回流提取2次，每次lh，合併濾液並濃縮成相對密度為1. 1的清膏備用；(2)取黃芩和紫菀藥材，加入與藥材重量比為8倍量、濃度為70%的乙醇浸泡30min 後，回流提取2次，每次lh，濾過，合併濾液減壓回收乙醇，並濃縮成相對密度為1. 1的清膏(3)枇杷葉和甘草一起加入與藥材重量比為8倍量水，煎煮提取2次，每次lh，濾過，合併濾液並適當濃縮後，加入乙醇使含醇量至70%，靜置Mh，濾過，濾液回收乙醇並濃縮成相對密度為1. 1的清膏備用；(4)用95%的乙醇溶解薄荷腦製成5%的薄荷腦溶液後，用與藥材重量比為3倍量的 β -環糊精包合，得薄荷腦β -環糊精包合物備用；(5)將甘油、明膠及水按重量比為0.5 1.0 1.2加熱溶脹成膠液後，加入與甘油、明膠和水總重量比為2%的遮光劑、5%的防腐劑，除氣，製成膠皮備用；(6)將(1)、(2)和(3)中所述的清膏混合併乾燥成幹膏粉後，與中所述的薄荷腦 β-環糊精包合物混合均勻，並加入分散劑、助懸劑攪勻後得囊液，囊液與上述(5)中製得的膠皮，壓制，即得。
4.如權利要求1所述的一種治療咳嗽的中藥製劑的製備方法，其特徵在於Α.原料組成麻黃100份，川貝母10份，枇杷葉50份，紫菀50份，罌粟殼60份，黃芩 50份，甘草50份，薄荷腦0.3份；B.將上述A中8味中藥原料，按下述步驟操作(1)取川貝母、麻黃和罌粟殼，加酸水浸泡後煎煮提取，提取液濃縮成清膏備用；(2)將黃芩和紫菀加入一定濃度的乙醇浸泡後，回流提取，提取液回收乙醇並濃縮成清膏留用；(3)將枇杷葉和甘草一起加水煎煮提取，濾液適當濃縮後加乙醇使含醇量至一定濃度， 靜置，回收乙醇並濃縮成清膏備用；(4)用95%的乙醇溶解薄荷腦製成薄荷腦溶液後，用β-環糊精包合，得薄荷腦β-環糊精包合物備用；(5)將甘油、明膠及水按一定的比例加熱溶脹成膠液後，加入遮光劑、防腐劑，除氣，製成膠皮備用；(6)將(1)、(2)和(3)中所述的清膏混合併乾燥成幹膏粉後，與中所述的薄荷腦 β-環糊精包合物混合均勻，並加入分散劑、助懸劑攪勻後得囊液，囊液與上述(5)中製得的膠皮，壓制，即得。
5.如權利要求4所述的一種治療咳嗽的中藥製劑的製備方法，其特徵在於(1)將川貝母、麻黃和罌粟殼，加入與藥材重量比為8 12倍量、ρΗ為3.0 5. 0酸水浸泡20 40min後，加熱回流提取1 3次，每次0. 5h 池，提取液濃縮成相對密度為 1. 0 1. 2的清膏備用；(2)將黃芩和紫菀藥材，加入與藥材重量比為6 10倍量、濃度為50% 90%的乙醇浸泡20 40min後，回流提取2 3次，每次Ih 池，提取液減壓回收乙醇後濃縮成相對密度為1. 0 1. 2的清膏備用；(3)枇杷葉和甘草一起加入與藥材重量比為6 10倍量水，煎煮提取2 3次，每次 Ih 池，提取液適當濃縮後加乙醇使含醇量至60% 80%，靜置M 48h，濾過，濾液回收乙醇並濃縮成相對密度為1. 0 1. 2的清膏備用；(4)用95%的乙醇溶解薄荷腦製成2 % 10 %的薄荷腦溶液後，用與藥材重量比為2-6 倍量的β-環糊精包合，得薄荷腦β-環糊精包合物備用；(5)將甘油、明膠及水按重量比為0.2 1.0 1.0 1.0 1.8加熱溶脹成膠液後，加入與甘油、明膠和水總重量比為 3%的遮光劑及與甘油、明膠和水總重量比為2% 6%的防腐劑，除氣，製成膠皮備用；(6)將(1)、(2)和(3)中所述的清膏混合併乾燥成幹膏粉後，與中所述的薄荷腦 β-環糊精包合物混合均勻，並加入分散劑、助懸劑攪勻後得囊液，囊液與上述(5)中製得的膠皮，壓制，即得。
6.如權利要求4或5中所述的治療咳嗽的中藥製劑的製備方法，其特徵在於遮光劑選用二氧化鈦、氧化鋅中的一種或兩種的混合物。
7.如權利要求4或5中所述的治療咳嗽的中藥製劑的製備方法，其特徵在於防腐劑選用苯甲酸、苯甲酸鈉、尼泊金乙酯、山梨酸、山梨酸鉀中的一種或幾種的混合物。
8.如權利要求4或5中所述的治療咳嗽的中藥製劑的製備方法，其特徵在於分散劑選用聚乙二醇類或植物油。
9.如權利要求4或5中所述的治療咳嗽的中藥製劑的製備方法，其特徵在於助懸劑選用蜂蠟、卵磷脂、單硬脂酸鋁、丙二醇中的一種或幾種的混合物。
10.如權利要求5所述的一種治療咳嗽的中藥製劑的製備方法，其特徵在於(1)將川貝母、麻黃和罌粟殼，加入與藥材重量比為10倍量、PH為4.0的酸水浸泡 30min後，加熱回流提取2次，每次lh，合併濾液並濃縮成相對密度為1. 1的清膏備用；(2)取黃芩和紫菀藥材，加入與藥材重量比為8倍量、濃度為70%的乙醇浸泡30min 後，回流提取2次，每次lh，濾過，合併濾液減壓回收乙醇，並濃縮成相對密度為1. 1的清膏(3)枇杷葉和甘草一起加入與藥材重量比為8倍量水，煎煮提取2次，每次lh，濾過，合併濾液並適當濃縮後，加入乙醇使含醇量至70%，靜置Mh，濾過，濾液回收乙醇並濃縮成相對密度為1. 1的清膏備用；(4)用95%的乙醇溶解薄荷腦製成5%的薄荷腦溶液後，用與藥材重量比為3倍量的 β -環糊精包合，得薄荷腦β -環糊精包合物備用；(5)將甘油、明膠及水按重量比為0.5 1.0 1.2加熱溶脹成膠液後，加入與甘油、明膠和水總重量比為2%的二氧化鈦、5%的苯甲酸，除氣，製成膠皮備用；(6)將(1)、(2)和(3)中所述的清膏混合併乾燥成幹膏粉後，與⑷中所述的薄荷腦 β-環糊精包合物混合均勻，加入適量大豆油、卵磷脂攪勻得囊液，囊液與上述(5)中製得的膠皮，壓制，即得。
全文摘要
本發明涉及一種治療咳嗽的中藥製劑及其製備方法，由麻黃100份，川貝母10份，枇杷葉50份，紫菀50份，罌粟殼60份，黃芩50份，甘草50份，薄荷腦0.3份作為原料，按照一定的工藝進行提取純化後，與藥劑學上可接受的輔料而製成的一種中藥製劑。本發明所述的中藥製劑具有製備工藝簡單可行、安全有效、藥理藥效作用顯著的特點。
文檔編號A61K36/8966GK102357183SQ20111032791
公開日2012年2月22日 申請日期2011年10月25日 優先權日2011年10月25日
發明者趙濤 申請人:陝西步長製藥有限公司