新的具有5-ht6受體親和性的吲哚衍生物的製作方法

2023-06-15 17:53:16 2

專利名稱：新的具有5-ht6受體親和性的吲哚衍生物的製作方法
技術領域：
本發明涉及新的具有5-HT6受體親合性的吲哚衍生物及與其有關的藥物組合物、其作為治療劑的用途以及其製備方法。
神經遞質5-羥色胺(5-HT)作為腦中主要調節性神經遞質的作用受到大量受體家族的介導，這些受體家族被稱為5-HT1、5-HT2、5-HT3、5-HT4、5-HT5、5-HT6和5-HT7。基於腦中高水平的5-HT6受體mRNA，據稱5-HT6受體可能在中樞神經系統障礙的病理和治療中發揮作用。具體而言，5-HT6選擇性配體已被鑑別為潛在地可用於治療某些CNS障礙，如帕金森氏病、亨廷頓氏病、焦慮、抑鬱、躁狂性抑鬱、精神病、癲癇、強迫觀念與行為性障礙、偏頭痛、阿爾茨海默氏病(認知記憶的增強)、睡眠障礙、進食障礙(如食慾缺乏和食慾過盛)、恐慌發作、注意力缺陷多動症(ADHD)、注意力缺陷症(ADD)、藥物(如古柯鹼、酒精、菸鹼和苯並二氮雜類藥物)濫用的戒斷、精神分裂症和與脊柱創傷和/或頭部損傷(如腦積水)有關的障礙。這類化合物也被預期用於治療某些胃腸(GI)障礙，例如功能性腸障礙(參見例如B.L.Roth等人，J.Pharmacol.Exp.Ther.，1994，268，1403-14120；D.R.Sibley等人，Mol.Pharmacol.，1993，43，320-327；A.J.Sleight等人，Neurotransmission，1995，11，1-5；A.J.Sleight等人，Serotonin ID Research Alert，1997，2(3)，115-8)。
此外，已經報導了5-HT6拮抗劑和5-HT6反義寡核苷酸減少大鼠食物攝取的效果(Br.J.Pharmac.1999 Suppl.126，66頁；J.Psychopharmacol.Suppl.A64，1997，255頁)。
本發明涉及通式I化合物或其單獨的異構體、異構體的外消旋或非外消旋混合物、前體藥物、或可藥用的鹽或溶劑化物
式I其中R1為-S(O)0-2-A、-C(O)-A或-(CH2)0-1-A，其中A為任選地被一個或多個基團取代的芳基或雜芳基，所述基團選自羥基、氰基、低級烷基、低級烷氧基、硫代烷基、滷素、滷代烷基、羥基烷基、硝基、烷氧基羰基、烷基羰基、烷基磺醯基、滷代烷基磺醯基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷基氨基羰基、烷基羰基氨基、烷基氨基磺醯基和烷基磺醯基氨基；R2選自氫、C1-6-烷基、C1-6-烷氧基和C1-6-烷硫基；R3選自氫和C1-6-烷基；R4選自氫、滷素、C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、C1-6-烷硫基、滷代烷基、氰基和烷基羰基；且R5、R6或R7之一為通式B的基團， 式B其中W為-CH-基團或氮原子，且R8、R9和R10各自獨立地選自氫、C1-10-烷基和苄基，或者R8和R9一起可以構成C3-C4亞烷基；其它各自獨立地選自氫、滷素、C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、C1-6-烷硫基、滷代烷基、氰基和烷基羰基。
另一方面，本發明涉及藥物組合物，其含有治療有效量的至少一種式I化合物或其單獨的異構體、異構體的外消旋或非外消旋混合物或可藥用的鹽或溶劑化物，以及至少一種適宜的載體。
另一方面，本發明涉及用作藥物的式I化合物或其單獨的異構體、異構體的外消旋或非外消旋混合物、或可藥用的鹽或溶劑化物。
進而在其它方面，本發明涉及式I化合物在製備藥物中的用途，所述藥物用於治療或預防可被5-HT6激動劑緩解的疾病狀態，確切而言包括阿爾茨海默氏病、中樞神經障礙，如例如精神病、精神分裂症、躁狂性抑鬱、神經系統障礙、帕金森氏病、肌萎縮性側索硬化和亨廷頓氏病。其它可被5-HT6激動劑、因此也可被式I化合物緩解的疾病狀態有胃腸疾病，包含腸易激症候群(IBS)，以及肥胖。
另一方面，本發明涉及一種方法，其包括i)使具有通式4的化合物， 其中P為保護基團，且R2、R4、R9和R10如上所定義，與通式(A-S)2化合物反應，其中A為芳基或雜芳基，ii)將通式(A-S)2化合物的硫原子氧化，iii)任選地將吲哚基的氮原子烷基化，iv)將哌嗪或哌啶環的氮脫保護，得到通式I化合物， 式I其中R8為氫，且A、R2、R3、R4、R9和R10如上所定義，和v)任選地將哌嗪或哌啶環的氮原子烷基化，得到通式I化合物，其中R8為C1-10-烷基，且A、R2、R3、R4、R9和R10如上所定義。
在另一個實施方案中，本發明還涉及一種方法，其包括i)使具有通式4的化合物， 其中P為保護基團，且R2、R4、R9和R10如上所定義，與通式(A-S)2化合物反應，其中A為芳基或雜芳基，ii)任選地將吲哚基團的氮烷基化，iii)脫保護，得到通式I化合物， 式I其中R8為氫，且A、R2、R3、R4、R9和R10如上所定義，和iv)任選地將哌嗪或哌啶基團的氮原子烷基化，得到通式I化合物，其中R8為C1-10-烷基，且A、R2、R3、R4、R9和R10如發明概述中所定義。
在另一個實施方案中，本發明涉及一種方法，其包括i)使1-滷代-2-硝基苯與滷代甲磺醯苯反應，ii)用1-烷基-哌嗪將步驟i)所得產物胺化，iii)將步驟ii)所得產物的硝基還原，iv)將步驟iii)所得的產物與原甲酸酯加成，和v)將步驟iv)所得的產物環化，得到式18a化合物，
其中R8為C1-10-烷基，且A、R9和R10如上所定義。
除非另外指明，以下本申請、包括說明書和權利要求書中所使用的術語具有下文給出的定義。必須注意的是除上下文中另外清楚地指明，說明書和所附權利要求書中所使用的單數形式也包括所指物質的複數含義。
除非另外指明，「烷基」表示單價直鏈或支鏈飽和烴基，其僅由碳和氫原子組成，具有1至12個碳原子，包括1和12。烷基的實例包括但不限於甲基、乙基、丙基、異丙基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、正己基、辛基、十二烷基等。除非另外指明，「烷基」也表示環狀的或者直鏈或支鏈與環狀組合的飽和烴基，其僅由碳和氫原子組成，具有1至12個碳原子，包括1和12。這類烷基的實例包括但不限於環丙基、環丙基甲基、環己基、環丙基乙基等。
除非另外指明，「低級烷基」表示單價直鏈或支鏈飽和烴基，其僅由碳和氫原子組成，具有1至6個碳原子，包括1和6。低級烷基的實例包括但不限於甲基、乙基、丙基、異丙基、仲丁基、叔丁基、正丁基、正戊基、正己基等。
除非另外指明，「亞烷基」表示二價直鏈或支鏈飽和烴基，其僅由碳和氫原子組成，具有1至6個碳原子，包括1和6。亞烷基的實例包括但不限於亞甲基、亞乙基、亞丙基、2-甲基亞丙基、亞丁基、2-乙基亞丁基等。
「烷氧基」表示基團-O-R，其中R為如本文所定義的低級烷基。烷氧基的實例包括但不限於甲氧基、乙氧基、異丙氧基等。
「烷硫基」表示基團-SR，其中R為如本文所定義的低級烷基。烷硫基的實例包括但不限於甲硫基、丁硫基等。
「烷基磺醯基」表示基團-SO2R，其中R為如本文所定義的低級烷基原子團。烷基磺醯基的實例包括但不限於甲磺醯基、乙磺醯基等。
除非另外指明，「芳基」表示單價環狀芳香族烴基，其由一個或多個稠合環組成，其中至少一個環是芳香性的，它可任選地被羥基、氰基、低級烷基、低級烷氧基、硫代烷基、滷素、滷代烷基、羥基烷基、硝基、烷氧基羰基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氨基羰基、羰基氨基、氨基磺醯基、磺醯基氨基和/或三氟甲基取代。芳基的實例包括但不限於苯基、萘基、聯苯基、二氫化茚基、蒽醌基等。取代芳基的實例包括但不限於氟代苯基、氯代苯基、二氯代苯基、三氟甲基苯基、甲苯基等。
除非另外指明，「雜芳基」表示具有一個或多個在環內結合有一個、兩個或三個雜原子(選自氮、氧或硫)的環的單價芳香族碳環基團，其可任選地被羥基、氰基、低級烷基、低級烷氧基、硫代烷基、滷素、滷代烷基、羥基烷基、硝基、烷氧基羰基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氨基羰基、羰基氨基、氨基磺醯基、磺醯基氨基和/或三氟甲基取代。雜芳基的實例包括但不限於咪唑基、噁唑基、噻唑基、吡嗪基、噻吩基、呋喃基、吡喃基、吡啶基、喹啉基、異喹啉基、苯並呋喃基、苯並噻吩基、苯並噻喃基、苯並咪唑基、苯並噁唑基、苯並噻唑基、苯並吡喃基、吲唑基、吲哚基、異吲哚基、萘啶基等。
「離去基團」表示在合成有機化學中常規意義上的基團，即可在烷基化條件下置換的原子或基團。離去基團的實例包括但不限於滷素、烷基或芳基磺醯氧基(如甲磺醯氧基、乙磺醯氧基、硫代甲基、苯磺醯氧基、甲苯磺醯氧基和噻吩氧基)、二滷代膦醯氧基、任選被取代的苄氧基、異丙氧基、醯氧基等。
「氨基保護基團」表示那些預計用於保護氮原子以免在合成過程中發生不需要的反應的有機基團，其包括但不限於苄基(Bnz)、苄氧羰基(苄酯基，Cbz)、對甲氧基苄氧羰基、對硝基苄氧羰基、叔丁氧基羰基(Boc)、三氟乙醯基等。優選使用Boc或Cbz作為氨基保護基團，因為其相對易於除去，例如在Boc的情況下用酸如三氟乙酸或鹽酸的乙酸乙酯溶液除去，或者在Cbz的情況下通過催化氫化除去。
「任選的」或「任選地」意味著隨後所描述的事件或情形可能但不必發生，且該描述包括該事件或情形發生的情況和不發生的情況。例如，「任選的鍵」意味著該鍵可能存在或可能不存在，且該描述包括單鍵、雙鍵或叄鍵。
「保護性基團」或「保護基團」表示在合成化學中常規意義上的、可選擇性阻滯多官能化合物的一個反應性部位以使化學反應可在另一個未保護的反應性位點進行的基團。本發明的某些方法依賴於阻斷反應物中反應性氧原子的保護性基團。可以被逐步地和選擇性除去的、用於醇或酚羥基的可接受的保護性基團包括被保護為乙酸酯、滷代烷基碳酸酯、苄基醚、烷基甲矽烷基醚、雜環基醚以及甲基或烷基醚等的基團。用於羧基的保護性或阻斷基團與針對羥基所述的那些基團類似，優選叔丁基、苄基或甲基酯。
「惰性有機溶劑」或「惰性溶劑」意味著該溶劑在與之有關的所述反應的條件下是惰性的，包括例如苯、甲苯、乙腈、四氫呋喃、N，N-二甲基甲醯胺、氯仿、氯化亞甲基或二氯甲烷、二氯乙烷、乙醚、乙酸乙酯、丙酮、甲乙酮、甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、叔丁醇、二噁烷、吡啶等。除非有相反的指定，在本發明的反應中所使用的溶劑為惰性溶劑。
「可藥用的」表示可用於製備藥物組合物的、通常是安全、無毒的、在生物學意義上和其它方面均可接受的，包括獸醫以及人類藥學用途可接受的。
化合物的「可藥用的鹽」表示如本文所定義的可藥用的且具有母體化合物的所需藥理學活性的鹽。這類鹽包括(1)與無機酸生成的酸加成鹽或與有機酸形成的酸加成鹽，所述無機酸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等；所述有機酸如乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟腦磺酸、檸檬酸、乙磺酸、富馬酸、葡庚酸、葡糖酸、穀氨酸、乙醇酸、羥基萘甲酸、2-羥基乙磺酸、乳酸、馬來酸、蘋果酸、丙二酸、扁桃酸、甲磺酸、粘康酸、2-萘磺酸、丙酸、水楊酸、琥珀酸、酒石酸、對甲苯磺酸、三甲基乙酸、三氟乙酸等；或
(2)母體化合物中的酸性質子被金屬離子，例如鹼金屬離子、鹼土金屬離子或鋁離子置換或者與有機或無機鹼配位化合所生成的鹽。可接受的有機鹼包括二乙醇胺、乙醇胺、N-甲基葡糖胺、三乙醇胺、氨丁三醇等。可接受的無機鹼包括氫氧化鋁、氫氧化鈣、氫氧化鉀、碳酸鈉和氫氧化鈉。
優選的可藥用的鹽是由乙酸、三氟乙酸、鹽酸、硫酸、甲磺酸、馬來酸、磷酸、酒石酸、枸櫞酸、鈉、鉀、鈣、鋅和鎂生成的鹽。
應當理解，所有對可藥用鹽的稱謂包括同一酸加成鹽的、如本文所定義的溶劑加合形式(溶劑化物)或結晶形式(多晶型)。
「溶劑化物」表示溶劑加合形式，其含有化學計量或非化學計量的溶劑。有些化合物具有俘獲固定摩爾比的結晶固態溶劑分子的趨勢，從而生成溶劑化物。如果溶劑為水，那麼所生成的溶劑化物是水合物，當溶劑為醇時，所生成的溶劑化物是醇化物。水合物是藉助一個或多個分子水與一個分子的物質的組合所生成，其中水保留其分子狀態H2O，這樣的組合能夠生成一種或多種水合物。
「前體藥物」或「前藥」表示化合物的無藥理活性形式，其必須在給藥後被受治療者體內(例如被生物體液或酶)代謝為化合物的藥理活性形式，以產生所需的藥理作用。式I化合物的前體藥物是這樣製備的以這樣一種方式修飾式I化合物中的一個或多個官能團，以便這些修飾可以在體內裂解，釋放出母體化合物。前體藥物包括這樣的式I化合物，其中式I化合物中的羥基、氨基、巰基、羧基或羰基與任何可以在體內裂解以分別再生為游離的羥基、氨基、巰基、羧基或羰基的基團鍵合。前體藥物的實例包括但不限於式I化合物中的羥基官能團的酯(例如乙酸酯、二烷基氨基乙酸酯、甲酸酯、磷酸酯、硫酸酯與苯甲酸酯衍生物)與氨甲酸酯(例如N，N-二甲基羰基)、羧基官能團的酯(例如乙基酯、嗎啉代乙醇酯)、N-醯基衍生物(例如N-乙醯基)、氨基官能團的N-曼尼希鹼、席夫鹼與烯胺酮、酮與醛官能團的肟、縮醛、縮酮與烯醇酯等。
前體藥物可以在吸收之前、吸收期間、吸收之後或者在特定部位被代謝。儘管對於很多化合物而言代謝主要在肝臟中進行，但幾乎所有其它的組織和器官、尤其是肺也能夠進行不同程度的代謝。化合物的前體藥物形式可以用於例如提高生物利用度、如通過掩蔽或減少令人不快的特徵如苦味或胃腸刺激性而提高受治療者的可接受性、改變溶解度如用於靜脈內使用、提供延時或持續的釋放或遞送、提高配製的容易程度或提供化合物的位點特異性遞送。本文所提及的化合物包括化合物的前體藥物形式。前體藥物在以下文獻中述及由Richard B.Silverman所著的「藥物設計和藥物作用的有機化學(The Organic Chemistry of DrugDesign and Drug Action)」，Academic Press，San Diego，1992，第8章「前藥和藥物遞送系統(Prodrugs and Drug Delivery Systems)」，352-401頁；由H.Bundgaard編輯的「前藥設計(Design of Prodrugs)」，ElsevierScience，Amsterdam，1985；由E.B.Roche編輯的「通過前藥和類似物設計生物藥物特性(Design of Biopharmaceutical Properties throughProdrugs and Analogs)」，美國藥學會，Washington，1977；由R.L.Juliano編輯的「藥物遞送系統(Drug Delivery Systems)」，Oxford Univ.Press，Oxford，1980。
「受治療者」表示哺乳動物和非哺乳動物。哺乳動物表示哺乳綱的任何成員，包括但不限於人類；除人以外的靈長類動物如黑猩猩和其它猿與猴種動物；農場動物如牛、馬、綿羊、山羊和豬；家養動物如兔、狗和貓；實驗室動物，包括齧齒動物如大鼠、小鼠和豚鼠；等等。非哺乳動物的實例包括但不限於鳥類等。術語「受治療者」對年齡或性別沒有特別的指定。
「治療有效量」表示當被施用於受治療者以治療疾病狀態時足以治療所述疾病狀態的化合物的量。「治療有效量」將隨著化合物、所治療的疾病狀態、所治療疾病的嚴重性、受治療者的年齡與相對健康狀況、施用途徑與形式、主治醫師或獸醫工作者的判斷和其它因素而變化。
「疾病狀態」表示任何疾病、病症、症狀或適應症。
遍及本申請所使用的下列縮寫具有下列含義Alk 烷基Boc N-叔丁氧羰基
m-CPBA 間氯過苯甲酸DTB 二叔丁基二碳酸酯DMF N，N-二甲基甲醯胺DMFDMA N，N-二甲基甲醯胺二甲基縮醛DMSO 二甲基亞碸L離去基團OxoneTM過一硫酸鉀P保護性基團TFA 三氟乙酸THF 四氫呋喃一般而言，本申請中所使用的命名法是基於AUTONOMTM4.0版，其是用於生成IUPAC系統命名的Beilstein Institute電算化系統。但是，因為嚴格按照這些建議將使得名稱在僅有單一取代基改變時也會發生實質性的改變，因此化合物的命名採用了一種使分子基本結構的命名保持一致的方式。
例如，將其中R2、R3、R4、R5和R6為氫，R1是苯磺醯基，且R7是哌嗪基的式I化合物命名為3-苯磺醯基-7-哌嗪-1-基-1H-吲哚。
儘管以上描述了本發明最廣泛的定義，但仍然優選某些式I化合物或其單獨的異構體、異構體的外消旋或非外消旋混合物或可藥用的鹽或溶劑化物R1為-S(O)0-2-A，其中A為芳基或雜芳基。其它優選的化合物是那些化合物，其中R1優選為-S(O)0-2-A，其中A為任選被一個或多個選自C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、滷素和滷代烷基的取代基取代的苯基。其它優選的化合物是那些化合物，其中R1優選為-S(O)2-A，其中A為任選被一個或多個選自C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、滷素和滷代烷基的取代基取代的苯基。其它優選的化合物是那些化合物，其中R1優選為-S-A，其中A為任選被一個或多個選自C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、滷素和滷代烷基的取代基取代的苯基。
在另一個優選的實施方案中，R1優選為-S(O)0-2-A，其中A是雜芳基，更優選地R1為-S(O)2-A，其中A為吡啶基或苯並噻唑基。
R2和R3優選為氫或C1-6-烷基。
R4優選為氫。
R8優選為氫或C1-10-烷基，且R9和R10優選為氫。
在一個優選的實施方案中，R7是通式B的哌嗪基，其中W為氮原子，且R5和R6為氫。
在另一個優選的實施方案中，R5為通式B的哌嗪基，其中W為氮原子，且R5和R6為氫。
示範性的、特別優選的化合物或其單獨的異構體、異構體的外消旋或非外消旋混合物或可藥用的鹽或溶劑化物包括3-苯磺醯基-7-哌嗪-1-基-1H-吲哚；3-苯磺醯基-1-甲基-7-哌嗪-1-基-1H-吲哚；3-苯磺醯基-2-甲基-7-哌嗪-1-基-1H-吲哚；3-(4-氯苯磺醯基)-2-甲基-7-哌嗪-1-基-1H-吲哚；3-(4-甲氧基苯磺醯基)-2-甲基-7-哌嗪-1-基-1H-吲哚；3-苯磺醯基-5-哌嗪-1-基-1H-吲哚；7-哌嗪-1-基-3-(吡啶-4-磺醯基)-1H-吲哚；7-哌嗪-1-基-3-(吡啶-2-磺醯基)-1H-吲哚；1-甲基-7-哌嗪-1-基-3-(吡啶-2-磺醯基)-1H-吲哚；3-苯磺醯基-7-(4-甲基-哌嗪-1-基)-1H-吲哚；3-苯磺醯基-1-甲基-5-哌嗪-1-基-1H-吲哚；3-(3，4-二氯-苯磺醯基)-7-哌嗪-1-基-1H-吲哚；2-(7-哌嗪-1-基-1H-吲哚-3-磺醯基)-苯並噻唑；3-(4-氟-苯磺醯基)-2-甲基-7-哌嗪-1-基-1H-吲哚；3-(4-氟-苯磺醯基)-7-哌嗪-1-基-1H-吲哚；3-苯磺醯基-7-哌啶-4-基-1H-吲哚；7-哌嗪-1-基-3-(甲苯-4-磺醯基)-1H-吲哚；3-(3，5-二氯-苯磺醯基)-7-哌嗪-1-基-1H-吲哚；3-(3-氯-苯磺醯基)-7-哌嗪-1-基-1H-吲哚；
3-(2-氯苯磺醯基)-7-哌嗪-1-基-1H-吲哚；7-哌嗪-1-基-3-(2-三氟甲基-苯磺醯基)-1H-吲哚；1-甲基-7-哌嗪-1-基-3-(2-三氟甲基-苯磺醯基)-1H-吲哚；3-(4-氟-苯磺醯基)-1-甲基-7-哌嗪-1-基-1H-吲哚；1-甲基-7-哌嗪-1-基-3-(吡啶-2-磺醯基)-1H-吲哚；1-甲基-7-哌嗪-1-基-3-(3-三氟甲基-苯磺醯基)-1H-吲哚；3-(2-氯-苯磺醯基)-1-甲基-7-哌嗪-1-基-1H-吲哚；3-(3-氯-苯磺醯基)-1-甲基-7-哌嗪-1-基-1H-吲哚；3-苯磺醯基-1-甲基-7-(4-甲基-哌嗪-1-基)-1H-吲哚；3-(2，3-二氯-苯硫基)-5-哌嗪-1-基-1H-吲哚；3-(2，3-二氯-苯磺醯基)-5-哌嗪-1-基-1H-吲哚；3-(2，3-二氯-苯磺醯基)-1-甲基-5-哌嗪-1-基-1H-吲哚；1-甲基-5-哌嗪-1-基-3-(3-三氟甲基-苯磺醯基)-1H-吲哚；5-哌嗪-1-基-3-(4-三氟甲基-苯磺醯基)-1H-吲哚；3-(4-氯-苯磺醯基)-5-哌嗪-1-基-1H-吲哚；3-(3，5-二氯-苯磺醯基)-5-哌嗪-1-基-1H-吲哚；3-(3，5-二氯-苯磺醯基)-1-甲基-5-哌嗪-1-基-1H-吲哚；3-苯硫基-5-哌嗪-1-基-1H-吲哚；3-(2-氯-苯磺醯基)-5-哌嗪-1-基-1H-吲哚；3-(4-氟-苯磺醯基)-5-哌嗪-1-基-1H-吲哚；3-(4-氟-苯磺醯基)-1-甲基-5-哌嗪-1-基-1H-吲哚；3-(2-氯-苯磺醯基)-1-甲基-5-哌嗪-1-基-1H-吲哚；3-(3，4-二氯-苯磺醯基)-7-(4-甲基-哌嗪-1-基)-1H-吲哚；3-(2-氯-苯磺醯基)-7-(4-甲基-哌嗪-1-基)-1H-吲哚；3-(3-氯-苯磺醯基)-7-(4-甲基-哌嗪-1-基)-1H-吲哚；3-(2，4-二氯-苯磺醯基)-7-(4-甲基-哌嗪-1-基)-1H-吲哚；3-(3，5-二氯-苯磺醯基)-7-(4-甲基-哌嗪-1-基)-1H-吲哚；7-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3-(2-三氟甲基-苯磺醯基)-1H-吲哚；和3-苯硫基-7-哌嗪-1-基-1H-吲哚。
已經顯示式I化合物對5-HT6受體具有良好的親合性。優選的化合物顯示pKi＞8.0。
本發明的化合物可以按照如下所顯示和描述的說明性合成反應流程中所描繪的方法進行製備。
用於製備這些化合物的原料和試劑一般可從供應商如AldrichChemical Co.獲得，或者按照本領域技術人員已知的方法、遵照參考文獻所述程序進行製備，所述參考文獻如「Fieser和Fieser’s有機合成試劑」，Wiley Sons紐約，1991，1-15卷；「Rodd’s碳化合物化學」，Elsevier Science Publishers，1989，1-5卷和Supplementals；「有機反應」，Wiley SonsNew York，1991，1-40卷。下列合成反應流程僅對一些可以合成本發明化合物的方法進行說明，並且參照本申請的公開內容，可以啟發本領域技術人員並可對這些合成反應流程進行各種修飾。
如果需要的話，使用常規技術，包括但不限於過濾、蒸餾、結晶、色譜分離等，可以分離和純化合成反應流程的原料和中間體。利用常規手段，包括物理常數和光譜數據，可對這類物質進行鑑別。
除非有相反的指定，本文所述反應優選地在大氣壓下、在溫度約-78℃至約150℃、更優選約0℃至約125℃、最優選和方便地在約室溫(或環境溫度)例如約20℃下進行。
流程A流程A描述了製備哌嗪基吲哚的方法。
在苯基環上被保護的哌嗪基取代的鄰硝基甲苯可以經由如OrganicSynthesis Collective第7卷，34頁和Hetereocycles，22，195(1984)中所述的Leimgruber-Batcho合成法轉化為2位未被取代的吲哚(4a，R2和R3＝H，P是保護基團)。在適合的溶劑如DMF中、在任選地所加入的胺如吡咯烷存在下，鄰硝基甲苯(2)與N，N-二甲基甲醯胺二甲基或二乙基縮醛、叔丁氧基雙(二甲氨基)甲烷等縮合，得到二烷基氨基硝基苯乙烯(3)。將硝基苯乙烯還原為吲哚(4a，R2和R3＝H)可藉助各種方法實現，如催化氫化、轉移氫化，或者藉助化學還原劑如三氯化鈦、鐵或鋅金屬。
如Synthesis，1145(1990)中關於用1-苄基-哌嗪對2-三氟甲磺醯氧基硝基苯進行置換所述，用於Batcho-Leimgruber吲哚合成的1-保護的4-哌嗪基硝基甲苯前體可以這樣製備將具有離去基團如滷素或三氟甲磺醯氧基的硝基苯用通式a的1位被適當保護的哌嗪進行親核置換，其中P是保護基團。其它適宜的保護基團包括N-叔丁氧羰基(Boc)、苄酯基(Cbz)、乙酯基、乙醯基、苯甲醯基和甲醯基。
作為替代選擇，如J.Med.Chem.，42，4794(1999)關於1-(2-硝基苯基)-哌嗪的製備所述，哌嗪可以用於置換，所得的硝基苯基-哌嗪可以藉助常規方法保護，如用二叔丁基二碳酸酯進行處理，得到Boc衍生物。
哌嗪基吲哚或哌啶基吲哚也可以通過如Tetrahedron Letters，30，2129(1989)中所述的Bartoli吲哚合成法製備。在THF中將適當保護的2-哌嗪基或2-哌啶基硝基苯用乙烯基Grignard試劑進行處理，以在一步反應中得到吲哚(4b)。經由Leimgruber-Batcho合成法不能獲得的2-烷基取代的吲哚可以通過這種途徑製備。
哌嗪基吲哚也可以由相應的氨基吲哚開始、通過氨基與雙氯乙基胺或其適當保護的衍生物的反應而製備，這是本領域熟知的。例如，WO94/15919描述了通過用雙氯乙基胺處理7-氨基吲哚而製備7-(1-哌嗪基)吲哚的方法。
哌嗪基吲哚也可以從鄰硝基苯乙腈製備，如英國專利申請GB2097790中有關7-(4-乙酯基-哌嗪-1-基)吲哚的製備所述。
哌嗪基吲哚也可以從相應的溴吲哚開始、通過鈀催化的與適當保護的哌嗪如Boc-哌嗪偶聯(Buchwald反應)而製備。
哌啶基吲哚可以通過將適當保護的滷代吲哚轉化為鋰代吲哚、然後與適當保護的4-哌啶酮縮合、隨後進行烯烴的脫水和還原而製備。
流程B流程B描述了製備式I化合物的方法，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10和A如發明概述所定義。

通式(5)的3-芳基或3-雜芳基硫基吲哚--其中P為保護基團且W為-CH-或N--是通過吲哚鈉鹽與芳基或雜芳基二硫化物的反應而製備，如Synthesis 480(1988)所述。芳基或雜芳基二硫化物市售可得，或者可以通過本領域熟知的手段、將相應的芳基或雜芳基硫醇氧化而製備。
在標準條件下從通式(5)的哌嗪或哌啶中除去保護基團(P)，可以得到式(12)化合物。
利用適宜的氧化劑如過一硫酸鉀(OxoneTM)、3-氯過苯甲酸、過乙酸、過氧化氫、臭氧等，可以將芳基或雜芳基硫基氧化為芳基或雜芳基磺醯基。可以想見，利用一些這些氧化劑，哌嗪基的氮也可能發生氧化，得到N-氧化物。在這些情況下，利用適宜的還原劑如氫(催化氫化)、三苯基膦等可以將N-氧化物還原為通式(6)的母體哌嗪。
在標準條件下可從通式(6)-哌嗪或哌啶中除去保護基團(P)，例如通過用強酸如三氟乙酸、在適宜的溶劑如二氯甲烷或鹽酸在適宜的溶劑(如水、乙醇或乙酸乙酯)中的溶液進行處理以裂解Boc基團，得到通式(7)化合物。
其中Alk是烷基的通式(8)的1-取代的衍生物是這樣製備的，在適宜的溶劑如四氫呋喃或DMF中，通過通式(6)的母體吲哚的鈉鹽與適宜的烷基化劑如烷基滷化物或磺酸酯的烷基化作用，得到通式(9)化合物。
通式(7)或(9)的化合物與羧基醛在還原性胺化條件下偶聯，可以分別得到化合物(10)或(11)，其中R8為C1-10-烷基。
流程C流程C描述製備式I化合物的替代方法，其中R1為-SO2-A，R8為C1-10-烷基，R2、R3、R4、R5、R6為氫，且A如發明概述所定義。
式14硝基苯可以這樣製備在適合的溶劑如THF中、在強鹼如叔丁醇鉀、氫氧化鈉、氫氧化鋰或甲醇鈉存在下，式13的硝基苯與滷代甲烷衍生物如滷代甲磺醯基苯、滷代甲亞磺醯基苯或滷代甲硫基苯反應。具有離去基團L如滷代基團的式14硝基苯與1-烷基-哌嗪的親核置換可以得到式15硝基苯化合物。通過本領域熟知的各種方法如催化氫化還原硝基，優選地在Pearlman催化劑(氫氧化鈀)存在下、在適合的溶劑如THF中，可以得到式16的胺。在酸如對甲苯磺酸存在下，加入通式R2C(OR)3的原酸酯，其中R為烷基，R2為氫或烷基，然後進行環化，可以得到其中R2為氫或烷基的式18的吲哚。
本發明的化合物具有選擇性的5-HT6受體親合性，因此預期可用於治療某些CNS障礙如帕金森氏病、亨廷頓氏病、焦慮、抑鬱、躁狂性抑鬱、精神病、癲癇、強迫觀念與行為性障礙、偏頭痛、阿爾茨海默氏病(增強認知記憶)、睡眠障礙、進食障礙(例如食慾缺乏和食慾過盛)、恐慌發作、注意力缺陷多動症(ADHD)、注意力缺陷症(ADD)、藥物(如古柯鹼、酒精、菸鹼和苯並二氮雜類藥物)濫用的戒斷、精神分裂症以及與脊柱創傷和/或頭部損傷(如腦積水)有關的障礙。這類化合物也被預期可用於治療某些GI(胃腸)障礙如功能性腸障礙或腸易激症候群(IBS)，以及用於治療肥胖。
本發明化合物的藥理學是通過本領域公認的方法測定的。實施例15描述了用於測定供試化合物在放射性配體結合與功能測定法中對5-HT6受體的親合性的體外技術。
本發明包括藥物組合物，其包含至少一種本發明的化合物或其單獨的異構體、異構體的外消旋或非外消旋混合物或可藥用的鹽或溶劑化物，以及至少一種可藥用的載體，和任選的其它治療和/或預防成分。
一般而言，本發明的化合物可以以治療有效的量、通過任何公認用於具有類似作用的活性劑的施用方式施用。適宜的劑量範圍通常為每日1至500mg、優選每日1至100mg、最優選每日1至30mg，這取決於多種因素如待治療疾病的嚴重性、受治療者的年齡與相對健康狀況、所用化合物的效力、施用途徑與形式、施用所針對的適應症以及有關醫務工作者的偏好與經驗。無需額外的實驗，依賴於個人知識和本申請的公開內容，這種疾病的治療領域內的普通技術人員就能夠確定本發明化合物對於既定疾病的治療有效量。
一般而言，本發明的化合物可以藥物製劑的形式施用，所述藥物製劑包括那些適合於口服(包括口含和舌下)、直腸、鼻、局部、肺、陰道或胃腸外(包括肌內、動脈內、鞘內、皮下和靜脈內)施用的製劑，或者以適合於通過吸入或吹入施用的形式施用。優選的施用方式通常為口服，採用適宜的每日劑量方案，並且可以根據病痛的程度加以調整。
可以將本發明的一種或多種化合物以及一種或多種常規助劑、載體或稀釋劑製成藥物組合物和單位劑量的形式。藥物組合物和單位劑量形式可以包含常規比例的常規成分，可包含也可不包含另外的活性化合物或成分，並且單位劑量形式可以含有任何與所採用的預期每日劑量範圍相稱的適合有效量的活性成分。藥物組合物可以是固體劑型如片劑或填充膠囊劑、半固體劑型、粉末劑、緩釋製劑，或液體劑型如溶液劑、混懸劑、乳劑、酏劑或用於口服的填充膠囊劑；或者是用於直腸或陰道施用的栓劑形式；或者是用於腸胃外使用的無菌注射溶液的形式。因此，每片含有約一(1)毫克活性成分、或更寬泛地約0.01至約一百(100)毫克的製劑是適宜的代表性單位劑量形式。
本發明的化合物可以配製成多種口服施用的劑型。藥物組合物和劑型可以包含本發明的一種或多種化合物或其可藥用的鹽作為活性組分。可藥用的載體可以是固體或液體形式。固體形式的製備物包括粉末劑、片劑、丸劑、膠囊劑、扁囊劑、栓劑和可分散的顆粒劑。固體載體可以是一種或多種物質，其也可以充當作為稀釋劑、矯味劑、增溶劑、潤滑劑、助懸劑、粘合劑、防腐劑、片劑崩解劑或包封材料。在粉末劑中，載體通常為精細分散的固體，其與精細分散的活性組分相混合。在片劑中，活性組分通常與具有必要粘合能力的載體按適宜的比例混合併且壓製成所需的形狀和大小。粉末劑和片劑優選含有約百分之一(1)至約百分之七十(70)的活性化合物。適合的載體包括但不限於碳酸鎂、硬脂酸鎂、滑石粉、糖、乳糖、果膠、糊精、澱粉、明膠、黃蓍膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、低熔點蠟、可可脂等。術語「製備物」預計包括活性化合物與作為載體的包封材料的製劑，其提供一種膠囊，其中無論是否存在載體，活性組分均被與之結合的一種載體包圍。類似地，扁囊劑和錠劑也包括在內。片劑、粉末劑、膠囊劑、丸劑、扁囊劑和錠劑可以是適合於口服施用的固體形式。
其它適合於口服給藥的形式包括液體形式的製備物，包括乳劑、糖漿劑、酏劑、水溶液、水性混懸液，或預計在使用前不久轉化為液體形式的固體形式的製備物。乳劑可以在溶液如在丙二醇水溶液中製備，或者可以含有乳化劑如卵磷脂、脫水山梨醇單油酸酯或阿拉伯膠。水溶液可以通過將活性組分溶於水並加入適宜的著色劑、矯味劑、穩定劑和增稠劑而製備。水性混懸液可以通過將精細分散的活性組分分散在水中，其中含有粘性材料如天然或合成的樹膠、樹脂、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉和其它熟知的助懸劑。固體形式的製備物包括溶液劑、混懸劑和乳劑，並且除活性組分外還可以含有著色劑、矯味劑、穩定劑、緩衝劑、人工與天然甜味劑、分散劑、增稠劑、增溶劑等。
本發明的化合物可以配製用於胃腸外施用(例如通過注射，例如大丸劑注射或連續輸注)，並可以以單位劑量的形式存在於安瓿、預填充注射器、小體積輸液器或多劑量容器內，其中加入了防腐劑。組合物可以採取如在油性或水性賦形劑中的混懸劑、溶液劑或乳劑的形式，例如在含水聚乙二醇中的溶液劑。油性或非水性載體、稀釋劑、溶劑或賦形劑的實例包括丙二醇、聚乙二醇、植物油(例如橄欖油)和可注射的有機酯(例如油酸乙酯)，並且可以含有配製劑如防腐劑、潤溼劑、乳化劑或助懸劑、穩定劑和/或分散劑。或者，活性成分可以是粉末的形式，通過從溶液中無菌分離無菌固體或冷凍乾燥而得，使用前用適宜的賦形劑如無菌無熱原的水重新溶解。
本發明化合物可以配製成用於對表皮局部施用的軟膏劑、霜劑或洗劑或者透皮貼劑。軟膏劑和霜劑可以例如用水性或油性基質配製，並加入適宜的增稠劑和/或膠凝劑。洗劑可以用水性或油性基質配製，一般也可含有一種或多種乳化劑、穩定劑、分散劑、助懸劑、增稠劑或著色劑。適合於口腔內局部施用的製劑包括在有味道的基質通常為蔗糖和阿拉伯膠或黃蓍膠中包含活性成分的錠劑；在惰性基質如明膠和甘油或蔗糖和阿拉伯膠中包含活性成分的軟錠劑(pastille)；以及在適宜的液體載體中包含活性成分的漱口液。
本發明的化合物可以配製為栓劑使用。首先將低熔點蠟如脂肪酸甘油酯或可可脂的混合物熔化，再將活性組分例如通過攪拌均勻分散。然後將熔化的均勻混合物傾注於適宜大小的模具中，冷卻，固化。
本發明的化合物可以配製用於陰道施用。適當的形式有陰道栓、棉塞、霜劑、凝膠劑、糊劑、泡沫劑或噴霧劑，其中除了活性成分以外還含有本領域已知的載體。
本發明的化合物可以配製用於經鼻施用。通過常規手段，例如用滴管、吸移管或噴霧器，可將溶液劑或混懸劑直接施用於鼻腔。製劑可以是單劑量或多劑量的形式。在滴管或吸移管的後者情況下，這可以通過向患者施用適當的、預定體積的溶液或混懸劑得以實現。在噴霧器的情況下，這可以例如通過計量霧化噴霧泵得以實現。
本發明化合物可以配製用於氣霧劑施用，特別是向呼吸道施用，包括鼻內施用。化合物一般可具有很小的粒徑，例如五(5)微米或更小的粒徑。這樣的粒徑可以通過本領域已知的手段例如微粉化獲得。將活性成分置於加壓包裝內，其中含有適宜的拋射劑如含氯氟烴(CFC)，例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷或二氯四氟乙烷，或二氧化碳，或其它適宜的氣體。氣霧劑也可以適宜地含有表面活性劑如卵磷脂。藥物的劑量可以通過計量閥控制。作為替代選擇，活性成分可以是乾粉的形式，例如化合物在適宜的粉末基質中的粉末混合物，所述基質如乳糖、澱粉、澱粉衍生物(如羥丙基甲基纖維素)和聚乙烯吡咯烷酮(PVP)。粉末載體可在鼻腔內形成凝膠。粉末組合物可以是例如(例如明膠或泡眼包裝的)膠囊或藥筒中的單位劑量形式，膠囊或藥筒中的粉末可以藉助吸入器施用。
需要時，可以製備帶有腸溶衣的製劑，用於活性成分的持續或控制釋放施用。例如，可將本發明的化合物配製於透皮或皮下藥物遞送裝置中。當化合物必須持續釋放且患者對治療方案的順應性為決定性因素時，這些遞送系統是具有優勢的。透皮遞送系統中的化合物常被附著於皮膚粘附性固體載體上。有關的化合物也可以與滲透增強劑例如Azone(1-十二烷基氮雜環庚-2-酮)聯用。緩釋遞送系統可通過手術或注射經皮下插入至皮下層。皮下植入物將化合物包封在脂溶性膜如矽酮橡膠中或生物可降解聚合物如聚乳酸中。
藥物製備物優選為單位劑量形式。在這類形式中，製備物被細分為含有適量的活性組分的單位劑量。單位劑量形式可以是帶包裝的製備物，其包裝含有分散量的製備物，如帶包裝的片劑、膠囊劑和裝於小瓶或安瓿中的粉末劑。而且，單位劑量形式可以是膠囊劑、片劑、扁囊劑或錠劑本身，或者其可以是適當數量的任意這些帶包裝的形式。
其它適宜的藥物載體和它們的製劑參見E.W.Martin編輯的Remington藥學科學與實踐(The Science and Practice of Pharmacy)1995，Mack出版公司，第19版，Easton，Pennsylvania。實施例8-14描述了含有本發明化合物的代表性藥物製劑。
實施例下列製備例和實施例使本領域技術人員能夠更清楚地理解和實施本發明。它們不應被視為限制本發明的範圍，而僅僅是說明性的和代表性的。
製備例14-(1H-吲哚-7-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯 步驟1三氟甲磺酸3-甲基-2-硝基苯基酯 將3-甲基-2-硝基苯酚(15.3g，100mmol)在200ml二氯甲烷和42ml三乙胺中的溶液冷卻至-30℃，緩慢加入三氟甲磺酸酐(21ml，125mmol)。15分鐘後，將混合物用飽和碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌，乾燥，蒸發得到深色油狀物。經矽膠色譜純化(10％乙酸乙酯-己烷)得到26.7g三氟甲磺酸3-甲基-2-硝基苯基酯，為無色油狀物。
步驟24-(3-甲基-2-硝基苯基)-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯 將三氟甲磺酸3-甲基-2-硝基苯基酯(26.7g，93.6mmol)、1-叔丁氧羰基-哌嗪(17g，91.3mmol)和三乙胺(14ml，100mmol)的250ml乙腈溶液在回流下加熱25小時。將混合物在真空中濃縮、用水稀釋、用醚萃取。將醚層用氫氧化銨水溶液和鹽水洗滌，乾燥，蒸發。經矽膠色譜純化(10％乙酸乙酯-己烷)得到11g 4-(3-甲基-2-硝基苯基)-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯，為金色固體，m.p.101-102℃。
步驟34-(1H-吲哚-7-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯 將4-(3-甲基-2-硝基苯基)-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(10g，31mmol)、N，N-二甲基甲醯胺二甲基縮醛(13.2ml，100mmol)與吡咯烷(4ml，50mmol)的45ml DMF溶液在回流下加熱20小時。在真空中濃縮混合物，使殘餘物在乙酸乙酯與水之間分配。將乙酸乙酯層乾燥，蒸發。在50psi下、在含有2.5g 10％Pd-C的200ml THF中，使殘餘物氫化6小時。將混合物過濾、在真空中濃縮、在乙酸乙酯與HCI水溶液之間分配。將乙酸乙酯層用鹽水洗滌，乾燥並蒸發。經矽膠色譜純化(10％乙酸乙酯-己烷)得到2.5g 4-(1H-吲哚-7-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(19)，為白色固體，m.p.150-151℃。
製備例24-(1H-吲哚-5-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯
步驟14-(3-甲基-4-硝基苯基)-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯 將5-氟-2-硝基甲苯(2ml，16.4mmol)、1-叔丁氧羰基-哌嗪(3.35g，18mmol)與碳酸鉀(2.76g，20mmol)在7ml DMSO中的混合物於100℃下攪拌加熱2小時。加入水(40ml)和己烷(30ml)，收集亮黃色沉澱，用水和己烷洗滌，並在真空中乾燥，得到4.9g 4-(3-甲基-4-硝基苯基)-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯，m.p.145-146℃。
步驟24-(1H-吲哚-5-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯 將4-(3-甲基-4-硝基苯基)-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(4.3g，13.5mmol)、N，N-二甲基甲醯胺二甲基縮醛(2.12ml，16mmol)與吡咯烷(1.3ml，16mmol)的15ml DMF溶液在110℃下加熱3小時。加入另外的N，N-二甲基甲醯胺二甲基縮醛(0.7ml，5mmol)和吡咯烷(0.42ml，5mmol)並繼續在110℃下加熱15小時。將混合物在真空中濃縮，溶於50ml乙醇中，並緩慢加入到50ml含有2ml水、1g 10％Pd-C和甲酸銨(4.4g，70mmol)的熱(即將沸騰的)乙醇溶液中。加入完成後，將混合物在回流下加熱10分鐘。將混合物過濾、在真空中濃縮、在醚與碳酸鈉水溶液之間分配。將醚層用水和鹽水洗滌，乾燥(硫酸鎂)並蒸發。經矽膠色譜純化(20％乙酸乙酯-己烷)得到3g 4-(1H-吲哚-5-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(20)，為濃稠的油狀物。
4-(1H-吲哚-5-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(20)的替代製備途徑
將5-溴-1-三異丙基甲矽烷基-1H-吲哚(9g，25.5mmol)、1-叔丁氧羰基-哌嗪(5g，27mmol)、乙酸鈀(0.3g，1.3mmol)、三叔丁基膦(0.263g，1.3mmol)與叔丁醇鈉(3.65g，38mmol)在75ml二甲苯中的混合物於110℃下加熱2小時。反應混合物用200ml 50％乙酸乙酯/己烷稀釋，並使混合物通過矽膠墊進行過濾。使用足量的10％乙酸乙酯/己烷洗脫4-(1-三異丙基甲矽烷基-1H-吲哚-5-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(11.7g)，在減壓下濃縮洗脫液，回收得到淺褐色濃重的漿狀物。
向4-(1-三異丙基甲矽烷基-1H-吲哚-5-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(11.7g，25mmol)的150ml THF溶液中加入26ml 1.0M氟化四丁基銨的THF溶液。在室溫下放置2小時後，在減壓下濃縮溶液，並使殘餘物在100ml乙醚與20ml飽和碳酸氫鈉之間分配。將有機相用20ml水、10ml飽和氯化鈉洗滌，乾燥(硫酸鎂)並在減壓下濃縮。對殘餘物進行矽膠柱色譜純化，用20％乙酸乙酯/己烷洗脫，得到7g 4-(1H-吲哚-5-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(20)。
製備例34-(2-甲基-1H-吲哚-7-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯 將溴化異丙烯基鎂(234ml 0.5M THF溶液，117mmol)緩慢加入至-40℃的4-(4-硝基苯基)-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(12g，39mmol)的200mlTHF溶液中，將所得混合物在-40℃下攪拌20分鐘。加入飽和氯化銨水溶液，並用乙酸乙酯萃取混合物。將萃取液用水和鹽水洗滌，乾燥(硫酸鈉)並蒸發。經矽膠色譜純化(20％乙酸乙酯-己烷)得到4.8g 4-(2-甲基-1H-吲哚-7-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(21)，為油狀物，質譜M+315。
製備例44-(1H-吲哚-7-基)-哌啶-1-甲酸叔丁基酯 步驟14-羥基-4-(1H-吲哚-7-基)-哌啶-1-甲酸叔丁基酯 在氬氣氛下，向冷卻至-78℃的7-溴吲哚(400mg，2.04mmol)的THF(20ml)溶液中滴加正丁基鋰(3.1ml，2.0M，6.1mmol)。將反應物在-78℃下攪拌15分鐘，然後溫熱至5℃並保持30分鐘。將反應物冷卻回到-78℃，並滴加4-氧代-哌啶-1-甲酸叔丁基酯(813mg，4.08mmol)的THF(5ml)溶液。使反應物達到室溫，攪拌1小時。將反應物用水(15ml)猝滅並用EtOAc萃取(3×20ml)。合併乙酸乙酯層，用鹽水洗滌、經MgSO4乾燥並過濾。在真空中濃縮濾液，經矽膠色譜純化，用含20％丙酮的己烷洗脫，得到4-羥基-4-(1H-吲哚-7-基)-哌啶-1-甲酸叔丁基酯，為白色泡沫(520mg)。
步驟24-(1H-吲哚-7-基)-3，6-二氫-2H-吡啶-1-甲酸叔丁基酯 向4-羥基-4-(1H-吲哚-7-基)-哌啶-1-甲酸叔丁基酯(117mg，0.37mmol)的吡啶(5ml)溶液中一次性加入POCl3(70μl，0.74mmol)。將反應物攪拌24小時、緩慢加入水(10ml)猝滅並用EtOAc萃取(3×10ml)。合併乙酸乙酯層，用鹽水洗滌，乾燥(MgSO4)並濃縮，得到4-(1H-吲哚-7-基)-3，6-二氫-2H-吡啶-1-甲酸叔丁基酯，為淺黃色油狀物(100mg)。
步驟34-(1H-吲哚-7-基)-哌啶-1-甲酸叔丁基酯 向4-(1H-吲哚-7-基)-3，6-二氫-2H-吡啶-1-甲酸叔丁基酯(100mg)的EtOH(20ml)溶液中加入10％Pd/C(20mg)。將反應物置於Parr振蕩器上、55psi H2下達24小時。使反應物通過CeliteTM過濾，濃縮，得到4-(1H-吲哚-7-基)-哌啶-1-甲酸叔丁基酯(22)，為透明油狀物(78mg)。
實施例13-苯磺醯基-7-哌嗪-1-基-1H-吲哚
步驟14-(3-苯硫基-1H-吲哚-7-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯 向用冰冷卻的如製備例1所述製備的4-(1H-吲哚-7-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(19)(2.3g，7.6mmol)的20ml DMF溶液中加入氫化鈉(0.4g60％礦物油分散系，10mmol)，並將所得混合物攪拌10分鐘。加入二苯二硫(1.85g，8.5mmol)，並在室溫下將溶液攪拌16小時。加入水，用乙酸乙酯萃取混合物。將萃取液用鹽水洗滌，乾燥並蒸發，得到2.9g 4-(3-苯硫基-1H-吲哚-7-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯，為白色固體，m.p.165-166℃。
步驟24-(3-苯磺醯基-1H-吲哚-7-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯 向攪拌狀態下的4-(3-苯硫基-1H-吲哚-7-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(2.9g)在50ml甲醇與10ml THF的溶液中加入OxoneTM(9.2g，15mmol)。將混合物攪拌2小時，用水稀釋並用乙酸乙酯萃取。將乙酸乙酯層乾燥(硫酸鈉)並蒸發，得到碸N-氧化物的固體殘餘物。將其溶於50ml甲醇中，並在大氣壓下經0.3g 10％Pd-C氫化12小時。加入二氯甲烷，並將混合物過濾、蒸發。用醚研磨殘餘物，得到2.2g 4-(3-苯磺醯基-1H-吲哚-7-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯，為白色固體，m.p.168-169℃。
步驟33-苯磺醯基-7-哌嗪-1-基-1H-吲哚鹽酸鹽 將4-(3-苯磺醯基-1H-吲哚-7-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(1g，2.2mmol)溶於5ml二氯甲烷中，加入6ml三氟乙酸。10分鐘後，將混合物在真空中濃縮，溶於水，並用醚洗滌。將水層用氫氧化銨鹼化、用二氯甲烷萃取，將萃取液乾燥(硫酸鈉)並蒸發，得到游離鹼粗品。從乙醇中結晶出鹽酸鹽，得到550mg 3-苯磺醯基-7-哌嗪-1-基-1H-吲哚鹽酸鹽(101)，m.p.278-280℃。
類似地，在步驟1中將二苯二硫用適當的取代苯基二硫化物代替，製得下列化合物7-哌嗪-1-基-3-(甲苯-4-磺醯基)-1H-吲哚(102)，m.p.285-287℃；3-(3，4-二氯-苯磺醯基)-7-哌嗪-1-基-1H-吲哚(103)，m.p.290℃；3-(4-氟-苯磺醯基)-7-哌嗪-1-基-1H-吲哚(104)，m.p.247-249℃；3-(3，5-二氯-苯磺醯基)-7-哌嗪-1-基-1H-吲哚(105)，m.p.290℃；3-(2，4-二氯-苯磺醯基)-7-哌嗪-1-基-1H-吲哚(106)，m.p.300℃；3-(3-氯-苯磺醯基)-7-哌嗪-1-基-1H-吲哚(107)，m.p.295℃；3-(2-氯-苯磺醯基)-7-哌嗪-1-基-1H-吲哚(108)，m.p.280-282℃；7-哌嗪-1-基-3-(2-三氟甲基-苯磺醯基)-1H-吲哚(109)，m.p.186-187℃；3-(3-氯-苯磺醯基)-5-哌嗪-1-基-1H-吲哚(110)，m.p.192-197℃；和3-(3，4-二氯-苯磺醯基)-5-哌嗪-1-基-1H-吲哚(111)，m.p.＞300℃。類似地，在步驟1中將二苯二硫用適當的雜芳基二硫化物代替，製得下列化合物7-哌嗪-1-基-3-(吡啶-4-磺醯基)-1H-吲哚(112)，m.p.207-208℃；7-哌嗪-1-基-3-(吡啶-2-磺醯基)-1H-吲哚(113)，m.p.198-199℃；2-(7-哌嗪-1-基-1H-吲哚-3-磺醯基)-苯並噻唑(114)，m.p.295℃；和6-哌嗪-1-基-3-(吡啶-2-磺醯基)-1H-吲哚(115)，m.p.246.7-247.2℃。
實施例23-苯磺醯基-5-哌嗪-1-基-1H-吲哚 步驟14-(3-苯硫基-1H-吲哚-5-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯 向用冰冷卻的如製備例2所述製備的4-(1H-吲哚-5-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(20)(3g，10mmol)的30ml DMF溶液中加入氫化鈉(0.29g，12mmol)，並將所得混合物攪拌10分鐘。加入二苯二硫(2.6g，12mmol)，並將溶液在室溫下攪拌16小時。加入水並用乙醚萃取混合物。將萃取液用鹽水洗滌，乾燥並蒸發，得到3.83g 4-(3-苯硫基-1H-吲哚-5-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯，為褐色結晶性固體，m.p.174℃。
步驟24-(3-苯磺醯基-1H-吲哚-5-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯
將4-(3-苯硫基-1H-吲哚-5-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(2.57g，6.28mmol)的二氯甲烷(50ml)溶液在冰中冷卻，並用70％間氯過苯甲酸(4.5g)處理。除去冷卻浴，繼續在室溫下攪拌3小時。然後將混合物濃縮至乾燥，將殘餘物用乙醚(50ml)處理，充分攪拌10分鐘，過濾，濾餅用乙醚充分洗滌，風乾，得到碸N-氧化物的間氯苯甲酸鹽，為米色固體。將其溶於45ml DMF中，用0.24g Pearlmann催化劑處理，並在大氣壓下氫化4小時。然後將混合物過濾以除去催化劑，濃縮濾液至幹，將殘餘物溶於450ml乙酸乙酯-氯仿(4∶1)中，用1.5M碳酸鈉然後用水洗滌，乾燥，過濾，並部分濃縮至約50ml。混合物用75ml乙醚稀釋後，過濾固體，用乙醚洗滌並乾燥，得到2.4g 4-(3-苯磺醯基-1H-吲哚-5-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯，為粉紅色-米色固體，m.p.238-241℃(分解)。
步驟33-苯磺醯基-5-哌嗪-1-基-1H-吲哚鹽酸鹽 將4-(3-苯磺醯基-1H-吲哚-5-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(0.5g，1.13mmol)溶於5ml乙醇中，並加入3ml濃鹽酸。將混合物加熱至輕微沸騰達2至3分鐘，冷卻至室溫，用氫氧化銨鹼化並用20ml水稀釋。將混合物放置過夜後，過濾固體，用水洗滌，乾燥，得到0.37g 3-苯磺醯基-5-哌嗪-1-基-1H-吲哚(201)，為褐色結晶性固體，m.p.254-264℃(分解)。
類似地，遵照上述操作，但是將二苯二硫用適當的取代苯基二硫化物代替，製得下列化合物3-(2，3-二氯-苯磺醯基)-5-哌嗪-1-基-1H-吲哚(202)，m.p.＞300℃；5-哌嗪-1-基-3-(4-三氟甲基-苯磺醯基)-1H-吲哚(203)，m.p.274.9-280.9℃；3-(4-氯-苯磺醯基)-5-哌嗪-1-基-1H-吲哚(204)，m.p.282-286.4℃；3-(3，5-二氯-苯磺醯基)-5-哌嗪-1-基-1H-吲哚(205)，m.p.＞300℃；3-(2-氯-苯磺醯基)-5-哌嗪-1-基-1H-吲哚(206)，m.p.＞300℃；3-(4-氟-苯磺醯基)-5-哌嗪-1-基-1H-吲哚(207)，m.p.289-291℃；和3-(3-氯-苯磺醯基)-7-哌啶-4-基-1H-吲哚(208)，m.p.272.3-272.9℃。
實施例33-苯磺醯基-7-哌啶-4-基-1H-吲哚 步驟14-(3-苯硫基-1H-吲哚-7-基)-哌啶-1-甲酸叔丁基酯 向如製備例4所述製備的4-(1H-吲哚-7-基)-哌啶-1-甲酸叔丁基酯(22)(220mg，0.73mmol)的DMF(15ml)溶液中一次性加入NaH(95％，25mg，0.95mmol)。將反應物在室溫下攪拌30分鐘，並加入二苯二硫(185mg，0.88mmol)。將反應物在室溫下攪拌24小時，倒入水(50ml)中。水層用EtOAc萃取(3×20ml)，合併有機層並用鹽水洗滌，乾燥(MgSO4)並在真空中濃縮。經快速色譜純化，用含20％丙酮的己烷洗脫，得到4-(3-苯硫基-1H-吲哚-7-基)-哌啶-1-甲酸叔丁基酯，為褐色固體(200mg)。
步驟24-(3-苯磺醯基-1H-吲哚-7-基)-哌啶-1-甲酸叔丁基酯 在氮氣氛下，向冰冷的4-(3-苯硫基-1H-吲哚-7-基)-哌啶-1-甲酸叔丁基酯(190mg，0.48mmol)的二氯甲烷(20ml)溶液中分批加入間氯過苯甲酸(166mg，0.96mmol)。在0℃下反應2小時後，將反應物用二氯甲烷(30ml)稀釋並用水(15ml)洗滌。有機相用5％KOH(15ml)洗滌，濃縮，得到4-(3-苯磺醯基-1H-吲哚-7-基)-哌啶-1-甲酸叔丁基酯(156mg)。
步驟33-苯磺醯基-7-哌啶-4-基-1H-吲哚
在氮氣氛下，向4-(3-苯磺醯基-1H-吲哚-7-基)-哌啶-1-甲酸叔丁基酯(200mg，0.45mmol)的二氯甲烷(20ml)溶液中加入TFA(5ml)。30分鐘後，在真空中濃縮反應物，並使其在10％KOH水溶液(30ml)與EtOAc(30ml)之間分配。將乙酸乙酯層乾燥(MgSO4)、濃縮，得到產物，為淺褐色油狀物。用乙醚研磨，得到3-苯磺醯基-7-哌啶-4-基-1H-吲哚(301)，為褐色固體(113mg)，m.p.186-189.5℃。
實施例43-苯磺醯基-1-甲基-7-哌嗪-1-基-1H-吲哚 步驟14-(3-苯磺醯基-1-甲基-1H-吲哚-7-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯 在冰冷卻下，向4-(3-苯磺醯基-1H-吲哚-7-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(1g，2.3mmol)的20ml DMF溶液中加入氫化鈉(0.12g 60％礦物油分散系，3mmol)。在室溫下攪拌15分鐘後，將混合物用甲基碘(0.17ml，3mmol)處理。加入水，並用乙酸乙酯萃取混合物。將萃取液用水和鹽水洗滌，乾燥(硫酸鈉)並蒸發。經矽膠色譜純化(20％乙酸乙酯-己烷)得到0.9g 4-(3-苯磺醯基-1-甲基-1H-吲哚-7-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯，為泡沫狀，質譜M+455。
步驟23-苯磺醯基-1-甲基-7-哌嗪-1-基-1H-吲哚 如實施例1步驟3所述對4-(3-苯磺醯基-1-甲基-1H-吲哚-7-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯進行脫保護，得到3-苯磺醯基-1-甲基-7-哌嗪-1-基-1H-吲哚鹽酸鹽的游離鹼(401)，為白色固體，m.p.249-250℃。鹽酸鹽的m.p.為293-295℃。
類似地，遵照上述操作，但是在步驟1中將4-(3-苯磺醯基-1H-吲哚-7-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯用適當的吲哚衍生物代替，製得下列化合物1-甲基-7-哌嗪-1-基-3-(吡啶-2-磺醯基)-1H-吲哚(402)，m.p.297-298℃；3-苯磺醯基-1-甲基-5-哌嗪-1-基-1H-吲哚(403)，m.p.239-240℃(分解)；1-甲基-7-哌嗪-1-基-3-(2-三氟甲基-苯磺醯基)-1H-吲哚(404)，m.p.295℃；3-(4-氟-苯磺醯基)-1-甲基-7-哌嗪-1-基-1H-吲哚(405)，m.p.300℃；1-甲基-7-哌嗪-1-基-3-(3-三氟甲基-苯磺醯基)-1H-吲哚(406)，m.p.279-280℃；3-(2-氯-苯磺醯基)-1-甲基-7-哌嗪-1-基-1H-吲哚(407)，m.p.295-297℃；3-(3-氯-苯磺醯基)-1-甲基-7-哌嗪-1-基-1H-吲哚(408)，m.p.300℃；3-(2，3-二氯-苯磺醯基)-1-甲基-5-哌嗪-1-基-1H-吲哚(409)，m.p.198-203℃；1-甲基-5-哌嗪-1-基-3-(3-三氟甲基-苯磺醯基)-1H-吲哚(410)，m.p.235-240℃；3-(3，5-二氯-苯磺醯基)-1-甲基-5-哌嗪-1-基-1H-吲哚(411)，m.p.282-284.5℃；1-甲基-7-哌嗪-1-基-3-(吡啶-2-磺醯基)-1H-吲哚(412)，m.p.297-298℃；3-(4-氟-苯磺醯基)-1-甲基-5-哌嗪-1-基-1H-吲哚(413)，m.p.195-207℃；3-(2-氯-苯磺醯基)-1-甲基-5-哌嗪-1-基-1H-吲哚(414)，m.p.249.6-253℃；3-(3-氯-苯磺醯基)-1-甲基-5-哌嗪-1-基-1H-吲哚(415)，m.p.185.5-188.5℃；和1-甲基-5-哌嗪-1-基-3-(吡啶-2-磺醯基)-1H-吲哚(416)，m.p.256.8-257.5℃。
類似地，遵照上述操作，在步驟1中將甲基碘用異丙基碘代替，製得下列化合物3-苯磺醯基-1-異丙基-5-哌嗪-1-基-1H-吲哚(417)，M+H＝384。
實施例53-苯磺醯基-7-(4-甲基-哌嗪-1-基)-1H-吲哚 在250mg 10％Pd-C的存在下，將3-苯磺醯基-7-哌嗪-1-基-1H-吲哚(101)(500mg，1.46mmol)與1ml 37％含水甲醛的25ml乙醇溶液在大氣壓下氫化30分鐘。將混合物過濾，用水稀釋並用乙酸乙酯萃取。將乙酸乙酯層用水和鹽水洗滌，乾燥並蒸發，得到3-苯磺醯基-7-(4-甲基-哌嗪-1-基)-1H-吲哚的粗游離鹼。從乙醇-醚中結晶出鹽酸鹽，得到290mg的(501)，m.p.160-162℃。
類似地，遵照上述操作，但是將3-苯磺醯基-7-哌嗪-1-基-1H-吲哚用適當的吲哚代替，製得下列化合物3-苯磺醯基-1-甲基-7-(4-甲基-哌嗪-1-基)-1H-吲哚(502)，m.p.260-262℃；3-(3，4-二氯-苯磺醯基)-7-(4-甲基-哌嗪-1-基)-1H-吲哚(503)，m.p.196-203℃；3-(2-氯-苯磺醯基)-7-(4-甲基-哌嗪-1-基)-1H-吲哚(504)，m.p.168.5-175.9℃；3-(3-氯-苯磺醯基)-7-(4-甲基-哌嗪-1-基)-1H-吲哚(505)，m.p.163-171℃；3-(2，4-二氯-苯磺醯基)-7-(4-甲基-哌嗪-1-基)-1H-吲哚(506)，m.p.199-203℃；3-(3，5-二氯-苯磺醯基)-7-(4-甲基-哌嗪-1-基)-1H-吲哚(507)，m.p.237.1-241.5℃；7-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3-(2-三氟甲基-苯磺醯基)-1H-吲哚(508)，m.p.237.1-241.5℃；3-苯磺醯基-5-(4-甲基-哌嗪-1-基)-1H-吲哚(509)，M+H＝356；和3-(4-氟-苯磺醯基)-7-(1-甲基-哌啶-4-基)-1H-吲哚(510)，m.p.178-182℃。
類似地，遵照上述操作，但是將甲醛用適當的醛代替，製得下列化合物3-苯磺醯基-7-(4-環丙基甲基-哌嗪-1-基)-1H-吲哚(511)，m.p.280-282℃；3-苯磺醯基-7-(4-丙基-哌嗪-1-基)-1H-吲哚(512)，m.p.290-295℃；和3-苯磺醯基-7-(4-乙基-哌嗪-1-基)-1H-吲哚(513)，m.p.274-275℃。
3-苯磺醯基-7-(4-甲基-哌嗪-1-基)-1H-吲哚(501)的替代製備方法步驟11-苯磺醯基甲基-3-氯-2-硝基-苯 將100g 1-氯-2-硝基-苯(0.52mol)溶於含有86g氯甲磺醯基-苯(0.52mol)的450ml THF中。將它們注入到冷卻至-48℃並處於機械攪拌下的含12％(1M)叔丁醇鉀(KotBu)的THF溶液(1.1kg，2.2當量)中。控制加入速率，以使THF/KOtBu溶液的內部溫度不超過-40℃。加入後，將混合物(深紫色)在-45℃至-40℃下繼續攪拌3小時，直至進行TLC分析，用4∶1己烷∶乙酸乙酯作為展開劑，結果顯示全部原料已被消耗。將混合物用200ml乙酸猝滅，並溫熱至-15℃。然後用總計2.4L的水緩慢猝滅。將混合物繼續攪拌18小時，過濾，並用水洗滌三次，每次500ml。將濾餅用己烷洗滌，並在氮氣吹掃下於45-50℃的真空烘箱內乾燥，得到136g 1-苯磺醯基甲基-3-氯-2-硝基-苯，m.p.141-142℃。
步驟21-(3-苯磺醯基甲基-2-硝基-苯基)-4-甲基-哌嗪
在氮氣氛下，將10g 1-苯磺醯基甲基-3-氯-2-硝基-苯懸浮於25ml N-甲基-哌嗪中，並進行攪拌。將混合物加熱至80℃(油浴溫度)達14小時。將反應物在80℃下用125ml水猝滅，過濾濃稠的漿液，並用100ml水和100ml己烷洗滌，在氮氣吹掃下、於45℃下真空乾燥4小時，得到11.7g 1-(3-苯磺醯基甲基-2-硝基-苯基)-4-甲基-哌嗪，m.p.180-182℃。
步驟32-苯磺醯基甲基-6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基胺 向通過加熱至45℃製得的1-(3-苯磺醯基甲基-2-硝基-苯基)-4-甲基-哌嗪(25g)的四氫呋喃(500ml)溶液中加入到預氫化的Pearlman催化劑(20％Pd(OH)2/C，0.5g)的四氫呋喃(20ml)懸液中。繼續在45℃、氫氣氛下攪拌，直至反應完全(約29小時)。冷卻後，在SolkaflocTM(10g)上濾出催化劑並用四氫呋喃(50ml)洗滌。在真空下濃縮濾液，得到24.9g泡沫狀的2-苯磺醯基甲基-6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基胺。
步驟43-苯磺醯基-7-(4-甲基-哌嗪-1-基)-1H-吲哚 向2.3g 2-苯磺醯基甲基-6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基胺的20ml原甲酸三甲酯溶液中加入對甲苯磺酸(120mg)。將混合物在氮氣氛下、在回流下加熱2小時。將混合物冷卻至60℃，加入一片KOH。將混合物重新加熱至回流1.5小時。關閉加熱油浴，將混合物在氮氣氛下攪拌過夜。將混合物用50ml飽和氯化銨溶液和100ml EtOAc處理。從澄清水溶液中分離紫色有機層，用水(45ml)洗滌並蒸發得到泡沫。將該泡沫溶於80ml 200proof EtOH。溶解後，有游離鹼結晶出來。將該混合物在回流下加熱，使固體重新溶解，除去熱源後，向該混合物中加入5ml飽和HCl的乙醇溶液。在攪拌下將混合物冷卻至室溫，接種，繼而立即結晶。將混合物濃縮至約40ml並過濾。收集固體，用約3ml EtOH洗滌並在50℃的真空烘箱內乾燥，得到1.9g 3-苯磺醯基-7-(4-甲基-哌嗪-1-基)-1H-吲哚(501)，m.p.160-162℃。
實施例63-苯磺醯基-2-甲基-7-哌嗪-1-基-1H-吲哚 步驟14-(2-甲基-3-苯硫基-1H-吲哚-7-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯 向用冰冷卻的如製備例3所述製備的4-(2-甲基-1H-吲哚-7-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(21)(0.4g，1.3mmol)的5ml DMF溶液中加入氫化鈉(0.08g 60％礦物油分散系，1.9mmol)，並將所得混合物攪拌10分鐘。加入二苯二硫(0.3g，1.4mmol)並將溶液在室溫下攪拌4小時。加入水，混合物用乙酸乙酯萃取。將萃取液用鹽水洗滌，乾燥並蒸發，得到0.5g4-(2-甲基-3-苯硫基-1H-吲哚-7-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯，為油狀物，M+＝409。
步驟24-(3-苯磺醯基-2-甲基-1H-吲哚-7-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯 向攪拌狀態下的4-(2-甲基-3-苯硫基-1H-吲哚-7-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(0.5g，1.2mmol)的25ml甲醇溶液中加入OxoneTM(1.5g，2.4mmol)的20ml水溶液。將混合物攪拌2小時，用水稀釋並用乙酸乙酯萃取。將乙酸乙酯層乾燥(硫酸鈉)並蒸發，得到碸N-氧化物的固體殘餘物。將其溶於50ml甲醇中，在大氣壓下經0.3g 10％Pd-C氫化12小時。加入二氯甲烷，過濾混合物並蒸發。用乙醚研磨殘餘物，得到0.25g 4-(3-苯磺醯基-2-甲基-1H-吲哚-7-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯，為白色固體，m.p.168-169℃。
步驟33-苯磺醯基-2-甲基-7-哌嗪-1-基-1H-吲哚鹽酸鹽 將4-(3-苯磺醯基-2-甲基-1H-吲哚-7-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(0.25g)溶於2ml二氯甲烷中，並加入2ml三氟乙酸。10分鐘後，在真空中濃縮混合物，使其溶於水並用醚洗滌。將水層用氫氧化銨鹼化，用二氯甲烷萃取並將萃取液乾燥(硫酸鈉)、蒸發，得到游離鹼的粗品，將其從二氯甲烷-醚中結晶，得到35mg 3-苯磺醯基-2-甲基-7-哌嗪-1-基-1H-吲哚(601)，m.p.188-190℃。
類似地，遵照上述操作，但是在步驟1中將二苯二硫用適當的取代苯基二硫化物代替，製得下列化合物3-(4-氯苯磺醯基)-2-甲基-7-哌嗪-1-基-1H-吲哚(602)，m.p.118-120℃；3-(4-氟苯磺醯基)-2-甲基-7-哌嗪-1-基-1H-吲哚(603)，m.p.232-236℃；和3-(4-甲氧基苯磺醯基)-2-甲基-7-哌嗪-1-基-1H-吲哚(604)，m.p.182-184℃。
實施例73-苯硫基-7-哌嗪-1-基-1H-吲哚 向如實施例1步驟1所述製備的4-(3-苯硫基-1H-吲哚-7-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(700mg，1.7mmol)的4ml二氯甲烷溶液中加入三氟乙酸(5ml)。15分鐘後，將溶液用水稀釋，用氫氧化銨鹼化並用二氯甲烷萃取。將二氯甲烷層用鹽水洗滌並蒸發，得到3-苯硫基-7-哌嗪-1-基-1H-吲哚(701)，為固體。由乙醇-HCl中結晶出鹽酸鹽，得到500mg白色固體，m.p.300℃。
類似地，將4-(3-苯硫基-1H-吲哚-7-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯用如本文其它實施例所述製備的適當的含硫衍生物代替，製得下列化合物
3-(2，3-二氯-苯硫基)-5-哌嗪-1-基-1H-吲哚(702)，m.p.255.1-255.5℃；3-苯硫基-5-哌嗪-1-基-1H-吲哚(703)，m.p.246-247℃；和3-(2，6-二氯-苯硫基)-5-哌嗪-1-基-1H-吲哚(704)，M+H＝378。
實施例8口服施用的組合物
混合各成分並分裝於膠囊內，每粒含有約100mg；一粒膠囊近似於總日劑量。
實施例9
合併各成分並用溶劑如甲醇制粒。然後將製劑乾燥，並用適當的壓片機將其製成片劑(含有約20mg活性化合物)。
實施例10口服施用的組合物
混合各成分，形成口服施用的混懸劑。
實施例11胃腸外製劑(IV)
將活性成分溶於一部分注射用水中。然後在攪拌下加入足量氯化鈉以使溶液等滲。向溶液中加入其餘注射用水至規定重量，通過0.2微米濾膜過濾並在無菌條件下包裝。
實施例12栓劑
將各成分在蒸汽浴上一起熔化並混合，倒入模具內，總重2.5g。
實施例13局部用製劑
合併除水以外的全部成分並在攪拌下加熱至約60℃。然後在劇烈攪拌下加入足量約60℃的水，使各成分乳化，然後加入適量的水至約100g。
實施例14鼻用噴霧製劑製備若干含有約0.025至0.5％活性化合物的水性懸液，作為鼻用噴霧製劑。製劑任選地含有非活性成分，如例如微晶纖維素、羧甲基纖維素鈉、葡萄糖等。可以加入鹽酸調節pH。鼻用噴霧製劑可以經由鼻用噴霧計量泵施用，每次噴用通常施用約50至100微升的製劑。通常的給藥方案是每4至12小時噴用2至4次。
實施例15放射性配體結合研究按照如下方式測定了本發明化合物的體外結合活性。
配體親合性的重複測定是這樣進行的在細胞膜中競爭結合[3H]LSD，所述細胞膜來自可穩定表達重組人5-HT6受體的HEK293細胞。
所有測定均於測定緩衝液中進行，其含有50mM Tris-HCl、10mMMgSO4、0.5mM EDTA、1mM抗壞血酸，pH7.4，溫度37℃，反應體積250微升。將含有[3H]LSD(5nM)、競爭性配體和膜的測定試管在37℃搖動水浴中培育60分鐘，用Packard 96孔細胞收集器將其過濾至Packard GF-B平板(預先以0.3％PEI浸漬)上，並在冰冷的50mMTris-HCl中洗滌3次。利用Packard TopCount測定每分鐘的放射性記數，作為結合的[3H]LSD的量度。
將濃度-結合數據代入4-參數邏輯方程，得到從結合位點置換的[3H]LSD的量 其中Hill是Hill斜率，[配體]是競爭性放射性配體的濃度，IC50是放射性配體產生半數最大特異性結合的濃度。特異性結合窗是Bmax與基礎參數之間的差異。
按照實施例15對式I化合物進行測試，發現它們是選擇性的5-HT6拮抗劑。
儘管已經參照具體實施方式
描述了本發明，但本領域技術人員應當理解在不背離本發明的真正精神和範圍前提下，可以進行各種改變，可以取代等價方式。另外，可以進行多種修飾以使特定的情形、材料、物質組成、方法、一個或多個方法步驟適應於本發明的客觀精神和範圍。所有這類修飾都應包括在隨附權利要求的範圍內。
權利要求
1.通式I化合物或其單獨的異構體、異構體的外消旋或非外消旋混合物、前體藥物、或可藥用的鹽或溶劑化物， 式I其中R1為-S(O)0-2-A、-C(O)-A或-(CH2)0-1-A，其中A選自任選地被一個或多個基團取代的芳基和雜芳基，所述基團選自羥基、氰基、低級烷基、低級烷氧基、硫代烷基、滷素、滷代烷基、羥基烷基、硝基、烷氧基羰基、烷基羰基、烷基磺醯基、滷代烷基磺醯基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷基氨基羰基、烷基羰基氨基、烷基氨基磺醯基和烷基磺醯基氨基；R2選自氫、C1-6-烷基、C1-6-烷氧基和C1-6-烷硫基；R3選自氫和C1-6-烷基；R4選自氫、滷素、C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、C1-6-烷硫基、滷代烷基、氰基和烷基羰基；且R5、R6或R7之一為通式B的基團， 式B其中W為-CH-基團或氮原子，且R8、R9和R10各自獨立地選自氫和C1-10-烷基，或者R8和R9一起可以構成C3-C4亞烷基；其它各自獨立地選自氫、滷素、C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、C1-6-烷硫基、滷代烷基、氰基和烷基羰基。
2.權利要求1的化合物，其中R1為-SO2-A。
3.權利要求2的化合物，其中A為芳基。
4.權利要求3的化合物，其中A為任選被一個或多個基團取代的苯基，所述基團選自羥基、氰基、低級烷基、低級烷氧基、硫代烷基、滷素、滷代烷基、羥基烷基、硝基、烷氧基羰基、烷基羰基、烷基磺醯基、滷代烷基磺醯基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷基氨基羰基、烷基羰基氨基、烷基氨基磺醯基和烷基磺醯基氨基。
5.權利要求1的化合物，其中R1為-S-A。
6.權利要求5的化合物，其中A為芳基。
7.權利要求6的化合物，其中A為任選地被一個或多個基團取代的苯基，所述基團選自羥基、氰基、低級烷基、低級烷氧基、硫代烷基、滷素、滷代烷基、羥基烷基、硝基、烷氧基羰基、烷基羰基、烷基磺醯基、滷代烷基磺醯基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷基氨基羰基、烷基羰基氨基、烷基氨基磺醯基和烷基磺醯基氨基。
8.權利要求1的化合物，其中R7為通式B的基團，W為氮原子。
9.權利要求8的化合物，其中R1為-SO2-A。
10.權利要求9的化合物，其中A為任選地被一個或多個基團取代的芳基，所述基團選自羥基、氰基、低級烷基、低級烷氧基、硫代烷基、滷素、滷代烷基、羥基烷基、硝基、烷氧基羰基、烷基羰基、烷基磺醯基、滷代烷基磺醯基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷基氨基羰基、烷基羰基氨基、烷基氨基磺醯基和烷基磺醯基氨基。
11.權利要求10的化合物，其中A為任選地被一個或多個基團取代的苯基，所述基團選自羥基、氰基、低級烷基、低級烷氧基、硫代烷基、滷素、滷代烷基、滷代烷基磺醯基、羥基烷基、硝基、烷氧基羰基、烷基羰基、烷基磺醯基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷基氨基羰基、烷基羰基氨基、烷基氨基磺醯基和烷基磺醯基氨基。
12.權利要求9的化合物，其中A為任選地被一個或多個基團取代的雜芳基，所述基團選自羥基、氰基、低級烷基、低級烷氧基、硫代烷基、滷素、滷代烷基、羥基烷基、硝基、烷氧基羰基、烷基羰基、烷基磺醯基、滷代烷基磺醯基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷基氨基羰基、烷基羰基氨基、烷基氨基磺醯基和烷基磺醯基氨基。
13.權利要求12的化合物，其中A為任選地被一個或多個基團取代的吡啶基或苯並噻唑基，所述基團選自羥基、氰基、低級烷基、低級烷氧基、硫代烷基、滷素、滷代烷基、羥基烷基、硝基、烷氧基羰基、烷基羰基、烷基磺醯基、滷代烷基磺醯基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷基氨基羰基、烷基羰基氨基、烷基氨基磺醯基和烷基磺醯基氨基。
14.權利要求8的化合物，其中R1為-S-A。
15.權利要求14的化合物，其中A為任選地被一個或多個基團取代的芳基，所述基團選自羥基、氰基、低級烷基、低級烷氧基、硫代烷基、滷素、滷代烷基、羥基烷基、硝基、烷氧基羰基、烷基羰基、烷基磺醯基、滷代烷基磺醯基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷基氨基羰基、烷基羰基氨基、烷基氨基磺醯基和烷基磺醯基氨基。
16.權利要求15的化合物，其中A為任選地被一個或多個基團取代的苯基，所述基團選自羥基、氰基、低級烷基、低級烷氧基、硫代烷基、滷素、滷代烷基、羥基烷基、硝基、烷氧基羰基、烷基羰基、烷基磺醯基、滷代烷基磺醯基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷基氨基羰基、烷基羰基氨基、烷基氨基磺醯基和烷基磺醯基氨基。
17.權利要求1的化合物，其中R5為通式B的基團，W為氮原子。
18.權利要求17的化合物，其中R1為-SO2-A。
19.權利要求18的化合物，其中A為芳基。
20.權利要求19的化合物，其中A為任選地被一個或多個基團取代的苯基，所述基團選自羥基、氰基、低級烷基、低級烷氧基、硫代烷基、滷素、滷代烷基、羥基烷基、硝基、烷氧基羰基、烷基羰基、烷基磺醯基、滷代烷基磺醯基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷基氨基羰基、烷基羰基氨基、烷基氨基磺醯基和烷基磺醯基氨基。
21.權利要求17的化合物，其中R1為-S-A。
22.權利要求21的化合物，其中A為任選地被一個或多個基團取代的芳基，所述基團選自羥基、氰基、低級烷基、低級烷氧基、硫代烷基、滷素、滷代烷基、羥基烷基、硝基、烷氧基羰基、烷基羰基、烷基磺醯基、滷代烷基磺醯基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷基氨基羰基、烷基羰基氨基、烷基氨基磺醯基和烷基磺醯基氨基。
23.權利要求22的化合物，其中A為任選地被一個或多個基團取代的苯基，所述基團選自羥基、氰基、低級烷基、低級烷氧基、硫代烷基、滷素、滷代烷基、羥基烷基、硝基、烷氧基羰基、烷基羰基、烷基磺醯基、滷代烷基磺醯基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷基氨基羰基、烷基羰基氨基、烷基氨基磺醯基和烷基磺醯基氨基。
24.權利要求8的化合物，其中所述化合物為3-苯磺醯基-7-哌嗪-1-基-1H-吲哚；3-苯磺醯基-1-甲基-7-哌嗪-1-基-1H-吲哚；3-苯磺醯基-2-甲基-7-哌嗪-1-基-1H-吲哚；3-(4-氯苯磺醯基)-2-甲基-7-哌嗪-1-基-1H-吲哚；3-(4-甲氧基苯磺醯基)-2-甲基-7-哌嗪-1-基-1H-吲哚；7-哌嗪-1-基-3-(吡啶-4-磺醯基)-1H-吲哚；7-哌嗪-1-基-3-(吡啶-2-磺醯基)-1H-吲哚；1-甲基-7-哌嗪-1-基-3-(吡啶-2-磺醯基)-1H-吲哚；3-苯磺醯基-7-(4-甲基-哌嗪-1-基)-1H-吲哚；3-(3，4-二氯-苯磺醯基)-7-哌嗪-1-基-1H-吲哚；2-(7-哌嗪-1-基-1H-吲哚-3-磺醯基)-苯並噻唑；3-(4-氟-苯磺醯基)-2-甲基-7-哌嗪-1-基-1H-吲哚；3-(4-氟-苯磺醯基)-7-哌嗪-1-基-1H-吲哚；3-苯磺醯基-7-哌啶-4-基-1H-吲哚；7-哌嗪-1-基-3-(甲苯-4-磺醯基)-1H-吲哚；3-(3，5-二氯-苯磺醯基)-7-哌嗪-1-基-1H-吲哚；3-(3-氯-苯磺醯基)-7-哌嗪-l-基-1H-吲哚；3-(2-氯-苯磺醯基)-7-哌嗪-1-基-1H-吲哚；7-哌嗪-1-基-3-(2-三氟甲基-苯磺醯基)-1H-吲哚；1-甲基-7-哌嗪-1-基-3-(2-三氟甲基-苯磺醯基)-1H-吲哚；3-(4-氟-苯磺醯基)-1-甲基-7-哌嗪-1-基-1H-吲哚；1-甲基-7-哌嗪-1-基-3-(吡啶-2-磺醯基)-1H-吲哚；1-甲基-7-哌嗪-1-基-3-(3-三氟甲基-苯磺醯基)-1H-吲哚；3-(2-氯-苯磺醯基)-1-甲基-7-哌嗪-1-基-1H-吲哚；3-(3-氯-苯磺醯基)-1-甲基-7-哌嗪-1-基-1H-吲哚；3-苯磺醯基-1-甲基-7-(4-甲基-哌嗪-1-基)-1H-吲哚；3-(3，4-二氯-苯磺醯基)-7-(4-甲基-哌嗪-1-基)-1H-吲哚；3-(2-氯-苯磺醯基)-7-(4-甲基-哌嗪-1-基)-1H-吲哚；3-(3-氯-苯磺醯基)-7-(4-甲基-哌嗪-1-基)-1H-吲哚；3-(2，4-二氯-苯磺醯基)-7-(4-甲基-哌嗪-1-基)-1H-吲哚；3-(3，5-二氯-苯磺醯基)-7-(4-甲基-哌嗪-1-基)-1H-吲哚；7-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3-(2-三氟甲基-苯磺醯基)-1H-吲哚；3-苯硫基-7-哌嗪-1-基-1H-吲哚；或其單獨的異構體、異構體的外消旋或非外消旋混合物、或可藥用的鹽或溶劑化物。
25.權利要求17的化合物，其中所述化合物為3-苯磺醯基-5-哌嗪-1-基-1H-吲哚；3-苯磺醯基-1-甲基-5-哌嗪-1-基-1H-吲哚；3-(2，3-二氯-苯硫基)-5-哌嗪-1-基-1H-吲哚；3-(2，3-二氯-苯磺醯基)-5-哌嗪-1-基-1H-吲哚；3-(2，3-二氯-苯磺醯基)-1-甲基-5-哌嗪-1-基-1H-吲哚；1-甲基-5-哌嗪-1-基-3-(3-三氟甲基-苯磺醯基)-1H-吲哚；5-哌嗪-1-基-3-(4-三氟甲基-苯磺醯基)-1H-吲哚；3-(4-氯-苯磺醯基)-5-哌嗪-1-基-1H-吲哚；3-(3，5-二氯-苯磺醯基)-5-哌嗪-1-基-1H-吲哚；3-(3，5-二氯-苯磺醯基)-1-甲基-5-哌嗪-1-基-1H-吲哚；3-苯硫基-5-哌嗪-1-基-1H-吲哚；3-(2-氯-苯磺醯基)-5-哌嗪-1-基-1H-吲哚；3-(4-氟-苯磺醯基)-5-哌嗪-1-基-1H-吲哚；3-(4-氟-苯磺醯基)-1-甲基-5-哌嗪-1-基-1H-吲哚；3-(2-氯-苯磺醯基)-1-甲基-5-哌嗪-1-基-1H-吲哚；或其單獨的異構體、異構體的外消旋或非外消旋混合物、或可藥用的鹽或溶劑化物。
26.藥物組合物，其包含治療有效量的至少一種權利要求1至25的任一項的化合物與至少一種可藥用的載體。
27.用作藥物的權利要求1至25的任一項的化合物。
28.一種或多種權利要求1至25的任一項的化合物在製備用於治療或預防可被5-HT6激動劑緩解的疾病狀態的藥物中的用途。
29.權利要求28的用途，其中的疾病狀態包括CNS的障礙。
30.權利要求29的用途，其中的疾病狀態包括精神病、精神分裂症、躁狂性抑鬱、神經系統障礙、記憶障礙、注意力缺陷症、帕金森氏病、肌萎縮性側索硬化、阿爾茨海默氏病和亨廷頓氏病。
31.權利要求28的用途，其中的疾病狀態包括胃腸道的障礙。
32.權利要求28的用途，其中的疾病狀態為肥胖。
33.製備通式Ia化合物的方法， 式Ia其中R8為氫或C1-10-烷基，且A、R2、R3、R4、R9和R10如權利要求1所定義，其包括i)使具有通式4的化合物 其中P為保護基團，且R2、R4、R9和R10如權利要求1所定義，與通式(A-S)2化合物反應，其中A為芳基或雜芳基，ii)任選地使吲哚基團的氮原子烷基化，iii)脫保護，和iv)任選地使哌嗪或哌啶環的氮原子烷基化。
34.製備通式Ib化合物的方法， 式Ib其中R8為氫或C1-10-烷基，且A、R2、R3、R4、R9和R10如權利要求1所定義，其包括i)使具有通式4的化合物 其中P為保護基團，且R2、R4、R9和R10如權利要求1所定義，與通式(A-S)2化合物反應，其中A為芳基或雜芳基，ii)將通式(A-S)2化合物的硫原子氧化，iii)任選地將吲哚基團的氮原子烷基化，iv)使哌嗪或哌啶環的氮原子脫保護，和v)任選地將哌嗪或哌啶環的氮原子烷基化。
35.製備通式18a化合物的方法， 其中R8為C1-10-烷基，且A、R9和R10如權利要求1所定義，其包括i)使1-滷代-2-硝基苯與滷代甲磺醯基苯反應，ii)用1-烷基-哌嗪將步驟i)所得產物胺化，iii)將步驟ii)所得產物的硝基還原，和iv)將步驟iii)所得產物與原甲酸酯加成，和v)將步驟iv)所得產物環化，得到式18a化合物。
36.如前文所述的發明。
全文摘要
本發明涉及一般具有5－HT6受體親合性並且由式(I)代表的化合物或其單獨的異構體、異構體的外消旋或非外消旋混合物、或可藥用的鹽或溶劑化物，其中R
文檔編號A61P25/32GK1527816SQ02811524
公開日2004年9月8日 申請日期2002年5月29日 優先權日2001年6月7日
發明者C·C·比爾德, R·D·克拉克, L·E·菲舍, R·N·哈裡斯三世, D·B·裡普克, C C 比爾德, 克拉克, 哈裡斯三世, 菲舍, 裡普克 申請人:弗·哈夫曼-拉羅切有限公司, 弗 哈夫曼-拉羅切有限公司