用作FGFR激酶調節劑的喹喔啉衍生物的製作方法

2023-07-04 07:44:36 1

本發明涉及新的喹喔啉衍生物化合物、包含所述化合物的藥物組合物、製備所述化合物的方法和所述化合物在治療疾病例如癌症中的用途。技術實現要素：根據本發明的第一方面，提供式(I)的化合物：(I)包括其任何互變異構或立體化學異構形式，其中n表示等於1或2的整數；R1表示氫、C1-6烷基、羥基C1-6烷基、用-C(=O)NHCH3取代的C1-6烷基或用-S(=O)2-C1-4烷基取代的C1-6烷基；R2a表示氫、氟或氯；R2b或R2c各自獨立地表示甲氧基或羥基；R3表示氫、C1-6烷基、C3-6環烷基或用C3-6環烷基取代的C1-2烷基；R4表示氫、甲基或乙基；其藥學上可接受的鹽或其溶劑合物。在一個實施方案中提供式(Ia)的化合物：(Ia)包括其任何互變異構或立體化學異構形式，其中n表示等於1或2的整數；R1表示氫、C1-6烷基、羥基C1-6烷基、用-C(=O)NHCH3取代的C1-6烷基或用-S(=O)2-C1-4烷基取代的C1-6烷基；R2a表示氫、氟或氯；R2b或R2c各自獨立地表示甲氧基或羥基；R3表示氫、C1-6烷基、C3-6環烷基或用C3-6環烷基取代的C1-2烷基；其藥學上可接受的鹽或其溶劑合物。在一個實施方案中提供式(Ib)的化合物：(Ib)包括其任何互變異構或立體化學異構形式，其中n表示等於1或2的整數；R1表示氫、C1-6烷基、羥基C1-6烷基、用-C(=O)NHCH3取代的C1-6烷基或用-S(=O)2-C1-4烷基取代的C1-6烷基；R2b或R2c各自獨立地表示甲氧基或羥基；R3表示氫、C1-6烷基、C3-6環烷基或用C3-6環烷基取代的C1-2烷基；其藥學上可接受的鹽或其溶劑合物。在一個實施方案中提供式(Ic)的化合物：(Ic)包括其任何互變異構或立體化學異構形式，其中R1表示氫、C1-6烷基、羥基C1-6烷基、用-C(=O)NHCH3取代的C1-6烷基或用-S(=O)2-C1-4烷基取代的C1-6烷基；R2b或R2c各自獨立地表示甲氧基或羥基；其藥學上可接受的鹽或其溶劑合物。在一個實施方案中提供式(Id)的化合物：(Id)包括其任何互變異構或立體化學異構形式，其中R2b或R2c各自獨立地表示甲氧基或羥基；其藥學上可接受的鹽或其溶劑合物。在一個實施方案中提供式(Ie)的化合物：(Ie)包括其任何互變異構或立體化學異構形式，其中R1表示氫、C1-6烷基、羥基C1-6烷基、用-C(=O)NHCH3取代的C1-6烷基或用-S(=O)2-C1-4烷基取代的C1-6烷基；R2b或R2c各自獨立地表示甲氧基或羥基；其藥學上可接受的鹽或其溶劑合物。WO2006/092430,WO2008/003702,WO01/68047,WO2005/007099,WO2004/098494,WO2009/141386,WO2004/030635,WO2008/141065,WO2011/026579,WO2011/028947,WO2007/003419,WO00/42026,WO2012/154760,WO2011/047129,WO2003/076416,WO2002/096873,WO2000/055153,EP548934,US4166117,WO2011/135376,WO2012/073017,WO2013/061074,WO2013/061081,WO2013/061077,WO2013/061080,WO2013/179034,WO2013/179033,WO2014/174307，它們各自公開了一系列的雜環基衍生物。發明詳述除非上下文另外指明，否則在本文件的所有部分中(包括本發明的用途、方法和其它方面)提及式(I)包括提及本文定義的所有其它子式(例如Ia、Ib、Ic、Id)、子類、優先選擇、實施方案和實施例。本文使用的前綴「Cx-y」(其中x和y是整數)是指給定基團中的碳原子數。因此，C1-6烷基包含1-6個碳原子，C3-6環烷基包含3-6個碳原子，羥基C1-6烷基包含1-6個碳原子等等。本文作為基團或基團的一部分使用的術語「C1-2烷基」、「C1-4烷基」或「C1-6烷基」是指包含1或2、或1-4或1-6個碳原子的線性或分支的飽和烴基。這樣的基團的實例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、新戊基或己基等。本文使用的術語「C3-6環烷基」是指3-6個碳原子的飽和單環烴環。這樣的基團的實例包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基。本文作為基團或基團的一部分使用的術語「羥基C1-4烷基」或「羥基C1-6烷基」是指本文定義的C1-4烷基或C1-6烷基，其中一個或超過一個氫原子被羥基置換。因此術語「羥基C1-4烷基」或「羥基C1-6烷基」包括單羥基C1-4烷基、單羥基C1-6烷基以及多羥基C1-4烷基和多羥基C1-6烷基。1、2、3或更多個氫原子可被羥基置換，因此羥基C1-4烷基或羥基C1-6烷基可具有1、2、3或更多個羥基。這樣的基團的實例包括羥基甲基、羥基乙基、羥基丙基等。在一個實施方案中，在式(I)的化合物中，n表示等於1的整數。在一個實施方案中，在式(I)的化合物中，n表示等於2的整數。在一個實施方案中，在式(I)的化合物中，R1表示氫或C1-6烷基，特別是C1-6烷基，更特別是甲基。在一個實施方案中，在式(I)的化合物中，R1表示氫或C1-6烷基，特別是C1-6烷基，更特別是乙基。在一個實施方案中，在式(I)的化合物中，R1表示氫。在一個實施方案中，在式(I)的化合物中，R2a表示氫或氟。在一個實施方案中，在式(I)的化合物中，R2a表示氫。在一個實施方案中，在式(I)的化合物中，R2a表示氟。在一個實施方案中，在式(I)的化合物中，R2b表示甲氧基。在一個實施方案中，在式(I)的化合物中，R2b表示羥基。在一個實施方案中，在式(I)的化合物中，R2c表示甲氧基。在一個實施方案中，在式(I)的化合物中，R2c表示羥基。在一個實施方案中，在式(I)的化合物中，R2b表示甲氧基和R2c表示羥基。在一個實施方案中，在式(I)的化合物中，R2b表示羥基和R2c表示甲氧基。在一個實施方案中，在式(I)的化合物中，R2b和R2c均表示甲氧基。在一個實施方案中，在式(I)的化合物中，R2b和R2c均表示羥基。在一個實施方案中，在式(I)的化合物中，R3表示氫。在一個實施方案中，在式(I)的化合物中，R3表示C1-6烷基，特別是C1-4烷基，甚至更特別是異丙基。在一個實施方案中，在式(I)的化合物中，R3表示C1-6烷基，特別是C1-4烷基，甚至更特別是甲基。在一個實施方案中，在式(I)的化合物中，R4表示氫。在一個實施方案中，在式(I)的化合物中，R4表示甲基或乙基。在一個實施方案中，在式(I)的化合物中，n表示等於1的整數；R1表示C1-6烷基，特別是C1-4烷基，更特別是甲基；R2a表示氫或氟，特別是氫；R2b表示甲氧基；R2c表示甲氧基；R3表示氫或C1-6烷基，特別是C1-6烷基，更特別是C1-4烷基，甚至更特別是異丙基；R4表示氫。在一個實施方案中，在式(I)的化合物中，n表示等於1或2的整數；R1表示C1-6烷基，特別是C1-4烷基，更特別是甲基或乙基；R2a表示氫或氟，特別是氫；R2b表示甲氧基；R2c表示甲氧基；R3表示氫或C1-6烷基，特別是C1-6烷基，更特別是C1-4烷基，甚至更特別是異丙基或甲基；R4表示氫。在一個實施方案中，在式(Ia)的化合物中，n表示等於1的整數。在一個實施方案中，在式(Ia)的化合物中，n表示等於2的整數。在一個實施方案中，在式(Ia)的化合物中，R1表示氫或C1-6烷基，特別是C1-6烷基，更特別是甲基。在一個實施方案中，在式(Ia)的化合物中，R1表示氫或C1-6烷基，特別是C1-6烷基，更特別是乙基。在一個實施方案中，在式(Ia)的化合物中，R1表示氫。在一個實施方案中，在式(Ia)的化合物中，R2a表示氫或氟。在一個實施方案中，在式(Ia)的化合物中，R2a表示氫。在一個實施方案中，在式(Ia)的化合物中，R2a表示氟。在一個實施方案中，在式(Ia)的化合物中，R2b表示甲氧基。在一個實施方案中，在式(Ia)的化合物中，R2b表示羥基。在一個實施方案中，在式(Ia)的化合物中，R2c表示甲氧基。在一個實施方案中，在式(Ia)的化合物中，R2c表示羥基。在一個實施方案中，在式(Ia)的化合物中，R2b表示甲氧基和R2c表示羥基。在一個實施方案中，在式(Ia)的化合物中，R2b表示羥基和R2c表示甲氧基。在一個實施方案中，在式(Ia)的化合物中，R2b和R2c均表示甲氧基。在一個實施方案中，在式(Ia)的化合物中，R2b和R2c均表示羥基。在一個實施方案中，在式(Ia)的化合物中，R3表示氫。在一個實施方案中，在式(Ia)的化合物中，R3表示C1-6烷基，特別是C1-4烷基，甚至更特別是異丙基。在一個實施方案中，在式(Ia)的化合物中，R3表示C1-6烷基，特別是C1-4烷基，甚至更特別是甲基。在一個實施方案中，在式(Ia)的化合物中，n表示等於1的整數；R1表示C1-6烷基，特別是C1-4烷基，更特別是甲基；R2a表示氫或氟，特別是氫；R2b表示甲氧基；R2c表示甲氧基；R3表示氫或C1-6烷基，特別是C1-6烷基，更特別是C1-4烷基，甚至更特別是異丙基。在一個實施方案中，在式(Ia)的化合物中，n表示等於1或2的整數；R1表示C1-6烷基，特別是C1-4烷基，更特別是甲基或乙基；R2a表示氫或氟，特別是氫；R2b表示甲氧基；R2c表示甲氧基；R3表示氫或C1-6烷基，特別是C1-6烷基，更特別是C1-4烷基，甚至更特別是異丙基或甲基。在一個實施方案中，在式(Ib)的化合物中，n表示等於1的整數。在一個實施方案中，在式(Ib)的化合物中，n表示等於2的整數。在一個實施方案中，在式(Ib)的化合物中，R1表示氫或C1-6烷基，特別是C1-6烷基，更特別是甲基。在一個實施方案中，在式(Ib)的化合物中，R1表示氫或C1-6烷基，特別是C1-6烷基，更特別是乙基。在一個實施方案中，在式(Ib)的化合物中，R1表示氫。在一個實施方案中，在式(Ib)的化合物中，R2b表示甲氧基。在一個實施方案中，在式(Ib)的化合物中，R2b表示羥基。在一個實施方案中，在式(Ib)的化合物中，R2c表示甲氧基。在一個實施方案中，在式(Ib)的化合物中，R2c表示羥基。在一個實施方案中，在式(Ib)的化合物中，R2b表示甲氧基和R2c表示羥基。在一個實施方案中，在式(Ib)的化合物中，R2b表示羥基和R2c表示甲氧基。在一個實施方案中，在式(Ib)的化合物中，R2b和R2c均表示甲氧基。在一個實施方案中，在式(Ib)的化合物中，R2b和R2c均表示羥基。在一個實施方案中，在式(Ib)的化合物中，R3表示氫。在一個實施方案中，在式(Ib)的化合物中，R3表示C1-6烷基，特別是C1-4烷基，甚至更特別是異丙基。在一個實施方案中，在式(Ib)的化合物中，R3表示C1-6烷基，特別是C1-4烷基，甚至更特別是甲基。在一個實施方案中，在式(Ib)的化合物中，n表示等於1的整數；R1表示C1-6烷基，特別是C1-4烷基，更特別是甲基；R2b表示甲氧基；R2c表示甲氧基；R3表示氫或C1-6烷基，特別是C1-6烷基，更特別是C1-4烷基，甚至更特別是異丙基。在一個實施方案中，在式(Ib)的化合物中，n表示等於1或2的整數；R1表示C1-6烷基，特別是C1-4烷基，更特別是甲基或乙基；R2b表示甲氧基；R2c表示甲氧基；R3表示氫或C1-6烷基，特別是C1-6烷基，更特別是C1-4烷基，甚至更特別是異丙基或甲基。在一個實施方案中，在式(Ic)的化合物中，R1表示氫或C1-6烷基，特別是C1-6烷基，更特別是甲基。在一個實施方案中，在式(Ic)的化合物中，R1表示氫或C1-6烷基，特別是C1-6烷基，更特別是乙基。在一個實施方案中，在式(Ic)的化合物中，R1表示氫。在一個實施方案中，在式(Ic)的化合物中，R2b表示甲氧基。在一個實施方案中，在式(Ic)的化合物中，R2b表示羥基。在一個實施方案中，在式(Ic)的化合物中，R2c表示甲氧基。在一個實施方案中，在式(Ic)的化合物中，R2c表示羥基。在一個實施方案中，在式(Ic)的化合物中，R2b表示甲氧基和R2c表示羥基。在一個實施方案中，在式(Ic)的化合物中，R2b表示羥基和R2c表示甲氧基。在一個實施方案中，在式(Ic)的化合物中，R2b和R2c均表示甲氧基。在一個實施方案中，在式(Ic)的化合物中，R2b和R2c均表示羥基。在一個實施方案中，在式(Ic)的化合物中，R1表示C1-6烷基，特別是C1-4烷基，更特別是甲基；R2b表示甲氧基；R2c表示甲氧基。在一個實施方案中，在式(Ic)的化合物中，R1表示C1-6烷基，特別是C1-4烷基，更特別是甲基或乙基；R2b表示甲氧基；R2c表示甲氧基。在一個實施方案中，在式(Id)的化合物中，R2b表示甲氧基。在一個實施方案中，在式(Id)的化合物中，R2b表示羥基。在一個實施方案中，在式(Id)的化合物中，R2c表示甲氧基。在一個實施方案中，在式(Id)的化合物中，R2c表示羥基。在一個實施方案中，在式(Id)的化合物中，R2b表示甲氧基和R2c表示羥基。在一個實施方案中，在式(Id)的化合物中，R2b表示羥基和R2c表示甲氧基。在一個實施方案中，在式(Id)的化合物中，R2b和R2c均表示甲氧基。在一個實施方案中，在式(Id)的化合物中，R2b和R2c均表示羥基。在一個實施方案中，在式(Ie)的化合物中，R1表示氫或C1-6烷基，特別是C1-6烷基，更特別是甲基。在一個實施方案中，在式(Ie)的化合物中，R1表示氫或C1-6烷基，特別是C1-6烷基，更特別是乙基。在一個實施方案中，在式(Ie)的化合物中，R1表示氫。在一個實施方案中，在式(Ie)的化合物中，R2b表示甲氧基。在一個實施方案中，在式(Ie)的化合物中，R2b表示羥基。在一個實施方案中，在式(Ie)的化合物中，R2c表示甲氧基。在一個實施方案中，在式(Ie)的化合物中，R2c表示羥基。在一個實施方案中，在式(Ie)的化合物中，R2b表示甲氧基和R2c表示羥基。在一個實施方案中，在式(Ie)的化合物中，R2b表示羥基和R2c表示甲氧基。在一個實施方案中，在式(Ie)的化合物中，R2b和R2c均表示甲氧基。在一個實施方案中，在式(Ie)的化合物中，R2b和R2c均表示羥基。在一個實施方案中，在式(Ie)的化合物中，R1表示C1-6烷基，特別是C1-4烷基，更特別是甲基；R2b表示甲氧基；R2c表示甲氧基。在一個實施方案中，在式(Ie)的化合物中，R1表示C1-6烷基，特別是C1-4烷基，更特別是甲基或乙基；R2b表示甲氧基；R2c表示甲氧基。在一個實施方案中，在式(I)的化合物中，n表示等於1或2的整數；R1表示氫或C1-6烷基，特別是C1-4烷基，更特別是甲基或乙基；R2a表示氫或氟，特別是氫；R2b表示甲氧基或羥基；R2c表示甲氧基或羥基；R3表示C1-6烷基，更特別是C1-4烷基，甚至更特別是異丙基或甲基；R4表示氫。在一個實施方案中，本文定義的式(I)的化合物選自以下化合物或是以下化合物之一：其藥學上可接受的鹽或其溶劑合物。在一個實施方案中，本文定義的式(I)的化合物選自以下化合物或是以下化合物之一：其藥學上可接受的鹽或其溶劑合物。為避免疑惑，應理解對於一個取代基的每個一般和特定的優先選擇、實施方案和實施例可與對於本文定義的一個或多個、優選所有其它取代基的每個一般和特定的優先選擇、實施方案和實施例組合，並且所有這樣的實施方案包括在本申請中。製備式(I)的化合物的方法在本部分中，與在本申請的所有其它部分中一樣，除非上下文另外指明，否則提及式(I)也包括本文定義的所有其它子類和其實施例。一般而言，式(I)的化合物可根據以下反應方案製備。方案1在方案1中，適用以下反應條件：1：式(II)的中間體與甲醛在合適的溶劑例如二噁烷、N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺的存在下在範圍為室溫至回流的溫度下反應。認為在本領域技術人員的知識範圍內的是，識別保護基在什麼條件下和在分子的什麼部分上可能是合適的。例如，R1取代基上或吡唑部分上的保護基，或R3取代基上或R2a,b,c取代基上的保護基，或其組合。還認為技術人員能夠識別最可行的保護基，例如–C(=O)-O-C1-4烷基或或O-Si(CH3)2(C(CH3)3)或-CH2-O-CH2CH2-O-CH3。本發明還包含氘化的化合物。在合成過程中，這些氘化的化合物可通過使用合適的氘化中間體製備。式(I)的化合物還可通過本領域已知的反應或官能團轉換來彼此轉化。其中R1表示氫的式(I)的化合物，在合適的鹼例如氫化鈉或碳酸鉀和合適的溶劑例如乙腈或N,N-二甲基甲醯胺的存在下，通過與C1-6烷基-W或羥基C1-6烷基-W反應，可轉化成其中R1表示C1-6烷基或羥基C1-6烷基的式(I)的化合物，其中W表示合適的離去基團，例如滷素，例如溴等。其中R1表示氫的式(I)的化合物，在合適的鹼例如氫化鈉和合適的溶劑例如N,N-二甲基甲醯胺的存在下通過與W-C1-6烷基-O-Si(CH3)2(C(CH3)3)反應，接著通過本領域已知的方法進行甲矽烷基保護基的脫保護反應，也可轉化成其中R1表示C1-6烷基-OH的式(I)的化合物。其中R1表示氫的式(I)的化合物，通過在合適的鹼例如三乙基胺和合適的溶劑例如醇例如甲醇的存在下與C1-6烷基-乙烯基碸反應，或通過與C1-6烷基-2-溴乙基碸在合適的去質子化試劑例如NaH和合適的溶劑例如二甲基甲醯胺的存在下反應，也可轉化為其中R1表示用–S(=O)2-C1-6烷基取代的乙基的式(I)的化合物。其中R2b或R2c表示–OCH3的式(I)的化合物，通過在合適的溶劑例如二氯甲烷的存在下與三溴化硼反應，可轉化為其中R2b或R2c表示–OH的式(I)的化合物。其中R2b或R2c表示–OH的式(I)的化合物，通過在合適的鹼例如碳酸鉀和合適的溶劑例如N,N-二甲基甲醯胺的存在下與甲基碘反應，可轉化為其中R2b或R2c表示–OCH3的式(I)的化合物。一般而言，式(Id)的化合物還可根據以下反應方案，通過將它們與動物例如大鼠或人的肝臟部分孵育，然後從孵育介質中分離需要的產物來製備。方案2式(II)或(II-a)的中間體可按WO2011/135376中所述製備(例如WO2011/135376的式(I-b)或(I-b-3)的化合物)。本發明的另一方面是製備本文定義的式(I)的化合物的方法，所述方法包括：(i)在合適的溶劑例如二噁烷、N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺的存在下在合適的溫度例如範圍為室溫至回流的溫度下，將式(II)的化合物與甲醛反應；其中R1、R2a、R2b、R2c、R3、R4和n如本文所定義；和任選地，之後將一種式(I)的化合物轉化為另一種式(I)的化合物。藥學上可接受的鹽、溶劑合物或其衍生物在此部分中，同在本申請的所有其它部分中一樣，除非文中另有說明，否則提及式(I)包括提及本文定義的其所有其它的子類、優先選擇、實施方案及實施例。除非另有說明，否則提及具體化合物還包括例如下文論述的其離子形式、鹽、溶劑合物、異構體、互變異構體、酯、前藥、同位素及保護形式；優選其離子形式或鹽或互變異構體或異構體或溶劑合物；更優選其離子形式或鹽或互變異構體或溶劑合物或保護形式，甚至更優選其鹽或互變異構體或溶劑合物。許多式(I)化合物可以鹽的形式存在，例如酸加成鹽，或在某些情況下，有機和無機鹼的鹽如羧酸鹽、磺酸鹽和磷酸鹽。所有的這類鹽均在本發明的範圍內，且提及式(I)化合物時包括化合物的鹽形式。應了解，提及「衍生物」包括提及其離子形式、鹽、溶劑合物、異構體、互變異構體、酯、前藥、同位素及保護形式。本發明的一個方面提供本文定義的化合物或其鹽、互變異構體或溶劑合物。本發明的另一個方面提供本文定義的化合物或其鹽或溶劑合物。提及本文定義的式(I)化合物及其子類時將所述化合物的鹽或溶劑合物或互變異構體包括在內。本發明化合物的鹽形式通常是藥學上可接受的鹽，Berge等,1977,「PharmaceuticallyAcceptableSalts」,J.Pharm.Sci.,第66卷,第1-19頁論述了藥學上可接受的鹽的實例。但是，也可將非藥學上可接受的鹽製成中間體形式，然後可將其轉化為藥學上可接受的鹽。可用於例如純化或分離本發明化合物的這樣的非藥學上可接受的鹽也構成本發明的部分。可通過常規化學方法例如通過描述於PharmaceuticalSalts:Properties,Selection,andUse,P.HeinrichStahl(編輯),CamilleG.Wermuth(編輯),ISBN:3-90639-026-8,Hardcover,第388頁,August2002的方法，自含有鹼性或酸性部分的母體化合物合成本發明的鹽。一般可通過在水或在有機溶劑中，或在兩者的混合物中，使這些化合物的游離酸或鹼形式與合適的鹼或酸反應來製備所述鹽；一般使用非水介質例如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、異丙醇或乙腈。本發明的化合物可作為一鹽或二鹽存在，這取決於自其中形成鹽的酸的pKa。可與各種各樣的酸(無酸機和有機酸兩者)形成酸加成鹽。酸加成鹽的實例包括與選自以下的酸形成的鹽：乙酸、2,2-二氯乙酸、己二酸、藻酸、抗壞血酸(例如L-抗壞血酸)、L-天冬氨酸、苯磺酸、苯甲酸、4-乙醯胺基苯甲酸、丁酸、(+)樟腦酸、樟腦磺酸、(+)-(1S)-樟腦-10-磺酸、癸酸、己酸、辛酸、肉桂酸、檸檬酸、環拉酸、十二烷基硫酸、乙烷-1,2-二磺酸、乙磺酸、2-羥基乙烷磺酸、甲酸、富馬酸、半乳糖二酸、龍膽酸、葡庚糖酸、D-葡糖酸、葡糖醛酸(例如D-葡糖醛酸)、穀氨酸(例如L-穀氨酸)、α-氧代戊二酸、乙醇酸、馬尿酸、氫溴酸、鹽酸、氫碘酸、羥乙磺酸、乳酸(例如(+)-L-乳酸和(±)-DL-乳酸)、乳糖酸、馬來酸、蘋果酸、(-)-L-蘋果酸、丙二酸、(±)-DL-扁桃酸、甲磺酸、萘磺酸(例如萘-2-磺酸)、萘-1,5-二磺酸、1-羥基-2-萘甲酸、煙酸、硝酸、油酸、乳清酸、草酸、棕櫚酸、雙羥萘酸、磷酸、丙酸、L-焦穀氨酸、丙酮酸、水楊酸、4-氨基-水楊酸、癸二酸、硬脂酸、琥珀酸、硫酸、鞣酸、(+)-L-酒石酸、硫氰酸、甲苯磺酸(例如對甲苯磺酸)、十一碳烯酸和戊酸，以及醯化胺基酸和陽離子交換樹脂。一組具體的鹽包括自乙酸、鹽酸、氫碘酸、磷酸、硝酸、硫酸、檸檬酸、乳酸、琥珀酸、馬來酸、蘋果酸、羥乙磺酸、富馬酸、苯磺酸、甲苯磺酸、甲磺酸(mesylate)、乙磺酸、萘磺酸、戊酸、乙酸、丙酸、丁酸、丙二酸、葡糖醛酸和乳糖酸形成的鹽。另一組酸加成鹽包括自乙酸、己二酸、抗壞血酸、天冬氨酸、檸檬酸、DL-乳酸、富馬酸、葡萄糖酸、葡糖醛酸、馬尿酸、鹽酸、穀氨酸、DL-蘋果酸、甲磺酸、癸二酸、硬脂酸、琥珀酸和酒石酸形成的鹽。如果化合物是陰離子或具有可為陰離子的官能團，那麼可與合適的陽離子形成鹽。合適的無機陽離子的實例包括但不限於鹼金屬離子(例如Na+和K+)、鹼土金屬陽離子(例如Ca2+和Mg2+)和其它陽離子(例如A13+)。合適的有機陽離子的實例包括但不限於銨離子(即NH4+)和取代的銨離子(例如NH3R+、NH2R2+、NHR3+、NR4+)。某些合適的取代銨離子的實例是衍生自以下的銨離子：乙胺、二乙胺、二環己基胺、三乙胺、丁胺、乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌嗪、苄胺、苯基苄胺、膽鹼、葡甲胺和氨丁三醇以及胺基酸(例如賴氨酸和精氨酸)。常用的季銨離子的實例是N(CH3)4+。當式(I)化合物含有胺官能團時，這些化合物可按技術人員熟知的方法例如通過與烷化劑反應，來形成季銨鹽。這些季銨鹽化合物落入式(I)的範圍內。含有胺官能團的式(I)化合物還可形成N-氧化物。本文中提及的含胺官能團的式(I)化合物也包括N-氧化物。當化合物含有若干胺官能團時，可將一個或多於一個的氮原子氧化形成N-氧化物。N-氧化物的具體實例是叔胺的N-氧化物或含氮雜環氮原子的N-氧化物。可用氧化劑例如過氧化氫或過酸(例如過氧羧酸)處理相應的胺形成N-氧化物，參見例如JerryMarch，AdvancedOrganicChemistry,第4版,WileyInterscience,pages。更具體地講，N-氧化物可通過L.W.Deady的方法(Syn.Comm.1977,7,509-514)製備，其中在例如惰性溶劑例如二氯甲烷中，使胺化合物與間氯過氧苯甲酸(MCPBA)反應。本發明的化合物可與例如水(即水合物)或普通有機溶劑形成溶劑合物。本文所用術語「溶劑合物」意指本發明的化合物與一個或多個溶劑分子的物理締合。這種物理締合包括不同程度的離子和共價鍵合，包括氫鍵合。在某些情況下，例如當一個或多個溶劑分子摻入結晶固體的晶格時，溶劑合物將能夠分離。術語「溶劑合物」欲包括溶液相和可分離的溶劑合物兩者。合適的溶劑合物的非限制性實例包括本發明的化合物與水、異丙醇、乙醇、甲醇、DMSO、乙酸乙酯、乙酸或乙醇胺等的組合。當本發明的化合物在溶液中時，可發揮其生物作用。溶劑合物在製藥化學中眾所周知。它們對物質製備(例如有關其純化)、物質保存(例如其穩定性)的方法和物質處理的容易性將會很重要，並常常構成化學合成的分離或純化階段的部分。本領域技術人員可通過標準和長期採用的技術確定通過用於製備指定化合物的分離條件或純化條件是否形成水合物或其它溶劑合物。這種技術的實例包括熱解重量分析法(TGA)、示差掃描量熱法(DSC)、X射線晶體學檢測(例如單晶X射線晶體學檢測或X射線粉末衍射法)和固態NMR(SS-NMR，亦稱為魔角自旋NMR或MAS-NMR)。這樣的技術同NMR、IR、HPLC和MS一樣是技術化學家的標準分析工具包的部分。或者技術人員可採用結晶條件，包括具體溶劑合物所需的溶劑的量，特意形成溶劑合物。之後可採用上述標準方法以確定是否形成了溶劑合物。式(I)還包括化合物的任何絡合物(例如與化合物(例如環糊精)的包合絡合物或包合物，或與金屬的絡合物)。此外，本發明的化合物可具有一種或多種多晶型物(結晶)或非晶體形式，同樣欲包括在本發明的範圍內。式(I)化合物可以多種不同的幾何異構體和互變異構體形式存在，且提及式(I)化合物時包括所有這類形式。為了避免產生歧義，當化合物以幾種幾何異構體或互變異構體形式之一存在並且只具體描述或顯示其中一種時，所有其它形式也都包括在式(I)中。互變異構體的其它實例包括在例如以下的互變異構體對中的酮式、烯醇式和烯醇化物形式：酮/烯醇(描述如下)、亞胺/烯胺、醯胺/亞氨基醇、脒/烯二胺、亞硝基/肟、硫酮/烯硫醇和硝基/酸式硝基。當式(I)化合物含一個或多個手性中心並可存在兩種或更多種旋光異構體時，提及式(I)化合物時包括其所有旋光異構體形式(例如對映體、差向異構體和非對映異構體)，或為單一旋光異構體，或為兩種或更多種旋光異構體的混合物(例如外消旋混合物)，除非文中另有要求。旋光異構體可通過其旋光性表徵和鑑定(即用+和-異構體或d和l異構體表徵和鑑定)，或者可按照其絕對立體化學，用Cahn、Ingold和Prelog開發的「R和S」命名法表徵，參見JerryMarch，AdvancedOrganicChemistry,第4版，JohnWiley&Sons,NewYork,1992,第109-114頁；也可參見Cahn,Ingold和Prelog(1966),Angew.Chem.Int.Ed.Engl.,5,385-415。可通過多種技術包括手性色譜法(手性支持物上的色譜法)分離旋光異構體，這類技術為本領域技術人員所熟知。作為手性色譜法的替代方案，旋光異構體可如下分離：與手性酸例如(+)-酒石酸、(-)-焦穀氨酸、(-)-二-甲苯醯基-L-酒石酸、(+)-扁桃酸、(-)-蘋果酸和(-)-樟腦磺酸形成非對映異構的鹽，通過優先結晶分離非對映異構體，然後將鹽解離，得到游離鹼的單一對映體。當式(I)化合物存在兩種或更多種旋光異構體形式時，一對對映體中的一個對映體可顯示相對於另一個對映體的優勢，例如就生物活性而言。因此，在某些情況下，需要使用對映體對中的單獨一個或者許多非對映異構體中的單獨一個作為治療劑。因此，本發明提供含具有一個或多個手性中心的式(I)化合物的組合物，其中至少55%(例如至少60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%或95%)的式(I)化合物以單一旋光異構體(例如對映體或非對映異構體)存在。在一個通用的實施方案中，式(I)化合物總量的99%或更多(例如基本全部)可以單一旋光異構體(例如對映體或非對映異構體)存在。當鑑定出特定的異構體形式(例如S構型，或E異構體)時，這意味著所述異構體形式基本不含其它異構體，即所述異構體形式以本發明化合物總量的至少55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、99%或更多(例如基本全部)存在。在上文或下文中，每當化合物包括以下鍵時，這表示所述化合物是具有未知構型的單一立體異構體或立體異構體的混合物。本發明的化合物包括具有一個或多個同位素取代的化合物，提及具體元素時將該元素所有同位素都包括在內。例如提及氫時將1H、2H(D)和3H(T)都包括在內。同樣，提及碳和氧時分別將12C、13C和14C及16O和18O都包括在內。同位素可以是放射性或非放射性的。在本發明的一個實施方案中，化合物不含放射性同位素。優選此類化合物用於治療用途。然而，在另一個實施方案中，化合物可含有一種或多种放射性同位素。含有這類放射性同位素的化合物可用於診斷情境。式(I)還包含帶有羧酸基團或羥基的式(I)的化合物的酯例如羧酸酯和醯氧基酯。在本發明的一個實施方案中，式(I)在其範圍內包括帶有羥基的式(I)化合物的酯。在本發明的另一實施方案中，式(I)在其範圍內不包括帶有羥基的式(I)化合物的酯。醯氧基的實例(反酯)由-OC(=O)R表示，其中R是醯氧基取代基，例如C1-7烷基、C3-20雜環基或C5-20芳基，優選C1-7烷基。醯氧基的具體實例包括但不限於-OC(=O)CH3(乙醯氧基)、-OC(=O)CH2CH3、-OC(=O)C(CH3)3、-OC(=O)Ph和-OC(=O)CH2Ph。例如，一些前藥是活性化合物的酯(例如生理上可接受的易代謝的酯)。所述「前藥」是指例如體內轉化成生物活性的式(I)化合物的任何化合物。在代謝期間，酯基裂解，得到活性藥物。可通過例如使母體化合物上的任何羥基基團酯化來形成這類酯，適當時，先將母體化合物中存在的任何其它反應基團保護起來，隨後在需要時脫保護。這類易代謝的酯的實例包括C1-6氨基烷基[例如氨基乙基；2-(N,N-二乙基氨基)乙基；2-(4-嗎啉代)乙基)；和醯氧基-C1-7烷基[例如醯氧基甲基；醯氧基乙基；新戊醯氧基甲基；乙醯氧基甲基；1-乙醯氧基乙基；1-(1-甲氧基-1-甲基)乙基-羰基氧基乙基；1-(苯甲醯基氧基)乙基；異丙氧基-羰基氧基甲基；1-異丙氧基-羰基氧基乙基；環己基-羰基氧基甲基；1-環己基-羰基氧基乙基；環己氧基-羰基氧基甲基；1-環己氧基-羰基氧基乙基；(4-四氫吡喃基氧基)羰基氧基甲基；1-(4-四氫吡喃基氧基)羰基氧基乙基；(4-四氫吡喃基)羰基氧基甲基；和1-(4-四氫吡喃基)羰基氧基乙基]。同樣，一些前藥通過酶促激活，得到活性化合物，或者化合物當進一步進行化學反應時得到活性化合物(例如抗原導向酶前藥療法(antigen-directedenzymepro-drugtherapy(ADEPT))、基因導向酶前藥療法(gene-directedenzymepro-drugtherapy(GDEPT))、配體導向酶前藥療法(ligand-directedenzymepro-drugtherapy(LIDEPT))，等等)。例如，所述的前藥可以是糖衍生物或其它糖苷綴合物，或可以是胺基酸酯衍生物。蛋白質酪氨酸激酶(PTK)本文所述的本發明化合物抑制或調節某些酪氨酸激酶的活性，因此化合物將可用於治療或預防，特別是治療由這些酪氨酸激酶特別是FGFR介導的疾病狀態或病況。FGFR蛋白質酪氨酸激酶(PTK)受體的成纖維細胞生長因子(FGF)家族調節多種多樣的生理功能，包括有絲分裂發生、傷口癒合、細胞分化和血管生成和發育。正常和惡性細胞兩者的生長以及增殖都受FGF局部濃度變化的影響，FGF是胞外信號轉導分子，起自分泌以及旁分泌因子作用。自分泌FGF信號轉導在類固醇激素依賴性癌症向激素非依賴性狀態的發展中可能特別重要。FGF及其受體在幾種組織和細胞系以高水平表達，過量表達被認為促成惡性表型。此外，多個癌基因是編碼生長因子受體的基因的同源物，並且在人胰腺癌中存在FGF依賴性信號轉導異常活化的可能性(Knights等,PharmacologyandTherapeutics2010125:1(105-117)；KorcM.等,CurrentCancerDrugTargets20099:5(639-651))。兩種原型成員是酸性成纖維細胞生長因子(aFGF或FGF1)和鹼性成纖維細胞生長因子(bFGF或FGF2)，迄今已經鑑定出至少二十種截然不同的FGF家族成員。經由編號為1-4的四種類型的高親和力跨膜蛋白酪氨酸-激酶成纖維細胞生長因子受體(FGFR)(FGFR1-FGFR4)傳導對FGF的細胞反應。破壞FGFR1途徑可能影響腫瘤細胞增殖，因為除使內皮細胞增殖以外，這種激酶在許多腫瘤類型中被激活。腫瘤相關血管系統中FGFR1的過量表達和活化表明了這些分子在腫瘤血管生成中的作用。最近的研究表明，在典型性小葉癌(CLC)中FGFR1表達與致瘤性之間的關係。CLC導致全部乳腺癌的10-15%，一般缺乏p53和Her2表達同時保持雌激素受體的表達。在約50%的CLC病例中證實了8p12-p11.2的基因擴增，並且表明這與FGFR1表達增加有關。用針對FGFR1的siRNA或該受體的小分子抑制劑的初步研究表明具有這種擴增的細胞系對這種信號轉導途徑的抑制特別敏感。橫紋肌肉瘤(RMS)是可能因在骨骼肌生成期間異常增殖和分化所引起的最常見的小兒軟組織肉瘤。FGFR1在原發性橫紋肌肉瘤腫瘤中過量表達,並且與5'CpG島的甲基化不足和AKT1、NOG和BMP4基因表達異常相關。FGFR1還與肺鱗狀細胞癌、結腸直腸癌、成膠質細胞瘤、星形細胞瘤、前列腺癌、小細胞肺癌、黑素瘤、頭頸癌、甲狀腺癌、子宮癌有關。成纖維細胞生長因子受體2對酸性和/或鹼性成纖維細胞生長因子以及角質形成細胞生長因子配體具有高親和力。成纖維細胞生長因子受體2還在成骨細胞生長和分化期間傳導FGF的有力成骨作用。導致複雜功能變化的成纖維細胞生長因子受體2中的突變表明誘導顱縫的異常骨化(顱縫早閉)，意味著FGFR信號轉導在膜內骨形成中起主要作用。例如，在以過早顱縫骨化為特徵的Apert(AP)症候群中，大多數病例與造成成纖維細胞生長因子受體2中的功能獲得的點突變相關。此外，症候群型顱縫早閉患者中的突變篩查表明，許多復發性FGFR2突變是重型斐弗症候群(Pfeiffersyndrome)的原因。FGFR2的特定突變包括FGFR2中的W290C、D321A、Y340C、C342R、C342S、C342W、N549H、K641R。人骨骼發育中的幾種嚴重異常情況，包括Apert症候群、Crouzon症候群、Jackson-Weiss症候群、Beare-Stevenson皮膚旋紋症候群和斐弗症候群，與成纖維細胞生長因子受體2中的突變發生有關。斐弗症候群(PS)的大多數病例(即使不是全部)還由成纖維細胞生長因子受體2基因的新生突變引起，最近表明，成纖維細胞生長因子受體2中的突變打破控制配體特異性的基本原則之一。也就是說，成纖維細胞生長因子受體的兩種突變體剪接形式FGFR2c和FGFR2b已獲得與非典型FGF配體結合併被非典型FGF配體激活的能力。配體特異性的這種損失導致信號轉導異常，並表明這些疾病症候群的嚴重表型由成纖維細胞生長因子受體2的異位配體依賴性活化造成。FGFR3受體酪氨酸激酶的遺傳畸變(例如染色體易位或點突變)導致異位表達或失調的、有組成型活性的FGFR3受體。這種異常與多發性骨髓瘤的亞類和在膀胱癌、肝細胞癌、口腔鱗狀細胞癌和宮頸癌中有關。因此，FGFR3抑制劑可用於治療多發性骨髓瘤、膀胱癌和宮頸癌。FGFR3還在膀胱癌、特別是浸潤性膀胱癌中過量表達。FGFR3常常被尿路上皮癌(UC)中的突變激活。升高的表達與突變相關(85%的突變腫瘤表現出高水平表達)，但42%的無可檢出突變的腫瘤也顯示過量表達，包括許多肌肉浸潤性腫瘤。FGFR3還與子宮內膜癌和甲狀腺癌有關。FGFR4的過量表達與前列腺癌和甲狀腺癌兩者的預後差有關。此外，種系多態性(Gly388Arg)與肺癌、乳腺癌、結腸癌、肝癌(HCC)和前列腺癌的發病率提高有關。此外，還發現FGFR4的截短形式(包括激酶結構域)存在於40%的垂體瘤中，但不存在於正常組織中。在肝、結腸和肺腫瘤中觀察到FGFR4過量表達。FGFR4涉及結腸直腸癌和肝癌，其中其配體FGF19的表達常常升高。FGFR4也與星形細胞瘤、橫紋肌肉瘤有關。纖維化狀況是由纖維組織的異常或過度沉積造成的嚴重醫學問題。這出現在許多疾病中，包括肝硬化、腎小球腎炎、肺纖維化、系統性纖維化、類風溼性關節炎以及傷口癒合的自然過程。尚未充分了解病理性纖維化的機制，但是認為由參與成纖維細胞的增殖和細胞外基質蛋白(包括膠原和纖連蛋白)的沉積的各種細胞因子(包括腫瘤壞死因子(TNF)、成纖維細胞生長因子(FGF)、血小板衍生生長因子(PDGF)和轉化生長因子β(TGFβ))的作用造成。這導致組織結構與功能和後續病理學的改變。許多臨床前研究已證實在肺纖維化臨床前模型中成纖維細胞生長因子上調。據報導TGFβ1和PDGF參與纖維發生過程，其它已發表的著作表明，FGF升高和隨之而來的成纖維細胞增殖的增加可能響應升高的TGFβ1。已報導的抗纖維化藥吡非尼酮的臨床效果表明在特發性肺纖維化(IPF)等病況中靶向纖維化機制的潛在治療益處。特發性肺纖維化(亦稱為隱源性致纖維化肺泡炎)是涉及肺瘢痕形成的進行性病況。肺的肺泡逐漸被纖維化組織替代，其變得更厚，引起組織將氧傳送到血流中的能力不可逆地喪失。該病況的症狀包括呼吸急促、慢性乾咳、疲勞、胸痛和食慾減退以致體重快速減輕。該病況極嚴重，5年死亡率約50%。因此，抑制FGFR的化合物可特別通過抑制血管生成，而用於提供在腫瘤中防止生長或引發細胞凋亡的手段。因此預期該化合物將證實可用於治療或預防增殖性病症，例如癌症。特別是具有受體酪氨酸激酶(RTK)的激活突變體或受體酪氨酸激酶上調的腫瘤可能對該抑制劑特別敏感。具有本文論述的特定RTK的任何同種型的激活突變體的患者還會發現用RTK抑制劑治療特別有益，例如具有FGFR3-TACC3易位的腫瘤(例如膀胱或腦腫瘤)的患者。血管內皮生長因子受體(VEGFR)慢性增殖性疾病常常伴隨著顯著的血管生成，這可促成或保持炎性和/或增殖性狀態，或者通過血管的浸潤性增殖造成組織破壞。血管生成通常用於描述新生或置換血管的發育，即新生血管形成。其是必要的生理學正常過程，在胚胎中籍此建立血管系統。除排卵、行經和傷口癒合的位置外，在大多數正常成人組織中通常不發生血管生成。但是，許多疾病以持續和失調的血管生成為特徵。例如，在關節炎中，新毛細血管侵入關節並破壞軟骨。在糖尿病中(和在許多不同的眼病中)，新血管侵入黃斑或視網膜或其它眼部結構，並且可能導致失明。動脈粥樣硬化過程與血管生成有關。已發現腫瘤生長和轉移依賴於血管生成。對重大疾病中涉及血管生成的認識伴隨著用於鑑定和開發血管生成抑制劑的研究。這些抑制劑通常因響應血管生成級聯中的分散靶標(例如通過血管生成信號激活內皮細胞；降解酶的合成和釋放；內皮細胞遷移；內皮細胞增殖和毛細小管的形成)而分類。因此，血管生成發生在許多階段中，正進行嘗試以發現和開發用於阻斷這些不同階段的血管生成的化合物。有出版物教導，通過不同機制發揮作用的血管生成抑制劑在例如癌症和轉移、眼病、關節炎和血管瘤之類的疾病中有益。血管內皮生長因子(VEGF)，一種多肽，在體外對內皮細胞是促有絲分裂的，並且在體內刺激血管生成反應。VEGF也與不適當的血管生成有關。VEGFR是蛋白酪氨酸激酶(PTK)。PTK催化參與細胞功能的蛋白質中的特定酪氨酸殘基的磷酸化，由此調節細胞生長、存活和分化。已鑑定出VEGF的三種PTK受體：VEGFR-1(Flt-1)；VEGFR-2(Flk-1或KDR)和VEGFR-3(Flt-4)。這些受體參與血管生成並且參與信號轉導。特別引人關注是VEGFR-2，其是主要在內皮細胞中表達的跨膜受體PTK。通過VEGF激活VEGFR-2是引發腫瘤血管生成的信號轉導途徑中的關鍵步驟。VEGF表達對於腫瘤細胞可能是組成型的，並且還可在響應某些刺激時上調。一種這樣的刺激是缺氧，其中VEGF表達在腫瘤和相關宿主組織中均上調。VEGF配體通過與其細胞外VEGF結合部位結合而激活VEGFR-2。這導致VEGFR的受體二聚體形成和VEGFR-2的細胞內激酶結構域處的酪氨酸殘基的自磷酸化。激酶結構域起將磷酸從ATP轉移至酪氨酸殘基的作用，由此為VEGFR-2下遊的信號轉導蛋白提供結合部位，最終導致引發血管生成。VEGFR-2的激酶結構域結合部位處的抑制會阻斷酪氨酸殘基的磷酸化，並起幹擾血管生成引發的作用。血管生成是由被稱作血管生成因子的各種細胞因子介導的新的血管形成的生理過程。儘管對其在實體瘤中的可能的病理生理作用已被廣泛研究了30多年，但最近才認識到慢性淋巴細胞白血病(CLL)和其它惡性血液病中血管生成增強。通過各種實驗方法證明了在CLL患者的骨髓和淋巴結中血管生成水平提高。儘管血管生成在這種疾病的病理生理學中的作用仍有待充分闡明，但是實驗數據表明，幾種血管生成因子在疾病進程中發揮作用。血管生成的生物標誌物也表明在CLL中具有預後相關性。這就表明VEGFR抑制劑也可有益於白血病(例如CLL)患者。為使腫瘤塊超出臨界尺寸，必須形成相關血管系統。已經提出，靶向腫瘤血管系統會限制腫瘤擴大，並且可能是有用的癌症療法。對腫瘤生長的觀察表明，小腫瘤塊可以在沒有任何腫瘤特異性血管系統的情況下在組織中持續存在。非血管化腫瘤的生長停滯歸因於在腫瘤中心缺氧的作用。最近，已經鑑定出各種促血管生成和抗血管生成因子，並得出「血管生成開關」(其中破壞腫瘤塊中血管生成刺激物和抑制劑的正常比率導致自主血管形成的過程)的概念。血管生成開關似乎受驅動惡性轉化(致癌基因的激活和腫瘤抑制基因的喪失)的相同基因改變支配。幾種生長因子起血管生成的正調節劑的作用。其中最重要的是血管內皮生長因子(VEGF)、鹼性成纖維細胞生長因子(bFGF)和血管生成素。血小板反應蛋白(Tsp-1)、血管抑素和內皮抑素等蛋白質起血管生成的負調節劑的作用。VEGFR2而非VEGFRl的抑制在小鼠模型中顯著幹擾血管生成開關、持續血管生成和初始腫瘤生長。在晚期腫瘤中，出現對VEGFR2阻斷的表型耐受，因為腫瘤在治療過程中在生長抑制的初期後再生長。對VEGF阻斷的這種耐受性包括腫瘤血管生成的再激活，其不依賴於VEGF並與其它促血管生成因子(包括FGF家族的成員)的缺氧介導的誘導相關。這些其它的促血管生成信號在功能上牽涉在逃逸期中腫瘤的血管重建和再生長，因為在面臨VEGF抑制時FGF的阻斷削弱進展。在第2階段研究中，在用pan-VEGF受體酪氨酸激酶抑制劑AZD2171治療的患者中存在成膠質細胞瘤血管正常化的跡象。與循環生物標誌物組合的血管正常化的MRI測定提供了評估對抗血管生成劑的反應的有效手段。PDGFR惡性腫瘤是細胞增殖不受控制的結果。生長促進因子與生長抑制因子之間的微妙平衡控制著細胞生長。在正常組織中，這些因子的產生和活性導致分化的細胞以保持器官的正常完整性和功能的受控和受調節的方式生長。惡性細胞逃避這種控制；自然平衡受幹擾(通過各種機制)並失調，發生異常細胞生長。腫瘤發展中重要的生長因子是血小板衍生生長因子(PDGF)，其包含通過細胞表面酪氨酸激酶受體(PDGFR)傳送信號並刺激包括生長、增殖和分化在內的各種細胞功能的肽生長因子家族。選擇性抑制劑的優勢具有差異化選擇性特徵的FGFR激酶抑制劑的研發提供了在由FGFR失調控驅動的疾病的患者亞組中使用這些靶向劑的新機會。對其它激酶(特別是VEGFR2和PDGFR-β)顯示出抑制作用降低的化合物提供了具有差異化副作用或毒性特性並因此允許更有效地治療這些適應症的機會。VEGFR2和PDGFR-β的抑制劑與毒性例如分別與高血壓或水腫相關聯。在VEGFR2抑制劑的情況下，這種引起高血壓的作用常常是劑量限制性的，在某些患者群中可能出現治療不當，並需要臨床管理。生物活性和治療用途本發明的化合物及其亞組具有成纖維細胞生長因子受體(FGFR)抑制或調節活性和/或血管內皮生長因子受體(VEGFR)抑制或調節活性和/或血小板衍生生長因子受體(PDGFR)抑制或調節活性，其可用於預防或治療本文中描述的疾病狀態或病況。此外，本發明的化合物及其亞組可用於預防或治療激酶介導的疾病或病況。提及預防或防止或治療疾病狀態或病況(例如癌症)時，在其範圍內包括減少或降低癌症的發病率。本文所用的術語「調節」在用於激酶活性時旨在定義蛋白激酶生物活性水平的變化。因此，調節包括引起相關蛋白激酶活性的提高或降低的生理變化。在後一情況下，該調節可以被描述為「抑制」。調節可直接或間接發生，可在任何生理水平上由任何機制介導，生理水平包括例如基因表達水平(包括例如轉錄、翻譯和/或翻譯後修飾)、編碼直接或間接作用於激酶活性水平的調節元件的基因的表達水平。因此，調節可意味著激酶的升高/抑制表達或過量表達或表達不足，包括基因擴增(即多個基因拷貝)和/或由轉錄作用造成的表達增加或降低，以及由一種或多種突變造成的一種或多種蛋白激酶的活性過高(或不足)和活化(失活)(包括活化(失活))。術語「調節的」、「調節性」和「調節」也照此解釋。例如與本文所述激酶聯用(並且適用於例如各種生理過程、疾病、狀況、病況、療法、治療或幹預)的本文所用術語「介導(的)」，是指有限制的操控使得該術語適用的各種過程、疾病、狀況、病況、治療或幹預是其中所述激酶發揮生物學作用的那些。在該術語適用於疾病、狀況或病況的情況下，激酶所起的生物學作用可以是直接或間接的，並且對於疾病、狀況或病況(或其病因或進程)的症狀表現可能是必需和/或足夠的。因此，激酶活性(特別是異常水平的激酶活性，例如激酶過量表達)不必是該疾病、狀況或病況的近因：相反，預期激酶介導的疾病、狀況或病況包括具有多因素病因並且其中所述激酶僅是部分參與的複雜進程的那些疾病、狀況或病況。在該術語適用於治療、預防或幹預的情況下，激酶所起的作用可以是直接或間接的，並且對於治療、預防的實施或幹預的結果應是必需和/或足夠的。因此，由激酶介導的疾病、狀況或病況包括對任何具體的癌症藥物或治療產生抗性。因此，例如，本發明的化合物可用於減少或降低癌症發病率。更具體地講，式(I)化合物及其子類是FGFR的抑制劑。例如，本發明的化合物具有針對FGFR1、FGFR2、FGFR3和/或FGFR4、特別是選自FGFR1、FGFR2和FGFR3的FGFR的活性；或式(I)化合物及其子類特別是FGFR4的抑制劑。優選的化合物是抑制選自FGFR1、FGFR2、FGFR3和FGFR4的一種或多種FGFR的化合物。本發明的優選化合物是IC50值小於0.1μM的化合物。本發明的化合物還具有針對VEGFR的活性。另外，與VEGFR(特別是VEGFR2)和/或PDGFR相比，本發明的許多化合物顯示針對FGFR1、2和/或3和/或4的選擇性，這類化合物代表本發明的一個優選實施方案。所述化合物特別顯示相對於VEGFR2的選擇性。例如，許多本發明的化合物針對FGFR1、2和/或3和/或4的IC50值在針對VEGFR(特別是VEGFR2)和/或PDGFRB的IC50的1/10和1/100之間。特別是本發明的優選化合物針對或抑制FGFR特別是FGFR1、FGFR2、FGFR3和/或FGFR4的活性是針對或抑制VEGFR2的至少10倍。更優選本發明的化合物針對或抑制FGFR特別是FGFR1、FGFR2、FGFR3和/或FGFR4是針對或抑制VEGFR2的活性的至少100倍。這可採用本文所述方法測定。由於其在調節或抑制FGFR和/或VEGFR激酶中的活性，該化合物可用於特別是通過抑制血管生成來提供防止生長或誘導腫瘤凋亡的手段。因此預期該化合物將證實可用於治療或預防增殖性病症例如癌症。此外，本發明的化合物可用於治療其中存在增殖、凋亡或分化障礙的疾病。特別是具有VEGFR的激活突變體或VEGFR上調的腫瘤和血清乳酸脫氫酶水平升高的患者對本發明的化合物特別敏感。還可發現用本發明的化合物治療對存在本文論述的特定RTK的任何同種型的激活突變體的患者特別有益。例如，VEGFR在其中克隆祖細胞可能表達VEGFR的急性白血病細胞中過量表達。此外，具有FGFR的任何同種型如FGFR1、FGFR2或FGFR3或FGFR4的激活突變體或上調或過量表達的特定腫瘤對本發明的化合物可特別敏感，因此還發現用本發明的化合物治療對本文論述的存在所述特定腫瘤的患者特別有益。可能優選的是治療涉及或針對例如本文論述的受體酪氨酸激酶之一的突變形式。可採用本領域技術人員已知和本文所述的技術(例如RTPCR和FISH)對存在所述突變的腫瘤進行診斷。可治療(或抑制)的癌症的實例包括但不限於癌，例如膀胱癌、乳腺癌、結腸癌(例如結腸直腸癌，如結腸腺癌和結腸腺瘤)、腎癌、尿路上皮癌、子宮癌、表皮癌、肝癌、肺癌(例如腺癌、小細胞肺癌和非小細胞肺癌、肺鱗狀細胞癌)、食管癌、頭頸癌、膽囊癌、卵巢癌、胰腺癌(例如外分泌性胰腺癌)、胃癌、胃腸癌(也稱作胃癌)(例如胃腸間質瘤)、宮頸癌、子宮內膜癌、甲狀腺癌、前列腺癌或皮膚癌(例如鱗狀細胞癌或隆凸性皮膚纖維肉瘤)；垂體癌、淋巴系造血系統腫瘤例如白血病、急性淋巴細胞白血病、慢性淋巴細胞白血病、B細胞淋巴瘤(例如瀰漫性大B細胞淋巴瘤)、T細胞淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤(Hodgkin’slymphoma)、非霍奇金淋巴瘤、毛細胞淋巴瘤或伯基特淋巴瘤(Burkitt'slymphoma)；骨髓系造血系統腫瘤，例如白血病、急性和慢性髓細胞白血病、慢性髓單核細胞白血病(CMML)、骨髓增生性疾病、骨髓增生性症候群、骨髓增生異常症候群或前髓細胞白血病；多發性骨髓瘤；甲狀腺濾泡癌；肝細胞癌、間充質來源的腫瘤(例如尤因肉瘤(Ewing’ssarcoma))，例如纖維肉瘤或橫紋肌肉瘤；中樞或外圍神經系統腫瘤，例如星形細胞瘤、成神經細胞瘤、神經膠質瘤(如多形性成膠質細胞瘤)或神經鞘瘤；黑素瘤；精原細胞瘤；畸胎癌；骨肉瘤；著色性幹皮病；角化棘皮瘤(keratoctanthoma)；甲狀腺濾泡癌；或卡波西肉瘤(Kaposi'ssarcoma)。特別是肺鱗狀細胞癌、乳腺癌、結腸直腸癌、成膠質細胞瘤、星形細胞瘤、前列腺癌、小細胞肺癌、黑素瘤、頭頸癌、甲狀腺癌、子宮癌、胃癌、肝細胞癌、宮頸癌、多發性骨髓瘤、膀胱癌、子宮內膜癌、尿路上皮癌、結腸癌、橫紋肌肉瘤、垂體腺癌。可治療(或抑制)的癌症的實例包括但不限於膀胱癌、尿路上皮癌、轉移性尿路上皮癌、手術不能切除的尿路上皮癌、乳腺癌、成膠質細胞瘤、肺癌、非小細胞肺癌、鱗狀細胞肺癌、肺的腺癌、肺腺癌、小細胞肺癌、卵巢癌、子宮內膜癌、宮頸癌、軟組織肉瘤、頭頸鱗狀細胞癌、胃癌、食管癌、食管鱗狀細胞癌、食管的腺癌、膽管癌、肝細胞癌。某些癌症對特定藥物的治療具有抗性。這可能由腫瘤類型所致或可能由於用化合物治療而產生。就此而言，提及多發性骨髓瘤時包括硼替佐米敏感性多發性骨髓瘤或難治性多發性骨髓瘤。同樣，提及慢性髓細胞性白血病包括伊馬替尼(imitanib)敏感性慢性髓細胞性白血病和難治性慢性髓細胞性白血病。慢性髓細胞性白血病也被稱作慢性髓細胞白血病、慢性粒細胞性白血病或CML。同樣地，急性髓細胞性白血病也被稱作急性成髓細胞性白血病、急性粒細胞性白血病、急性非淋巴細胞白血病或AML。本發明的化合物還可用於治療細胞增殖異常的造血系統疾病(無論是惡變前還是穩定的)，例如骨髓增生性疾病。骨髓增生性疾病("MPD")是其中生成過多細胞的一類骨髓疾病。它們涉及並可能發展成骨髓增生異常症候群。骨髓增生性疾病包括真性紅細胞增多、特發性血小板增多症和原發性骨髓纖維化。另一造血系統病症是嗜酸性粒細胞增多綜合症。T細胞淋巴增生性疾病包括衍生自天然殺傷細胞的那些疾病。此外，本發明的化合物可用於胃腸(也稱作胃)癌，例如胃腸間質瘤。胃腸癌是指包括食管、胃、肝、膽管系統、胰腺、腸和肛門在內的胃腸道的惡性病況。因此，在一個實施方案中，在用於治療包括異常細胞生長的疾病或病況的本發明的藥物組合物、用途或方法中，包括異常細胞生長的疾病或病況是癌症。癌症的特定亞類包括多發性骨髓瘤、膀胱癌、宮頸癌、前列腺癌和甲狀腺癌、肺癌、乳腺癌和結腸癌。癌症的其它亞類包括多發性骨髓瘤、膀胱癌、肝細胞癌、口腔鱗狀細胞癌和宮頸癌。具有FGFR如FGFR1抑制活性的本發明化合物特別可用於治療或預防乳腺癌，特別是典型性小葉癌(CLC)。由於本發明的化合物具有FGFR4活性，因此它們也可用於治療前列腺癌或垂體癌，或它們可用於治療乳腺癌、肺癌、前列腺癌、肝癌(HCC)或肺癌。特別是作為FGFR抑制劑的本發明的化合物可用於治療多發性骨髓瘤、骨髓增生性病症、子宮內膜癌、前列腺癌、膀胱癌、肺癌、卵巢癌、乳腺癌、胃癌、結腸直腸癌和口腔鱗狀細胞癌。癌症的其它亞類是多發性骨髓瘤、子宮內膜癌、膀胱癌、宮頸癌、前列腺癌、肺癌、乳腺癌、結腸直腸癌和甲狀腺癌。特別是本發明的化合物可用於治療多發性骨髓瘤(特別是具有t(4;14)易位或過量表達FGFR3的多發性骨髓瘤)、前列腺癌(激素難治性前列腺癌)、子宮內膜癌(特別是具有FGFR2激活突變的子宮內膜腫瘤)和乳腺癌(特別是小葉乳腺癌)。特別是所述化合物可用於治療小葉癌，例如CLC(典型性小葉癌)。由於所述化合物具有針對FGFR3的活性，因此它們可用於治療多發性骨髓瘤和膀胱癌。特別是，所述化合物具有針對具有FGFR3-TACC3易位的腫瘤的活性，特別是具有FGFR3-TACC3易位的膀胱或腦腫瘤。特別是該化合物可用於治療t(4;14)易位陽性的多發性骨髓瘤。在一個實施方案中，所述化合物可用於治療肉瘤。在一個實施方案中，所述化合物可用於治療肺癌，例如鱗狀細胞癌。由於所述化合物具有針對FGFR2的活性，因此它們可用於治療子宮內膜癌、卵巢癌、胃癌、肝細胞癌、子宮癌、宮頸癌和結腸直腸癌。FGFR2在上皮性卵巢癌中也過量表達，因此本發明的化合物尤其可用於治療卵巢癌，例如上皮性卵巢癌。在一個實施方案中，該化合物可用於治療肺癌特別是NSCLC、鱗狀細胞癌、肝癌、腎癌、乳腺癌、結腸癌、結腸直腸癌、前列腺癌。本發明的化合物還可用於治療用VEGFR2抑制劑或VEGFR2抗體(例如Avastin)預先治療的腫瘤。特別是本發明的化合物可用於治療VEGFR2-耐受腫瘤。VEGFR2抑制劑和抗體用於治療甲狀腺癌和腎細胞癌，因此本發明的化合物可用於治療VEGFR2-耐受的甲狀腺癌和腎細胞癌。癌症可以是對選自FGFR1、FGFR2、FGFR3、FGFR4的任一種或多種、例如選自FGFR1、FGFR2或FGFR3的一種或多種FGFR的抑制敏感的癌症。可以藉助如下文提供的細胞生長測定法或藉助如在標題為「診斷方法」的章節中提供的方法確定特定癌症是否是對FGFR或VEGFR信號轉導抑制敏感的癌症。本發明的化合物，特別是具有FGFR或VEGFR抑制活性的那些化合物特別可用於治療或預防與存在升高水平的FGFR或VEGFR相關或以存在升高水平的FGFR或VEGFR為特徵的類型的癌症，例如在本文中在本申請前言部分中提到的癌症。本發明的化合物可用於治療成年人群。本發明的化合物可用於治療兒童人群。已經發現，一些FGFR抑制劑可以與其它抗癌藥聯用。例如，將誘導細胞凋亡的抑制劑與通過不同機制起調節細胞生長作用的另一作用劑組合可能是有益的，由此治療癌症發展的兩個典型特徵。下面提供這類組合的實例。本發明的化合物可用於治療由增殖病症造成的其它病況例如II型或非胰島素依賴型糖尿病、自身免疫病、頭部創傷、中風、癲癇、神經變性疾病例如阿爾茨海默氏症(Alzheimer’s)、運動神經元病、進行性核上性麻痺、皮層基底節變性和皮克病(Pick’sdisease)例如自身免疫病和神經變性疾病。本發明的化合物可能是有用的疾病狀態和病況的一個亞組由以下組成：炎性疾病、心血管疾病和傷口癒合。還已知FGFR和VEGFR在細胞凋亡、血管生成、增殖、分化和轉錄中發揮作用，因此本發明的化合物還可用於治療下列非癌症疾病：慢性炎性疾病，例如系統性紅斑狼瘡、自身免疫介導的腎小球腎炎、類風溼性關節炎、銀屑病、炎性腸病、自身免疫性糖尿病、溼疹過敏反應、哮喘、COPD、鼻炎和上呼吸道疾病；心血管疾病，例如心臟肥大、再狹窄、動脈粥樣硬化；神經變性病症，例如阿爾茨海默病、AIDS相關性痴呆、帕金森病(Parkinson’sdisease)、肌萎縮性側索硬化症、色素性視網膜炎、脊髓性肌萎縮和小腦變性；腎小球腎炎；骨髓增生異常症候群、缺血性損傷相關的心肌梗死、中風和再灌注損傷、心律失常、動脈粥樣硬化、毒性誘發肝病或酒精相關肝病、血液病例如慢性貧血和再生障礙性貧血；肌肉骨骼系統的退行性疾病，例如骨質疏鬆症和關節炎、阿司匹林敏感的鼻竇炎、囊性纖維化、多發性硬化、腎病和癌症疼痛。此外，FGFR2的突變與人骨骼發育中的幾種嚴重異常相關，因此本發明的化合物可用於治療人骨骼發育異常，包括顱縫異常骨化(顱縫早閉)、Apert(AP)症候群、Crouzon症候群、Jackson-Weiss症候群、Beare-Stevenson皮膚旋紋症候群和斐弗症候群。具有FGFR例如FGFR2或FGFR3抑制活性的本發明化合物特別可用於治療或預防骨骼疾病。具體的骨骼疾病是軟骨發育不全或致死性侏儒症(也被稱作致死性發育異常)。具有FGFR例如FGFR1、FGFR2或FGFR3抑制活性的本發明化合物特別可用於治療或預防其中以進行性纖維化為症狀的病理。可用本發明的化合物治療的纖維化病況包括表現出纖維組織的異常或過度沉積的疾病，例如在肝硬化、腎小球腎炎、肺纖維化、系統性纖維化、類風溼性關節炎以及傷口癒合的自然過程中。本發明的化合物還特別可用於治療肺纖維化，特別是在特發性肺纖維化中。FGFR和VEGFR在腫瘤相關血管系統中過量表達和活化還表明本發明的化合物在預防和幹擾腫瘤血管生成的引發中的作用。本發明的化合物特別可用於治療癌症、轉移、白血病例如CLL、眼病例如年齡相關性黃斑變性，特別是溼性年齡相關性黃斑變性、缺血性增殖性視網膜病變例如早產兒視網膜病(ROP)和糖尿病性視網膜病、類風溼性關節炎和血管瘤。可以採用下列實施例中提供的測定法測量本發明的化合物作為FGFR1-4、VEGFR和/或PDGFRA/B的抑制劑的活性，並可以依據IC50值確定給定化合物所顯示的活性水平。本發明的優選化合物是IC50值小於1μΜ，更優選小於0.1μM的化合物。本發明提供具有FGFR抑制或調節活性並且可用於預防或治療由FGFR激酶介導的疾病狀態或病況的化合物。在一個實施方案中，提供用於療法、用作藥物的本文定義的化合物。在另一個實施方案中，提供用於預防或治療，特別是用於治療由FGFR激酶介導的疾病狀態或病況的本文定義的化合物。因此，例如，本發明的化合物可用於減少或降低癌症發病率。因此，在另一個實施方案中，提供用於預防或治療，特別是用於治療癌症的本文定義的化合物。在一個實施方案中，本文定義的化合物用於預防或治療FGFR依賴性癌症。在一個實施方案中，本文定義的化合物用於預防或治療由FGFR激酶介導的癌症。因此，本發明尤其提供：-用於預防或治療由FGFR激酶介導的疾病狀態或病況的方法，所述方法包括給予有需要的受試者本文定義的式(I)化合物。-用於預防或治療本文所述疾病狀態或病況的方法，所述方法包括給予有需要的受試者本文定義的式(I)化合物。-用於預防或治療癌症的方法，所述方法包括給予有需要的受試者本文定義的式(I)化合物。-用於減少或降低由FGFR激酶介導的疾病狀態或病況的發病率的方法，所述方法包括給予有需要的受試者本文定義的式(I)化合物。-抑制FGFR激酶的方法，所述方法包括使激酶與本文定義的抑制激酶的式(I)化合物接觸。-通過使用本文定義的式(I)化合物抑制FGFR激酶的活性來調節細胞過程(例如細胞分裂)的方法。-通過抑制FGFR激酶的活性用作細胞過程(例如細胞分裂)的調節劑的本文定義的式(I)化合物。-用於預防或治療癌症、特別是治療癌症的本文定義的式(I)化合物。-用作FGFR調節劑(例如抑制劑)的本文定義的式(I)化合物。-本文定義的式(I)化合物用於製備用於預防或治療由FGFR激酶介導的疾病狀態或病況的藥物的用途，所述化合物具有本文定義的式(I)。-本文定義的式(I)化合物用於製備用於預防或治療本文所述疾病狀態或病況的藥物的用途。-本文定義的式(I)化合物用於製備用於預防或治療、特別用於治療癌症的藥物的用途。-本文定義的式(I)化合物用於製備用於調節(例如抑制)FGFR的活性的藥物的用途。-本文定義的式(I)化合物在製備通過抑制FGFR激酶的活性調節細胞過程(例如細胞分裂)的藥物中的用途。-本文定義的式(I)化合物用於製備用於預防或治療以FGFR激酶(例如FGFR1或FGFR2或FGFR3或FGFR4)上調為特徵的疾病或病況的藥物的用途。-本文定義的式(I)化合物用於製備用於預防或治療癌症的藥物的用途，所述癌症是以FGFR激酶(例如FGFR1或FGFR2或FGFR3或FGFR4)上調為特徵的癌症。-本文定義的式(I)化合物用於製備用於預防或治療患者的癌症的藥物的用途，所述患者選自具有FGFR3激酶遺傳畸變的亞群。-本文定義的式(I)化合物用於製備用於預防或治療患者的癌症的藥物的用途，所述患者被診斷為構成具有FGFR3激酶遺傳畸變的亞群的一部分。-用於預防或治療以FGFR激酶(例如FGFR1或FGFR2或FGFR3或FGFR4)上調為特徵的疾病或病況的方法，所述方法包括給予本文定義的式(I)化合物。-用於減少或降低以FGFR激酶(例如FGFR1或FGFR2或FGFR3或FGFR4)上調為特徵的疾病或病況的發病率的方法，所述方法包括給予本文定義的式(I)化合物。-用於預防或治療患有或疑似患有癌症的患者的癌症(或減少或降低其發病率)的方法；所述方法包括(i)對患者進行診斷試驗以確定患者是否具有FGFR3基因遺傳畸變；和(ii)當患者確實具有所述變體時，隨之給予患者具有FGFR3激酶抑制活性的本文定義的式(I)化合物。-用於預防或治療以FGFR激酶(例如FGFR1或FGFR2或FGFR3或FGFR4)上調為特徵的疾病狀態或病況(或減少或降低其發病率)的方法；所述方法包括(i)對患者進行診斷試驗以檢測FGFR激酶(例如FGFR1或FGFR2或FGFR3或FGFR4)上調特有的標誌物和(ii)當診斷試驗表明FGFR激酶上調時，隨之給予患者具有FGFR激酶抑制活性的本文定義的式(I)化合物。在一個實施方案中，由FGFR激酶介導的疾病是腫瘤學相關疾病(例如癌症)。在一個實施方案中，由FGFR激酶介導的疾病是非腫瘤學相關疾病(例如癌症以外的本文中公開的任何疾病)。在一個實施方案中，由FGFR激酶介導的疾病是本文所述的病況。在一個實施方案中，由FGFR激酶介導的疾病是本文所述的骨骼病況。人骨骼發育中的特定異常包括顱縫的異常骨化(顱縫早閉)、Apert(AP)症候群、Crouzon症候群、Jackson-Weiss症候群、Beare-Stevenson皮膚旋紋症候群、斐弗症候群、軟骨發育不全和致死性侏儒症(也稱作致死性發育異常)。突變激酶在用激酶抑制劑治療的患者群中可能出現耐藥激酶突變。這些部分發生在與治療中所用的特定抑制劑結合或相互作用的蛋白質區域。所述突變降低或提高抑制劑結合併抑制所述激酶的能力。這會發生在與抑制劑相互作用或對支持所述抑制劑與靶結合是重要的任何胺基酸殘基處。與靶激酶結合而無需與突變胺基酸殘基相互作用的抑制劑很可能不受該突變影響並且仍將是該酶的有效抑制劑。胃癌患者樣品的研究表明在FGFR2中存在兩種突變——在外顯子IIIa中的Serl67Pro和在外顯子IIIc中的剪接位點突變940-2A-G。這些突變與引起顱縫早閉症候群的種系激活突變相同並在13%所研究的原發性胃癌組織中觀察到。此外，在5%的受試患者樣品中觀察到FGFR3的激活突變，並且FGFR的過量表達與該患者組中的預後差有關。此外，存在在FGFR中觀察到的染色體易位或點突變，其造成功能獲得性的、過量表達的或有組成型活性的生物狀態。本發明的化合物因此特別適用於表達突變分子靶(例如FGFR)的癌症。可以採用本領域技術人員已知和本文所述的技術(例如RTPCR和FISH)對具有所述突變的腫瘤進行診斷。已經表明，FGFR的ATP結合位點處的保守蘇氨酸殘基的突變會導致抑制劑耐受性。胺基酸纈氨酸561在FGFR1中已突變成甲硫氨酸，這相當於之前報導的存在於Abl(T315)和EGFR(T766)中的突變，已表明該突變賦予對選擇性抑制劑的耐受性。FGFR1V561M的測定數據表明，與野生型相比，這種突變賦予對酪氨酸激酶抑制劑的耐受性。診斷方法給予式(I)化合物之前，可對患者進行篩查，以確定患者所患或可能患上的疾病或病況是否是對用具有針對FGFR和/或VEGFR的活性的化合物治療敏感的疾病或病況。例如，可以分析取自患者的生物樣品以確定該患者所患或可能患上的病況或疾病(例如癌症)是否是以遺傳異常或蛋白質表達異常為特徵的病況或疾病，其中所述異常導致FGFR和/或VEGFR的水平或活性上調或導致正常FGFR和/或VEGFR活性的通路敏化，或導致這些生長因子信號轉導途徑(例如生長因子配體水平或生長因子配體活性)上調或導致在FGFR和/或VEGFR活化下遊的生化途徑上調。導致FGFR和/或VEGFR信號活化或敏化的這種異常的實例包括凋亡途徑的喪失或抑制、受體或配體的上調、或受體或配體的突變型變體(例如PTK變體)的存在。具有FGFR1、FGFR2或FGFR3或FGFR4的突變體或上調、特別是FGFR1過量表達，或FGFR2或FGFR3的功能獲得性突變體的腫瘤可能對FGFR抑制劑特別敏感。例如，在許多病況中已鑑定出造成FGFR2的功能獲得的點突變。特別是在10%的子宮內膜腫瘤中已鑑定出FGFR2的激活突變。此外，已鑑定出導致異位表達或失調、有組成型活性的FGFR3受體的FGFR3受體酪氨酸激酶的遺傳畸變(例如染色體易位或點突變)，並且它們與多發性骨髓瘤、膀胱癌和宮頸癌的子類相關聯。在伊馬替尼治療的患者中已鑑定出PDGF受體的特定突變T674I。此外，在約50%的小葉乳腺癌(CLC)病例中證實8p12-p11.2的基因擴增，這表明與FGFR1的表達增加有關。使用針對FGFR1的siRNA或該受體的小分子抑制劑的初步研究表明，存在這種擴增的細胞系對這種信號轉導途徑的抑制特別敏感。或者，針對FGFR或VEGFR的負調節劑或抑制劑的喪失，可以對取自患者的生物樣品進行分析。在本文中，術語「喪失」包括編碼調節劑或抑制劑的基因的缺失、基因的截短(例如通過突變)、基因轉錄產物的截短、或轉錄產物的失活(例如通過點突變)或通過其它基因產物的螯合。術語上調包括表達升高或過量表達，包括基因擴增(即多個基因拷貝)和通過轉錄作用使表達增加以及活性過高和活化，包括通過突變的活化。因此，可以對患者進行診斷試驗以檢測FGFR和/或VEGFR上調特有的標誌物。術語診斷包括篩查。標誌物包括遺傳標誌物，包括例如測定DNA組成以鑑定FGFR和/或VEGFR的突變。術語標誌物還包括FGFR和/或VEGFR上調特有的標誌物，包括酶活性、酶水平、酶狀態(例如磷酸化與否)和前述蛋白質的mRNA水平。診斷試驗和篩查通常用生物樣品進行，生物樣品選自腫瘤活檢樣品、血樣(脫落腫瘤細胞的分離和富集)、糞便活檢樣品、痰、染色體分析、胸膜液、腹膜液、口腔塗片、活檢樣品或尿液。蛋白質的突變和上調的鑑定和分析方法為本領域技術人員所知。篩查方法可包括但不限於標準方法，例如反轉錄酶聚合酶鏈反應(RT-PCR)或原位雜交例如如螢光原位雜交(FISH)。鑑定出攜帶FGFR和/或VEGFR突變的個體可指患者特別適於用FGFR和/或VEGFR抑制劑治療。在治療之前，可優先篩查腫瘤中FGFR和/或VEGFR變體的存在情況。篩查方法通常可包括直接測序、寡核苷酸微陣列分析或突變型特異性抗體。另外，可採用本領域技術人員已知和本文所述技術(例如RT-PCR和FISH)對具有所述突變的腫瘤進行診斷。此外，可通過採用PCR對例如腫瘤活檢樣品的直接測序和通過如上所述對PCR產物直接測序的方法，鑑定例如FGFR或VEGFR2的突變形式。技術人員應了解，用於檢測上述蛋白質的過量表達、活化或突變的所有這種公知技術都可適用於本發明。在通過RT-PCR的篩查中，通過產生mRNA的cDNA拷貝，接著通過PCR擴增cDNA來評價腫瘤中的mRNA水平。PCR擴增方法、引物選擇和擴增條件為本領域技術人員所知。通過例如Ausubel,F.M.等編輯(2004)CurrentProtocolsinMolecularBiology,JohnWiley&SonsInc.；或Innis,M.A.等編輯(1990)PCRProtocols:aguidetomethods和applications,AcademicPress,SanDiego中描述的標準方法進行核酸操作和PCR。在Sambrook等(2001)，第3版,MolecularCloning:ALaboratoryManual,ColdSpringHarborLaboratoryPress中也描述了涉及核酸技術的反應和操作。或者，可以使用市售RT-PCR試劑盒(例如RocheMolecularBiochemicals)或如美國專利4,666,828、4,683,202、4,801,531、5,192,659、5,272,057、5,882,864和6,218,529中提供且通過引用結合到本文中的方法。用於評價mRNA表達的原位雜交技術的實例是螢光原位雜交(FISH)(參見Angerer(1987)Meth.Enzymol.,152:649)。通常，原位雜交包括下列主要步驟：(I)固定待分析的組織；(2)樣品預雜交處理以提高靶核酸的可及性，並降低非特異性結合；(3)核酸的混合物與生物結構或組織中的核酸雜交；(4)雜交後洗滌以除去在雜交中沒有結合的核酸片段，和(5)檢測雜交的核酸片段。用於這種應用中的探針通常用例如放射性同位素或螢光報導分子標記。優選的探針足夠長，例如約50、100或200個核苷酸至約1000個或更多個的核苷酸，以便能夠在嚴格條件下與靶核酸特異性雜交。用於進行FISH的標準方法描述於Ausubel,F.M.等編輯(2004)CurrentProtocolsinMolecularBiology,JohnWiley&SonsInc和JohnM.S.Bartlett的FluorescenceInSituHybridization:TechnicalOverview,載於MolecularDiagnosisofCancer,MethodsandProtocols,第2版;ISBN:1-59259-760-2;2004年3月，第077-088頁；系列叢刊:MethodsinMolecularMedicine。(DePrimo等人(2003)，BMCCancer,3:3)描述了基因表達譜分析的方法。簡單來講，方案如下：使用引發第一鏈cDNA合成的(dT)24寡聚體,由總RNA合成雙鏈cDNA，接著用隨機六聚體引物合成第二鏈cDNA。雙鏈cDNA用作模板，使用生物素化核糖核苷酸體外轉錄cRNA。根據Affymetrix(SantaClara,CA,USA)所述方案，使cRNA化學斷裂，然後在人基因組陣列(HumanGenomeArrays)上雜交過夜。或者，可以通過腫瘤樣品的免疫組織化學、用微量滴定板的固相免疫測定法、蛋白印跡法、二維SDS-聚丙烯醯胺凝膠電泳、ELISA、流式細胞術和本領域已知的用於檢測特定蛋白的其它方法，測定由mRNA表達的蛋白質產物。檢測方法可包括使用位點特異性抗體。技術人員應了解，用於檢測FGFR和/或VEGFR上調或檢測FGFR和/或VEGFR變體或突變體的所有這類公知技術都可適用於本發明。可以採用標準酶測定法，例如本文所述的那些測定法，測量蛋白質例如FGFR或VEGFR的異常水平。也可以在組織樣品中，例如在腫瘤組織中檢測活化或過量表達。通過用例如來自ChemiconInternational的測定法測量酪氨酸激酶活性。從樣品裂解液中使目標酪氨酸激酶免疫沉澱並測量其活性。用於測量FGFR或VEGFR(包括其同種型)的過量表達或活化的備選方法包括測量微血管密度。這可以例如使用Orre和Rogers(IntJCancer(1999),84(2)101-8)描述的方法測量。測定法還包括使用標記物，例如在VEGFR的情況下，這些包括CD31、CD34和CD105。因此，所有這些技術也可用於鑑定特別適於用本發明的化合物治療的腫瘤。本發明的化合物特別可用於治療具有突變FGFR的患者。在62%的口腔鱗狀細胞癌中觀察到FGFR3中的G697C突變，該突變引起激酶活性的組成型活化。在膀胱癌病例中也已鑑定出FGFR3的激活突變。這些突變為具有不同程度的發病率(prevelence)的6種突變：R248C、S249C、G372C、S373C、Y375C、K652Q。此外，發現FGFR4中的Gly388Arg多態性與提高的前列腺癌、結腸癌、肺癌、肝癌(HCC)和乳腺癌發病率和侵襲性有關。本發明的化合物可特別用於治療具有FGFR3-TACC3易位的患者。因此，在又一方面，本發明包括本發明的化合物用於製備用於治療或預防患者中的疾病狀態或病況的藥物的用途，所述患者已經篩查並確定為患有對用具有針對FGFR活性的化合物治療敏感的疾病或病況或有患所述疾病或病況的風險。所篩查的患者的特定突變包括FGFR3中的G697C、R248C、S249C、G372C、S373C、Y375C、K652Q突變和FGFR4中的Gly388Arg多態性。另一方面，本發明包括用於預防或治療選自具有FGFR基因變體(例如FGFR3中的G697C突變和FGFR4中的Gly388Arg多態性)的亞群的患者的癌症的本發明化合物。與循環生物標誌物(循環祖細胞(CPC)、CEC、SDF1和FGF2)組合的血管正常化的MRI測定(例如使用MRI梯度回波、自旋迴波和對比增強以測量血量、相對血管尺寸和血管通透性)也可用於鑑定用本發明的化合物治療的VEGFR2-耐受腫瘤。藥物組合物和組合鑑於其有用的藥理性質，主題化合物可配製成用於給藥目的的各種藥物形式。在一個實施方案中，藥物組合物(例如製劑)包含至少一種本發明的活性化合物以及一種或多種藥學上可接受的載體、輔料、賦形劑、稀釋劑、填充劑、緩衝劑、穩定劑、防腐劑、潤滑劑或本領域技術人員熟知的其它材料和任選其它治療或預防劑。為了製備本發明的藥物組合物，將有效量的本發明的化合物作為活性成分與藥學上可接受的載體以充分混合組合，所述載體可根據給藥所需製劑的形式呈各種形式。藥物組合物可以是適於口服、腸胃外、局部、鼻內、眼、耳、直腸、陰道內或透皮給藥的任何形式。這些藥物組合物適宜為優選適於口服、直腸、經皮給藥或通過腸胃外注射給藥的單位劑型。例如，在口服劑型的組合物的製備中，可以使用任何常見的藥用介質，例如在口服液體製劑例如混懸劑、糖漿劑、酏劑和溶液劑的情況下，使用水、二醇、油、醇等；或在散劑、丸劑、膠囊劑和片劑的情況下，使用固體載體例如澱粉、糖、高嶺土、潤滑劑、粘合劑、崩解劑等。由於它們易給藥，片劑和膠囊劑代表最有利的口服單位劑型，在這種情況下顯然使用固體藥用載體。對於腸胃外組合物，載體通常至少在很大程度上包含無菌水，儘管也可以包含例如有助於溶解的其它成分。例如可以製備可注射溶液劑，其中載體包含鹽水溶液、葡萄糖溶液或鹽水和葡萄糖溶液的混合物。也可以製備可注射混懸劑，在這種情況下可以使用適當的液體載體、懸浮劑等。在適於經皮給藥的組合物中，載體任選包含滲透增強劑和/或合適的潤溼劑，任選與較小比例的任何性質的合適添加劑組合，所述添加劑不會對皮膚造成顯著的有害作用。所述添加劑可利於向皮膚給藥和/或可有助於製備所需組合物。這些組合物可以以各種方式給藥，例如作為透皮貼劑、作為點施製劑(spot-on)、作為軟膏劑。為了易於給藥和劑量均勻性，以單位劑型配製上述藥物組合物尤其有利。本文中的說明書和權利要求書中所用的單位劑型是指適於作為單一劑量的物理分立單位，各單位含有預定量的經計算以產生所需療效的活性成分以及所需藥用載體。這類單位劑型的實例為片劑(包括劃痕片或包衣片)、膠囊劑、丸劑、袋裝散劑(powderpacket)、糯米紙囊劑(wafer)、可注射溶液劑或混懸劑、茶匙量製劑(teaspoonfuls)、湯匙量製劑(tablespoonfuls)等及其分隔的多劑量製劑(segregatedmultiples)。為了易於給藥和劑量均勻性，以單位劑型配製上述藥物組合物尤其有利。本文中的說明書和權利要求書中所用的單位劑型是指適於作為單一劑量的物理分立單位，各單位含有預定量的經計算以產生所需療效的活性成分以及所需藥用載體。這類單位劑型的實例為片劑(包括劃痕片或包衣片)、膠囊劑、丸劑、袋裝散劑、糯米紙囊劑、可注射溶液劑或混懸劑、茶匙量製劑、湯匙量製劑等及其分隔的多劑量製劑。本發明的化合物以足以發揮其抗腫瘤活性的量給予。本領域技術人員可容易從下文提供的試驗結果確定有效量。一般預期治療有效量為0.005mg/kg-100mg/kg體重，特別是0.005mg/kg-10mg/kg體重。在一天中以適當間隔以1、2、3、4或更多個分劑量給予所需劑量可為合適的。所述分劑量可以配製成單位劑型，例如每單位劑型含有0.5-500mg，特別是1mg-500mg，更特別10mg-500mg的活性成分。根據給藥方式，藥物組合物優選包含0.05-99%重量、更優選0.1-70%重量、甚至更優選0.1-50%重量的本發明化合物和1-99.95%重量，更優選30-99.9%重量，甚至更優選50-99.9%重量的藥學上可接受的載體，所有百分比以組合物的總重量計。作為本發明的另一方面，考慮本發明的化合物與另一種抗癌藥的組合，尤其用作藥物，更具體地說用於治療癌症或相關疾病。為了治療上述病況，本發明的化合物可以有利地在癌症療法中與一種或多種其它藥劑、更特別與其它抗癌藥或輔助劑聯用。抗癌藥或輔助劑(該療法中的載劑(supportingagents))的實例包括但不限於：-鉑配位化合物，例如任選與氨磷汀、卡鉑或奧沙利鉑組合的順鉑；-紫杉烷類化合物，例如紫杉醇、紫杉醇蛋白質結合粒子(Abraxane™)或多西他賽；-拓撲異構酶I抑制劑，例如喜樹鹼化合物，例如伊立替康、SN-38、託泊替康、鹽酸託泊替康；-拓撲異構酶II抑制劑，例如抗腫瘤表鬼臼毒素或鬼臼毒素衍生物，例如依託泊苷、磷酸依託泊苷或替尼泊苷；-抗腫瘤長春花生物鹼，例如長春鹼、長春新鹼或長春瑞濱；-抗腫瘤核苷衍生物，例如5-氟尿嘧啶、亞葉酸、吉西他濱、鹽酸吉西他濱、卡培他濱、克拉屈濱、氟達拉濱、奈拉濱；-烷基化劑，例如氮芥或亞硝基脲，例如環磷醯胺、苯丁酸氮芥、卡莫司汀、塞替派、馬法蘭(美法侖)、洛莫司汀、六甲蜜胺、白消安、達卡巴嗪、雌莫司汀、任選與美司鈉組合的異環磷醯胺、哌泊溴烷、丙卡巴肼、鏈佐星、替莫唑胺(telozolomide)、尿嘧啶；-抗腫瘤蒽環類衍生物，例如柔紅黴素、任選與右雷佐生組合的多柔比星、doxil、伊達比星、米託蒽醌、表柔比星、鹽酸表柔比星、戊柔比星；-靶向IGF-1受體的分子，例如鬼臼苦素(picropodophilin)；-tetracarcin衍生物，例如tetrocarcinA；-糖皮質激素，例如潑尼松；-抗體，例如曲妥珠單抗(HER2抗體)、利妥昔單抗(CD20抗體)、吉妥珠單抗、吉妥珠單抗奧佐米星、西妥昔單抗、培妥珠單抗、貝伐單抗、阿侖珠單抗、依庫珠單抗、替伊莫單抗、諾莫單抗、帕尼單抗、託西莫單抗、CNTO328；-雌激素受體拮抗劑或選擇性雌激素受體調節劑或雌激素合成抑制劑，例如他莫昔芬、氟維司群、託瑞米芬、屈洛昔芬、faslodex、雷洛昔芬或來曲唑；-芳香酶抑制劑，例如依西美坦、阿那曲唑、來曲唑、睪內酯和伏氯唑；-分化劑，例如類視黃醇、維生素D或視黃酸和視黃酸代謝阻滯劑(RAMBA)，例如異維甲酸(accutane)；-DNA甲基轉移酶抑制劑，例如氮胞苷或地西他濱；-抗葉酸劑，例如培美曲塞二鈉(premetrexeddisodium)；-抗生素，例如放線菌素D(antinomycinD)、博來黴素、絲裂黴素C、更生黴素、洋紅黴素、道諾黴素、左旋咪唑、普卡黴素、光神黴素；-抗代謝藥，例如氯法拉濱、氨基喋呤、阿糖胞苷或甲氨蝶呤、阿扎胞苷、阿糖胞苷(cytarabine)、氟尿苷、噴司他丁、硫鳥嘌呤；-凋亡誘導劑和抗血管生成劑，例如Bcl-2抑制劑，例如YC137、BH312、ABT737、棉酚、HA14-1、TW37或癸酸；-微管蛋白結合劑，例如康普瑞汀、秋水仙素或諾考達唑；-激酶抑制劑(例如EGFR(上皮生長因子受體)抑制劑、MTKI(多靶激酶抑制劑)、mTOR抑制劑、cmet抑制劑)，例如黃酮吡多(flavoperidol)、甲磺酸伊馬替尼、埃羅替尼、吉非替尼、達沙替尼、拉帕替尼、二甲苯磺酸拉帕替尼、索拉非尼、舒尼替尼、馬來酸舒尼替尼、坦羅莫司、6-{二氟[6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)[1,2,4]三唑並[4,3-b]噠嗪-3-基]甲基}喹啉或其藥學上可接受的鹽、6-[二氟(6-吡啶-4-基[1,2,4]三唑並[4,3-b]噠嗪-3-基)甲基]喹啉或其藥學上可接受的鹽；-法尼基轉移酶抑制劑，例如替匹法尼；-組蛋白脫乙醯酶(HDAC)抑制劑，例如丁酸鈉、辛二醯苯胺異羥肟酸(SAHA)、縮肽(FR901228)、NVP-LAQ824、R306465、JNJ-26481585、曲古抑菌素A、伏林司他；-泛素-蛋白酶體途徑抑制劑，例如PS-341、MLN.41或硼替佐米；-Yondelis；-端粒酶抑制劑，例如Telomestatin；-基質金屬蛋白酶抑制劑，例如巴馬司他、馬立馬司他、普啉司他(prinostat)或美他司他(metastat)；-重組白介素，例如阿地白介素、地尼白介素-毒素連接物(denileukindiftitox)、幹擾素α2a、幹擾素α2b、聚乙二醇幹擾素α2b；-MAPK抑制劑；-類視黃醇，例如阿利維A酸、貝沙羅汀、維A酸(tretinoin)；-三氧化二砷；-天冬醯胺酶；-類固醇，例如丙酸屈他雄酮、醋酸甲地孕酮、諾龍(癸酸諾龍、苯丙酸諾龍)、地塞米松；-促性腺素釋放激素激動劑或拮抗劑，例如阿巴瑞克、醋酸戈舍瑞林、醋酸組氨瑞林、醋酸亮丙瑞林；-沙利度胺、來那度胺；-巰基嘌呤、米託坦、帕米膦酸鹽、培加酶、培門冬酶、拉布立酶；-BH3模擬物，例如ABT-737；-MEK抑制劑，例如PD98059、AZD6244、CI-1040；-集落刺激因子類似物，例如非格司亭、培非司亭、沙格司亭；促紅細胞生成素或其類似物(例如達貝泊汀α)；白介素11；奧普瑞白介素；唑來膦酸鹽、唑來膦酸；芬太尼；二膦酸鹽；帕利夫明；-甾體細胞色素P45017α-羥化酶-17,20-裂解酶抑制劑(CYP17)，例如阿比特龍、醋酸阿比特龍。在一個實施方案中，本發明涉及式(I)的化合物、其藥學上可接受的鹽或其溶劑合物或其任何子類和實施例，和6-{二氟[6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)[1,2,4]三唑並[4,3-b]噠嗪-3-基]甲基}喹啉或其藥學上可接受的鹽的組合。在一個實施方案中，本發明涉及式(I)的化合物、其藥學上可接受的鹽或其溶劑合物或其任何子類和實施例，和6-[二氟(6-吡啶-4-基[1,2,4]三唑並[4,3-b]噠嗪-3-基)甲基]喹啉或其藥學上可接受的鹽的組合。在一個實施方案中，本發明涉及包含式(I)的化合物、其藥學上可接受的鹽或其溶劑合物或其任何子類和實施例，和6-{二氟[6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)[1,2,4]三唑並[4,3-b]噠嗪-3-基]甲基}喹啉或其藥學上可接受的鹽的藥物組合物。在一個實施方案中，本發明涉及包含式(I)的化合物、其藥學上可接受的鹽或其溶劑合物或其任何子類和實施例，和6-[二氟(6-吡啶-4-基[1,2,4]三唑並[4,3-b]噠嗪-3-基)甲基]喹啉或其藥學上可接受的鹽的藥物組合物。本發明的化合物還在敏化腫瘤細胞以進行放射療法和化學療法中具有治療應用。因此本發明的化合物可用作「放射致敏劑」和/或「化學致敏劑」，或可以與另一種「放射致敏劑」和/或「化學致敏劑」聯合給予。本文所用術語「放射致敏劑」定義為以提高細胞對電離輻射的敏感性和/或促進電離輻射可治療的疾病的治療的治療有效量給予動物的分子，優選低分子量分子。本文所用術語「化學致敏劑」定義為以提高細胞對化學療法的敏感性和/或促進化學療法可治療疾病的治療的治療有效量給予動物的分子，優選低分子量分子。在文獻中已提出放射致敏劑的作用方式的幾種機制，包括：低氧細胞放射致敏劑(例如2-硝基咪唑化合物和苯並三嗪二氧化物化合物)模擬氧或者在缺氧條件下表現得像生物還原劑；非低氧細胞放射致敏劑(例如滷化嘧啶)可以是DNA鹼基的類似物並優先摻入癌細胞的DNA中，並由此促進放射誘導的DNA分子斷裂和/或阻礙正常DNA修復機制；已提出了放射致敏劑在疾病治療中的各種其它可能的作用機制的假設。許多癌症治療方案目前採用與X-射線放射聯合的放射致敏劑。X-射線激活的放射致敏劑的實例包括但不限於：甲硝唑、米索硝唑、去甲基米索硝唑、哌莫硝唑、依他硝唑、尼莫唑、絲裂黴素C、RSU1069、SR4233、ΕO9、RB6145、煙醯胺、5-溴脫氧尿苷(BUdR)、5-碘脫氧尿苷(IUdR)、溴脫氧胞苷、氟脫氧尿苷(FudR)、羥基脲、順鉑和所述放射致敏劑的治療有效的類似物和衍生物。癌症的光動力療法(PDT)利用可見光作為該敏化劑的放射活化劑。光動力放射致敏劑的實例包括但不限於血卟啉衍生物、光敏素、苯並卟啉衍生物、錫初卟啉、pheoborbide-a、細菌葉綠素-a、萘酞菁、酞菁、酞菁鋅和所述光動力放射致敏劑的治療有效的類似物和衍生物。放射致敏劑可以與治療有效量的一種或多種其它化合物聯合給予，所述其它化合物包括但不限於：促進放射致敏劑摻入靶細胞中的化合物；控制治療劑、營養物和/或氧流向靶細胞的化合物；在有或沒有其它放射的情況下作用於腫瘤的化療劑；或用於治療癌症或其它疾病的其它治療有效化合物。化學致敏劑可以與治療有效量的一種或多種其它化合物聯合給予，所述其它化合物包括但不限於：促進化學致敏劑摻入靶細胞中的化合物；控制治療劑、營養物和/或氧流向靶細胞的化合物；作用於腫瘤的化療劑或用於治療癌症或其它疾病的其它治療有效化合物。發現鈣拮抗劑(例如維拉帕米)可以與抗腫瘤藥聯用，以在耐受公認化療劑的腫瘤細胞中建立化學敏感性並增強這類化合物在藥物敏感的惡性腫瘤中的功效。考慮到其有用的藥理性質，本發明的組合的組分，即所述一種或多種其它藥劑和本發明的化合物可以配製成用於給藥目的的各種藥物形式。這些組分可以分別配製在獨立的藥物組合物中或含有所有組分的單一藥物組合物中。因此，本發明還涉及包含一種或多種其它藥劑和本發明的化合物以及藥用載體的藥物組合物。本發明還涉及本發明的組合在製備用於抑制腫瘤細胞生長的藥物組合物中的用途。本發明還涉及含有本發明的化合物作為第一活性成分和一種或多種抗癌藥作為其它活性成分的產品，其作為組合製劑用於在患有癌症的患者的治療中同時、分開或序貫使用。一種或多種其它藥劑和本發明的化合物可以同時(例如在分開的組合物或單一組合物中)或以任一順序序貫給予。在後一情況下，在一段時間內以足以確保實現有利或協同效應的時段和量及方式給予兩種或更多種化合物。要認識到，優選的給藥方法和順序及組合的各組分的各自劑量和方案取決於要給予的特定的其它藥劑和本發明的化合物、其給藥途徑、受治療的特定腫瘤和受治療的特定宿主。本領域技術人員採用常規方法和根據本文提供的信息，可容易地確定最佳給藥方法和順序及劑量和方案。本領域技術人員可以確定當作為組合給予時本發明的化合物與一種或多種其它抗癌藥的重量比。如本領域技術人員所熟知的一樣，所述比率和確切劑量和給藥頻率取決於所用的本發明的特定化合物和其它抗癌藥、待治療的特定病況、待治療的病況的嚴重程度、特定患者的年齡、體重、性別、飲食、給藥時間和一般身體狀況、給藥方式以及個體可能正使用的其它藥物。此外，顯而易見的是，可以根據治療對象的反應和/或根據開本發明化合物處方的醫師的評估來降低或提高有效每日量。本發明式(I)化合物與另一抗癌藥的具體重量比範圍可以為1/10-10/1，更特別1/5-5/1，甚至更特別1/3-3/1。鉑配位化合物有利地以每療程1-500mg/平方米(mg/m2)體表面積，例如50-400mg/m2的劑量給予，特別對順鉑而言為約75mg/m2的劑量，對卡鉑而言為約300mg/m2。紫杉烷類化合物有利地以每療程50-400mg/平方米(mg/m2)體表面積，例如75-250mg/m2的劑量給予，特別對紫杉醇而言為約175-250mg/m2劑量，對多西他賽而言為約75-150mg/m2。喜樹鹼化合物有利地以每療程0.1-400mg/平方米(mg/m2)體表面積，例如1-300mg/m2的劑量給予，特別對伊立替康而言為約100-350mg/m2劑量，對託泊替康而言為約1-2mg/m2。抗腫瘤的鬼臼毒素衍生物有利地以每療程30-300mg/平方米(mg/m2)體表面積，例如50-250mg/m2的劑量給予，特別對依託泊苷而言為約35-100mg/m2劑量，對替尼泊苷而言為約50-250mg/m2。抗腫瘤長春花生物鹼有利地以每療程2-30mg/平方米(mg/m2)體表面積的劑量給予，特別對長春花鹼而言為約3-12mg/m2的劑量，對長春新鹼而言為約1-2mg/m2的劑量，對長春瑞濱而言為約10-30mg/m2的劑量。抗腫瘤的核苷衍生物有利地以每療程200-2500mg/平方米(mg/m2)體表面積，例如700-1500mg/m2的劑量給予，特別對5-FU而言為200-500mg/m2的劑量，對吉西他濱而言為約800-1200mg/m2的劑量，對卡培他濱而言為約1000-2500mg/m2。烷基化劑(例如氮芥或亞硝基脲)有利地以每療程100-500mg/平方米(mg/m2)體表面積，例如120-200mg/m2的劑量給予，特別對環磷醯胺而言為約100-500mg/m2的劑量，對苯丁酸氮芥而言為約0.1-0.2mg/kg的劑量，對卡莫司汀而言為約150-200mg/m2的劑量，對洛莫司汀而言為約100-150mg/m2的劑量。抗腫瘤蒽環類衍生物有利地以每療程10-75mg/平方米(mg/m2)體表面積，例如15-60mg/m2的劑量給予，特別對多柔比星而言為約40-75mg/m2的劑量，對柔紅黴素而言為約25-45mg/m2的劑量，對伊達比星而言為約10-15mg/m2的劑量。抗雌激素藥有利地根據特定藥劑和待治療的病況以每日約1-100mg的劑量給予。他莫昔芬有利地以5-50mg，優選10-20mg的劑量每天兩次口服給予，繼續該治療足夠的時間以實現和保持療效。託瑞米芬有利地以約60mg的劑量每天一次口服給予，繼續該治療足夠的時間以實現和保持療效。阿那曲唑有利地以約1mg的劑量每天一次口服給予。屈洛昔芬有利地以約20-100mg的劑量每天一次口服給予。雷洛昔芬有利地以約60mg的劑量每天一次口服給予。依西美坦有利地以約25mg的劑量每天一次口服給予。抗體有利地以約1-5mg/平方米(mg/m2)體表面積的劑量給予，或如有不同，則按本領域已知給予。曲妥珠單抗有利地以每療程1-5mg/平方米(mg/m2)體表面積，特別是2-4mg/m2的劑量給予。這些劑量可以每療程例如一次、兩次或更多次給予，其可以例如每隔7、14、21或28天重複。式(I)的化合物、其藥學上可接受的加成鹽(特別是藥學上可接受的酸加成鹽)及立體異構形式可具有有價值的診斷性質，因為它們可用於檢測或鑑定在標記化合物與其它分子、肽、蛋白質、酶或受體之間的複合物的形成。該檢測或鑑定方法可以使用用標記試劑如放射性同位素、酶、螢光物質、發光物質等標記的化合物。放射性同位素的實例包括125I、131I、3H和14C。通常通過與合適的底物綴合進而催化可檢出的反應使得酶可被檢出。其實例包括例如β-半乳糖苷酶、β-葡糖苷酶、鹼性磷酸酶、過氧化物酶和蘋果酸脫氫酶，優選辣根過氧化物酶。發光物質包括例如魯米諾、魯米諾衍生物、螢光素、水母發光蛋白和螢光素酶。生物樣品可定義為體組織或體液。體液的實例是腦脊液、血液、血漿、血清、尿液、痰、唾液等。通用合成路線下面的實施例對本發明進行說明，但僅僅是實例，並且無意以任何方式限制權利要求書的範圍。實驗部分下文中，術語「DCM」意指二氯甲烷，「Me」意指甲基，「Et」意指乙基，「MeOH」意指甲醇，「DMF」意指二甲基甲醯胺，「Et2O」意指乙醚，「EtOAc」意指乙酸乙酯，「CAN」意指乙腈，「H2O」意指水，「THF」意指四氫呋喃，「MgSO4」意指硫酸鎂，「NH4OH」意指氫氧化銨，「K2CO3」意指碳酸二鉀，「MgCl2」意指氯化鎂，「iPrNH2」意指異丙胺，「NH4HCO3」意指碳酸氫銨，「DMSO」意指二甲基亞碸，「EDTA」意指乙二胺四乙酸，「NADP」意指煙醯胺腺嘌呤二核苷酸磷酸，「SFC」意指超臨界液相色譜，「MP」意指熔點。A.中間體的製備中間體1或N-(3,5-二甲氧基苯基)-N'-(1-甲基乙基)-N-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹喔啉-6-基]乙烷-1,2-二胺在WO2011/135376中作為化合物4描述，和可按照其中對於化合物4描述的方案製備。中間體2或N-(3,5-二甲氧基苯基)-N'-(1-甲基乙基)-N-[3-(1H-吡唑-4-基)喹喔啉-6-基]乙烷-1,2-二胺在WO2011/135376中作為游離鹼化合物137描述，和可按照其中對於化合物137描述的方案製備。中間體3或N-(3,5-二甲氧基苯基)-N'-(1-甲基)-N-[3-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)喹喔啉-6-基]乙烷-1,2-二胺在WO2011/135376中作為化合物449描述，和可按照其中對於化合物449描述的方案製備。中間體4或N-(3,5-二甲氧基苯基)-N'-(1-甲基乙基)-N-[3-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)喹喔啉-6-基]乙烷-1,2-二胺在WO2011/135376中作為化合物135的游離鹼或HCl鹽描述，和可按照其中對於化合物135描述的方案製備。中間體5或N-(3,5-二甲氧基苯基)-N'-(1-甲基乙基)-N-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹喔啉-6-基]丙烷-1,3-二胺在WO2011/135376中作為化合物382描述，和可按照其中對於化合物382描述的方案製備。中間體6或7-溴-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-喹喔啉在WO2011/135376中作為中間體2描述，和可按照其中對於中間體2描述的方案製備。WO2011/135376通過引用結合到本文中。實施例A1a)製備中間體7將中間體6(5g;17mmol)、2-氟-3,5-二甲氧基苯胺(3.6g;21mmol)、叔丁醇鈉(5g;52mmol)和rac-雙(聯苯基膦基)-1,1』-二萘(0.54g;0.87mmol)在二噁烷(100mL)中的混合物在室溫下在氮氣流下脫氣。10分鐘後，在室溫下在氮氣流下逐滴加入乙酸鈀(II)(388mg;1.7mmol)。將反應混合物在95℃加熱5小時。將反應混合物冷卻至室溫，和傾至冰水和DCM上。將混合物通過celite®墊過濾。分離有機層，經MgSO4乾燥，過濾和蒸發至幹。殘留物自乙醚結晶，和濾出沉澱物，真空下乾燥，得到4g(61%)中間體7。b)製備中間體8在5℃在氮氣流下，將氫化鈉(0.21g;5.35mmol)加入至中間體7(0.7g;1.85mmol)的DMF(25mL)溶液。將混合物在5℃攪拌1小時。在5℃在氮氣流下，滴加(2-溴乙氧基)-叔丁基二甲基甲矽烷(0.51mL;2.40mmol)和將反應混合物在室溫下攪拌24小時。將混合物傾入冷水中和產物用EtOAc萃取。有機層用H2O洗滌，經MgSO4乾燥，過濾和蒸發，得到1.2g(定量)中間體8。粗產物無需任何純化用於下一步驟。c)製備中間體9將四丁基氟化銨(1M，在THF中)(2mL;2mmol)加入至中間體8(1g;1.85mmol)在THF(20mL)中的溶液，和將反應混合物在室溫下攪拌3小時。將反應混合物在水和EtOAc之間分配。有機層用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾和蒸發至幹。殘留物(1.2g)通過矽膠色譜純化(無規則SiOH,15-40µm;80g;洗脫液：98%DCM,2%MeOH,0.1%NH4OH)。收集純的流分，和將溶劑蒸發。殘留物(500mg)自乙醚結晶。將沉澱物過濾和乾燥，得到410mg(52%)中間體9。MP:172℃(K)。d)製備中間體10在5℃將甲烷磺醯氯(0.3mL;3.88mmol)逐滴加入至中間體9(547mg;1.29mmol)和三乙胺(0.9mL;6.46mmol)在DCM(15mL)中的溶液。將反應混合物在該溫度下攪拌1小時，用DCM稀釋和傾至10%K2CO3水溶液上。潷去有機層，經MgSO4乾燥，過濾和蒸發得到850mg(>100%)的中間體10。粗產物無需純化用於下一步驟。e)製備中間體11將中間體10(0.648g;1.29mmol)和異丙胺(2.4mL;28mmol)在CH3CN(15mL)中的混合物在100℃在密封管中加熱24小時。將反應混合物冷卻至室溫，用DCM稀釋，和傾至水上。潷去有機層，經MgSO4乾燥，過濾和蒸發至幹。殘留物通過矽膠色譜純化(無規則SiOH;24g;梯度：從3%MeOH,97%DCM至10%MeOH,90%DCM)。收集純的流分和蒸發得到452mg(75%)的中間體11。B.製備式(I)的化合物實施例B1:製備化合物1將N-(3,5-二甲氧基苯基)-N'-(1-甲基乙基)-N-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹喔啉-6-基]乙烷-1,2-二胺(中間體1)(0.42g;0.9mmol)、甲醛(37%溶液，在水中;0.21mL;2.8mmol)在二噁烷(8mL)中的溶液在室溫下攪拌3天。加入水和EtOAc。潷去有機層，用水洗滌，經MgSO4乾燥和蒸發至幹。殘留物(0.52g)通過矽膠色譜純化(固定相：球狀裸露的二氧化矽5µm150x30.0mm，流動相：從0.2%NH4OH,98%DCM,2%MeOH至1.2%NH4OH,88%DCM,12%MeOH梯度)。收集包含所需產物的流分，和蒸發至幹。殘留物(0.37g)自MeOH和Et2O的混合物結晶。將沉澱物濾出和乾燥，得到0.27g(64%)的化合物1(MP:190℃(DSC))。實施例B2:製備化合物2將N-(3,5-二甲氧基苯基)-N'-(1-甲基乙基)-N-[3-(1H-吡唑-4-基)喹喔啉-6-基]乙烷-1,2-二胺(中間體2)(0.24g;0.52mmol)、甲醛(37%溶液，在水中;0.12mL;1.55mmol)在二噁烷(8mL)中的溶液在室溫下攪拌3天，沒有轉化。加入K2CO3(0.22g;1.55mmol)和將溶液進一步在室溫下攪拌3天。提取有機層，經MgSO4乾燥和蒸發至幹。殘留物(0.176g)通過矽膠色譜純化(固定相：球狀裸露的二氧化矽5µm150x30.0mm，流動相：從0.2%NH4OH,98%DCM,2%MeOH至1.3%NH4OH,87%DCM,13%MeOH梯度)。收集包含所需產物的流分，和蒸發至幹。殘留物(79mg)用乙腈/水20/80經冷凍乾燥，得到66mg(34%)的化合物2，為黃色膠狀粉末。實施例B3:製備化合物3和4將50µM的中間體1在37℃下與12,000g來自大鼠肝臟的部分以1mg/ml蛋白孵育60分鐘。製備10mM的中間體1的甲醇母液，和將其在孵育介質中稀釋200倍(0.25ml/50ml)(孵育時最終甲醇濃度0.5%)。孵育緩衝液包含1mMEDTA,5mMMgCl2和100mM磷酸鉀緩衝液(pH7.4)。通過加入NADP(1mM終濃度)開始反應。通過在乾冰上快速冷凍終止孵育。最初使用乙酸乙酯提取得到的代謝產物。將代謝產物部分蒸發至幹，復溶於DMSO:水(1:1,v/v)和使用反相UPLC分離。使用兩個InterchimStrategyC18-2,2.2µm,(150mmx3.0mmID)柱實現分離，以0.8ml/min使用溶劑A與經20分鐘5-70%B的線性梯度。溶劑由溶劑A25mM乙酸銨pH4.0和溶劑B乙腈/甲醇(60/40,v/v)組成。收集對應於所需產物的峰流分和蒸發至幹，得到化合物3和4。化合物3化合物3也可按照描述於實施例1的方案，自WO2011/135376的化合物645起始而製備。化合物4或者，化合物3和4也可如下製備：在5℃在氮氣流下，將三溴化硼(1M，在DCM中;6mL;6mmol)逐滴加入化合物1(485mg;1.06mmol)的DCM(25mL)溶液。將溶液緩慢升至室溫，和攪拌1.5小時。反應混合物用DCM稀釋，傾到鹽水上，和用固體K2CO3鹼化。分離有機層，用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾和蒸發至幹。殘留物通過矽膠色譜純化(無規則SiOH,40g;流動相：從0.5%NH4OH,94.5%DCM,5%MeOH至0.5%NH4OH,89.5%DCM,10%MeOH梯度)。收集包含產物的流分和蒸發至幹，得到110mg(23%)的化合物1和287mg的化合物3和4的混合物。該後一流分通過非手性SFC純化(ChiralpakAD-H5µm250*30mn;流動相：0.3%異丙胺,70%CO2,30%MeOH)。收集純的流分，濃縮和自Et2O/CAN結晶。將沉澱物過濾，得到53mg(11%)的化合物3(MP:255℃,K)和148mg(31%)的化合物4(MP:256℃,K)。實施例B4:將2mM的中間體1母液在甲醇中製備，和將其在孵育介質中稀釋200倍(孵育時最終甲醇濃度0.5%)。在37℃以1mg/ml蛋白與12,000g來自大鼠肝臟的部分孵育60分鐘。孵育緩衝液包含1mMEDTA,5mMMgCl2和100mM磷酸鉀緩衝液(pH7.4)。通過加入NADP(1mM終濃度)開始反應。通過在乾冰上快速冷凍終止孵育。將得到的孵育液(1ml)與5倍體積的乙腈混合，渦旋混合和超聲處理10分鐘。通過在8℃以3200rpm離心30分鐘除去蛋白質。除去上清液和在氮氣流下在30℃蒸發至幹。將提取物復溶於乙腈/水(1:1,v/v)。樣品如下分析：UPLC與MS檢測-超效液相色譜泵AcquityBinarySolventManager/Waters2777CTC-Pal-注射器-UV檢測器：WatersAcquityPDA-MS檢測器：WatersG2(S)QToFMS/ThermoLTQ-Orbitrap-數據系統：WatersMasslynx4.1操作條件：-柱：Interchim,StrategyC18-2,2.2µm2x(150mmx3.0mmID)-柱溫度：T=60℃-樣品溫度：T=10℃-流動相：溶劑A：0.025M乙酸銨pH4.0溶劑B：60/40(v/v)乙腈/甲醇-洗脫模式：線性梯度：-運行時間：30min-流速：0.8ml/min注射器注入：-流動相：乙腈:水(1:1,v/v)-流速：5µl/min檢測條件MS條件-waterssynaptg2和g2s質譜儀MS分析使用配備有二元電噴射電離探針的WatersSYNAPTG2和G2S質譜儀進行，和以高解析度、正離子模式操作。毛細管電壓設定為3kV和錐電壓為40V。源溫度為120℃，去溶劑化溫度為400℃。質譜儀用通過樣品噴霧器遞送的甲酸鈉溶液校準。LockSprayTMESI探針提供獨立來源的鎖質量校準物亮氨酸腦啡肽。在m/z556.2771的亮氨酸離子用作在全MS以及MSMS模式中的鎖質量。QTOF數據(MS,MSMS)以質心模式，以可變掃描時間(0.5–1.0秒)獲得。所有數據使用Masslynx軟體處理。MS條件-thermoltq-orbitrap質譜儀LTQ-Orbitrap質譜儀配備有以正離子模式操作的電噴射電離源。準確質量測量使用外部校準或鎖質量校準(m/z391.2843的鎖質量離子)獲得。對於最大靈敏度使用10ng/µL無變化藥物標準溶液調節源參數。相同的溶液用於限定在MSn片段化期間使用的最佳碰撞能量。對於MSn片段化從LC-MS跡線中使用數據依賴性掃描，選擇代謝產物。以質心模式獲得數據和使用XCalibur軟體處理。在上述實驗中檢出化合物4([MH]+m/z445)、化合物3([MH]+m/z445)和化合物5([MH]+m/z431)。化合物5：實施例B5製備化合物6將中間體3(292mg;0.675mmol)、甲醛(37%水溶液;151µL;2.02mmol)在1,4-二噁烷(5.48mL)中的溶液在室溫下攪拌3天。因為注意到低轉化，加入另外的甲醛(37%水溶液;252µL;3.37mmol)和將反應混合物在70℃攪拌16小時。加入H2O和EtOAc。潷去有機層，經MgSO4乾燥，過濾和蒸發至幹。殘留物(0.325g)通過矽膠色譜純化(無規則SiOH,40g,流動相：從95%DCM,5%MeOH,0.5%NH4OH至90%DCM,10%MeOH,1%NH4OH梯度)。將包含產物的流分混合和濃縮，得到中間體流分(106mg)，其自Et2O/CAN的混合物結晶，過濾和乾燥後得到86mg(28%)的化合物6。MP:170℃(K)。實施例B6作為HCl鹽(1.65HCl2.2H2O)製備化合物7將中間體4(293mg;0638mmol)、甲醛(37%水溶液;143µL;1.91mmol)在1,4-二噁烷(5.16mL)中的溶液在室溫下攪拌3天。因為注意到無轉化，加入另外的甲醛(37%水溶液;238µL;3.18mmol)和將反應混合物在70℃攪拌16小時。再次加入另外的甲醛(37%水溶液;477µL;6.36mmol)和將反應混合物在70℃攪拌16小時。加入H2O和EtOAc。潷去有機層，經MgSO4乾燥，過濾和蒸發至幹。殘留物(0.48g)通過矽膠色譜純化(球狀裸露的二氧化矽5µm150x30.0mm,流動相：從0.2%NH4OH,98%DCM,2%MeOH至1%NH4OH,90%DCM,10%MeOH梯度)。將包含產物的流分混合和濃縮，得到148mg的中間體流分，其通過非手性SFC純化(固定相：CYANO6µm150x21.2mm,流動相：90%CO2,10%MeOH(0.3%iPrNH2))。將包含產物的流分混合和濃縮，得到100mg的中間體流分，將其溶於MeOH。在0℃加入0.1mL的HCl/iPrOH(2-5N)。然後將混合物濃縮，將得到的殘留物溶於Et2O。將沉澱物過濾和乾燥，得到103mg(29%)的化合物7，為紅色固體。MP:152℃(K)。實施例B7製備化合物8將中間體11(382mg;0.82mmol)和甲醛(37%水溶液;308µL;4.11mmol)在二噁烷(10mL)中的溶液在60℃加熱3天。加入H2O和EtOAc。潷去有機層，經MgSO4乾燥，過濾和蒸發至幹。殘留物通過矽膠色譜純化(球狀裸露的二氧化矽5µm150x30.0mm;梯度：從71%庚烷,1%MeOH(+10%NH4OH),28%EtOAc至0%庚烷,20%MeOH(+10%NH4OH),80%EtOAc)。收集純的流分和蒸發至幹。殘留物(65mg)通過反相色譜純化(X-Bridge-C185µm30*150mm;梯度：從80%NH4HCO30.5%,20%CH3CN至0%NH4HCO30.5%,100%CH3CN)。收集純的流分，蒸發得到15mg(4%)的化合物8。MP:266℃(K)。實施例B8製備化合物9將中間體5(0.21g;0.46mmol)和甲醛(37%水溶液;0.1mL;1.4mmol)在1,4-二噁烷(8mL)中的溶液在室溫下攪拌3天。一周後，加入另外的甲醛(37%水溶液;0.5mL;20.55mmol)，將混合物在室溫下攪拌另外2天。加入H2O和EtOAc。提取有機層，經MgSO4乾燥和蒸發至幹。得到的殘餘物(170mg)通過反相色譜純化(固定相：X-Bridge-C185µm30*150mm,流動相：從85%NH4HCO30.5%,15%CAN至0%NH4HCO30.5%,100%CAN梯度)。將包含產物的流分混合和濃縮，得到中間體流分(10mg)，其用乙腈/水20/80冷凍乾燥，得到9mg(4%)的化合物9，為黃色粉末。MP:在80℃(K)為膠狀物。分析部分LCMS(液相色譜/質譜法)(見表A1)LC測量使用UPLC(超效液相色譜)Acquity(Waters)系統進行，所述系統包括具有脫氣器的二元泵、自動採樣器、二極體陣列檢測器(DAD)和如下文各個方法中所指明的柱，所述柱保持在40℃的溫度。將自柱的液流帶到MS檢測器。MS檢測器配置有電噴射電離源。在Quattro(來自Waters的三聯四極質譜儀)上，毛細管針頭電壓為3kV和源溫度維持在130℃。氮用作噴霧器氣體。用Waters-MicromassMassLynx-Openlynx數據系統進行數據採集。反相UPLC在WatersAcquityBEH(橋接的乙基矽氧烷/二氧化矽雜合物)C18柱(1.7µm,2.1x100mm)上以流速0.343ml/min進行。兩個流動相(流動相A：95%7mM乙酸銨/5%乙腈；流動相B：100%乙腈)用於運行以下梯度條件：從84.2%A和15.8%B(保持0.49分鐘)在2.18分鐘內至10.5%A和89.5%B，保持1.94分鐘和在0.73分鐘內回到起始條件，保持0.73分鐘。使用注射體積2µl。對於正和負電離模式，錐電壓為20V。通過在0.2秒內使用0.1秒的中間掃描延遲，從100至1000掃描獲得質譜。DSC對於許多化合物，用DSC1(Mettler-Toledo)測定熔點(MP)。用溫度梯度10℃/分鐘測量熔點。最大溫度為350℃。值為峰值。對於許多化合物，用由具有線性溫度梯度的加熱板、滑動指針和攝氏度溫標組成的Kofler熱臺獲得熔點。NMR對於化合物1、2、6-9，NMR實驗使用BrukerAvanceIII500進行，其使用內部氘鎖和配備有反向三重共振(1H,13C,15NTXI)探針頭。化學位移(δ)以百萬份數(ppm)報告。對於化合物3和4，將各流分溶於250µl的無水DMSO-d6和將得到的溶液轉移至與各自的溶劑匹配的具有磁敏感性的5mmShigemiNMR管。實驗在配備有反向檢測5-mm冷凍探針(CPTCI)的BrukerAvance600MHz光譜儀上記錄。記錄1D1H和2DNOESY,HSQC和HMBC光譜，運行標準Bruker脈衝程序。NOESY光譜用於測定全空間連通性(through-spaceconnectivities)；HMBC光譜用於檢測全鍵連通性(through-bondconnectivities)。化學位移(δ)以ppm報告。使用在2.50ppm處的DMSO-d5多重譜線的中心或在1.94ppm處的乙腈-d2多重譜線的中心作為內參，從1D1H光譜獲得1HNMR化學位移數據。耦合常數以Hz測量。13CNMR化學位移使用在39.51ppm處的DMSO-d6多重譜線的中心作為內參獲得。表A1：Co.No.意指化合物編號；保留時間(Rt)/分鐘；MP意指熔點(℃)。如本領域技術人員所理解的，使用所指示的方案合成的化合物可作為溶劑合物例如水合物存在，和/或包含殘留的溶劑或較少雜質。化合物11HNMR在350°K下進行1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δppm0.99(d,J=6.5Hz,6H)2.84(spt,J=6.5Hz,1H)2.88-2.93(m,2H)3.56(br.s.,2H)3.76(s,3H)3.82-3.91(m,5H)3.93(s,3H)6.42(d,J=2.2Hz,1H)6.57(d,J=2.2Hz,1H)6.97(d,J=2.7Hz,1H)7.26(dd,J=9.1,2.7Hz,1H)7.75(d,J=9.1Hz,1H)8.14(s,1H)8.46(s,1H)8.87(s,1H)化合物21HNMR在350°K下進行1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δppm0.99(d,J=6.6Hz,6H)2.84(spt,J=6.6Hz,1H)2.88-2.95(m,2H)3.56(br.s.,2H)3.76(s,3H)3.80-3.95(m,5H)6.43(d,J=2.2Hz,1H)6.57(d,J=2.2Hz,1H)6.99(d,J=2.7Hz,1H)7.26(dd,J=9.5,2.7Hz,1H)7.75(d,J=9.5Hz,1H)8.35(br.s.,2H)8.92(s,1H)13.08(br.s.,1H)化合物31HNMR在300°K下進行1HNMR(600MHz,DMSO-d6)δppm0.98(d,J=6.42Hz,6H)2.82(spt,J=6.50Hz,1H)2.88(t,J=4.53Hz,2H)3.69(s,3H)3.91(s,3H)6.29(d,J=2.27Hz,1H)6.42(d,J=2.27Hz,1H)6.89(br.s.,1H)7.25(br.s.,1H)7.75(d,J=9.07Hz,1H)8.18(s,1H)8.53(s,1H)8.89(s,1H)化合物41HNMR在300°K下進行1HNMR(600MHz,DMSO-d6)δppm0.96(d,J=6.70Hz,6H)2.81(spt,J=6.70Hz,1H)2.86(t,J=4.34Hz,2H)3.79(s,3H)3.91(s,3H)6.26(d,J=1.89Hz,1H)6.41(d,J=2.27Hz,1H)6.91(br.s.,1H)7.27(br.s.,1H)7.75(d,J=9.44Hz,1H)8.18(s,1H)8.53(s,1H)8.89(s,1H)化合物61HNMR在300°K下進行1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δppm1.43(t,J=7.3Hz,3H)2.22(brs,3H)2.82(brs,2H)3.50-4.10(m,10H)4.20(q,J=7.3Hz,2H)6.46(d,J=1.9Hz,1H)6.59(d,J=1.9Hz,1H)6.92(brs,1H)7.25(brd,J=7.3Hz,1H)7.77(d,J=9.1Hz,1H)8.20(s,1H)8.58(s,1H)8.92(s,1H)化合物71HNMR在300°K下進行1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δppm1.32(dd,J=9.8,6.6Hz,6H)1.44(t,J=7.4Hz,3H)3.35-3.60(m,3H)3.93(s,3H)3.79(s,3H)4.22(q,J=7.5Hz,2H)4.43(brd,J=12.9Hz,1H)4.58(brs,1H)6.56(d,J=2.5Hz,1H)6.70(d,J=2.2Hz,1H)7.17(brd,J=1.9Hz,1H)7.30(dd,J=9.3,2.4Hz,1H)7.84(d,J=9.1Hz,1H)8.23(s,1H)8.62(s,1H)9.02(s,1H)10.26(brs,1H)化合物81HNMR在350°K下進行1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δppm0.99(d,J=6.6Hz,6H)2.85(spt,J=6.5Hz,1H)2.92(t,J=4.6Hz,2H)3.58(brs,2H)3.80-4.05(m,11H)6.84(d,J=6.9Hz,1H)6.92(brs,1H)7.20(brd,J=9.5Hz,1H)7.79(d,J=9.1Hz,1H)8.15(s,1H)8.46(s,1H)8.89(s,1H)化合物91HNMR在300°K下進行1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δppm0.97(brd,J=5.4Hz,6H)1.64(brs,2H)2.72(brs,2H)2.84(spt,J=6.4Hz,1H)3.50-3.80(m,7H)3.84(s,3H)3.92(s,3H)6.21(d,J=2.2Hz,1H)6.61(d,J=2.5Hz,1H)6.92(brs,2H)7.71(d,J=9.5Hz,1H)8.19(s,1H)8.54(s,1H)8.91(s,1H)二氮雜環的一些信號加寬，超出在DMSO-d6中在300K下測量的光譜的檢測。藥理學部分生物測定法AFGFR1(酶測定法)在30μL的最終反應體積中，在化合物(1%DMSO最終)存在下，將FGFR1(h)(25ng/ml)用50mMHEPESpH7.5、6mMMnCl2、1mMDTT、0.1mMNa3VO4、0.01%Triton-X-100、500nMBtn-Flt3和5µMATP孵育。在室溫下孵育60分鐘後，用在室溫下放置60分鐘的2.27nMEU-抗P-Tyr、7mMEDTA、31.25nMSA-XL-665和0.02%BSA終止反應。然後測量時間分辨螢光共振能量轉移(TR-FRET)信號(ex340nm。Em620nm，em655nm)，結果以RFU(相對螢光單位)表示。在該測定中，測定不同化合物濃度(範圍10µM至0.1nM)的抑制作用，並用來計算IC50(M)和pIC50(-logIC50)值。FGFR2(酶測定法)在化合物(1%DMSO最終)存在下，在30μL的最終反應體積中，將FGFR2(h)(150ng/ml)用50mMHEPESpH7.5、6mMMnCl2、1mMDTT、0.1mMNa3VO4、0.01%Triton-X-100、500nMBtn-Flt3和0.4µMATP孵育。在室溫下孵育60分鐘後，用在室溫下放置60分鐘的2.27nMEU-抗P-Tyr、7mMEDTA、31.25nMSA-XL-665和0.02%BSA終止反應。然後測量時間分辨螢光共振能量轉移(TR-FRET)信號(ex340nm。Em620nm，em655nm)，結果以(相對螢光單位)表示。在該測定中，測量不同化合物濃度(範圍10µM至0.1nM)的抑制作用，並用來計算IC50(M)和pIC50(-logIC50)值。FGFR3(酶測定法)在30μL的最終反應體積中，在化合物(1%DMSO最終)存在下，將FGFR3(h)(40ng/ml)用50mMHEPESpH7.5、6mMMnCl2、1mMDTT、0.1mMNa3VO4、0.01%Triton-X-100、500nMBtn-Flt3和25µMATP孵育。在室溫下孵育60分鐘後，用在室溫下放置60分鐘的2.27nMEU-抗P-Tyr、7mMEDTA、31.25nMSA-XL-665和0.02%BSA終止反應。然後測量時間分辨螢光共振能量轉移(TR-FRET)信號(ex340nm。Em620nm，em655nm)，結果以RFU(相對螢光單位)表示。在該測定中，測量不同化合物濃度(範圍10µM至0.1nM)的抑制作用，並用來計算IC50(M)和pIC50(-logIC50)值。FGFR4(酶測定法)在30μL的最終反應體積中，在化合物(1%DMSO最終)存在下，將FGFR4(h)(60ng/ml)用50mMHEPESpH7.5、6mMMnCl2、1mMDTT、0.1mMNa3VO4、0.01%Triton-X-100、500nMBtn-Flt3和5µMATP孵育。在室溫下孵育60分鐘後，用在室溫下放置60分鐘的2.27nMEU-抗P-Tyr、7mMEDTA、31.25nMSA-XL-665和0.02%BSA終止反應。然後測量時間分辨螢光共振能量轉移(TR-FRET)信號(ex340nm。Em620nm，em655nm)，結果以RFU(相對螢光單位)表示。在該測定中，測量不同化合物濃度(範圍10µM至0.1nM)的抑制作用，並用來計算IC50(M)和pIC50(-logIC50)值。KDR(VEGFR2)(酶測定法)在30μL的最終反應體積中，在化合物(1%DMSO最終)存在下，將KDR(h)(150ng/ml)用50mMHEPESpH7.5、6mMMnCl2、1mMDTT、0.1mMNa3VO4、0.01%Triton-X-100、500nMBtn-Flt3和3µMATP孵育。在室溫下孵育120分鐘後，用在室溫下放置60分鐘的2.27nMEU-抗P-Tyr、7mMEDTA、31.25nMSA-XL-665和0.02%BSA終止反應。然後測量時間分辨螢光共振能量轉移(TR-FRET)信號(ex340nm。Em620nm，em655nm)，結果以RFU(相對螢光單位)表示。在該測定中，測量不同化合物濃度(範圍10µM至0.1nM)的抑制作用，並用來計算IC50(M)和pIC50(-logIC50)值。Ba/F3-FGFR1(無IL3或加IL3)(細胞增殖測定法)在384孔板中，在加入含有20000個細胞/孔的Ba/F3-FGFR1轉染細胞的50µl細胞培養基(無酚紅RPMI-1640、10%FBS、2mML-穀氨醯胺和50µg/ml慶大黴素)前，噴灑在DMSO中稀釋的100nl化合物。將細胞放入在37℃和5%CO2下的培養箱中。24小時後，將10µlAlamarBlue溶液(0.5mMK3Fe(CN)6、0.5mMK4Fe(CN)6、0.15mM刃天青和100mM磷酸鹽緩衝液)加入各孔中，在37℃和5%CO2下孵育4小時後，在螢光讀板儀中測量RFU(相對螢光單位)(ex.540nm.，em.590nm.)。在該測定中，測定不同化合物濃度(範圍10µM至0.1nM)的抑制作用，並用來計算IC50(M)和pIC50(-logIC50)值。作為反篩選(counterscreen)，在10ng/ml鼠IL3存在下進行相同實驗。Ba/F3-FGFR3(無IL3或加IL3)(細胞增殖測定法)在384孔板中，在加入含有20000個細胞/孔的Ba/F3-FGFR3轉染細胞的50µl細胞培養基(無酚紅RPMI-1640、10%FBS、2mML-穀氨醯胺和50µg/ml慶大黴素)前，噴灑在DMSO中稀釋的100nl化合物。將細胞放入在37℃和5%CO2下的培養箱中。24小時後，將10µlAlamarBlue溶液(0.5mMK3Fe(CN)6、0.5mMK4Fe(CN)6、0.15mM刃天青和100mM磷酸鹽緩衝液)加入各孔中，在37℃和5%CO2下孵育4小時後，在螢光讀板儀中測量RFU(相對螢光單位)(ex.540nm.，em.590nm.)。在該測定中，測定不同化合物濃度(範圍10µM至0.1nM)的抑制作用，並用來計算IC50(M)和pIC50(-logIC50)值。作為反篩選，在10ng/ml鼠IL3存在下進行相同實驗。Ba/F3-KDR(無IL3或加IL3)(細胞增殖測定法)在384孔板中，在加入含有20000個細胞/孔的Ba/F3-KDR轉染細胞的50µl細胞培養基(無酚紅RPMI-1640、10%FBS、2mML-穀氨醯胺和50µg/ml慶大黴素)前，噴灑在DMSO中稀釋的100nl化合物。將細胞放入在37℃和5%CO2下的培養箱中。24小時後，將10µlAlamarBlue溶液(0.5mMK3Fe(CN)6、0.5mMK4Fe(CN)6、0.15mM刃天青和100mM磷酸鹽緩衝液)加入各孔中，在37℃和5%CO2下孵育4小時後，在螢光讀板儀中測量RFU(相對螢光單位)(ex.540nm.，em.590nm.)。在該測定中，測定不同化合物濃度(範圍10µM至0.1nM)的抑制作用，並用來計算IC50(M)和pIC50(-logIC50)值。作為反篩選，在10ng/ml鼠IL3存在下進行相同實驗。Ba/F3-FGFR4(細胞增殖測定法)在384孔板中，在加入含有20000個細胞/孔的Ba/F3-FGFR4轉染細胞的50µl細胞培養基(無酚紅RPMI-1640、10%FBS、2mML-穀氨醯胺和50µg/ml慶大黴素)前，噴灑在DMSO中稀釋的100nl化合物。將細胞放入在37℃和5%CO2下的培養箱中。24小時後，將10µlAlamarBlue溶液(0.5mMK3Fe(CN)6、0.5mMK4Fe(CN)6、0.15mM刃天青和100mM磷酸鹽緩衝液)加入各孔中，在37℃和5%CO2下孵育4小時後，在螢光讀板儀中測量RFU(相對螢光單位)(ex.540nm.，em.590nm.)。在該測定中，測定不同化合物濃度(範圍10µM至0.1nM)的抑制作用，並用來計算IC50(M)和pIC50(-logIC50)值。上述測定法中本發明的化合物的數據提供在表A2中。表A2生物學測定B酶結合測定法(KINOMEscan®)本文公開的化合物的激酶酶結合親和力使用KINOMEscan®技術測定，其由DiscoveRxCorporation,SanDiego,California,USA(www.kinomescan.com)完成。表A3報告獲得的Kd值(nM)，其中Kd是抑制劑結合常數：表A3當前第1頁1&nbsp2&nbsp3&nbsp當前第1頁1&nbsp2&nbsp3&nbsp