纖維素粉末的製作方法

2023-06-11 14:59:56 5

專利名稱：纖維素粉末的製作方法
技術領域：
本發明涉及適於在醫療、食品和工業應用中作為壓縮模塑賦形劑的纖維素粉末。更特別地，本發明涉及適於作為壓縮模塑賦形劑的纖維素，當用於醫療應用時該纖維素具有優異的流動性和崩解性能同時保持良好的壓縮模塑性，本發明還涉及包括纖維素的賦形劑。
許多活性成分不能通過壓縮而模塑，因此通過與用於壓縮模塑的賦形劑共混而壓片。一般情況下，共混入片劑的壓縮模塑用賦形劑數量越大，獲得片劑的硬度越高。壓縮應力越高，獲得片劑的強度越高。從安全和上述性能的觀點來看，結晶纖維素通常用作壓縮模塑的賦形劑。
當在醫藥領域中壓片流動性較差的活性成分等時，不可避免地施加過量的壓縮應力以達到有效的片劑硬度。在壓片機上的過量壓縮應力促進模具和衝壓機的磨損，所得片劑的崩解時間增加。例如，當要共混的活性成分，如藥物較大時(即當開始材料具有較大比容時)，如共混中藥時，或當微型化片劑使得片劑更容易攝取時，由於非常顯著地限制共混的賦形劑數量，引起如在運輸期間片劑的磨損或破壞的問題，故不能達到所需的片劑硬度。另外，存在如下問題當使用的活性成分對衝擊壓，如酶、抗生素等敏感時，活性成分由衝擊壓產生的熱量或衝擊壓自身滅活，由於在試圖達到有效硬度的嘗試中活性成分的含量降低，它不能配製成片劑。為解決這樣的問題，需要用於壓縮模塑的賦形劑，它應具有足夠的流動性和崩解性能和比以前更高的模塑性，甚至當以少量加入時它可賦予足夠的片劑硬度，或甚至在低衝擊壓下賦予足夠的片劑硬度。
對於用作醫藥賦形劑的纖維素粉末，希望壓縮模塑性、崩解性能和流動性同時較高。然而，由於壓縮模塑性和其它性能，即崩解性能和流動性彼此相反，具有高模塑性的先前纖維素粉末沒有顯示優異的崩解性能和流動性。
纖維素粉末、結晶纖維素和粉狀纖維素已經是已知的並用於醫藥、食品和工業應用。
JP-B-40-26274公開了平均聚合度為15-375，表觀比容為1.84-8.92cm3/g和粒度為300μm或更小的結晶纖維素。JP-B-56-2047公開了平均聚合度為60-375，表觀比容為1.6-3.1cm3/g，比容為1.40cm3/g或更大，200目或更大粉末的含量為2-80wt％和靜止角為35-42°的結晶纖維素。DE2921496公開了通過如下方式生產平均聚合度為150的纖維素粉末對形式為可流動、非纖維性和水不溶性纖維素粉末進行酸水解以調節固體含量到30-40wt％，隨後在料盤上在140-150℃下乾燥。RU2050362公開了一種方法，其中為生產粉狀纖維素的穩定凝膠，通過如下方式獲得平均聚合度為400的粉狀纖維素採用無機酸或鹽溶液浸漬包含纖維素的起始材料，和然後在高溫下水解起始材料同時在10-1,000s-1的剪切速率下攪拌起始材料1-10分鐘。然而，具體地在這些文獻中公開的結晶纖維素和粉狀纖維素的缺點在於乾燥之後75μm或更小的粒子的平均L/D值、表觀比容和表觀輕叩比容較小，使得壓縮模塑性較低。
JP-A-63-267731公開了具有確定粒度(30μm或更小)和比表面積為1.3m2/g或更大的纖維素粉末。由於它通過研磨步驟生產，此纖維素粉末具有如下問題由於75μm或更小的粒子的平均L/D值較小，它的模塑性不足夠；由於它的粒子較小且輕，它的流動性較低；和由於它的表觀輕叩比容太低，它的崩解性能非常低。
JP-A-1-272643公開了具有規定結晶形式(纖維素I類型)，直徑為0.1μm或更大的孔的孔隙率為20％或更大，和350目尺寸或更大粉末的含量為90％或更大的纖維素粉末。JP-A-2-84401公開了具有類型I結晶形式，比表面積為20m2/g或更大，直徑為0.01μm或更大的孔的總體積為0.30m3/g或更大，和平均粒度至多為100μm的纖維素粉末。儘管它們具有相對高的模塑性，然而由於乾燥粉末的L/D值小於2.0，這些纖維素粉末不同於本發明的纖維素粉末。此外，所述纖維素粉末不是所需的，因為它們粒子的氮比表面積太大，使得它們的導管在壓縮期間減少，導致低崩解性能。另外，在以上參考文獻中公開的纖維素粉末通過如下方式獲得水解，然後在乾燥之前使用有機溶劑作為淤漿的介質進行噴霧乾燥。由於有機溶劑的使用要求例如具有防爆結構的乾燥器和回收有機溶劑的系統和因此需要高成本，這些粉末沒有投入實際使用。
JP-A-6-316535公開了通過纖維素材料的酸水解或鹼氧化分解獲得的結晶纖維素，它的平均聚合度為100-375，乙酸保留度為280％或更大，由Kawakita公式表示壓縮特性，其中常數a和b分別是0.85-0.90和0.05-0.10，表觀比容為4.0-6.0cm3/g，比容為2.4cm3/g或更大，比表面積小於20m2/g，基本沒有355μm或更大的粒子，和平均粒度為30-120μm。在以上參考文獻中公開的纖維素粉末描述為具有模塑性和崩解性能之間的優異平衡。具有模塑性和崩解性能之間最好平衡的例子中具體公開結晶纖維素粉末的靜止角測量和發現為大於55°。此結晶纖維素粉末的流動性因此不是令人滿意的。特別是當在高衝擊壓下模塑時，在以上參考文獻中公開的結晶纖維素可具有高硬度，但具有如下問題在乾燥之後粒子的水汽比表面積較小，使得在所得片劑中導管減少以阻礙片劑的崩解，和例如在其中具有低流動性的活性成分比例較高的處方情況下，由於低流動性影響藥物含量的不均勻性，所得片劑重量的變化係數增加。
此外，JP-A-11-152233公開了平均聚合度為100-375，能夠通過75-μm篩網和保留在38-μm篩網上的粒子含量為70％或更大(基於結晶纖維素的總重量)，和粒子平均L/D(長軸對短軸的比例)值為2.0或更大的結晶纖維素。然而，此參考文獻並沒有描述其中公開的結晶纖維素的靜止角。具體公開的結晶纖維素是通過篩分在JP-A-6-316535中公開的結晶纖維素而獲得，它的問題是比JP-A-6-316535結晶纖維素自身更差的流動性和崩解性能。JP-A-50-19917公開了用於模塑片劑的添加劑的生產方法，該方法包括通過預處理解聚精製的紙漿到450-650的平均聚合度，和將解聚產品進行機械研磨處理直到表觀輕叩比容為1.67-2.50cm3/g和粒度達到使得50％或更多的粒子通過200目篩網的數值。在此參考文獻中公開的結晶纖維素的缺點在於它的聚合度太高使得它顯示出纖維性，它75μm或更小粒子的平均L/D值和它的表觀比容太大，使得它的崩解性能和流動性較差。對於它的表觀比容，此纖維素粉末表觀輕叩比容較小的事實也是通過壓縮獲得的片劑崩解性能劣化的原因。
如上所述，已知的常規纖維素粉末中沒有同時具有模塑性、流動性和崩解性能之間良好平衡的纖維素粉末。
醫藥通常具有粒狀製劑的形式如顆粒或細顆粒，向其上塗敷塗料以改進活性成分的穩定性，調節藥物的釋放速率，掩蔽味道，或賦予腸性能；或通過將塗敷劑和藥物與其它成分在一起的混合物造粒而獲得的基質類型粒狀製劑的形式。當粒狀製劑的粒度為約1mm或更小時，從容易處理的觀點來看，在大多數情況下將它製成膠囊，但從成本和容易攝取的觀點來看，優選通過粒狀製劑和賦形劑的混合物的壓縮模塑，將它製成片劑。然而，當通過壓縮而壓片含有塗料膜的顆粒，如持續釋放的塗敷顆粒，苦味掩蔽的顆粒，腸塗敷顆粒等時，存在如下問題塗料膜由壓縮應力損害和因此在嘴、胃和腸中的溶解和釋放速率增加，使得沒達到期望藥物效率的顯示。為解決此問題，已經公開了如下方法。JP-A-53-142520公開了其中使用結晶纖維素的方法。JP-A-61-221115公開了其中根據片劑量以大約10-50％比例使用結晶纖維素的方法。JP-A-3-36089公開了使用平均粒度為30μm或更小和比表面積為1.3m2/g或更大的結晶纖維素的方法。JP-A-5-32542公開了其中使用比表面積為20m2/g或更大的結晶纖維素的方法，所述結晶纖維素含有多孔結構，其中直徑為0.01μm或更大的孔的總體積為0.3cm3/g或更大。JP-A-8-104650公開了其中使用微晶纖維素的方法，該微晶纖維素的平均聚合度為150-220，表觀比容為4.0-6.0cm3/g，表觀輕叩比容為2.4cm3/g或更大，比表面積小於20m2/g，乙酸保留度為280％或更大，355μm或更大粒子的含量小於5wt％，具有平均粒度為30-120μm的粒度分布，由Kawakita公式表示壓縮特性，其中常數a和b分別為0.85-0.90和0.05-0.10，壓縮模塑特性使得通過在10MPa下壓縮500mg結晶纖維素10秒而獲得的基礎面積為1cm2的圓柱形模塑產品在直徑方向上的斷裂強度為10kg或更大(按照SI單位體系的斷裂強度為100N或更大)，崩解時間為100秒或更小。
然而，在JP-A-53-142520和JP-A-61-221115中公開的方法的缺點在於由於微晶纖維素的低壓縮模塑性，不可避免地施加高壓縮應力以達到實際硬度，使得不能充分防止對塗料膜的損害。在JP-A-3-36089中公開的方法的缺點在於微晶纖維素具有低流動性和因此易於在片劑製備期間從顆粒中分離和隔離。在JP-A-5-32542中公開的微晶纖維素的缺點在於由於高成本而是不實用的，高成本是由於用於其製備的有機溶劑的使用。在其中不能施加高壓縮應力的情況下，例如，其中顆粒強度較低的情況，應當增加結晶纖維素的含量以降低壓縮應力。在這樣的情況下，在JP-A-8-104650中公開的結晶纖維素的缺點在於由於它使獲得片劑的崩解非常困難，結晶纖維素的使用受到限制。
用於醫藥的許多活性成分通常在被製成細粒子之後使用，且具有的低流動性使得它們不容易通過直接壓縮方法(直接衝擊方法)而壓縮模塑。特別地，要加入的醫藥用活性成分量越大，壓縮模塑越困難。以上JP-A-8-104650描述了上述微晶纖維素、流化劑和中藥粉末或生藥粉末用崩解劑的使用保證足夠的流動性以經受直接壓片方法，和因此使得可以生產具有模塑性和崩解性能之間優異平衡的片劑。然而，在藥物組合物中增加具有低流動性醫藥用活性成分(它不限於中藥粉末或生藥粉末)的含量的情況下，仍然存在的問題是不能達到足夠的流動性。此外，如果崩解劑的量不足夠，發生崩解受阻和溶解率的降低。由於醫藥用活性成分的壓縮模塑性較差和不加入賦形劑則不能提供模塑產品，一般採用顆粒壓縮方法，其中通過如下方式保證壓縮模塑性，崩解性能和流動性通過公知的溼法和幹法對醫藥用活性成分與賦形劑一起進行成粒步驟，然後壓縮模塑獲得的顆粒。通常還採用額外成粒方法作為通過如下方式增強賦形劑加入效果的措施在生產顆粒時除加入顆粒內部的賦形劑以外，在顆粒外部加入賦形劑。JP-B-5-38732公開了平均粒度為30μm或更小和比表面積為1.3m2/g或更大的結晶纖維素。JP-A-8-104650公開了使用具體的結晶纖維素通過顆粒壓縮方法而壓片的方法。然而，這些結晶纖維素的缺點在於當增加壓縮應力時，崩解受到阻礙和溶解率降低。
考慮到上述狀況，本發明人認真研究和因此成功控制纖維素粉末的物理性能在限定的範圍之內，發現在各種性能即模塑性、流動性和崩解性能之間具有優異平衡的纖維素粉末，從而完成本發明。本發明如下(1)一種纖維素粉末，平均聚合度為150-450，75μm或更小粒子的平均L/D(長軸對短軸的比例)值為2.0-4.5，平均粒度為20-250μm，表觀比容為4.0-7.0cm3/g，表觀輕叩比容為2.4-4.5cm3/g，和靜止角為55°或更小；(2)根據項目(1)的纖維素粉末，其中平均聚合度為230-450；(3)根據項目(1)或(2)的纖維素粉末，其中平均聚合度不是齊平(level-off)聚合度；(4)根據項目(1)-(3)任意一項的纖維素粉末，其中靜止角為54°或更小；(5)根據項目(1)-(4)任意一項的纖維素粉末，其中由水汽吸收測量的纖維素粉末的比表面積為85m2/g或更大；(6)根據項目(1)-(5)任意一項的纖維素粉末，其中通過在20MPa下壓縮0.5g纖維素粉末獲得的片劑的破裂負荷為170N或更大，和片劑的崩解時間是130秒或更小；(7)根據項目(1)-(6)任意一項的纖維素粉末，其中通過在80MPa下壓縮0.5g等量纖維素粉末和乳糖的混合物獲得的片劑的破裂負荷為150N或更大，和片劑的崩解時間是120秒或更小；(8)一種纖維素粉末的生產方法，包括i)水解天然纖維素材料以獲得平均聚合度為150-450的纖維素分散體，ii)通過在水解反應期間或在隨後步驟中進行攪拌，獲得纖維素分散體，其中在纖維素分散體乾燥之前能夠保留在75-到38-μm篩網上粒子的平均L/D值為3.0-5.5，和iii)乾燥這樣獲得的纖維素分散體；(9)根據項目(8)的方法，其中平均聚合度為230-450；(10)根據項目(8)或(9)的方法，其中平均聚合度不是齊平聚合度；(11)根據項目(8)-(10)任意一項的方法，其中乾燥是在低於100℃製品溫度下的噴霧乾燥步驟；(12)由根據項目(8)-(11)任意一項的生產方法獲得的纖維素粉末；(13)一種賦形劑，包括根據項目(1)-(7)和項目(12)任意一項的纖維素粉末；(14)一種模塑產品，包括根據項目(1)-(7)和項目(12)任意一項的纖維素粉末或根據項目(13)的賦形劑；(15)根據項目(14)的模塑產品，其中模塑產品是包含一種或多種活性成分的片劑；(16)根據項目(15)的模塑產品，其中模塑產品包含比例為30wt％或更大的活性成分；(17)根據項目(14)-(16)任意一項的模塑產品，其中模塑產品包含壓縮時易受損的活性成分；(18)根據項目(17)的模塑產品，其中活性成分被塗敷；(19)根據項目(14)-(18)任意一項的模塑產品，其中模塑產品可快速崩解；(20)根據項目(14)-(19)任意一項的模塑產品，其中模塑產品包含流化劑。
實施本發明的最好方式以下詳細描述本發明。
根據本發明的纖維素粉末的平均聚合度應當為150-450，優選200-450，更優選230-450。當平均聚合度小於150時，纖維素粉末的模塑性不足夠，這是不利的。當平均聚合度大於450時，纖維素粉末顯示顯著的纖維性，使得它的流動性和崩解性能不合需要地劣化。當平均聚合度為230-450時，纖維素粉末在模塑性、崩解性能和流動性之間具有特別優異的平衡，因此是優選的。平均聚合度優選不是齊平聚合度。當進行水解到齊平聚合度時，粒子的L/D值易於由於生產工藝中的攪拌操作而變低，使得模塑性不合需要地劣化。在此使用的術語「齊平聚合度」表示在如下條件下進行水解之後由粘度方法(銅乙二胺方法)測量的聚合度2.5N鹽酸，沸騰溫度，和15分鐘。已知當在溫和條件下水解纖維素材料時，它可由酸滲透的晶體以外的區域，即所謂的非結晶區域選擇解聚，使得水解的纖維素材料具有稱為齊平聚合度的明確平均聚合度(工業和工程化學(INDUSTRIAL ANDENGINEERING CHEMISTRY)，42卷，No.3,502-507頁(1950))。在聚合程度達到齊平聚合度之後，即使延長水解時間它也不會比齊平聚合度更低。因此，當聚合度並不由在如下條件下的乾燥纖維素粉末的水解而降低時2.5N鹽酸，沸騰溫度，和15分鐘，可表明聚合度已經達到齊平聚合度。當聚合度由水解降低時，可表明聚合度還沒有達到齊平聚合度。
聚合度應當高於齊平聚合度，優選約5-約300，更優選約10-約250。當差異小於5時，難以控制粒子的L/D值在限定的範圍內，使得模塑性不合需要地劣化。當差異大於300時，纖維度增加，得到較差的崩解性能和流動性，這不是優選的。
在根據本發明的纖維素粉末中，能夠保留在250-μm篩網上的粒子含量優選為50wt％或更小。由於在成粒時大於250μm的粒子形成密集結構，它們以大於50wt％比例的存在不合需要地劣化模塑性和崩解性能。含量優選為30wt％或更小，更優選10wt％或更小，特別地5wt％或更小。
本發明纖維素粉末的平均粒度應當為20-250μm。當平均粒度小於20μm時，纖維素粉末的粘合和內聚性能增加，不僅僅導致難於處理也導致低流動性。當平均粒度大於250μm時，纖維素粉末與活性成分分離和隔離，使得所得藥物組合物的含量均勻性不合需要地傾向於降低。平均粒度優選為20-120μm。
在本發明的纖維素粉末中，75μm或更小粒子的平均L/D值為2.0-4.5，優選2.2-4.2。當75μm或更小粒子的平均L/D值小於2.0時，塑性變形性能和模塑性劣化，這不是優選的。當75μm或更小粒子的平均L/D值大於4.5時，流動性和崩解性能劣化，這不是優選的。此外，可能由於纖維素纖維達到纖維狀和傾向於具有彈性恢復，模塑性傾向於劣化。
平均屈服壓用作粉末塑性變形性能的指示。平均屈服壓數值越低，粉末的塑性變形性能和壓縮模塑性越高。當將0.5g此粉末壓縮到10MPa時，本發明的高度可模塑賦形劑的平均屈服壓優選為35MPa或更小。當平均屈服壓大於35MPa時，模塑性劣化，這不是優選的。平均屈服壓特別優選為30MPa或更小。
本發明纖維素粉末的表觀比容應當為4.0-7.0cm3/g。當表觀比容小於4.0cm3/g時，模塑性劣化。當表觀比容大於7.0cm3/g時，崩解性能和流動性少輪，這不是優選的。此外，可能由於纖維素粉末達到纖維狀和傾向於具有彈性恢復，模塑性傾向於劣化。表觀比容優選為4.0-6.5cm3/g，特別為4.2-6.0cm3/g。
本發明纖維素粉末表觀輕叩比容應當為2.4-4.5cm3/g，優選2.4-4.0cm3/g，特別為2.4-3.5cm3/g。甚至當表觀比容為4.0-7.0cm3/g時，如果表觀輕叩比容小於2.4cm3/g，由於過度固結，從纖維素粉末製備的片劑的崩解性能不合需要地劣化。
本發明纖維素粉末的靜止角應當為55°或更小。當纖維素粉末的靜止角大於55°時，它的流動性顯著劣化。特別是當通過共混大量具有差流動性的活性成分而生產片劑時，如果用於壓縮模塑的賦形劑的流動性較低，片劑的重量變化較為顯著，使得片劑不能投入實際使用。本發明纖維素粉末的靜止角優選為54°或更小，更優選53°或更小，特別為52°或更小。在此使用的術語「靜止角」表示在調節粉末水含量到3.5-4.5％之後，由粉末測試儀(由Hosokawa Micron Corporation製造)測量的靜止角。為賦予這樣的高流動性，纖維素粉末的壓縮性[％](＝100×(表觀輕叩密度[g/cm3]-表觀密度[g/cm3])/表觀輕叩密度[g/cm3])優選在限定的範圍之內。壓縮性優選為大約30-50％，更優選30-49％，特別為30-47％。
在此使用的術語「表觀輕叩密度」和「表觀密度」分別表示在此定義的表觀輕叩比容和表觀比容的倒數。
本發明的纖維素粉末由水汽吸收測量的比表面積優選為85m2/g或更大。當比表面積小於85m2/g時，用於水滲入粒子中的面積較小和因此從纖維素粉末製備的片劑的導管數量較小，降低片劑的崩解性能，這不是優選的。儘管比表面積的上限並不特別限定，由於認為比表面積是通過乾燥而降低的數值，在乾燥之前纖維素粉末的該值為約200m2/g作為量度。
本發明的纖維素粉末由氮氣吸收方法測量的比表面積優選為0.5-4.0m2/g。當比表面積小於0.5m2/g時，模塑性劣化，這不是優選的。當比表面積大於4.0m2/g時，崩解性能顯著劣化，這不是優選的。比表面積優選為0.8-3.8m2/g，更優選0.8-3.5m2/g。
當氮氣比表面積增加時，粒子中的空間(即導管)在壓縮期間破碎，使得崩解性能傾向於劣化。然而，即使氮氣比表面積較高，只要氮氣比表面積在限定的範圍內，通過控制水汽比表面積在明確的數值或更大，可以保持導管的數量以防止崩解性能的劣化。指示模塑性的實際物理性能是模塑產品的硬度。此硬度越高，壓縮模塑性越高。指示崩解性能的實際物理性能是模塑產品的崩解時間。此崩解時間越短，崩解性能越好。考慮到崩解性能一般隨硬度的增加而劣化，和由於用於醫藥等的許多活性成分具有低模塑性，在高衝擊壓下的壓縮是不可避免的，在高衝擊壓下壓縮而獲得的模塑產品的片劑硬度和崩解時間之間的平衡在實際中是重要的。
通過在20MPa下壓縮0.5g本發明纖維素粉末10秒獲得的直徑為1.13cm的圓柱形模塑產品在直徑方向的破裂負荷優選為170N或更大，更優選180N或更大，特別為190N或更大。圓柱形模塑產品的崩解時間(在純水中在37℃下的溶液，存在盤(disc))優選為130秒或更小，更優選120秒或更小，特別為100秒或更小。通過在80MPa下壓縮0.5g同等量本發明纖維素粉末和乳糖(Pharmatose 100M，購自DMVCorp.)的混合物10秒獲得的直徑為1.13cm的圓柱形模塑產品在直徑方向的破裂負荷優選為150N或更大，更優選170N或更大，特別為180N或更大。此圓柱形模塑產品的崩解時間(在純水中在37℃下的溶液，存在盤)優選為120秒或更小，更優選110秒或更小，特別為90秒或更小。
此外，在採用乙腈溶劑進行浸漬處理之後，通過在90MPa下壓縮0.05g本發明纖維素粉末10秒獲得的直徑為0.8cm的圓柱形模塑產品優選具有由如下公式(1)表示的吸附特性In[θe/(θe-θ)]＝Ka·t(1)其中Ka≥0.0200min-1，θe是片劑在55％RH相對溼度下的飽和水汽吸附率[％]，和θ是片劑在55％RH相對溼度和t[min.]水汽吸附時間下的水汽吸附率[％]。
在此使用的術語「採用乙腈溶劑進行的浸漬處理」表示在乙腈溶劑中浸漬圓柱形模塑產品48小時以使乙腈溶劑充分地滲透該模塑產品，和在25℃下在氮氣流中乾燥圓柱形模塑產品直到相對溼度為0％RH。在推測操作期間發生水分吸收或吸附的情況下，例如，公式(1)線性較低的情況，應當通過採用加熱真空乾燥清潔纖維素表面。當Ka值小於0.0200min-1時，水的吸附率較低，使得崩解時間傾向於延長，這不是優選的。採用乙腈溶劑的浸漬處理的效果推測如下。纖維素粉末的壓縮引起粒子間氫鍵的增加和粒子中微空間(導管)的破碎。當在乙腈中浸漬經壓縮具有高密度的圓柱形模塑產品時，乙腈進入粒子中的微空間(導管)，但未進入粒子間氫鍵位置，從而增加導管直徑。
即，可以推測隨在壓縮之後保留在片劑中的纖維素粉末中粒子內微空間(導管)數目的增加，乙腈溶劑更容易地滲透纖維粉末以增加導管的直徑，從而得到片劑的更高水汽吸附率。也可以推測由於這樣片劑快速地吸附水，降低它們在水中的崩解時間。儘管Ka值的上限並不特別限定，由於隨Ka值的增加，崩解時間傾向於降低，Ka值優選為0.0400min-1或更小。Ka值優選為0.0210-0.0400min-1，更優選0.0220-0.0400min-1。
例如通過包括如下步驟的生產方法獲得本發明的纖維素粉末i)水解天然纖維素材料以獲得平均聚合度為150-450的纖維素分散體的步驟，ii)通過在水解反應期間或作為隨後的步驟進行攪拌，獲得纖維素分散體的步驟，其中在纖維素分散體乾燥之前，能夠保留在75-到38-μm篩網上粒子的平均L/D值為3.0-5.5，和iii)乾燥這樣獲得的纖維素分散體的步驟。
在此提及的天然纖維素材料是衍生自包含纖維素的天然材料的植物纖維性材料，如木材、竹子、棉、薴麻等，和優選是含有纖維素I類型結晶結構的材料。從生產率的觀點來看，天然纖維素材料優選是通過精製這樣的天然材料獲得的紙漿及優選具有85％或更大α-纖維素含量。
獲得平均聚合度為150-450的纖維素分散體的條件是，例如，在溫和條件下在0.1-4N鹽酸水溶液中在20-60℃下進行水解。然而，當將纖維素材料水解到齊平聚合度時，粒子的L/D值易於因生產工藝中的攪拌操作而降低，使得模塑性劣化，這不是優選的。
當以溼狀態篩分(通過JIS標準篩網)時，在乾燥之前的纖維素分散體中的粒子優選使得能夠在75-到38-μm篩網上保留的粒子的平均L/D值為3.0-5.5，更優選3.2-5.2。由於在纖維素分散體中的粒子通過乾燥聚集，導致較小的L/D值，可以通過保持在乾燥之前的粒子平均L/D值在明確範圍內而獲得具有高模塑性和良好崩解性能的纖維素粉末。可以通過將在反應期間或在隨後步驟中的攪拌力控制在具體的強度而將乾燥之前的粒子平均L/D值保持在明確範圍內。
在反應期間或在隨後步驟中的攪拌縮短纖維素纖維。當攪拌太劇烈時，粒子的平均L/D值降低，使得不能達到足夠的模塑性。因此，應當控制攪拌力使得粒子的平均L/D值為3.0或更大。當攪拌力太溫和時，纖維度增強，導致低模塑性和顯著劣化的崩解性能。因此，優選保持攪拌力使得粒子的平均L/D值不大於5.5。
可以通過如下所述的經驗公式(2)將攪拌力的強度計算為P/V(kg/m2·秒)。然而，P/V值不是絕對數值，這是由於它依賴於攪拌設備的尺寸和形狀，攪拌葉片的尺寸和形狀，轉數，旋轉葉片的數目等。在每個步驟中在乾燥之前的P/V最大值為0.01-10,000，根據攪拌設備和攪拌葉片的種類，可以通過控制轉數確定P/V的下限和上限。通過比較如下方式獲得的P/V值而足以合適地確定下限和上限改變使用的攪拌設備和攪拌葉片的轉速，與75μm-38μm粒子的平均L/D值，例如，如下在其中Np＝8，V＝0.03和d＝0.3的情況下調節P/V在0.3-80的範圍內；在其中Np＝2.2，V＝0.07和d＝0.05的情況下調節P/V在0.01-5的範圍內；和在其中Np＝2.2，V＝1和d＝1的情況下調節P/V在1-10,000的範圍內。
P/V＝Np×ρ×n3×d5/V (2)其中Np(-)是葉輪的功率數，ρ(kg/m3)是液體的密度，n(rps)是攪拌葉片的轉數，d(m)是攪拌葉片的直徑，和V(m3)是液體的體積。
應當將通過以上程序獲得的纖維素分散體通過乾燥製成粉末。在乾燥之前的纖維素分散體的IC(電導率)優選是200μS/cm或更小，已經在反應之後將該纖維素分散體洗滌和進行pH調節。當IC值大於200μS/cm時，粒子在水中的分散性劣化，導致不令人滿意的崩解。IC值優選為150μS/cm或更小，更優選100μS/cm或更小。在製備纖維素分散體中，除水以外，可以使用包含少部分有機溶劑的水，只要它並不降低本發明的效果。
為獲得在模塑性、流動性和崩解性能之間具有良好平衡的纖維素粉末，優選在低於100℃的製品溫度下進行噴霧乾燥。在此使用的術語「製品溫度」表示噴霧乾燥中的出口溫度，不是入口溫度。在噴霧乾燥中，在反應之後的纖維素分散體中的聚集粒子由從所有方向施加的收縮應力固結成緻密的(變成重負載)和達到良好的流動性。此外，由於在它們之間的弱氫鍵，聚集粒子達到良好的崩解性能。在乾燥之前的纖維素分散體濃度優選為25wt％或更小，更優選20wt％或更小。當纖維素分散體濃度太高時，粒子在乾燥期間過度聚集，因此在乾燥之後的粒子平均L/D值降低，使得堆積密度增加以得到低模塑性，這是不利的。纖維素分散體的濃度下限優選是1wt％或更大。當下限小於1wt％時，流動性劣化，這是不利的。此外，由於其成本提高，從生產率的觀點來看這樣的下限是不利的。
當與根據本發明的乾燥方法比較時，其中在低於100℃的製品溫度下進行噴霧乾燥，JP-A-6-316535和JP-A-11-152233中描述的方法，其中將纖維素分散體在100℃或更高的溫度下加熱然後進行噴霧乾燥或轉鼓乾燥，或將纖維素分散體以薄膜的形式乾燥而沒有加熱，不是優選的，這是由於氫鍵牢固地形成在聚集粒子之中，使得在這些方法中崩解性能劣化。在這些方法中，在其中粒子沿它們長軸方向布置的狀態下，即使在乾燥之前的粒子L/D值小於限定範圍的下限，在淤漿中的纖維素粒子鍵也容易聚集。因此，可以抑制粒子L/D值由於乾燥導致的降低以得到良好的模塑性。然而，不能與模塑性一起具有崩解性能和流動性。只有通過在乾燥之前控制粒子的L/D值在限定的範圍內並且在小於100℃的製品溫度下進行噴霧乾燥，才可以獲得除良好模塑性以外還具有良好流動性和崩解性能的纖維素粉末。為控制在乾燥之前的粒子L/D值在限定的範圍內，優選在其中平均聚合度並不達到齊平聚合度的條件下進行水解，如上所述。
此外，對於通過轉鼓乾燥或薄膜乾燥獲得的纖維素粉末，必須在乾燥之後研磨它以賦予所需的粉末物理性能。然而，當研磨所有的粒子時，由於粒子表面變成非密集的和不均勻的，所以通過摩擦在粒子之間產生的靜電量變大。由於它也引起流動性的劣化，這種大量靜電的產生是不利的。然而，可以在乾燥之後研磨纖維素粉末，只要不降低本發明的效果。
由於在有機溶劑通過粒子中空間的蒸發時的毛細力與水相比較弱，使得抑制粒子間氫鍵的形成，所以其中在採用有機溶劑的淤漿中溶劑的完全或過量替代之後乾燥未乾燥淤漿的方法是不利的。因此，氮氣比表面積增加太多而劣化崩解性能，這不是優選的。加入的有機溶劑的比例根據淤漿中溶劑的重量是50wt％或更小，優選30wt％或更小，特別地20wt％或更小。大量有機溶劑的採用不是優選的，這是由於它要求大規模設備如防爆乾燥設備和用於回收有機溶劑的設備，因此需要高成本。
在本發明纖維素粉末乾燥時的重量損失優選為8％或更小。當乾燥時的重量損失大於8％時，模塑性劣化，這不是優選的。
在此提及的賦形劑是在醫療、食品或工業應用中通過公知方法，在活性成分向藥物組合物的配製中，用作粘合劑、崩解劑、成粒助劑、填料、流化劑等的物質。賦形劑優選是用於壓縮模塑，在壓縮模塑性、崩解性能和流動性之間具有優異平衡的賦形劑。
在此提及的模塑產品是包含本發明的纖維素粉末及由適當選自如下的公知方法獲得的模塑產品混合、攪拌、成粒、壓縮成片劑、粒度調節、乾燥等。當用於醫藥時，模塑產品包括，例如，固體藥物組合物如片劑、粉末、細顆粒、顆粒、提取物、丸劑、膠囊、錠劑、泥敷劑等。本發明的模塑產品不僅僅包括用於醫藥的模塑產品，也包括用於食品的模塑產品(如甜食、健康食品、紋理改進劑、和食纖維質補充物)、固體粉底霜、洗浴劑、動物藥物、診斷藥物、農用化學品、肥料、陶瓷催化劑等。
足夠的是在此提及的模塑產品包含本發明的纖維素粉末。儘管纖維素粉末的含量並不特別限定，它應當為1wt％或更大，基於模塑產品的重量。當含量小於1wt％時，不能向模塑產品賦予令人滿意的物理性能；例如，模塑產品磨損或破壞。含量優選為3wt％或更大，更優選5wt％或更大。
此外，除本發明的纖維素粉末以外，如需要，在此提及的模塑產品還包含其它添加劑如活性成分、崩解劑、粘合劑、流化劑、潤滑劑、調節劑、增香劑、著色劑、甜料、表面活性劑等。
崩解劑包括，例如，纖維素如交聯羧甲纖維素鈉、羧甲纖維素、羧甲纖維素鈣、羧甲纖維素鈉、低取代的羥丙基纖維素等；澱粉如羧甲基澱粉鈉、羥丙基澱粉、稻米澱粉、小麥澱粉、玉米澱粉、馬鈴薯澱粉、部分預凝膠化的澱粉等；和聚乙烯聚吡咯烷酮。
粘合劑包括，例如，糖如白糖、葡萄糖、乳糖、果糖等；糖醇如甘露糖醇、木糖醇、麥芽糖醇、赤蘚醇、山梨糖醇等；水溶性多糖如明膠、茁黴多糖、角叉菜膠、槐樹豆膠、瓊脂、魔芋甘露聚糖、黃原膠、羅望籽膠、果膠、藻酸鈉、阿拉伯膠等；纖維素如結晶纖維素、粉狀纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、甲基纖維素等；澱粉如預凝膠化澱粉、澱粉糊等；合成聚合物如聚(乙烯基吡咯烷酮)、羧基乙烯基聚合物、聚(乙烯醇)等；和無機化合物如磷酸氫鈣、碳酸鈣、合成水滑石、矽酸鋁鎂等。
流化劑包括水合二氧化矽、輕矽酸酐等。潤滑劑包括硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酸、蔗糖脂肪酸酯、滑石等。調節劑包括穀氨酸、富馬酸、琥珀酸、檸檬酸、檸檬酸鈉、酒石酸、馬來酸、抗壞血酸、氯化鈉、1-薄荷醇等。
增香劑包括橙子、香草、草莓、酸乳、薄荷醇、油(如茴香油、肉桂油、橙皮油和薄荷油)、綠茶粉等。著色劑包括食品色料(如食品紅No.3、食品黃No.5和食品藍No.1)、銅葉綠酸鈉、氧化鈦、核黃素等。甜料包括天冬甜素、糖精、甘草酸二鉀、甜葉菊、麥芽糖、麥芽糖醇、稠麥芽糖漿、粉狀甜八仙花葉等。表面活性劑包括磷脂、甘油脂肪酸酯、聚乙二醇脂肪酸酯、脫水山梨醇脂肪酸酯、聚氧乙烯、氫化蓖麻油等。
在此提及的活性成分包括藥用活性成分、農用化學品成分、肥料成分、飼料成分、食品成分、化妝品成分、著色劑、增香劑、金屬、陶瓷、催化劑、表面活性劑等，並且可以為任何形式如粉末、晶體、油、溶液等。活性成分可以是塗敷用以例如控制溶解和釋放或減輕苦味的成分。
例如，藥用活性成分是口服給予的那些成分，如解熱鎮痛消炎藥、催眠藥、睡眠抑制劑、眩暈劑(dinics)、嬰兒止痛劑、健胃劑、抗酸劑、消化藥、強心劑、心律失常用藥物、降血壓藥、血管舒張劑、利尿劑、抗潰瘍藥、控制腸功能用藥物、骨質疏鬆用治療藥、鎮咳祛痰劑、鎮喘劑、抗菌劑、尿頻用藥物、補藥、維生素製劑等。
活性成分在本發明模塑產品中的含量為0.01-99wt％，基於模塑產品的重量。當活性成分的含量小於0.01wt％時，不能期望獲得足夠的藥效。當含量大於99wt％時，賦形劑的含量不足夠，使得不能賦予令人滿意的物理性能；例如，模塑產品磨損或破壞。
當本發明的纖維素粉末用於其中模塑產品中活性成分含量較高的情況下，是特別有利的，這是由於它具有，例如，如下優點它可賦予足夠的模塑性而不促進甚至在高衝擊壓下崩解的延遲；它允許要加入的纖維素粉末數量的降低並因此允許模塑產品的小型化；所獲得片劑的磨損程度較低，在包裝入瓶子和運輸期間它們的成粉和破裂最小。當活性成分的含量是5wt％或更大，優選10wt％或更大，更優選30wt％或更大，特別是50wt％或更大時，本發明的纖維素粉末是有利的。
由於本發明的纖維素粉末具有優異的壓縮模塑性，它可以用小共混數量或低壓縮力模塑，因此非常適於壓片活性成分。本發明的纖維素粉末使得可以進行具有差模塑性的藥用活性成分的壓片，中藥大片劑、原藥、感冒藥、維生素製劑等的小型化，和口內快速溶解片劑、含顆粒片劑等的製備。
在此提及的片劑是包含本發明纖維素粉末和選擇性地其它添加劑的模塑產品，並通過直接壓片方法、顆粒壓縮方法和額外成粒方法中任一方法獲得。通過直接壓縮獲得的片劑是特別優選的。
由於例如，可以在高衝擊壓下進行變成片劑的壓縮而不促進崩解的延遲，本發明的纖維素粉末特別有利地用於具有低模塑性的醫藥的活性成分。模塑性是否較低可以由通過如下方式獲得的片劑的硬度確定在模具(由Kikusui Seisakusho Ltd.從材料SUK2，3製造)中放置0.5g藥用活性成分，採用平衝壓機和1cm2的基礎面積(由Kikusui SeisakushoLtd.從材料SUK2，3製造)壓縮活性成分直到壓強為100MPa(使用靜態壓縮機如由Aikoh Engineering Co.，Ltd製造的PCM-1A，壓縮速率大約為20-30cm/min)。當藥用活性成分的片劑硬度小於100N，優選小於50N，更優勝選小於10N時，特別有效地使用本發明的纖維素粉末。這樣的藥物包括非那西汀、對乙醯氨基酚、乙水楊胺等。
當與流化劑和崩解劑結合使用本發明的纖維素粉末時，可以生產模塑性和崩解性能特別優異的片劑而不劣化片劑生產期間的流動性。作為崩解劑，優選使用超級崩解劑如交聯羧甲纖維素鈉(如由FMC Corp.製造的「Ac-Di-Sol」)，這是由於當以少量加入時它是有效的。作為流化劑，輕矽酸酐是特別優選的，流化劑包括「Aerosil」(由NipponAerosil Co.，Ltd.製造)、「Carplex」(由ShionogiCo.，Ltd.製造)、「Cyroid」(由Fuji Davisson Co.，Ltd.製造)、「Adsolider」(由FreundSangyo K.K.製造)等。儘管上述組分的比例並不特別限制，但它們的合適例子如下本發明的微晶纖維素1-99wt％，崩解劑0.5-20wt％，和流化劑0.1-5wt％。
優選採用包括如下操作的方法首先預混合活性成分和流化劑，將它們與本發明的纖維素粉末、崩解劑和任選的其它添加劑混合，然後將獲得的混合物製成片劑，這是由於此方法比其中一次混合所有組分的方法得到更高的流動性和模塑性。隨活性成分流動性的降低和活性成分比例的增加，定時加入流化劑具有更顯著的效果。
特別是當要求快速崩解性能時，本發明的模塑產品是特別有效的，這是由於即便在低衝擊壓下生產時本發明的模塑產品可以具有足夠的硬度，因此可以很厚，使得可以在模塑產品中留下許多導管。術語「快速崩解性能」表示模塑產品在介質如水、人造胃液、人造腸液、唾液等中在1分鐘內崩解。具有這樣特性的藥物組合物包括口內快速可溶片劑、口內快速可崩解片劑等。
本發明的纖維素粉末也非常適於壓片例如每個含有塗料膜的顆粒。當將塗敷顆粒、本發明的纖維素粉末和任選的其它添加劑的混合物製成片劑時，即使極大地降低壓縮應力，仍可以達到實用硬度。因此，可以抑制由壓縮應力對塗料膜的損害，從而可以將混合物製成片劑同時使得顆粒保持它們期望的溶解和釋放性能。
在此壓縮時易損的活性成分是，例如，由壓縮應力或加熱失活的活性成分，或由於活性成分的塗料膜受壓力損害而不能顯示期望的溶解和釋放性能的活性成分。
包含本發明塗敷活性成分的模塑產品指的是這樣一種模塑產品，其具有以上定義模塑產品形式，如粉末、顆粒製劑(如細顆粒或顆粒)等且包含一種或多種活性成分的模塑產品，其中活性成分自身由膜塗敷；由活性成分和添加劑製成的粒子由膜塗敷；通過將活性成分和塗敷劑的混合物成粒而塗敷活性成分；或其混合物。使用塗敷劑，例如用於掩蔽味道，賦予持續釋放性能或腸性能，或防止水分，和塗敷劑包括，例如，纖維素類型塗敷劑(如乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、羧甲基乙基纖維素、乙酸琥珀酸羥丙基甲基纖維素、乙酸琥珀酸纖維素、乙酸鄰苯二甲酸纖維素和乙酸纖維素)、丙烯酸類聚合物類型塗敷劑(如Eudragit RS，Eudragit L和Eudragit NE)、蟲膠和矽氧烷樹脂。這些物質可以單獨或結合使用。作為使用這些塗敷劑的方法，可以使用公知方法。可以將塗敷劑溶於有機溶劑或懸浮在水中。可以將懸浮於水中的塗敷劑自由地與一種或多種醫藥用活性成分和其它組分一起成粒。
隨著在包含一種或多種本發明塗敷活性成分的模塑產品中的共混的本發明纖維素粉末比例的增加，通過纖維素粉末對塗敷膜損害造成的抑制變得更為有效。要共混的比例優選是1-90wt％。當比例小於1wt％時，不能獲得足夠的效果。當比例大於90wt％時，活性成分的比例不夠，這是不利的。比例更優選為5-80wt％，特別為5-70wt％。
本發明的纖維素粉末可以在溼成粒中用作例如糖塗敷片劑中糖塗料的增強劑，擠出成粒中的擠出性改進劑，或在破碎成粒、流化床成粒、高剪切成粒、翻滾流化床成粒等中的成粒助劑，並能製備粒狀藥物組合物或要壓縮成片劑的顆粒。為製備要壓縮成片劑的顆粒，可以採用乾燥成粒方法。此外，通過如下方法進行壓片也是適用的將本發明的纖維素粉末加入通過公知方法獲得的顆粒中，將混合物壓縮模塑(額外成粒方法)。由於本發明的纖維素粉末具有高吸水性能，即便將高度水溶性藥用活性成分成粒時仍可以降低成粒的速率。因此它降低粗粒子的形成，因此，有益於成粒收率的增加。由於它的低粒子密度，本發明的纖維素粉末產生大體積成粒產品，因此也有益於製備用於壓縮壓片具有高壓縮模塑性的顆粒。此外，本發明的纖維素粉末可以共混入粉末，例如，用以防止粘連或改進流動性，或它可以共混入膠囊，例如，用以改進填充程度。
通過如下實施例詳細描述本發明，實施例並不限制本發明的範圍。在實施例和對比例中用於測量物理性能的方法如下。
1)平均聚合度由第13修訂版日本藥典中結晶纖維素識別測試(3)中描述的銅乙二胺溶液粘度法測量的數值。
2)乾燥之前的粒子L/D按如下方法測量在乾燥之前纖維素分散體中粒子的平均L/D值。將纖維素分散體通過JIS標準篩網(Z8801-1987)篩選，將通過75-μm篩網和保留在38-μm篩網上的粒子的顯微照片進行圖象分析處理(設備Hyper 700，軟體Imagehyper，由Interquest Inc.製造)。粒子的L/D定義為在限定任何粒子範圍的矩形中具有最小面積的矩形的長邊和短邊之間的比例(長邊/短邊)。作為粒子的平均L/D值，使用至少100個粒子L/D值的平均值。
3)乾燥時重量的損失[％]在105℃下乾燥1g粉末3小時之後，重量損失表達為重量百分比。
4)能夠保留在250-μm篩網上的粒子比例[％]使用低接頭類型篩網振動器(篩網振器A型，由Heikoh Seisaku-shoCo.，Ltd.製造)，將10g樣品通過具有250μm開口的JIS標準篩網(Z8801-1987)篩選，保留在250-μm篩網上的粒子重量以基於總重量的重量百分比表示。
5)75μm或更小粒子的平均L/D值將採用空氣噴射篩網(型號A200LS，由ALPINE製造)的篩選中通過75-μm JIS標準篩網的粒子的顯微照片進行圖象分析處理(設備Hyper 700，軟體Imagehyper，由Interquest Inc.製造)。粒子的L/D定義為在限定任何粒子範圍的矩形中具有最小面積的矩形的長邊和短邊之間的比例(長邊/短邊)。作為粒子的平均L/D值，使用至少400個粒子L/D值的平均值。
應當在預先將粒子離散使得它們彼此不纏結之後測量平均L/D值。
6)表觀比容[cm3/g]在2-3分鐘內，使用計量進料器等將粉末樣品粗裝入100-cm3玻璃測量筒中，採用軟刷子如書寫刷將粉末層的頂部體積變平，其後讀出粉末樣品的體積。表觀體積表達為將讀出的數值除以粉末樣品重量而獲得的數值。適當地確定粉末的重量使得它的體積大致為70-100cm3。
7)表觀輕叩比容[cm3/g]使用商業粉末物理性能測量機(粉末測試儀T-R型，由HosokawaMicron Corporation製造)，將100-cm3杯採用粉末填充並輕叩180次。然後，通過將杯體積除以保留在杯中的粉末層重量而計算出表觀輕叩比容。
8)靜止角[°]將粉末的水含量(通過紅外水分儀(型號FD-220，由KETT ScienceLaboratory製造1g，105℃)測量)調節到3.5-4.5％。其後，使用商業粉末物理性能測量機(粉末測試儀T-R型，由Hosokawa MicronCorporation製造)，粉末在如下條件下落下孔直徑為0.8cm的金屬漏鬥(由不能產生靜電的材料製成)，和振動分度1.5。測量由粉末形成的堆狀物的脊線角度(兩個脊線的角度；測量距離3°)。靜止角[°]表達為三次測量的平均值。
9)壓縮性[％]通過如下公式(3)使用以上定義的表觀比容和表觀輕叩比容計算壓縮性壓縮性＝100×[(1/表觀輕叩比容)-(1/表觀比容)]/(1/表觀輕叩比容) (3)10)平均粒度[μm]使用低接頭類型篩網振動器(篩網振動器A型，由Taira Kosaku-shoCo.，Ltd.製造)和JIS標準篩網(Z8801-1987)，將10g粉末樣品篩分10分鐘以測量粒度分布。平均粒度分布表達為相應於50％累積重量百分比的粒度。
11)水汽比表面積[m2/g]使用動態水汽吸附設備DVS-1(由Surface Measurement SystemsLtd.製造)和水汽作為吸附氣體，在0-30％RH範圍中，根據如下所述測量步驟測量由樣品吸附的水汽量，通過BET方法計算水汽比表面積。通過將水的分子佔據面積取為8.1埃而進行計算。作為樣品，將通過在5-cm3樣品管中在100℃下真空乾燥3小時從約0.10g纖維素粉末中除去水獲得的0.01-0.02g樣品放入上述設備中進行測量。
(測量步驟)允許樣品在每種如下相對溼度下靜置如下測量時間，測量吸附到樣品上的水汽數量。
相對溼度 測量時間0％RH 200分鐘或更短3％RH 150分鐘或更短6、9、12、15、18、21、24、27或30％RH 100分鐘或更短12)氮氣吸附比表面積[m2/g]使用由Shimadzu Corp.製造的Flowsorb II2300和氮氣作為吸附氣體通過BET方法測量。
13)平均屈服壓[MPa]將粉末的水含量(通過紅外水分儀(型號FD-220，由KETT ScienceLaboratory製造；1g，105℃)測量)調節到3.5-4.5％。然後，在模具(由Kikusui Seisakusho Ltd.從材料SUK2，3製造)中放置0.5g粉末樣品，採用基礎面積為1cm2的平衝壓機(由Kikusui Seisakusho Ltd.從材料SUK2，3製造)壓縮直到壓強為10MPa(使用由Aikoh Engineering Co.，Ltd製造的PCM-1A壓縮機，將壓縮速率調節到1cm/min)。在0.02秒的數據輸入速率下，將應力P和在應力P時的粉末層高度h[cm]輸入計算機並記錄在其中。
將從應力P時的粉末層體積V[cm3]計算的應力P和In[1/(1-D)]之間的關係以圖顯示，隨後在2-10MPa的應力P[MPa]範圍通過最小二乘法進行線性回歸。平均屈服壓定義為回歸線斜率k的倒數。V[cm3]表達為具有平表面的衝壓機基礎面積(1cm2)和在應力P時的粉末層高度h[cm]的乘積。應當在沒有壓縮機器系統中的應變(在模具，衝壓機，負載池，活塞等中的總應變)情況下測量粉末層高度h。D通過如下公式(4)計算D＝[(0.5×(1-W/100))/V)]/1.59 (4)其中D是片劑的填充率，W是通過紅外水分儀(型號FD-220，由KETTScience Laboratory製造；1g，105℃)測量的水含量[％]，數值1.59是採用空氣比較類型比重計(Pycnometer 930，由Beckmann AG製造)測量的纖維素粉末的真實密度[g/cm3]。
14)片劑的水汽吸附率Ka[1/min]將通過在90MPa下壓縮0.05g樣品10秒(使用由Aikoh EngineeringCo.，Ltd製造的壓縮機PCM-1A，將壓縮速率調節到29cm/min)獲得的直徑為0.8cm的圓柱形模塑產品在乙腈(氣相色譜用)中浸漬48小時，放入動態蒸氣吸附測量設備(型號DVS-1，由Microtec Nichion Co.，Ltd.製造)，然後在25℃和0％RH的相對溼度下在氮氣流中乾燥直到片劑重量達到足夠的平衡(5分鐘的重量變化程度為0.0015％/min或更小)。然後，將相對溼度設定為55％RH，每1分鐘記錄片劑重量直到片劑重量達到平衡(5分鐘的重量變化程度為0.0015％/min或更小)。在水汽吸附時間t和In[θe/(θe-θ)]之間的關係以圖顯示，隨後在20-100分鐘內通過最小二乘法進行線性回歸。回歸線的斜率取為Ka。在55％RH相對溼度下片劑的飽和水汽吸附率θe[％]和在55％RH相對溼度下片劑的水汽吸附率θe[％]和水汽吸附時間t計算如下θe＝100×ms/m0[％] (5)
θ＝100×mt/m0[％](6)其中m0是當在0％RH相對溼度下充分達到平衡時的片劑重量[g]，mt是在55％RH相對溼度和水汽吸附時間t下的片劑重量[g]，和ms是當在55％RH相對溼度下充分達到平衡時的片劑重量[g]。
15)硬度[N]使用Schleuniger硬度計(型號6D，由Freund Sangyo K.K.製造)，在直徑方向將負荷施加到圓柱形模塑產品或片劑上，測量在其被破壞時的負荷。硬度表達為對於五個樣品的數均負荷值。100％纖維素粉末的圓柱形模塑產品和等量纖維素粉末和乳糖混合物的圓柱形模塑產品按如下生產。將0.5g樣品放入模具(由Kikusui Seisakusho Ltd.從材料SUK2，3製造)中，採用直徑為1.13cm(基礎面積1cm2)的平衝壓機(由Kikusui Seisakusho Ltd.從材料SUK2，3製造)壓縮。通過在20MPa下壓縮和維持壓縮應力10秒而生產100％纖維素粉末的圓柱形模塑產品(使用由Aikoh Engineering Co.，Ltd製造的壓縮機PCM-1A，將壓縮速率調節到約10cm/min)。通過在80MPa下壓縮和維持壓縮應力10秒而生產等量纖維素粉末和乳糖混合物的圓柱形模塑產品(使用由AikohEngineering Co.，Ltd製造的壓縮機PCM-1A，將壓縮速率調節到約25cm/min)。
16)崩解時間[秒]根據第13修訂版日本藥典中規定的一般測試方法和崩解方法進行崩解測試。通過崩解測試儀(型號NT-40HS，由Toyama Sangyo Co.，Ltd.製造，裝配有盤)測量圓柱形模塑製品或片劑的崩解時間。崩解時間表達為針對六個樣品測量的數均值。
17)片劑的CV值[％]將十個片劑精確稱重，CV值定義為片劑重量的變化係數。
18)片劑的磨損程度[％]測量20個片劑的重量(Wa)，將片劑放入片劑磨損程度測試儀(由PTFR-A製造，PHARMA TEST)中，隨後在25rpm下旋轉4分鐘。然後，除去粘結到片劑上的細粉末，再次測量片劑的重量(Wb)。通過公式(7)計算磨損程度磨損程度＝100×(Wa-Wb)/Wa(7)19)藥物的溶解率[％]通過槳式法，通過使用自動溶解測試儀DT-610(由Nippon BunkoKogyo Co.，Ltd.製造)測量溶解率。作為測試液體，使用在第13修訂版日本藥典中規定的一般測試方法和降解測試方法中的測試液體中的第一液體。進行三次測量，計算測量值的平均值。
將纖維素分散體進行噴霧乾燥(分散體進料速率6L/hr，入口溫度180-220℃，和出口溫度50-70℃)以獲得纖維素粉末A(乾燥時的重量損失3.5％)。表1顯示纖維素粉末A的物理性能和通過壓縮100％纖維素粉末A獲得的圓柱形模塑產品的物理性能。表2顯示通過壓縮等量纖維素粉末A和乳糖的混合物獲得的圓柱形模塑產品的物理性能。實施例2通過如實施例1中相同的程序獲得纖維素粉末B(乾燥時的重量損失4.2％)，區別在於使用市售SP紙漿(聚合度790，齊平聚合度220)和改變水解條件到4N，40℃和48小時，纖維素分散體濃度變到8％，它的pH變到6.0，它的IC變到35μS/cm。表1顯示纖維素粉末B的物理性能和通過壓縮100％纖維素粉末B獲得的圓柱形模塑產品的物理性能。表2顯示通過壓縮等量纖維素粉末B和乳糖的混合物獲得的圓柱形模塑產品的物理性能。
將纖維素粉末在轉鼓乾燥器(Kusunoki Seisakusho Co.，Ltd.，KDD-1型，蒸汽壓0.35MPa，轉鼓表面溫度136℃，轉鼓轉數2rpm，和儲槽中的分散體溫度100℃)乾燥和然後採用錘磨機研磨，通過具有425μm開口的篩網除去粗粒子以獲得纖維素粉末H(乾燥時的重量損失3.9％，相應於JP-A-6-316535中描述的實施例1)。表1顯示纖維素粉末H的物理性能和通過壓縮纖維素粉末H獲得的圓柱形模塑產品的物理性能。表2顯示通過壓縮等量纖維素粉末H和乳糖的混合物獲得的圓柱形模塑產品的物理性能。對比例2將兩千克市售SP紙漿(聚合度1030，齊平聚合度220)切碎，然後在30L的0.14N鹽酸水溶液中，在121℃下，通過低速率攪拌器的攪拌(攪拌速率30rpm)水解1小時(30LGL反應器，由IkebukuroHohroh Kogyo Co.，Ltd.製造；葉片直徑約30cm)。將獲得的酸不溶性殘餘物使用布氏漏鬥過濾，將過濾殘餘物採用70L純水洗滌4次，採用氨水中和，放入90L聚乙烯桶中，然後製成濃度為17％的纖維素分散體(pH6.4，IC64μS/cm)，同時採用三合一電機(型號1200G，8M/M，由HEIDON製造；葉片直徑約5cm)攪拌(攪拌速率500rpm)。
將纖維素分散體進行噴霧乾燥(分散體進料速率6L/hr，入口溫度180-220℃，和出口溫度70℃)，其後通過325目篩網除去粗粒子以獲得纖維素粉末I(乾燥時的重量損失4.1％，相應於JP-B-40-26274中的實施例1)。表1顯示獲得的纖維素粉末I的物理性能和通過壓縮纖維素粉末I獲得的圓柱形模塑產品的物理性能。表2顯示通過壓縮等量纖維素粉末I和乳糖的混合物獲得的圓柱形模塑產品的物理性能。對比例3
將用於溶解的針葉樹和闊葉樹的紙漿片(α-纖維素90.5％，β-纖維素4.7％，銅銨相對粘度4.70，和白度93)崩解，在12L次氯酸鈉溶液(可利用氯化物1.6g/L)中浸泡以調節pH到10.9，然後在60℃下處理310分鐘。將這樣處理的紙漿採用水充分洗滌，離心脫水，然後通過吹空氣在105℃下乾燥。將乾燥的紙漿採用振動式球磨機研磨30分鐘，其後採用100目篩網除去粗粒子以獲得纖維素粉末J(乾燥時的重量損失2.0，相應於JP-A-50-19917中的實施例2)。表1顯示獲得的纖維素粉末J的物理性能和通過壓縮纖維素粉末J獲得的圓柱形模塑產品的物理性能。表2顯示通過壓縮等量纖維素粉末J和乳糖的混合物獲得的圓柱形模塑產品的物理性能。對比例4將商業KP紙漿(聚合度840，齊平聚合度145)在0.7％鹽酸水溶液中在125℃下水解150分鐘，將水解殘餘物中和，洗滌，然後過濾以獲得溼餅。將溼餅在捏合機中充分研磨，其後向其中加入乙醇，使得乙醇對溼餅研磨產品的體積比為1。將獲得的混合物通過壓榨過濾和然後空氣乾燥。將獲得的乾燥粉末採用錘磨機研磨，採用40目篩網除去粗粒子以獲得纖維素粉末K(乾燥時的重量損失3.0％，相應於JP-A-56-2047中的實施例1)。表1顯示獲得的纖維素粉末K的物理性能和通過壓縮纖維素粉末K獲得的圓柱形模塑產品的物理性能。表2顯示通過壓縮等量纖維素粉末K和乳糖的混合物獲得的圓柱形模塑產品的物理性能。對比例5將對比例2的纖維素粉末I採用氣動研磨機(單軌噴射磨STJ-200型，由Seishin Enterprose Co.，Ltd.製造)研磨，通過具有75μm開口的篩網除去粗粒子以獲得纖維素粉末L(乾燥時的重量損失4.1％，相應於JP-A-63-267731中的實施例1)。表1顯示獲得的纖維素粉末L的物理性能和通過壓縮纖維素粉末L獲得的圓柱形模塑產品的物理性能。表2顯示通過壓縮等量纖維素粉末L和乳糖的混合物獲得的圓柱形模塑產品的物理性能。對比例6將實施例5的纖維素粉末E採用磁力球磨機研磨12小時以獲得獲得纖維素粉末M(乾燥時的重量損失5.1％)。表1顯示獲得的纖維素粉末M的物理性能和通過壓縮纖維素粉末M獲得的圓柱形模塑產品的物理性能。表2顯示通過壓縮等量纖維素粉末M和乳糖的混合物獲得的圓柱形模塑產品的物理性能。對比例7進行如在對比例2中的相同工藝，區別在於改變水解條件為7％鹽酸水溶液，105℃和20分鐘。在過濾和洗滌之後，將異丙醇加入到洗滌的過濾殘餘物中，將殘餘物採用由Nihon Seiki Seisakusho Ltd製造的Gohrin均化器15M型分散。將獲得的分散體的固體含量調節到10％，然後進行噴霧乾燥。通過使用具有250-μm開口的篩網除去粗粒子以獲得纖維素粉末N(乾燥時的重量損失3.5％，相應於JP-A-2-84401中的實施例2)。表1顯示獲得的纖維素粉末N的物理性能和通過壓縮纖維素粉末N獲得的圓柱形模塑產品的物理性能。
表2顯示通過壓縮等量纖維素粉末N和乳糖的混合物獲得的圓柱形模塑產品的物理性能。對比例8使用空氣噴射篩網，從對比例1的纖維素粉末H採用75-μm篩網除去粗粒子和採用38-μm篩網除去細粒子以獲得纖維素粉末O(乾燥時的重量損失4.0％，相應於JP-A-11-152233中的實施例)。表1顯示獲得的纖維素粉末O的物理性能和通過壓縮纖維素粉末N獲得的圓柱形模塑產品的物理性能。
表2顯示通過壓縮等量纖維素粉末O和乳糖的混合物獲得的圓柱形模塑產品的物理性能。對比例9將在實施例5中獲得的相同纖維素分散體採用TK均勻混合器攪拌(攪拌速率4,000rpm)，然後進行噴霧乾燥(分散體進料速率6L/hr，入口溫度180-220℃，和出口溫度50-70℃)以獲得纖維素粉末P(乾燥時的重量損失3.8％)。表1顯示纖維素粉末P的物理性能和通過壓縮纖維素粉末P獲得的圓柱形模塑產品的物理性能。表2顯示通過壓縮等量纖維素粉末P和乳糖的混合物獲得的圓柱形模塑產品的物理性能。對比例10將市售SP紙漿(聚合度790，齊平聚合度220)切碎，然後在10％鹽酸水溶液中，在105℃下水解5分鐘，將獲得的酸不溶性殘餘物過濾，洗滌，然後進行pH調節和濃度調節以獲得固體含量為17％，pH為6.4和電導率為120μS/cm的纖維素粒子分散體。將分散體在轉鼓乾燥器(Kusunoki Seisakusho Co.，Ltd.，型號KDD-1，蒸汽壓0.35MPa，轉鼓表面溫度136℃，轉數2rpm，儲槽中的分散體溫度100℃)乾燥，然後採用錘磨機研磨，通過具有425μm開口的篩網除去粗粒子以獲得纖維素粉末Q(乾燥時的重量損失4.5％，相應於JP-A-6-316535中描述的對比例8)。表1顯示纖維素粉末Q的物理性能和通過壓縮纖維素粉Q獲得的圓柱形模塑產品的物理性能。表2顯示通過壓縮等量纖維素粉末Q和乳糖的混合物獲得的圓柱形模塑產品的物理性能。對比例11將十克切碎的市售SP紙漿(聚合度1030，齊平聚合度220)在異丙醇中採用0.25N鹽酸溶液浸漬，然後在90℃下水解10分鐘，同時攪拌，使得起始材料層的剪切速率為10s-1。然後，將水解殘餘物在託盤上在40℃下乾燥24小時以獲得纖維素粉末R(乾燥時的重量損失2.5％，相應於RU2050362中的實施例8)。表1顯示獲得的纖維素粉末R的物理性能和通過壓縮纖維素粉R獲得的圓柱形模塑產品的物理性能。表2顯示通過壓縮等量纖維素粉末R和乳糖的混合物獲得的圓柱形模塑產品的物理性能。
採用旋轉壓片機(CLEANPRESS CORRECT 12HUK，由KikusuiSeisakusho Ltd.製造)，在24rpm的轉臺旋轉速度下和使用直徑為0.6cm的11R衝壓機的3,000N壓縮力下，將此混合粉末壓縮成每個稱重為100mg的片劑。表3顯示片劑的物理性能。
採用旋轉壓片機(CLEANPRESS CORRECT 12HUK，由KikusuiSeisakusho Ltd.製造)，在53rpm的轉臺旋轉速度下和使用直徑為0.6cm的11R衝壓機的5,000N壓縮力下，將此混合粉末壓縮成每個稱重為100mg的片劑。表4顯示所述片劑的物理性能。作為片劑的崩解時間，顯示無盤獲得的數值。作為包含在片劑中的藥物的溶解率，顯示在100rpm槳轉數下獲得的數值。
採用旋轉壓片機(CLEANPRESS CORRECT 12HUK，由KikusuiSeisakusho Ltd.製造)，在53rpm的轉臺旋轉速度下和使用直徑為0.6cm的11R衝壓機的5,000N壓縮力下，將此混合粉末壓縮成每個稱重為100mg的片劑。表4顯示片劑的物理性能。作為片劑的崩解時間，顯示無盤獲得的數值。
採用旋轉壓片機(CLEANPRESS CORRECT 12HUK，由KikusuiSeisakusho Ltd.製造)，在53rpm的轉臺旋轉速度下和使用直徑為0.6cm的11R衝擊機的5,000N壓縮力下，將此混合粉末壓縮成每個稱重為100mg的片劑。表4顯示片劑的物理性能。作為片劑的崩解時間，顯示無盤獲得的數值。
採用旋轉壓片機(CLEANPRESS CORRECT 12HUK，由KikusuiSeisakusho Ltd.製造)，在53rpm的轉臺旋轉速度下和使用直徑為0.8cm的12R衝壓機的10,000N壓縮力下，將此混合粉末壓縮成每個稱重為180mg的片劑。表6顯示片劑的物理性能。作為片劑的崩解時間，顯示無盤獲得的數值。
(含核粒子片劑的製備)在模具(由Kikusui Seisakusho Ltd.從材料SUK2，3製造)中，放置0.2g由如下物質組成的樣品59wt％實施例2的纖維素粉末B，26wt％核粒子A和15wt％交聯羧甲纖維素鈉(Ac-Di-Sol，由FMC Corp.製造，由Asahi Kasei Co.銷售)，採用直徑為0.8cm的平面衝壓機(由KikusuiSeisakusho Ltd.從材料SUK2，3製造)壓縮。將壓縮應力保持在1,400N下10秒以獲得含核粒子的片劑A。作為壓縮機器，使用由AikohEngineering Co.，Ltd製造的PCM-1A。表7顯示含核粒子的片劑A的片劑硬度，和在1分鐘之後，在含核粒子片劑A中馬來酸曲美布汀的溶解率。
由如實施例16中的相同程序獲得含核粒子的片劑B，區別在於改變它們的組成和壓縮應力如下實施例2的纖維素粉末B59wt％，核粒子A26wt％，玉米澱粉10wt％，交聯羧甲纖維素鈉5wt％，和壓縮應力1,500N。表7顯示含核粒子的片劑A的片劑硬度，和在1分鐘之後，在含核粒子片劑B中馬來酸曲美布汀的溶解率。
(含核粒子片劑的製備)由如實施例16中的相同程序獲得含核粒子的片劑D，區別在於改變它們的組成和壓縮應力如下實施例2的纖維素粉末B50份，核粒子B45份，交聯羧甲纖維素鈉5份，和壓縮應力2,200N。表8顯示含核粒子的片劑D的片劑硬度，和在30分鐘之後，在含核粒子片劑D中維生素B2的溶解率。對比例22由如實施例16中的相同程序獲得含核粒子的片劑E，區別在於使用對比例1的纖維素粉末H。表7顯示含核粒子的片劑E的片劑硬度。含核粒子的片劑E在溶解測試中幾乎不崩解，使得未能測量到在含核粒子的片劑E中馬來酸曲美布汀的溶解率。對比例23由如實施例16中的相同程序獲得含核粒子的片劑F，區別在於使用對比例2的纖維素粉末I和改變壓縮應力到1,700N。表7顯示含核粒子的片劑F的片劑硬度，和在1分鐘之後，在含核粒子片劑F中馬來酸曲美布汀的溶解率。對比例24由如實施例17中的相同程序獲得含核粒子的片劑G，區別在於使用對比例2的纖維素粉末I和改變壓縮應力到2,000N。表7顯示含核粒子的片劑G的片劑硬度，和在1分鐘之後，在含核粒子片劑G中馬來酸曲美布汀的溶解率。對比例25由如實施例18中的相同程序獲得含核粒子的片劑H，區別在於使用對比例2的纖維素粉末I和改變壓縮應力到1,800N。表7顯示含核粒子的片劑H的片劑硬度，和在1分鐘之後，在含核粒子片劑H中馬來酸曲美布汀的溶解率。對比例26由如實施例19中的相同程序獲得含核粒子的片劑I，區別在於使用對比例2的纖維素粉末I和改變壓縮應力到3,300N。表8顯示含核粒子的片劑I的片劑硬度，和在30分鐘之後，在含核粒子片劑I中維生素B2的溶解率。
表1

表2

表3

表4

表5

表6

表7

表8

工業實用性由於本發明纖維素粉末的流動性和崩解性能優異，同時保持了良好的壓縮模塑性，該纖維素粉末可以提供具有高硬度而沒有崩解阻礙的片劑，特別是甚至在高衝擊壓下模塑片劑時。此外，纖維素粉末可以提供片劑，該片劑甚至在藥物含量較高時保持重量的均勻性，並在硬度和崩解性能之間具有良好的平衡。因此，本發明的纖維素粉末非常適用於小型化，例如，包含具有大比容的活性成分的片劑，或具有高活性成分含量的片劑。另外，在包含塗敷活性成分的含顆粒片劑中，本發明的纖維素粉末顯示這樣的優點，即片劑的壓縮模塑幾乎不破壞顆粒，幾乎不損害顆粒的塗料膜，和幾乎不引起藥物釋放性能的變化。
權利要求
1.一種纖維素粉末，其平均聚合度為150-450，75μm或更小粒子的平均L/D(長軸對短軸的比例)值為2.0-4.5，平均粒度為20-250μm，表觀比容為4.0-7.0cm3/g，表觀輕叩比容為2.4-4.5cm3/g，靜止角為55°或更小。
2.根據權利要求1的纖維素粉末，其中平均聚合度為230-450。
3.根據權利要求1或2的纖維素粉末，其中平均聚合度不是齊平聚合度。
4.根據權利要求1-3任意一項的纖維素粉末，其中靜止角為54°或更小。
5.根據權利要求1-4任意一項的纖維素粉末，其中由水汽吸附測量的纖維素粉末比表面積為85m2/g或更大。
6.根據權利要求1-5任意一項的纖維素粉末，其中通過在20MPa下壓縮0.5g纖維素粉末獲得的片劑的破裂負荷為170N或更大，片劑的崩解時間是130秒或更小。
7.根據權利要求1-6任意一項的纖維素粉末，其中通過在80MPa下壓縮0.5g等量纖維素粉末和乳糖的混合物獲得的片劑的破裂負荷為150N或更大，片劑的崩解時間是120秒或更小。
8.一種纖維素粉末的生產方法，包括i)水解天然纖維素材料以獲得平均聚合度為150-450的纖維素分散體，ii)通過在水解反應期間或在隨後步驟中進行攪拌，獲得纖維素分散體，其中在纖維素分散體乾燥之前能夠保留在75-到38-μm篩網上粒子的平均L/D值為3.0-5.5，和iii)乾燥這樣獲得的纖維素分散體。
9.根據權利要求8的方法，其中平均聚合度為230-450。
10.根據權利要求8或9的方法，其中平均聚合度不是齊平聚合度。
11.根據權利要求8-10任意一項的方法，其中乾燥是在低於100℃製品溫度下進行的噴霧乾燥。
12.由根據權利要求8-11任意一項的生產方法獲得的纖維素粉末。
13.一種賦形劑，其包含根據權利要求1-7和權利要求12任意一項的纖維素粉末。
14.一種模塑產品，其包含根據權利要求1-7和權利要求12任意一項的纖維素粉末或根據權利要求13的賦形劑。
15.根據權利要求14的模塑產品，其中模塑產品是包含一種或多種活性成分的片劑。
16.根據權利要求15的模塑產品，其中模塑產品包含比例為30wt％或更大的活性成分。
17.根據權利要求14-16任意一項的模塑產品，其中模塑產品包含至少一種壓縮時易損的活性成分。
18.根據權利要求17的模塑產品，其中活性成分被塗敷了塗層。
19.根據權利要求14-18任意一項的模塑產品，其中模塑產品可快速崩解。
20.根據權利要求14-19任意一項的模塑產品，其中模塑產品包含流化劑。
全文摘要
本發明提供在模塑性、流動性和崩解性能之間具有特別優異的平衡的纖維素粉末。纖維素粉末的平均聚合度為150－450，75μm或更小的粒子的平均L/D(長軸對短軸的比例)值為2.0－4.5，平均粒度為20－250μm，表觀比容為4.0－7.0cm
文檔編號A61K9/20GK1440425SQ01812267
公開日2003年9月3日 申請日期2001年6月28日 優先權日2000年7月5日
發明者大生和博, 鐮田悅雄, 本田洋介, 五味俊一, 山崎有亮 申請人:旭化成株式會社