一種同載卡莫司汀及其增效劑的抗癌緩釋劑的製作方法

2023-07-03 21:45:56

專利名稱：：一種同載卡莫司汀及其增效劑的抗癌緩釋劑的製作方法
技術領域：
：本發明涉及同載卡莫司汀和氟尿嘧啶的抗癌緩釋劑，屬於藥物
技術領域：
。主要為緩釋注射劑和緩釋植入劑。(二)
背景技術：
：關於癌症的研究雖已取得了較大進展，但其死亡率仍居各種常見死因的前列。在我國每年約有160萬人患癌症，近130萬人死於癌症，佔總死亡人數的五分之一。癌症發病率逐年上升且呈年輕化趨勢，有資料顯示，在不到20年的時間裡，我國癌症發病率上升了69%，死亡率增長了29.4%。據世界衛生組織最新統計，到2020年全球癌症發病率將增加百分之五十，發病人數增到一千五百萬。因此，探討一種有效的治療癌症的方法或藥物已經成為目前研究的熱點。卡莫司汀(BCNU)作為新的治療腦腫瘤的首選藥物之一，而用BCNU局部緩釋治療腦腫瘤的經驗更表明，局部藥物緩釋保證了局部用藥範圍內持久而較穩定的藥物濃度，降低了全身藥物濃度，減輕了毒副作用，給膠質瘤化療帶來了希望。之所以用BCNU，特別是局部緩釋BCNU治療腦腫瘤，其理論根據在於(1)由於受血腦屏障的限制，許多化療藥物在常規靜脈化療時不能進入腦內或藥物濃度難以達到或保持長時間有效濃度，相比之下，BCNU受血腦屏障的限制較小；(2)90%的病人於手術後1年內在局部(2cm內)復發；(3)BCNU作為最常用的治療腦腫瘤的藥物，對腦腫瘤具有相對高的選擇性。然而BCNU對其它腫瘤的作用尚不清楚。(三)
發明內容基於以上對現有技術的考査，本發明對腦腫瘤和某些顱外腫瘤進行了比較，結果發現卡莫司汀對骨腫瘤、胸腺癌、淋巴瘤、肝癌、肺癌、食管癌、胃癌、乳腺癌、胰腺癌、膀胱癌、睪丸癌、結腸癌及直腸癌等實體腫瘤具有較為明顯的作用效果。進一步研究發現BCNU局部緩釋對甲狀腺癌、鼻咽癌、卵巢癌、子宮內膜癌、子宮頸癌、腎癌及前列腺癌等其它實體腫瘤也具有很好的治療作用。許多實體腫瘤對卡莫司汀的敏感性雖然不差，但在治療過程中容易產生耐藥性。其主要原因是難於腫瘤局部獲得並維持有效藥物濃度。單純提高全身給藥量又受到全身毒性反應的限制。為有效提高腫瘤局部的藥物濃度、降低藥物在循環系統中的藥物濃度，人們研究了含抗癌藥物的緩釋系統，包括緩釋微球(囊)(見(中國專利號ZL00809160.9;申請號91109723.6)、CiftciK等"用含氟尿嘧啶的聚乳酸微球治療實體腫瘤及藥物釋放的研究"《藥物開發技術》(PharmDevTechnol.)2(2):151-60，1997)、緩釋植入劑(見中國專利號ZL96115937.5;ZL97107076.8)等。然而，固體緩釋植入劑(中國專利號ZL96115937.5;ZL97107076.8)和現有的如用於治療腦腫瘤(ZL00809160.9)緩釋微球或美國專利(US5，651，986)均存在不容易操作、療效差、併發症多等問題。本發明發現，本發明中提到的藥物與卡莫司汀合用可使其抗癌作用相互加強(以下將能使卡莫司汀抗癌作用相互增加的藥物稱之為卡莫司汀增效劑)。除此之外，將卡莫司汀或卡莫司汀與其增效劑的組合包裝於特定的緩釋輔料中並配以特殊溶媒製成抗癌藥物緩釋注射劑不僅能夠極大地提高腫瘤局部的藥物濃度、降低藥物在循環系統中的藥物濃度、降低藥物對正常組織的毒性，還能夠極大方便藥物注射、減少手術操作的併發症、降低病人的費用。卡莫司汀增效劑除能抑制腫瘤生長外，還能增加腫瘤細胞對抗癌藥物的敏感性。本發明發現，並非所有輔料都能有效釋放BCNU。藥用輔料有數百種以上，具有緩釋作用的藥用輔料，特別是能將本發明中所選的卡莫司汀在人體或動物體內於一定的時間內緩慢釋放的藥用輔料必須經過大量創造性的實驗才能獲得，特定的緩釋輔料與可被緩釋藥物的組合的選擇需要經過大量的創造性勞動才能確定。相關數據，特別是動物體內釋放特性的數據需要經過體內外大量創造性的實驗才能獲得，並非經過有限的實驗就能確定，具有非顯而易見性。局部藥物緩釋在保證了局部用藥範圍內持久而較穩定的藥物濃度的同時，明顯降低了全身藥物濃度，減輕了毒副作用。本發明治療實體腫瘤的緩釋劑，包括抗癌有效成分和藥用緩釋輔料，其中抗癌有效成分為卡莫司汀(BCNU，Camustine)或卡莫司汀與選自順鉑、氟尿嘧啶或06-苄基鳥嘌呤(06-BG)的卡莫司汀增效劑的組合。藥用緩釋輔料包括下列之一或其組合外消旋聚乳酸、外消旋聚乳酸/乙醇酸共聚物、單甲基聚乙二醇/聚乳酸、單甲基聚乙二醇/聚乳酸共聚物、聚乙二醇/聚乳酸、聚乙二醇/聚乳酸共聚物、端羧基聚乳酸、端羧基聚乳酸/乙醇酸共聚物、聚苯丙生、雙脂肪酸與癸二酸共聚物、聚(芥酸二聚體-癸二酸)、聚(富馬酸-癸二酸)、乙烯乙酸乙烯酯共聚物、聚乳酸、聚乙醇酸和羥基乙酸的共聚物、木糖醇、低聚糖、軟骨素、甲殼素、透明質酸、膠原蛋白、明膠和蛋白膠之一或其組合。在各種高分子聚合物中，以聚乳酸、癸二酸、含聚乳酸或葵二酸的高分子多聚物的混合物或共聚物為首選，混合物和共聚物可選自，但不限於，PLA、PLGA、乙醇酸和羥基羧酸的混合物、葵二酸與芳香聚酐或脂肪族聚酐的混合物或共聚物。乙醇酸和羥基羧酸的共混比例是10/90-90/10(重量)，最好是25/75-75/25(重量)。共混的方法是任意的。乙醇酸和羥基羧酸共聚時的含量分別為重量百分比10-90%和90-10%。芳香聚酐的代表物是聚苯丙生[聚(1，3-二(對羧基苯氧基)丙烷-癸二酸)(p(CPP-SA))、雙脂肪酸-癸二酸共聚物(PFAD-SA)]、聚(芥酸二聚體-癸二酸)[P(EAD-SA)]和聚(富馬酸-癸二酸)[P(FA-SA)]等。對羧苯氧基丙烷(p-CPP)與癸二酸共聚時的含量分別為重量百分比10-60。/。和20-90。/。，共混重量比是10-40:50-90，最好是重量比15-30:65-85。聚乳酸的分子量峰值可為，但不限於，5000-100，000，但以20，000-60，OOO為優選，以5，000-30，OOO為最優選；聚乙醇酸的分子量可為，但不限於，5000-100，000，但以5，000-50，OOO為優選，以IO，000-30，OOO為最優選；以上聚羥基酸可單選或多選。當單選時，以聚乳酸(PLA)或羥基羧酸和乙醇酸的共聚物(PLGA)為優選，共聚物的分子量可為，但不限於，5000-100，000，但以20，000-60，OOO為優選，以30，000-50，OOO為最優選；當多選時，以高分子多聚物或不同高分子多聚物組成的複合多聚物或共聚物為優選，以含不同分子量聚乳酸或癸二酸的複合多聚物或共聚物為最優選，如，但不限於，分子量為1000到30000的聚乳酸與分子量為20000到50000的聚乳酸混合、分子量為10000到30000的聚乳酸與分子量為30000到80000的PLGA混合、分子量為20000到30000的聚乳酸與癸二酸混合、分子量為30000到80000的PLGA與癸二酸混合。所用聚乳酸以左旋聚乳酸(L-PLA)為優選。左旋聚乳酸(L-PLA)粘度範圍IV(dl/g)為0.20.8，玻璃化轉變溫度範圍為5565。C，熔點175185。C。除上述緩釋輔料外，還可選用其他物質見美國專利(專利號4757128;4857311;4888176;4789724)及《藥用輔料大全》(第123頁，四川科學技術出版社1993年出版，羅明生和高天惠主編)中已有詳細描述。另外，中國專利(申請號96115937.5;91109723.6;9710703.3;01803562.0)及美國發明專利(專利號5，651，986)也列舉了某些藥用輔料，包括充填劑、增溶劑、吸收促進劑、成膜劑、膠凝劑、制(或致)孔劑、賦型劑或阻滯劑等。為調節藥物釋放速度或改變本發明的其它特性，可以改變聚合物的單體成分或分子量、添加或調節藥用輔料的組成及配比，添加水溶性低分子化合物，如，但不限於，各種糖或鹽等。其中糖可為，但不限於，木糖醇、低聚糖、(硫酸)軟骨素及甲殼素等，其中鹽可為，但不限於，鉀鹽和鈉鹽等；也可添加其它藥用輔料，如但不限於，充填劑、增溶劑、吸收促進劑、成膜劑、膠凝劑、制(或致)孔劑、賦型劑或阻滯劑等。緩釋劑的一種形式是緩釋注射劑，緩釋注射劑的組成為:(A)緩釋微粒由如下的成分組成，重量百分比:抗癌有效成分0.5—60%緩釋輔料40—99.5%助懸劑0.0—30%(B)溶媒，分為普通溶媒和特殊溶媒。其中，普通溶媒包括蒸餾水、注射用水、生理衝液、無水乙醇或各種鹽配製的緩衝液；特殊溶媒為含助懸劑的普通溶媒，助懸劑選自羧甲基纖維素鈉、(碘)甘油、二甲矽油、丙二醇、卡波姆、甘露醇、山梨醇、表面活性物質、吐溫20、吐溫40和吐溫80之一或其組合。當緩釋微粒(A)中的助懸劑為"0"時，溶媒(B)為特殊溶媒。本發明緩釋微球中緩釋輔料及其重量百分比最優選如下(1)55-9C)o/o的PLA;(2)50-90。/。的PLGA;(3)50-85%的聚苯丙生；(4)55-90%的雙脂肪酸與癸二酸共聚物；(5)55-9C)o/o的EVAc;(6)40-95%的木糖醇、低聚糖、軟骨素、甲殼素、透明質酸、膠原蛋白、明膠或白蛋膠；或(7)40-95%的外消旋聚乳酸、外消旋聚乳酸/乙醇酸共聚物、單甲基聚乙二醇/聚乳酸、單甲基聚乙二醇/聚乳酸共聚物、聚乙二醇/聚乳酸、聚乙二醇/聚乳酸共聚物、端羧基聚乳酸或端羧基聚乳酸/乙醇酸共聚物。抗癌有效成分在緩釋劑中的重量百分比為1-50%，5-30%為優選，10-25%為最優選。緩釋注射劑的抗癌有效成分優選下列之一，均為重量百分比(A)5-15%的抗癌有效成分和85-95%的聚乙醇酸和羥基乙酸的共聚物；(B)15-35%的抗癌有效成分和65-85%的聚乙醇酸和羥基乙酸的共聚物；(C)5-15%的抗癌有效成分和85-95%的聚乳酸；(D)15-35%的抗癌有效成分和65-85%的聚乳酸；(E)5-15%的抗癌有效成分和85-95%的聚苯丙生；(F)15-35%的抗癌有效成分和65-85%的聚苯丙生；(G)5-35%的抗癌有效成分和1-95%的聚乙醇酸和羥基乙酸的共聚物和1-95%的聚苯丙生(H)5-35%的抗癌有效成分和1-95%的聚乳酸和1-95%的聚苯丙生；(I)5-35%的抗癌有效成分和1-95%的聚乳酸和1-95%的聚乙醇酸和羥基乙酸的共聚物；(J)5-35%的抗癌有效成分和1-95%的聚乳酸和1-95%的聚乙醇酸和羥基乙酸的共聚物和1-95%的聚苯丙生。抗癌有效成分為卡莫司汀(BCNU，Carmustine)或卡莫司汀與選自順鉑、氟尿嘧啶或06-苄基鳥嘌呤(06-BG)的卡莫司汀增效劑的組合；抗癌有效成分為卡莫司汀與卡莫司汀增效劑的組合，二者的重量比為l-9:1-5。抗癌有效成分優選如下(1)5-25%的卡莫司汀和5-35%的06-BG;(2)5-25%的卡莫司汀和5-35%的順鉑；(3)5-25%的卡莫司汀和5-35%的5-FU。緩釋注射劑中，藥物緩釋系統可製成微球、亞微球、微乳、納米球、顆粒或球形小丸，然後與注射溶媒混合後製成注射劑使用。在各種緩釋注射劑中以混懸型緩釋注射劑為優選，混懸型緩釋注射劑是將含抗癌成分的藥物緩釋系統懸浮於注射液中所得的製劑，所用的緩釋輔料為上述緩釋輔料中的一種或其組合，所用溶媒為普通溶媒或含助懸劑的特殊溶媒。普通溶媒為，但不限於，蒸餾水、注射用水、生理衝液、無水乙醇或各種鹽配製的緩衝液。助懸劑的目的在於有效懸浮含藥微球，從而利於注射之用。為方便注射，助懸劑的黏度為lOOcp-3000cp(20。C-3CTC時)，優選1000cp-3000cp(20°C-3CTC時)，最優選1500cp-3000cp(20。C-3(TC時)。助懸劑選自羧甲基纖維素鈉、(碘)甘油、二甲矽油、丙二醇、卡波姆、甘露醇、山梨醇、表面活性物質、土溫20、土溫40和土溫80之一或其組合。助懸劑在普通溶媒中的含量因其的特性而定，可為O.1-30%因具體情況而定。優選助懸劑的組成為A)0.5-5%羧甲基纖維素鈉+0.1-0.5%土溫80;或B)5-20%甘露醇+0.1-0.5%土溫80;或C)0.5-5%羧甲基纖維素鈉+5-20%山梨醇+0.1-0.5%土溫80。溶媒的製備則取決於溶媒的種類，普通溶媒有市售，也可以自制，如蒸餾水、注射用水、生理衝液、無水乙醇或各種鹽配製的緩衝液，但必須嚴格按照有關標準。特殊溶媒需考慮到助懸劑的種類及其組成、溶媒所懸浮的藥物、緩釋微球(或微囊)的組成、性質及其需要量及注射劑的製備方法，如將羧甲基纖維素鈉(1.5%)+甘露醇和/或山梨醇(15%)和/或吐溫80(0.1%)溶於生理鹽水中得相應溶媒，黏度在10cp-650cp(20°C-3(TC時)。本發明發現影響藥物和/或緩釋微球懸浮和/或注射的關鍵因素是溶媒的黏度，黏度越大，懸浮效果越好，可注射性越強。這種意外發現構成了本發明的主要指數特徵之一。溶媒的黏度取決於助懸劑的黏度，助懸劑的黏度為100cp-3000cp(20。C-3(TC時)，優選lOOOcp-3000cp(20。C-3(TC時)，最優選1500cp-3000cp(20。C-3(TC時)。按照此條件所製得的溶媒的黏度為10cp-650cp(20。C-3(TC時)，優選20cp-650cp(20°C-30°C時)，最優選60cp-650cp(20。C-30。C時)。注射劑的製備有多種方法，一種是將助懸劑為"0"的緩釋微粒(A)直接混於特殊溶媒中，得到相應的緩釋微粒注射劑；另一種是將助懸劑不為"0"的緩釋微粒(A)混於特殊溶媒或普通溶媒中，得到相應的緩釋微粒注射劑；再一種是將緩釋微粒(A)混於普通溶媒中，然後加入助懸劑混勻，得到相應的緩釋微粒注射劑。除外，還可先將緩釋微粒(A)混於特殊溶媒中製得相應的混懸液，然後用真空乾燥等辦法去除混懸液中的水分，之後再用特殊溶媒或普通溶媒混懸，得到相應的緩釋微粒注射劑。以上方法只是用於說明而非限制本發明。值得注意的是，懸浮藥物或緩釋微球(或微囊)在注射劑中的濃度因具體需要而定，可為，但不限於，10-400mg/ml，但以30-300mg/ml為優選，以50-200mg/ml最優選。注射劑的黏度為50cp-lOOOcp(20。C-30。C時)，優選100cp-lOOOcp(20。C-30。C時)，最優選200cp-650cp(20。C-S(TC時)。此黏度適用於18-22號注射針頭和特製的內徑更大的(至3毫米)注射針頭。緩釋注射劑的製備方法是任意的，可用若干種方法製備如，但不限於，混合法、熔融法、溶解法、噴霧乾燥法製備微球、溶解法結合冷凍(乾燥)粉碎法製成微粉、脂質體包藥法及乳化法等。其中以溶解法(即溶劑揮發法)、乾燥法、噴霧乾燥法和乳化法為優選。微球則可用於製備上述各種緩釋注射劑，其方法是任意的。所用微球的粒徑範圍可在5-400um之間，以10-300um之間為優選，以20-200um之間為最優選。微球還可用於製備其他緩釋注射劑，如凝膠注射劑、嵌段共聚物膠束注射劑。其中，嵌段共聚物膠束由疏水-親水嵌段共聚物在水溶液中形成，具有球形內核-外殼結構，疏水嵌段形成內核，親水嵌段形成外殼。載藥膠束注射進入體內達到控制藥物釋放或靶向治療的目的。所用藥物載體為上述任意一種或其組合。其中優選分子量為1000-15000的聚乙二醇(PEG)作為膠束共聚物的親水嵌段，優選生物降解聚合物(如PLA、聚丙交酯、聚己內酯及其共聚物(分子量1500-25000))作為膠束共聚物的疏水嵌段。嵌段共聚物膠束的粒徑範圍可在10-300um之間，以20-200um之間的為優選。凝膠注射劑系將生物降解聚合物(如PLA、PLGA或DL-LA和e-己內酯共聚物)溶於某些兩親性溶媒，再加入藥物與之混溶(或混懸)後形成流動性較好的凝膠，可經瘤周或瘤內注射。一旦注入，兩親性溶媒很快擴散至體液，而體液中的水分則滲入凝膠，使聚合物固化，緩慢釋放藥物。緩釋微球還可用於製備緩釋植入劑，所用的藥用輔料可為上述藥用輔料中的任何一種或多種物質，但以水溶性高分子聚合物為主選，在各種高分子聚合物中，以聚乳酸、葵二酸、含聚乳酸或葵二酸的高分子多聚物的混合物或共聚物為首選，混合物和共聚物可選自，但不限於，PLA、PLGA、PLA與PLGA的混合物、葵二酸與芳香聚酐或脂肪族聚酐的混合物或共聚物、雙脂肪酸與癸二酸共聚物(PFAD-SA)、聚(芥酸二聚體-癸二酸)[P(EAD-SA)]、聚(富馬酸-癸二酸)[P(FA-SA)]。聚乳酸(PLA)與聚乙醇酸的共混比例是10/90-90/10(重量)，最好是25/75-75/25(重量)。共混的方法是任意的。乙醇酸和乳酸共聚時的含量分別為重量百分比10-90%和90-10%。芳香聚酐的代表物是對羧苯基丙烷(p-CPP)，對羧苯基丙烷(p-CPP)與葵二酸共聚時的含量分別為重量百分比10-60%和20-90%，共混重量比是10-40:50-90，最好是重量比15-30:65-85。本發明抗癌藥物緩釋劑的又一種形式是抗癌藥物緩釋劑為緩釋植入劑。抗癌植入劑的有效成分可均勻地包裝於整個藥用輔料中，也可包裝於載體支持物中心或其表面；可通過直接擴散和/或經多聚物降解的方式將有效成分釋放。緩釋植入劑的特點在於所用的緩釋輔料除高分子聚合物外，還含有上述任意一種或多種其它輔料。添加的藥用輔料統稱為添加劑。添加劑可根據其功能分為充填劑、致孔劑、賦型劑、分散劑、等滲劑、保存劑、阻滯劑、增溶劑、吸收促進劑、成膜劑、膠凝劑等。緩釋植入劑的主要成份可製成多種劑型。如，但不限於，膠囊、緩釋劑、植入劑、緩釋劑植入劑等；呈多種形狀，如，但不限於，顆粒劑、丸劑、片劑、散劑、球形、塊狀、針狀、棒狀、柱狀及膜狀。在各種劑型中，以體內緩慢釋放植入劑為優選。可為O.l-5mm(粗)Xl-10mm(長)的棒狀，也可為片狀等其它形狀。緩釋植入劑的最佳劑型為生物相容性、可降解吸收的緩釋劑植入，可因不同臨床需要而製成各種形狀及各種劑型。其主要成份的包裝方法和步驟在美國專利中(US5651986)已有詳細描述，包括若干種製備緩釋製劑的方法如，但不限於，(i)把載體支持物粉末與藥物混合然後壓製成植入劑，即所謂的混合法；(ii)把載體支持物熔化，與待包裝的藥物相混合，然後固體冷卻，即所謂的熔融法；(iii)把載體支持物溶解於溶劑中，把待包裝的藥物溶解或分散於聚合物溶液中，然後蒸發溶劑，乾燥，即所謂的溶解法；(iv)噴霧乾燥法；及(v)冷凍乾燥法等。抗癌有效成分在緩釋劑中的重量百分比為1-50%，5-30%為優選，10-25%為最優選。緩釋注射劑的抗癌有效成分優選下列之一，均為重量百分比(A)5-15%的抗癌有效成分和85-95%的聚乙醇酸和羥基乙酸的共聚物；(B)15-35%的抗癌有效成分和65-85%的聚乙醇酸和羥基乙酸的共聚物；(C)5-15%的抗癌有效成分和85-95%的聚乳酸；(D)15-35%的抗癌有效成分和65-85%的聚乳酸；(E)5-15%的抗癌有效成分和85-95%的聚苯丙生；(F)15-35%的抗癌有效成分和65-85%的聚苯丙生；(G)5-35%的抗癌有效成分和1-95%的聚乙醇酸和羥基乙酸的共聚物和1-95%的聚苯丙生(H)5-35%的抗癌有效成分和1-95%的聚乳酸和1-95%的聚苯丙生；(I)5-35%的抗癌有效成分和1-95%的聚乳酸和1-95%的聚乙醇酸和羥基乙酸的共聚物；(J)5-35%的抗癌有效成分和1-95%的聚乳酸和1-95%的聚乙醇酸和羥基乙酸的共聚物和1-95%的聚苯丙生。抗癌有效成分為卡莫司汀(BCNU，Carmustine)或卡莫司汀與選自順鉑、氟尿嘧啶或06-苄基鳥嘌呤(06-BG)的卡莫司汀增效劑的組合；抗癌有效成分為卡莫司汀與卡莫司汀增效劑的組合，二者的重量比為l-9:1-5。抗癌有效成分優選如下(1)5-25%的卡莫司汀和5-35%的06-BG;(2)5-25%的卡莫司汀和5-35%的順鉑；(3)5-25%的卡莫司汀和5-35%的5-FU。本發明藥物組合物用於治療實體腫瘤，實體腫瘤包括腦腫瘤、膠質瘤、骨肉瘤、淋巴瘤、消化系統、呼吸系統、泌尿生殖系統的原發或繼發的癌、肉瘤或癌肉瘤。如肝癌、肺癌、食管癌、胃癌、乳腺癌、胰腺癌、甲狀腺癌、鼻咽癌、卵巢癌、子宮內膜癌、子宮頸癌、腎癌、前列腺癌、膀胱癌、結腸癌、直腸癌、睪丸癌、皮膚癌、頭頸部腫瘤和源於膽囊、口腔、外周神經系統、黏膜、腺體、血管、骨組織、淋巴結、眼睛、的原發或繼發的癌、肉瘤或癌肉瘤。因此，本發明的應用是用於製造治療上述腫瘤的上述各種藥物製劑，其中以針劑、渾懸液、軟膏、膠囊、植入劑、緩釋劑及緩釋植入劑為優選，以緩釋注射劑、緩釋植入劑、控釋植入劑或遲釋植入劑為最優選。本發明治療實體腫瘤的藥物組合物中還可加入其它藥用成分，如，但不限於，抗菌素、止疼藥、抗凝藥、止血藥等。由於本發明抗癌藥物組合物可使常規化療、免疫治療、高熱治療、光化學治療、電療、生物治療、激素治療、磁療、超聲治療、放療及基因治療等方法的作用效果加強。因此在局部緩慢釋放的同時可與上述非手術療法合用，從而使其抗癌效果進一步加強。當與上述非手術療法合用時，本發明抗癌藥物組合物可與非手術療法同時應用，也可在非手術療法實施前幾天內應用，其目的在於儘可能增強腫瘤的敏感性，從而為根治各種人體及動物原發和轉移實體腫瘤提供一種更有效的新的方法，具有非常高的臨床應用價值及顯著的經濟和社會效益。當局部應用時，該組合物可直接置於原發或轉移的實體腫瘤周圍或瘤體內，也可直接置於原發或轉移的實體腫瘤全部或部分切除後所形成的腔內。本發明治療實體腫瘤的藥物組合物中主要成份以生物可容性物質為支持物，故不引起異物反應。支持物體內放置後可降解吸收，故不再手術取出。因在腫瘤局部釋放所含藥物，從而選擇性地提高並延長局部藥物濃度，同時可降低由常規途徑給藥所造成的全身毒性反應。對實體腫瘤具有明顯的治療作用。本發明治療實體腫瘤的藥物組合物中可通過許多方案予以實施，其目的只是為了進一步說明，並非對本發明的實施加以任何限制。通過如下試驗和實施例對本發明的技術方法作進一步的描述試驗一、卡莫司汀對腫瘤細胞生長的抑制作用。為驗證卡莫司汀對腫瘤細胞生長的抑制作用，本試驗將卡莫司汀(10ug/ml)加到體外培養24小時的各種腫瘤細胞中(表l)，繼續培養48小時後計數細胞總數並計算其對腫瘤細胞生長的抑制率(％)。腫瘤細胞生長的抑制率(％)=((對照組細胞數-試驗組細胞數)/對照組細胞數)X100%表1腫瘤細胞抑制率(％)肝癌80肺癌82食管癌70冃3出76乳腺癌82胰腺癌90甲狀腺癌92鼻咽癌82卵巢癌68子宮內膜癌82子宮頸癌80腎癌66前列腺癌72膀胱癌80結腸癌88直腸癌80皮膚癌88睪丸癌84試驗一的結果表明，卡莫司汀對所試腫瘤的生長均有明顯抑制作用(P〈0.05)。這一意外發現構成本發明的主要技術特徵，為實體腫瘤的治療提供了新的選擇。本發明治療實體腫瘤的藥物組合物可製成任意劑型或形狀，但以植入的緩慢釋放劑為優選。試驗二、不同方式應用卡莫司汀後的局部藥物濃度比較以大白鼠(Fisher344)為試驗對象，將2X105個前列腺腫瘤細胞皮下注射於其季肋部，待腫瘤生長至l釐米直徑後將其分組。每組劑量均為5mg/kg卡莫司汀。測定不同時間腫瘤內藥物含量(％)，結果表明，卡莫司汀經不同方式應用後的局部藥物濃度差異顯著，局部給藥能夠明顯提高並有效維持腫瘤所在部位的有效藥物濃度，其中以瘤內放置緩釋植入劑和瘤內注射緩釋注射劑(分子量為15000-25000的PLA為輔料)的效果最好。然而，瘤內注射緩釋注射劑操作最方便、容易。這一發現構成本發明的重要特徵。以下的相關抑瘤試驗進一步證實了這一點。試驗三、不同方式應用卡莫司汀後的體內抑瘤作用比較以大白鼠(Fisher344)為試驗對象，將2X105個前列腺腫瘤細胞皮下注射於其季肋部，待腫瘤生長至0.8釐米直徑後將其分組。每組劑量均為5mg/kg卡莫司汀。治療後第20天測量腫瘤體積大小，比較治療效果。結果表明，卡莫司汀經不同方式應用後的抑瘤作用差異顯著，局部給藥能夠明顯提高並有效維持腫瘤所在部位的有效藥物濃度，其中以瘤內放置緩釋植入劑和瘤內注射緩釋注射劑(分子量為30000-50000的PLGA(75:25)為輔料)的效果最好。然而，瘤內注射緩釋注射劑操作最方便、容易。不僅療效好，毒副作用也小。試驗四、卡莫司汀和卡莫司汀增效劑(緩釋注射劑)的體內抑瘤作用以大白鼠(Fisher344)為試驗對象，將2X105個胰腺腫瘤細胞皮下注射於其季肋部，待腫瘤生長14天後將其分為以下7組(見表2)。第一組為對照，第2到7組為治療組，緩釋注射劑(含l-32。/。BCNU，分子量為40000-60000的PLA為輔料)經瘤內注射。治療後第20天測量腫瘤體積大小，比較治療效果(見表2)。表2tableseeoriginaldocumentpage13以上結果表明，卡莫司汀緩釋注射劑對實體腫瘤具有明顯的抑制作用，其作用和用藥劑量有關。試驗五、卡莫司汀和卡莫司汀增效劑(緩釋注射劑)的抑瘤作用所用的腫瘤細胞包括胰腺癌、食道癌、胃腺上皮癌(SA)、骨腫瘤(BC)、乳腺癌(BA)、肺癌(LH)、甲狀腺乳頭狀腺癌(PAT)、肝癌等。將卡莫司汀和卡莫司汀增效劑按l:l濃度比加到體外培養24小時的各種腫瘤細胞中，繼續培養48小時後計數細胞總數。其腫瘤細胞生長抑制效果見表3所示。表3tableseeoriginaldocumentpage14以上結果表明，所用卡莫司汀增效劑(苄基鳥嘌呤、順鉑、5-FU)及卡莫司汀在該濃度單獨應用時對多種腫瘤細胞生長均有明顯的抑制作用，當聯合應用時可表現出顯著的增效作用。同樣的效果還見於其他類型腫瘤，如食道癌、卵巢癌、胰腺癌、腸癌等。試驗六、卡莫司汀及卡莫司汀增效劑(緩釋注射劑)的抑瘤作用以大白鼠(Fisher344)為試驗對象，將2X105個肝腫瘤細胞皮下注射於其季肋部，待腫瘤生長14天後將其分為以下10組(見表4)。第一組為對照，第2到10組為治療組，緩釋植入劑經瘤內放置(含5-30。/。BCNU，分子量為20000-40000的PLGA(50:50)為輔料)。治療後第20天測量腫瘤體積大小，比較治療效果(見表4)。表4tableseeoriginaldocumentpage15以上結果表明，所用卡莫司汀對多種腫瘤細胞生長均有明顯的抑制作用，其抑制作用和劑量有關，當與卡莫司汀增效劑(06-BG:06-苄基鳥嘌呤)聯合應用時可表現出顯著的增效作用。這一發現構成本發明又一重要特徵。試驗七、卡莫司汀和卡莫司汀增效劑(緩釋注射劑)的抑瘤作用以大白鼠(Fisher344)為試驗對象，將2X105個前列腺腫瘤細胞皮下注射於其季肋部，待腫瘤生長14天後將其分為陰性對照(空白)、單藥治療組(卡莫司汀或卡莫司汀增效劑)和聯合治療組(卡莫司汀和卡莫司汀增效劑)。緩釋注射劑經瘤內注射。治療後第20天測量腫瘤體積大小，用腫瘤生長抑制率作指標比較治療效果(見表5)。表5tableseeoriginaldocumentpage16以上結果表明，所用卡莫司汀及卡莫司汀增效劑(5-FU)在該濃度單獨應用時對多種腫瘤生長均有明顯的抑制作用，當聯合應用時可表現出顯著的增效作用，且呈明顯的量效關係。試驗八、卡莫司汀和卡莫司汀增效劑(緩釋注射劑)的抑瘤作用以大白鼠(Fisher344)為試驗對象，將2X105個乳腺腫瘤細胞皮下注射於其季肋部，待腫瘤生長14天後將其分為陰性對照(空白)、單藥治療組、聯合治療組。緩釋注射劑(輔料為分子量為20000-40000的PLA)經瘤內注射。治療後第20天測量腫瘤體積大小，用腫瘤生長抑制率作指標比較治療效果(見表6)。表6tableseeoriginaldocumentpage17以上結果表明，所用卡莫司汀及卡莫司汀增效劑(順鉑)在該濃度單獨應用時對多種腫瘤生長均有明顯的抑制作用，當聯合應用時可表現出顯著的增效作用，且呈明顯的量效關係。這一發現構成本發明又一重要特徵。試驗九、卡莫司汀及卡莫司汀增效劑(緩釋注射劑)的抑瘤作用以大白鼠(Fisher344)為試驗對象，將2X105個直腸腫瘤細胞皮下注射於其季肋部，待腫瘤生長14天後將其分為以下10組(見表7)。第一組為對照，第2到10組為治療組，緩釋植入劑經瘤內放置(含5-30。/。BCNU，分子量為20000-40000的PLGA(50:50)為輔料)。治療後第20天測量腫瘤體積大小，比較治療效果(見表7)。表7tableseeoriginaldocumentpage18以上結果表明，所用卡莫司汀增效劑(06-BG:06-苄基鳥嘌呤)對腫瘤細胞生長均有抑制作用，其抑制作用和劑量有關，當與卡莫司汀聯合應用時可表現出顯著的增效作用。這一發現構成本發明又一重要特徵。試驗十、不同分子量聚乳酸製成的卡莫司汀緩釋植入劑的體內釋放比較以大白鼠(Fisher344)為試驗對象，分組(3隻/組)並於皮下給予含不同分子量(MW)的聚乳酸(PLA)承載的等量卡莫司汀緩釋植入劑。然後分別於l、3、7、14、21、28和35天測藥物於植入劑內的剩餘量，進而得出其體內釋放速度(％)。結果表明，分子量為20000的釋放為l天(10%)、3(26%)、7(54%)、14(80%)、21(90)、28(92)和35(94%)。比較不同分子量聚乳酸製成的卡莫司汀緩釋植入劑的體內釋放發現，隨分子量增加而變慢，以第7天為例，與全身給藥組相比，腫瘤抑制率隨聚乳酸分子量增加而提高，依次為66%(麗:5000)、64%(麗15000)、58%(麗25000)、54%(麗40000)和46(麗60000)。同樣的結果還見於用聚乳酸為輔料製成的藥物緩釋劑，含有卡莫司汀及其增效劑的組合特別注意的是，本發明的緩釋劑，特別是緩釋注射劑操作簡單方便、重複性好。不僅療效好，毒副作用小。不同的藥物包裝與不同的生物降解高分子的是要特性不同。進一步的研究發現，最適宜於本發明藥物緩釋的緩釋輔料為外消旋聚乳酸、外消旋聚乳酸/乙醇酸共聚物、單甲基聚乙二醇/聚乳酸、單甲基聚乙二醇/聚乳酸共聚物、聚乙二醇/聚乳酸、聚乙二醇/聚乳酸共聚物、端羧基聚乳酸、端羧基聚乳酸/乙醇酸共聚物、聚苯丙生、雙脂肪酸與癸二酸共聚物、聚(芥酸二聚體-癸二酸)、聚(富馬酸-癸二酸)、乙烯乙酸乙烯酯共聚物、聚乳酸、聚乙醇酸和羥基乙酸的共聚物、木糖醇、低聚糖、軟骨素、甲殼素、透明質酸、膠原蛋白、明膠、白蛋白膠之一或其組合。上述緩釋輔料製成的緩釋製劑無明顯的藥物突釋現象；最適宜的助懸劑為甲基纖維素、羥甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、(碘)甘油、二甲矽油、丙二醇、卡波姆、甘露醇、山梨醇、表面活性物質、土溫20、土溫40、土溫80之一或其組合。總之，所用卡莫司汀和各種卡莫司汀增效劑單獨應用時對多種腫瘤細胞生長均有明顯的抑制作用，當聯合應用時可表現出顯著的增效作用。因此，本發明所述的有效成分為卡莫司汀與任意一種卡莫司汀增效劑。含有以上有效成分的藥物可製成緩釋微球，進而製成緩釋注射劑和植入劑，其中以與含助懸劑的特殊溶媒組合形成的混懸注射劑為優選。緩釋注射劑或緩釋植入劑還可通過以下實施方式得以進一步說明。上述實施例及以下實施例只是對本發明作進一步說明，並非對其內容和使用作任何限制。具體實施例方式實施例一將90mg的藥用輔料分子量為20000-40000的聚乳酸(PLA)放入容器中，加有機溶劑100毫升二氯甲烷溶解混勻，加入10mg卡莫司汀，重新搖勻後真空乾燥去除有機溶劑。重新搖勻後真空乾燥去除有機溶劑。將乾燥後的含藥固體組合物冷凍粉碎製成含重量百分比10%卡莫司汀的微粉，然後懸浮於含l.5%羧甲基纖維素鈉的生理鹽水中，製得相應的混懸型緩釋注射劑，黏度為380cp-460cp(25。C-3(TC時)。皮下釋藥時間為30-35天。實施例二將75mg的藥用輔料分子量為30000-50000的聚乳酸(PLGA，50:50)放入容器中，加有機溶劑100毫升二氯甲烷溶解混勻，加入25mg卡莫司汀，重新搖勻後真空乾燥去除有機溶劑。將乾燥後的固體組合物立即成形，分裝後射線滅菌，得到含重量百分比25%卡莫司汀的治療實體腫瘤的抗癌體內植入劑。皮下釋藥時間為35-40天。實施例三將90mg的藥用輔料聚苯丙生(對羧苯基丙烷葵二酸重量比為50:50)放入容器中，加有機溶劑IOO毫升二氯甲烷溶解混勻，加入10mg卡莫司汀，重新搖勻後真空乾燥去除有機溶劑。將乾燥後的固體組合物立即成形，分裝後射線滅菌，得到含重量百10%卡莫司汀的治療實體腫瘤的抗癌體內植入劑。皮下釋藥時間為15-20天。實施例四如實施例三所述的方法製成的抗癌體內植入劑，所不同的是所用藥用輔料聚苯丙生中對羧苯基丙烷(cPP)與葵二酸(SA)的重量比和體內藥物釋放如下(表8):表8BCNU含量(％)cPP/SA體內釋藥時間(天)20/805-71030/709-111040/6013-151050/5015-181520/804-61530/707-91540/6010-121550/5013-15結果表明，聚苯丙生中對羧苯基丙烷(cPP)與葵二酸(SA)的重量比為20-50/50-80為合適，BCNU含量為10。/。-15。/。，最理想的為聚苯丙生含10。/。的BCNU。實施例五將稱重70mg的藥用輔料分子量為15000-30000的聚乙醇酸和羥基乙酸的共聚物(PLGA，50:50)放入容器中，加有機溶劑100毫升二氯甲烷溶解混勻，加入15mg卡莫司汀和15mg5-FU，重新搖勻後真空乾燥去除有機溶劑。將乾燥後的含藥固體組合物冷凍粉碎製成含重量百分比15。/。卡莫司汀和15。/。5-FU的微粉，然後懸浮於含1.0%羧甲基纖維素鈉和5%甘露醇的生理鹽水中，製得相應的混懸型緩釋注射劑，黏度為400cp-480cp(25'C-3(TC時)。大鼠皮下釋藥時間為40-45天。實施例六將稱重80mg的藥用輔料分子量為30000-50000的PLGA(50:50)放入容器中，加有機溶劑IOO毫升二氯甲烷溶解混勻，加入15mg卡莫司汀和5mg5-FU，重新搖勻後真空乾燥去除有機溶20劑。將乾燥後的固體組合物立即成形，分裝後射線滅菌，得到含重量百分比15%卡莫司汀和5呢5-FU的抗癌體內植入劑。大鼠皮下釋藥時間為25-30天。實施例七將稱重70mg的藥用輔料分子量為40000的PLGA(75:25)放入容器中，加有機溶劑100毫升二氯甲烷溶解混勻，加入10mg卡莫司汀和20mg5-FU，重新搖勻後真空乾燥去除有機溶劑。將乾燥後的固體組合物立即成形，分裝後射線滅菌，得到含重量百分比10%卡莫司汀和20。/。5-FU的抗癌體內植入劑。大鼠皮下釋藥時間為30-35天。實施例八如實施例五到七所述，所不同的是組分為下列之一，均為重量百分比(A)5%的卡莫司汀和95%的聚乙醇酸和羥基乙酸的共聚物(50:50);(B)10%的卡莫司汀和90%的聚乙醇酸和羥基乙酸的共聚物(50:50);(C)15%的卡莫司汀和85%的聚乙醇酸和羥基乙酸的共聚物(70:30);(D)20%的卡莫司汀和80%的聚乙醇酸和羥基乙酸的共聚物(70:30);(E)25%的卡莫司汀和75%的聚乙醇酸和羥基乙酸的共聚物(75:25)。實施例九如實施例一到五所述，所不同的是抗癌有效成分和重量百分比為(1)5-25%的卡莫司汀和5-35%的06-BG;(2)5-25%的卡莫司汀和5-35%的順鉑；(3)5-25%的卡莫司汀和5-35%的5-FU。實施例十將稱重10mg的藥用輔料分子量為15000的乙烯乙酸乙烯酯共聚物(EVAc)放入容器中，加有機溶劑100毫升二氯甲烷溶解混勻，加入10mg卡莫司汀，重新搖勻後真空乾燥去除有機溶劑。將乾燥後的固體組合物立即成形，分裝後射線滅菌，得到含重量百分比10%卡莫司汀的治療實體腫瘤的藥物組合物，做為抗癌體內植入劑。大鼠皮下釋藥時間為20-25天。實施例十一如實施例十所述，所不同的是抗癌有效成分和輔料的重量百分比為(A)10。/。的卡莫司汀和90。/。的EVAc;(B)15。/。的卡莫司汀和85。/。的EVAc;(C)20。/。的卡莫司汀和80。/。的EVAc;(D)25。/。的卡莫司汀和75。/。的EVAc;(E)30。/。的卡莫司汀和70。/。的EVAc;實施例十二將80mg聚苯丙生(對羧苯基丙烷葵二酸重量比為20:80)放入容器中，加入100毫升二氯甲烷溶解混勻後，加入10mg卡莫司汀和10mg06-BG，重新搖勻後真空乾燥去除有機溶劑。將乾燥後的含藥固體組合物冷凍粉碎製成含重量百分比10y。卡莫司汀和10mg06-BG的微粉，然後懸浮於含2.5%羧甲基纖維素鈉的生理鹽水中，製得相應的混懸型緩釋注射劑，黏度為480cp-560cp(25。C-3(TC時)，在體外生理鹽水中的釋藥時間為15-25天，在小鼠皮下的釋藥時間為25-40天。實施例十三如實施例十二所述，所不同的是抗癌有效成分重量百分比為(A)5。/。的卡莫司汀和35。/。的06-BG;(B)10。/。的卡莫司汀和25。/。的06-BG;(C)15。/。的卡莫司汀和15。/。的06-BG;(D)20。/。的卡莫司汀和10。/。的06-BG;(E)25。/。的卡莫司汀和5。/。的06-BG。實施例十四將稱重80mg的藥用輔料分子量為20000-40000的PLGA(50:50)放入容器中，加入100毫升二氯甲烷溶解混勻後，加入10mg卡莫司汀和10mg06-BG，重新搖勻後真空乾燥去除有機溶劑。將乾燥後的固體組合物立即成形，分裝後射線滅菌，得到含重量百分比10%卡莫司汀和10呢06-BG的治療實體腫瘤的藥物組合物，做為抗癌體內植入劑。該體內植入劑在體外生理鹽水中的釋藥時間為15-25天，在小鼠皮下的釋藥時間為25-40天。實施例十五將稱重80mg的藥用輔料分子量為40000-60000的PLGA(75:25)放入容器中，加入100毫升二氯甲烷溶解混勻後，加入15mg卡莫司汀和5mg06-BG，重新搖勻後真空乾燥去除有機溶劑。將乾燥後的固體組合物立即成形，分裝後射線滅菌，得到含重量百分比15%卡莫司汀和5呢06-BG的治療實體腫瘤的藥物組合物，做為抗癌體內植入劑。該體內植入劑在體外生理鹽水中的釋藥時間為15-20天，在小鼠皮下的釋藥時間為30-40天。實施例十六將稱重80mg的藥用輔料分子量為20000-40000的PLA放入容器中，加入IOO毫升二氯甲烷溶解混勻後，加入5mg卡莫司汀和15mg06-BG，重新搖勻後真空乾燥去除有機溶劑。將乾燥後的固體組合物立即成形，分裝後射線滅菌，得到含重量百分比5。/。卡莫司汀和15。/。06-BG的治療實體腫瘤的藥物組合物，做為抗癌體內植入劑。該體內植入劑在體外生理鹽水中的釋藥時間為15-20天，在小鼠皮下的釋藥時間為30-40天。實施例十七如實施例十三到十六所述，所不同的是組分為下列之一，均為重量百分比(A)5。/。的卡莫司汀和35。/。的06-BG;(B)10。/。的卡莫司汀和25。/。的06-BG;(C)15。/。的卡莫司汀和15。/。的06-BG;(D)20。/。的卡莫司汀和10。/。的06-BG;(E)25。/。的卡莫司汀和5。/。的06-BG。實施例十八將稱重80mg的藥用輔料分子量為20000-40000的PLGA(50:50)放入容器中，加入100毫升二氯甲烷溶解混勻後，加入10mg卡莫司汀和10mg順鉑，重新搖勻後真空乾燥去除有機溶劑。將乾燥後的固體組合物立即成形，分裝後射線滅菌，得到含重量百分比10%卡莫司汀和10%順鉑的治療實體腫瘤的藥物組合物，做為抗癌體內植入劑。該體內植入劑在體外生理鹽水中的釋藥時間為15-25天，在小鼠皮下的釋藥時間為25-40天。實施例十九將稱重80mg的藥用輔料分子量為40000-60000的PLGA(75:25)放入容器中，加入100毫升二氯甲烷溶解混勻後，加入15mg卡莫司汀和5mg順鉑，重新搖勻後真空乾燥去除有機溶劑。將乾燥後的含藥固體組合物冷凍粉碎製成含重量百分比15%卡莫司汀和5%順鉑的微粉，然後懸浮於含5%甘露醇的生理鹽水中，製得相應的混懸型緩釋注射劑，黏度為380cp-460cp(25。C-301:時)，在體外生理鹽水中的釋藥時間為15-20天，在小鼠皮下的釋藥時間為30-40天。實施例二十將稱重80mg的藥用輔料分子量為20000-40000的PLA放入容器中，加入IOO毫升二氯甲烷溶解混勻後，加入5mg卡莫司汀和15mg順鉑，重新搖勻後真空乾燥去除有機溶劑。將乾燥後的固體組合物立即成形，分裝後射線滅菌，得到含重量百分比5%卡莫司汀和15%順鉑的治療實體腫瘤的藥物組合物，做為抗癌體內植入劑。該體內植入劑在體外生理鹽水中的釋藥時間為15-20天，在小鼠皮下的釋藥時間為30-40天。實施例二十一如實施例十八到二十所述，所不同的是組分為下列之一，均為重量百分比7(A)5%的卡莫司汀和35%的順鉑；(B)10%的卡莫司汀和25%的順鉑；(C)15%的卡莫司汀和15%的順鉑；(D)20%的卡莫司汀和10%的順鉑；(E)25%的卡莫司汀和5%的順鉑。實施例二十二如實施例一到實施例二十一所述的治療實體腫瘤的藥物組合物，所不同的是所用藥用輔料選自下列之一或其組合a)分子量為5000-15000、10000-20000、25000-35000或30000-50000的聚乳酸(PLA)b)分子量為5000-15000、15000-35000、35000-45000或45000-80000的聚乙醇酸和羥基乙酸的共聚物(PLGA);c)乙烯乙酸乙烯酯共聚物(EVAc);d)聚苯丙生(對羧苯基丙烷(p-CPP):葵二酸(SA)共聚物)，對羧苯基丙烷(p-CPP)與葵二酸(SA)的重量百分比為10:90、20:80、30:70、40:60、50:50或60:40;e)木糖醇、低聚糖、甲殼素、鉀鹽、鈉鹽、透明質酸、膠原蛋白、明膠或白蛋白。所用的助懸劑分別為下列之一或其組合a)0.5-3.0%羧甲基纖維素(鈉)；b)5-15%甘露醇;c)5-15%山梨醇；d)0.1-1.5%表面活性物質;e)0.1-0.5%吐溫20。另外，腫瘤內植入卡莫司汀緩釋植入劑對骨腫瘤、淋巴瘤、胃癌、膀胱癌、睪丸癌、結腸癌、直腸癌、卵巢癌、子宮內膜癌、子宮頸癌、腎癌及前列腺癌等其它實體腫瘤也具有很好的治療作用，其作用明顯超過卡莫司汀腹腔注射組和卡莫司汀局部注射組。這一意外發現構成本發明的主要技術特徵，為實體腫瘤的治療藥物提供了又一新的選擇。權利要求權利要求1一種同載卡莫司汀和和卡莫司汀增效劑的抗癌緩釋劑，為緩釋注射劑，由以下成分組成抗癌有效成分為10％卡莫司汀和10％O6-BG，緩釋輔料為80％對羧苯基丙烷葵二酸重量比為2080的聚苯丙生，溶媒為含2.5％羧甲基纖維素鈉的生理鹽水；所述的抗癌緩釋劑為緩釋植入劑，由以下成分組成(1)抗癌有效成分為10％卡莫司汀和10％06-BG，緩釋輔料為80％分子量為20000-40000的PLGA；(2)抗癌有效成分為15％卡莫司汀和5％O6-BG，緩釋輔料為80％分子量為40000-60000的PLGA；(3)抗癌有效成分為5％卡莫司汀和15％O6-BG，緩釋輔料為80％分子量為分子量為20000-40000的PLA。全文摘要一種抗癌緩釋劑含卡莫司汀與卡莫司汀增效劑的組合。抗癌緩釋劑為注射劑和植入劑；緩釋注射劑由包括抗癌有效成分和緩釋輔料的緩釋微球和含助懸劑的特殊溶媒組成，注射劑的黏度為50cp-1000cp(20℃-30℃時)；助懸劑選自羧甲基纖維素鈉、甘露醇、山梨醇、土溫80之一或其組合。緩釋輔料選自聚乳酸、乙烯乙酸乙烯酯共聚物、聚苯丙生、FAD:葵二酸共聚物、聚乙醇酸和羥基乙酸的共聚物之一或其組合；緩釋輔料主要為生物可容性可降解吸收的高分子多聚物，在其降解吸收的過程中能將抗癌有效成分緩慢釋放於腫瘤局部，因此在明顯降低其全身毒性反應的同時還可於腫瘤局部維持有效藥物濃度。文檔編號A61K31/17GK101390833SQ20081030457公開日2009年3月25日申請日期2006年9月28日優先權日2006年9月28日發明者孔慶忠,張紅軍申請人:山東藍金生物工程有限公司;孔慶忠