菸草生物鹼儲庫型經皮貼劑的製作方法

2023-07-04 10:28:41

專利名稱：：菸草生物鹼儲庫型經皮貼劑的製作方法
技術領域：
：本發明涉及一種根據權利要求1所述的儲庫型經皮貼劑。
背景技術：
：本發明涉及一種儲庫型經皮貼劑，更具體地說，本發明涉及一種尼古丁經皮貼劑。通常使用尼古丁貼劑來維持使用者血液中常量或相對恆定量的尼古丁或相應的菸草生物鹼，從而避免對尼古丁上癮。對能釋放各種具有生理活性物質的經皮裝置已有了解，而儲庫型貼劑形式的經皮裝置已在例如美國專利No5，254，346中公開，基質型貼劑已在美國專利No6，165，497中公開。這些裝置通常包括以特定方式密封在一起的不透過性襯裡、藥物或具有生理活性物質的儲庫(reservoir)、控釋膜和粘結層，從而得到經皮釋放裝置。基質型設計是目前市場上的主要產品，它提供的藥物是沒有膜的半固態且為粘結劑包藥物型(drug-inadhesive,DIA)。這種技術的開發相當複雜和昂貴。這些設計要求藥物、粘結劑、以及賦形劑之間具有長時間的兼容性。因此，對粘結劑的要求比對儲庫系統中粘結劑的要求更為嚴格。另一方面，與基質型貼劑或粘結劑包藥物型貼劑相比，將儲庫型貼劑用作菸草生物鹼剝離型貼劑還存在許多不足。通常存在於基質型貼劑中的問題是，需要非常大面積的貼劑以釋放需要量的尼古丁。因此，為了在16小時期間內釋放10-20mg的量，一些基質型貼劑的面積大約在30cm2左右。特別是對於基質型貼劑，貼劑的尺寸大且缺乏柔韌性可能使貼劑的角更易於從使用者的皮膚脫落，並進而導致尼古丁未進入使用者皮膚而蒸發至環境中。為了克服貼劑粘附性不足的問題，基質型貼劑的製造者們增加了更多量的粘結劑，這又對使用者造成了更大的剌激。用來釋放尼古丁的儲庫型貼劑在使用過程中的問題在於儲庫型貼劑的舒適程度可能比基質類型的貼劑更低，這是由於該類型的貼劑比相應的基質型貼劑更硬且更不舒服。這被認為是造成尼古丁儲庫型貼劑還沒有進入市場的原因之一。儲庫型貼劑的另一大問題就是更易於從貼劑上發生洩漏，萬一發生了洩漏，自然會比基質型的和粘結劑包藥型經皮貼劑要浪費更多的尼古丁，在基質型的和粘結劑包藥型經皮貼劑中，尼古丁粘合在例如凝膠或其他控制流量的物質上。更具體地說，已經證實這個問題在使用尼古丁或尼古丁衍生物時是很嚴重的，這是因為尼古丁或尼古丁衍生物的揮發性高，即使在非常低的壓力下發生洩漏，尼古丁或尼古丁衍生物也能通過這種少量的洩漏而從儲庫中漏出。本發明的一個目的是提供一種能釋放高劑量尼古丁或相應的菸草生物鹼貼劑，該貼劑能同時為使用者提供牢固性和舒適性。8根據本發明的一;根據本發明的-
發明內容本發明的儲庫型貼劑特別適用於菸草生物鹼，並且由於能向使用者釋放高濃度的尼古丁，本發明的儲庫型貼劑特別適用於尼古丁。本發明涉及一種能夠對菸草生物鹼進行經皮給藥的菸草生物鹼貼劑10、41、42、43、51、52、53、54，該貼劑包括不透過性襯裡(impermeablebacking)ll和膜14，從而在所述不透過性襯裡11和膜14之間限定出空腔12，所述膜是菸草生物鹼透過性的且與所述菸草生物鹼具有接觸，所述不透過性襯裡和所述膜通過密封而至少部分地相連，並且其中，所述菸草生物鹼的量大於10mg。可以用具有粘性的流動性凝膠將所述不透過性襯裡和所述膜之間的菸草生物鹼固定在所述儲庫內。-種實施方式，所述菸草生物鹼的量大於20mg。-種實施方式，所述菸草生物鹼的量大於40mg。根據本發明的一種實施方式，所述菸草生物鹼的量大於60mg，優選大於80mg，最優選大於100mg。根據本發明的一種實施方式，所述菸草生物鹼通過膜的起始流量大於10iig/cmh。根據本發明的一種實施方式，所述菸草生物鹼通過膜的起始流量大於50yg/cmh。根據本發明的一種實施方式，能夠得到菸草生物鹼流量高於現有技術的貼劑的貼劑。目前市場上的兩種貼劑的流量均接近30iig/cm211。這兩種貼劑分別為粘結劑包藥型貼劑和基質型貼劑，而使用根據本發明實施方式的儲庫型貼劑能達到更高的流量。本說明書中的起始流量應該被理解為，將貼劑的襯底(liner)剝離並施覆在人體上之後的流量。出於各種實踐目的，對貼劑的平均流量進行計算會更簡便，即，按照待釋放的尼古丁的量除以釋放面積和釋放這些量所需要的時間來計算流量。然而，鑑於儲庫型貼劑的結構，菸草生物鹼的釋放曲線通常是平滑的，而超過有效期之後的流量(始於初始流量)將成為較恆定的接近平均流量的常數。根據本發明的一種實施方式，所述菸草生物鹼通過膜的起始流量大於100yg/cmh。根據本發明的一種實施方式，所述菸草生物鹼通過膜的起始流量大於1000i！g/cmh。根據本發明的一種實施方式，所述菸草生物鹼通過膜的起始流量大於2500i！g/cmh。根據本發明的一種實施方式，所述貼劑中的菸草生物鹼與所述貼劑釋放面積之間的比值大於lmg/cm2。術語"貼劑中的菸草生物鹼"包括存在於貼劑中的全部菸草生物鹼，S卩，在儲庫、膜和粘結劑中的所有菸草生物鹼。對於菸草生物鹼儲庫型貼劑來說，希望在任意時刻都使大多數的菸草生物鹼存在於儲庫中。應該將術語"貼劑釋放面積"解釋為其上有菸草生物鹼的皮膚的面積，S卩，減去密封面積的全部的貼劑面積。根據本發明的一種實施方式，所述貼劑中的菸草生物鹼與所述貼劑釋放面積之間的比值大於2.5mg/cm2。根據本發明的一種實施方式，釋放的菸草生物鹼和貼劑釋放面積之間的比值大於0.5mg/cm。根據本發明的一種實施方式，釋放的菸草生物鹼和貼劑釋放面積之間的比值大於lmg/cm。根據本發明的一種實施方式，單位釋放面積內釋放更大量的菸草生物鹼是可能的。目前市場上的兩種貼劑中，單位釋放面積所釋放的菸草生物鹼分別為0.5mg/cn^和0.9mg/cm2。這兩種貼劑分別為粘結劑包藥型貼劑和基質型貼劑，而使用根據本發明實施方式的儲庫型貼劑能實現單位釋放面積釋放更高量的菸草生物鹼。根據本發明的一種實施方式，釋放的菸草生物鹼和貼劑釋放面積的比值大於1.5mg/cm。根據本發明的一種實施方式，釋放的菸草生物鹼和貼劑釋放面積的比值大於2.5mg/cm。根據本發明的一種實施方式，所述膜對尼古丁的透過性大於20iig'100iim/cm根據本發明的一種實施方式，所述膜對尼古丁的透過性大於50ug.100um/cm根據本發明的一種實施方式，所述膜對尼古丁的透過性大於220ug'100um/cm根據本發明的實施方式能得到改進的小面積的菸草生物鹼貼劑。根據本發明的實施方式的貼劑的優點在於其劑量大、低洩漏且為使用者帶來高度的舒適性。根據本發明的一種實施方式，所述密封包括膠水密封。根據本發明的一種實施方式，所述密封包括熱封。根據本發明的一種實施方式，所述密封的寬度至少為1.5mm。使密封寬度保持在一定值以上是有利的，這能避免過低的密封寬度導致層與層分離時使儲庫內容物通過粘結劑或貼劑上的孔發生洩漏。根據本發明的一種實施方式，所述密封的寬度至少為2.Omm。根據本發明的一種實施方式，所述密封的寬度最多為10.0mm。已經認識到，增加密封寬度的好處非常小，即使有也會由於增大的密封寬度而使儲庫型貼劑周圍的硬度較高，從而造成使用者貼用儲庫型貼劑時感到不舒適。當位於彎曲表面(例如手臂或腿)時，這種較高的硬度還會增加貼劑的角或側部從使用者的皮膚脫落的風險。因此，密封寬度過大或過小都會產生問題。根據本發明的一種實施方式，所述膜和所述襯裡在貼劑的周邊處相連。根據本發明的一種實施方式，所述密封包括環形密封(circumferentialsealing)和一個或多個在其中的密封點(sealingdots)。在貼劑中央的形成為點的密封將使貼劑更穩定，並確保凝膠和菸草生物鹼能更均勻地分布。根據本發明的一種實施方式，所述密封包括環形密封和任意的圖案。根據本發明的一種實施方式，所述貼劑包括可分離的剝離襯底16。根據本發明的一種實施方式，提供所述可分離的剝離襯底來保護粘結劑層並在使用前保持所述菸草生物鹼。根據本發明的一種實施方式，所述可分離的剝離襯底包括一個或多個可剝離角(peelablecorners)。根據本發明的一種實施方式，所述可分離的剝離襯底通過粘結力附著在所述貼劑的膜上，該粘結力小於所述膜和所述襯裡之間的粘結力。根據本發明的一種實施方式，所述菸草生物鹼包括尼古丁。本文和權利要求書中使用的術語"菸草生物鹼"指的是游離鹼形式或藥用可接受酸和鹽形式的尼古丁或類尼古丁生物鹼，例如降菸鹼、山梗鹼等。從作為尼古丁和降菸鹼來源的菸草(Nicotiana)中和作為山梗鹼來源的北美山梗菜和單利草(Lobeliaceae)(印度菸草)中，能夠獲得這些類型的植物生物鹼。根據本發明的一種實施方式，將所述貼劑從襯底上剝下並貼在使用者皮膚上的24小時內，所述貼劑能夠釋放總的菸草生物鹼含量的約50%以上。根據本發明的一種實施方式，將所述貼劑從襯底上剝下並貼在使用者皮膚上的24小時內，所述貼劑能夠釋放總的菸草生物鹼含量的約60%以上。根據本發明的一種實施方式，將所述貼劑從襯底上剝下並貼在使用者皮膚上的24小時內，所述貼劑能夠釋放總的菸草生物鹼含量的約70%以上。根據本發明的一種實施方式，所述不透過性襯裡還包括滲透層，該滲透層可以位於所述不透過性襯裡的內側和/或外側。根據本發明的一種實施方式，所述不透過性襯裡由多層膜製得。根據本發明的一種實施方式，所述不透過性襯裡由多層聚酯薄膜製得。根據本發明的一種實施方式，所述不透過性襯裡由以下的一個或多個的組合製成染有顏色的聚烯烴、鍍有鋁的聚酯、金屬箔和可熱封的聚烯烴層。根據本發明的一種實施方式，所述不透過性襯裡的厚度為1-500iim。根據本發明的一種實施方式，所述不透過性襯裡的厚度為5-200iim。根據本發明的一種實施方式，所述不透過性襯裡的厚度為10-100iim。根據本發明的一種實施方式，所述膜包括聚乙烯膜。根據本發明的一種實施方式，所述膜包括聚醯胺類，例如尼龍6，6;或一定級別的乙烯醋酸乙烯酯共聚物或它們的功能等價物。根據本發明的一種實施方式，所述膜的厚度為1-500iim。根據本發明的一種實施方式，所述膜的厚度為5-200iim。根據本發明的一種實施方式，所述膜的厚度為10-100iim。根據本發明的一種實施方式，所述膜為無孔的。根據本發明的一種實施方式，所述貼劑包括粘結劑。在本發明的一種實施方式中，所述貼劑的膜朝向粘結劑(例如，膠帶)，可以使用該粘結劑將貼劑固定在使用者的皮膚上。根據本發明的一種實施方式，所述貼劑包括粘結劑，該粘結劑基本均勻地分布在所述貼劑的整個下部。根據本發明的一種實施方式，所述貼劑包括粘結劑圖案(adhesiv印attern)。所述粘結劑圖案可以是任何可能的圖案。要提及的分布於貼劑下方的粘結劑的實例為貼劑周圍的周邊環(circumferentialrim)、周邊環和中心點、周邊環和一條或多條交叉線，周邊環和一個或多個在該周邊環中的圓形環(circularrim)。根據本發明的一種實施方式，所述粘結劑的厚度小於3mm。-種實施方式，所述粘結劑的厚度小於lmm。-種實施方式，所述粘結劑的厚度大於0.01m。-種實施方式，所述粘結劑的厚度大於0.1m。-種實施方式，所述粘結層附著在所述膜上，從而使所述貼劑能夠根據本發明的-根據本發明的-根據本發明的-根據本發明的-附著到使用者的皮膚上。根據本發明的-根據本發明的-根據本發明的--種實施方式，所述空腔形成菸草生物鹼的儲庫。-種實施方式，所述菸草生物鹼以液體形式包含在所述儲庫內。-種實施方式，所述菸草生物鹼被限定在所述不透過性襯裡和所述膜之間的儲庫內，所述菸草生物鹼基本上被粘性的流動性凝膠所固定。例如，所述凝膠包括純淨水和適當分散的膠凝劑，以得到合適的粘度。在本發明的一種實施方式中，當使用者激活貼劑時，可以提供額外的劑量。通過這種方式，使用者全天獲得了正常的"低"劑量的尼古丁，並且如果出現上癮症狀時能激活貼劑以得到額外的劑量。可以通過例如按壓貼劑或通過任何手工或自動方式來進行這種激活作用。在本發明的一種實施方式中，提供的貼劑包括基質型貼劑和儲庫型貼劑的組合，從而可以使這兩種形式的優點得到利用。根據本發明的一種實施方式，所述儲庫含有的菸草生物鹼的量大於0.5mg。-種實施方式，所述儲庫含有的膠凝劑的量小於20mg。-種實施方式，所述儲庫含有的膠凝劑的量小於10mg。-種實施方式，所述儲庫含有的純淨水的量小於1000mg。-種實施方式，所述儲庫含有的純淨水的量小於800mg。-種實施方式，所述儲庫含有的菸草生物鹼、膠凝劑和純淨水的總根據本發明的根據本發明的一根據本發明的根據本發明的一根據本發明的量小於1000mg。根據本發明的一量小於800mg。根據本發明的一根據本發明的一根據本發明的一根據本發明的一根據本發明的一根據本發明的一根據本發明的一根據本發明的種實施方式，所述儲庫含有的菸草生物鹼、膠凝劑和純淨水的總種實施方式，所述儲庫的形狀為矩形、圓形或橢圓形。種實施方式，所述儲庫由多個通過密封而分離的小儲庫組成。種實施方式，所述儲庫為環形。種實施方式，所述儲庫為具有圓角的矩形。種實施方式，所述儲庫的體積小於4000mm優選小於3000mm3。種實施方式，所述儲庫的體積小於2000mm優選小於1500mm3。一種實施方式，所述儲庫的體積大於50mm3，優選大於75mm3。一種實施方式，可以將貼劑分離成兩個或更多的獨立的儲庫型貼劑。將貼劑沿剝離線(peelline)撕下可以提供兩個或更多的單獨發揮作用的貼劑。主體貼劑或各個貼劑可以具有剝離角(peelcorner)。根據本發明的一種實施方式，在所述兩個或更多的儲庫型貼劑之間的邊部區域內包括預先設置的剝離線。根據本發明的一種實施方式，所述兩個或更多的獨立的儲庫型貼劑的角被預加工成圓角。可以通過這種方式在製備過程中對儲庫型貼劑進行成型來事先對貼劑進行圓角加工，從而在剝下貼劑並貼於使用者的皮膚上時，至少一個貼劑基本上沒有鋒利的角。根據本發明的一種實施方式，所述貼劑可以被分成兩個或更多的獨立的具有圓角的貼劑。根據本發明的一種實施方式，所述儲庫含有流量控制凝膠。根據本發明的一種實施方式，所述凝膠由純淨水和膠凝劑組成，所述膠凝劑選自由羥乙基澱粉、葡聚糖、羥乙基纖維素(HEC)、羥丙基甲基纖維素(HPMC)、羥丙基纖維素(HPC)、甲基纖維素(MC)、羥乙基-甲基纖維素(HEMC)、乙基羥乙基纖維素(EHEC)、羧甲基纖維素(CMC)、聚乙烯醇、聚氧乙烯、聚(甲基丙烯酸2-羥乙酯)、吡咯烷酮、以及聚丙二醇與環氧乙烷的加聚物(pluronics)所組成的組中。根據本發明的一種實施方式，所述膠凝劑為羥丙基甲基纖維素。根據本發明的一種實施方式，所述膠凝劑為甲基纖維素。根據本發明的一種實施方式，所述貼劑具有顏色，以匹配使用者的膚色。根據本發明的一種實施方式，所述貼劑基本上是透明的。根據本發明的一種實施方式，製得的所述貼劑在襯裡上具有圖案或圖畫。根據本發明的一種實施方式，所述貼劑的總體尺寸小於40cm2。根據本發明的實施方式的優勢在於能增加菸草生物鹼的量而不需要顯著地增加貼劑的尺寸(增加尺寸會造成柔韌性的下降)。因此，與高劑量貼劑就意味著大尺寸貼劑的基質型貼劑和粘結劑包藥型貼劑相比，本發明的儲庫型貼劑特別適用於高劑量的貼劑。因為儲庫型貼劑能比粘結劑包藥型貼劑和基質型貼劑更好地利用尼古丁，因此可以用儲庫型貼劑來製備能釋放大量尼古丁的高劑量貼劑。例如與粘結劑包藥型貼劑相比，根據本發明的一種實施方式的儲庫型貼劑可以含有很高的尼古丁或菸草生物鹼，而在粘結劑包藥型貼劑中，由於必須將所有的尼古丁有效地包含在粘結劑中，因此粘結劑中的大量尼古丁對粘結劑造成破壞或在它們之間發生反應。粘結劑的破壞自然就造成了貼劑的鬆動而粘結劑和菸草生物鹼之間的反應也會使貼劑鬆動和/或使釋放的菸草生物鹼的量不如所期望的那麼高。根據本發明的一種實施方式，所述貼劑的總體尺寸小於25cm2。根據本發明的一種實施方式，所述貼劑的總體尺寸大於lcm2。根據本發明的一種實施方式，所述貼劑的總體尺寸大於2cm2。根據本發明的一種實施方式，所述貼劑為矩形、圓形或橢圓形。任何適於在內表面和外表面之間形成空腔的貼劑形狀均屬於本發明。根據本發明的一種實施方式，所述貼劑的彎曲強度小於50mN/mm。根據本發明的一種實施方式，所述儲庫還含有其他活性成分。根據本發明的一種實施方式，該貼劑中加入有一種或多種增強劑，以增強所述其他活性成分的吸收。根據本發明的一種實施方式，所述增強劑的量小於2000mg。各種具有生理活性的物質表現出不同的透過皮膚的能力。尼古丁很容易就透過皮膚，而其他的具有生理活性的物質(通常分子量較大)必須在協助下才能使大量成分透過皮膚。為了這個目的，在本發明的實施方式中使用增強劑。合適的滲透增強劑(流量增強劑)優選為單價的飽和或不飽和的具有4-12個碳原子的脂肪醇、脂環醇或芳香醇，例如正己醇或環己醇；具有5-12個碳原子的脂肪烴、脂環烴或芳香烴，例如己烷、環己烷異丙苯等；具有4-19個碳原子的脂環族的或芳香族的醛或酮，例如環己酮、乙醯胺；N，N-二-低級烷基乙醯胺，例如N，N-二甲基乙醯胺或N，N-二乙基乙醯胺；CfC加烷醯基胺(alkanoylamide)，例如N，N-二甲基月桂醯胺(N，N-dimethyllauroylamide);1-正C10_C20烷基氮雜環庚_2_酮(ltC.sub.10_c.sub.20-alkylazcycloh印tan-2-one)，例如1_正十二烷基氮雜環庚_2_酮(Azone.皿lauroc即ram);或N-2羥乙基乙醯胺；和已知的載體和/或滲透增強劑，例如脂肪族酯、脂環族酯和芳香族酯；N，N-二_低級烷基亞碸；不飽和油；滷代或硝化的脂肪族或脂環族烴；水楊酸鹽；聚乙二醇矽酸鹽；和它們的混合物。根據本發明的貼劑具有適應於使用者皮膚的彈性。由於密封寬度受到貼劑彈性的限制，較低的密封寬度能提高彈性並因此提高對使用者的舒適性。在本發明的一種實施方式中，貼劑的楊氏模量(YoungModulus)小於50GPa，且與密封寬度無關。根據本發明的一種實施方式，所述貼劑包括不透過性襯裡17和膜14，從而在所述不透過性襯裡17和膜14之間限定出儲庫12，所述膜14是菸草生物鹼透過性的且與所述菸草生物鹼具有接觸，所述不透過性襯裡17和所述膜14通過密封11至少部分地相連，其中，所述貼劑的彎曲強度小於約250mN/mm。根據本發明的一種有利的實施方式，可以使得高劑量尼古丁貼劑具有可接受的膜面積，其特徵在於能為使用者提供舒適性。根據本發明的一種有利的實施方式，高柔韌性、低彎曲強度是有利的。這對於經常四處活動的人群(例如工匠)或在運動過程中或是對於通常需要不受限制移動的人群是特別有效的。在本發明的一種實施方式中，所述貼劑的彎曲強度小於150mN/mm。在本發明的一種實施方式中，所述貼劑的彎曲強度小於100mN/mm。在本發明的一種實施方式中，所述貼劑的彎曲強度小於70mN/mm。在本發明的一種實施方式中，所述貼劑包括不透過性襯裡17和膜14，從而在所述不透過性襯裡17和膜14之間限定出儲庫12，所述膜14是菸草生物鹼透過性的且與所述菸草生物鹼具有接觸，所述不透過性襯裡17和所述膜14通過密封11至少部分地相連，其中，所述貼劑的彎曲強度小於約50mN/mm。根據本發明的實施方式證實了可以通過對基礎設計參數進行合適設計，獲得與基質型貼劑相當或更好的彎曲強度，並且還證實了可以相對簡便對抗彎剛度(bendingrigidity)進行調節，例如通過選擇密封圖案而無需在材料的選擇上作出讓步。具體來說，根據本發明的實施方式已表明，通過使用儲庫型貼劑作為示範系統，可以得到牢固舒適的高劑量尼古丁貼劑。因此，已經證實將密封圖案設計為保持整體的彎曲強度低的同時可以通過增加關鍵襯裡層的厚度或調整其結構來增強由襯裡提供的保護。保持低彎曲強度的另一個好處在於，由於降低了貼劑在彎折過程中破裂的風險和/或當貼於使用者皮膚上時，由於貼劑是沿邊緣或角撕下因此降低了發生洩漏的風險，從而使尼古丁發生洩漏最小化。本發明的另一個重要優點在於，只要使彎曲強度保持在50mN/mm以下，優選保持在40mN/mm以下，即使增大貼劑的尺寸也能獲得高劑量尼古丁而不需要以損失使用者舒適度，特別是對尼古丁或相應的生物鹼進行封裝所涉及的嚴格的不發生洩露要求為代價。特別地，已經證實當使整個貼劑的彎曲強度最小化時，通過膜從貼劑向外和向內發生的洩漏(即，由於未充分貼附於使用者皮膚上造成的洩漏)也能被最小化。根據本發明的實施方式，彎曲強度指的是貼劑貼附於使用者皮膚上時進行"彎曲"的能力。具體來說，已經證實了得到的菸草生物鹼釋放貼劑能應用於高劑量且對侵入的空氣(intrudingair)或貼劑和使用者皮膚間接觸面的水分具有高的抵抗性。此外，其柔韌型的結構還能使襯裡或密封處發生的洩漏最小化。在本發明的一種實施方式中，所述不透過性襯裡17的彎曲強度大於所述膜14的彎曲強度。在本發明的一種實施方式中，所述不透過性襯裡的彎曲強度至少為0.5mN/mm。在本發明的一種實施方式中，所述不透過性襯裡的彎曲強度至少為lmN/mm。根據本發明的優選實施方式，彎曲強度必須至少為lmN/mm才能確保膜在使用過程中的適當保護性。所以，應該將襯裡設計成具有最小的彎曲強度以防止膜發生洩漏和損壞。在本發明的一種實施方式中，不透過性襯裡的彎曲強度至少為0.5mN/mm，且所述貼劑的彎曲強度小於約50mN/mm。在本發明的一種實施方式中，不透過性襯裡的彎曲強度至少為0.5mN/mm，且所述貼劑的彎曲強度小於約40mN/mm。在本發明的一種實施方式中，所述貼劑的不透過性襯裡的彎曲強度至少小於約30mN/mm。在本發明的一種實施方式中，所述貼劑的彎曲強度小於約25mN/mm。在本發明的一種實施方式中，所述貼劑的彎曲強度約為l-30mN/mm。根據本發明的一種優選實施方式，為了獲得貼劑強度、牢固的貼劑附著性和使用舒適性的有利結合，應該使尼古丁釋放貼劑的彎曲強度處於特定的期望範圍內。在本發明的一種實施方式中，襯裡17包括多層結構。在本發明的一種實施方式中，所述菸草生物鹼貼劑為尼古丁儲庫型貼劑。在本發明的一種實施方式中，所述貼劑的彎曲強度大於約2mN/mm。根據本發明的優選實施方式，為了促進活性成分(特別是菸草生物鹼)的適當的分布，需要一定程度的剛性。具有一定剛性的情況下，儲庫可以保持恆定或者至少是適當穩定的形式。此外，將貼劑置於使用者身上時需要最小量的剛度。根據本發明有利的實施方式，已經顯示出過低的密封寬度會造成尼古丁在襯底層和膜之間通過密封發生洩漏的風險。降低密封寬度則會使密封質量下降。另一方面，還發現實際上可以將密封寬度做成小於預期寬度而仍然保持牢固的密封。鑑於降低密封寬度會使整個貼劑的具有較高的柔韌性，這反過來又產生增強的密封。在本發明的一種實施方式中，所述菸草生物鹼的量大於110mg，優選大於160mg，最優選大於210mg。在本發明的一種實施方式中，所述貼劑的(儲庫體積)/(釋放面積)比值大於lmm3/cm2。在本發明的一種實施方式中，將所述菸草生物鹼包裝於可控氣氛(controlledatmosphere)中。將菸草生物鹼貼劑包裝於可控氣氛中，可以在確保貼劑的儲存期方面獲得改進的特性。優選從製造開始直到貼附於使用者的過程中，將貼劑保持在受控氣氛中。優選惰性氣體作為受控氣氛的氣體，以防止與菸草生物鹼發生反應。例如當氧氣的量接近於空氣中氧氣的量時，尼古丁可能發生降解或與氧氣反應從而降低了貼劑的效果。在本發明的一種實施方式中，所述受控氣氛為氮氣。現在將結合附圖對本發明進行描述，其中圖1描述了本發明實施方式的俯視圖，圖2a描述了本發明所述實施方式的側視圖，圖2b描述描述了圖2a的放大圖以顯示不同的構件，圖2c描述了將圖2b的貼劑從襯底上剝下並彎曲置於表面上，圖3a、圖3b、圖3c、圖4a、圖4b、圖4c、圖5a、圖5b、圖5c、圖5d、圖5e和圖5f描述了根據本發明實施方式的其他實施方式，且圖6a和圖6b描述了如何對貼劑或貼劑構件的彎曲強度進行測量。具體實施例方式圖1示出了根據本發明的一種實施方式的儲庫型經皮貼劑10的俯視圖。襯裡層覆蓋了貼劑10的整個上部而未標出；參見例如圖2b所示的襯裡層17，它防止了儲庫的內容物從背面脫離儲庫型貼劑。此外，所述襯裡能夠保護儲庫內的活性成分抵擋紫外線(UV)輻射和水分。而且，襯裡能夠起到抵抗施加在膜上的機械衝擊的屏障作用。貼劑io包括位於襯裡層下方的儲庫12、剝離帶(peelstrip)13和密封11。下文中將進一步地對貼劑10的部分進行解釋。將貼劑貼賦於使用者皮膚上之前，剝離帶13便利了襯底16與粘結劑15的分離。這能在圖2b中觀察到。16圖2a表示了上述儲庫型經皮貼劑10沿圖1中I-I線的截面圖。為了將不同層進行區分，在圖2b中示出了放大圖，根據該圖對各層進行闡釋。儲庫型經皮貼劑IO包括不透過性襯裡層17，該不透過性襯裡層17提供了防止儲庫12的內容物洩漏至環境中的封閉層並防止儲庫的內容物暴露於例如水分或陽光下。通過膜14並進一步通過粘結劑層15最終達到並透過使用者的皮膚，才是儲庫12內容物的所期望的途徑。將不同的層密封在一起得到具有密封寬度w的密封11。不透過性襯裡層17限定了貼劑在使用中的非朝向皮膚部分側(或遠離皮膚側)。所選材料應該耐尼古丁，並應該表現出最低的尼古丁透過性。由於尼古丁在紫外光下發生降解，所以襯裡層應該為不透明的。優選的材料是染有顏色的聚烯烴、鍍有鋁的聚酯、金屬箔和可熱封的聚烯烴層的組合。聚酯對尼古丁的透過性小於0.2i!g'100iim/cm、h。優選的襯裡為多層聚酯薄膜，例如可商購自3M公司的ScotchpakTM9730。由於實際上只有相當少量的材料能真正地不透過尼古丁，從而在儲存或使用過程中充分地保持裝載的尼古丁，可以嘗試使用的其他低透過性材料包括，例如金屬箔、金屬化的多層箔(polyfoils)、複合箔或含有聚酯的薄膜、特氟綸(聚四氟乙烯)型材料，或能發揮相同作用的上述材料的類似物。儲庫層12可以有種形式，例如純尼古丁、液體稀釋的尼古丁或被凝膠固定的尼古丁。所述凝膠可以由不同的物質製得，優選甲基纖維素。將儲庫12用作尼古丁的倉庫並保持與膜層14的良好接觸。儲庫層12不會對速率控制機理產生任何可檢測到的影響。所述儲庫的內容物可以為任意的菸草生物鹼，優選為尼古丁。本文中和權利要求書中使用的術語菸草生物鹼指的是游離鹼形式或藥用可接受酸和鹽形式的尼古丁或類尼古丁生物鹼，例如降菸鹼、山梗鹼等。從作為尼古丁和降菸鹼來源的菸草中和作為山梗鹼來源的北美山梗菜和單利草(印度菸草)中獲得這些類型的植物生物鹼。菸草生物鹼可以進一步地與其他具有生理活性的物質結合，所述其他具有生理活性的物質能補償貼劑中菸草生物鹼產生的生理效果，或者簡單地為貼劑增加了其他功能。用來對裝置的主要活性成分進行描述的術語"具有生理活性的物質"指的是該裝置在貼用時的治療效果、預防效果或其他藥理和/或生理效果。可以用於本發明裝置的藥物類型的實例包括抗炎藥；鎮痛劑；抗關節炎藥；抗痙攣藥；抗抑鬱症藥；抗精神病藥；鎮靜劑；抗焦慮藥物；抗麻醉劑；抗帕金森病劑(antiparkinsonismagents);膽鹼能激動劑；抗癌藥；免疫抑制劑；抗病毒劑；抗生素劑；食慾抑制劑；止吐藥；抗膽鹼藥；抗組胺藥；抗偏頭痛劑(antimigraineagents);冠狀血管擴張藥；腦血管擴張藥或外周血管擴張藥；激素製劑；避孕劑；抗血栓形成劑；利尿劑；抗高血壓劑；心血管藥；硝化甘油，或任意其他的亞硝酸鹽和/或硝酸鹽、東莨菪鹼(scopolamine)或它們的組合；雌甾二醇(oestradiol);孕酮；睪丸酮；雙氯芬酸(diclofenac);羥丁寧(oxibutunin);褪黑激素；可樂定(clonodine);利多卡因(lidocaine)/利諾卡因(lignocaine);布洛芬；洛非西定；硝苯吡啶(nifedipine);嗎啡；納絡酮(naloxone);阿樸嗎啡(apomorphine);地西泮(diazepam);5-氟脲嘧啶(5_flourouracil);丁丙諾啡(buprenorphine);倍他司汀(betahistitine);甲氧氯普胺(metoclopromide);紫杉醇；大麻等。這些類型的藥物或者是本身自然地能滲透穿過皮膚，或者通過對皮膚使用經皮吸收增強劑進行處理後而滲透穿過皮膚。由於使用者的接受程度，限制了裝置的尺寸，優選藥物以低濃度存在於血流中也能發揮作用。具體的藥的實例為甾族化合物，例如雌二醇、孕酮、炔諾孕酮(norgestrel)、左炔諾孕酮(levonorgestrel)、炔諾酮(norethindrone)、醋酸甲羥孕酮、3-酮基地索高諾酮(3-ketodesogestrel)、睪丸酮和它們的酯；硝基化合物，例如硝化甘油和硝酸異山梨酯；尼古丁；撲爾敏(chlorpheniramine);特非那定(terfenadine);曲普利啶(triprolidine);氫化可的松；昔康(oxicam)衍生物，如吡羅昔康(piroxicam);酮洛芬(ketoprofen);粘多糖酶(mucopolysaccharidases)，例如硫粘多糖酶(thiomucase);丁丙諾啡；芬太尼(fentanyl);納洛酮；可待因(codeine);二氫麥角胺(dihydroergotamine);苯噻啶(pizotiline);沙丁胺醇(salbut翻l);特普他林(terbutaline);前列腺素類，例如，米索前列醇(misoprostol)和恩前列素(enprostil);奧美拉唑(om印razole);丙咪嗪(imipramine);苯醯胺類，例如甲氧氯普胺(metoclopamine);東茛菪鹼；肽類，例如生長釋放因子(growthreleasingfactor)和生長激素釋放的抑制因子；可樂定；二氫吡啶類，例如，硝苯吡啶；維拉帕米(verapamil);麻黃鹼；噴哚洛爾(pindolol);美託洛爾(metoprolol);螺內酉旨(spironolactone);鹽酸尼卡地平(nicardipinehydrochloride);骨化三醇(calcitriol);噻嗪類，如二氫氯噻(hydrochlorothiazide);氟桂嗪(flunarizine);雪梨酮亞胺類(sydononimines)，例如嗎多明(molsidomine);硫酸化多糖類，例如肝素部分；和這些化合物的藥物可接受的酸或鹼。可以注意到根據本發明實施方式的儲庫型貼劑確實適用於釋放一種或多種選自上述列舉中的生物活性物質或釋放與該生物活性物質菸草生物鹼的組合。膜層14形成控速部分指的是控制尼古丁從貼劑到皮膚的流量。考慮到尼古丁的侵襲和對尼古丁具有合適的透過性來選擇合適的材料。選作膜層14的聚合物應該與其他的組分相容，並在貼劑製造(例如澆鑄或熱封)所使用的標準技術下具有可行性。緻密的無孔膜具有超越了微孔材料的顯著優勢。微孔膜通過孔流(poreflow)釋放貼劑的內容物。因此，在具有孔的面積處，皮膚暴露於原料尼古丁下。而且，在使用了例如尼古丁的揮發性液體時，通過孔發生的流動很快因此迅速耗盡了該系統，還使皮膚在貼劑的有效期內吸收了過量的尼古丁。相反地，尼古丁在無孔薄膜中的擴散是由於尼古丁在薄膜中的溶解，然後在濃度梯度下發生擴散而發生的。通過選擇具有合適透過性的材料，並將膜製成合適厚度，可以將系統設計為以安全、受控的方式在12或24小時內逐步地將其裝載的尼古丁釋放出來。此外，這種溶解/擴散機制保護了使用者的皮膚不暴露在過量的原料尼古丁中。優選的膜聚合物為可商購得到的低密度、中密度或高密度聚乙烯。特別合適的膜聚合物是3M公司旗下商品名為CoTranTM9728EVA的膜，但是來自3M公司的與膠帶接觸的其他聚乙烯膜也是十分合適的。其他可能的膜材料為聚醯胺類，例如尼龍6，6;或一定級別的乙烯醋酸乙烯酯共聚物。這些材料的功能等價物也屬於本發明的範圍。可以將所選的聚合物在有機溶劑中製備成溶液，在玻璃板或模具內進行澆注，然後進行乾燥以使溶劑蒸發來形成所述膜層。對得到的薄膜的厚度進行剪裁以獲得期望的尼古丁流量。用於經皮貼劑膜的厚度通常為約5-200ym。可選擇地，可以商購已經為薄膜形式的膜。可以通過在貼劑周圍將襯裡與膜層進行熱封來製備這種類型的經皮貼劑。可以在熱封前或熱封后加入尼古丁製劑。如果在熱封前加入製劑，則便於對襯裡進行成型，從而形成用來保持尼古丁的空腔，或者使尼古丁凝膠化。如果在熱封后加入製劑，則可以將尼古丁注入到通過熱封工藝形成的小袋中，然後將注射孔密封。粘結劑層15應該能與尼古丁相容，並且允許有效的尼古丁流量。此外，粘結劑應該滿足針對經皮貼劑用粘結劑在生物相容性、易於使用和除去等方面的標準。適用於本發明實踐的粘結劑包括允許作為醫用的壓敏性粘結劑。優選為耐胺類型(amine-resistanttypes),因此粘結劑不會受到尼古丁的破壞。一系列有用的粘結劑可以由AdvancedMedicalSolutions有限公司提供。特別合適的是AMS壓敏粘結劑No.10001875。可選擇地，可以使用耐胺的丙烯酸型粘結劑。可以將粘結劑層直接澆鑄在膜的朝向皮膚一側，或者將其整體製成薄膜。可選擇地，可以使用具有或不具有控制尼古丁流量特性的醫用膠帶。剝離襯底(releaseliner)16可以包括單層或多層。合適的剝離襯底可以由以下的材料製成例如聚酯、低密度聚乙烯(LDPE)、高密度聚乙烯(HDPE)、聚丙烯、聚苯乙烯、聚醯胺、尼龍、聚氯乙烯和特種紙(specialtyp即ers);並且所述剝離襯底包括Akrosil生物剝離襯底、Scotchpak1022剝離襯底、AdhesivesResearchAR5MS、CustomCoating禾卩HDPE上的Laminating7000或聚對苯二甲酸乙二醇酯(PET)。通過例如矽層對剝離襯底進行處理能有利地防止在粘結劑層15和剝離襯底16之間發生不期望的粘接。一般來說，應該通過粘結力使撕開線附著在膜上，這種粘結力小於將膜保持在襯裡上的粘結力以避免撕開剝離襯底時對密封或膜造成破壞。可以將多個層用膠水粘結在一起(或優選通過對多個層進行熱封)進行密封11。如圖2b所示，在任何情況下密封都具有一定密封寬度w。所述密封寬度w對儲庫型貼劑的功能產生至關重要的影響。如果密封寬度過小，就會有儲庫內容物從密封側部漏出並進入環境的風險。另一方面，過大的密封寬度使儲庫型貼劑周圍產生較大的硬度，從而導致儲庫型貼劑對使用者的貼用舒適性降低。當置於彎曲表面(例如手臂或腿處)時，這種更高的硬度還會增加貼劑的角或側邊從使用者皮膚上發生脫落的風險。一旦儲庫型貼劑的角或側邊從皮膚上脫落，則立即造成儲庫內容物流入周圍環境的風險。由於貼劑的脫落部分會發生擴張並導致更大部分的貼劑發生脫落，因此上述風險會隨著時間而增高。圖2c描述了剝下剝離襯底16並置於表面20上的貼劑10。該表面可以為任意表面，但最好是儲庫型貼劑使用者的皮膚。將貼劑置於皮膚上，優選置於具有少量毛髮的皮膚部位上並優選置於薄皮膚(thinskin)上。在粘結劑層15的協助下，將貼劑10附著於皮膚上。圖3a、圖3b、圖3c、圖4a、圖4b、圖4c、圖5a、圖5b、圖5c、圖5d、和圖5e描述了根據本發明實施方式的其他實施方式。圖3a、圖3b和圖3c描述了整體尺寸不同的儲庫型貼劑31、32和33。圖4a描述了本發明的實施方式41。所描述的貼劑41包括密封11，該密封ll在襯裡和膜(未示出)之間形成儲庫。所述貼劑包括剝離角13。其他的貼劑組成可以與已在圖1至圖2c中描述的貼劑組成相對應。為了進行闡釋，將貼劑41作為對其他實施方式進行闡釋的起點。應該注意到的是，大量的在尺寸、形狀等方面的改變可以在本發明的範圍內使用。圖4b描述了提供有額外的剝離角13a的貼劑42。其他的貼劑組成可以與已在圖1至圖2c中描述的貼劑組成相對應。這一改變使得剝離襯底更容易被撕開。更多數量的剝離角、剝離角的尺寸或剝離面積可以在本發明的範圍內使用。一般來說，根據本發明的實施方式，剝離角是優選而非必須的。圖4c描述了本發明的另一種實施方式43，其中減少了密封11的密封寬度w以提高貼劑43結構的的柔韌性和/或降低貼劑43結構的彎曲強度。圖5a至圖5f描述了根據本發明的另一種實施方式，該實施方式與密封結構的變化有關。圖5a表示了具有密封ll和剝離角13的貼劑51。在圖5a至圖5f中表示的其他貼劑組成可以與已經在圖1至圖2c中描述的貼劑組成相對應。貼劑51具有位於儲庫中央的另外的密封點(sealspot)520，從而使襯裡和儲庫固定。在此處的固定將維持儲庫的形狀並保持凝膠的分布。圖5b中的貼劑52闡述了所作出的另一改變，其中提供了兩個密封點(sealspot)521和522。可以通過這種方式提供任意數量的密封點來對根據本發明實施方式的貼劑進行固定。圖5c表示了的貼劑53在膜和襯裡之間增加了橫跨貼劑的密封，這就將貼劑分割成兩個具有獨立儲庫12a和12b的獨立的貼劑。剝離線523將增加的密封分割為兩個可以方便分離的貼劑。通過這種方式，可以在僅置於皮膚上作為整體而正常使用。此外，還能將貼劑沿剝離線523撕下從而分割成兩個獨立的貼劑，它們中的每一個具有一半的劑量。圖5d示出的另一種實施方式描述了貼劑54，該貼劑54具有將貼劑分為4個獨立貼劑，每個貼劑具有總量的1/4劑量的2條增加的密封。通常地，對於圖5a至圖5e中描述的貼劑來說，應該注意到許多在尺寸、形狀等方面的改變可以在本發明的範圍內使用。圖5e顯示了圖5c和圖5d所示實施方式的進一步的實施方式。貼劑55中，將分離該貼劑所暴露的全部的角預加工為圓角，以避免使用者沿剝離線524分離貼劑時碰到鋒利的角。優選在製造貼劑的過程中進行圓角加工。圖5f顯示了沿圖5e中的貼劑55(也可以是圖5c和圖5d中的任何貼劑)的II-II線的截面圖。由儲庫限定的密封寬度標記為w。各種具有生理活性的物質表現出不同的透過皮膚的能力。尼古丁很容易就透過皮膚，而其他的具有生理活性的物質(通常分子量較大)必須在協助下才能使大量成分透過皮膚。為了這個目的而在本發明的實施方式中使用增強劑。合適的滲透增強劑(流量增強劑)優選為單價的飽和或不飽和的具有4-12個碳原子的脂肪醇、脂環醇或芳香醇，例如正己醇或環己醇；具有5-12個碳原子的脂肪族烴、脂環烴或芳香烴，例如己烷、環己烷異丙苯等；具有4-19個碳原子的脂環族或芳香族的醛或酮，例如環己酮、乙醯胺；N，N-二-低級烷基乙醯胺，例如N，N-二甲基乙醯胺或N，N-二乙基乙醯胺；CfC^。烷醯基胺，例如N，N-二甲基月桂醯胺；1-正C1Q-C2。烷基氮雜環庚-2-酮(l-n-C.sub.10-c.sub.20-alkylazcycloh印tan-2-one)，例如1-正十二烷基氮雜環庚-2-酮(Azone.RTM.laurocapram);或N-2羥乙基乙醯胺；和已知的載體和/或滲透增強劑，例如脂肪族酯、脂環族酯和芳香族酯；N，N-二-低級烷基亞碸；不飽和油；滷代或硝化的脂肪族或脂環族烴；水楊酸鹽；聚乙二醇矽酸鹽；和它們的混合物。以下的實施例將進一步闡述本發明的實施方式。應該理解的是，這些實施例是為了闡述目的而對本發明進行限制。實施例1:製備上述具有襯裡層、膜和粘結劑的儲庫型貼劑，該儲庫型貼劑的貼劑釋放面積為3.2cn^，在儲庫內含有與170mg的膠凝劑混合的20mg的尼古丁。在這種情況中，獲得的20貼劑的菸草生物鹼含量與貼劑釋放面積的比值為6.25mg/cm2。已經證實具有這種儲庫內的尼古丁與貼劑釋放面積的比值的貼劑是令人滿意的。實施例2:製備多個具有相同貼劑釋放面積(9.52cm2)的儲庫型貼劑，數據列於表1中。表1tableseeoriginaldocumentpage21已經證實了所有的貼劑A-I在釋放尼古丁方面是和在人體上粘緊的效果方面是令人滿意的。表l中的流量按單位時間內單位貼劑釋放面積上釋放的尼古丁來計算，而不是單位時間內單位貼劑釋放面積上的總尼古丁含量。因此，這反映了實際的釋放量，即，對於貼齊UA，流量為15mg/16h*cm2=0.10mg/h*cm2。實施例3:按照實施例1製備一系列的具有更高比值的儲庫型貼劑。該系列中的比值由以下比值組成約為10mg/cm2、20mg/cm2、40mg/cm2、60mg/cm2、80mg/cm2、100mg/cm2。已經證實了比值高達lOOmg/cm2的貼劑是令人滿意的。實施例4:按照實施例1製備一系列的具有更大貼劑面積的儲庫型貼劑，其貼劑釋放面積分別為3.2cm2、6.3cm2、9.52cm2、14.3cm2、20.lcm2、27.6cm2和35.7cm2。更大尺寸的貼劑使其能含有並釋放更多量的尼古丁，同時降低使用者皮膚被尼古丁燒傷的風險。實施例5:除非另有說明，說明書中提到的對彎曲強度進行的測試是建立在IS0178標準的基礎上的。如圖6a和圖6b所示，該測試對3點載荷條件下將材料進行彎曲所需的力量進行測量。將需要測量彎曲強度的材料62置於支撐結構60和61提供的支撐範圍上。在材料62的中間，輥63向下壓材料並在一定範圍內對使材料下移dmm所需要的力進行測量。支撐結構60和61之間的間隔為30mm。使材料62發生彎曲的輥63的速度為5mm/min。通過對使材料向下移動d=lmm至d=5mm所需要的力進行測量而得到結果。除非另有說明，對根據本發明實施方式的貼劑的彎曲強度的描述均參照上述測量方法進行。權利要求一種用於將菸草生物鹼進行經皮給藥的菸草生物鹼貼劑(10、41、42、43、51、52、53、54)，該貼劑包括不透過性襯裡(11)和膜(14)，從而在所述不透過性襯裡(11)和膜(14)之間限定出儲庫(12)，所述膜是菸草生物鹼透過性的且與所述菸草生物鹼具有接觸，所述菸草生物鹼與具有粘性的流動性凝膠混合在一起，所述不透過性襯裡和所述膜通過密封而至少部分地相連，並且其中，所述菸草生物鹼的量大於10mg。2.根據權利要求1所述的菸草生物鹼貼劑，其中，所述菸草生物鹼的量大於20mg。3.根據權利要求1或2所述的菸草生物鹼貼劑，其中，所述菸草生物鹼的量大於40mg。4.根據權利要求1-3中的任意一項所述的菸草生物鹼貼劑，其中，所述菸草生物鹼的量大於60mg，優選大於80mg，最優選大於100mg。5.根據權利要求1-4中的任意一項所述的菸草生物鹼貼劑，其中，所述菸草生物鹼通過所述膜的起始流量大於10iig/cm2h。6.根據權利要求1-5中的任意一項所述的菸草生物鹼貼劑，其中，所述菸草生物鹼通過所述膜的起始流量大於50iig/cm2h。7.根據權利要求1-6中的任意一項所述的菸草生物鹼貼劑，其中，所述菸草生物鹼通過所述膜的起始流量大於lOOiig/cm2h。8.根據權利要求1-7中的任意一項所述的菸草生物鹼貼劑，其中，所述菸草生物鹼通過所述膜的起始流量大於400iig/cm2h。9.根據權利要求1-8中的任意一項所述的菸草生物鹼貼劑，其中，所述貼劑中的菸草生物鹼與所述貼劑的釋放面積之間的比值大於lmg/cm2。10.根據權利要求1-9中的任意一項所述的菸草生物鹼貼劑，其中，所述貼劑中的菸草生物鹼與所述貼劑的釋放面積之間的比值大於2.5mg/cm2。11.根據權利要求i-io中的任意一項所述的菸草生物鹼貼劑，其中，釋放出的菸草生物鹼和所述貼劑的釋放面積之間的比值大於0.5mg/cm2。12.根據權利要求1-11中的任意一項所述的菸草生物鹼貼劑，其中，釋放出的菸草生物鹼和所述貼劑的釋放面積之間的比值大於lmg/cm2。13.根據權利要求1-12中的任意一項所述的菸草生物鹼貼劑，其中，釋放出的菸草生物鹼和所述貼劑的釋放面積之間的比值大於1.5mg/cm2。14.根據權利要求1-13中的任意一項所述的菸草生物鹼貼劑，其中，釋放出的菸草生物鹼和所述貼劑的釋放面積之間的比值大於2.5mg/cm2。15.根據權利要求1-14中的任意一項所述的菸草生物鹼貼劑，其中，所述膜的尼古丁透過性大於20iig100iim/cm2hr。16.根據權利要求1-15中的任意一項所述的菸草生物鹼貼劑，其中，所述膜的尼古丁透過性大於50iig100iim/cm2hr。17.根據權利要求1-16中的任意一項所述的菸草生物鹼貼劑，其中，所述膜的尼古丁透過性大於220iig100iim/cm2hr。18.根據權利要求1-17中的任意一項所述的菸草生物鹼貼劑，其中，所述密封包括膠水密封。19.根據權利要求1-18中的任意一項所述的菸草生物鹼貼劑，其中，所述密封包括熱封。20.根據權利要求1-19中的任意一項所述的菸草生物鹼貼劑，其中，所述密封的寬度至少為lmm，優選為至少1.5mm。21.根據權利要求1-20中的任意一項所述的菸草生物鹼貼劑，其中，所述密封的寬度至少為2.0mm。22.根據權利要求1-21中的任意一項所述的菸草生物鹼貼劑，其中，所述密封的寬度最多為10.Omm。23.根據權利要求1-22中的任意一項所述的菸草生物鹼貼劑，其中，所述膜和所述襯裡在所述貼劑的周邊處相連。24.根據權利要求1-23中的任意一項所述的菸草生物鹼貼劑，其中，所述密封包括所述膜和所述襯裡之間的環形密封和位於環形密封內的一個或多個密封點。25.根據權利要求1-24中的任意一項所述的菸草生物鹼貼劑，其中，所述密封包括環形密封和任意的圖案。26.根據權利要求1-25中的任意一項所述的菸草生物鹼貼劑，其中，所述貼劑包括可分離的剝離襯底(16)。27.根據權利要求1-26中的任意一項所述的菸草生物鹼貼劑，其中，所述可分離的剝離襯底包括一個或多個剝離角。28.根據權利要求1-27中的任意一項所述的菸草生物鹼貼劑，其中，所述可分離的剝離襯底通過粘結力附著在所述貼劑的膜上，該粘結力小於所述膜和所述襯裡之間的粘結力。29.根據權利要求1-28中的任意一項所述的菸草生物鹼貼劑，其中，所述菸草生物鹼包括尼古丁。30.根據權利要求1-29中的任意一項所述的菸草生物鹼貼劑，其中，從所述貼劑被剝下所述襯底並貼在使用者皮膚上起的24小時內，所述貼劑能夠將菸草生物鹼總含量的約50%以上釋放至使用者。31.根據權利要求1-30中的任意一項所述的菸草生物鹼貼劑，其中，從所述貼劑被剝下所述襯底並貼在使用者皮膚上起的24小時內，所述貼劑能夠將菸草生物鹼總含量的約60%以上釋放至使用者。32.根據權利要求1-31中的任意一項所述的菸草生物鹼貼劑，其中，從所述貼劑被剝下所述襯底並貼在使用者皮膚上起的24小時內，所述貼劑能夠將菸草生物鹼總含量的約70%以上釋放至使用者。33.根據權利要求1-32中的任意一項所述的菸草生物鹼貼劑，其中，所述不透過性襯裡還包括滲透層，該滲透層位於所述不透過性襯裡的內側和/或外側。34.根據權利要求1-33中的任意一項所述的菸草生物鹼貼劑，其中，所述不透過性襯裡由多層膜製得。35.根據權利要求1-34中的任意一項所述的菸草生物鹼貼劑，其中，所述不透過性襯裡由多層聚酯薄膜製得。36.根據權利要求1-35中的任意一項所述的菸草生物鹼貼劑，其中，所述不透過性襯裡由以下的一個或多個的組合製得染有顏色的聚烯烴、鍍有鋁的聚酯、金屬箔和可熱封的聚烯烴層。37.根據權利要求1-36中的任意一項所述的菸草生物鹼貼劑，其中，所述不透過性襯裡的厚度為1-500iim。38.根據權利要求1-37中的任意一項所述的菸草生物鹼貼劑，其中，所述不透過性襯裡的厚度為5-200iim。39.根據權利要求1-38中的任意一項所述的菸草生物鹼貼劑，其中，所述不透過性襯裡的厚度為10-100iim。40.根據權利要求1-39中的任意一項所述的菸草生物鹼貼劑，其中，所述膜包括聚乙烯膜。41.根據權利要求1-40中的任意一項所述的菸草生物鹼貼劑，其中，所述膜包括聚醯胺，例如尼龍6，6;或一定級別的乙烯醋酸乙烯酯共聚物或它們的功能等價物。42.根據權利要求1-41中的任意一項所述的菸草生物鹼貼劑，其中，所述膜的厚度為一項所述的菸草生物鹼貼劑，其中，所述膜的厚度為一項所述的菸草生物鹼貼劑，其中，所述膜的厚度為項所述的菸草生物鹼貼劑，其中，所述膜為無孔的。-項所述的菸草生物鹼貼劑，其中，所述貼劑包括粘-項所述的菸草生物鹼貼劑l-500iim。43.根據權利要求1-42中的任意5-200iim。44.根據權利要求1-43中的任意10-100iim。45.根據權利要求1-44中的任意一46.根據權利要求1-45中的任意一結劑。47.根據權利要求1-46中的任意結劑，該粘結劑基本均勻地分布在所述貼劑的整個下部。48.根據權利要求1-47中的任意一項所述的菸草生物鹼貼劑結劑圖案。49.根據權利要求l-48中的任意度小於3mm。50.根據權利要求1-49中的任意度小於lmm。51.根據權利要求1-50中的任意度大於O.Oliim。52.根據權利要求1-51中的任意度大於O.liim。53.根據權利要求1-52中的任意在所述膜上，從而使所述貼劑能夠附著到使用者的皮膚上。54.根據權利要求1-53中的任意一項所述的菸草生物鹼貼劑的儲庫是由空腔形成的。55.根據權利要求1-54中的任意一項所述的菸草生物鹼貼劑以液體形式包含在所述儲庫內。56.根據權利要求1-55中的任意一項所述的菸草生物鹼貼劑-項所述的菸草生物鹼貼劑:-項所述的菸草生物鹼貼劑:-項所述的菸草生物鹼貼劑:-項所述的菸草生物鹼貼劑-項所述的菸草生物鹼貼劑其中，其中，所述貼劑包括粘其中，所述貼劑包括粘其中，所述粘結劑的厚其中，所述粘結劑的厚其中，所述粘結劑的厚其中，所述粘結劑的厚其中，所述粘結層附著其中，所述菸草生物鹼其中，所述菸草生物鹼其中，所述菸草生物鹼被限定在所述不透過性襯裡和所述膜之間的儲庫內，所述菸草生物鹼基本上被粘性的流動^項所述的菸草生物鹼貼劑，其中，所述儲庫含有的-項所述的菸草生物鹼貼劑，其中，所述儲庫含有的-項所述的菸草生物鹼貼劑，其中，所述儲庫含有的-項所述的菸草生物鹼貼劑，其中，所述儲庫含有的-項所述的菸草生物鹼貼劑，其中，所述儲庫含有的性凝膠所固定。57.根據權利要求1-56中的任意-菸草生物鹼的量大於0.5mg。58.根據權利要求1-57中的任意-膠凝劑的量小於20mg。59.根據權利要求1-58中的任意-膠凝劑的量小於10mg。60.根據權利要求1-59中的任意-純淨水的量小於1000mg。61.根據權利要求1-60中的任意-純淨水的量小於800mg。62.根據權利要求1-61中的任意一項所述的菸草生物鹼貼劑，其中，所述儲庫含有的菸草生物鹼、膠凝劑和純淨水的總量小於1000mg。63.根據權利要求1-62中的任意一項所述的菸草生物鹼貼劑，其中，所述儲庫含有的菸草生物鹼、膠凝劑和純淨水的總量小於800mg。64.根據權利要求1-63中的任意為矩形、圓形或橢圓形。65.根據權利要求l-64中的任意通過密封而分離的小儲庫組成。^項所述的菸草生物鹼貼劑，其中，所述儲庫為環形。:一項所述的菸草生物鹼貼劑，其中，所述儲庫基本上項所述的菸草生物鹼貼劑，其中，所述儲庫的形狀項所述的菸草生物鹼貼劑，其中，所述儲庫由多個一項所述的菸草生物鹼貼劑，其中，所述儲庫的體積一項所述的菸草生物鹼貼劑，其中，所述儲庫的體積一項所述的菸草生物鹼貼劑，其中，所述儲庫的體積一項所述的菸草生物鹼貼劑，其中，可以將所述貼劑66.根據權利要求1-65中的任意67.根據權利要求1-66中的任意為具有圓角的矩形。68.根據權利要求1-67中的任意小於4000mm優選小於3000mm3。69.根據權利要求1-68中的任意小於2000mm優選小於1500mm3。70.根據權利要求1-69中的任意大於50mm3，優選大於75mm3。71.根據權利要求1-70中的任意分成兩個或更多的獨立的儲庫型貼劑。72.根據權利要求1-71中的任意一項所述的菸草生物鹼貼劑，其中，在所述兩個或更多的儲庫型貼劑之間的邊部區域內包括預先設置的剝離線(523)。73.根據權利要求1-72中的任意一項所述的菸草生物鹼貼劑，其中，所述兩個或更多的獨立的儲庫型貼劑的角被預加工成圓角。74.根據權利要求1-73中的任意一項所述的菸草生物鹼貼劑，其中，所述貼劑被分成兩個或更多的獨立的具有圓角的貼劑。75.根據權利要求1-74中的任意一項所述的菸草生物鹼貼劑，其中，所述儲庫含有流量控制凝膠。76.根據權利要求1-75中的任意一項所述的菸草生物鹼貼劑，其中，所述凝膠由純淨水和膠凝劑組成，所述膠凝劑選自由羥乙基澱粉、葡聚糖、羥乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、甲基纖維素、羥乙基-甲基纖維素、乙基羥乙基纖維素、羧甲基纖維素、聚乙烯醇、聚氧乙烯、聚(甲基丙烯酸-2-羥乙酯)、吡咯烷酮、以及聚丙二醇與環氧乙烷的加聚物所組成的組中。77.根據權利要求1-76中的任意-丙基甲基纖維素。78.根據權利要求1-77中的任意-基纖維素。-項所述的菸草生物鹼貼劑，^項所述的菸草生物鹼貼劑，^項所述的菸草生物鹼貼劑，79.根據權利要求1-78中的任意-色，以匹配使用者的膚色。80.根據權利要求1-79中的任意-是透明的。81.根據權利要求1-80中的任意-在襯裡上具有圖案或圖畫。82.根據權利要求1-81中的任意-尺寸小於40cm2。83.根據權利要求1-82中的任意-尺寸小於25cm2。84.根據權利要求1-83中的任意-尺寸大於lcm2。85.根據權利要求l-84中的任意--項所述的菸草生物鹼貼劑:-項所述的菸草生物鹼貼劑:^項所述的菸草生物鹼貼劑:^項所述的菸草生物鹼貼劑:^項所述的菸草生物鹼貼劑:^項所述的菸草生物鹼貼劑:其中，所述膠凝劑為羥其中，所述膠凝劑為甲其中，所述貼劑具有顏其中，所述貼劑基本上其中，製得的所述貼劑其中，所述貼劑的總體其中，所述貼劑的總體其中，所述貼劑的總體其中，所述貼劑的總體尺寸大於2cm2。86.根據權利要求1-85中的任意一項所述的菸草生物鹼貼劑，其中，所述貼劑為矩形、圓形或橢圓形。87.根據權利要求1-86中的任意一項所述的菸草生物鹼貼劑，其中，所述貼劑的彎曲強度小於50mN/mm。88.根據權利要求1-87中的任意一項所述的菸草生物鹼貼劑，其他活性成分。89.根據權利要求1-88中的任意一項所述的菸草生物鹼貼劑，一種或多種增強劑，以增強所述其他活性成分的吸收。90.根據權利要求1-89中的任意一項所述的菸草生物鹼貼劑，小於2000mg。91.根據權利要求1-90中的任意一項所述的菸草生物鹼貼劑，強度小於約250mN/mm。92.根據權利要求1-91中的任意一項所述的菸草生物鹼貼劑，強度小於50mN/mm。93.根據權利要求1-92中的任意一項所述的菸草生物鹼貼劑，裡(17)的彎曲強度大於所述膜(14)的彎曲強度。94.根據權利要求1-93中的任意一項所述的菸草生物鹼貼劑，,其中，所述儲庫還含有其中，該貼劑中加入有,其中，所述增強劑的量其中，所述貼劑的彎曲其中，所述貼劑的彎曲其中，所述不透過性襯l，其中，所述不透過性襯裡的彎曲強度至少為0.5mN/mm。95.根據權利要求1-94中的任意一項所述的菸草生物鹼貼劑，其中，所述不透過性襯裡的彎曲強度至少為lmN/mm。96.根據權利要求1-95中的任意一項所述的菸草生物鹼貼劑，其中，所述不透過性襯裡的彎曲強度至少為0.5mN/mm，且其中所述貼劑的彎曲強度小於約50mN/mm。97.根據權利要求1-96中的任意一項所述的菸草生物鹼貼劑，其中，所述不透過性襯裡的彎曲強度至少為0.5mN/mm，且其中所述貼劑的彎曲強度小於約40mN/mm。98.根據權利要求1-97中的任意一項所述的菸草生物鹼貼劑，其中，所述貼劑的所述不透過性襯裡的彎曲強度至少小於約30mN/mm。99.根據權利要求1-98中的任意一項所述的菸草生物鹼貼劑，其中，所述貼劑的彎曲強度小於約25mN/mm。100.根據權利要求1-99中的任意一項所述的菸草生物鹼貼劑，其中，所述貼劑的彎曲強度約為l-30mN/mm。101.根據權利要求1-100中的任意一項所述的菸草生物鹼貼劑，其中，所述襯裡(17)包括多層結構。102.根據權利要求1-101中的任意一項所述的菸草生物鹼貼劑，其中，所述菸草生物鹼貼劑為尼古丁儲庫型貼劑。103.根據權利要求1-102中的任意一項所述的菸草生物鹼貼劑，其中，所述貼劑的彎曲強度大於約2mN/mm。104.根據權利要求1-103中的任意一項所述的菸草生物鹼貼劑，其中，所述菸草生物鹼的量大於110mg，優選大於160mg，最優選大於210mg。105.根據權利要求1-104中的任意一項所述的菸草生物鹼貼劑，其中，所述貼劑的(儲庫體積)/(釋放面積)的比值大於lmmVcm2。106.根據權利要求1-105中的任意一項所述的菸草生物鹼貼劑，其中，該貼劑是在受控氣氛中包裝的。107.根據權利要求106所述的菸草生物鹼貼劑，其中，所述受控氣氛為氮氣。全文摘要本發明涉及一種對菸草生物鹼進行經皮給藥的菸草生物鹼貼劑(10、41、42、43、51、52、53、54)，該貼劑包括不透過性襯裡(11)和膜(14)，從而在所述不透過性襯裡(11)和膜(14)之間限定出儲庫(12)，所述膜是菸草生物鹼透過性的且與所述菸草生物鹼接觸，所述菸草生物鹼與具有粘性的流動性凝膠混合在一起，所述不透過性襯裡和所述膜通過密封而至少部分地相連，並且其中，所述菸草生物鹼的量大於10mg。文檔編號A61K9/70GK101790373SQ200780100037公開日2010年7月28日申請日期2007年5月31日優先權日2007年5月31日發明者F·約爾特,J·克魯澤申請人:費廷藥業股份有限公司