阿託伐他汀的藥物組合物的製作方法

2023-06-23 16:35:11 1

專利名稱：阿託伐他汀的藥物組合物的製作方法
相關申請的交叉參考本申請要求2003年6月12日提交的美國臨時專利申請US 60/477,917的優先權。
背景技術：
本發明涉及包括阿託伐他汀(atorvastatin)及其可藥用鹽的藥物組合物、製備該藥物組合物和含有該組合物的試劑盒的方法、以及使用這類組合物治療患有血膽固醇過多和/或高血脂症以及骨質疏鬆症、良性前列腺增生(BPH)和阿爾茨海默病的受試者的方法。
背景技術：
3-羥基-3-甲基戊二醯輔酶A(HMG-CoA)轉化成甲羥戊酸是膽固醇生物合成途徑中的早期和限速步驟。該步驟受到酶HMG-CoA還原酶的催化。他汀類藥物(Statins)抑制HMG-CoA還原酶催化這種轉化。這樣，他汀類藥物全為有效的降脂藥。
引入本文作為參考的美國專利US5,273,995中所公開的阿託伐他汀鈣目前作為Lipitor銷售，它的化學名為[R-(R*，R*)]-2-(4-氟苯基)-β，δ-二羥基-5-(1-甲基乙基)-3-苯基-4-[(苯基氨基)羰基]-1H-吡咯-1-庚酸鈣鹽(2∶1)三水合物且通式如下 阿託伐他汀及其可藥用鹽為選擇性、競爭性的HMG-CoA還原酶抑制劑。這樣，阿託伐他汀鈣為有效的降脂化合物且由此用作促血清脂質減少和/或降血膽固醇劑，並用於治療骨質疏鬆症、良性前列腺增生(BPH)和阿爾茨海默病。
許多已經授權的專利公開了阿託伐他汀、阿託伐他汀製劑以及製備阿託伐他汀的方法和關鍵中間體。這些專利文獻包括美國專利US4,681,893；US5,273,995；US5,003,080；US5,097,045；US5,103,024；US5,124,482；US5,149,837；US5,155,251；US5,216,174；US5,245,047；US5,248,793；US5,280,126；US5,397,792；US5,342,952；US5,298,627；US5,446,054；US5,470,981；US5,489,690；US5,489,691；US5,510,488；US5,686,104；US5,998,633；US6,087,511；US6,126,971；US6,433,213；和US6,476,235，將這些文獻引入本文作為參考。
阿託伐他汀可以以晶體、液態晶體以及非晶體和無定形形式存在。
美國專利US5,969,156和US6,121,461中公開了阿託伐他汀鈣的晶形，將該文獻引入本文作為參考。美國專利US6,605,729中公開了阿託伐他汀的其它晶形，將該文獻引入本文作為參考。
另外，許多公開的國際專利申請中已經公開了阿託伐他汀的晶形以及製備無定形阿託伐他汀的方法。這些專利申請包括WO00/71116、WO01/28999、WO01/36384、WO01/42209、WO02/41834、WO02/43667、WO02/43732、WO02/051804、WO02/057228、WO02/057229、WO02/057274、WO02/059087、WO02/083637、WO02/083638、WO03/011826、WO03/050085、WO03/070702和WO04/022053。
已經公開了許多藥物的無定形表現出不同的溶出特性，且在某些情況中，與晶形相比具有不同的生物利用度模式(Konno，T.，Chem.Pharm.Bull.，1990；382003-2007)。就某些治療適應徵而言，一種生物利用度模式可能比另一種有利。
溶出速率的變化可有利於產生晶形或無定形的阿託伐他汀製劑。例如，就阿託伐他汀的某些可能應用而言(例如下列文獻中所述的對患有中風患者的緊急治療Takemoto，M.；Node，K.；Nakagami，H.；Liao，Y.；Grimm，M.；Takemoto，Y.；Kitakaze，M.；Liao，J.K.，Journal of Clinical Investigation，2001；108(10)1429-1437)，活性的快速起效可能非常有益於改善藥物的功效。
美國專利US5,686,104和US6,126,971中描述了阿託伐他汀固體製劑的製備。在其中所述的方法中，將阿託伐他汀與穩定化添加劑如鹼土金屬鹽以及賦形劑合併，並使用水與表面活性劑(Tween 80)的組合進行溼法制粒。因為鹼土金屬鹽時常影響阿託伐他汀的生物利用度，所以仍然對提供將製劑中鹼土金屬鹽的水平降至最低限度的阿託伐他汀製劑存在需求。
在阿託伐他汀單位劑型的製備和儲存過程中，重要的是提供純形式的活性藥物。此外，需要在儘可能簡單的製劑中實現這種高純度和穩定性。仍然存在提供阿託伐他汀的簡單製劑及其單位劑型的製備方法的需求，這些製劑和單位劑型具有低水平的雜質且在劑型的有效期限內提供足夠的穩定性，從而在商業上具備活力。
由於阿託伐他汀是高度有效的藥物，所以該藥物的製劑一般相當稀，以便提供足夠的大小用於製備並易於患者掌控。當以較稀的形式使用藥物時，存在如下風險在藥物成為最終劑型前的生產過程中，藥物與賦形劑分離，這種風險可以導致單位劑型中的某些療效低或過高。對單位劑型的效價控制是防止個體患者接受產生不正確的和治療不足的或副作用的藥物劑量所必需的。制粒是防止分離的一種方法。正如同時提交的共同擁有的美國專利申請中所公開的(代理人案號PC25684，順序號＿＿＿)，儘管能夠選擇賦形劑，使得可以在不使用制粒步驟的情況下製備單位劑型，但是制粒可以確保藥物與賦形劑彼此結合，從而不發生分離且顆粒的顆粒大小也具有了良好的流動性。溼法制粒代表了一種選擇，其提供不大可能發生分離且具有良好流動性的阿託伐他汀(參見同時提交的共同擁有的美國專利申請，代理人案號PC25684，順序號＿＿＿)。然而，溼法制粒需要使製劑接觸水和/或溶劑。這類接觸增加了阿託伐他汀固態形式可能改變的風險(例如結晶或改變多晶型)或以化學方式降解。由於液體的添加量和速率取決於諸如溼法制粒容器的體積和表面積以及具體製備過程中所用藥物和賦形劑的確切顆粒大小這類因素，所以在大規模溼法制粒過程中存在困難(即性能的可變性)。因此，本發明的目的在於提供阿託伐他汀的幹法制粒製劑和方法，使得將藥物的分離減少到最低限度，所述組合物的流動性對商品單位劑型而言可接受，藥物不接觸溶劑且使用穩健的(大小可變的)方法。
在幹法制粒過程中，一般將藥物和賦形劑中的至少部分共同壓製成條或塊。然後將這些壓緊的物質研磨至合適的大小以防止藥物分離並確保在生產單位劑型過程中良好的流動性。我們已經發現儘管藥物自身壓製成塊，但是在研磨時，這些物質大部分又恢復到流動性極差的細粉。因此，仍然存在提供適合於阿託伐他汀幹法制粒的組合物的需求，這些組合物可以提供足夠的藥物流動性，從而可以製備重量控制良好的的單位劑型。
本發明的一個目的在於提供用於生產具有良好的劑量-劑量效價均勻性、溶出速率和生物利用度的阿託伐他汀劑型的組合物和方法。本發明的另一個目的在於提供晶形或無定形形式的阿託伐他汀的穩定和純組合物，其中添加了最少的鹼金屬鹽。
發明概述本發明的第一個方面在於包括阿託伐他汀或其可藥用鹽的幹法制粒的藥物組合物。
本發明的第二個方面在於製備幹法制粒的阿託伐他汀的藥物組合物的方法，包括(a)合併(combining)阿託伐他汀或其可藥用鹽與適用於幹法制粒步驟的一種或多種賦形劑；(b)在混合器中摻合所得到的混合物；(c)壓制該混合物；(d)碾磨、研磨或過篩該壓制的物質；(e)任選添加其它賦形劑並將所得到的合併物(combination)混合形成組合物。
本發明的第三個方面在於幹法制粒的藥物組合物，其包括阿託伐他汀或其可藥用鹽與至少一種其它活性藥物的組合。
本發明的第四個方面在於製備幹法制粒的阿託伐他汀的藥物組合物的方法，包括(a)合併阿託伐他汀或其可藥用鹽與至少一種活性藥物和適用於幹法制粒步驟的一種或多種賦形劑；(b)在混合器中摻合所得到的混合物；(c)壓制該混合物；(d)碾磨、研磨或過篩該壓制的物質；(e)任選添加其它賦形劑並將所得到的合併物混合形成組合物。
本發明的第五個方面在於適合於商業銷售的治療包裝或試劑盒，其包括容器和治療有效量的幹法制粒的阿託伐他汀或其可藥用鹽。
本發明的第六個方面在於使用幹法制粒的阿託伐他汀(atoravastatin)組合物治療患有血膽固醇過多和/或高血脂症、骨質疏鬆症、良性前列腺增生(BPH)和阿爾茨海默病的受試者的方法。
發明詳述正如美國專利US4,681,893、US5,273,995和US5,969,156中所述製備阿託伐他汀，將這些文獻引入本文作為參考。阿託伐他汀的半鈣鹽(hemicalcium salt)目前作為Lipitor銷售。
阿託伐他汀以許多形態形式存在，從高度晶形到具有不同程度混亂的形式。這些無序形式中的某些仍然具有如通過粉末X射線衍射圖案所示的一定結構。就本發明的目的而言，所有形式的阿託伐他汀均得益於本發明且包括在本發明範圍內。部分或完全無序形式的阿託伐他汀特別得益於本發明。為無定形或主要為無定形的部分或完全無序形式的阿託伐他汀最得益於本發明。例如，可以使用美國專利US6,087,511中公開的步驟，由晶體阿託伐他汀製備這類形式，將該文獻引入本文作為參考。另一方面，可以按照共同擁有的美國專利申請(代理人案號PC25825，順序號＿＿＿)中公開的方法製備無定形物質。為了實施本發明，可以通過本領域技術人員公知的任意方法製備非晶形和晶形阿託伐他汀。阿託伐他汀的優選形式公開在下列文獻中美國專利US5,969,156、US6,121,461和US6,605,729以及國際專利申請WO01/36384、WO02/41834、WO02/43732、WO02/051804、WO02/057228、WO02/057229、WO03/011826、WO03/050085、WO03/070702和WO04/022053，將這些文獻引入本文作為參考。
可以將阿託伐他汀以製備的形式使用，或使其進行改變顆粒物理性質的過程。例如，可以通過本領域中公知的任意方法研磨該物質。這類方法的非限制性實例包括機械研磨和氣流粉碎。由形成阿託伐他汀的方法直接產生的顆粒，或者在研磨操作後產生的顆粒優選提供1-200μm，更優選5-150μm的平均顆粒直徑。
阿託伐他汀與金屬或胺類，諸如鹼金屬或鹼土金屬或有機胺類，形成可藥用鹼加成鹽。用作陽離子的金屬的實例為鈉、鉀、鎂、鈣等。合適的胺類的實例為N，N′-二苄基乙二胺、氯普魯卡因、膽鹼、二乙醇胺、二環己胺、乙二胺、N-甲基葡糖胺和普魯卡因(例如，參見Berge，S.M.等「PharmaceuticalSalts」-J.Pharm.Sci.1977；661)。
通過使游離酸形式與足量的所需鹼按照常規方式接觸以產生鹽來製備阿託伐他汀的鹼加成鹽。可以通過使所述鹽形式與酸接觸並按照常規方式分離游離酸而使該游離酸再生。游離酸形式的某些物理性質在一定程度上不同於其相應的鹽形式，諸如在極性溶劑中的溶解性，但是就本發明的目的而言，所述鹽與其相應的游離酸等效。例如，阿託伐他汀可以以非溶劑化形式和溶劑化形式存在，包括水合形式。一般來說，溶劑化形式，包括水合形式包括在本發明範圍內。
至少在一定程度上混亂的阿託伐他汀形式，或者晶體和無序形式的阿託伐他汀的混合物最明顯地得益於本發明。所謂無序形式是指使用粉末X射線衍射(PXRD)測定的任意峰的譜線寬度(峰高一半處的峰寬)具有的2θ值約大於2°。尤其得益於本發明的無定形或主要為無定形的阿託伐他汀的特徵在於具有極寬的無特徵峰。應注意晶體與至少一定程度無序形式的阿託伐他汀的組合顯示出尖(即小於2°的2θ值)和寬峰(即大於2°)，且這類晶形的組合得益於本發明。
已經發現阿託伐他汀甚至在相對低劑量下也為有效的藥物。實際上，通過對指定患者保持低劑量，能夠將副作用減少到最低限度，同時仍然可以維持藥物功效。因此，理想的情況是提供能夠對患者提供低劑量的形式的阿託伐他汀。在本發明的目的而言，阿託伐他汀最終劑型所提供的劑量優選在0.5-120mgA(其中mgA指的是基於游離酸的活性藥物毫克數)；更優選5-80mgA。
為便於和易於患者的依從性，以單位劑型形式遞送大部分藥物。就固體藥物物質而言，這些單位劑型一般為片劑、膠囊、小藥囊、咀嚼片和速溶劑型形式。在本發明中，劑型優選為膠囊或片劑形式，最優選片劑形式。這些劑型的製備包括按體積或重量計的一定類型的粉末填充的必不可少的步驟。例如，在生產片劑和膠囊的過程中，分別將粉末按體積填充入模頭或膠囊。為了使單位劑型在允許的邊界(小於6％的相對標準偏差RSD滿足美國藥典USP指南階段I，且小於7.8％的相對標準偏差滿足階段II)具有相同的效價(即藥物量/單位劑型)，必須使活性藥物形式不與賦形劑發生明顯分離。這對高度稀釋的劑型而言尤其重要。本發明公開了對固定重量的活性阿託伐他汀與賦形劑提供可再現效價的組合。此外，通過生產單位劑型的方法來維持這種效價控制。這類組合物在加工成單位劑型前提供了具有低於7.8％，更優選低於6.0％的RSD的效價(mgA/克摻合物)變異性的阿託伐他汀。此外，本發明提供了良好的粉末流動性，使得在使用這類組合物生產的單位劑型之間維持重量控制(即由這類組合物生產的單位劑型的重量的變異性最小)。優選這類組合物提供的單位劑型具有的重量控制在6％的RSD內，更優選在5％內，甚至更優選在4％內。合併重量控制與效價控制使得本發明的組合物向單位劑型提供了具有優選低於7.8％，更優選低於6.0％RSD的阿託伐他汀/單位劑型的效價。
確定阿託伐他汀單位劑型的效價，對於測定單位劑型之間活性變異性是必不可少的。對具有獨立已知藥物水平的標準品的提取過程最適於測定這類效價。最好使用反相高效液相色譜(HPLC)技術，諸如本領域中公知的對標準品的那些技術進行效價分析。為了本發明的目的，最好使用用於形成單位劑型過程中的取樣進行RSD測定。更具體的說，從製備過程中的不同時間點(過程開始、中間和結束)對單位劑型取樣。在測定RSD值的過程中，每組至少應測定3個單位劑型。用於測定藥物樣品效價的可選分析技術包括使用紫外-可見吸收光譜。在這種技術中，正如本領域中公知的，將相當於阿託伐他汀的吸收度用於對樣品中的阿託伐他汀的濃度定量(注意沒有賦形劑對吸收的幹擾)。
本發明公開了提供純和穩定形式阿託伐他汀的方法和組合物。術語″雜質″描述了來自合成和純化過程中的存在於藥物物質中的物質和在製備單位劑型中形成的任意基於藥物的物質。術語″降解物″指的是製備單位劑型後產生的任意基於藥物的物質。正如本領域中公知的，使用反相HPLC技術對提取的樣品進行雜質和降解物分析。將對雜質和降解物的量的計算表示為降解物或雜質峰積分的面積百分比除以所有與藥物相關的峰積分的面積百分比。
阿託伐他汀和賦形劑的顆粒大小在防止分離的幹法制粒過程的有效性中起重要作用。這樣，使用諸如由Sympatec GmbH(Goslar，Germany)生產的那些雷射衍射顆粒大小儀器測定平均顆粒大小。就本發明的目的而言，可以考慮的平均顆粒大小為50％的顆粒具有小於指定數值的大小。另一方面，可以使用篩析估計顆粒大小。將保留在特定大小的篩上的總重量百分比的物質用於測定平均顆粒大小。平均顆粒大小為使約50％重量的物質通過(50％保留)的篩眼孔徑。
在使用幹法制粒製備阿託伐他汀組合物的過程中，正如本領域中公知的，使用稀釋劑、粘合劑、崩解劑、矯味劑和潤滑劑的組合以提供單位劑型所需的特性。例如，為了製備片劑，所述的組合物在壓制時可以提供足夠的片劑硬度，同時提供在體內快速崩解。儘管在配製滿足這些條件的阿託伐他汀的過程中存在較寬程度的範圍，但是一般這類製劑含有約1-40％(w∶w)藥物、約5-10％崩解劑、約0-10％粘合劑和約0.5-2％潤滑劑，剩餘的百分比包括本發明的稀釋劑。優選的崩解劑包括羧甲基纖維素、羥丙基纖維素(低取代的)、微晶纖維素、纖維素粉、膠體二氧化矽、交聯羧甲基纖維素鈉、交聯聚維酮、矽酸鎂鋁、甲基纖維素、波爾阿克裡林鉀、聚維酮、藻酸鈉、羥基乙酸澱粉鈉和澱粉。優選的粘合劑包括阿拉伯膠、羧甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、糊精、明膠、瓜爾膠、羥丙基甲基纖維素、矽酸鎂鋁、麥芽糖糊精、甲基纖維素、聚環氧乙烷、聚甲基丙烯酸酯類、聚維酮、藻酸鈉、澱粉和玉米蛋白。優選的潤滑劑包括硬脂酸鈣、棕櫚醯硬脂酸甘油酯、氧化鎂、泊洛沙姆、聚乙二醇、聚乙烯醇、苯甲酸鈉、十二烷基硫酸鈉、硬脂醯富馬酸鈉、硬脂酸、滑石粉、硬脂酸鋅和硬脂酸鎂。
在改善阿託伐他汀組合物流動性和將與賦形劑的分離減少到最低限度的過程中，可以用幹制粒法將藥物與賦形劑壓緊。然而，由於使用了阿託伐他汀，所以我們發現因該藥物的脆性而導致僅僅某些賦形劑與藥物形成將可接受的幹顆粒。可以將可接受的賦形劑定義為，在阿託伐他汀存在下進行幹法制粒(即壓緊和研磨)時，使在摻合物中剩餘的未與賦形劑結合的藥物細顆粒量明顯減少的那些賦形劑。就本發明的目的而言，可以將藥物細顆粒(或″細粉″)定義為通過200目篩的顆粒。我們還將成粒係數定義為成粒係數(GF)＝1-[(作為制粒中細粉的阿託伐他汀百分比)/(作為未制粒的摻合物中的細粉的阿託伐他汀百分比)]。為了測定指定賦形劑或賦形劑組合的成粒係數，首先製備藥物與選擇的賦形劑的摻合物。使用篩選裝置，諸如SonicSifterTM(Allen Bradley Sonic Sifter，Advantech Manufacturing，New Berlin，WI)將該摻合物過篩。通過將細粉的重量除以摻合物中藥物的總重後乘以效價來確定作為細粉的阿託伐他汀百分比。可以對已經用阿託伐他汀進行幹法制粒的物質進行相同的分析。從這些分析中可以確定指定賦形劑或賦形劑組形成具有低分離趨向的製劑的總體能力。我們已經發現在單位劑型的製備過程中提供最小分離趨向的賦形劑或多種賦形劑與阿託伐他汀的組合的特徵為具有的成粒係數優選在0.4-1.0，更優選0.5-1.0，且更優選0.6-1.0。
我們已經發現，在確定用於使用幹阿託伐他汀進行幹法制粒的合適的賦形劑中，在可轉移至商業化幹法制粒的條件下壓制摻合物對確定阿託伐他汀摻合物分離確切趨向而言是重要的。在使阿託伐他汀成粒時需要顆粒的重要標準之一為摻合物壓緊物或條中的固體分數(solid fraction)，尤其是在制粒進行的另外的壓制步驟，諸如在片劑成形過程中發生的步驟的情況中。固定分數是在物質中剩餘的壓制量的表示。這樣，第一步包括測定摻合物的真密度，即顆粒之間無氣隙的物質密度。可以使用諸如正如本領域中公知的氦測比重術或類似技術的技術測定該密度。還能夠將該值估計為成分各自的真密度值的加權平均值。幹法制粒中的固定分數代表了壓緊物(或條)的密度與製成所述壓緊物的物質的真密度之比。在壓緊過程中通過控制壓制力來控制固定分數。我們已經發現為了實現阿託伐他汀的良好結合，同時仍然可以對隨後的壓片提供足夠的壓縮性，在制粒後顆粒優選的固定分數在約0.55-0.85，更優選在約0.60-0.80。
另一種用於實現可接受的阿託伐他汀幹法制粒的標準在於壓緊物或條的拉伸強度。可以使用如本領域中公知的合適設備，諸如CT5拉伸強度檢測器(Engineering System(NOTTM)，Nottingham，England)測定壓緊物(或條)的拉伸強度。優選將具有10×22×2mm尺寸的矩形壓緊物用於這種測定。我們已經發現最終產生可接受的阿託伐他汀顆粒的優選拉伸強度為0.5-7.0兆帕(Mpa)，更優選0.8-6.0Mpa。優選可以在優選固定分數範圍內實現優選的拉伸強度的物質與阿託伐他汀的組合。這類物質的實例包括乳糖和微晶纖維素。不能實現所需拉伸強度的物質實例為甘露糖醇。
通過繪製固定分數與拉伸強度的圖，能夠發現適合於對指定阿託伐他汀和賦形劑或賦形劑組合的摻合物提供優選拉伸強度的固定分數範圍。我們已經發現可以使用測定值之間的內插法推定指數最小二乘法擬合。
優選的賦形劑為稀釋劑，它們優選在含有阿託伐他汀的製劑中佔大於或等於40wt％的總組成，更優選大於50wt％，更優選大於60wt％。在與阿託伐他汀的二元摻合物中測試時，優選的稀釋劑提供的成粒係數優選在0.4-1.0，更優選0.5-1.0，且更優選0.6-1.0。按照″Handbook of PharmaceuticalExcipients，3rd Edition″(A.H.Kibbe，Editor；Pharmaceutical Press，London；2000)中所述確定可能的稀釋劑。它們包括下列非限制性實例磷酸鈣、硫酸鈣、羧甲基纖維素鈣、纖維素、乙酸纖維素、葡聚糖結合劑、糊精、葡萄糖、果糖、棕櫚醯硬脂酸甘油酯、氫化植物油、高嶺土、拉克替醇、乳糖、碳酸鎂、氧化鎂、麥芽糖醇、麥芽糖糊精、麥芽糖、聚甲基丙烯酸酯類、預膠凝澱粉、矽化微晶纖維素、氯化鈉、山梨醇、澱粉、蔗糖和滑石粉。
在確定適用於使用阿託伐他汀進行幹法制粒的賦形劑中，重要的是使用最終劑型所需的阿託伐他汀的特定形式和顆粒大小。類似地，所用的賦形劑或賦形劑組合具有依賴於顆粒大小和製備方法的特性。由於在幹制粒法中壓制賦形劑與阿託伐他汀時一般更易於使用較小顆粒大小的賦形劑，所以優選的賦形劑一般小於不制粒時優選的賦形劑。這樣，優選的賦形劑具有的平均顆粒大小20-200μm，更優選40-150μm。這些顆粒大小範圍相當於50重量％的摻合物通過了具有635目篩(ASTM號)-70目，更優選325目-100目的篩。對指定賦形劑的優選大小取決於所用阿託伐他汀形式的具體特性且在每種情況中均必須通過實驗測定。
在與阿託伐他汀的組合中更優選的賦形劑因此為提供高成粒係數、可以實現高拉伸強度且具有優選的平均顆粒大小，優選20-200μm，更優選40-150μm的稀釋劑。特別優選的稀釋劑包括具有平均顆粒大小為20-40μm的微晶纖維素(諸如AvicelTMPH105，購自FMC Biopolymer，Philadelphia，PA)、具有顆粒大小在80-150μm的乳糖(諸如噴霧乾燥的一水合物物質或購自Foremost Farms，Rothschild，WI的FastFloTM316或購自QuestInternational，Flavors Food Ingredients CCL，Norwich，NY的無水直接壓片級)、木糖醇(諸如購自Danisco Sweeteners，Thomson，IL的C顆粒級)、甘露糖醇(諸如購自SPI Polyols，New Castle，DE的MannogemTM2080顆粒)、蔗糖(諸如購自Tate Lyle Co.American Sugars Inc，Brooklyn，NY的Di-PacTM)和無水磷酸氫鈣(諸如購自Rhodia，Chicago Heights，IL的A-TabTM)。優選的情況是，優選稀釋劑佔阿託伐他汀幹法制粒組合物的稀釋劑含量的50％(w∶w)以上，更優選60％(w∶w)，更優選70％(w∶w)。
使用幹法制粒步驟，用優選賦形劑製成的阿託伐他汀單位劑型表現出低水平的與藥物相關的雜質和降解物。令人意外的是，甚至在不添加鹼化劑或鹼土金屬鹽的情況下也發現了這種低水平的雜質和降解物。更令人意外的是，甚至在所用的阿託伐他汀為至少一定程度的無序形式的藥物時也維持了這種低水平的雜質和降解物。特別發現，當溼法制粒的阿託伐他汀單位劑型對照品表現出高水平的藥物降解時，使用幹法制粒製備的單位劑型具有更大的穩定性。以如通過HPLC測定的雜質/降解物面積百分比與所有與藥物相關的峰的積分面積之比為基準，優選使用幹法制粒製備的那些阿託伐他汀單位劑型含有不超過約2％的與藥物相關的總雜質和/或降解物；更優選它們含有低於1％，更優選低於0.7％的總雜質和/或降解物。此外，優選使用幹法制粒製備的那些阿託伐他汀單位劑型，使得在40℃的和75％相對溼度(RH)下儲存時提供4周的穩定性，以如通過HPLC測定的雜質/降解物面積百分比與所有與藥物相關的峰的積分面積之比為基準，這些單位劑型含有不超過約2％的與藥物相關的總雜質和/或降解物；更優選它們含有低於1％，更優選低於0.7％的總雜質和/或降解物。
阿託伐他汀發生兩種主要的降解途經內酯化和氧化。通過醇與羧酸的內縮合(失去水)而形成6-元環形成內酯。它就是如美國專利US6,126,971和US5,686,104中所述的溼法制粒和片劑成形時發現的無定形阿託伐他汀的主要降解物，尤其是在沒有鹼土金屬鹽存在的情況下。我們已經令人意外地發現，可以通過合併(combination)本發明的賦形劑並使用幹制粒法生產單位劑型，而顯著降低了在開始和在加溫和加溼的加速老化條件下儲存時單位劑型中內酯的水平。優選在生產單位劑型並在40℃/75％RH(其中RH表示相對溼度)下儲存4周後，所述單位劑型中阿託伐他汀內酯的水平低於2％(基於使用HPLC測定的內酯峰積分與總峰積分面積之比)，更優選低於1％。
為了在實施本發明的過程中將生物利用度問題和組合劑型中可能存在的與其它藥物的相互作用減少到最低限度，鹼土金屬鹽在製劑中的水平優選約為0-5％(w∶w)，更優選約為0-3％，最優選約為0-2％。還優選其它鹼化劑在製劑中的水平約為0-5％(w∶w)，更優選約為0-3％，最優選約為0-2％。
通過首先摻合阿託伐他汀與至少優選賦形劑中的某些，進行阿託伐他汀與賦形劑的幹法制粒。優選在該摻合物中的賦形劑佔摻合物的50-95％(w∶w)。優選使用高剪切混合器、V-型攪拌機(或其它雙壁攪拌機)、倉式攪拌機或TurbulaTM混合器-振蕩器(購自Willy A.Bachofen AG Maschinenfabrik，Basel，Switzerland)進行這種摻合過程。一般首先在不添加潤滑劑的情況下進行摻合以便有足夠的時間確保完全混合。此時，一般加入潤滑劑，隨後是短暫(約1-10分鐘)的進一步混合期。然後使用壓片機(諸如單臺式壓片機或旋轉式壓片機)或滾筒式壓緊機將這種摻合物壓製成塊或條。在前者的情況中，使用平面模頭和衝床的組合生產壓緊物(塊)。在兩種情況中，優選對壓緊物或條的密度進行選擇以便壓緊物或條具有的拉伸強度約為0.5-7.0MPa，更優選約為0.8-6.0MPa。然後優選將壓緊物或條碾磨、研磨或過篩。正如本領域中公知的，用設計用於得到良好生產量的最優化方法減小顆粒大小，同時提供合適的顆粒大小分布。優選低於30％(w∶w)的研磨物質通過200-目篩且大於70％(w∶w)的研磨物質通過60-目篩。一旦研磨了物質，則可以加入其它附加顆粒狀的賦形劑以提供用於單位劑型生產的最終摻合物。優選使用高剪切混合器、V-型攪拌機(或其它雙壁攪拌機)、倉式攪拌機或TurbulaTM混合器-振蕩器化合這些添加劑。一般首先在不添加潤滑劑的情況下進行摻合以便有足夠的時間確保完全混合。此時，一般加入潤滑劑，隨後是短暫(約1-10分鐘)的進一步混合期。此時，可以使用成粒的物質製備單位劑型。這類單位劑型包括小藥囊、片劑、速溶劑型、咀嚼劑型和膠囊。優選的劑型包括片劑和膠囊。就片劑而言，理想的情況是可以給它包提供易於吞咽的薄膜衣，即一種合適的或可鑑定的該劑型外觀和/或保護該劑型。然後使用本領域公知的步驟包裝最終劑型。就本發明而言，該包裝優選為箔-箔冷形式的泡罩、塑料泡罩或含有乾燥劑的密封瓶形式。任選所述包裝可以含有如EP1243524A2中公開的活性氧吸收物質，將該文獻引入本文作為參考。
在使用幹法制粒生產阿託伐他汀的單位劑型的過程中，能夠在不使用不適合於商業化生產的方法的情況下生產這類本發明製劑的單位劑型。例如，甚至可以將具有分離趨向的顆粒物質直接稱入膠囊。因此，本發明優選與高速生產設備結合使用。更具體的說，優選的配製提供了幹法制粒，它允許在使用單一設備-單位劑型生產設備以大於10,000個單位劑型/小時，更優選大於25,000個單位劑型/小時，最優選大於50,000個單位劑型/小時的速率使用時，單位劑型生產過程中的效率控制低於7.8％RSD(更優選低於6.0％RSD)。優選的單一設備-單位劑型生產設備或機器包括單一旋轉式壓片機和單一商業化膠囊填充機。商業化旋轉式壓片機的非限制性實例包括那些由NiroPharma Systems(Columbia，MD)、Kilian和Company(Horsham，PA)、Korsch(Berline，Germany)和Elizabet-Hata International(North Huntingdon，PA)生產的設備。商業化膠囊填充機的非限制性實例比包括那些由Capsugel(MorrisPlains，NJ)和CapPlus Technologies(Phoenix，AZ)製造的設備。
本發明提供了特別適合於與其它藥物物質形成組合產品的阿託伐他汀組合物，因為制粒不需要能夠增溶和/或不穩定溶劑，且仍然可以維持阿託伐他汀含量的均勻性。這種情況在第二種藥物(與其相關的賦形劑)可能使阿託伐他汀不穩定時尤其確切。可以得益於與本發明阿託伐他汀組合物和方法的組合的藥物的非限制性實例包括torcetrapib和氨氯地平及其可藥用鹽。
可以將本發明的阿託伐他汀組合物與至少一種其它活性藥物組合成單位劑型。優選的單位劑型包括片劑和膠囊。在阿託伐他汀組合物與至少一種其它活性藥物組合成單位劑型的過程中，如下的非限制性目錄描述了這類單位劑型的選擇(a)形成片劑或膠囊的，阿託伐他汀顆粒與其它活性藥物自身的摻合物(即額外添加到阿託伐他汀的幹法制粒的組合物中的其它藥物顆粒)、作為與賦形劑的摻合物(即額外添加到阿託伐他汀的幹法制粒組合物中的其它藥物與賦形劑的顆粒)、或作為顆粒(即其它藥物與阿託伐他汀幹法制粒組合物的顆粒混合物)；(b)形成片劑或(of)膠囊的阿託伐他汀與其它藥物的單一幹顆粒；(c)在一層中包括幹法制粒的阿託伐他汀而在另一層中包括另一種藥物和任選的賦形劑的雙層片劑。
本發明涉及使用如上所述的阿託伐他汀或其可藥用鹽治療受試者疾病和疾患的方法，所述的疾病和疾患諸如為高血脂症和/或血膽固醇過多、骨質疏鬆症、良性前列腺增生(BPH)和阿爾茨海默病，可以將所述的阿託伐他汀或其可藥用鹽以包含在治療包裝或試劑盒中的具有低水平的降解產物和/或雜質的單位劑型的形式給藥。所述的試劑盒包括單位劑型和容器。一般來說，該試劑盒保留所述單位劑型的給藥說明書。所述的容器可以為本領域中公知的任意常規形狀或形式，例如含有各劑型的紙盒、玻璃或塑料瓶或泡罩包裝，在其外側上印刷有治療方案。
下列非限制性實施例解釋了本發明者製備和使用本發明藥物組合物的優選方法。
實施例1製備噴霧乾燥的無定形阿託伐他汀的一般方法按照同時提交的共同擁有的美國專利申請中所公開的(代理人案號PC-25825，順序號＿＿＿)製備噴霧乾燥的無定形阿託伐他汀，即如上文發明詳述中所述的無序形式的阿託伐他汀的實例首先將阿託伐他汀鈣(美國專利US5,273,995)溶於甲醇製成5％(w∶w)溶液。使用氮氣作為霧化氣體將該溶液以170g/分鐘的速率噴入Niro PSD-1噴霧乾燥機。入口溫度為195℃，而出口溫度為60℃。在噴霧乾燥後，將粉末在40℃的烘箱內進行託盤乾燥12小時。
實施例2使用溼法制粒製備無定形阿託伐他汀片劑將下列物質加入到950-cc琥珀色瓶中2.59g如實施例1中所述製備的噴霧乾燥的無定形阿託伐他汀；78.00g微晶纖維素(AvicelTMPH102，FMCBiopolymer，Philadelphia，PA)；101.41g乳糖(含水，Foremost Farms USA，Rothschild，WI)；6.00g交聯羧甲基纖維素鈉(Ac-Di-SolTMFMC Biopolymer，Philadelphia，PA)；和4.000g羥丙基纖維素(KlucelTMEXF，HerculesIncorporated，Aqualon Division，Wilmington，DE)。使用TurbulaTM混合器(Turbula Shaker Mixer，Willy A.Bachofen AG Maschinenfabrik，Basel，Switzerland)將物質在瓶內摻合10分鐘且然後放出並通過30目篩過篩去除團快。然後將物質放回瓶中並再用TurbulaTM混合10分鐘。將瓶內摻合的物質使用1.7L的碗加入到Procept Mi-Mi-Pro高剪切成粒機(Pro-CepT n.v.，B-9060Zelzate，Belgium)中。將物質以1000轉/分鐘(rpm)的切碎機速度和400rpm的葉輪速度乾燥混合2分鐘，然後使葉輪速率增加至600rpm，維持切碎機速度。此時，在總計5.5分鐘的溼法混合過程中，以30mL/分鐘的速率分獨立的三次(60mL、15mL、15mL)加入90mL水。形成具有最細粉的良好顆粒。放出所述物質並用手將溼物質經#10目篩過篩。通過將過篩的物質放在50℃下的GruenbergTM加壓幹烤箱的聚乙烯襯裡託盤上對其乾燥16小時。使用應用0.040″Conidur磨光篩的Fitzpatrick L1A研磨機(The Fitzpatrick Co.，Elmhurst，IL)以500rpm研磨乾燥的物質。向175.0g摻合物中加入5.469g的Ac-Di-SolTM並使用TurbulaTM混合器將該混合物在瓶內摻合(950-cc琥珀色瓶)5分鐘。然後加入硬脂酸鎂(Mallinckrodt Inc.，St.Louis，MO)1.822g並將該混合物再用TurbulaTM摻合3分鐘以完成配製。使用帶有13/32″標準圓形凹面(SRC)刀具的F-壓片機(Manesty F-Press，Liverpool，United Kingdom)製備片劑(～250)，其靶重量為450mg(±3％)且靶硬度為12kP(範圍10-14kp)。將總計12片裝入使用熱誘導熔封(HIS)密封熔封的30-cc高密度聚乙烯(HDPE)瓶中，使用熱誘導熔封儀熔封(Enercon Industries Corp.，Menomonee，WI)。將樣品在40℃和75％相對溼度(RH)下儲存4周。通過將1片加入到50mL 1∶1(v∶v)的0.05M檸檬酸銨緩衝液(pH7.4)∶乙腈中並振搖20分鐘，分析樣品中阿託伐他汀內酯的水平。然後使用Gelman Acrodisc聚四氟乙烯膜(0.45μm孔徑)過濾該物質並使用高效液相色譜法(HPLC)分析(Phenomenex，UltremexC18柱，25.0cm×4.6mm，HPLC HP 1100系列，Agilent Corp.，Wilmington，DE，20μl注射體積，流速1.5mL/分鐘，流動相為53∶27∶20的(v∶v∶v)0.05M檸檬酸銨(pH4.0)∶乙腈∶四氫呋喃；在244nm處檢測)。發現內酯水平為25.4％(基於內酯峰與所有峰總峰面積之比)。
實施例3使用幹法制粒製備無定形阿託伐他汀鈣片劑將下列物質加入到950-cc琥珀色瓶中2.59g如實施例1中所述製備的無定形阿託伐他汀鈣；78.00g微晶纖維素(AvicelTMPH102，FMC Corp.，Philadelphia，PA)；101.41g含水乳糖(REG310；Foremost Farms USA，Rothschild，WI)；4.00g羥丙基纖維素(Klucel EXFTM，Aqualon，Wilmington，DE)；6.00g交聯羧甲基纖維素鈉(Ac-Di-SolTMFMC Corp.，Philadelphia，PA)和1.00g硬脂酸鎂(Mallinckrodt Co.，St.Louis，MO)。使用TurbulaTM攪拌機(Glen Mills，Clifton，NJ)將上述組分的組合混合10分鐘。然後使該摻合物通過不鏽鋼篩(#30目)以去除團快，此後，在進行10分鐘混合。然後通過使用單臺式Manesty F-壓片機(Manesty，Liverpool，UK)的1″平面刀具預壓成1.00g具有3.5kP硬度(使用Schleuniger片劑硬度計測試片劑硬度，Dr.SchleunigerPharmatron AG，Solothurn，Switzerland)的壓緊物，而對摻合物進行幹法制粒。使用帶有0.040″Conidur磨光板的FitzpatrickL1A研磨機(Fitzpatrick Co.，Elmhurst，IL)以500rpm研磨壓緊物。將回收的研磨物放回到玻璃瓶中，向其中加入6.00g交聯羧甲基纖維素鈉並將內含物摻合5分鐘。最後向琥珀色瓶中加入1.00g硬脂酸鎂並使用TurbulaTM將內含物摻合3分鐘。使用單級(single station)Manesty F-壓片機製備片劑。將13/32″標準圓形凹面(SRC)衝床和模頭用於生產具有各自重450mg的片劑。平均片劑硬度為13千帕(kP)，範圍在12-14kP。平均片重為447.9mg，RSD為0.7％。包裝片劑、儲存並如實施例2中所述分析，顯示阿託伐他汀內酯水平為0.17％(基於內酯峰面積百分比)。
實施例4無定形阿託伐他汀鈣與賦形劑摻合物的製備和分析-5％藥物向10支60-cc琥珀色瓶中各自加入500mg如實施例1中所述製備的無定形阿託伐他汀和9.4g下列賦形劑之一(a)木糖醇(C顆粒，Danisco Sweeteners，Thomson，IL)；(b)甘露糖醇(MannogemTM2080顆粒，SPI Polyols，New Castle，DE)；(c)蔗糖(可壓縮糖，White Di-PacTM，Tate Lyle Co.American Sugars Inc，Brooklyn，NY)；(d)乳糖(噴霧乾燥的一水合物，Foremost Farms，Rothschild，WI)；(e)乳糖(無水，直接壓片級，Quest International，Flavors FoodIngredients CCL，Norwich，NY)；(f)乳糖(Fast FloTM316，Foremost Farms，Rothschild，WI)；(g)微晶纖維素(AvicelTMPH102，FMC Biopolymer，Philadelphia，PA)；(h)微晶纖維素(AvicelTMPH105，FMC Biopolymer，Philadelphia，PA)；(i)微晶纖維素(AvicelTMPH101，FMC Biopolymer，Philadelphia，PA)；(j)無水磷酸氫鈣(A-TabTM，Rhodia，Chicago Heights，IL)。
使用TurbulaTM振蕩器-混合器(Willy A.Bachofen AG Maschinenfabrik，Basel，Switzerland)將各混合物摻合15分鐘。向每支瓶中加入100mg硬脂酸鎂(植物來源的，Mallinckrodt Inc.，St.Louis，MO)並將該混合物用Turbula-再摻合5分鐘。準備帶有(從上部到底部)5個隔段、60-目篩、200-目篩和底部上的盤的過篩組套。將一張6″重量的紙放在第4與第5隔段之間。將摻合物各自單獨放在60-目篩上，並將篩-組套放入Sonic SifterTM(Allen BradleySonic Sifter，Advantech Manufacturing，New Berlin，WI)。使用篩和脈衝振幅6將該摻合物篩析6分鐘。測定每個篩組中的重量，並通過用1∶1(v∶v)去離子水∶乙腈提取樣品並振搖30分鐘進行效價分析。然後用Gelman AcrodiscTM聚四氟乙烯膜(0.45μm孔徑)過濾該物質，並使用UV-Vis分光光度計(8453型Agilent Corp.，Wilmington，DE)分析。將外標準曲線用於對阿託伐他汀含量定量。各樣品的重量和提取體積如表1中所示。將結果報導在表4中。
表1用於HPLC分析的樣品製備條件。稀釋涉及取用通過合併分析量與提取體積所形成的起始溶液，並用所示量1∶1(v∶v)乙腈∶水進行稀釋。
實施例5無定形阿託伐他汀鈣與賦形劑摻合物的製備和分析-40％藥物向10支60-cc琥珀色瓶中各自加入4.0g如實施例1中所述製備的無定形阿託伐他汀和5.8g下列賦形劑之一(a)木糖醇(C顆粒，Danisco Sweeteners，Thomson，IL)；(b)甘露糖醇(MannogemTM2080顆粒，SPI Polyols，New Castle，DE)；
(c)蔗糖(可壓縮糖，White Di-PacTM，Tate Lyle Co.American SugarsInc，Brooklyn，NY)；(d)乳糖(噴霧乾燥的一水合物，Foremost Farms，Rothschild，WI)；(e)乳糖(無水，直接壓片級，Quest International，Flavors FoodIngredients CCL，Norwich，NY)；(f)乳糖(FastFloTM316，Foremost Farms，Rothschild，WI)；(g)微晶纖維素(AvicelTMPH102，FMC Biopolymer，Philadelphia，PA)；(h)微晶纖維素(AvicelTMPH105，FMC Biopolymer，Philadelphia，PA)；(i)微晶纖維素(AvicelTMPH101，FMC Biopolymer，Philadelphia，PA)；(j)無水磷酸氫鈣(A-TabTM，Rhodia，Chicago Heights，IL)。
使用TurbulaTM振蕩器-混合器(Willy A.Bachofen AG Maschinenfabrik，Basel，Switzerland)將各混合物摻合15分鐘。向每支瓶中加入200mg硬脂酸鎂(植物來源的，Mallinckrodt Inc.，St.Louis，MO)並將該混合物用Turbula-再摻合5分鐘。如實施例4中所述進行過篩和效價分析。將提取體積報導在表2中所示。將分析結果報導在表4中。
表2用於HPLC分析的樣品製備條件。稀釋涉及取用通過合併分析量與提取體積所形成的起始溶液，並用所示量1∶1(v∶v)乙腈∶水進行稀釋。
實施例6幹法制粒的無定形阿託伐他汀鈣與賦形劑摻合物的製備和分析就幹制粒法而言，使用帶有超高純度氦和20psig入口壓力的Micro-Ultrapycnometer 1000(Quantachrome Corp.，Boynton Beach，FL)在25.1℃±0.9℃下對各賦形劑和阿託伐他汀測定真密度。使用大池(杯體積4.5cm3)與按程序操作的多種運行方式的儀器(最大運轉15，運行至平均值3，偏差0.1％，淨化模式流動，淨化時間15分鐘)進行所有密度的測定。報導的值來自一次重複值或兩次重複值的平均值，其中對每個重複值而言均為新樣品。樣品重量至少為1克(重量範圍1.1-2.7克)。
(a)將5％(w∶w)阿託伐他汀與木糖醇的摻合物的真密度推定為如實施例1中所述製備的木糖醇(1.49g/cc)和阿託伐他汀的真密度1.24g/cc的加權平均值，即1.48g/cc。使用帶有10×22mm矩形刀具的F-壓片機由如實施例4a中所述製備的摻合物製備壓緊物。改變厚度和重量以獲得密度範圍和相應的固定分數(即壓緊物密度除以1.48g/cc)，在這種情況中，厚度、重量和固定分數為1.90mm、500mg、0.80；2.16mm、597mg、0.84；2.05mm、599mg、0.89；和2.01mm、606mg、0.92。使用CT5拉伸強度測試儀(EngineeringSystem(NOTTM)，Nottingham，England)測定壓緊物的相應形變力且發現為0.034、0.042、0.152和0.163kg。通過將形變力除以厚度的平方而將這些值轉化成拉伸強度(乘以22.07而得到按兆帕計的單位，MPa)，相當於如下值0.21、0.20，、0.80和0.89MPa。由於該樣品不能達到所需1.0MPa的拉伸強度，所以將最大固定分數0.92用於製備壓緊物。基於此，使用F-壓片機上的0.50″圓形平面刀具製備摻合物的壓緊物，其中每個壓緊物為351mg且厚度為2.0mm。使用帶有0.040″磨光篩的以900rpm運轉的Mini Comil 193(Quadro Engineering Incorporated，Waterloo，Ontario，Canada)研磨這些壓緊物(總計10g)。如實施例4中所述來分析物質樣品，將提取體積報導在表3中並將分析結果報導在表4中。
(b)將5％(w∶w)阿託伐他汀與甘露糖醇的摻合物的真密度推定為如實施例1中所述製備的甘露糖醇(1.45g/cc)和阿託伐他汀的真密度1.24g/cc的加權平均值，即1.44g/cc。使用帶有10×22mm矩形刀具的F-壓片機由如實施例4b中所述製備的摻合物製備壓緊物。如實施例6a所述製備的壓緊物的厚度、重量和固定分數為1.98mm、460mg、0.73；1.77mm、422mg、0.75；1.61mm、394mg、0.77；1.43mm、386mg、0.84；2.07mm、552mg、0.84；2.14mm、532mg、0.78；和2.13mm、596mg、0.88。相應的壓緊物的拉伸強度為0.19、0.25、0.39、1.03、0.98、0.40和1.92MPa。發現1.0MPa拉伸強度的最佳擬合固定分數為0.84。基於此，如實施例6a中所述製備壓緊物，其中每個壓緊物為305mg且厚度為1.95mm。此外，使用具有1.90mm厚度的320mg/壓緊物製備具有3.30MPa拉伸強度的壓緊物。如實施例6a中所述研磨兩種壓緊物。如實施例4中所述對兩種物質樣品進行分析，通過篩析獲得的顆粒大小分布。如實施例4中所述對後一種樣品分析效價，將提取體積報導在表3中並將最終結果報導在表4中。
(c)將5％(w∶w)阿託伐他汀與蔗糖的摻合物的真密度推定為如實施例1中所述製備的蔗糖(1.52g/cc)和阿託伐他汀的真密度1.24g/cc的加權平均值，即1.51g/cc。使用帶有10×22mm矩形刀具的F-壓片機由如實施例4c中所述製備的摻合物製備壓緊物。如實施例6a所述製備的壓緊物的厚度、重量和固定分數為1.56mm、397mg、0.76；1.43mm、398mg、0.83；2.10mm、604mg、0.86；2.14mm、500mg、0.70；和1.83mm、498mg、0.81。相應的壓緊物的拉伸強度為0.76、2.06、2.15、0.34和1.15MPa。發現1.0MPa拉伸強度的最佳擬合固定分數為0.78。基於此，如實施例6a中所述研磨摻合物的壓緊物(311mg/壓緊物，2.00mm厚度)。如實施例4中所述分析物質樣品，將提取體積報導在表3中並將最終結果報導在表4中。
(d)將5％(w∶w)阿託伐他汀與乳糖一水合物的摻合物的真密度推定為如實施例1中所述製備的乳糖(1.49g/cc)和阿託伐他汀的真密度1.24g/cc的加權平均值，即1.48g/cc。使用帶有10×22mm矩形刀具的F-壓片機由如實施例4d中所述製備的摻合物製備壓緊物。如實施例6a所述製備的壓緊物的厚度、重量和固定分數為1.54mm、415mg、0.82；1.72mm、456mg、0.81；1.92mm、478mg、0.76；1.76mm、395mg、0.68；1.98mm、488mg、0.75；和1.84mm、506mg、0.83。相應的壓緊物的拉伸強度為1.55、1.05、0.74、0.35、0.60和1.83MPa。發現1.0MPa拉伸強度的最佳擬合固定分數為0.78。基於此，如實施例6a中所述研磨摻合物的壓緊物(302mg/壓緊物，2.02mm厚度)。如實施例4中所述分析物質樣品，將提取體積報導在表3中並將最終結果報導在表4中。
(e)將5％(w∶w)阿託伐他汀與無水乳糖的摻合物的真密度推定為如實施例1中所述製備的乳糖(1.50g/cc)和阿託伐他汀的真密度1.24g/cc的加權平均值，即1.49g/cc。使用帶有10×22mm矩形刀具的F-壓片機由如實施例4e中所述製備的摻合物製備壓緊物。如實施例6a所述製備的壓緊物的厚度、重量和固定分數為1.82mm、427mg、0.71；1.66mm、440mg、0.80；1.58mm、430mg、0.82；和1.82mm、479mg、0.80。相應的壓緊物的拉伸強度為0.68、2.16、2.52和1.80MPa。發現1.0MPa拉伸強度的最佳擬合固定分數為0.75。基於此，如實施例6a中所述研磨摻合物的壓緊物(286mg/壓緊物，2.02mm厚度)。如實施例4中所述分析物質樣品，將提取體積報導在表3中並將最終結果報導在表4中。
(f)將5％(w∶w)阿託伐他汀與乳糖FastFloTM的摻合物的真密度推定為如實施例1中所述製備的乳糖(1.54g/cc)和阿託伐他汀的真密度1.24g/cc的加權平均值，即1.53g/cc。使用帶有10×22mm矩形刀具的F-壓片機由如實施例4f中所述製備的摻合物製備壓緊物。如實施例6a所述製備的壓緊物的厚度、重量和固定分數為1.98mm、476mg、0.70；1.80mm、440mg、0.72；1.72mm、411mg、0.70；1.80mm、342mg、0.55；和1.73mm、475mg、0.80。相應的壓緊物的拉伸強度為1.10、1.27、1.16、0.13和2.61MPa。發現1.0MPa拉伸強度的最佳擬合固定分數為0.70。基於此，如實施例6a中所述研磨摻合物的壓緊物(272mg/壓緊物，2.01mm厚度)。如實施例4中所述分析物質樣品，將提取體積報導在表3中並將最終結果報導在表4中。
(g)將5％(w∶w)阿託伐他汀與微晶纖維素(AvicelTMPH102)的摻合物的真密度推定為如實施例1中所述製備的微晶纖維素(1.58g/cc)和阿託伐他汀的真密度1.24g/cc的加權平均值，即1.56g/cc。使用帶有10×22mm矩形刀具的F-壓片機由如實施例4g中所述製備的摻合物製備壓緊物。如實施例6a所述製備的壓緊物的厚度、重量和固定分數為2.56mm、417mg、0.47；1.83mm、418mg、0.66；1.60mm、420mg、0.76；2.29mm、382mg、0.48；1.70mm、383mg、0.65；和1.91mm、347mg、0.52。相應的壓緊物的拉伸強度為0.22、3.36、6.99、0.64、2.58和1.03MPa。發現1.0MPa拉伸強度的最佳擬合固定分數為0.56。基於此，如實施例6a中所述研磨摻合物的壓緊物(226mg/壓緊物，2.01mm厚度)。如實施例4中所述分析物質樣品，將提取體積報導在表3中並將最終結果報導在表4中。
(h)將5％(w∶w)阿託伐他汀與微晶纖維素(AvicelTMPH105)的摻合物的真密度推定為如實施例1中所述製備的微晶纖維素(1.55g/cc)和阿託伐他汀的真密度1.24g/cc的加權平均值，即1.53g/cc。使用帶有10×22mm矩形刀具的F-壓片機由如實施例4h中所述製備的摻合物製備壓緊物。如實施例6a所述製備的壓緊物的厚度、重量和固定分數為1.87mm、432mg、0.68；1.55mm、387mg、0.73；2.21mm、390mg、0.52；1.63mm、329mg、0.59；2.18mm、311mg、0.42；和1.35mm、258mg、0.56。相應的壓緊物的拉伸強度為4.17、7.99、1.29、2.62、0.27和2.31MPa。發現1.0MPa拉伸強度的最佳擬合固定分數為0.51。基於此，如實施例6a中所述研磨摻合物的壓緊物(211mg/壓緊物，2.03mm厚度)。如實施例4中所述分析物質樣品，將提取體積報導在表3中並將最終結果報導在表4中。
(i)將5％(w∶w)阿託伐他汀與微晶纖維素(AvicelTMPH101)的摻合物的真密度推定為如實施例1中所述製備的微晶纖維素(1.56g/cc)和阿託伐他汀的真密度1.24g/cc的加權平均值，即1.54g/cc。使用帶有10×22mm矩形刀具的F-壓片機由如實施例4i中所述製備的摻合物製備壓緊物。如實施例6a所述製備的壓緊物的厚度、重量和固定分數為2.06mm、541mg、0.77；2.09mm、506mg、0.71；1.96mm、478mg、0.71；2.20mm、432mg、0.57；和1.84mm、450mg、0.72。相應的壓緊物的拉伸強度為7.25、4.96、5.11、1.79和5.11MPa。發現1.0MPa拉伸強度的最佳擬合固定分數為0.50。基於此，如實施例6a中所述研磨摻合物的壓緊物(208mg/壓緊物，2.06mm厚度)。如實施例4中所述分析物質樣品，將提取體積報導在表3中並將最終結果報導在表4中。
(j)將5％(w∶w)阿託伐他汀與無水磷酸氫鈣(A-TabTM)的摻合物的真密度推定為如實施例1中所述製備的磷酸鈣(2.78g/cc)和阿託伐他汀的真密度1.24g/cc的加權平均值，即2.70g/cc。使用帶有10×22mm矩形刀具的F-壓片機由如實施例4j所述製備的摻合物製備壓緊物。如實施例6a所述製備的壓緊物的厚度、重量和固定分數為2.22mm、706mg、0.53；1.82mm、598mg、0.55；2.29mm、796mg、0.58；和2.05mm、598mg、0.49。相應的壓緊物的拉伸強度為0.98、1.55、2.32和0.49MPa。發現1.0MPa拉伸強度的最佳擬合固定分數為0.53。基於此，如實施例6a中所述研磨摻合物的壓緊物(357mg/壓緊物，1.94mm厚度)。如實施例4中所述分析物質樣品，將提取體積報導在表3中並將最終結果報導在表4中。
(k)將40％(w∶w)阿託伐他汀與木糖醇的摻合物的真密度推定為如實施例1中所述製備的木糖醇(1.49g/cc)和阿託伐他汀的真密度1.24g/cc的加權平均值，即1.39g/cc。使用帶有10×22mm矩形刀具的F-壓片機由如實施例5a所述製備的摻合物製備壓緊物。如實施例6a所述製備的壓緊物的厚度、重量和固定分數為1.66mm、434mg、0.84；2.03mm、535mg、0.85；1.95mm、530mg、0.88；2.00mm、431mg、0.69；2.14mm、587mg、0.88；和2.28mm、595mg、0.84。相應的壓緊物的拉伸強度為0.62、0.98、1.19、0.09、1.31和0.71MPa。發現1.0MPa拉伸強度的最佳擬合固定分數為0.86。基於此，如實施例6a中所述研磨摻合物的壓緊物(296mg/壓緊物，1.92mm厚度)。如實施例4中所述分析物質樣品，將提取體積報導在表3中並將最終結果報導在表5中。
(l)將40％(w∶w)阿託伐他汀與甘露糖醇的摻合物的真密度推定為如實施例1中所述製備的甘露糖醇(1.45g/cc)和阿託伐他汀的真密度1.24g/cc的加權平均值，即1.37g/cc。使用帶有10×22mm矩形刀具的F-壓片機由如實施例5b所述製備的摻合物製備壓緊物。如實施例6a所述製備的壓緊物的厚度、重量和固定分數為1.97mm、426mg、0.71；1.97mm、455mg、0.76；1.79mm、460mg、0.84；1.97mm、485mg、0.81；1.90mm、519mg、0.90；和1.93mm、516mg、0.88。相應的壓緊物的拉伸強度為0.63、0.84、2.13、1.74、2.91和2.72MPa。發現1.0MPa拉伸強度的最佳擬合固定分數為0.76。基於此，如實施例6a中所述使用269mg/壓緊物和2.00mm厚度製備壓緊物。此外，使用300mg/壓緊物和1.98mm厚度製備具有2.18MPa拉伸強度的壓緊物。如實施例4中對兩種物質的樣品分析，通過篩析獲得的顆粒大小分布。如實施例4中所述分析後一種樣品的效價，將提取體積報導在表3中並將最終結果報導在表5中。
(m)將40％(w∶w)阿託伐他汀與直接壓片級蔗糖的摻合物的真密度推定為如實施例1中所述製備的蔗糖(1.52g/cc)和阿託伐他汀的真密度1.24g/cc的加權平均值，即1.41g/cc。使用帶有10×22mm矩形刀具的F-壓片機由如實施例5c所述製備的摻合物製備壓緊物。如實施例6a所述製備的壓緊物的厚度、重量和固定分數為2.08mm、403mg，0.62；2.00mm、466mg、0.74；1.66mm、412mg、0.79；1.73mm、467mg、0.86；2.12mm、478mg、0.72；1.82mm、481mg、0.84；和1.83mm、478mg、0.83。相應的壓緊物的拉伸強度為0.20、0.74、1.43、2.07、0.46、2.31和1.98MPa。發現1.0MPa拉伸強度的最佳擬合固定分數為0.77。基於此，如實施例6a中所述製備和研磨摻合物的壓緊物(298mg/壓緊物，2.13mm厚度)。如實施例4中所述分析物質樣品，將提取體積報導在表3中並將最終結果報導在表5中。
(n)將40％(w∶w)阿託伐他汀與乳糖一水合物的摻合物的真密度推定為如實施例1中所述製備的乳糖(1.49g/cc)和阿託伐他汀的真密度1.24g/cc的加權平均值，即1.39g/cc。使用帶有10×22mm矩形刀具的F-壓片機由如實施例5d所述製備的摻合物製備壓緊物。如實施例6a所述製備的壓緊物的厚度、重量和固定分數為2.09mm、541mg、0.83；1.90mm、471mg、0.80；1.54mm、331mg、0.69；和2.18mm、594mg、0.88。相應的壓緊物的拉伸強度為1.79、1.34、0.73和2.62MPa。發現1.0MPa拉伸強度的最佳擬合固定分數為0.74。基於此，如實施例6a中所述製備和研磨摻合物的壓緊物(265mg/壓緊物，1.96mm厚度)。如實施例4中所述分析物質樣品，將提取體積報導在表3中並將最終結果報導在表5中。
(o)將40％(w∶w)阿託伐他汀與無水乳糖的摻合物的真密度推定為如實施例1中所述製備的乳糖(1.50g/cc)和阿託伐他汀的真密度1.24g/cc的加權平均值，即1.40g/cc。使用帶有10×22mm矩形刀具的F-壓片機由如實施例5e所述製備的摻合物製備壓緊物。如實施例6a所述製備的壓緊物的厚度、重量和固定分數為1.85mm、400mg、0.69；1.97mm、467mg、0.76；2.07mm、501mg、0.77；2.01mm、527mg、0.84；和2.00mm、398mg、0.64。相應的壓緊物的拉伸強度為0.81、1.58、1.52、2.80和0.37MPa。發現1.0MPa拉伸強度的最佳擬合固定分數為0.72。基於此，如實施例6a中所述製備和研磨摻合物的壓緊物(278mg/壓緊物，2.08mm厚度)。如實施例4中所述分析物質樣品，將提取體積報導在表3中並將最終結果報導在表5中。
(p)將40％(w∶w)阿託伐他汀與乳糖(FastFloTM)的摻合物的真密度推定為如實施例1中所述製備的乳糖(1.54g/cc)和阿託伐他汀的真密度1.24g/cc的加權平均值，即1.42g/cc。使用帶有10×22mm矩形刀具的F-壓片機由如實施例5f所述製備的摻合物製備壓緊物。如實施例6a所述製備的壓緊物的厚度、重量和固定分數為2.26mm、360mg、0.50；1.97mm、375mg、0.60；2.14mm、409mg、0.60；1.92mm、437mg、0.72；和2.17mm、530mg、0.77。相應的壓緊物的拉伸強度為0.09、0.44、0.43、1.15和2.02MPa。發現1.0MPa拉伸強度的最佳擬合固定分數為0.70。基於此，如實施例6a中所述製備和研磨摻合物的壓緊物(262mg/壓緊物，1.99mm厚度)。如實施例4中所述分析物質樣品，將提取體積報導在表3中並將最終結果報導在表5中。
(q)將40％(w∶w)阿託伐他汀與微晶纖維素(AvicelTMPH102)的摻合物的真密度推定為如實施例1中所述製備的微晶纖維素(1.58g/cc)和阿託伐他汀的真密度1.24g/cc的加權平均值，即1.44g/cc。使用帶有10×22mm矩形刀具的F-壓片機由如實施例5g所述製備的摻合物製備壓緊物。如實施例6a所述製備的壓緊物的厚度、重量和固定分數為1.90mm、343mg、0.56；1.88mm、400mg、0.66；2.10mm、441mg、0.65；和2.30mm、366mg、0.49。相應的壓緊物的拉伸強度為0.78、2.28、1.88和0.29MPa。發現1.0MPa拉伸強度的最佳擬合固定分數為0.59。基於此，如實施例6a中所述製備和研磨摻合物的壓緊物(223mg/壓緊物，2.04mm厚度)。如實施例4中所述分析物質樣品，將提取體積報導在表3中並將最終結果報導在表5中。
(r)將40％(w∶w)阿託伐他汀與微晶纖維素(AvicelTMPH105)的摻合物的真密度推定為如實施例1中所述製備的微晶纖維素(1.55g/cc)和阿託伐他汀的真密度1.24g/cc的加權平均值，即1.43g/cc。使用帶有10×22mm矩形刀具的F-壓片機由如實施例5h所述製備的摻合物製備壓緊物。如實施例6a所述製備的壓緊物的厚度、重量和固定分數為1.91mm、335mg、0.55；1.82mm、312mg、0.54；1.90mm、399mg、0.66；2.23mm、393mg、0.55；2.10mm、445mg、0.67；和1.82mm、433mg、0.75。相應的壓緊物的拉伸強度為0.85、0.66、2.22、0.76、2.00和4.42MPa。發現1.0MPa拉伸強度的最佳擬合固定分數為0.58。基於此，如實施例6a中所述製備和研磨摻合物的壓緊物(228mg/壓緊物，2.03mm厚度)。如實施例4中所述分析物質樣品，將提取體積報導在表3中並將最終結果報導在表5中。
(s)將40％(w∶w)阿託伐他汀與微晶纖維素(AvicelTMPH101)的摻合物的真密度推定為如實施例1中所述製備的微晶纖維素(1.56g/cc)和阿託伐他汀的真密度1.24g/cc的加權平均值，即1.43g/cc。使用帶有10×22mm矩形刀具的F-壓片機由如實施例5i所述製備的摻合物製備壓緊物。如實施例6a所述製備的壓緊物的厚度、重量和固定分數為1.59mm、368mg、0.73；2.24mm、397mg、0.56；1.97mm、460mg、0.73；1.81mm、363mg、0.63；1.69mm、394mg、0.73；和1.97mm、381mg、0.61。相應的壓緊物的拉伸強度為3.66、0.75、3.90、1.62、3.72和1.50MPa。發現1.0MPa拉伸強度的最佳擬合固定分數為0.58。基於此，如實施例6a中所述製備和研磨摻合物的壓緊物(209mg/壓緊物，2.00mm厚度)。如實施例4中所述分析物質樣品，將提取體積報導在表3中並將最終結果報導在表5中。
(t)將40％(w∶w)阿託伐他汀與無水磷酸氫鈣(A-TabTM)的摻合物的真密度推定為如實施例1中所述製備的磷酸鈣(2.78g/cc)和阿託伐他汀的真密度1.24g/cc的加權平均值，即2.16g/cc。使用帶有10×22mm矩形刀具的F-壓片機由如實施例5j所述製備的摻合物製備壓緊物。如實施例6a所述製備的壓緊物的厚度、重量和固定分數為1.92mm、525mg、0.57；1.79mm、484mg、0.56；1.87mm、485mg、0.54；1.99mm、579mg、0.60；和2.10mm、481mg、0.48。相應的壓緊物的拉伸強度為1.56、1.31、1.13、1.95和0.45MPa。發現1.0MPa拉伸強度的最佳擬合固定分數為0.54。基於此，如實施例6a中所述製備和研磨摻合物的壓緊物(294mg/壓緊物，1.97mm厚度)。如實施例4中所述分析物質樣品，將提取體積報導在表3中並將最終結果報導在表5中。
表3用於HPLC分析的樣品製備條件。稀釋涉及取用通過合併分析量與提取體積所形成的起始溶液，並用所示量1∶1(v∶v)乙腈∶水進行稀釋。
表4單一摻合物與使用阿託伐他汀和一系列稀釋劑所表現出對某些稀釋劑的分離起到有益作用的幹顆粒(使用5wt％的阿託伐他汀)的比較
表5單一摻合物與使用阿託伐他汀和一系列稀釋劑所表現出對某些稀釋劑的分離起到有益作用的幹顆粒(使用40wt％的阿託伐他汀)的比較
權利要求
1.幹法制粒的藥物組合物，包括阿託伐他汀或其可藥用鹽。
2.權利要求1所述的藥物組合物，其中該組合物含有低於約5％(w∶w)的鹼土金屬鹽添加劑。
3.權利要求1所述的藥物組合物，其中在40℃和75％相對溼度下儲存4周後，以與藥物相關的HPLC峰面積百分比為基準，所述幹法制粒的組合物含有不超過約2％總雜質和/或降解物。
4.權利要求1所述的藥物組合物，其中該組合物用於形成固體單位劑型。
5.權利要求4所述的藥物組合物，其中所述的單位劑型選自片劑和膠囊。
6.權利要求1所述的藥物組合物，其中阿託伐他汀含有至少部分或完全無序形式的阿託伐他汀或其可藥用鹽。
7.權利要求4所述的藥物組合物，其中在40℃和75％相對溼度下儲存4周後，以與藥物相關的HPLC峰面積百分比為基準，所述的單位劑型含有不超過約1％總雜質和/或降解物。
8.權利要求1所述的藥物組合物，其中該組合物包括稀釋劑。
9.權利要求8所述的藥物組合物，其中所述的稀釋劑包括大於約50％(w∶w)的微晶纖維素、乳糖、蔗糖、木糖醇或磷酸氫鈣。
10.權利要求4所述的單位劑型，其中所述的劑型除含有阿託伐他汀外還含有至少一種活性藥物。
11.權利要求10所述的單位劑型，其中除阿託伐他汀外的活性藥物包括torcetrapib或氨氯地平及其可藥用鹽。
12.製備阿託伐他汀的幹法制粒的藥物組合物的方法，包括a.合併阿託伐他汀或其可藥用鹽與適用於幹法制粒步驟的一種或多種賦形劑；b.在混合器中摻合所得到的混合物；c.壓制該混合物；d.碾磨、研磨或過篩該壓制的物質；e.任選添加其它賦形劑並將所得到的合併物混合形成組合物。
13.製備含有阿託伐他汀和至少一種其它活性藥物的單位劑型的方法，其中將按照權利要求12所述方法製備的組合物與至少一種其它活性藥物和任選的其它賦形劑合併。
14.治療血膽固醇過多和/或高血脂症、骨質疏鬆症、良性前列腺增生和阿爾茨海默病的方法，包括給予治療有效量的權利要求1所述的藥物組合物。
15.用於對哺乳動物實現治療作用的試劑盒，其包括在單位劑型中的治療有效量的幹法制粒的阿託伐他汀或其可藥用鹽和含有所述劑型的容器。
全文摘要
本發明涉及包括阿託伐他汀或其可藥用鹽的幹法制粒的藥物組合物以及包括阿託伐他汀或其可藥用鹽與至少一種其它活性藥物的組合的幹法制粒的藥物組合物，本發明還涉及製備所述組合物的方法、含有這類組合物的試劑盒和使用治療有效量的所述藥物組合物治療血膽固醇過多和/或高血脂症、骨質疏鬆症、良性前列腺增生(BPH)和阿爾茨海默病的方法。
文檔編號A61K31/40GK1805732SQ200480016386
公開日2006年7月19日 申請日期2004年6月1日 優先權日2003年6月12日
發明者肯尼思·C·沃特曼, 保羅·E·盧納 申請人:沃納-蘭伯特公司