含有美洲大蠊及其乙醇提取物的藥物組合物及新用途的製作方法
2023-06-11 06:23:31
專利名稱：含有美洲大蠊及其乙醇提取物的藥物組合物及新用途的製作方法
技術領域：
本發明涉及一種美洲大蠊及其乙醇提取物的新用途，具體地說，涉及美洲大蠊及其乙醇提取物外用治療炎症的新用途，屬於醫藥領域。
背景技術：
國家藥品監督管理局公布的國家藥品標準(2000年12月11日出版)中公開了康復新液是以美洲大蠊Periploneta amjericana乾燥蟲體的乙醇提取物製成的溶液，公開了其性狀項、檢查項、含量測定項、功能與主治項及規格、貯藏等，以及康復新液的質量標準。其功能與主治為通利血脈、養陰生肌。內服用於瘀血阻滯，胃痛出血，胃、十二指腸潰瘍；以及陰虛肺癆，肺結核的輔助治療。外用用於金瘡、外傷、潰瘍、瘻管、燒傷、燙傷、褥瘡之創面。
宮頸糜爛是育齡婦女常見病、多發病。症狀表現為白帶增多、腰酸、接觸性出血等，影響正常工作與生活。目前多採用波姆光或微波等治療，取得一定療效，但均存在術後不同程度的陰道排液增加，脫痂期出血，創面癒合時間較長等問題。如微波治療術後，宮頸創面出血、陰道排液、繼發感染、宮頸狹窄等不良反應較多，需術後56天禁止盆浴、性交及陰道衝洗，給患者生活帶來較大影響。
潰瘍性結腸炎(UC)又稱非特異性潰瘍性結腸炎，是一種病因不明的直腸和結腸炎性疾病，病變主要限於大腸黏膜和黏膜下層，是以腹痛、腹瀉和粘液血性便為主要表現的結直腸性疾病。結腸鏡檢查結合活檢是最可靠的診斷方法。目前，因其病因和確切發病機制尚未完全闡明，治療方法和效果報導不一，臨床上治療UC，內科仍以SASP(水楊酸偶氮磺胺吡啶)或5-ASA(5-氨基水楊酸)為主，但較大劑量使用SASP時毒副反應明顯，5-ASA昂貴价格，是限制SASP和5-ASA廣泛使用的原因。尚有報導使用錫類散和雲南白藥混合灌腸液治療UC雖取得一定臨床療效，但配製方式繁瑣、易汙染、患者順從性差。
尖銳溼疣(簡稱CA)是由人乳頭瘤病毒(HPV)通過性接觸而感染的疾病。生殖器的尖銳溼疣通常是無症狀的，既無疼痛也無痛苦，但當溼疣破潰、糜爛時有瘙癢，且因瘙癢而引起繼發感染，伴有疼痛。尖銳溼疣常規治療方法有雷射，冷凍局部外用藥、電灼、手術等方法，藥物用於幹擾素、胸腺肽、轉移因子等藥物治療，可使疣體快速消失，但不能從根本上解決乳頭瘤病毒複製的難題，致使表面症狀暫時消失，但體內病毒沒有清除乾淨，易愈後復發。同時術後創面易發生細菌感染；或發生輕重不等的糜爛或出血。糜爛表現為無正常表皮，露出溼潤面，基底和邊緣皮膚都為紅色，有多少不等的滲出液。出血可能比較明顯如較大血管損傷，或不十分明顯如少量滲血，包傷口的沙布、內褲及局部有血跡或血痂；甚至發生水腫等病症。術後常用高錳酸鉀溶液清清潔創面、塗抹抗生素軟膏等防治，但效果均不理想。
尚未見美洲大蠊或其乙醇提取物關於治療宮頸糜爛、潰瘍性結腸炎、術後尖銳溼疣的相關報導。
發明內容
本發明所要解決的技術問題是提供製備美洲大蠊及其乙醇提取物的的新用途。
本發明提供了美洲大蠊及其乙醇提取物在製備外用給藥用於治療炎症的藥物中的用途，其中美洲大蠊乙醇提取物製備所使用的乙醇濃度範圍為75％～95％。
進一步優選，美洲大蠊乙醇提取物製備所使用的乙醇濃度範圍為95％。
其中，所述的治療炎症的藥物是治療宮頸糜爛的藥物，每製劑單位含有美洲大蠊原生藥材2g～10g。
所述的治療炎症的藥物是治療潰瘍性結腸炎的藥物，每製劑單位含有美洲大蠊原生藥材2g～10g。
所述的治療炎症的藥物是治療術後尖銳溼疣的藥物，每製劑單位含有美洲大蠊原生藥材2g～10g。
其中，治療上述三種炎症時，優選每製劑單位含有美洲大蠊原生藥材5g。
本發明所述每製劑單位為應用美洲大蠊乙醇提取物製備而得的製劑的每次使用劑量，即每次使用一製劑單位。每次使用劑量根據實際情況，如棉球與紗布吸收量，塗抹面積而定。
本發明美洲大蠊的新用途中美洲大蠊原生藥材有效劑量的確定，是通過美洲大蠊乙醇提取物臨床使用劑量換算而得，根據實施例1製備的美洲大蠊乙醇提取物可得每10000ml含有美洲大蠊乙醇提取物1000g，即可換算得本發明美洲大蠊及其乙醇提取物在製備外用治療宮頸糜爛、潰瘍性結腸炎、術後尖銳溼疣時的使用劑量相當於美洲大蠊原生藥材2～10g，優選5g。
本發明還提供了一種治療炎症的藥物組合物，它是由有效量的美洲大蠊及其乙醇提取物為活性成分，加入藥學上可接受的輔料或輔助性成分製備而成的藥劑。
其中，所述藥劑是外用製劑，具體地，包括搽劑、洗劑、軟膏劑、栓劑、噴霧劑、凝膠劑。
可以根據具體的病症與患者的需要，選擇美洲大蠊乙醇提取物製備為上述具體劑型應用。如可選擇栓劑置入陰道治療宮頸糜爛，軟膏劑塗抹治療術後尖銳溼疣。
美洲大蠊及其乙醇提取物具有促進血管增生，消除炎性水腫，改善局部微循環，加速機體病損組織修復；增加機體免疫力，對非特異性免疫功能細胞起活化作用，通過直接吞噬作用來對抗病原物質等功能。本發明使用美洲大蠊及其乙醇提取物用於治療宮頸糜爛、潰瘍性結腸炎、術後尖銳溼疣，有效減少出血，癒合時間短，價格低廉，療效顯著，無不良反應，為臨床治療宮頸糜爛、潰瘍性結腸炎、術後尖銳溼疣提供了一種新的選擇。
顯然，根據本發明的上述內容，按照本領域的普通技術知識和慣用手段，在不脫離本發明上述基本技術思想前提下，還可以做出其他多種形式的修改、替換和變更。
以下通過實施例形式的具體實施方式
，對本發明的上述內容再做進一步的詳細說明。但不應將此理解為本發明上述主題的範圍僅限於以下的實例。凡基於本發明的上述內容所實現的技術均屬於本發明的範圍。
具體實施例方式
實施例1 本發明美洲大蠊乙醇提取物的製備將乾燥的美洲大蠊粗碎，每1000g粗粉加4000g水，浸泡1小時後，溫度約在70℃，提取三次，第一次8小時；第二次加水3000g，提取6小時；第三次加水3000g，提取4小時。合併三次提取液，過濾，濾液濃縮至相對密度為1.10～1.20(70℃)時，加入95％的乙醇，70℃保溫攪拌30分鐘，靜置12小時，棄去上層油脂，下層藥液過濾，濾液回收乙醇，減壓濃縮至相對密度為1.20～1.25(70℃)，加入甘油500ml，充分攪拌均勻，濾過，純化水定容至10000ml，即得。
實施例2 本發明美洲大蠊乙醇提取物的製備將乾燥的美洲大蠊粗碎，每1000g粗粉加4000g水，浸泡1小時後，溫度約在70℃，提取三次，第一次8小時；第二次加水3000g，提取6小時；第三次加水3000g，提取4小時。合併三次提取液，過濾，濾液濃縮至相對密度為1.10～1.20(70℃)時，加入75％的乙醇，70℃保溫攪拌30分鐘，靜置12小時，棄去上層油脂，下層藥液過濾，濾液回收乙醇，減壓濃縮至相對密度為1.20～1.25(70℃)，加入甘油500ml，充分攪拌均勻，濾過，純化水定容至10000ml，即得。
實施例3 本發明美洲大蠊乙醇提取物的製備將乾燥的美洲大蠊粗碎，每1000g粗粉加4000g水，浸泡1小時後，溫度約在70℃，提取三次，第一次8小時；第二次加水3000g，提取6小時；第三次加水3000g，提取4小時。合併三次提取液，過濾，濾液濃縮至相對密度為1.10～1.20(70℃)時，加入85％的乙醇，70℃保溫攪拌30分鐘，靜置12小時，棄去上層油脂，下層藥液過濾，濾液回收乙醇，減壓濃縮至相對密度為1.20～1.25(70℃)，加入甘油500ml，充分攪拌均勻，濾過，純化水定容至10000ml，即得。
實施例4 本發明具體製劑的製備1、洗劑實施例1～3製備所得為洗劑。
2、栓劑同實施例1～3方法製備美洲大蠊至濾液回收乙醇，然後濃縮濾液至幹膏，加硼砂10g，冰片10g，粉碎、研細；取S-40 500g在水浴上熔化，將研細的幹膏細粉加入上述基質中研磨均勻，保溫灌模即可。每粒栓劑約含美洲大蠊原生藥材2～10g。
3、軟膏劑同實施例1～3方法製備美洲大蠊至濾液回收乙醇，然後濃縮濾液至幹膏，加硼砂10g，冰片10g，粉碎、研細；取聚乙二醇3350 400g、聚乙二醇400 600g，將兩種聚乙二醇混合，在水浴上加熱至65℃，攪拌至冷凝，即得基質；將研細的幹膏細粉加入冷凝的基質中，混合均勻，即可。每克軟膏劑約含美洲大蠊原生藥材2～10g。
以下通過臨床藥效試驗證明美洲大蠊及其乙醇提取物用於治療宮頸糜爛、潰瘍性結腸炎、術後尖銳溼疣的有益效果。
試驗例1 美洲大蠊乙醇提取物治療宮頸糜爛的臨床試驗一、美洲大蠊乙醇提取物配合波姆光治療宮頸糜爛1.1資料2003年9月～2004年4月在門診就診的宮頸糜爛患者98例，均已婚，年齡25～35歲，術前常規做陰道分泌物檢查，排除急性炎症，及宮頸刮片排除癌變。
1.2診斷標準根據文獻[1]診斷分類型。將患者隨機分為治療組50例(實施例1製備所得美洲大蠊乙醇提取物，簡稱實施例1提取物配合波姆光治療)及對照組48例(單純波姆光治療)。
1.3方法採用POME-III波姆光治療儀(大連波姆儀器設備有限公司)治療。治療組常規波姆光治療後即時陰道填塞實施例1提取物浸泡的有尾棉球一枚(棉球吸收提取物約10～30ml)，保留6h取出，並分別於術後1、2、3、4周重複用藥。對照組波姆光治療同上，術後給予碘伏棉球陰道填塞。隨訪時觀察記錄創面癒合情況和陰道排液、陰道出血情況。術後8周總結。
1.4療效評定標準治癒為宮頸光滑，糜爛面消失；顯效為好轉達1度或糜爛面縮小＞50％；有效為好轉未達1度或糜爛面縮小＜50％；無效為糜爛面無變化或有發展。
1.5統計學方法採用t檢驗和X2檢驗。
2結果2.1兩組療效的比較術後8周進行療效判定，見表1。治療組在術後第2周宮頸創面即開始有上皮覆蓋，第4周50例宮頸上皮基本修復。對照組宮頸上皮修復相對明顯緩慢，8周時33.33％病例宮頸上皮完全修復。
表1 98例宮頸糜爛療效的比較例(％)
X2檢驗，P＜0.05，差異有顯著性2.2陰道排液量的比較治療組術後陰道排液量明顯減少，無1例多於月經量，排液時間為7～10天，對照組中有5例陰道排液量多於月經量，時間持續10～20天。
2.3脫痂期出血比較治療組所形成的血痂較薄，易脫落，脫落過程中陰道出血少，無1例超過月經量，平均出血時間6.02±2.14天。對照組有2例出血超過月經量，出血時間平均為11.82±4.31天。經t檢驗，差異有顯著性(P＜0.05)，治療組陰道出血時間明顯縮短。
3討論單純波姆光治療宮頸糜爛，臨床上有一定的療效，但不良反應也較明顯。文獻報導術後陰道排液多，持續10～15天，脫痂期出血約10～15天，宮頸上皮修復多數需要6～8周，療程較長[2]。基本與試驗例1中波姆光波對照組相同。應用美洲大蠊乙醇提取物配合波姆光治療，彌補單純波姆光治療的不足。從藥理學角度分析，美洲大蠊乙醇提取物富含多元醇類和多肽(表面細菌生長因子EGF)，能促進表皮細胞生長和肉芽組織增生，改善局部血液循環，促進創面壞死組織脫落，加速創面修復。治療組治療總有效率92％，高於對照組83.33％(P＜0.05)，宮頸上皮修復快，且血痂易脫落，陰道出血時間短，量少。同時，美洲大蠊乙醇提取物還含粘糖氨酸，能增強巨噬細胞和NK細胞的吞噬能力，分泌類白細胞介素、幹擾素、白三烯等物質，消除炎症水腫。兩組病例均無感染發生，治療組宮頸水腫反應輕，陰道排液量明顯少於對照組。治療過程中未發現美洲大蠊乙醇提取物的不良反應。美洲大蠊乙醇提取物配合波姆光治療宮頸糜爛，可提高治療效果，減輕不良反應，且操作簡便，無明顯副反應。
二、美洲大蠊乙醇提取物配合微波治療宮頸糜爛1資料與方法1.1一般資料2004年1月～2004年11月，婦科確診為宮頸糜爛患者共216例。治療前行常規婦科檢查，排除內外生殖器官急性炎症，行宮頸刮片排除癌變或其他特異性炎症，如結核等。隨機分為A組106例，行宮頸局部敷塞實施例1提取物，B組110例，行宮頸微波治療。平均年齡分別為31.5、32.2歲。兩組患者年齡、宮頸糜爛分型、分度比較，無顯著性差異(P＞0.05)。
1.2治療方法A組採用實施例1提取物，用窺陰器暴露宮頸，生理鹽水清洗宮頸及陰道分泌物，滅菌醫用紗布一塊浸透藥液(紗布約吸收藥液10～30ml)，局部敷塞宮頸，24小時換藥，連用2周。B組採用HBS-B多功能微波手術治療儀(南京華貝電子醫療設備有限公司)。手術在月經乾淨後3～7天進行，術前3天禁性生活；窺陰器暴露宮頸，用生理鹽水清洗宮頸及陰道分泌物，用50～60瓦功率照射宮頸，由內至外環行均勻照射，超過創面0.5cm，輻射時間以糜爛面變灰白色或微黃色為宜。
1.3療效評定標準治療後3月隨訪判定療效。痊癒為宮頸光滑，糜爛面消失；顯效為糜爛面積縮小＞50％，或II度轉為I度，III度轉為II度，有效為糜爛面積縮小＜50％，明顯縮小但好轉不足I度，或糜爛面積無明顯縮小但顆粒型變為單純型，或乳頭型變為顆粒型；無效為糜爛面積無變化或有進展。
1.4統計方法採用X2檢驗。
2結果2.1療效結果結果見表2，經X2檢驗兩組療效無顯著性差異(P＞0.05)。
表2 兩組療效結果例
2.2不良反應微波治療術後大部分患者出現少量宮頸創面出血及大量陰道排液，其中15例術後1月內多次出現較大量宮頸創面出血，9例術後出現內外生殖器官急性炎症，4例術後出現宮頸狹窄。A組治療後未見以上症狀，也無其他明顯不良反應。
3討論實施例1提取物治療宮頸糜爛和微波治療宮頸糜爛的療效肯定，兩組間療效無顯著差異。微波治療術後，宮頸創面出血、陰道排液、繼發感染、宮頸狹窄等不良反應較多，且術後56天禁止盆浴、性交及陰道衝洗，給患者生活帶來較大影響。美洲大蠊乙醇提取物治療宮頸糜爛療程短、安全、高效、簡便、無痛苦，患者易接受，易於臨床推廣。
試驗例2 美洲大蠊乙醇提取物保留灌腸治療潰陽性結腸炎1、一般資料40例病患，均經臨床、糞便常規、結腸檢查確診，其中男28例，女12例；年齡16～70歲，平均45歲；病程最長2年，最短3月。
診斷標準根據1993年全國慢性非感染性腸道疾病學術研討會制定的潰瘍性結腸炎診斷標準。其中右半結腸炎6例，全結腸炎9例，左半結腸炎25例，按病情程度分類輕度14例，中度19例，重度7例。
2、治療方法患者入院後給予實施例1提取物50ml，0.2％甲硝唑液100ml，地塞米松針5mg，混合成灌腸液並加溫至38℃左右，每晚1次保留灌腸，每次1小時以上。20天為1個療程。若保留效果差，則在灌腸液內加1％普魯卡因液30ml或1％利多卡因液10ml，重度患者同時給予氫化考的松200mg加5％葡萄糖靜滴5-7天。
3、療效標準及結果3.1標準近期治癒症狀消失，結腸鏡複查黏膜無異常，停藥或僅用維持性藥物，觀察6月無復發；有效症狀基本消失，結腸鏡複查見黏膜呈輕度炎症反應，有充血水腫或部分假息肉形成；無效症狀及內鏡檢查無改善。
3.2結果根據臨床症狀和結腸鏡結果判定，40例中治癒32例，有效5例，無效3例，有效率為92.5％。本試驗患者多數經過1～2個療程的正規治療，治療時間最長者為1例重度患者，經過4個療程的治療，症狀緩解，3例無效者均為重度患者，其中2例因合併出血轉外科手術治療，1例治療1個療程後症狀無顯著變化轉上級醫院就診，其中1例患者灌腸20min出現輕度噁心，甲硝唑改為替硝唑，副作用消失，其餘患者均無顯著副作用及嚴重併發症。病情程度與療效關係見表3。
表3 病情程度與療效關係例
4討論本試驗40例患者均結腸鏡證實，其中左半結腸炎25例，佔62.5％，全結腸炎9例，佔22.5％，右半結腸炎6例，佔15％，該病多累及遠端結腸，因此採用藥物保留灌腸治療，可使藥物直接與病變部位接觸，取得較好療效，且較全身用藥副作用明顯減少。本試驗患者有效率92.5％，僅1例有輕度副作用，因此局部用藥優點顯著。本發明應用美洲大蠊乙醇提取物、甲硝唑加激素保留灌腸，每晚1次，既抑制炎症和免疫反應，緩解毒性症狀，又可促進黏膜的修復，取得了較好的療效，且該灌腸液副作用小，安全有效，價格低廉，易於臨床推廣。
試驗例3 美洲大蠊乙醇提取物臨床治療尖銳溼疣1資料與方法1.1病例選擇所有病例均為性病門診患者，經臨床醫師初步診斷患有尖銳溼疣，並經5％醋酸白實驗證實。單個疣體小於蠶豆(直徑1cm以內)，數目3個以上者定為觀察病例。完成觀察的62例中，男43例，女19例；年齡22～43歲，平均27.5歲；病程2到5個月。隨機分為治療組30例，對照組32例。兩組在性別、年齡、病程、病損數目、大小方面均具有可比性。
1.2治療方法所有病例均在局麻下施行高頻電刀手術去除疣體，術後創面處理。治療組術後直接用實施例1提取物塗抹，患者回家後用消毒棉球浸溼實施例1提取物敷於創面(提取物使用量約為50ml～100ml)，每次20min，每日2次，至創面癒合。患者一般每3天複診1次，檢查創面癒合情況。對照組所用藥液為慶大黴素注射液，使用方法同治療組。
2結果治療組平均癒合天數為6.07±1.55天，對照組平均癒合天數為9.13±1.72d。兩組在癒合時間上有顯著性差異(P＜0.01)。
3討論美洲大蠊乙醇提取物對尖銳溼疣手術創面有明顯加速癒合的作用，治療組用藥後創面的水腫、滲出明顯較對照組輕。兩組均無繼發感染。另通過對部分患者的隨訪，還發現使用美洲大蠊乙醇提取物的尖銳溼疣患者復發率較對照組略低。
通過試驗證明本發明應用美洲大蠊乙醇提取物治療宮頸糜爛、潰瘍性結腸炎、術後尖銳溼疣簡便易操作，療效顯著，無不良反應。
參考文獻[1]鄭懷美，婦產科學[M]，第3版北京人民衛生出版社，1987，253；[2]劉睦宇、何造雄，奧平栓聯合波姆儀治療寓頸糜療效觀察[J]，實用婦產科雜誌，2002，18(3)313。
權利要求
1.美洲大蠊及其乙醇提取物在製備治療炎症的藥物中的用途，其特徵在於美洲大蠊乙醇提取物製備所使用的乙醇濃度範圍為75％～95％。
2.根據權利要求1所述的用途，其特徵在於美洲大蠊乙醇提取物製備所使用的乙醇濃度範圍為95％。
3.根據權利要求1所述的用途，其特徵在於所述的治療炎症的藥物是治療宮頸糜爛的藥物。
4.根據權利要求3所述的用途，其特徵在於所述的治療宮頸糜爛的藥物每製劑單位含有美洲大蠊原生藥材2g～10g。
5.根據權利要求1所述的用途，其特徵在於所述的治療炎症的藥物是治療潰瘍性結腸炎的藥物。
6.根據權利要求5所述的用途，其特徵在於所述的治療潰瘍性結腸炎的藥物每製劑單位含有美洲大蠊原生藥材2g～10g。
7.根據權利要求1所述的用途，其特徵在於所述的治療炎症的藥物是治療術後尖銳溼疣的藥物。
8.根據權利要求7所述的用途，其特徵在於所述的治療術後尖銳溼疣的藥物每製劑單位含有美洲大蠊原生藥材2g～10g。
9.一種治療炎症的藥物組合物，它是由有效量的美洲大蠊及其乙醇提取物為活性成分，加入藥學上可接受的輔料或輔助性成分製備而成的藥劑。
10.根據權利要求9所述的治療炎症的藥物組合物，其特徵在於所述的藥劑是外用製劑。
全文摘要
本發明涉及美洲大蠊及其乙醇提取物在製備治療炎症的藥物中的用途，具體地，是治療宮頸糜爛、潰瘍性結腸炎、術後尖銳溼疣的藥物，屬於醫藥領域。使用美洲大蠊及其乙醇提取物治療上述病症，可有效減少出血，縮短癒合時間，治療效果顯著，無不良反應，且價格低廉。美洲大蠊及其乙醇提取物為臨床治療宮頸糜爛、潰瘍性結腸炎、術後尖銳溼疣提供了一種新的選擇。
文檔編號A61P17/00GK1943600SQ20061002205
公開日2007年4月11日 申請日期2006年10月17日 優先權日2006年10月17日
發明者耿福能 申請人:耿福能