纈沙坦和氨氯地平的固體劑型及其製備方法

2023-06-11 06:08:31 4

專利名稱：：纈沙坦和氨氯地平的固體劑型及其製備方法纈沙坦和氨氯地平的固體劑型及其製備方法發明背景發明領域本發明涉及包含纈沙坦和氨氯地平的組合的固體劑型製劑，涉及製備這種固體劑型的方法和用這種固體劑型治療個體的方法。
背景技術：
：開發某些活性成分固定組合的固體劑型具有挑戰性。本文使用的"固定組合"是指存在於單一劑量單位例如片劑或膠嚢劑中的兩種藥物或活性成分的組合；本文進一步使用的"自由組合"是指同時給藥的但作為兩個劑量單位的兩種藥物或活性成分的組合。當配製固定組合的固體劑型製劑時，目的是提供方便患者使用的活性成分的組合劑型，其與相同活性成分對應的自由組合具有生物等效性。開發與自由組合生物等效的固定組合劑型具有挑戰性是因為待組合藥物的藥代動力學和藥物性質會帶來多種挑戰。例如，纈沙坦的絕對口服利用度只有約25%,較寬的範圍為10-35%。纈沙坦還具有依賴於pH的溶解度，其範圍從在酸性環境中的微溶到胃腸道的中性環境中的可溶。此外，研製方便患者使用的纈沙坦口服劑型的挑戰在於其堆積密度很低。苯磺酸氨氯地平微溶於水，絕對生物利用度為64-卯％。由於這些複雜的生物藥學性質導致開發與自由組合生物等效的纈沙坦和氨氯地平固定組合的固體劑型面臨挑戰。因此，期望製備與相應的自由組合生物等效的纈沙坦和氨氯地平固定組合的固體劑型。發明概述本發明的笫一方面涉及包含纈沙坦和氨氯地平的組合以及適用於製備纈沙坦固體劑型的可藥用的添加劑的固體劑型。在本發明的優選實施方案中，氨氯地平游離鹼以^t酸氨氯地平的形式提供，可藥用的添加劑選自於稀釋劑、崩解劑、助流劑、潤滑劑、著色劑和它們的組合。在本發明的某些優選實施方案中，所述固體劑型是單層片劑。這種單層片劑中使用的纈沙坦的量優選為約40mg至約640mg、更優選為80mg或160mg。這種單層片劑中所用的氨氯地平範圍優選為約1.25mg至約20mg、更優選為2.5mg、5mg或10mg。在本發明的其它優選實施方案中，所述固體劑型是雙層片劑，其中一層是纈沙坦，另一層是氨氯地平。這種雙層片劑中使用的纈沙坦用量優選為約40mg至約640mg、更優選為320mg。這種雙層片劑中使用的氨氯地平用量優選為約1.25mg至約20mg、更優選為5mg或10mg。本發明的笫二方面涉及製備纈沙坦固體劑型的方法，其步驟包括(a)將纈沙坦、氨氯地平和可藥用的添加劑混合形成混合材料；(b)將所混合材料過篩形成已過篩材料；(c)將已過篩材料混合形成混合/過篩材料；(d)將所述的混合/過篩材料壓實形成已壓實材料；(e)將已壓實材料碾磨形成已碾磨材料；(f)將已碾磨材料混合形成混合/已碾磨材料；和(g)將混合/已碾磨材料壓製成為單層固體劑型。本發明的一個優選實施方案還包括一個任選的步驟，即步驟(h)將單層固體劑型包衣。本發明的第三方面涉及根據第二方面的方法製備的纈沙坦固體劑型。本發明的第四方面涉及一種製備纈沙坦固體劑型的方法，其步驟包括(a)將纈沙坦和可藥用的添加劑制粒形成纈沙坦顆粒；(b)將氨氯地平和可藥用的添加劑混合形成氨氯地平混合物；和(c)將纈沙坦顆粒與氨氯地平混合物一起壓制形成雙層固體劑型。在本發明的一個優選實施方案中，步驟(a)包括步驟(al)將纈沙坦和可藥用的添加劑混合形成混合材料；(a2)將混合材料過篩形成已過篩材料；(a3)將已過篩材料混合形成混合/過篩材料；(a4)將所述的混合/過篩材料壓實形成已壓實材料；(a5)將已壓實材料碾磨形成已碾磨材料；和(a6)將已碾磨材料混合形成纈沙坦顆粒。在本發明的另一個優選實施方案中，步驟(b)包含制粒過程，其步驟包括(bl)將氨氯地平和可藥用的添加劑混合形成混合材料；(b2)將混合材料過篩形成已過篩材料；(b3)將已過篩材料混合形成混合/過篩材料；(b4)將所述的混合/過篩材料壓實形成已壓實材料；(b5)將已壓實材料碾磨形成已碾磨材料；和(b6)將已碾磨材料混合形成氨氯地平顆粒。本發明的另一個優選實施方案還包括一個任選的步驟，即步驟(d)將雙層固體劑型包衣。本發明的第五方面涉及根據笫四方面的方法製備的纈沙坦固體劑型。本發明的另一方面還涉及治療高血壓、充血性心力衰竭、心絞痛、心肌梗塞、動脈硬化、糖尿病性腎病、糖尿病性心肌病、腎功能不全、外周血管病、中風、左心室肥大、認知功能障礙、頭痛或慢性心力衰竭的方法，其包括向需要這種治療的個體施用纈沙坦和氨氯地平固體劑型。在優選的實施方案中，所述固體劑型被口服施用於個體。發明詳述本發明涉及纈沙坦固體劑型，其包含纈沙坦和氨氯地平的組合。本發明的第一實施方案涉及纈沙坦固體劑型，其包含纈沙坦和氨氯地平的組合以及適於製備纈沙坦固體劑型的可藥用的添加劑。本發明的固體劑型可以採用單層片劑的形式(纈沙坦和氨氯地平都在同一層中)或雙層片劑的形式(纈沙坦在一層中，氨氯地平在另一層中)。適用於本發明的纈沙坦((S)-N-戊醯基-N-{[2，-(lH-四唑-5-基)-聯苯-4-基]-甲基}-纈氨酸)可通過商業來源購買或者可以通過已知的方法製備。例如，纈沙坦的製備方法描述於編號為5,399,578的美國專利中，其全部內容引入本文作為參考。纈沙坦可以以其游離形式或任何合適的鹽形式用於本發明。纈沙坦的用量通常範圍為約40mg至約640mg、優選為約40mg至約320mg、更優選為80mg至320mg，最優選為單層片劑中約80mg或約160mg、在雙層片劑中為約320mg。以上所述的纈沙坦的量是指在給定固體劑型中存在的游離纈沙坦的量。雖然單層和雙層片劑都可以用上述範圍內任何量的纈沙坦製備，但是考慮獲得與纈沙坦和氨氯地平自由組合生物等效的總體目標仍很重要。因此，單層片劑優選含有最高160mg纈沙坦的劑量；其中更高的劑量在與相應的自由組合比較時不能獲得完全的生物等效性。因此，高於160mg的纈沙坦劑量更適合於本發明的雙層固體片劑。實際上，雙層片劑可以容納上述全部範圍的纈沙坦劑量。但是應當注意，組合物中的變化例如崩解類型的變化，可能改變纈沙坦的溶出性質，而在甚至更高劑量的單層片劑中獲得生物等效性。適用於本發明的氨氯地平(3-乙基-5-甲基-2-(2-氨基乙氧基曱基)-4-(2-氯苯基)-l，4-二氫-6-甲基-3，5-吡啶二曱酸酯苯磺酸鹽)可從商業上購買或根據已知方法製備。氨氯地平可以以游離形式或任何合適的鹽形式用於本發明；在本發明的優選實施方案中，通過使用苯磺酸氨氯地平向固體劑型提供氨氯地平游離鹼。氨氯地平的用量範圍為1.25mg至約20mg、優選1.875mg至約15mg、更優選2.5mg至約10mg，在單層片劑中最優選2.5mg或約5mg，在雙層片劑中最優選約5mg或10mg。以上所述的氨氯地平的量是指給定固體劑型中存在的游離氨氯地平的量。適用於本發明的可藥用的添加劑包括但不限於稀釋劑或填充劑、崩解劑、助流劑、潤滑劑、粘合劑、著色劑和它們的組合。優選的可藥用的添加劑包括稀釋劑和崩解劑。每種添加劑在固體劑型中的量可在本領域常規範圍內變化。合適的稀釋劑包括但不限於微晶纖維素(例如纖維素MKGR)、甘露醇、蔗糖或其它糖類或糖衍生物、低取代的羥丙基纖維素和它們的組合。當其存在時，稀釋劑的用量可以為該固體劑型重量的約15%至約70%，優選約32%至約55%(在任何任選的膜包衣之前)。對於單層片劑，稀釋劑的用量為固體劑型重量的約15%至約50%，更優選用量為約33%。對於雙層片劑，稀釋劑的用量優選為該固體劑型重量的約40%至約70%，更優選用量為約55%。合適的崩解劑包括但不限於交聚維酮、澱粉羥乙酸鈉、L-羥丙基纖維素和它們的組合。當其存在時，崩解劑的用量可以是該固體劑型重量的約2%至約40%、優選約7%至約13%(在任何任選的膜包衣之前)。對於單層片劑，崩解劑優選的用量為該固體劑型重量的約2%至約40%，更優選約13%。對於雙層片劑，崩解劑優選的用量為該固體劑型重量的約2%至約40%，更優選約7%。合適的助流劑包括但不限於膠體二氧化矽(例如Aerosil200)、三矽酸鎂、粉末纖維素、澱粉、滑石和它們的組合。當其存在時，助流劑的用量可以為固體劑型重量的約0.1%至約10%、優選約0.6%至約1%(在任何任選的膜包衣之前)。對於單層片劑，助流劑優選的用量為固體劑型重量的約1%。對於雙層片劑，助流劑優選的用量為固體劑型重量的約0.1%至約10%，更優選0.7%。合適的潤滑劑包括但不限於硬脂酸鎂、矽酸鋁或鈣、硬脂酸、cutina、PEG4000-8000、滑石和它們的組合。當其存在時，潤滑劑的用量可以是固體劑型重量的約0.1%至約5%、優選約2%至約3%(在任何任選的膜包衣之前)。對於單層片劑，潤滑劑優選的用量為固體劑型重量的約0.1%至約5%，更優選約3%。對於雙層片劑，潤滑劑優選的用量為固體劑型重量的約0.1%至約5%，更優選約2%。合適的粘合劑包括但不限於聚乙烯吡咯酮、羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、預膠化澱粉和它們的組合。當其存在時，粘合劑的用量可以是固體劑型重量的約2%至約40%、優選約7%至約13%(在任何任選的膜包衣之前)。對於單層片劑，粘合劑優選的用量為固體劑型重量的約2%至約40%、更優選約13%。對於雙層片劑，粘合劑優選的用量為固體劑型重量的約2%至約40%、更優選約7%。合適的著色劑包括但不限於氧化鐵例如黃色、白色、紅色和黑色氧化鐵和它們的組合。當其存在時，著色劑的用量可以是固體劑型重量的約0.01%至約0.1%(在任何任選的膜包衣之前)。在優選的實施方案中，單層片劑不含著色劑。本發明第一實施方案的固體劑型是合適硬度的單層或雙層劑型(例如單層劑型的平均硬度為約30N至約180N，雙層劑型的平均硬度為約250N至約300N)。這種平均硬度在固體劑型上施加任何膜包衣之前測定。在這方面，本發明的優選實施方案涉及膜包衣的固體劑型。合適的膜包衣劑是已知的，並且可從商業上購買或者可根據已知方法製備。通常，膜包衣材料是聚合的膜包衣材料，包括例如羥丙基甲基纖維素、聚乙二醇、滑石和著色劑等材料。通常膜包衣材料的用量為提供佔膜包衣片劑重量的約1%至約6%的膜包衣。本發明的第二實施方案涉及製備纈沙坦固體劑型的方法，其步驟包括(a)將纈沙坦、氨氯地平和可藥用的添加劑混合形成混合材料；(b)將所混合材料過篩形成已過篩材料；(c)將已過篩材料混合形成混合/過篩材料；(d)將所述的混合/過篩材料壓實形成已壓實材料；(e)將已壓實材料碾磨形成已碾磨材料；(f)將已碾磨材料混合形成混合/已碾磨材料；和(g)將混合/已碾磨材料壓制形成單層固體劑型。關於纈沙坦、氨氯地平和可藥用的添加劑的細節即來源、用量等如以上本發明的第一實施方案中所述。在笫二實施方案的方法的第一步中，將纈沙坦、氨氯地平和可藥用的添加劑混合形成混合材料。可以使用任何合適的手段例如擴散混料器或擴散混合器來實現混合。在第二步中，將所混合的材料過篩形成過篩材料。可以使用任何合適的手段實現過篩。在第二實施方案的方法的第三步中，將已過篩材料混合形成混合/過篩材料。同樣，可以使用任何合適的手段實現混合。在笫四步中，將所述的混合/過篩材料壓實形成壓實材料。可以使用任何合適的手段實現壓實。通常使用滾轉壓實機在約20kN至約60kN、優選約30kN至約40kN的壓實力下進行壓實。也可以通過將混合粉末預壓片為大片劑然後減小其尺寸來進行壓實。在第二實施方案的方法的第五步中，將已壓實材料碾磨形成已碾磨材料。可以使用任何合適的手段實現碾磨。在第六步中，將已碾磨材料混合形成混合/已碾磨材料。同樣，可以使用任何合適的手段實現混合。在第二實施方案的方法的最後一步中，將混合/已碾磨材料壓制形成單層固體劑型。可以使用任何合適的手段實現壓制。通常使用旋轉壓片機進行壓制。這種旋轉壓片機的壓制力通常為約2kN至約30kN。本發明的第二實施方案還任選地包括步驟(h)將單層固體劑型進行膜包衣。關於膜包衣材料的細節即組分、用量等如以上本發明的笫一實施方案中所述。可以使用任何合適的手段實現膜包衣。本發明的第三實施方案涉及根據第二實施方案的方法製備的纈沙坦單層固體劑型。本發明的笫四實施方案涉及製備纈沙坦固體劑型的方法，其步驟包括(a)將纈沙坦和可藥用的添加劑制粒形成纈沙坦顆粒；(b)將氨氯地平和可藥用的添加劑混合形成氨氯地平混合物；和(c)將纈沙坦顆粒與氨氯地平混合物一起壓制形成雙層固體劑型。關於纈沙坦、氨氯地平和可藥用的添加劑的細節即來源、用量等如以上本發明的第一實施方案中所述。在第四實施方案的笫一步中，將纈沙坦和可藥用的添加劑制粒形成纈沙坦顆粒。可以使用任何合適的手段進行纈沙坦制粒。在本發明的一個優選實施方案中，纈沙坦制粒通過(al)將纈沙坦和可藥用的添加劑混合形成混合材料；(a2)將混合材料過篩形成已過篩材料；(a3)將已過篩材料混合形成混合/過篩材料；(a4)將所述的混合/過篩材料壓實形成已壓實材料；(a5)將已壓實材料碾磨形成已碾磨材料；和(a6)將已碾磨材料混合形成纈沙坦顆粒來完成。可以使用任何合適的手段實現混合步驟(al)。通常將纈沙坦和可藥用的添加劑置於合適的容器例如擴散混料器或擴散混合器中。可以使用任何合適的手段實現步驟(a2)的過篩。可以使用任何合適的手段實現步驟(a3)的混合。可以使用任何合適的手段實現步驟(a4)的壓實。通常使用滾轉壓實機在20kN至約60kN、優選約35kN的壓實力下進行壓實。也可以通過將混合粉末預壓片為大片劑然後減小其尺寸來進行壓實。可以使用任何合適的手段實現碾磨步驟(a5)。通常將已壓實的材料通過篩磨來碾磨。可以使用任何合適的手段實現步驟(a6)的混合。通常優選將已碾磨材料與可藥用的添加劑例如潤滑劑在擴散混料器中混合。在第四實施方案的方法的第二步中，將氨氯地平和可藥用的添加劑混合形成氨氯地平混合物。可以使用任何合適的手段完成氨氯地平的混合。在優選的實施方案中，混合步驟(b)包含氨氯地平制粒的過程。可以使用任何合適的手段包括溼法制粒或幹法制粒來實現氨氯地平制粒。在本發明的更優選的實施方案中，氨氯地平制粒通過(bl)將氨氯地平和可藥用的添加劑混合形成混合材料；(b2)將所混合的材料過篩形成已過篩材料；(b3)將已過篩材料混合形成混合/過篩材料；(b4)將所述的混合/過篩材料壓實形成已壓實材料；(b5)將已壓實材料碾磨形成已碾磨材料；和(b6)將已碾磨材料混合形成氨氯地平顆粒來完成。可以使用任何合適的手段實現混合步驟(bl)。可以使用任何合適的手段實現過篩步驟(b2)。可以使用任何合適的手段實現混合步驟(b3)。可以使用任何合適的手段實現壓實步驟(b4)。通常使用滾轉壓實機在20kN至約50kN、優選約30kN至約40kN的壓實力下進行壓實。可以4吏用任何合適的手段實現碾磨步驟(b5)。通常將壓實的材料通過篩磨來碾磨。可以使用任何合適的手段實現步驟(b6)的混合。在笫四實施方案的最後一步中，將纈沙坦顆粒和氨氯地平混合物一起壓制形成雙層固體劑型。可以使用任何合適的手段完成壓制。通常使用雙層旋轉壓片機進行壓制。通常的壓制力為約5kN至約35kN。第四實施方案的方法任選地包括步驟(d)將雙層固體劑型進行膜包衣。關於膜包衣材料的細節即組分、用量等如以上本發明的第一實施方案中所述。可以使用任何合適的手段完成膜包衣。本發明的第五實施方案涉及根據第四實施方案的方法製備的纈沙坦雙層固體劑型。本發明的另一個實施方案還涉及治療高血壓、充血性心力衰竭、心絞痛、心肌梗塞、動脈硬化、糖尿病性腎病、糖尿病性心肌病、腎功能不全、外周血管病、中風、左心室肥大、認知功能障礙、頭痛或慢性心力衰竭的方法。該方法包括向需要這種治療的個體施用由本發明的第一、第三或第五實施方案所定義的纈沙坦固體劑型。在優選的實施方案中，所述固體劑型被口服施用於個體。現在通過參考以下實施例來證明本發明的具體實施方案。應當理解，公開這些實施例僅僅用於舉例說明本發明，而不是以任何方式限制本發明的範圍。實施例180/2.5MG片劑使用下表l中給出的成分製備纈沙坦的單層固體劑型。表l.tableseeoriginaldocumentpage13*-對應於2.5mg氨氯地平游離鹼**-對應於1.52%氨氯地平游離鹼將成分A-F置於擴散混料器中混合。然後將混合材料過篩。隨後，將已過篩的材料再次在擴散混料器中混合。然後使用滾轉壓實機將混合/過篩材料壓實。將已壓實的材料通過篩網碾磨，然後在擴散混料器中與成分G混合(該第二步混合獲得用於制粒的所期望水平的潤滑劑，在某些情況下，將分批的成分A-F合併)。然後用旋轉壓片機將混合/已碾磨材料壓製成單層固體劑型，該單層固體劑型任選地進行膜包衣。實施例280/5MG片劑使用下表2中給出的成分製備纈沙坦單層固體劑型。表2.tableseeoriginaldocumentpage14*-對應於5mg氨氯地平游離鹼**-對應於2.99%氨氯地平游離鹼將成分A-F置於擴散混料器中混合。然後將混合材料過篩。隨後，將已過篩的材料再次在擴散混料器中混合。然後使用滾轉壓實機將混合/過篩材料壓實。將已壓實的材料通過篩網碾磨，然後在擴散混料器中與成分G混合(該第二步混合獲得用於制粒的所期望水平的潤滑劑，在某些情況下，將分批的成分A-F合併)。然後用旋轉壓片機將混合/已碾磨材料壓製成單層固體劑型，該單層固體劑型任選地進行膜包衣。實施例3160/5MG片劑使用下表3中給出的成分製備纈沙坦單層固體劑型。表3.tableseeoriginaldocumentpage14F硬脂酸鎂(I)6.001.83G硬脂酸鎂(II)3.000.91總計328.00*-對應於5mg氨氯地平游離鹼**-對應於1.52%氨氯地平游離鹼將成分A-F置於擴散混料器中混合。然後將混合材料過篩。隨後，將過篩的材料再次在擴散混料器中混合。然後使用滾轉壓實機將混合/過篩材料壓實。將已壓實的材料通過篩網碾磨，然後在擴散混料器中與成分G混合(該第二步混合獲得用於制粒的所期望水平的潤滑劑，在某些情況下，將分批的成分A-F合併)。然後用旋轉壓片機將混合/已碾磨材料壓製成為單層固體劑型，該單層固體劑型任選地進行膜包衣。實施例4160/10MG片劑使用下表4中給出的成分製備纈沙坦單層固體劑型。表4.成分(mg)%A纈沙坦160.0047.90BM酸氨氯地平13.87*4.15**C孩i晶纖維素108.1332.37D交聚維酮40.0011.98E膠體二氧化矽3.000.90F硬脂酸鎂(I)6.001.80G硬脂酸鎂(II)3.00O.卯總計334.00*-對應於10mg氨氯地平游離鹼**-對應於2.99%氨氯地平游離鹼將成分A-F置於擴散混料器中混合。然後將混合材料通過篩網過篩。接著將已過篩的材料再次在擴散混料器中混合。然後使用滾轉壓實機將混合/過篩材料壓實。將已壓實的材料通過篩網碾磨，然後在擴散混料器中與成分G混合(該第二步混合獲得用於制粒的所期望水平的潤滑劑，在某些情況下，將分批的成分A-F合併)。然後，用旋轉壓片機將混合/已碾磨材料壓製成為單層固體劑型，該單層固體劑型任選地進行膜包衣。實施例5320/5MG片劑使用下表5中給出的成分製備纈沙坦單層固體劑型。表5.tableseeoriginaldocumentpage16*-對應於5mg氨氯地平游離鹼將成分A-F置於擴散混料器中混合。然後將混合材料通過篩網過篩。然後，將已過篩的材料再次在擴散混料器中混合。然後使用滾轉壓實機將混合/過篩材料壓實。將已壓實的材料通過篩網碾磨，然後在擴散混料器中與成分G混合。(該笫二步混合獲得用於制粒的所期望水平的潤滑劑，在某些情況下，將分批的成分A-F合併)。然後，用旋轉壓片機將混合/已碾磨材料壓製成為單層固體劑型，該單層固體劑型任選地進行膜包衣。實施例6320/5MG片劑使用下表6中給出的成分製備纈沙坦雙層固體劑型。表6.tableseeoriginaldocumentpage17*-對應於5mg氨氯地平游離鹼首先，將成分A-E合併置於擴散混料器中進行纈沙坦制粒。然後將混合材料通過篩網過篩。然後，將已過篩的材料再次在擴散混料器中混合。然後使用滾轉壓實機將混合/過篩材料壓實。將已壓實的材料通過篩網碾磨，然後在擴散混料器中與成分F混合(該第二步混合獲得用於制粒的所期望水平的潤滑劑，在某些情況下，將分批的成分A-F合併)。其次，將成分G-K合併置於擴散混料器中混合進行苯磺酸氨氯地平制粒。然後將混合的材料通過篩網過篩。然後，將已過篩的材料再次在擴散混料器中混合。然後使用滾轉壓實機將混合/過篩材料壓實。將已壓實的材料通過篩網碾磨，然後在擴散混料器中與成分L混合(該第二步混合獲得用於制粒的所期望水平的潤滑劑，在某些情況下，將分批的成分G-K合併)。最後，使用雙層旋轉壓片機將纈沙坦顆粒和氨氯地平顆粒壓制為雙層固體劑型，該雙層固體劑型任選地進行膜包衣。實施例7320/10MG片劑使用下表7中給出的成分製備纈沙坦雙層固體劑型。表7.tableseeoriginaldocumentpage18*-對應於10mg氨氯地平游離鹼首先，將成分A-E合併置於擴散混料器中進行纈沙坦制粒。然後將混合材料通過篩網過篩。然後，將已過篩的材料再次在擴散混料器中混合。然後使用滾轉壓實機將混合/過篩材料壓實。將已壓實的材料通過篩網碾磨，然後在擴散混料器中與成分F混合(該第二步混合獲得用於制粒的所期望水平的潤滑劑，在某些情況下，將分批的成分A-F合併)。其次，將成分G-K合併置於擴散混料器中進行M酸氨氯地平制粒。然後將混合材料通過篩網過篩。然後，將已過篩的材料再次在擴散混料器中混合。然後使用滾轉壓實機將混合/過篩材料壓實。將已壓實的材料通過篩網碾磨，然後在擴散混料器中與成分L混合(該第二步混合獲得用於制粒的所期望水平的潤滑劑，在某些情況下，將分批的成分G-K合併)。最後，使用雙層旋轉壓片機將纈沙坦顆粒和氨氯地平顆粒壓制為雙層固體劑型，該雙層固體劑型任選地進行膜包衣。生物等效性試驗本文使用的術語"生物利用度，，定義為衡量在施用劑型之後以不變形式到達系統循環的藥物的比率和量的量度。將待測劑型(固定組合)和參考劑型(自由組合)口服施用於個體，並在48小時的時間內收集血漿樣品。分析血漿樣品中纈沙坦和氨氯地平的濃度。對試驗組和參考組中獲得的最大血漿濃度(Cmax)和血漿濃度時間曲線下面積(AUC)進行統計學比較。試驗產品與參考產品如果生物等效，則AUC和Cmax比例的90%置信區間應當落於0.8-1.25之中。在受試產品和參考產品之間獲得生物等效性是有挑戰性的，特別是對於藥物組合而言更是如此，並且無法事先預測結果。如果一種或多種藥物溶解度有限並且吸收可變(例如纈沙坦)，則生物等效性面臨的挑戰更為顯著。溶出(藥物從劑型中向溶劑介質如緩衝水溶液中的釋放)的比較通常用於指導劑型的開發以獲得生物等效性。但是，藥物溶出(體外溶出)可能與體內(動物體內或人體內)的藥物吸收不完全相關。本發明涉及與自由組合生物等效的、含有固定組合形式的纈沙坦和氨氯地平的固體劑型。在27名健康志願者中的一項標記開力支的、隨機、單劑量、三期交叉研究中，比較了根據實施例4製備的含有纈沙坦和苯磺酸氨氯地平(160/10mg)固定組合形式的固體劑型(單層片劑)與160mg纈沙坦和10mg苯磺酸氨氯地平的自由組合片劑。發現在測試介質例如pH4.5的磷酸鹽溶液或pH6.8的磷酸鹽溶液中使用USPII裝置時，固定組合的單層片劑中纈沙坦的體外溶出與自由組合中纈沙坦的溶出相似。在IO、20、30分鐘時(此時溶出基本結束)，在固定組合與自由組合劑型之間溶出的纈沙坦百分比的差異不高於10%。但是，在pH4.5和6.8的介質中，氨氯地平從固定組合片劑中的溶出與自由組合都不同。例如，在pH6.8的磷酸鹽溶液中，固定組合劑型中的氨氯地平在30分鐘時溶出速度快約30%。例如，在pH4.5的磷酸溶液中，固定組合中氨氯地平的溶出在30分鐘時比自由組合中的氨氯地平慢約35%。但是，令人驚訝的是，當比較纈沙坦和苯磺酸氨氯地平的固定組合片劑與自由組合片劑的生物利用度時，氨氯地平的AUC和Cmax比例的90%置信區間都落在0.80-1.25之間。該結果表明固定組合劑型中的氨氯地平與自由組合相比具有生物等效性。對於纈沙坦，AUC的卯％置信區間落在0.80-1.25之間。Cmax的90%置信區間為0.77-1.21，其下限稍低於0.80。固定組合與自由組合的Cmax平均值的比例非常接近(0.97)。該結果說明固定組合中的纈沙坦與自由組合中的纈沙坦幾乎生物等效，並且通過增加受試者數目，Cmax的統計學的90%區間範圍也可能達到0.8-1.25。此外，在健康人類志願者中的一項標記開放的、隨機、單劑量、三期交叉研究中，比較了根據實施例5製備的纈沙坦和苯磺酸氨氯地平(320/5mg)的固定組合固體劑型(單層片劑)與320mg纈沙坦和5mgM酸氨氯地平自由組合的片劑。發現在測試介質例如pH4.5的磷酸鹽溶液或pH6.8的磷酸鹽溶液中使用USPII裝置時，固定組合單層片劑中的纈沙坦的體外溶出與自由組合中纈沙坦的溶出相似。在io、20、30分鐘時(此時溶出基本結束)，在固定組合與自由組合劑型之間溶出的纈沙坦百分比的差異不高於10%。但是，在pH4.5和6.8的介質中，氨氯地平從固定組合片劑中的溶出與自由組合都不同。例如，在pH6.8的磷酸鹽溶液中，固定組合劑型中的氨氯地平在30分鐘時溶出速度快約15%。例如，在pH4.5的磷酸鹽溶液中，固定組合中氨氯地平的溶出在30分鐘時比自由組合中的氨氯地平慢約45%。而令人非常驚訝的是，當比較纈沙坦和苯磺酸氨氯地平的固定組合片劑與自由組合片劑的生物利用度時，氨氯地平的AUC和Cmax的幾何平均值的比例的卯％置信區間都落在0.80-1.25之間。該結果表明固定組合劑型中的氨氯地平與自由組合具有生物等效性。對於纈沙坦，AUC的90%置信區間為0.77-0.99。Cmax的卯。/。置信區間為0.63-0.98。該結果說明固定組合中的纈沙坦與自由組合中的纈沙坦並非生物等效。但是該結果導致了本發明的另一方面，即實施例6和7中所示的纈沙坦雙層固定組合劑型的研製。儘管本發明參考其具體實施方案進行描述，但是顯而易見，在不背離本文所公開的本發明構思的條件下可以進行很多更改、改進和變通。因此，本發明意欲包括所有這類涵蓋於所附權利要求書的精神和範圍內的更改、改進和變通。本文所引用的所有專利申請、專利和其它公開物均全部引入本文作為參考。權利要求1.一種纈沙坦的固體劑型，其包含纈沙坦；氨氯地平；和適用於製備纈沙坦固體劑型的可藥用的添加劑。2.如權利要求l所迷的固體劑型，其中氨氯地平以^t酸氨氯地平的形式提供。3.如權利要求1所述的固體劑型，其中所述固體劑型採用單層片劑形式。4.如權利要求1所述的固體劑型，其中纈沙坦的用量為約40mg至約640mg。5.如權利要求4所述的固體劑型，其中纈沙坦的用量選自80mg和160mg。6.如權利要求3所述的固體劑型，其中氨氯地平的用量為約1.25mg至約20mg。7.如權利要求6所迷的固體劑型，其中氨氯地平的用量為2.5mg、5mg和10mg。8.如權利要求1所述的固體劑型，其中所述固體劑型採用纈沙坦在第一層中而氨氯地平在笫二層中的雙層片劑形式。9.如權利要求8所述的固體劑型，其中纈沙坦的用量為約40mg至約640mg。10.如權利要求9所述的固體劑型，其中纈沙坦的用量為320mg。11.如權利要求8所述的固體劑型，其中氨氯地平的用量為約1.25mg至約20mg。12.如權利要求11所述的固體劑型，其中氨氯地平的用量選自5mg和10mg。13.如權利要求l所述的固體劑型，其中可藥用的添加劑選自稀釋劑、崩解劑、助流劑、潤滑劑、著色劑和它們的組合。14.一種製備纈沙坦的固體劑型的方法，其步驟包括(a)將纈沙坦、氨氯地平和可藥用的添加劑混合形成混合材料；(b)將所述混合材料過篩形成已過篩材料；(c)將已過篩材料混合形成混合/過篩材料；(d)將所述的混合/過篩材料壓實形成已壓實材料；(e)將已壓實材料碾磨形成已碾磨材料；(f)將已碾磨材料混合形成混合/已碾磨材料；和(g)將混合/已碾磨材料壓制形成單層固體劑型。15.如權利要求14所述的方法，其進一步包括下述步驟(h)將單層固體劑型進行膜包衣。16.—種製備纈沙坦固體劑型的方法，其步驟包括(a)將纈沙坦和可藥用的添加劑制粒形成纈沙坦顆粒；(b)將氨氯地平和可藥用的添加劑混合形成氨氯地平混合物；和(c)將纈沙坦顆粒與氨氯地平混合物一起壓制形成雙層固體劑型。17.如權利要求16所述的方法，其中步驟(a)包括下述步驟(al)將纈沙坦和可藥用的添加劑混合形成混合材料；(a2)將所述混合材料過篩形成已過篩材料；(a3)將已過篩材料混合形成混合/過篩材料；(a4)將所述的混合/過篩材料壓實形成已壓實材料；(a5)將已壓實材料碾磨形成已碾磨材料；和(a6)將已碾磨材料混合形成纈沙坦顆粒。18.如權利要求16所述的方法，其中步驟(b)包括下述步驟的制粒過程(bl)將氨氯地平和可藥用的添加劑混合形成混合材料；(b2)將所述混合材料過篩形成已過篩材料；(b3)將已過篩材料混合形成混合/過篩材料；(b4)將所述的混合/過篩材料壓實形成已壓實材料；(b5)將已壓實材料碾磨形成已碾磨材料；和(b6)將已碾磨材料混合形成氨氯地平顆粒。19.如權利要求16所述的方法，其進一步包括下述步驟(d)將雙層固體劑型進行膜包衣。20.治療高血壓、充血性心力衰竭、心絞痛、心肌梗塞、動脈硬化、糖尿病性腎病、糖尿病性心肌病、腎功能不全、外周血管病、中風、左心室肥大、認知功能障礙、頭痛或慢性心力衰竭的方法，其中所述方法包括向需要這種治療的個體施用如權利要求1中所定義的纈沙坦固體劑型。21.如權利要求20所述的方法，其中所述固體劑型被口服施用於個體。全文摘要製備纈沙坦和氨氯地平組合的單層和雙層固體劑型。文檔編號A61K31/41GK101237859SQ200680028935公開日2008年8月6日申請日期2006年8月15日優先權日2005年8月17日發明者G·蘇恩卡拉,M·普迪派迪,R·F·華格納,Y·喬希,萍李申請人:諾瓦提斯公司