氨基磷酸酯烷化劑前體藥物的製作方法

2023-06-11 13:20:51

專利名稱：：氨基磷酸酯烷化劑前體藥物的製作方法相關申請的交叉參考本申請要求2005年6月29日提交的美國臨時專利申請第60/695,755號的權益，將其引入本文作為參考。
背景技術：
：發明領域本發明提供含有氨基磷酸酯烷化劑前體藥物的組合物和使用氨基磷酸酯烷化劑前體藥物治療癌症和其它增生性疾病的方法。一般而言，本發明涉及化學、生物學、分子生物學、藥理學和醫學領域。相關技術描述用於癌症化學療法的烷基化劑(「烷化劑(alkylator)」或「芥子(mustard)」)包括多種多樣的化學藥品類，所述化學藥品具有在生理條件下烷化生物重要大分子(biologicallyvitalmacromolecule)如DNA的能力(參見Hardman等，ThePharmacologicalBasisofTherapeutics，2001，1389-1399，McGraw-Hill，NewYork，USA)。據推測，在烷化劑的抗腫瘤活性中，DNA烷化是重要的機制。化學治療的烷化劑作為強親電體，例如通過形成相鄰雜原子穩定的鎓中間體如氮丙啶或氮丙啶鎓陽離子而起作用。用於癌症療法的氨基磷酸酯基烷化劑，例如環磷醯胺和異環磷醯胺是化學療法烷化劑的重要亞類。環磷醯胺和異環磷醯胺都在肝臟被活化，並且釋放的活性烷化劑烷化腫瘤細胞內的親核部分如DNA，以便起著化學治療劑的作用。如果活性烷化劑被釋放離開腫瘤，則健康非癌細胞的生物分子的DNA和其它親核部分如磷酸酯、氨基、巰基、羥基、羧基和咪唑並基團可能被烷化。健康細胞的這類烷化可以導致患者的不期望的毒性事件(toxicevent)(參見Hardman等，同上)。環磷醯胺和異環磷醯胺仍需要能用來治療癌症或其它增生性疾病的新型氨基磷酸酯基烷化劑，優選地為對正常細胞具有更低毒性的化合物。本發明滿足這些需要並且提供新的氨基磷酸酯烷化劑前體藥物，以及使用它們進行治療的方法，如在下面的部分概述的。發明簡述在一方面，本發明提供低氧活化的氨基磷酸酯烷化劑前體藥物和合成它們的方法。本發明的氨基磷酸酯烷化劑前體藥物可具有分子式ALK-T，其中ALK是氨基磷酸酯烷化劑，T是L-Z3，其中L是連接體，Z3是生物還原基團。在一個方面，本發明提供了分子式(I)的氨基磷酸酯烷化劑前體藥物其中Y1是O、S、NR6、或NSO2R6，其中每一R6獨立為C1-C6烷基、C1-C6雜烷基、芳基或雜芳基；Y2是O、S、NR6、NCOR6或NSO2R6；R1-R5的每一個獨立地是氫、羥基、氨基、C1-C6烷基、C1-C6雜烷基、C3-C8環烷基、雜環基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基氨基、C1-C6二烷基氨基、芳基、雜芳基、C1-C6醯基、C1-C6雜醯基、芳醯基或雜芳醯基；或者R1-R5的任意兩個一起形成C3-C10雜環；或者R1-R5的每一個獨立為觸發物T，其中T是L-Z3；L選自-[C(Z1)2-Y3]v-[C(＝O)-O]q-[C(Z1)2-Z2-Y4]u-[C(Z1)2]z-[-C(Z1)＝C(Z1)]g-Z3和-[C(Z1)2-Y3]v-(S(＝O)2)q-[C(Z1)2-Z2-Y4]u-[C(Z1)2]z-[C(Z1)＝C(Z1)]g-Z3；其中每一個z、v、q、u和g獨立地為0或者1。Y3是O、S或NR7，其中每一R7獨立地是氫、羥基、C1-C6烷基、C1-C6雜烷基、C3-C8環烷基、雜環基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基氨基、C1-C6二烷基氨基、芳基、雜芳基、C1-C6醯基、C1-C6雜醯基、芳醯基或雜芳醯基；Y4是O、S或者-NR7-C(＝O)-O-；每一Z1獨立為氫、滷素、C1-C6烷基、C1-C6雜烷基、芳基、雜芳基、C3-C8環烷基、雜環基、C1-C6醯基、C1-C6雜醯基、芳醯基或雜芳醯基；Z2是C1-C6亞烷基、C1-C6雜亞烷基，其中每一X1獨立為N或CR8，每一R8獨立地是氫、滷素、硝基、氰基、CO2H、C1-C6烷基、C1-C6雜烷基、C1-C6環烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基氨基、C1-C6二烷基氨基、芳基、CON(R7)2、C1-C6醯基、C1-C6雜醯基、芳醯基或雜芳醯基X2是NR7、S或O；和Z3選自和條件是，在分子式(I)中(i)R1-R5的至少兩個選自2-滷烷基、2-烷基磺醯氧基烷基、2-雜烷基磺醯氧基烷基、2-芳基磺醯氧基烷基和2-雜烷基磺醯氧基烷基；(ii)R1-R5的至少一個選自2-滷烷基、2-C1-C6烷基磺醯氧基烷基、2-雜烷基磺醯氧基烷基、2-芳基磺醯氧基烷基和2-雜烷基磺醯氧基烷基；並且NR2R3和NR4R5中至少一個是或者(iii)NR2R3和NR4R5都合起來是以及提供其單獨的異構體或異構體的外消旋或非外消旋混合物、生物電子等排物、藥效團、藥學上可接受的鹽、溶劑化物、水合物或前體藥物。在一實施方式中，Z3是在氧化還原反應中可接受一個或多個電子的生物還原基團。在相關的實施方式中，本發明提供在處於低氧的細胞中具有50μM到0.01nmIC50或GI50的氨基磷酸酯烷化劑前體藥物。在相關的實施方式中，本發明提供在相應的常氧的細胞中具有毒性低至百萬倍、10,000倍和1000倍的低氧細胞毒性(hypoxiccytotoxicity)的氨基磷酸酯烷化劑前體藥物。在相關的實施方式中，通過抗增殖試驗並且使用含氧量低和常氧的細胞中的化合物的相對IC50值，測量細胞毒性。在相關的實施方式中，通過產克隆試驗(clonogenicassay)並且使用含氧量低和常氧的細胞中的化合物的相對C10、C50或C90值，測量細胞毒性。在另一相關的實施方式中，本發明提供在處於低氧的細胞中具有50μM到0.01nMIC50值的氨基磷酸酯烷化劑前體藥物。在另一相關的實施方式中，本發明提供在相應的常氧的細胞中毒性低至5000倍的氨基磷酸酯烷化劑前體藥物，如通過含氧量低和常氧的細胞中的相對IC50值進行測量。在另一相關的實施方式中，本發明提供氨基磷酸酯烷化劑前體藥物，其在處於低氧的細胞中具有50μM到0.01nM的IC50，並且在相應的常氧的細胞中其毒性低至1000倍，如通過在含氧量低和常氧的細胞中的相對IC50值進行測量。在相關的實施方式中，本發明的氨基磷酸酯烷化劑前體藥物具有0.1nM到50μM的低氧細胞毒性(hypoxiccytotoxicity)和10到100,000的低氧細胞毒性比率(hypoxiacytotoxicityratio)HCR，其通過常氧和含氧量低的細胞毒性的比率進行測量，並且其在本申請的後面進行更詳細的定義。在相關的實施方式中，本發明的氨基磷酸酯烷化劑前體藥物具有0.1nM到50μM的低氧細胞毒性和25到100,000的HCR。在另一相關的實施方式中，本發明的氨基磷酸酯烷化劑前體藥物具有0.1nM到5μM的低氧細胞毒性和50到10,000的HCR。在一方面，本發明提供用於治療癌症和其它增生性疾病的新的氨基磷酸酯烷化劑。在一方面，本發明提供包含本發明的氨基磷酸酯烷化劑前體藥物和藥學上可接受的賦形劑、載體或稀釋劑的藥物製劑。在一方面，本發明提供治療癌症和其它增生性疾病的方法，包括將治療有效量的本發明的氨基磷酸酯烷化劑前體藥物或者已知的氨基磷酸酯烷化劑前體藥物施用給需要該治療的患者。在一實施方式中，治療的癌症對第一線、第二線或第三線治療具有抗性，或者其是復發癌症。在另一實施方式，治療的癌症是轉移癌。在另一實施方式，本發明的氨基磷酸酯烷化劑前體藥物或者已知的氨基磷酸酯烷化劑前體藥物與至少另外的抗癌藥劑(anticanceragent)聯合施用。附圖簡述圖1說明化合物25(50mg/kg)對H460異種移植小鼠模型中腫瘤生長的影響。圖2說明化合物25(100mg/kg)對H460異種移植小鼠模型中腫瘤生長的影響。圖3說明化合物25(150mg/kg)與CDDP聯合給藥對H460異種移植小鼠模型中腫瘤生長的影響。圖4說明化合物25與CDDP聯合給藥對H460異種移植小鼠模型中腫瘤生長的影響。圖5、6和7說明化合物與吉西他濱(Gemcitabine)聯合給藥對H460異種移植小鼠模型中腫瘤生長的影響。發明詳述本發明不同的方面和實施方式的詳細描述被組織如下第I部分提供有用的定義；第II部分描述本發明的化合物和製備它們的方法；第III部分描述使用本發明的化合物單獨或聯合處理、治療、施用和配製的方法；和第IV部分提供本發明化合物的合成方法和生物試驗的實施例。該詳細的描述被組織成各部分，僅僅是為了讀者的方便，在任何部分的公開內容可用於本發明的任意方面。I.定義下面的定義被提供用來幫助讀者。除非另有其它定義，本文應用的所有的技術術語、符號和其它科學或醫學詞語或術語，意圖具有化學和醫學領域的技術人員普遍理解的含義。在一些情況下，為了清楚和/或為了容易參考，具有普遍理解含義的術語在本文中被定義，在本文中加入這些定義不應被解釋為表示與本領域通常理解的術語定義具有實質上的差異。如本文所用，「一個(a)」或「一個(an)」指「至少一個(atleastone)」或「一個或更多(oneormore)」。「烷基」指直鏈飽和單價烴基或支鏈飽和單價烴基，其具有詞綴表示的碳原子數目。如在本公開內容所使用的，詞綴(C1-Cqq)、Q1-qq或Q1-Cqq具有相同的含義，其中qq是從2-20的整數。例如(C1-C8)烷基、C1-8烷基或C1-C8烷基包括甲基、乙基、正丙基、2-丙基、正丁基、2-丁基、叔丁基、戊基和類似烷基。對於本文的每一定義(例如烷基、烯基、烷氧基、芳烷氧基(araalkyloxy))，當不含有表示烷基部分主鏈碳原子數的詞綴時，其基團或部分將具有六個或更少的主鏈碳原子。任選地，(C1-C6)烷基可以任選地進一步用取代基取代，所述取代基包括，例如，氘(「D」)、羥基、氨基、單(C1-C6)烷基氨基或二(C1-C6)烷基氨基、滷素、C2-C6烯基醚、氰基、硝基、乙烯基、乙炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、-COOH、-CONH2、單-(C1-C6)烷基-醯胺基或二-(C1-C6)烷基-醯胺基、-SO2NH2、-OSO2-(C1-C6)烷基、單(C1-C6)烷基磺醯氨基或二(C1-C6)烷基磺醯氨基、芳基、雜芳基、烷基磺醯氧基、雜烷基磺醯氧基、芳基磺醯氧基或雜芳基磺醯氧基。「烯基」指直鏈單價烴基或支鏈單價烴基，其具有詞綴表示的碳原子數目並且含有至少一個雙鍵，但是不超過三個雙鍵。例如(C2-C6)烯基包括乙烯基、丙烯基、1，3-丁二烯基和類似烯基。任選地，鏈烯基可以進一步用取代基取代，所述取代基包括，例如，氘(「D」)、羥基、氨基、單(C1-C6)烷基氨基或二(C1-C6)烷基氨基、滷素、C2-C6烯基醚、氰基、硝基、乙烯基、乙炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、-COOH、-CONH2、單-(C1-C6)烷基-醯胺基或二-(C1-C6)烷基-醯胺基、-SO2NH2、-OSO2-(C1-C6)烷基、單(C1-C6)烷基磺醯氨基或二(C1-C6)烷基磺醯氨基、芳基、雜芳基、烷基或雜烷基磺醯氧基、以及芳基或雜芳基磺醯氧基。「烷化劑」指通過與大分子上的親核體的親電反應可形成共價烷基鍵連接到大分子的反應部分。「氨基磷酸酯烷化劑(Phosphoramidatealkylator)」指存在氮丙啶或氮丙啶鎓親電體或通過分子內環化產生氮丙啶或氮丙啶鎓親電體的烷化劑。「亞烷基」指具有一到十二個碳原子的直鏈飽和二價烴基或具有一到十二個碳原子的支鏈飽和二價烴基，任選地可以進一步用取代基取代，所述取代基包括，例如，氘(「D」)、羥基、氨基、單(C1-C6)烷基氨基或二(C1-C6)烷基氨基、滷素、C2-C6烯基醚、氰基、硝基、乙烯基、乙炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、-COOH、-CONH2、單-(C1-C6)烷基-醯胺基或二-(C1-C6)烷基-醯胺基、-SO2NH2、-OSO2-(C1-C6)烷基、單(C1-C6)烷基磺醯氨基或二(C1-C6)烷基磺醯氨基、芳基、雜芳基、烷基或雜烷基磺醯氧基、以及芳基或雜芳基磺醯氧基。例如，亞烷基包括亞甲基、亞乙基、亞丙基、2-甲基-亞丙基、亞戊基、亞己基和類似亞烷基。「雜亞烷基」基本上具有前面給出的亞烷基的含義，除了在亞烷基的雙基中可以存在一個或多個雜原子(即氧、硫、氮和/或磷)。例如，雜亞烷基包括-CH2OCH2O-、-CH2CH2OCH2CH2-、-CH2CH2N(CH3)CH2CH2-、-CH2CH2SCH2CH2-和類似物。「芳基」是指6到10個環原子的單價單環或雙環芳族烴基，其被一個到八個，優選一個、兩個、三個、四個或五個取代基獨立取代，所述取代基選自氘(「D」)、烷基、環烷基、環烷基烷基、滷素、硝基、氰基、羥基、烷氧基、氨基、醯氨基、單烷基氨基、二烷基氨基、滷代烷基、滷代烷氧基、雜烷基、COR(其中R是氫、烷基、環烷基、環烷基烷基、苯基或苯基烷基)、-(CR′R＂)n-COOR(其中n是0至5的整數，R′和R＂獨立地為氫或烷基，R是氫、烷基、環烷基、環烷基烷基、苯基或苯基烷基)或-(CR′R＂)n-CONRxRy(其中n是0至5的整數，R′和R＂獨立地為氫或烷基，Rx和Ry獨立地選自氫、烷基、環烷基、環烷基烷基、苯基或苯基烷基)。在一實施方式中，Rx和Ry一起為環烷基或雜環基。更具體地，術語芳基包括但不限於，苯基、聯苯基、1-萘基和2-萘基，以及它們的取代形式。「環烷基」是指具有3至7個環碳的單價環狀烴基。環烷基可以具有一個或多個雙鍵，任選地也可獨立地用一個、兩個、三個或四個取代基取代，所述取代基選自烷基、任選取代的苯基或-C(O)Rz(其中Rz為氫、烷基、滷代烷基、氨基、單烷基氨基、二烷基氨基、羥基、烷氧基或任選取代的苯基)。更具體地，術語環烷基包括，例如，環丙基、環己基、環已烯基、苯基環已基、4-羧基環已基、2-醯胺基-環已烯基、2-二甲基氨基羰基-環已基和類似物。「雜烷基(Heteroalkyl)」是指如本文定義的烷基，其帶有一個、兩個或三個取代基，所述取代基獨立地選自氰基、-ORw、-NRxRy和-S(O)PRZ(其中p是0至2的整數)，可以理解，雜烷基的連接點是通過所述雜烷基的碳原子。Rw是氫、烷基、環烷基、環烷基-烷基、芳基、芳烷基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、醯胺基、或單烷基氨基甲醯基或二烷基氨基甲醯基。Rx是氫、烷基、環烷基、環烷基-烷基、芳基或芳烷基(araalkyl)。Ry是氫、烷基、環烷基、環烷基-烷基、芳基、芳烷基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、醯胺基、單-烷基甲醯基或二-烷基甲醯基或烷基磺醯基。Rz是氫(條件是n為0)、烷基、環烷基、環烷基-烷基、芳基、芳烷基、氨基、單烷基氨基、二烷基氨基或羥烷基。代表性實例包括，例如，2-羥乙基、2，3-二羥基丙基、2-甲氧基乙基、苄氧基甲基、2-氰乙基和2-甲基磺醯基-乙基。對於上述的每一個，Rw、Rx、Ry和Rz可以進一步被氨基、滷素、氟、烷基氨基、二烷基氨基、OH或烷氧基取代。另外，表示碳原子數目的詞綴(例如C1-C10)是指雜烷基中除氰基、-ORW、-NRxRy或-S(O)PRZ部分之外的部分中的碳原子總數。在一實施方式中，Rx和Ry一起為環烷基或雜環基。「雜芳基」是指具有5至12個環原子的單價單環、雙環或三環基，具有至少一個含有一個、兩個或三個選自N、O或S的環雜原子的芳環，剩餘的環原子為C，可以理解，雜芳基的連接點是在芳環上。雜芳環任選地被一個到八個，優選一個、兩個、三個或四個取代基獨立取代，所述取代基選自烷基、環烷基、環烷基-烷基、滷素、硝基、氰基、羥基、烷氧基、氨基、醯氨基、單烷基氨基、二烷基氨基、滷代烷基、滷代烷氧基、雜烷基、-COR(其中R是氫、烷基、苯基或苯基烷基)、-(CR′R＂)n-COOR(其中n是0至5的整數，R′和R＂獨立地為氫或烷基，R是氫、烷基、環烷基、環烷基-烷基、苯基或苯基烷基)或-(CR′R＂)n-CONRxRy(其中n是0至5的整數，R′和R＂獨立地為氫或烷基，Rx和Ry彼此獨立地選自氫、烷基、環烷基、環烷基-烷基、苯基或苯基烷基)。在一實施方式中，Rx和Ry一起為環烷基或雜環基。更具體地，術語雜芳基包括但不限於吡啶基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、異噻唑基、三唑基、咪唑基、異噁唑基、吡咯基、吡唑基、噠嗪基、嘧啶基、苯並呋喃基、四氫化苯並呋喃基、異苯並呋喃基、苯並噻唑基、苯並異噻唑基、苯並三唑基、吲哚基、異吲哚基、苯並噁唑基、喹啉基、四氫喹啉基、異喹啉基、苯並咪唑基、苯並異噁唑基或苯並噻吩基、吲唑基、吡咯並嘧啶基(pyrrolopyrymidinyl)、中氮茚基(indolizinyl)、吡唑並吡啶基、三唑並吡啶基、吡唑並嘧啶基、三唑並嘧啶基、吡咯並三嗪基、吡唑並三嗪基、三唑並三嗪基、吡唑並四嗪基、六吖茚基和七吖茚基、以及它們的衍生物。除非另外指明，雜原子在環中的排列可以是組成環原子的鍵合特性所允許的任何排列。「雜環基」或「環雜烷基」是指具有3至8個環原子的飽和或不飽和非芳族環狀基團，其中1至4個環原子是選自O、NR(其中R為氫、烷基、環烷基、環烷基烷基、苯基或苯基烷基)、P(＝O)ORw或S(O)p(其中p是0至2的整數)的雜原子，其餘的環原子是C，其中1個或2個C原子可以任選地被羰基取代。雜環基環可以任選地獨立地用1、2、3或4個取代基取代，所述取代基選自烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、環烷基、環烷基烷基、滷素、硝基、氰基、羥基、烷氧基、氨基、單烷基氨基、二烷基氨基、滷代烷基、滷代烷氧基、-COR(其中R是氫、烷基、環烷基、環烷基烷基、苯基或苯基烷基)、-(CR′R＂)n-COOR(n是0至5的整數，R′和R＂獨立地為氫或烷基，R是氫、烷基、環烷基、環烷基烷基、苯基或苯基烷基)、或-(CR′R＂)n-CONRxRy(其中n是0至5的整數，R′和R＂獨立地為氫或烷基，Rx和Ry彼此獨立地為氫、烷基、環烷基、環烷基烷基、苯基或苯基烷基)。更具體地，術語雜環基包括但不限於吡啶基、四氫吡喃基、N-甲基哌啶-3-基、N-甲基吡咯烷-3-基、2-吡咯烷酮-1-基、呋喃基、喹啉基、噻吩基、苯並噻吩基、吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基、吡咯烷基、四氫呋喃基、四氫硫代呋喃基、1，1-二氧代-六氫-1Δ6-硫代吡喃-4-基、四氫咪唑並[4，5-c]吡啶基、咪唑啉基、哌嗪基和哌啶-2-酮基和它們的衍生物。表示碳原子數目的詞綴(例如C3-C10)是指環雜烷基或雜環基部分中除雜原子數目之外的碳原子總數。「C1-C6醯基」指-CO-(C1-C6烷基)，其中術語烷基定義如上。「C1-C6雜醯基」指-CO-(C1-C6雜烷基)，其中術語雜烷基定義如上。「芳醯基」指-CO-芳基，其中術語芳基定義如上。「雜芳醯基」指-CO-雜芳基，其中術語雜芳基定義如上。「Rsul磺醯氧基(Rsulsulfonyloxy)」指Rsu1-S(＝O2)-O-，其包括烷基磺醯氧基、雜烷基磺醯氧基、環烷基磺醯氧基、雜環烷基磺醯氧基、芳基磺醯氧基和雜芳基磺醯氧基，其中Rsul分別是烷基、雜烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，其中烷基、雜烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基定義如上。烷基磺醯氧基的實例包括Me-S(＝O)2-O-、Et-S(＝O)2-O-、CF3-S(＝O)2-O-和類似物，芳基磺醯氧基的實例包括和類似物。烷基磺醯氧基、雜烷基磺醯氧基、環烷基磺醯氧基、雜環烷基磺醯氧基、芳基磺醯氧基和雜芳基磺醯氧基基團在氨基磷酸酯烷化劑中可以是離去基團，在細胞中可被核酸如DNA或RNA和蛋白質的咪唑、羧酸酯或硫醇所取代，這引起烷基化以及細胞死亡。各種Rsul磺醯氧基基團與核酸、蛋白質或水的反應速率可根據例如Rsul部分的吸電子性質和空間體積進行調控，並且這些反應可提供氨基磷酸酯烷化劑和其前體藥物，特別地，它們在腫瘤的普通和氧含量低的區域對腫瘤比對健康細胞具有更強的毒性。「取代基」與在上述每一基團的定義中具體描述的取代基一起，指選自下列的取代基氘、-滷素、-OR′、-NR′R＂、-SR′、-SiR′R＂R′＂、-OC(O)R′、-C(O)R′、-CO2R′、-CONR′R＂、-OC(O)NR′R＂、-NR＂C(O)R′、-NR′-、C(O)NR＂R′＂、-NR＂C(O)2R′、-NH-C(NH2)＝NH、-NR′C(NH2)＝NH、-NH-C(NH2)＝NR′、-S(O)R′、-S(O)2R′、-S(O)2NR′R＂、-NR′S(O)2R＂、-CN和-NO2、-R′、-N3、全氟(C1-C4)烷氧基和全氟(C1-C4)烷基，其數目在零到基團上開放化合價總數之間；和其中R′、R＂和R′＂獨立地選自氫、C1-8烷基、C3-6環烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、未取代的芳基和雜芳基、(未取代芳基)-C1-4烷基、和未取代烷氧基-C1-4烷基、用1-3個滷素取代的芳基、未取代的C1-8烷基、C1-8烷氧基或C1-8硫代烷氧基、或者未取代的芳基-C1-4烷基。當R′和R＂被連接到同一氮原子，它們可與氮原子結合形成3-、4-、5-、6-或7-元環。例如-NR′R＂指包括1-吡咯烷基和4-嗎啉基。其它適合的取代基包括每一個通過1-4個碳原子的亞烷基範圍連接到環原子的上述芳基取代基。芳基或雜芳基環的相鄰原子上的取代基中的兩個可任選被具有式-T2-C(O)-(CH2)q-U3-的取代基所取代，其中T2和U3獨立地為-NH-、-O-、-CH2-或單鍵，並且q是從0到2的整數。可選地，芳基或雜芳基環的相鄰原子上的取代基中的兩個可任選被具有式-A-(CH2)r-B-的取代基所取代，其中A和B獨立地為-CH2-、-O-、-NH-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-S(O)2NR′-或單鍵，並且r是從1到3的整數。如此形成的新環的單鍵中的一個可任選地被雙鍵所取代。可選地，芳基或雜芳基環的相鄰原子上的取代基中的兩個可任選被具有式-(CH2)s-X5-(CH2)t-的取代基所取代，其中s和t獨立地為從0到3的整數，並且X5是-O-、-NR′-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-或-S(O)2NR′-。在-NR′-和-S(O)2NR′中的取代基R′選自氫或未取代的C1-6烷基。本發明的某些化合物擁有不對稱碳原子(光學中心)或雙鍵；外消旋物、非對映體、幾何異構體、結構異構體(regioisomer)和單獨的異構體(例如分離的對映體)都擬被包括在本發明的範圍之內。本發明的化合物在組成這些化合物的一個或多個原子上也可包括非天然部分的原子同位素。例如，化合物可用放射性同位素放射標記，所述放射性同位素例如氚(3H)、碘-125(125I)或碳-14(14C)。本發明的化合物的所有同位素的變體——無論是不是具有放射性，都擬被包括在本發明的範圍之內。術語「藥學上可接受的鹽」是指包括用相對無毒性的酸或鹼——這取決於在本文描述的化合物上的具體取代基，製備的活性化合物的鹽。當本發明的化合物含有相對酸性官能度時，通過將這些化合物的中性形式與足夠量的需要的鹼相接觸可得到鹼性加成的鹽，所述的鹼是純的或者在適合的惰性溶劑中。源自藥學上可接受的無機鹼的鹽的實例包括鋁、銨、鈣、銅、鐵、亞鐵、鋰、錳、鎂、亞錳、鉀、鈉、鋅和類似物。源自藥學上可接受的有機鹼的鹽包括下述物質的鹽伯胺、仲胺和叔胺，這包括取代的胺、環胺、天然存在的胺和類似胺，例如精氨酸、甜菜鹼、咖啡鹼、膽鹼、N，N′-二卞基乙二胺、二乙胺、2-二乙氨基乙醇、2-二甲氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基嗎啉、N-乙基哌啶、葡糖胺(glucamine)、氨基葡糖(glucosamine)、組氨酸、哈胺、異丙胺、賴氨酸、甲基葡糖胺、嗎啉、哌嗪、哌啶(piperadine)、聚胺樹脂、普魯卡因、嘌呤、可可鹼、三乙胺、三甲胺、三丙胺、三羥甲基甲胺(tromethamine)和類似物。當本發明的化合物含有相對鹼性官能度時，通過將這些化合物的中性形式與足夠量的需要的酸相接觸可得到酸性加成的鹽，所述的酸是純的或者在適合的惰性溶劑中。藥學上可接受的酸加成的鹽的實例包括源自無機酸的鹽，所述無機酸如鹽酸、氫溴酸、硝酸、碳酸、一氫碳酸、磷酸、一氫磷酸、二氫磷酸、硫酸、一氫硫酸、氫碘酸、或亞磷酸和類似物，以及源自相對無毒性的有機酸的鹽，所述有機酸如乙酸、丙酸、異丁酸、馬來酸、安息香酸、琥珀酸、辛二酸、反丁烯二酸、扁桃酸、鄰苯二甲酸、苯磺酸、對-甲基磺酸(p-tolysulfonicacid)、檸檬酸、酒石酸、甲磺酸(methanesulfonicacid)和類似物。也包括胺基酸如精氨酸和類似物的鹽，以及有機酸如葡糖醛酸或半乳糖醛酸和類似物的鹽(參見如Berge，S.M.等，＂PharmaceuticalSalts＂，JournalofPharmaceuticalScience，1977，66，1-19)。本發明某些具體的化合物同時含有鹼性和酸性官能度，這樣允許化合物被轉化為鹼或酸加成的鹽。化合物的中性形式可通過將鹽與鹼或酸接觸並且用傳統的方式分離母體化合物而再產生。化合物的母體形式在某些物理性質上與各種鹽形式不同，例如在極性溶劑中的溶解度，但是在其它方面，對於本發明，鹽與化合物的母體形式是相同的。本發明的某些化合物可以以非溶劑化形式以及溶劑化形式存在，所述溶劑化形式包括水合形式。通常而言，溶劑化形式與非溶劑化形式相同，並擬被包括在本發明的範圍內。本發明的某些化合物可以以多晶型或非晶型形式存在。通常而言，所有的物理形式對於本發明考慮的用途而言是相同的，並擬被包括在本發明的範圍內。如本文使用的，「葡萄糖類似物」包括單-、二-和三糖。葡萄糖類似物包括含有氨基葡糖、N-乙醯基-氨基葡糖的糖；果糖；甘露糖和甘露糖衍生物；葡萄糖和葡萄糖衍生物，包括但不限於2-脫氧葡萄糖(2-DG)、N-乙醯基-2-氨基-2-脫氧葡萄糖、3-氨基-3-脫氧-葡萄糖、2-氨基-2-脫氧-葡萄糖；和半乳糖和半乳糖衍生物，包括但不限於D-2-脫氧-D-半乳糖、D-4-氨基-4-脫氧-半乳糖和D-2-氨基-2-脫氧-半乳糖。因此，葡萄糖類似物可以與葡萄糖或衍生物如DG和氨基葡糖不同，因為其是其差向異構體。另外，葡萄糖類似物可以是任意前述化合物的氟化衍生物。而且，任意前述化合物的環中的氧可用選自硫、碸和類似物的等排物所取代。例如葡萄糖類似物可以是5-硫代-D-葡萄糖或其衍生物。波浪線指將一個基團或部分連接到另一個基團或部分的位置。例如和表示硫代基團是連接另一個基團或部分的位置。術語CO、C(O)、-CO-在本文可以互相交換使用。術語CO2和COO在本文可以互相交換使用。術語SO2、S(O)2在本文可以互相交換使用。術語SO和S(＝O)在本文可以互相交換使用。術語PO和P(＝O)在本文可以互相交換使用。如本文使用的，化學部分如分子、基團或原子的「生物等排物」指具有相似大小和空間位置的一對電子對或多對電子對的另外的化學部分。生物等排物和生物等排性是公知的用於預測化合物生物活性的工具，這基於如此假設具有相似大小、形狀和電子密度的化合物可具有相似的生物活性。已知的生物等排取代包括，例如-F、-OH、-NH2、-Cl和CH3的相互交換；-Br和-i-C3H7的互相交換；-I和-t-C4H9的互相交換；-O-、-S-、-NH-、-CH2-和-Se-的互相交換；-N＝、-CH＝和-P＝(在環狀或非環狀部分)的互相交換；苯基和吡啶基的互相交換；-C＝C-和-S-(例如苯和噻吩)的互相交換；芳族氮(Rar-N(Rar)-Rar)與不飽和碳(Rar-C(＝Rar)-Rar)的互相交換；以及-CO-、-SO-和-SO2-的互相交換。這些實例不限於生物等排等價物的範圍，本領域的技術人員將能鑑定本領域其它已知的生物等排取代。參見，例如Patani等，1996，Chem.Rev.963147-76；和Burger，1991，AProg.DrugRes.37287-371。已知分子的結合能力或功能的合適的定量預測可基於分子中少量的原子或官能團的空間排列進行。如本文使用的，這種排列被稱為「藥效團」，在分子中的一個或多個藥效團被鑑定後，該信息可被用來鑑定含有相同或相似藥效團的其它分子。該方法對醫學化學領域的普通技術人員是公知的，並且作為在本申請中描述的結構信息鑑別氨基磷酸酯烷化劑前體藥物和氨基磷酸酯烷化劑的藥效團。進行藥效團相關搜索可用的程序的實例是來自ChemicalComputingGroup的3D藥效團搜索程序(參見http://www.chemcomp.com/fdept/prodinfo.htm)。「任選的」或「任選地」指其後描述的事件或情況可以發生，但不是必須發生，並且指該描述包括事件或情況發生的情形和事件或情況不發生的情形。例如，「任選地用烷基基團單或雙取代的雜環基團」指，烷基可以但不是必須存在，並且該描述包括雜環基團被用烷基基團單或雙取代的情形和雜環基團沒有被用烷基基團取代的情形。取代基或變化的組合是允許的，僅僅如果這類組合產生穩定或化學可行的化合物。穩定的化合物或化學可行的化合物是當被保持在4℃或更低溫度下，在不存在溼氣或其它化學反應條件時，化學結構可在至少一周內基本上不發生改變的化合物。如本文使用的，「前體藥物」是這樣的化合物，其在給藥後被代謝或通過其它方式轉變為活性形式，或比前體藥物本身在至少一個生物性質上更有活性的形式。為了產生前體藥物，藥學活性化合物(或其適當的前體)可以被化學修飾，以便修飾形式具有較低活性或失活，但是該化學修飾在某些生物條件下可被有效逆轉，使得化合物的藥學活性形式通過代謝或其它生物過程產生。相對於該藥物而言，前體藥物可以具有，例如改變的代謝穩定性或轉運特性、較少的副作用或較低的毒性、或改善的味道(參見文獻Nogrady，1985，MedicinalChemistryABiochemicalApproach，OxfordUniversityPress，NewYork，pages388-392)。前體藥物也可使用如此的化合物製備，這些化合物不是藥物但是其在某些生物條件下活化後，產生藥學活性化合物。如本文使用的氨基磷酸酯烷化劑前體藥物是在活化後釋放活性氨基磷酸酯烷化劑的前體藥物。如本文使用的「細胞毒劑」是對細胞產生毒性影響的試劑或化合物。如本文使用的，「細胞抑制劑」是抑制或壓制細胞生長和增殖的試劑。如本文使用的「低氧的細胞」是居留在低氧的體內環境中的細胞，例如在低氧的腫瘤區或在體外的細胞。如本文使用的「常氧的細胞」是居留在常氧的體內或體外環境中的細胞。如本文使用的化合物或試劑的「低氧細胞毒性」是其對低氧細胞的細胞毒性。如本文使用的化合物或試劑的「常氧細胞毒性」是其對常氧細胞的細胞毒性。如本文使用的「生物還原基團」指在氧化還原反應中接受電子的基團。生物還原基團是下列基團(1)可被還原，即，能接受電子、氫和/或氫負離子的基團；(2)可在體內和/或體外被還原；(3)可在低氧下在體內和/或體外被還原；(4)可通過DT-心肌黃酶、硫醇或通過光化學或電化學方法在體內和/或體外被還原；或(5)可通過生物方法例如酶水解、代謝等被除去和/或切割。例如，以及如下面更詳細的描述，一種生物還原基團是可用多種基團取代的硝基咪唑。生物還原基團的其它實例包括但不限於基於缺電子硝基苯(electrondeficientnitrobenzene)、缺電子硝基苯甲酸醯胺、硝基吡咯(nitroazole)、硝基咪唑、硝基噻吩、硝基噻唑、硝基噁唑、硝基呋喃和硝基吡咯(nitropyrrole)，其中可任選取代這些類部分的每一個，這樣生物還原基團的氧化還原電位處於如此範圍內——在該範圍內在腫瘤的低氧條件下，基團可通過DT-心肌黃酶和/或硫醇進行還原。根據本文的公開內容，本領域的技術人員將理解如何取代這些和其它的生物還原基團，以提供具有處於所述範圍內氧化還原電位的生物還原基團。一般而言，本領域技術人員可通過修飾基團以含有吸電子基團、給電子基團或這類基團的組合，來「調整」生物還原基團的氧化還原電位。例如，硝基噻吩、硝基呋喃和硝基噻唑基團可用一種或多種給電子基團取代以達到需要的氧化還原電位，所述給電子基團包括但不限於甲基、甲氧基或氨基基團。在另一實例中，可用吸電子基團取代硝基吡咯部分以達到需要的氧化還原電位，所述吸電子基團包括但不限於氰基、醯胺、-CF3和氨磺醯基團。為了這個目標，可以使用強吸電子基團例如氰基、碸、氨磺醯、醯胺、或-CF3和輕度吸電子基團例如-CH2-滷素，其中滷素是-F、-Cl或-Br。如本文使用的，「抗瘤藥」、「抗腫瘤藥」或「抗癌藥」指用於治療癌症的任何藥劑。這類藥劑可單獨使用或者與其它化合物聯合使用，它們可緩解、減輕、改善、抑制或者置於或保持在與瘤、腫瘤或癌症相關的臨床症狀或診斷標記的緩解狀態。抗瘤劑包括但不限於抗血管生成藥、烷基化劑(alkylatingagent)或烷化劑(alkylator)、抗代謝物、某些天然產物、鉑配位絡合物(platinumcoordinationcomplexe)、蒽醌、取代脲、甲基肼衍生物、皮質激素抑制劑、某些激素和拮抗劑、抗癌多糖、化學保護劑以及某些草本或其它植物提取液。如本文使用的，「癌症」指異常細胞的不受控制的生長和擴散所導致的一類100多種疾病中的一種，其可以採取實體瘤、淋巴瘤和非實體瘤如白血病的形式。如本文使用的，「惡性癌症」指具有轉移能力、並且失去了生長和位置控制的癌細胞或者癌症。如本文使用的，「瘤」(瘤形成)或「腫瘤」指異常的新細胞或組織生長，其可以是良性的或者惡性的。如本文使用的，「治療」疾病或患者是指採取步驟獲得有益或所需的結果，包括臨床結果。對於本發明，有益或所需的臨床結果包括但不限於癌症或其它增生性疾病的一個或多個症狀的緩解或改善，疾病程度減輕，疾病進展延遲或減慢，疾病狀態改善、減輕或穩定，和如下所述的其它有益結果。如本文使用的，一個症狀或多個症狀的「減輕(reduction)」(和此詞語的語法等價詞)是指降低症狀(一種或多種)的嚴重程度或頻率，或消除症狀(一種或多種)。如本文使用的，「給藥」或向對象「給藥」(和此詞語的語法等價詞)可以包括直接給藥，包括自給藥，和/或間接給藥，包括開藥物處方的行為。例如，如本文使用的，指導患者自給藥和/或為患者提供藥物處方的醫生是向患者給藥。如本文使用的，藥物的「治療有效量」是這樣的藥物量，當給予患有癌症的對象時，其將具有預期的治療效果，例如，對象的癌症的一個或多個表現的緩解、改善、減輕或消除。全部治療效應不必通過給予一個劑量而出現，可以僅在給予一系列劑量之後出現。因此，治療有效量可以在一次或多次給藥中給予。如本文使用的，藥物的「預防有效量」是這樣的藥物量，當給予對象時，其將具有預期的預防效果，例如，防止或延遲疾病或症狀的發生(或再發)或降低疾病或症狀的發生(或再發)的可能性。全部預防效應不必通過給予一個劑量而出現，可以僅在給予一系列劑量之後出現。因此，預防有效量可以在一次或多次給藥中給予。如本文使用的，「第二線」治療指如此治療，其對一次化學療法方案(regimen)或「第一線」化學療法沒有應答的癌症給於治療。「第三線」治療指如此治療，當初始治療——第一線治療和接下來的治療——第二線治療不起作用或者不再起作用時，給與癌症的治療。如本文使用的「LogP」指物質親脂性的測量，親脂性基於辛醇和水之間物質的分配而確定。IIa.化合物大多數藥物調節的癌症治療——包括基於氨基磷酸酯烷化劑的治療，依賴於被稱為細胞毒劑的毒素，其對分裂細胞靶向具有選擇性，所述細胞靶向例如其複製的DNA、微管和多種生長因子和生長因子受體。這些藥物是有效的，因為通常癌細胞比正常細胞分裂更頻繁。然而，這些藥物不可避免地幾乎不能殺死患者的所有癌細胞。一個原因是癌細胞可突變並且發展出藥物抗性。另一個原因是不是所有的癌細胞都比正常細胞分裂更頻繁，緩慢分裂的癌細胞可能如同正常細胞對這樣的細胞毒劑一樣不敏感，或者甚至比正常細胞對細胞毒劑更不敏感。有些癌細胞存在於血管化較差的實體瘤中，不能產生細胞分裂所需要的能量，並且分裂緩慢。當腫瘤生長時，它需要血液供應，因而需要生長出新的血管。支持腫瘤生長的新血管通常是混亂的；這使腫瘤的重要區域血管化較差，並且甚至使血管化區域受到間歇式阻塞。腫瘤中這些血管化較差的和阻塞的區域的含氧量變低——與相應的正常組織相比它們具有較低的氧濃度或較低的氧分壓，它們中的細胞表現出較慢的分裂速率。因而，僅有10％的實體瘤的中值氧濃度(medianoxygenconcentration)落入了正常範圍40-60mmHg內，而有50％的實體瘤的中值氧濃度低於10mmHg。腫瘤的低氧區域代表癌細胞轉移和癌細胞對抗治療的重要來源(參見，例如DeJaeger等，BrJCancer.2001，84(9)1280-5和Rofstad等，BrJCancer.1999，80(11)1697-707)。那麼，不值得奇怪的是，較低腫瘤氧水平與對治療反應不足、增加的轉移和較差的存活率相關。環磷醯胺和異環磷醯胺的活化和作用的機制可舉例說明這些藥劑如何不可能特異性靶向該困難，以殺死低氧區域的腫瘤。環磷醯胺和異環磷醯胺都是前體藥物並且可在肝臟中經由中間體被氧化激活，以產生活性氨基磷酸酯烷化劑，分別為烷化劑1(環磷醯胺芥子)和烷化劑2(異環磷醯胺芥子)(參見下面)。電中性半縮醛1和2可以具有數分鐘的半衰期，並且可滲透進或滲透出細胞。相反，陰離子烷化劑1和2具有小得多的細胞膜滲透能力，並且一旦在細胞外形成，不能有效地通過烷化細胞DNA而殺死細胞。當氨基磷酸酯烷化劑到達腫瘤，它們通常殺死快速生長、良好血管化、常氧、腫瘤外部區域的細胞。然而，這些氨基磷酸酯烷化劑在滲透入血管化更差、較緩慢生長、逐漸低氧的內部腫瘤區域方面並且在殺死其內的腫瘤細胞方面不是那麼有效。在任意的這些活化烷化劑到達腫瘤之前，它們可與健康細胞反應並且導致毒性和/或細胞死亡。雖然低氧腫瘤很難治療，但低氧腫瘤區可以產生各種化學基團的還原衍生物(參見文獻Workman等，1993，CancerandMetast.Rev.1273-82)，並且細胞毒素的前體藥物可以被開發以利用這種生物還原環境(PCT申請US04/009667和US05/08161；PCT/US2005/041959和PCT/US2005/042095，都屬於Matteucci等)。通過一起使用生物還原基團(Z3)和烷化劑，可構建這類低氧還原(或低氧活化)前體藥物。生物還原基團可用作共價結合或連接到氨基磷酸酯烷化劑的觸發物(Trigger)部分的一部分。本發明的化合物通常被描述為氨基磷酸酯烷化劑前體藥物。一般而言，本發明的氨基磷酸酯烷化劑前體藥物具有下列結構Alk-觸發物其中Alk是氨基磷酸酯烷化劑，觸發物T具有結構L-Z3，其中連接體L被結合到生物還原基團Z3。在一實施方式中，觸發物T是低氧激活觸發物。氨基磷酸酯烷化劑衍生物在下列參看文獻中被報導Borch等，J.Med.Chem.2000，432258-65；2001，4469-73；2001，4474-7；Hernick等J.Med.Chem.2002，453540-8；Hernick等，J.Med.Chem.2003，46148-54；美國專利第4,908,356；5,306,727；5,403,932；5,190,929；5,472,956；和6,656,926號；美國專利申請公開第2003/0008850號；和Papot等，Curr.Med.Chem.，2002，2，155-85，它們分離的化合物在其中被公開，這不是本發明的主題。在一些實施方式中，本發明的氨基磷酸酯烷化劑前體藥物具有一種或多種下列特性(i)在低氧的組織中，更高的低氧毒性或更低的IC50或IC90值，(ii)更低的含氧正常的細胞毒性，以及(iii)更低的毒副作用情況或這些特性的一些組合。在一些實施方式中，本發明的氨基磷酸酯烷化劑前體藥物與已知的氨基磷酸酯烷化劑衍生物不同，在於(i)釋放的氨基磷酸酯烷化劑的性質，(ii)連接體(L)和/或生物還原基團Z3的性質，(iii)一種以上生物還原基團部分的存在，或這些特性的一些組合，(iv)通過更大的HCR值測定的增加的低氧選擇性細胞毒性，(v)增加的水溶性，(vi)增加的對肝臟微粒降解的穩定性和/或(vii)提供有效的氨基磷酸酯烷化劑前體藥物，所述前體藥物是非手性的，並且避免在體內代謝中特異性的對映體。為了理解為什麼本發明的前體藥物化合物代表對已知抗癌氨基磷酸酯烷化劑衍生物的明顯進步，了解腫瘤生物學特別是在低氧條件下的腫瘤生物學，了解本文提供的前體藥物的藥物動力學和藥效動力學是特別有幫助的。為了有效的腫瘤治療，低氧活化前體藥物對於健康的常氧的細胞比對低氧腫瘤細胞具有少得多的毒性。在一些實施方式中，本發明的低氧活化前體藥物對於常氧的細胞比對於低氧細胞具有更少的活性和更低的毒性。當這類本發明的前體藥物遇倒實體瘤組織內的低氧、還原環境時，生物還原基團的還原引起氨基磷酸酯烷化劑或活性細胞毒素的分解。在腫瘤區內釋放氨基磷酸酯烷化劑，並且可更容易地滲入實體瘤的低氧區。這些氨基磷酸酯烷化劑可在很難到達的實體瘤的低氧區殺死細胞，同時減少了非癌健康細胞的死亡和對患者的毒副作用。因此，本發明提供低氧活化前體藥物，對比於低氧、腫瘤細胞，其對健康、常氧的細胞具有低得多的毒性。在某些實施方式中，本發明的氨基磷酸酯烷化劑前體藥物使用含有硝基的芳族或吲哚醌部分作為觸發物T中的生物還原基團。在低氧腫瘤中，硝基基團被還原為羥氨基或氨基基團，電子對從氨基或羥氨基流動穿過觸發物T的共軛π電子體系釋放氨基磷酸酯烷化劑。在另一實施方式中，在低氧腫瘤中，吲哚醌被還原為吲哚氫醌，電子對從氫醌流動穿過觸發物T釋放氨基磷酸酯烷化劑。釋放的氨基磷酸酯烷化劑在低氧腫瘤中和/或在低氧腫瘤附近殺死細胞。許多酶可負責觸發物中生物還原基團Z3的還原。例如，細胞色素P450還原酶可在第一步分別將生物還原基團中的硝基或醌部分還原成NO2(-)或半醌自由基陰離子。與常氧的組織相比，低氧腫瘤區可具有更高濃度的還原酶。在常氧的請況下，如在良好血管化的健康組織中，在存在氧的情況下，形成的NO2(-)或半醌自由基陰離子可與氧反應以回復到生物還原基團，並且最終不會產生或釋放氨基磷酸酯烷化劑。共價結合到NO2(-)或半醌自由基陰離子的芳基或雜芳基部分調控自由基陰離子的氧敏感性。生物還原基團的氧敏感性可部分地根據生物還原基團的還原電位而變化。因此，例如，一生物還原基團在具有1％氧的低氧腫瘤區可被還原，另一生物還原基團在具有0.1％氧的低氧腫瘤區被還原，而又一生物還原基團在具有0.01％氧的低氧腫瘤區被還原。當生物還原基團如此容易被還原以致細胞色素P450還原酶或其它還原劑(「還原劑」)在健康常氧的組織中，在存在氧的情況下可將其還原時，生物還原基團失去了一些或所有其低氧特異性。如果生物還原基團中的NO2(-)或半醌自由基陰離子不與氧反應或者與氧反應緩慢，自由基陰離子本身可釋放氨基磷酸酯烷化劑，或者其可被進一步還原並且釋放氨基磷酸酯烷化劑，這引起對健康常氧的細胞和組織的毒性。本發明的新的氨基磷酸酯烷化劑前體藥物對低氧癌細胞和組織比對健康常氧的細胞和組織的毒性更大。將生物還原基團Z3還原的容易或困難性可通過生物還原基團的還原電位進行量度，並且其受連接體(L)和氨基磷酸酯烷化劑(Alk-H)影響。例如，與將生物還原基團共價結合到富含電子的連接體或富含電子的氨基磷酸酯烷化劑時相比，將生物還原基團連接到吸電子連接體或吸電子氨基磷酸酯烷化劑可使生物還原基團更容易被還原。觸發物T可被氧化、水解或硫化，並且可以以低氧非選擇性(non-senselective)方式釋放氨基磷酸酯烷化劑。TelcytaTM，一種臨床的氨基磷酸酯烷化劑前體藥物，可在不存在低氧的情況下，通過穀胱甘肽轉移酶的作用釋放活性毒素(參見，例如，「MethodsofTreatment」部分的氨基磷酸酯烷化劑1f)。關於氨基磷酸酯烷化劑的釋放，連接體和/或氨基磷酸酯烷化劑的化學性質可影響前體藥物的氧化、水解或硫解的穩定性。在本發明的一實施方式中，低氧活化的氨基磷酸酯烷化劑前體藥物在低氧非特異性、氧化、水解或硫解中，不釋放氨基磷酸酯烷化劑。根據本發明，在氨基磷酸酯烷化劑前體藥物中合適地使用的觸發物T可被用來「調整」前體藥物的藥物動力學，而不會改變細胞毒性性質。例如，抗癌藥的大體積分布確保前體藥物被組織很快吸收。根據本發明，在一實施方式中，氨基磷酸酯烷化劑前體藥物分布的體積，可通過使用含有在生理條件下可形成銨陽離子的氨基基團的觸發物T進行調節。在一實施方式中，含有季銨基團的觸發物T可產生本發明的前體藥物化合物，其具有大體積分布同時避免可能的內體截留。在另一實施方式，含有羰基官能度的觸發物T將作為陰離子羧酸酯陰離子形式存在。正常健康組織外部的細胞外空間的CO2(-)不容易穿過正常細胞膜。腫瘤細胞外空間的更低pH可將CO2(-)轉化為不帶電荷的「CO2H」形式，這允許前體藥物通過腫瘤細胞膜。含有羥基、氨基、巰基和/或羰基基團的氨基磷酸酯烷化劑可被轉化為前體藥物，這是通過將觸發物T共價結合到一個或多個這些官能團上完成的。在從氨基磷酸酯烷化劑轉化為前體藥物的過程中，氨基磷酸酯烷化劑中的羥基基團可被轉化為例如醚或縮醛；氨基被轉化為烷基氨基、氨基甲酸酯或醯胺；羰基基團轉化為酯；以及巰基團轉化為硫醚或硫代醯基，如下面在合成方法和實驗部分更詳細描述的。這些轉化可產生前體藥物，與相應的氨基磷酸酯烷化劑相比，其具有更低的極性或更高的親脂性。非極性氨基磷酸酯烷化劑前體藥物不容易溶於含水藥物載體或稀釋液中。可溶性增強子基團如CO2H、氨基、烷基氨基、二烷基氨基和羥基可被使用在觸發物T中，以調整前體藥物的溶解度，並且克服在製備氨基磷酸酯烷化劑前體藥物的含水製劑中遇到的任何問題。本發明的氨基磷酸酯烷化劑可具有一個或多個N-(2-滷烷基)或N-(2-滷乙基)和/或一個或多個共價結合到P＝O部分的氮丙啶部分，如下文所示。在陰離子氨基磷酸酯烷化劑部分釋放後，氮丙啶或氮丙啶鎓類形成，其可烷化DNA(參見實施例部分，實施例36)。取決於R2和R3取代基的吸電子特性，氮丙啶鎓形成動力學可變化。例如，如下面的反應順序所示，當NR2R3部分從NH2改變為時，烷化的速度可增加(參見Engle等，J.Med.Chem.，1987，251347-57)。氮原子上的取代基可改變氨基磷酸酯烷化劑的幾何形狀、P＝O部分中的該氮原子上的孤對電子的離域作用、用於氮丙啶鎓或隨後的氮丙啶形成的氮孤對電子的有效性、以及氨基磷酸酯烷化劑前體藥物和氨基磷酸酯烷化劑的水溶性。本發明部分源於如此發現使用2-硝基咪唑-生物還原基團的氨基磷酸酯烷化劑前體藥物表現了出人意料高的低氧細胞毒性，低常氧毒性和高HCR和提高的溶解度。例如，在處於低氧的細胞中用0.05μM的IC50的抗增殖細胞毒性試驗中，化合物24和25在低氧細胞中的毒性分別為常氧細胞中的400到1000倍(參見實施例部分)。在抗增殖細胞毒性試驗中，含有異環磷醯胺芥子或異環磷醯胺芥子類似物和具有下列分子式的氨基磷酸酯烷化劑前體藥物，出人意料地在低氧細胞比常氧的細胞中毒性更高，和/或與已知的具有2-硝基噻吩-5-基、2-硝基呋喃-5-基或5-硝基咪唑基、生物還原基團(Z3)和N，N』(四-2-氯乙基(choloroethyl))氨基磷酸酯芥子或環磷醯胺芥子，或者以吲哚醌基團作為Z3和具有異環磷醯胺芥子的氨基磷酸酯烷化劑衍生物的HCR值相比，擁有出人意料高的HCR值(參見，例如，Borch等，J.Med.Chem.中化合物P4，P14-17，P19，和P21-22，和美國專利第6,656,926號，它們都在前面提到)，所述分子式為Z3-CH2-O-P(＝O)(NHCH2CH2X4)2、Z3-CH2-O-P(＝O)(NHCH(R9)CH2X4)2和Z3-CH(Z2)-O-P(＝O)(NHCH(R9)CH2X4)2；其中Z2是甲基；R9是氫、甲基或異丙基；Z3是1-N-甲基-2-硝基咪唑-5-基、2-硝基噻吩-5-基或2-硝基呋喃-5-基；並且每一個X4是Cl或Br。在一個方面，本發明提供了具有分子式(I)的氨基磷酸酯烷化劑前體藥物其中Y1是O、S、NR6或NSO2R6，其中每一R6獨立為C1-C6烷基、C1-C6雜烷基、芳基或雜芳基；Y2是O、S、NR6、NCOR6或NSO2R6；R1-R5的每一個是氫、羥基、氨基、C1-C6烷基、C1-C6雜烷基、C3-C8環烷基、雜環基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基氨基、C1-C6二烷基氨基、芳基、雜芳基、C1-C6醯基、C1-C6雜醯基、芳醯基或雜芳醯基；或者R1-R5的任意兩個一起形成C3-C10雜環；或者R1-R5的每一個獨立為觸發物T，其中觸發物是L-Z3；L選自-[C(Z1)2-Y3]v-[C(＝O)-O]q-[C(Z1)2-Z2-Y4]u-[C(Z1)2]z-[-C(Z1)＝C(Z1)]g-；和-[C(Z1)2-Y3]v-(S(＝O)2)q-[C(Z1)2-Z2-Y4]u-[C(Z1)2]2-[C(Z1)＝C(Z1)]g-；其中每一個z、v、q、u和g獨立為0或者1；Y3是S、O或NR7，其中每一R7獨立地是氫、羥基、C1-C6烷基、C1-C6雜烷基、C3-C8環烷基、雜環基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基氨基、C1-C6二烷基氨基、芳基、雜芳基、C1-C6醯基、C1-C6雜醯基、芳醯基或雜芳醯基；Y4是O、S或者-NR7-C(＝O)-O-；每一Z1獨立為氫、滷素、C1-C6烷基、C1-C6雜烷基、芳基、雜芳基、C3-C8環烷基、雜環基、C1-C6醯基、C1-C6雜醯基、芳醯基或雜芳醯基；Z2是C1-C6亞烷基、C1-C6雜亞烷基，其中每一X1獨立為N或CR8，其中R8獨立地是氫、滷素、OH、OP(＝O)(OH)2、硝基、氰基、CO2H、C1-C6烷基、C1-C6雜烷基、C1-C6環烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基氨基、C1-C6二烷基氨基、芳基、CON(R7)2、C1-C6醯基、C1-C6雜醯基、芳醯基或雜芳醯基；X2是NR7、S或O；和Z3是選自下面的生物還原基團和條件是，在分子式(I)中(i)R1-R5的至少兩個選自2-滷烷基、2-烷基磺醯氧基烷基、2-雜烷基磺醯氧基烷基、2-芳基磺醯氧基烷基和2-雜烷基磺醯氧基烷基；(ii)R1-R5的至少一個選自2-滷烷基、2-烷基磺醯氧基烷基、2-雜烷基磺醯氧基烷基、2-芳基磺醯氧基烷基和2-雜烷基磺醯氧基烷基；並且NR2R3和NR4R5的至少一個是或者(iii)NR2R3和NR4R5都是以及提供其單獨的異構體或異構體的外消旋或非外消旋混合物、生物電子等排物、藥效團、藥學上可接受的鹽、溶劑化物、水合物或前體藥物。在一實施方式中，z是1。在一實施方式中，R2-R5不是相同的。在一實施方式中，R2-R5的任意一個是或在一實施方式中，本發明提供每一個使用兩個氨基磷酸酯烷化劑的低氧活化氨基磷酸酯烷化劑前體藥物。在一實施方式中，本發明的氨基磷酸酯烷化劑前體藥物使用1-N-烷基-2-硝基咪唑-5-基部分或1-N-甲基-2-硝基咪唑-5-基部分作為生物還原基團或Z3。在一實施方式中，本發明的氨基磷酸酯烷化劑前體藥物使用2-硝基呋喃部分作為生物還原基團或Z3。在一實施方式中，本發明不包括下列化合物其中Ra是H、Br(P14)、NMe2(P15)、CN(P16)或CONH2(P17)，和其中R是H、Me或烯丙基；3-(5-甲氧基-1-甲基-4，7-吲哚醌基)-甲基二[N-甲基-N-(2-溴乙基)]二氨基磷酸酯(P27)，3-(5-甲氧基-1-甲基-4，7-吲哚醌基)甲基N，N-二(2-溴乙基)-二氨基磷酸酯(P28)，2-(5-甲氧基-1-甲基-4，7-吲哚醌基)甲基二[N-甲基-N-(2-溴乙基)]二氨基磷酸酯(P29)，2-(5-甲氧基-1-甲基-4，7-吲哚醌基)甲基N，N-二(2-氯乙基)二氨基磷酸酯(P30)，2-(5-甲氧基-1-甲基-4，7-吲哚醌基)甲基N，N-二(2-溴乙基)二氨基磷酸酯(P31)，3-(5-甲氧基-1-甲基-4，7-吲哚醌基)甲基N，N-二(2-溴乙基)二氨基磷酸酯(P32)，2-(5-甲氧基-1-甲基-4，7-吲哚醌基)甲基二[N-甲基-N-(2-溴乙基)]二氨基磷酸酯(P33)，2-(5-甲氧基-1-甲基-4，7-吲哚醌基)甲基N，N-二(2-氯乙基)二氨基磷酸酯(P34)，和2-(5-甲氧基-1-甲基-4，7-吲哚醌基)甲基N，N-二(2-溴乙基)二氨基磷酸酯(P35)。在相關實施方式中，本發明提供分子式(I)的化合物，條件是(i)R1-R5的至少一個選自2-烷基磺醯氧基烷基、2-雜烷基磺醯氧基烷基、2-芳基磺醯氧基烷基和2-雜烷基磺醯氧基烷基，以及R1-R5的至少一個選自2-滷烷基、2-烷基磺醯氧基烷基、2-雜烷基磺醯氧基烷基、2-芳基磺醯氧基烷基和2-雜烷基磺醯氧基烷基；或者(ii)R1-R5的至少一個選自2-滷烷基、2-C1-C6烷基磺醯氧基烷基、2-雜烷基磺醯氧基烷基、2-芳基磺醯氧基烷基和2-雜烷基磺醯氧基烷基；並且NR2R3和NR4R5的至少一個是或者(iii)NR2R3和NR4R5每一個是在另一相關的實施方式中，本發明提供分子式(I)的化合物，條件是分子式(I)不包括R2和R3一起形成嗎啉環或者R4和R5一起形成嗎啉環。在一實施方式中，本發明不包括具有下列結構的化合物其中，Z1是氫或C1-C6烷基。在一實施方式中，本發明提供化合物，其中觸發物T是[C(Z1)2-Y3]-(C(＝O)-O)-[C(Z1)2-Z2-Y4]-[C(Z1)2]z-[C(Z1)＝C(Z1)]-Z3；[C(Z1)2-Y3]-[C(Z1)2-Z2-Y4]-[C(Z1)2]z-[C(Z1)＝C(Z1)]-Z3；[C(Z1)2-Y3]-[C(Z1)2]z-[C(Z1)＝C(Z1)]-Z3；[C(Z1)2-Y3-[C(Z1)2]z-Z3；[C(Z1)2-Y3]-(C(＝O)-O)-[C(Z1)2]z-[C(z1)＝C(Z1)]-Z3；[C(z1)2-Y3]-(C(＝O)-O)-[C(z1)2]z-Z3；[C(Z1)2-Y3]-(C(＝O)-O)-[C(Z1)2]z-[C(z1)＝C(Z1)]-Z3；[C(Z1)2-Z2-Y4]-[C(Z1)2]z-[C(Z1)＝C(Z1)]-Z3；-[C(Z1)2]z-[C(Z1)＝C(Z1)]-Z3；或在另外的實施方式中，Z3是在一實施方式中，每一-C(Z1)2-是-CH2-，-CHMe-，-CH(CN)-，-CH(CO2H)-，-CH(CONH2)-，-CH(CF3)-，-CH(CHF2)-，-C(Me)2-，-C(Et)2-，-CH(CH2NMe2)-，-CH(CH2NMe2)-，-C(CH2NMe2)2-，或-C(CH2CO2H)2-。在一實施方式中，-C(Z1)2-Y3是-CH2-O-，-CH2-S-，-CH2-NMe，-CH2-NH-，CH(Me)-O-，CH(Me)-S-；-CH(Me)-NMe-，-CH(Me)-NH-；-CMe2-NMe-，-CMe2-NMe-，或-CMe2-NMe-。在一實施方式中，-Z2-Y4合起來是或在一實施方式中，-[C(Z1)＝C(Z1)]-是-CH＝CH-，-C(CN)＝CH-，-CH＝C(CN)-，-C(Ar)＝CH-，-CH＝CAr-，-C(COAr)＝CH-，-CH＝C(COAr)-，-C(COR12)＝CH-或-CH＝C(COR12)-，其中Ar是芳基，其任選被多達5個選自下列的取代基所取代OH，OMe，CF3，O-CHF2，OCF3，NO2，CN，滷素，滷甲基，二滷甲基，三滷甲基，羥甲基，CO2H，CONH2，CONMe2，和CONHMe；並且R12獨立為氫，C1-C6烷基，C1-C6雜烷基，C3-C8環烷基，或雜環。在另一實施方式中，觸發物是在另一實施方式中，觸發物是其中每一Z1獨立為H或C1-C6烷基。在另一實施方式中，觸發物是其中每一Z1為H或C1-C6烷基，R8是H、OH或-OP(＝O)(OH)2。在一實施方式中，本發明提供分子式(II)和分子式(III)的化合物和其中每一個R2-R5獨立地選自氫、羥基、C1-C6烷基、C1-C6雜烷基、C3-C8環烷基、雜環基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基氨基、C1-C6二烷基氨基、芳基和雜芳基；或者R2-R5的任意兩個一起形成C3-C10雜環；每一個Y1獨立地是S或O；以及每個觸發物T如在式(I)中所定義；條件是在分子式(II)或(III)中(i)R1-R5的至少二個選自2-滷烷基、2-烷基磺醯氧基烷基、2-雜烷基磺醯氧基烷基、2-芳基磺醯氧基烷基和2-雜烷基磺醯氧基烷基；或(ii)R1-R5的至少一個選自2-滷烷基、2-C1-C6烷基磺醯氧基烷基、2-雜烷基磺醯氧基烷基、2-芳基磺醯氧基烷基和2-雜烷基磺醯氧基烷基；並且NR2R3和NR4R5的至少一個是或者(iii)NR2R3和NR4R5每一個是以及提供其單獨的異構體或異構體的外消旋或非外消旋混合物、生物電子等排物、藥效團、藥學上可接受的鹽、溶劑化物、水合物或前體藥物。在一實施方式中，本發明提供分子式(II)的化合物，其中觸發物T是-CH2-Z3、-CH(Z1)-Z3或-C(Z1)2-Z3，其中Z1是C1-烷基和Z3是條件是在分子式(II)中(i)R2和R3的一個是H，並且R4和R5的一個是H；(ii)R2和R3的一個是C1-烷基，並且R4和R5的一個是C1-烷基；或者(iii)R2-R5的至少一個是氫、氨基、C3-C8環烷基、雜環基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基氨基、C1-C6二烷基氨基、芳基、雜芳基、C1-C6醯基、C1-C6雜醯基、或芳醯基或雜芳醯基。在一實施方式中，本發明提供式(II)的化合物，其中Z3是選自下列的生物還原基團條件是在分子式(I)中(i)R1-R5的至少一個選自2-烷基磺醯氧基烷基、2-雜烷基磺醯氧基烷基、2-芳基磺醯氧基烷基和2-雜烷基磺醯氧基烷基，以及R1-R5的至少一個選自2-滷烷基、2-烷基磺醯氧基烷基、2-雜烷基磺醯氧基烷基、2-芳基磺醯氧基烷基和2-雜烷基磺醯氧基烷基；或者(ii)R1-R5的至少一個選自2-滷烷基、2-C1-C6烷基磺醯氧基烷基、2-雜烷基磺醯氧基烷基、2-芳基磺醯氧基烷基和2-雜烷基磺醯氧基烷基；並且NR2R3和NR4R5的至少一個是或者(iii)NR2R3和NR4R5每一個是在一方面，本發明提供分子式(I)的氨基磷酸酯烷化劑前體藥物其中R1是-[C(Z1)2-Y3]v-[C(＝O)-O]q-[C(Z1)2-Z2-Y4]u-Z3或-[C(Z1)2-Y3]v-(S(＝O)2)q-[C(Z1)2-Z2-Y4]u-Z3，其中每一個v、q和u獨立為0或者1；Z3是葡萄糖或其類似物，條件是其不包括參考文件Wiessler等的美國專利第5,622,936號中描述的氨基磷酸酯烷化劑的葡萄糖偶聯物(conjugate)；R2-R5的每一個獨立是氫、羥基、氨基、C1-C6烷基、C1-C6雜烷基、C3-C8環烷基、雜環基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基氨基、C1-C6二烷基氨基、芳基和雜芳基、C1-C6醯基、C1-C6雜醯基、芳醯基或雜芳醯基；或者R1-R5的任意兩個一起形成C3-C10雜環；條件是在分子式(I)中(i)R2-R5的至少兩個選自2-滷烷基、2-烷基磺醯氧基烷基、2-雜烷基磺醯氧基烷基、2-芳基磺醯氧基烷基和2-雜烷基磺醯氧基烷基；(ii)R2-R5的至少一個選自2-滷烷基、2-C1-C6烷基磺醯氧基烷基、2-雜烷基磺醯氧基烷基、2-芳基磺醯氧基烷基和2-雜烷基磺醯氧基烷基；並且NR2R3和NR4R5至少一個是或者(iii)NR2R3和NR4R5每一個是以及提供其單獨的異構體或異構體的外消旋或非外消旋混合物、生物電子等排物、藥效團、藥學上可接受的鹽、溶劑化物、水合物或前體藥物。在另一實施方式中，本發明提供化合物在另一實施方式中，本發明提供化合物和其中X4和Z3如前面定義。在另一實施方式中，本發明提供化合物在一實施方式中，R6是-(N-CH2CH2X4)2。在另一實施方式中，本發明提供化合物和其中R2-R5如在分子式(II)中所定義。下列的方案舉例說明將氨基磷酸酯烷化劑前體藥物低氧還原以產生相應的氨基磷酸酯烷化劑。在另一實施方式中，本發明提供化合物和其中，R2-R5如在分子式(II)所定義。下列的方案舉例說明將氨基磷酸酯烷化劑前體藥物低氧還原以產生相應的氨基磷酸酯烷化劑。在一實施方式中，本發明提供分子式(IV)-(VII)的化合物和其中每一R9獨立為氫、氘、芳基、雜芳基、C1-C6烷基、C1-C6雜烷基、C3-C8環烷基、雜環基、C1-C6醯基、C1-C6雜醯基、芳醯基、雜芳醯基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷基氨基羰基、二C1-C6烷基氨基羰基或C1-C6烷氧基；或者兩個R9基團一起形成雜環；每一R10是氫、C1-C6烷基、C1-C6雜烷基、C3-C8環烷基、雜環基、芳醯基或雜芳醯基或者兩個R10基團一起形成雜環；R11獨立為氫、氘、芳基、雜芳基、C1-C6烷基、C1-C6雜烷基、C3-C8環烷基、雜環基、C1-C6醯基、C1-C6雜醯基、芳醯基、雜芳醯基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷基氨基羰基、二C1-C6烷基氨基羰基或C1-C6烷氧基；或者兩個R9基團一起形成雜環，條件是，當R11是C1-C6烷基或C1-C6雜烷基時，那麼R11不包或者兩個R11基團一起形成雜環；X4是Cl、Br、烷基磺醯氧基、雜烷基磺醯氧基、芳基磺醯氧基或雜烷基磺醯氧基；和觸發物T是[C(Z1)2-Y3]v-(C(＝O)-O)q-[C(Z1)2-Z2-Y4]u-[C(Z1)2]z-[C(Z1)＝C(Z1)]g-Z3。在相關實施方式中，在分子式(IV)-(VII)中，每一R9獨立為氫、氘、C1-C3烷基、C1-C6雜烷基、C3-C6環烷基、雜環基、芳基或雜芳基。在另一實施方式中，每一R9獨立為氫、氘或C1-C6烷基。在另一相關實施方式中，每一R9獨立為甲基、乙基、丙基、異丙基、異丁基、叔丁基或環丙基。在一實施方式中，本發明提供分子式(IV)的化合物，其中一個R10是-(CH2)e-嵌入劑(Intercalator)，其中嵌入劑是能嵌入到核酸鹼基對之間的芳族或雜芳族部分。在另一實施方式時，本發明提供化合物其中X4和R10如在分子式(IV)中所定義。在另一實施方式中，本發明提供化合物在一實施方式中，本發明提供分子式(VIII)的化合物其中每一R9獨立為氫、甲基、乙基、丙基、異丙基或環丙基；並且N(R10)2選自NH2，NHMe，NMe2，Net2，NHOMe和NHOH。在一實施方式中，本發明提供分子式(IX)的化合物其中每一R9獨立為氫、甲基、乙基、丙基、異丙基或環丙基。在一實施方式中，本發明提供分子式(X)的化合物其中每一R9獨立為氫、甲基、乙基、丙基、異丙基或環丙基；並且每一R11獨立為氫、甲基、乙基、丙基、異丙基、苄基、取代的甲基、環丙基、甲氧基和羥基；或者兩個R11一起形成雜環。在一實施方式中，本發明提供分子式(X-A)、(X-B)和(X-C)的化合物和其中X2和X4如分子式(I)中所定義，並且R10和R11如分子式(IV)、(VI)和(VII)中所定義。在一實施方式中，本發明提供分子式(XI)-(XV)的化合物其中每一R11獨立為氫、甲基或取代的甲基、苄基、異丙基、丙基、環丙基、甲氧基和羥基；並且X1、X2和Z3如上所定義；並且X4是Cl、Br、烷基磺醯氧基、雜烷基磺醯氧基、環烷基磺醯氧基、雜環烷基磺醯氧基、芳基磺醯氧基或雜芳基磺醯氧基。在一實施方式中，在分子式(XII)、(XIV)和(XV)的化合物中，當X4是Cl或Br時，那麼R11不包括異丙基。在一實施方式中，分子式(X)的化合物不包括其中Z3是下述的化合物和在一實施方式中，本發明提供分子式(XII)、(XIV)或(XV)的化合物，其中每一R11是氫。分子式XII、XIV或XV的化合物的實例包括化合物5、7、8、9、10、13、14、15、19、23、24、25、26、32、34和36。在一實施方式中，本發明提供分子式XII、XIV或XV的氨基磷酸酯烷化劑前體藥物，其中R11不包括丙基或異丙基。在另一實施方式中，本發明不包括下列化合物在一實施方式中，本發明提供氨基磷酸酯烷化劑前體藥物，其中R11是C3-C8環烷基。在另一實施方式中，環烷基是環丙烷基。一般而言，對於在細胞中氧化代謝蛋白質，環丙基可能比烷基更穩定，特別在肝臟中，與已知的氨基磷酸酯烷化劑前體藥物相比，本發明的前體藥物化合物提供藥物動力學改善的氨基磷酸酯烷化劑前體藥物。在一實施方式中，本發明提供分子式(XVI)的化合物其中K是C1-C6亞烷基或C1-C6雜亞烷基。在一實施方式中，K是(C(R12)2)e、CH2CH2(-X6-CH2CH2)f、或CH2(-X6-CH2)f，其中e是1-10，f是0-3，X6是O、S或NR12，其中每一R12如上獨立定義。在一實施方式中，本發明提供分子式(XVI)-(XVIII)的化合物其中e是0-4，X4是Cl或Br、烷基磺醯氧基、雜烷基磺醯氧基、芳基磺醯氧基或雜芳基磺醯氧基；X6是O、S或NR12，其中R12如上所定義。在一實施方式中，本發明提供分子式(XIX)的化合物其中e是0-4，X4是Cl或Br、烷基磺醯氧基、雜烷基磺醯氧基、芳基磺醯氧基或雜芳基磺醯氧基。在相關實施方式中，本發明提供分子式(XIX)的化合物，其中e是1。參見實施例部分的本文所述分子式化合物的實例。在一實施方式中，本發明提供分子式(XX)的化合物其中Rg是葡萄糖或葡萄糖類似物；其中e是0-4，X4是Cl、Br、烷基磺醯氧基、雜烷基磺醯氧基、芳基磺醯氧基或雜芳基磺醯氧基。如本文所使用的，葡萄糖類似物包括單、二和三糖。在相關實施方式中，本發明提供分子式XX的化合物，其中e是1。在一實施方式中，本發明提供下列化合物和其中X4是Cl、Br或烷基磺醯氧基。在一實施方式中，本發明提供下列化合物和其中R9和X4如在分子式VI中所定義。在一實施方式中，本發明提供分子式(XXI)的化合物其中Y1是S或O；並且觸發物T如在分子式(I)中所定義。在另一實施方式，本發明提供肟-氨基磷酸酯烷化劑偶聯物在一實施方式中，這類肟-氨基磷酸酯烷化劑偶聯物可被酶促水解以產生在另一方面，本發明提供分子式(XXII)的化合物其中R1-R5、Y1和Y2如在分子式(I)中所定義；每一R1-R5和R1*-R5*獨立選自氫、羥基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基氨基、C1-C6二烷基氨基、芳基、雜芳基；或者R2和R2*一起形成雜環；或者每一R1-R5和R1*-R5*獨立為選自下列的觸發物T-[C(Z1)2-Y3]v-[C(＝O)-O]q-[C(Z1)2-Z2-Y4]u-[C(Z1)2]z-[-C(Z1)＝C(Z1)]g-Z3和-[C(Z1)2-Y3]v-(S(＝O)2)q-[C(Z1)2-Z2-Y4]u-[C(Z1)2]2-[C(Z1)＝C(Z1)]g-Z3-；條件是在分子式(XXII)中(i)R1-R5和R1*-R5*的至少兩個是2-滷烷基、2-烷基磺醯氧基烷基、2-雜烷基磺醯氧基烷基、2-芳基磺醯氧基烷基或2-雜烷基磺醯氧基烷基；或者(ii)R1-R5和R1*-R5*的至少一個是2-滷烷基、2-C1-C6烷基磺醯氧基烷基、2-雜烷基磺醯氧基烷基、2-芳基磺醯氧基烷基或2-雜烷基磺醯氧基烷基；並且NR2R3和NR2*R3*中至少一個是或者(iii)NR2R3和NR2*R3*每一個是以及提供其單獨的異構體或異構體的外消旋或非外消旋混合物、生物電子等排物、藥效團、藥學上可接受的鹽、溶劑化物、水合物或前體藥物。每一個Z獨立為C、S或P；每一個t獨立為1或2；每一個r獨立為0或1；K選自C1-C6亞烷基、C1-C6雜亞烷基、亞芳基或雜亞芳基、(C(R9)2)n、和(Y5-(C(R9)2)m-Y4-(C(R9)2)m-Y6)n，其中n是1-8；每一個m獨立為1-4；每一R9獨立為C1-C6烷基或雜烷基，或者當共價結合到同一碳原子或相鄰碳原子時，一起為環烷基或雜環基；和每一Y4、Y5和Y6獨立為O、S、NR7或鍵；條件是Y4、Y5和Y6的一個必須為O、S或NR7。在另一方面，本發明提供分子式(XXIII)的化合物其中R1-R5、Y1和Y2如在分子式(I)中所定義；每一R1-R5和R1*-R5*獨立選自氫、羥基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基氨基、C1-C6二烷基氨基、芳基、雜芳基；或者R2和R2*一起形成雜環；或者每一R1*-R5*獨立為選自下列的觸發物T-[C(Z1)2-Y3]v-[C(＝O)-O]q-[C(Z1)2-Z2-Y4]u-[C(Z1)2]z-[-C(Z1)＝C(Z1)]g-Z3和-[C(Z1)2-Y3]v-(S(＝O)2)q-[C(Z1)2-Z2-Y4]u-[C(Z1)2]2-[C(Z1)＝C(Z1)]g-Z3-；條件是在分子式(XXIII)中(i)R2-R5和R2*-R5*的至少兩個選自2-滷烷基、2-烷基磺醯氧基烷基、2-雜烷基磺醯氧基烷基、2-芳基磺醯氧基烷基或2-雜烷基磺醯氧基烷基；(ii)R2-R5和R2*-R5*的至少一個是2-滷烷基、2-C1-C6烷基磺醯氧基烷基、2-雜烷基磺醯氧基烷基、2-芳基磺醯氧基烷基或2-雜烷基磺醯氧基烷基；並且NR2R3和NR2*R3*中一個是或者(iii)NR2R3和NR2*R3*都是或NR4R5和NR4*R5*都是以及提供其單獨的異構體或異構體的外消旋或非外消旋混合物、生物電子等排物、藥效團、藥學上可接受的鹽、溶劑化物、水合物或前體藥物。L2是其中X如上所定義。在另一實施方式中，本發明提供分子式(XXIV)的化合物其中R2、R3、R4、R2*、R3*、R4*、Z、K和觸發物如在分子式(XXII)中所定義。在另一實施方式中，本發明提供具有式(XXV)或(XXVI)結構的分子式(XXIV)的化合物在另一實施方式中，本發明提供分子式(XXVI)的化合物其中X1、X2、X4和e如在分子式(XXV)中所定義。在另一實施方式中，本發明提供分子式(XXVII)的化合物其中R2-R5、r、k、Y1和觸發物T如在分子式(XXIV)中所定義。在一實施方式中，本發明提供下列分子式的化合物其中T是L-Z3；L1是CH2，CHMe，C(Me)2，CH2OCH2，(CH2)3，CH2S(CH2)2，CH2S(CH2)3，在另一實施方式中，本發明提供選自下列的Z3和在另一實施方式中，本發明提供具有下列分子式的部分其選自或在另一實施方式中，本發明提供選自下列的T和其中每一Z1、R7和R8如上所定義。在本實施方式中，Z1是氫、甲基或乙基；R7是甲基、三氟乙基、乙基、丙基和環己基；以及R8是OH或OP(＝O)(OH)2。在本實施方式中，其中每一R9是氫或C1-C6烷基，每一X4是滷素或RsulS(＝O)2O-。在另一實施方式中，R9是氫、甲基、乙基、異丙基或異丁基；X4是氯、溴或者甲磺醯氧基。在另一實施方式中，本發明提供下列分子式的化合物其中T(觸發物)如上所定義，或者更具體而言，T是L-Z3，其中L是CH2、CHMe、CMe2、並且Z3是和在一方面，本發明提供下列分子式的氘化氨基磷酸酯烷化劑和氘化氨基磷酸酯烷化劑前體藥物其中X4是滷素或RsulS(＝O)2O。在另一實施方式，X4是Cl或Br。這類氘化氨基磷酸酯烷化劑和它們的前體藥物與其非氘化或氫化的類似物例如化合物25、36和類似物，對於低氧腫瘤組織具有相等的細胞毒性。然而，與其相應的氨基磷酸酯烷化劑和/或氨基磷酸酯烷化劑前體藥物相比，通過核磁共振方法，這類氘化類似物在體內例如在血漿中的存在可以被更有效地確定，而且這類氘化類似物可用於確定氨基磷酸酯烷化劑和/或氨基磷酸酯烷化劑前體藥物的藥物動力學或藥效動力學特性。氨基磷酸酯烷化劑和/或氨基磷酸酯烷化劑前體藥物的藥物動力學和/或藥效動力學信息被用於確定劑量、給藥頻率和相似的給藥相關參數。八氘化化合物25和八氘化異環磷醯胺烷化劑的合成在實施例部分進行描述。在另一組的實施方式中，本發明提供了對實施例中化合物的單獨的和選擇性的分組。本發明的化合物的實例包括在一實施方式中，氨基磷酸酯烷化劑前體藥物包含作為Z3，並且表現出對低氧腫瘤的特異性毒性，而對健康常氧的組織具有少得多的毒性。在一實施方式中，本發明提供新的氨基磷酸酯烷化劑前體藥物，其在生物還原後，釋放相應的新的或已知的氨基磷酸酯烷化劑其中，X4如在分子式(I)中所定義，R9、R10和R11如在分子式(IV)-(VII)中所定義，並提供它們的離子化形式。在相關的實施方式中，X4是Cl、Br、甲磺醯氧基、苯磺醯氧基或對-甲苯磺醯氧基。在一實施方式中，本發明提供新的氨基磷酸酯烷化劑前體藥物，其在生物還原後，釋放相應的新的或已知的氨基磷酸酯烷化劑，和它們的離子化形式；其中N(R10)2選自NH2，NHMe，NMe2，NEt2，NHOMe和NHOH；每一個R11獨立為氫、Me、乙基、環丙基、異丙基、丙基、苄基、取代的甲基、環丙基、甲氧基和羥基；或者兩個R11一起形成雜環。當用於癌症治療時，抗癌藥環磷醯胺代謝為1d(R10是氫)並且異環磷醯胺代謝為1e(每一R11是氫)。葡膦醯胺(Glufosfamide)，其在臨床癌症治療中正被評估，釋放分子式1e的烷化劑(每一個R11是氫，參見Wiessler等，美國專利第5,622,936號；PCT申請第US05/03370號，其名稱為＂AntiCancerTherapies＂，美國專利申請第60/638995號，其名稱為＂GlufosfamideCombinationTherapy＂和2005年5月11日提交的名稱為＂GlufosfamideCombinationTherapy＂的代理案卷第021305-005900US號)。在臨床癌症治療中正被評估的TelcytaTM釋放1f(Rosen等，ClinCancerRes.2004，10(11)3689-98)。已知的氨基磷酸酯烷化劑前體藥物例如異環磷醯胺和環磷醯胺，代謝產生細胞毒性的副產物(byproduct)例如丙烯醛和氯乙醛，其引起不期望的患者副作用例如出血膀胱炎、昏迷或死亡。在一實施方式中，本發明提供氨基磷酸酯烷化劑前體藥物，與通過異環磷醯胺和/或環磷醯胺代謝產生的那些相比，其每次治療在代謝後產生更少的毒性副產物。在一實施方式中，本發明的氨基磷酸酯烷化劑前體藥物不通過體內代謝產生丙烯醛。由本發明的前體藥物的代謝產生的副產物的實例包括氯-、溴-、烷基磺醯氧基-、雜烷基磺醯氧基-、芳基磺醯氧基-或雜芳基磺醯氧基-乙醛，(對於來自異環磷醯胺的氯乙醛的代謝產物，參見上面提到的Hardman等的參考文獻的第1396頁)。在另一實施方式中，本發明提供氨基磷酸酯烷化劑前體藥物，其在氧化代謝後產生5-95％這麼多的氯乙醛或者與上面定義的每次治療中異環磷醯胺代謝產生的氯乙醛相等。在還原Z3後形成的氨基磷酸酯烷化劑衍生物可與被保護的氨基磷酸酯烷化劑和氨基磷酸酯烷化劑前體藥物不同，並且被稱為修飾的氨基磷酸酯烷化劑前體藥物。例如，在還原生物還原基團(Z3)後，氨基磷酸酯烷化劑前體藥物可產生修飾的氨基磷酸酯烷化劑前體藥物Alk-觸發物mod。當生物還原基團還原形成修飾的氨基磷酸酯烷化劑前體藥物時，結合到氨基磷酸酯烷化劑的連接體(L)可進行降解，產生氨基磷酸酯烷化劑或一些其它的修飾的氨基磷酸酯烷化劑前體藥物。在一實施方式中，本發明提供通過引入上述的連接體(L)而在低氧組織中活化後表現出旁觀者效應的化合物。在一實施方式中，該旁觀者效應使本發明的修飾的氨基磷酸酯烷化劑擴散或滲入進低氧不足以活化本發明前體藥物化合物的腫瘤區，但是駐留在可活化這些前體藥物的低氧腫瘤區附近。在觸發物T中的生物還原基團(Z3)還原後，修飾為Z3-mod，產生修飾的氨基磷酸酯烷化劑前體藥物如氨基磷酸酯烷化劑-TM或Alk-TM偶聯物。在一實施方式中，TM選自[C(Z1)2-Y3]-(C(＝O)-O)-[C(Z1)2-Z2-Y4]-[C(Z1)2]z-[C(Z1)＝C(Z1)]-Z3-mod；[C(Z1)2-Y3]-[C(Z1)2-Z2-Y4]-[C(Z1)2]z-[C(Z1)＝C(Z1)]-Z3-mod；[C(Z1)2-Y3]-[C(Z1)2]z-[C(Z0＝C(Z1)]-Z3-mod；[C(Z1)2-Y3]-[C(Z1)2]z-Z3-mod；[C(Z1)2-Y3]-(C(＝O)-O)-[C(Z1)2]z-[C(Z1)＝C(Z1)]-Z3-mod；[C(Z1)2-Y3]-(C(＝O)-O)-[C(Z1)2]z-Z3-mod；[C(Z1)2-Y3]-(C(＝O)-O)-[C(Z1)2]z-[C(Z1)＝C(Z1)]-Z3-mod；[C(Z1)2-Z2-Y4]-[C(Z1)2]z-[C(Z1)＝C(Z1)]-Z3-mod；和-[C(Z1)2]z-[C(Z1)＝C(Z1)]-Z3-mod其中，Z3-mod是被生物還原或其它方式還原或修飾的Z3。在另一實施方式中，TM選自[C(Z1)2-Y3]-(C(＝O)-O)-[C(Z1)2-Z2-Y4]-H；[C(Z1)2-Y3]-[C(Z1)2-Z2-Y4]-H；和[C(Z1)2-Y3]-H；在一實施方式中，觸發物T包括具有下列分子式的連接體(L)-[C(Z1)2-Y3]-(C(＝O)-O)-[C(Z1)2-Z2-Y4]-[C(Z1)2]z-[C(Z1)＝C(Z1)]-；-[C(Z1)2-Y3]-[C(Z1)2-Z2-Y4]-[C(Z1)2]z-[C(Z1)＝C(Z1)]-；-[C(Z1)2-Y3]-[C(Z1)2]z-[C(Z1)＝C(Z1)]-；-[C(Z1)2-Y3]-[C(Z1)2]z-；-[C(Z1)2-Y3]-(C(＝O)-O)-[C(Z1)2]z-[C(Z1)＝C(Z1)]-；-[C(Z1)2-Y3]-(C(＝O)-O)-C(Z1)2-；-[C(Z1)2-Y3]-(C(＝O)-O)-[C(Z1)2]z-[C(Z1)＝C(Z1)]-；和-[C(Z1)2-Z2-Y4]-[C(Z1)2]z-[C(Z1)＝C(Z1)]-；-[C(Z1)2]z-[C(Z1)＝C(Z1)]-和-[C(Z1)2]z-。在一實施方式中，本發明提供這樣的觸發物T，在生物還原後，其被修飾為觸發物Mod或TM，並且在0.1秒以內從TM分離氨基磷酸酯烷化劑。在另一實施方式中，在0.01到0.10秒之內從TM分離氨基磷酸酯烷化劑。在另一實施方式中，在0.1到1.0秒之內從TM分離氨基磷酸酯烷化劑。在另一實施方式中，在1.0到10.0秒之內從TM分離氨基磷酸酯烷化劑。在另一實施方式中，在10.0到100.0秒之內從TM分離氨基磷酸酯烷化劑。在相關實施方式中，在活化或還原之後，氨基磷酸酯烷化劑前體藥物產生具有修飾的觸發物T(TM)的前體藥物，其然後從活化或還原位置，釋放20到500μm的氨基磷酸酯烷化劑；或者從活化或還原位置，釋放20到100μm的氨基磷酸酯烷化劑。使用細胞球狀體和多層細胞實驗(這類實驗例如，參見Kyle等，CancerRes.2004，64(17)6304-9andWest等，CancerChemother.Pharmacol，1987，20(2)109-14)，可以測量本發明的氨基磷酸酯烷化劑前體藥物的旁觀者效應，並且如在實施例35與37更詳細描述。將腫瘤細胞在培養物中培養成多細胞球狀體，以產生實體瘤的腫瘤微環境體外模型，其含有低氧區和對有限營養和廢物增加的環境壓力應答的休眠細胞群。當細胞聚集體繼續分裂和向外生長時，這些球狀體具有形成氧和營養物梯度的獨特性質。在存活邊緣(viablerim)達到大約150μm大小後，低氧區形成，這使該區域中的細胞進入休眠狀態並且最終細胞死亡。由於死亡的細胞，壞死核(necroticcore)形成。球狀體可被分為4個不同的區，以模擬低氧活化前體藥物的有效性1)外層的需氧和活化分裂區；2)中間低氧區；3)細胞不處於周期中的低氧區；4)和含有死亡細胞和細胞殘渣的壞死核。藥物的響應將依賴於許多因素；化合物滲入球狀體最深區域的能力。通過硝基還原酶，低氧活化前體藥物(HAP)的活化；已被活化的細胞內活化藥物的反應性；和活化的藥物從被活化的位置離開和殺死附近細胞的能力(旁觀者效應)。因此，可在多種不同的水平上，進行化合物有效性的評估。單獨化合物的效果可對於單層培養物中的細胞相對於完整球狀體進行比較。HAP可被用作單一治療。球狀體的低氧部分可通過改變平衡氣體的O2濃度而調整，並且因此改變需氧和低氧區的比例。HAP可與其它化學治療劑聯合，這些化學治療劑或者僅靶向外層需氧細胞或者能靶向整個球狀體。通過知道低氧部分和每一單一治療的預期細胞殺死可預測預期的細胞殺死。在一實施方式中，本發明提供氨基磷酸酯烷化劑前體藥物，其在活化例如生物還原後，釋放具有半衰期在0.1秒以下的氨基磷酸酯烷化劑；半衰期在0.01到0.1秒之間的氨基磷酸酯烷化劑、半衰期在0.1到1.0秒之間的氨基磷酸酯烷化劑、半衰期在1.0到10.0秒之間的氨基磷酸酯烷化劑和半衰期在10.0到100.0秒之間的氨基磷酸酯烷化劑。抗癌藥可結合到脈管系統周圍的組織和/或具有高分子量，這阻礙了擴散並且不能以治療有效濃度到達低氧腫瘤區，該低氧腫瘤區離脈管系統可達150-200μm。在一實施方式中，本發明提供氨基磷酸酯烷化劑前體藥物，其能到達遠離脈管系統的低氧癌細胞。一些確定旁觀者效應的方法在實施例35和37被更詳細描述。用於低氧活化前體藥物的氨基磷酸酯烷化劑在有效殺死腫瘤細胞方面起重要作用。例如，對於低氧活化氨基磷酸酯烷化劑前體藥物，氨基磷酸酯烷化劑的細胞毒性和其細胞內烷化速率以及前體藥物和氨基磷酸酯烷化劑對細胞膜的滲透性影響氨基磷酸酯烷化劑前體藥物的低氧選擇性和低氧細胞毒性。在一實施方式中，本發明提供氨基磷酸酯烷化劑前體藥物，其比在體內形成的相應的氨基磷酸酯烷化劑安全(安全至少10倍以及多達1,000,000倍)。在一實施方式中，提高的安全性是由於對觸發物T的連接部位的修飾(氨基磷酸酯烷化劑前體藥物的活化釋放烷化劑/細胞毒劑)。在任一情形中，氨基磷酸酯烷化劑前體藥物在低氧組織中依靠生物還原基團(Z3)的活化或還原被轉化為相應的烷化劑，這導致其去除以及同時或隨後釋放或產生氨基磷酸酯烷化劑。在一實施方式中，以掩蔽或降低氨基磷酸酯烷化劑細胞毒性的方式，觸發物T被共價結合到氨基磷酸酯烷化劑。這種掩蔽效應可不同並且依賴於氨基磷酸酯烷化劑的細胞毒性活性。典型地，氨基磷酸酯烷化劑前體藥物比相應的氨基磷酸酯烷化劑將顯示出至少小大約10倍的細胞毒性活性，並且可以顯示出小大約至100萬倍或更少的細胞毒性活性。在一情況下，氨基磷酸酯烷化劑前體藥物的細胞毒性活性比相應的氨基磷酸酯烷化劑的細胞毒性活性小大約100倍到大約10,000倍。作為一實例，對於具有1nM的IC50、IC90或LC50的氨基磷酸酯烷化劑，相應的氨基磷酸酯烷化劑前體藥物的IC50、IC90或LC50可以是1μM或更大。在一情況下，本文提供的化合物作為氨基磷酸酯烷化劑前體藥物包括任何氨基磷酸酯烷化劑，該氨基磷酸酯烷化劑可以以產生氨基磷酸酯烷化劑前體藥物的方式連接到觸發物T，所述氨基磷酸酯烷化劑前體藥物作為細胞毒劑比相應的氨基磷酸酯烷化劑或修飾的氨基磷酸酯烷化劑活性小至少約10倍到約1,000,000倍，一般地約100倍到約10,000倍，所述氨基磷酸酯烷化劑在低氧條件下從所述化合物釋放。為了確定在缺氧或低氧條件下氨基磷酸酯烷化劑前體藥物是否是選擇性地有活性的，將細胞在或者有空氣(常氧)或者沒有氧氣(缺氧)或者有很少氧氣(低氧)的情況下暴露於藥物。本領域技術人員將認識到，在抗增殖實驗中測量的氨基磷酸酯烷化劑前體藥物的細胞毒性通過IC50表示；用產克隆存活試驗測量的氨基磷酸酯烷化劑前體藥物的細胞毒性表示為IC10或LC10、IC90獲LC90、或者IC99或LC99。例如，通過在常氧和低氧中確定的IC50、IC90、LC50、LC90或LC99測量的細胞毒性的比率被稱為低氧細胞毒性比(HCR)，並且可以作為本發明的前體藥物的低氧選擇細胞毒性的量度。氨基磷酸酯烷化劑前體藥物的HCR越大，低氧細胞選擇毒性越高，相對於健康、常氧的細胞，前體藥物的低氧腫瘤殺死能力越大。基於IC99或LC99確定的HCR比基於IC90或LC90確定的HCR大。在相關實施方式中，本發明的氨基磷酸酯烷化劑前體藥物具有0.1nM到50μM的低氧細胞毒性和10到100,000的HCR。在相關實施方式中，本發明的氨基磷酸酯烷化劑前體藥物具有0.1nM到50μM的低氧細胞毒性和25到100,000的HCR(參見實施例部分)。在另一相關實施方式中，本發明的氨基磷酸酯烷化劑前體藥物具有0.1nM到5μM的低氧細胞毒性和50到10,000的HCR，例如在實施例29、30和31中描述的化合物。在一實施方式中，本發明提供具有比相應常氧毒性多5到1,000,000倍的低氧毒性的氨基磷酸酯烷化劑前體藥物。在另一實施方式中，本發明提供具有比相應常氧毒性多10到10,000倍的低氧毒性的氨基磷酸酯烷化劑前體藥物。在另一實施方式中，本發明提供具有比相應常氧毒性多25到5,000倍的低氧毒性的氨基磷酸酯烷化劑前體藥物。腫瘤具有氧濃度梯度，其可從脈管系統附近的組織中的10％變化為大約150μM遠的組織中的0.5％，並且在進一步遠離脈管系統並且靠近壞死核的組織中更低。在一實施方式中，本發明提供這樣的氨基磷酸酯烷化劑前體藥物，其在多種氧濃度下，可產生比相應前體藥物的毒性大5-1,000,00、10-10,00和25-5,000倍的氨基磷酸酯烷化劑。在一實施方式中，本發明提供這樣的氨基磷酸酯烷化劑前體藥物，其在大約0.5-0.6％的氧濃度下，可產生比相應前體藥物的毒性大5-1,000,00、10-10,00和25-5,000倍的氨基磷酸酯烷化劑。本發明的氨基磷酸酯烷化劑前體藥物的logP可測量前體藥物的親脂性或親水性。在一實施方式中，本發明提供具有小於0的logP的氨基磷酸酯烷化劑前體藥物。這類氨基磷酸酯烷化劑前體藥物可以是親水性的，例如具有分子式XV的前體藥物，其中每一R11是H，並且它們容易被配製成用於靜脈內注射(i.v.)或腹膜內注射(i.p.)的含水製劑。這類前體藥物的另一實施例是化合物24、25和36。在一實施方式中，本發明提供具有logP在0以上的氨基磷酸酯烷化劑前體藥物。在一實施方式中，本發明提供具有logP在0和4之間的氨基磷酸酯烷化劑前體藥物，例如分子式XIV、XX和XV所示例的那些，其中每一R11是甲基或環丙基，並且被施用於患者可通過細胞膜滲透到癌細胞內部。另一實例是具有logP在0和5、6、7或16之間的前體藥物。(對於本發明的氨基磷酸酯烷化劑前體藥物測量的logP，參見實施例部分)。IIb.合成方法本發明部分源於如此發現不能通過在適當的溶劑中將1-N-甲基-2-硝基咪唑-5-甲醇和正-丁基鋰反應而分離的化合物36，通過採用Mitsunobu型反應容易被合成，其中通過加入三苯膦和二異丙基偶氮二羧酸酯，將1-N-甲基-2-硝基咪唑-5-甲醇活化，並且與反應以產生化合物36。因此，在一方面，本發明提供合成氨基磷酸酯化合物的方法，包括將氨基磷酸或二氨基磷酸與醇反應產生氨基磷酸酯。在另一方面，本發明提供合成本發明的新的氨基磷酸酯烷化劑前體藥物化合物和已知的那些氨基磷酸酯烷化劑前體藥物化合物的方法。在一實施方式中，本發明提供合成氨基磷酸酯烷化劑前體藥物的方法，包括將新的或已知的氨基磷酸酯烷化劑、觸發物-OH、三取代膦和二烷基偶氮二羧酸酯反應，產生新的或已知的氨基磷酸酯烷化劑前體藥物。在該方法的一實施方式中，在第一步，觸發物-OH與三取代膦和二烷基偶氮二羧酸酯反應產生中間體，在第二步，將氨基磷酸酯烷化劑加入到從第一步得到的中間體，以產生產物。這類Mitsunobu型反應特別適合於合成新的或已知的氨基磷酸酯烷化劑前體藥物或衍生物，Alk-觸發物，其中觸發物是L-Z3，其中Z3是Alk是其中，R9如上所定義。在一實施方式中，本發明提供合成氨基磷酸酯烷化劑前體藥物的方法，包括將每一新的或已知的氨基磷酸酯烷化劑或與觸發物-OH、三取代膦和二烷基偶氮二羧酸酯反應，分別產生其中，X4、R5、R7和R8如在分子式(I)中所定義。在一實施方式中，本發明提供合成具有下列分子式的化合物的方法，包括使(a)、(b)和(c)反應。(a)具有下列分子式的新的或已知的氨基磷酸酯烷化劑其中，R2-R5如分子式(I)中所定義，條件是(i)R2-R5的至少兩個選自2-滷烷基、2-烷基磺醯氧基烷基、2-雜烷基磺醯氧基烷基、2-芳基磺醯氧基烷基和2-雜烷基磺醯氧基烷基；(ii)R1-R5的至少一個選自2-滷烷基、2-C1-C6烷基磺醯氧基烷基、2-雜烷基磺醯氧基烷基、2-芳基磺醯氧基烷基和2-雜烷基磺醯氧基烷基；並且NR2R3和NR4R5的至少一個是或者(iii)NR2R3和NR4R5都合起來是(b)觸發物-OH，其中觸發物如在分子式(I)中所定義，三取代磷酸氫，和(c)二烷基偶氮二羧酸酯，以產生具有下列分子式的化合物在一實施方式中，具有下列分子式的化合物選自下列和在另一實施方式，具有分子式的下列基團選自或在另一實施方式中，反應包括溶劑如THF、二噁烷、C1-C6烷基乙酸酯、氯仿、二氯甲烷、乙腈和類似物。在另一實施方式中，三取代膦中每一取代基獨立選自C1-C6烷基、C1-C6雜烷基、C3-C8環烷基、雜環基、芳基、雜芳基和C1-C6烷氧基取代基。在另一實施方式中，觸發物T是或其中X1、X2、Z1和Z2如在分子式(I)中所定義。在另一實施方式中，本發明提供合成氨基磷酸酯烷化劑前體藥物的方法，包括(i)在選自THF、二噁烷、二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯或乙腈的溶劑中，使下述反應具有下列分子式的化合物其中每一個R11獨立為氫、環丙基、甲基、乙基、苄基、或甲氧基；每一個R9獨立為氫、甲基、乙基、丙基或環丙基；並且X4是滷素、甲基磺醯氧基、苯基磺醯氧基、4-甲基苯基磺醯氧基和4-滷苯基磺醯氧基；(ii)選自三苯膦、三丁基膦和三丁基亞磷酸酯的三取代膦；和(iii)二乙基或二異內基偶氮二羧酸酯；產生下列分子式的產物在另一實施方式中，本發明提供合成下列分子式的化合物的方法包括下列步驟(i)在非質子溶劑中，將觸發物-OH——其中觸發物如分子式(I)所定義、三取代膦和二烷基偶氮二羧酸酯反應，產生中間體(i)；(ii)將從步驟(i)得到的中間體(i)與下列分子式的化合物反應其中，每一R9、R11和X4如分子式(I)所定義，產生下列分子式的化合物在另一實施方式中，三取代膦是P(R12)3，其中每一R12是H、C1-C6烷基、C1-C6雜烷基、C3-C8環烷基、雜環基、芳基或雜芳基。在另一實施方式中，三取代膦是聚合物支載的(polymersupported)三取代膦。在另一實施方式中，三取代膦是三苯膦、三丁基膦、三丙基膦、三乙基膦或三甲基膦。在另一實施方式中，三取代膦是聚合物支載的三苯膦。聚合物支載的三取代膦是商業上可獲得的，例如從VarianInc.ofPaloAlto，California。在另一實施方式中，本發明提供合成其中每一個R11是氫的化合物的方法。在另一實施方式中，本發明提供合成下列化合物的方法在另一實施方式中，本發明提供製造化合物的方法，其中觸發物選自和Z3是或在一實施方式中，本發明提供合成氨基磷酸酯烷化劑前體藥物的方法，包括下列步驟(a)用N-2-滷乙基-N-(R13)銨鹽回流POCl3，產生二氯氨基磷酸酯中間體，其中R13是氫、C1-C6烷基、C1-C6雜烷基、C3-C8環烷基、雜環基、芳基、雜芳基；(b)將步驟(a)中的二氯氨基磷酸酯中間體與N-2-滷乙基-N-(R13)銨鹽和鹼在溶劑中反應，產生一氯氨基磷酸酯中間體，其中R13是H、C1-C6烷基、C1-C6雜烷基、C3-C8環烷基、雜環基、芳基、雜芳基；和(c)將步驟(b)中獲得的一氯氨基磷酸酯中間體與觸發物-OH和鹼在溶劑中反應，產生氨基磷酸酯烷化劑前體藥物。在一實施方式中，步驟(a)中的二氯氨基磷酸酯中間體從剩下的反應混合物中分離，然後將它進行步驟(b)的反應。在另一實施方式中，通過首先在真空中除去過量的POCl3，然後在減壓下蒸餾二氯氨基磷酸酯，進行分離。在一實施方式中，通過在矽膠上的急驟柱層析從剩下的反應混合物中分離步驟(c)中的氨基磷酸酯烷化劑前體藥物。在一實施方式中，在步驟(b)中使用的鹼是叔胺。在步驟(b)中使用的適合的叔胺包括三烷基胺如三乙胺或二異丙基乙胺。在一實施方式中，在步驟(b)中使用的溶劑是四氫呋喃(THF)或二噁烷。在一實施方式中，通過在矽膠上的急驟柱層析從剩下的反應混合物中分離步驟(b)中的一氯氨基磷酸酯中間體，然後將它進行步驟(c)的反應。在一實施方式中，可用於步驟(c)中的鹼是六烷基二矽氮化鋰(lithiumhexaalkyldisilazide)、六烷基二矽氮化鈉或六烷基二矽氮化鉀；氫化鈉或氫化鉀；或者二異丙基醯胺鋰(lithiumdiisopropylamide)。在一實施方式中，在步驟(c)中使用的溶劑是二甲氧基乙烷、二甘醇二甲醚、二乙醚或THF。在一實施方式中，本發明提供合成氨基磷酸酯烷化劑前體藥物的方法，包括下列步驟(a)在溶劑中反應大約每個1當量的POCl3、觸發物-OH和鹼，產生二氯氨基磷酸酯中間體；和(b)將步驟(a)中的二氯氨基磷酸酯中間體與N-2-滷乙基-N-(R13)銨鹽和鹼在溶劑中反應，產生氨基磷酸酯烷化劑前體藥物，其中R13是氫、C1-C6烷基、C1-C6雜烷基、C3-C8環烷基、雜環基、芳基、雜芳基。在一實施方式中，在0℃以下進行步驟(a)和步驟(b)。在另一實施方式中，在高於步驟(a)的溫度20-100℃以上的溫度進行步驟(b)。在另一實施方式中，本發明提供合成如下所示的本發明的雜環氨基磷酸酯烷化劑前體藥物的方法其中，X4＝Br或Cl；e＝1-3在一實施方式中，本發明提供合成氨基磷酸酯烷化劑前體藥物的方法，包括下列步驟(a)使PCl3與N，N-二(2-滷乙基)銨鹽和鹼在溶劑中反應，產生一氯磷醯胺衍生物；(b)將一氯磷醯胺衍生物與觸發物-OH反應，產生中間物；和(c)氧化步驟(b)中的中間體，產生氨基磷酸酯烷化劑前體藥物。在一實施方式中，在步驟(b)中使用的鹼是三乙胺。在另一實施方式中，在步驟(c)中使用的溶劑是二甲氧基乙烷、二甘醇二甲醚或C1-C6烷基乙酸酯。在另一實施方式，在步驟(c)中的觸發物-OH是多種1-N-烷基-2-氨基咪唑-5-羧酸酯可按照下面示意性的描述進行合成可還原1-N-烷基-2-氨基咪唑-5-羧酸酯，以產生本發明中使用的1-N-烷基-2-氨基-5羥基甲基咪唑衍生物，作為生物還原基團Z3。在下面的實施例部分進一步詳細地提供合成方法。生物還原基團和氨基磷酸酯烷化劑前體藥物的合成和本發明的方法可從下列的參考文獻中改變得到Matteucci等，PCT申請公開第WO04/009667號，和名稱為＂HypoxiaActivatedanti-CancerAgents＂的低氧活化前體藥物美國專利申請；deGroot等，2001，CurrentMed.Chem.81093-1122；Denny等，美國專利第5,750,782；5,780,585；5,872,129；和6,251,933號；Davis等，PCT申請公開第WO04/85421和WO04/85361號；以及Lin等，美國專利申請公開第2004/254103和2005/043244號，以及Borch等(如前所述)。在下面的「實施例」部分進一步詳細地提供合成本發明的氨基磷酸酯烷化劑前體藥物的方法的實施例。IIIa.治療方法在一實施方式中，本發明提供通過施用本發明的氨基磷酸酯烷化劑前體藥物或者已知的氨基磷酸酯烷化劑前體藥物給患者，治療需要治療的患者的癌症的方法。已知的氨基磷酸酯烷化劑在前面所述的Borch等的參考文獻中提供。在一實施方式中，在根據本發明提供的方法治療癌症中使用的氨基磷酸酯烷化劑前體藥物具有選自(I)-(XXVII)的分子式。在一實施方式中，在根據本發明提供的方法治療癌症中使用的氨基磷酸酯烷化劑前體藥物選自在實施例部分舉例的化合物。用烷化劑治療癌症可導致形成對這些烷化劑具有抗性的癌症。與在緩慢生長的低氧癌症區的癌細胞相比，烷化劑可以殺死在更快速分裂或含更高氧的癌症區的癌細胞。緩慢生長的低氧癌症區的癌細胞在烷化劑治療後仍存活，並且可以產生對這類烷化劑具有抗性的細胞。鳥嘌呤-O6-烷基轉移酶、穀胱甘肽、穀胱甘肽轉移酶、核苷酸切除修復通路和/或錯配修復蛋白的增強的活性，以及主動運輸的藥物例如氮芥和苯丙氨酸氮芥降低的滲透性，被推測對癌症的烷化劑抗性負責(例如，參見Hardman等，第1393和1433頁，如前所述)。本發明的前體藥物對於治療對其它療法具有抗性的癌症是有效的。在低氧癌症區緩慢分裂的癌細胞作為抗性癌細胞和株系(strain)的來源，其被本發明的前體藥物殺死。在一實施方式中，通過單獨施用或者與其它抗癌劑一起聯合施用本發明的化合物，本發明提供治療對一種或多種烷化劑的治療具有抗性的癌症的方法。在一實施方式中，本發明的氨基磷酸酯烷化劑前體藥物與基本不具有腎毒性的藥物一起聯合施用。在一實施方式中，氨基磷酸酯烷化劑前體藥物與卡鉑一起施用。在一實施方式中，本發明提供與已知烷化劑不具有交叉抗性的氨基磷酸酯烷化劑前體藥物。在另一實施方式中，本發明提供與下列烷化劑不具有交叉抗性的氨基磷酸酯烷化劑前體藥物環磷醯胺、異環磷醯胺、葡磷醯胺、氮芥、苯丙氨酸氮芥、苯丁酸氮芥、達卡巴嗪、替莫唑胺、卡莫司汀、鏈脲黴素、苯達莫司汀、白消安、噻替哌、順鉑、卡鉑和奧沙利鉑。在一實施方式中，通過單獨或者與其它抗癌劑一起聯合施用本發明的化合物作為第一線治療，本發明提供治療癌症的方法。在另一實施方式中，通過單獨或者與其它抗癌劑一起聯合施用本發明的化合物作為第一線治療，本發明提供治療轉移癌的方法。在一實施方式中，通過單獨或者與其它抗癌劑一起聯合施用本發明的化合物作為第二線治療，本發明提供治療癌症的方法。在一實施方式中，通過單獨或者與其它抗癌劑一起聯合施用本發明的化合物作為第三線治療，本發明提供治療癌症的方法。在一實施方式中，通過在用手術和/或放射療法的在先治療後單獨或者與其它抗癌劑一起聯合施用本發明的化合物，本發明提供治療癌症的方法。在一實施方式中，通過單獨或者與其它抗癌劑一起聯合施用本發明的化合物，本發明提供治療癌症的方法，所述癌症在先前的化學療法、手術、放療或它們任意的組合後已經復發。在本發明提供的治療癌症的方法中，將有效量的氨基磷酸酯烷化劑前體藥物施用給對象。一般而言，對象可以是任何人或非人哺乳動物。優選的對象是人對象。其它具體的對象包括但不限於，非人靈長類、狗、貓、農場動物和馬。在一情況下，氨基磷酸酯烷化劑前體藥物被單獨施用。在一種情況下，氨基磷酸酯烷化劑前體藥物與一種或多種另外的抗癌劑聯合使用。在一情況下，與癌症治療一起，施用氨基磷酸酯烷化劑前體藥物，所述癌症治療包括但不限於手術和放療。一般地，氨基磷酸酯烷化劑前體藥物將以藥學組合物施用。可被使用的多種藥學組合物，在下文的製劑部分進行描述。氨基磷酸酯烷化劑前體藥物和它們的藥學組合物可被用來治療對象特別是人對象的任意類型癌症。可被治療的癌症包括但不限於白血病、乳癌、皮膚癌、骨癌、肝癌、腦癌、喉癌、膽囊癌、胰腺癌、直腸癌、甲狀旁腺癌、甲狀腺癌、腎上腺癌、神經組織癌、頭部和頸部癌、胃癌、支氣管癌、腎癌，基底細胞癌，潰瘍狀和乳頭狀兩種類型的鱗狀細胞癌，轉移性皮膚癌，骨肉瘤，尤因氏肉瘤(Ewing′sSarcoma)，網狀細胞(veticulumcell)肉瘤，骨髓瘤，巨細胞瘤，小細胞肺腫瘤，膽石，胰島細胞癌，原發性腦瘤，急性和慢性淋巴細胞瘤和粒細胞瘤，毛細胞瘤，腺瘤，增生，髓樣癌，嗜鉻細胞瘤，黏膜神經瘤，腸內神經節細胞瘤，增生性角膜神經瘤，類馬伐氏症候群瘤(marfanoidhabitustumor)，維爾母斯腫瘤，精原細胞瘤，平滑肌瘤，子宮頸異常和原位癌，成神經細胞瘤，視網膜母細胞瘤，軟組織肉瘤，惡性類癌瘤，局部皮膚病變，蕈樣肉芽腫病，橫紋肌肉瘤，卡波西肉瘤，成骨和其它肉瘤，惡性高鈣血症，腎細胞瘤，真性紅細胞增多症，腺癌，多形性成膠質細胞瘤，白血病，淋巴瘤，惡性黑素瘤，和表皮樣癌。氨基磷酸酯烷化劑前體藥物可具體被用來治療含有明顯低氧組織的癌症。這類癌症包括但不限於肺癌特別是非小細胞肺癌、乳腺癌、結腸癌、頭部和頸部癌、卵巢癌、胰腺癌和前列腺癌。可用本發明的氨基磷酸酯烷化劑前體藥物治療的癌症類型的實例在下面的參考文獻中提供，它們中的每一個被全部引入本文作為參考Tidmarsh等，2005年12月22日提交的PCT專利申請第PCT/US2005/047314號和名稱為＂Glufosfamidecombinationtherapy＂的PCT專利申請，其律師案卷號為021305-005900PC；以及美國專利申請第60/760,599和60/719,787號和PCT專利申請公開第WO2005/076888號。這些癌症中的幾個在下面為闡明的目的進行評述。本領域技術人員將明白，癌症化學療法通常涉及同時或連續施用多種抗癌劑，並且如下面進一步討論的，氨基磷酸酯烷化劑前體藥物可被用於聯合治療，如本文方法所描述的。因此，在含有適於用氨基磷酸酯烷化劑前體藥物治療的低氧區的示例性癌症的描述中，也描述了聯合治療的實例。在美國，肺癌影響100,000以上男性和50,000以上女性，他們中的大多數在診斷的一年內死去，這使得肺癌成為癌症死亡的主要因素。目前治療肺癌的方法涉及在進行或不進行放療或手術的情況下結合化學療法。氨基磷酸酯烷化劑前體藥物可被用作單一藥劑或者與現有的聯合治療組合。多種聯合化學治療方法已被報導用於小細胞肺癌，包括由環磷醯胺、阿黴素和長春花新鹼(CAV)組成的聯合；依託泊甙苷和順鉑(VP-16)組成的聯合；和環磷醯胺、阿黴素和VP-16(CAVP-16)組成的聯合。對於非小細胞肺癌，從聯合化療(依託泊甙苷和順鉑)得到的適度的存活益處(modestsurvivalbenefit)已被報導。同樣地，幾種不同的細胞毒性藥已經產生卵巢癌至少暫時的退化。在治療卵巢癌中最具活性的藥物是烷化劑，包括環磷醯胺、異環磷醯胺、苯丙氨酸氮芥、苯丁酸氮芥、噻替哌、順鉑和卡鉑。目前用於卵巢癌的聯合治療包括順鉑或卡鉑與環磷醯胺結合，以三到四周為間隔，進行六到八個周期。本文描述的化合物和方法提供治療卵巢癌的前體藥物形式和方法，其中本文描述的氨基磷酸酯烷化劑前體藥物被用作單一藥劑或用於現有的這種聯合治療，或者取代或加入目前使用的藥劑(一種或多種)。在美國，前列腺癌是男性中最常見的惡性腫瘤，它是55歲以上男性的癌症死亡中第二最常見的因素，這種癌症已被報導主要由低氧組織構成。幾種化學療法已被報導用於在激素治療之後復發後的後期階段疾病。用於治療前列腺癌的藥劑包括烷化劑磷酸雌二醇氮芥、潑尼莫司汀和順鉑。聯合化學治療也被用來治療前列腺癌，包括用磷酸雌二醇氮芥加潑尼莫司汀和順鉑的治療，以及用5-氟尿嘧啶、苯丙氨酸氮芥和烴脲的治療。本發明提供治療前列腺癌的方法，其中本發明的氨基磷酸酯烷化劑前體藥物被用於這類聯合，或者取代目前使用的藥劑或者加入目前使用的藥劑(一種或多種)。在美國，大腸癌症是癌症死亡的第二最常見因素，並且同樣是以低氧區為特徵的癌症。雖然患有晚期直腸癌的患者進行化學治療已證明僅僅具有有限的益處(marginalbenefit)，但5-氟尿嘧啶對於這種疾病是最有效的治療。5-氟尿嘧啶可單獨使用或與其它藥物聯合使用，但是其與將可測量的腫瘤質量降低50％或更多的僅為15％到20％的可能性相關。使用5-氟尿嘧啶(5-FU)與本文描述的化合物和方法以及使用前體藥物治療結腸癌的方法相聯合，可提供明顯的治療益處和潛力，因為其滿足了更好治療這種疾病的方法所需的未滿足的要求。在一種治療方法的情況中，氨基磷酸酯烷化劑前體藥物可用於多種已知的癌症治療方法，包括但不限於「抗體導向酶前體藥療法(antibodydirectedenzymeprodrugtherapy，ADEPT)」、「病毒導向酶前體藥療法(VDEPT)」、「基因導向酶前體藥療法(GDEPT)」和「細菌導向酶前體藥療法(BDEPT)」。氨基磷酸酯烷化劑前體藥物總的應用不限於前述治療方法。在另一方面，本發明提供治療非癌增生性疾病的方法，該疾病的特徵為細胞增殖(例如異常增加的細胞增殖速率或數量)。在一實施方式中，根據本發明治療的增生性疾病選自過敏性脈管炎和肉芽腫病(丘-施二氏疾病)、石棉沉著病、哮喘、萎縮性胃炎、良性前列腺增生、大皰性類天皰瘡、乳糜瀉、慢性支氣管炎和慢性阻塞性呼吸道疾病、慢性鼻竇炎、克羅恩病、脫髓鞘神經性病、皮肌炎、包括特應性皮炎的溼疹、咽鼓管疾病(eustacheantubedisease)、巨細胞動脈炎、移植排斥、超敏感性肺炎、高敏感性脈管炎(亨諾-許蘭二氏紫癜)、刺激性皮炎、炎性溶血性貧血、炎性嗜中性粒細胞減少、炎性腸疾病、川崎氏病、多硬化症、心肌炎、肌炎、鼻息肉、鼻淚管疾病、新增性血管炎、胰腺炎、尋常天皰疹、原發性腎小球性腎炎、牛皮癬、牙周病、多囊腎疾病、結節性多動脈炎、多脈管炎重疊綜合症、原發性硬化性膽管炎、類風溼性關節炎、血清病、手術後粘連(surgicaladhesion)、狹窄或再狹窄、鞏膜炎、硬皮病、膽管狹窄、(十二指腸、小腸和結腸)狹窄、矽肺和其它形式塵肺病、I型糖尿病、潰瘍性結腸炎、潰瘍性直腸炎、與結締組織紊亂相關的血管炎、與補體系統先天性缺陷相關的血管炎、中樞神經系統血管炎和韋格納肉芽腫病。在本發明的一些實施方式中，施用本發明的化合物治療選自下列的增生性疾病牛皮癬、多硬化症、類風溼性關節炎、再狹窄和良性前列腺增生。在一實施方式中，被治療的增生性疾病是牛皮癬，一種以角質化細胞的細胞增殖為特徵的疾病，其在皮膚上聚集形成突出的鱗狀損傷。在另一實施方式中，被治療的增生性疾病是多硬化症，一種以在腦中逐步脫髓鞘為特徵的疾病。在另一實施方式中，被治療的增生性疾病是類風溼性關節炎，一種多系統慢性、復發性炎性疾病，其可導致受影響關節的破壞和強直(ankyiosis)。在另一實施方式中，通過用含有本發明化合物的組合物塗敷假體施用本發明的化合物，以防止由於在植入對象的假體上細胞增殖導致的增生性疾病。在另一實施方式中，被治療的增生性疾病是良性前列腺增生，一種其中前列腺上皮細胞生長異常並且因此阻斷尿流動的疾病。IIIb.製劑、給藥方式、劑量氨基磷酸酯烷化劑前體藥物一般被配製為用於施用給對象的藥物製劑。在這部分描述的是當使用本文描述的氨基磷酸酯烷化劑前體藥物治療癌症時，可被使用的給藥方式、製劑和劑量。可通過任何可將藥物輸送到作用位置——腫瘤低氧區的方法，實現氨基磷酸酯烷化劑前體藥物的給藥以治療癌症。通過靜脈內注射，施用多種癌症藥物，氨基磷酸酯烷化劑前體藥物可被配製成如此製劑，不但包括隨時注射(ready-for-injection)製劑，而且包括凍幹或濃縮的製劑，凍幹或濃縮的製劑在注射之前，必須先分別再水化或稀釋。除了這些製劑，可配製氨基磷酸酯烷化劑前體藥物，用於經口途徑、十二指腸內途徑、腸胃外注射(包括靜脈內、皮下、肌肉內、血管內或灌流)、外用和直腸途徑給藥。本領域技術人員將認識到，氨基磷酸酯烷化劑前體藥物在消化道內可被細菌活化。如果這種活化是不需要的，那麼從業者可使用這樣的給藥途經或製劑——其導致氨基磷酸酯烷化劑前體藥物在進入大腸或結腸之前被吸收。氨基磷酸酯烷化劑前體藥物的實際給藥途經和相應的劑型將取決於被治療的癌症類型、選擇用於給藥的氨基磷酸酯烷化劑前體藥物、癌症的嚴重性和患者的年齡、體重和狀況，以及其它因素。氨基磷酸酯烷化劑前體藥物施用的量，以及因此包含在施用的藥劑中的氨基磷酸酯烷化劑前體藥物的量和包含藥劑的產物的量，將取決於被治療的對象、癌症的嚴重性、癌症的位置、給藥速率、前體藥物的特性(例如分子量、溶解度以及低氧和常氧的細胞毒性)、氨基磷酸酯烷化劑前體藥物釋放的細胞毒劑和處方醫師的判斷。在一實施方式中，本發明提供治療患者癌症的方法，其中有效劑量一般在每千克體重大約0.001到大約0.1g的範圍，或者以單劑量或分次劑量為大約1.0到大約35mg/kg/天。對於70kg的人，這總計為大約0.05到大約7g/天，大約0.2到大約2.5g/天。在一些情況下，在前述範圍的下限以下的給藥水平可能遠遠足夠，而在另一些情況下，可以使用更大的劑量，而沒有引起任何有害的副作用；更大的劑量可被分成幾個較小的劑量來整日給藥，這通過灌流一小時或者持續使用經外周插入的中心導管(PICC管線)和可攜式靜脈注射袋和泵來實現。在一實施方式中，本發明治療癌症和其它增生性疾病的化合物的有效劑量以單劑量或分次劑量在大約0.1到大約35mg/kg/天；大約0.5到大約20mg/kg/天；大約0.5到大約15mg/kg/天；大約0.5到大約10mg/kg/天；大約0.5到大約8mg/kg/天；和大約1到大約5mg/kg/天的範圍。在一實施方式中，本發明治療癌症和其它增生性疾病的化合物的有效劑量以單劑量或分次劑量在大約2到大約8mg/kg/天；大約2到大約4mg/kg/天；和大約2mg/kg/天的範圍。在一實施方式中，本發明治療癌症和其它增生性疾病的化合物的有效劑量以單劑量或分次劑量在大約0.25到大約2.5mg/kg/天；大約0.25到大約1mg/kg/天；和大約0.25到大約0.5mg/kg/天的範圍。在一實施方式中，或者作為單一療法(只用本發明的化合物)，或者與其它護理治療標準聯合(組合)，通過每日靜脈注射，給予該劑量。在一實施方式中，本發明治療癌症和其它增生性疾病的化合物的有效劑量在如先前描述的範圍內，每周給藥一次。在一實施方式中，間歇性(更少的頻率)施用更大的劑量；在兩周內每隔三天一次，施用大約3到大約20mg/kg的劑量；大約6到大約10mg/kg的劑量；或8mg/kg的劑量。在另一實施方式中，在四周內每周一次，施用大約5到大約30mg/kg的劑量；大約10到大約15mg/kg的劑量；或者大約12.5mg/kg的氨基磷酸酯烷化劑前體藥物。在一實施方式中，施用大約0.5到大約8mg/kg/天範圍內的劑量5天，兩周為一周期。在另一實施方式中，對於治療人類患者，氨基磷酸酯烷化劑前體藥物的最大日劑量不大於500mg/kg患者體重，因此氨基磷酸酯烷化劑前體藥物的每日給藥劑量在每千克患者體重大約1mg氨基磷酸酯烷化劑前體藥物到每千克患者體重大約500mg氨基磷酸酯烷化劑前體藥物的範圍內。在一實施方式中，氨基磷酸酯烷化劑前體藥物的每日給藥劑量在待被治療的患者體重的大約5mg/kg到大約500mg/kg的範圍內。在另一實施方式中，氨基磷酸酯烷化劑前體藥物的日劑量的治療有效量為待被治療的患者體重的大約10mg/kg到大約250mg/kg。在另一實施方式中，氨基磷酸酯烷化劑前體藥物的治療有效量為待被治療的患者體重的大約25mg/kg到大約150mg/kg。在另一實施方式中，氨基磷酸酯烷化劑前體藥物的治療有效量為待被治療的患者體重的大約25mg/kg到大約50mg/kg。在另一實施方式中，氨基磷酸酯烷化劑前體藥物的治療有效量為待被治療的患者體重的大約1.25mg/kg到大約12.5mg/kg。通過和根據對於人類以及任何其它哺乳動物的研究，也可提供關於給藥的指導。可將為動物確定的治療有效量轉化為如下表所述的相應的人的相當劑量(HED)a為了將以mg/kg為單位的動物劑量轉化為以mg/kg為單位的HED(假設60kg人)，將動物劑量除以HED轉化因子。對於沒有列出的物種或者在標準範圍以外的重量，人的相當劑量(HED)可從下面的公式計算HED＝以mg/kg為單位的動物劑量×(kg為單位的動物體重/kg為單位的人體重)0.33。b例如獼猴、恆河猴或樁尾猴。為了得到治療效果，氨基磷酸酯烷化劑前體藥物的治療有效日劑量通常多次施用給患者。在一實施方式中，氨基磷酸酯烷化劑前體藥物在一段時期內按日施用。一般而言，將至少連續三天進行日給藥。在相關實施方式中，至少連續5天、至少連續7天或至少連續10天給藥。根據醫師選擇的劑量、製劑和給藥途徑以及患者的方便程度，全部日劑量可每天一次給藥，或者，日劑量也可在一天的進程中分為多次較小的劑量給藥(包括泵輸注或靜脈內給藥)。例如，可將劑量分為較小的兩個劑量，每日給藥兩次，或分為較小的三個劑量，每日給藥三次。對癌症治療領域技術人員顯而易見的是，如本文所採用，＂日＂給藥並不限於每天給藥一次，而是可包括多次給藥。也可採用除連續地日給藥之外的其它給藥方案。每隔一天(qod)給藥一次是特別方便的，在某些情況下採取每三日給藥一次，或每星期給藥一次可能是合適的，但在任何一種情況下，都在一段時間內進行氨基磷酸酯烷化劑前體藥物的重複給藥。例如，無論給藥是按日(如上所述，包括多次的日劑量)、每隔一天或次數更少，在一種實施方式中，氨基磷酸酯烷化劑前體藥物每星期至少2天給藥，持續至少二、三、四、五個或至少六個連續的星期，或者可選地，在六個月的期間內進行至少兩、三、四、五個或至少六個星期，或者可選地，在十二個月的期間內進行至少兩、三、四、五個或至少六個星期。在一個實施方式中，氨基磷酸酯烷化劑前體藥物每星期至少3天給藥，持續至少二、三、四、五個或至少六個連續的星期，或者可選地，在六個月期間內持續至少兩、三、四、五個或至少六個星期，或者可選地，在十二個月期間內持續至少兩、三、四、五個或至少六個星期。在一種實施方式中，氨基磷酸酯烷化劑前體藥物每月至少10天給藥，任選為每月至少20天，持續至少一個月或至少兩、三、四、五個或至少六個連續月，或者可選地，在六個月期間內持續至少一、二、三、四、五個或至少六個月。在一實施方式中，治療有效劑量的給藥持續進行多天，典型地為至少三個連續日，通常為至少五到十個連續日，或一星期，或幾個星期或更長。因而，患者可按照本方法進行幾天、一星期、一個月、兩個月、三個月、六個月、或一年或更長時間的氨基磷酸酯烷化劑前體藥物給藥。與其它抗癌劑的給藥方案相一致，氨基磷酸酯烷化劑前體藥物可以進行多「輪」給藥。例如，在一些實施方式中，氨基磷酸酯烷化劑前體藥物的給藥可為每日一次，持續至少三到十，或至少五到十個連續日，並且該三到十日或五到十日的治療可重複一次、兩次或三次或更多次，有時候在多日治療的每次之間存在長達一到幾星期的無治療(用氨基磷酸酯烷化劑前體藥物)期間。類似地，在一些實施方式中，氨基磷酸酯烷化劑前體藥物每隔一天進行二到十次給藥，更經常為三到十次給藥，或五到十次給藥，並且該二、三或五到十次每隔一天(qod)給藥可以重複一次、兩次或三次或更多次，在多日給藥的每次之間存在長達一個到多個星期的無治療(用氨基磷酸酯烷化劑前體藥物)期間。其它的多輪給藥計劃對於受到本公開指導的熟練醫師來說是顯而易見的。一方面，＂給予治療有效劑量或治療有效方案的氨基磷酸酯烷化劑前體藥物＂是指(i)在所述的範圍內給予氨基磷酸酯烷化劑前體藥物(例如，1mg-1g氨基磷酸酯烷化劑前體藥物/kg患者體重，典型為25-150mg氨基磷酸酯烷化劑前體藥物/kg患者體重)，在規定的時期內持續規定的最少天數，其中氨基磷酸酯烷化劑前體藥物的給藥對患者的癌症具有療效。示例性的氨基磷酸酯烷化劑前體藥物的治療有效劑量方案包括本文所述的那些方案，如氨基磷酸酯烷化劑前體藥物給藥進行3個連續日，5個連續日，7個連續日，10個連續日，每周至少3天，每周至少3天並持續一個月，每月至少10天，以及每月至少20天。在根據本發明優化氨基磷酸酯烷化劑前體藥物治療方案中，可對氨基磷酸酯烷化劑前體藥物給藥的劑量和頻率進行選擇，從而在治療期間的血漿濃度曲線(AUC)下獲得最大的持續面積。如AUC所測定的，理論上最佳的劑量給藥方案使腫瘤細胞最大程度地暴露於氨基磷酸酯烷化劑前體藥物，同時將任何單次給藥的最大血漿濃度(Cmax)降至最低。較高的Cmax將會帶來毒性，而AUC將決定療效。正如其它癌症治療藥物的領域中所理解的一樣，如果觀察到毒性或者為了方便患者，可以暫時停止採用氨基磷酸酯烷化劑前體藥物的治療，這並不偏離本發明的範圍，然後再重新開始。在一實施方式中，用於治療癌症的本發明氨基磷酸酯烷化劑前體藥物的藥物動力學可確定劑量、給藥方法和用氨基磷酸酯烷化劑前體藥物治療的癌症的種類。在一實施方式中，本發明的氨基磷酸酯烷化劑前體藥物可具有1到300分鐘之間的體內半衰期。在一實施方式中，本發明的化合物可具有3到10分鐘之間的體內半衰期。在一實施方式中，本發明的化合物可具有10到30分鐘之間的體內半衰期。氨基磷酸酯烷化劑前體藥物的短半衰期可能要求治療的灌流時間長於具有更長半衰期的氨基磷酸酯烷化劑前體藥物所需要的灌流時間。氨基磷酸酯烷化劑前體藥物的短半衰期可能增加對該前體藥物的最大耐受劑量(MTD)。在另一實施方式中，本發明提供這樣的氨基磷酸酯烷化劑前體藥物——當與小鼠肝臟微粒(如果可行，用人的實例和數據更新)蛋白培養30分鐘時，其保持多達20％未改變。在另一實施方式中，本發明提供這樣的氨基磷酸酯烷化劑前體藥物——當與小鼠肝臟微粒蛋白培養30分鐘時，其保持20％-80％未改變。在另一實施方式中，本發明提供這樣的氨基磷酸酯烷化劑前體藥物——當與小鼠肝臟微粒蛋白培養30分鐘時，其保持80％以上未改變。在另一實施方式中，本發明的氨基磷酸酯烷化劑前體藥物示例——當與小鼠肝臟微粒蛋白培養30分鐘時，其保持80％以上未改變，包括1、25和36。本發明的前體藥物的MLM穩定性越高，其治療有效劑量和患者不期望的副作用越低。在相關實施方式中，本發明的氨基磷酸酯烷化劑前體藥物的生物還原基團，在低氧腫瘤區還原/活化後，形成氨基磷酸酯烷化劑-TM偶聯物。在轉移疾病的情況下，氨基磷酸酯烷化劑-TM偶聯物可擴散並且到達腫瘤的其它部分或其它腫瘤。多個藥物動力學參數如在穩定狀態下的分布體積(Vss)、清除率(clearance，CL)、曲線下面積(AUC)、小鼠肝臟微粒穩定性(MLM穩定性)、血漿穩定性和本發明的氨基磷酸酯烷化劑前體藥物的Cmax被測量並在實施例部分列出(也參見Hardman等，如前所述)。在再治療方案中，可調整劑量以反映患者對先前治療的耐受性。在任何情況下，當在重複給藥期間觀察到毒性時，如觀察到嚴重的症狀，可暫時停止給藥。當帶有毒性的第一器官不再含有顯著濃度的氨基磷酸酯烷化劑前體藥物或其釋放的氨基磷酸酯烷化劑(可通過症狀的停止而間接地測定或確定)時，可在此時終止給藥的暫停期(藥物假期)。因此，間歇給藥期間不僅可用具體的天數來定義，也可通過基於症狀和氨基磷酸酯烷化劑前體藥物或其釋放的氨基磷酸酯烷化劑的正常器官清除率的藥物假期來具體化。例如，氨基磷酸酯烷化劑前體藥物的製劑可以是適合經口給藥的形式，如片劑、膠囊、藥粉(pillpowder)、持續釋放劑型、溶液和懸浮液；適合腸胃外注射的形式，如無菌溶液、懸浮液或乳濁液；適合外用給藥的形式，如軟膏或乳脂；和適合直腸給藥的形式，如栓劑。氨基磷酸酯烷化劑前體藥物的製劑可以是適合精確劑量單次給藥的單位劑量形式，其一般包括傳統的藥物載體或賦形劑。適合的藥物載體包括惰性稀釋劑或填料、水和多種有機溶劑。如果需要，藥物組合物可含有另外的成分如調味劑、粘合劑、賦形劑和類似物。因此對於經口給藥，含有多種賦形劑如檸檬酸的片劑可與多種崩解劑如澱粉、褐藻酸和某些複合矽酸酯，以及與粘合劑如蔗糖、明膠和阿拉伯膠一起使用。另外，潤滑劑如硬脂酸鎂、十二烷基硫酸鈉和滑石可被用來製備本文描述的氨基磷酸酯烷化劑前體藥物的片劑形式的製劑。相似類型的固體組合物可被用於軟和硬填充明膠膠囊。因此，優選的材料包括乳糖或奶糖和高分子量聚乙二醇。當需要水懸浮液或酏劑用於經口給藥時，本文的前體藥物可與多種增甜劑或調味劑、著色物質或染料，以及如果需要的話，乳化劑或懸浮劑組合，與稀釋劑如水、乙醇、丙二醇、甘油或它們的組合結合。示例性腸胃外給藥形式包括無菌水溶液中的氨基磷酸酯烷化劑前體藥物的溶液或懸浮液，所述無菌水溶液例如含水聚乙二醇、丙二醇或右旋糖溶液。如果需要，這類劑型可被適當緩衝。根據本公開內容，製備多種含有具體量活性藥物的藥學組合物方法對本領域技術人員是已知的，或者是顯而易見的。例如，參見Remington′sPharmaceuticalSciences，MackPublishingCompany，Philadelphia，Pa.，第17版(1984)。使用本發明氨基磷酸酯烷化劑前體藥物治療癌症的方法在殺死生長在腫瘤低氧區最難殺死的癌細胞是有效的。一旦在低氧區釋放，氨基磷酸酯烷化劑前體藥物可從低氧細胞擴散並殺死含有快速分裂細胞增長群的鄰近區域的癌細胞。低氧區作為藥物工廠在腫瘤內產生用於殺死相鄰常氧癌細胞的烷化劑，在腫瘤中產生相對於正常組織更高濃度的氨基磷酸酯烷化劑。前體藥物用於在腫瘤內產生氨基磷酸酯烷化劑，可降低由於正常細胞毒性引起的毒副作用。在腫瘤常氧區域中的癌細胞被破壞後，低氧區可變成常氧區並開始分裂。如此，這類細胞可以被從本發明的氨基磷酸酯烷化劑前體藥物或已知的那些氨基磷酸酯烷化劑前體藥物產生的氨基磷酸酯烷化劑殺死，或者被與氨基磷酸酯烷化劑前體藥物一起施用的其它抗癌藥或細胞毒素殺死，如下面部分描述。IIIc.聯合治療根據本發明的方法，氨基磷酸酯烷化劑前體藥物可與其它抗癌藥(＂抗癌劑＂)聯合進行共同給藥。不擬受限於任何具體的機理或效果，這類共同給藥在某些情況下可以提供優於已知癌症療法的數個優勢中的一個或多個，如，例如，共同施用氨基磷酸酯烷化劑前體藥物和抗癌劑對誘導癌細胞死亡具有協同效應。共同給藥提供了較單獨施用抗癌劑更好的治療結果，例如，癌症的一個或多個症狀的更大程度的緩解或減輕，疾病程度的減輕，疾病進展的延遲或減慢，疾病狀態的改善、緩解或穩定，部分或完全好轉，存活延長或其它有益的治療結果。氨基磷酸酯烷化劑前體藥物的共同給藥增加了癌細胞對抗癌劑的敏感性，使得可以將更低劑量的抗癌劑施用給患者，或者允許抗癌劑用於治療在其它情況下對該抗癌劑有抗性的細胞或治療在其它情況下難以治療的細胞。已知的抗癌劑一般靶向於常氧區中的快速分裂細胞，而本發明的氨基磷酸酯烷化劑前體藥物靶向在腫瘤區域中不能被單獨的抗癌藥有效殺死的低氧細胞。如本文所用，當氨基磷酸酯烷化劑前體藥物與另一抗癌劑(本文也稱為「藥劑(agent)」)作為相同療程的一部分而給予時，氨基磷酸酯烷化劑前體藥物與該藥劑被「共同給予」。在一實施方式中，在給予藥劑(即，開始其它癌症療法)之前，首先給予氨基磷酸酯烷化劑前體藥物，並且在給予藥劑的過程(即，其它療法的過程)中，持續應用氨基磷酸酯烷化劑前體藥物進行治療。在另一實施方式中，在其它癌症療法開始或完成之後，給予氨基磷酸酯烷化劑前體藥物。在其它實施方式中，氨基磷酸酯烷化劑前體藥物隨其它癌症療法開始的同時被首先給予。例如，參見在實施例部分描述的聯合治療。在一實施方式中，在給予藥劑之前，首先給予氨基磷酸酯烷化劑前體藥物，並且在停止給予藥劑後，繼續應用氨基磷酸酯烷化劑前體藥物進行治療。在一實施方式中，在給予藥劑之前，首先給予氨基磷酸酯烷化劑前體藥物，並且在給予藥劑期間的一部分期間，繼續應用氨基磷酸酯烷化劑前體藥物進行治療。對於某些藥物，例如某些拓撲異構酶抑制劑，可以在給予該第二藥物之前，開始和完成氨基磷酸酯烷化劑前體藥物的給予。在存在氧的情況下，還原Z3而形成的自由基陰離子與氧反應，產生超氧化物和Z3。超氧化物是細胞毒素並且超氧化物在常氧組織中的產生可引起不期望的副作用。在一實施方式中，本發明提供了與化學保護試劑(chemoprotectiveagent)或化學保護劑(chemoprotectant)聯合給予的氨基磷酸酯烷化劑前體藥物。化學保護劑保護健康組織免遭抗癌藥的毒性作用。在一實施方式中，化學保護劑是硫醇或二硫化物。在一實施方式中，化學保護劑可以還原超氧化物。在另一實施方式中，化學保護劑可以和產生於氨基磷酸酯烷化劑前體藥物的「Michael受體」反應並且防止「Michael受體」與蛋白質和核酸反應(參見下面)。現今的抗癌藥治療通常涉及多輪或「多個周期」地給予抗癌藥(一種或多種)。在給予氨基磷酸酯烷化劑前體藥物的上下文中，每個給藥周期(以及全部的完整周期組)可以被視為給予第二藥物。氨基磷酸酯烷化劑前體藥物可以在用其它藥劑的多個治療周期中的任意周期或所有周期中給予；一般地，氨基磷酸酯烷化劑前體藥物在每一周期中，每日給予，持續至少2天或更多天。在本發明的一個方面，根據每輪重複的時間表，將氨基磷酸酯烷化劑前體藥物與藥劑共同給予。在應用氨基磷酸酯烷化劑前體藥物治療癌症的方法的一個方案中，氨基磷酸酯烷化劑前體藥物與有效量的一種或多種化療藥、有效量的放療、適當的手術過程或這些額外治療的任何組合聯合給予。當氨基磷酸酯烷化劑前體藥物與一種或多種另外的治療聯合使用時，氨基磷酸酯烷化劑前體藥物和另外的治療可以同時給予或者可以分開給予。例如，如果氨基磷酸酯烷化劑前體藥物與另外的化療藥一起給予時，兩種藥可以同時給予或者可以相繼給予，在給藥之間相隔一段時間。本領域技術人員將理解同時和相繼給予藥物的方法和給藥之間的可能時間段。例如，參見在實施例部分描述的聯合治療。藥劑可以作為相同或不同的製劑給予，並且可以通過相同或不同的途徑給予。可以和本發明的氨基磷酸酯烷化劑前體藥物聯合應用的化療劑包括但不限於白消安、英丙舒凡、哌泊舒凡、苯佐替派、卡波醌、2-脫氧-D-葡萄糖、氯尼達明及其類似物(refrenceapps)、葡磷醯胺、吉母賽他賓(gemcitibine)、埃羅替尼(erlotinib)、美妥替哌、烏瑞替派、六甲基蜜胺、伊馬替尼、三亞乙基蜜胺、三乙撐磷醯胺、三亞乙基硫代磷醯胺、三羥甲基蜜胺(trimethylolomelamine)、苯丁酸氮芥、萘氮芥、雌莫司汀、異環磷醯胺、吉非替尼、氮芥、氮芥氧化物鹽酸(mechlorethamineoxidehydrochloride)、苯丙氨酸氮芥、novembichin、苯芥膽固醇、潑尼莫司汀、曲磷胺、尿嘧啶氮芥、卡莫司汀、氯脲菌素、福莫司汀、尼莫司汀、雷莫司汀、達卡巴嗪、甘露莫司汀、二溴甘露醇、二溴衛矛醇、哌泊溴烷、阿克拉黴素、放線菌素F(1)、安麴黴素、偶氮絲氨酸、博來黴素、放線菌素C、卡柔比星、嗜癌素、色黴素、放線菌素D、柔紅黴素、柔毛黴素、6-疊氮-5-氧代-1-正亮氨酸、麥考酚酸、諾拉黴素、橄欖黴素、培洛黴素、普卡黴素、泊非黴素、嘌羅黴素、絳色黴素、鏈脲黴素、殺結核菌素、烏苯美司、淨司他丁、佐柔比星、二甲葉酸、丁喋翼素、三甲曲沙、氟達拉濱、6-巰基嘌呤、硫咪嘌呤、硫鳥嘌呤、安西他濱、阿扎胞苷、6-氮尿苷、卡莫氟、阿糖胞苷、雙脫氧尿苷、去氧氟尿苷、依諾他濱、氟尿苷、5-氟尿嘧啶、替加氟、L-天冬醯胺酶、阿法鏈道酶(pulmozyme)、醋葡醛內酯、醛磷醯胺苷(aldophosphamideglycoside)、氨基乙醯丙酸、安吖啶、bestrabucil、比生群、卡鉑、defofamide、地美可辛、地吖醌、elfornithine、依利醋銨、依託格魯、氟他氨、硝酸鎵、羥基脲、幹擾素α、幹擾素β、幹擾素γ、白介素-2、香菇多糖、米託胍腙、米託蒽醌、莫哌達醇、尼西吖啶(nitracrine)、噴司他丁、phenamet、吡柔比星、依託泊甙酸(podophyllinicacid)、2-乙基醯肼、丙卡巴肼、雷佐生、西佐喃、鍺螺胺、紫杉醇、他莫昔芬、erlotonib、替尼泊甙、細交鏈孢菌酮酸、三亞胺醌、2，2′，2＂-三氯三乙胺、尿烷(urethan)、長春花鹼、環磷醯胺和長春新鹼。可以應用的其它化療藥包括鉑衍生物，包括但不限於順鉑、卡鉑和oxoplatin。在一個方案中，本文描述的氨基磷酸酯烷化劑前體藥物可以和抗血管生成(antiangeogenisis)抑制劑聯合應用，所述血管生成抑制劑包括但不限於阿瓦斯丁(Avastin)和類似的治療劑。在聯合治療方法的一個方案中，對象用血管生成抑制劑來治療，隨後應用氨基磷酸酯烷化劑前體藥物來治療。在聯合治療方法的一個方案中，對象用血管生成抑制劑來治療，隨後應用氨基磷酸酯烷化劑前體藥物和其它化療劑來治療，其它化療劑包括但不限於順鉑和卡鉑。在應用血管生成抑制劑治療的這些聯合方法的一個方案中，應用該方法來治療乳腺癌。在另一實施方式中，氨基磷酸酯烷化劑前體藥物與抗癌藥一起給予，所述抗癌藥直接或間接起作用來抑制表皮生長因子或EGFR受體。適於與本發明氨基磷酸酯烷化劑前體藥物共同給予的EGFR抑制劑包括吉非替尼和erlotonib。在另一方案中，氨基磷酸酯烷化劑前體藥物與抗癌藥一起給予，所述抗癌藥直接或間接起作用來抑制低氧誘導因子1α(HIF1α)或抑制蛋白質或酶例如葡萄糖轉運蛋白或VEGF，其表達或活性隨著HIF1α水平增加而增加。適合用於本文所述方法和組合物的這一方案的HIF1α抑制劑包括P13激酶抑制劑；LY294002；雷帕黴素；組蛋白脫乙醯酶抑制劑例如[(E)-(1S，4S，10S，21R)-7-[(Z)-亞乙基]-4，21-二異丙基-2-氧雜-12，13-二硫代-5，8，20，23-四氮雜雙環-[8，7，6]-二十三-16-烯-3，6，9，19，22-戊酮(FR901228，depsipeptide)；熱休克蛋白90(Hsp90)抑制劑例如格爾德黴素、17-烯丙基氨基-格爾德黴素(17-AAG)和其它格爾德黴素類似物，和根赤殼菌素和根赤殼菌素衍生物例如KF58333；金轉停(genistein)；茚滿酮；星形孢菌素(staurosporin)；蛋白激酶-1(MEK-1)抑制劑例如PD98059(2′-氨基-3′-甲氧基黃酮)；PX-12(1-甲基丙基2-咪唑二硫化物)；北風菌素PX-478；喹噁啉1，4-二氧化物；丁酸鈉(NaB)；硝普鈉(SNP)和其它NO供體；微管抑制劑例如新生黴素、panzem(2-甲氧雌二醇或2-ME2)、長春新鹼、紫杉烷、埃坡黴素、discodermolide和前述任何物質的衍生物；香豆素；巴比妥酸鹽和硫代巴比妥酸類似物；喜樹鹼；和YC-1，描述於Biochem.Pharmacol.，15Apr2001，61(8)947-954中的化合物，所述文獻併入本文作為參考，及其衍生物。在另一方案中，氨基磷酸酯烷化劑前體藥物與抗血管生成藥一起給予，所述抗血管生成藥包括但不限於選自下列的抗血管生成藥血管抑素(angiostatin)，一種抑制或者以其它方式拮抗VEGF作用的藥劑、巴馬司他、卡託普利、軟骨來源的抑制劑、genistein、內皮他丁、白介素、lavendustinA、甲羥孕酮乙酸酯、重組人血小板因子4、紫杉醇、tecogalan、沙利度胺、血小板反應素、TNP-470和阿瓦斯汀(Avastin)。用於由本文所述的方法和組合物提供的聯合治療的其它有用的血管生成抑制劑包括Cox-2抑制劑如celecoxib(Celebrex)、雙氯芬酸(扶他林)、依託度酸(Lodine)、非諾洛芬(Nalfon)、吲哚美辛(Indocin)、酮洛芬(Orudis、Oruvail)、ketoralac(Toradol)、奧沙普秦(Daypro)、萘丁美酮(Relafen)、舒林酸(Clinoril)、託美丁(Tolectin)、rofecoxib(Vioxx)、布洛芬(Advil)、萘普生(Aleve、Naprosyn)、阿司匹林和乙醯氨基酚(Tylenol)。此外，由於丙酮酸在血管生成中起重要作用，丙酮酸鹽模擬物和糖酵解抑制物如滷代丙酮酸鹽，包括溴丙酮酸鹽，可以和抗血管生成化合物以及氨基磷酸酯烷化劑前體藥物聯合應用以治療癌症。在另一方案中，氨基磷酸酯烷化劑前體藥物與抗血管生成藥和另一抗癌藥一起給予以治療癌症，另一抗癌藥包括但不限於選自烷化劑、順鉑、卡鉑和微管裝配抑制劑的細胞毒性劑。除了氨基磷酸酯烷化劑前體藥物與上述藥劑的聯合之外，本文所述的方法和組合物還提供了氨基磷酸酯烷化劑前體藥物與其它抗癌藥的多種協同聯合。本領域技術人員可以容易地確定與本文所述的氨基磷酸酯烷化劑前體藥物「協同地」起作用的抗癌藥。例如，參考文獻Vendetti，＂RelevanceofTransplantableAnimal-TumorSystemstotheSelectionofNewAgentsforClinicalTrial，＂PharmacologicalBasisofCancerChemotherapy，WilliamsandWilkins，Baltimore，1975和SimpsonHerren等，1985，＂EvaluationofInVivoTumorModelsforPredictingClinicalActivityforAnticancerDrugs，＂proc.Am.Assoc.CancerRes.26330，每一文獻併入本文作為參考，其描述了幫助確定兩種藥物是否協同起作用的方法。雖然根據本文所述的方法，協同對於治療益處而言並不是必須的，但在一實施方式中，本發明提供了治療癌症的方法，其中在氨基磷酸酯烷化劑前體藥物與另一種抗癌藥之間存在協同作用。如果兩種藥劑的聯合給藥方案產生比最優或最大耐受劑量的單一藥劑的總和明顯更好的腫瘤細胞殺傷作用，則兩種藥物可以稱作具有治療協同作用。「協同度(degreeofsynergy)」可以定義為，最優的聯合方案引起的腫瘤細胞殺傷的淨對數減去最優劑量的最具活性單一藥劑引起的腫瘤細胞殺傷的淨對數。10倍(1個對數)以上的細胞殺傷差異被結論性地認為表明了治療協同作用。當氨基磷酸酯烷化劑前體藥物與另一抗癌藥應用時，在至少一些實施方式中，氨基磷酸酯烷化劑前體藥物將在其它一種或多種藥物治療開始之前給予，並且給藥一般將在其它一種或多種藥物的整個療程中持續。在一些實施方式中，與氨基磷酸酯烷化劑前體藥物共同給予的藥物將以低劑量輸送，並且任選地，與不給予氨基磷酸酯烷化劑前體藥物的情況相比，持續更長的時期。這種「低劑量」治療可以包括，例如，與根據本文所述方法給予的氨基磷酸酯烷化劑前體藥物一起，給予低於批准劑量和持續更長時期的抗癌藥，所述抗癌藥包括但不限於紫杉醇、多烯紫杉醇、阿黴素、順鉑或卡鉑。由於更有效地殺死癌細胞或終止癌細胞生長以及減少了其它療法的不期望副作用，相對於目前實施的療法，這些方法可以用於改善患者的結局。當與氨基磷酸酯烷化劑前體藥物聯合使用時，其它抗癌藥(一種或多種)可應用這些藥劑所用的標準劑量(即，未使用氨基磷酸酯烷化劑前體藥物時應用的劑量)或低於這些標準劑量的劑量，進行給藥。因此，根據本文所述方法給予氨基磷酸酯烷化劑前體藥物使得醫生可以用更低劑量(比目前應用的)的現有(或者以後批准的)藥物治療癌症，從而緩解這些藥物的一些或全部毒性副作用。對特定患者的確切劑量隨患者而變化，這取決於許多因素，包括所使用的藥物聯合、待治療的具體疾病和患者的狀況以及過去病史，但是可以僅僅由本領域普通技術人員根據本文的教導就可以確定。已知的和批准的化療藥或抗腫瘤藥的具體給藥方案(即，推薦的有效劑量)是醫生已知的，並且在例如，Physician′sDeskReference2003，(Physicians′DeskReference，第57版)MedicalEconomicsCompany，Inc.，Oradell，N.J的產品描述中給出，和/或可以從美國食品藥品管理局(FederalDrugAdministration)得到。一些抗癌藥的示例性給藥方案也被提供如下。癌症藥物一般可以分為烷化劑、蒽環類、抗生素、芳香酶抑制劑、二膦酸酯、環加氧酶抑制劑、雌激素受體調節劑、葉酸拮抗劑、無機砷酸鹽、微管抑制劑、修飾劑、亞硝基脲、核苷類似物、破骨細胞抑制劑、含鉑化合物、視黃醛、拓撲異構酶1抑制劑、拓撲異構酶2抑制劑和酪氨酸激酶抑制劑。根據本文所述方法，氨基磷酸酯烷化劑前體藥物可以和來自任意這些類型的任何抗癌藥共同給予，或者可以在用任何這些藥物或這些藥物的組合治療之前或之後給予。此外，氨基磷酸酯烷化劑前體藥物可以和生物療法聯合給予(例如，用幹擾素、白介素、集落刺激因子和單克隆抗體進行治療)。用於治療癌症的生物學試劑是本領域已知的，包括，例如，曲妥珠單抗(Herceptin)、託西莫單抗和131I託西莫單抗(Bexxar)、利妥昔單抗(Rituxan)。用於實施本文所述方法的烷化劑包括但不限於白消安(Myleran，Busulfex)、苯丁酸氮芥(Leukeran)、異環磷醯胺(帶有或不帶有MESNA)、環磷醯胺(Cytoxan，Neosar)、葡磷醯胺、苯丙氨酸氮芥、L-PAM(Alkeran)、達卡巴嗪(DTIC-Dome)和替莫唑胺(Temodar)。根據本文所述方法，氨基磷酸酯烷化劑前體藥物與烷化劑共同給予以治療癌症。在一個方案中，癌症是慢性骨髓性白血病、多發性骨髓瘤或多形性成膠質細胞瘤。在一實施方式中，本發明提供了治療可以通過給予烷化劑治療的癌症的方法，這是通過給予本發明的氨基磷酸酯烷化劑前體藥物，或單獨給予或者與至少另一種烷化劑或其前體藥物聯合給予來進行的。烷化劑如，例如，環磷醯胺、異環磷醯胺、葡磷醯胺、氮芥、苯丙氨酸氮芥、苯丁酸氮芥、達卡巴嗪、替莫唑胺、卡莫司汀、鏈脲黴素、苯達莫司汀、白消安、噻替哌、順鉑、卡鉑和奧沙利鉑，以及單獨應用這些烷化劑中的任一種或與其它抗癌藥或化學保護劑聯合應用來治療的癌症類型描述於例如Hardman等的參考文獻(如前所述)中。在一實施方式中，本發明提供了治療癌症的方法，其通過共同給予氨基磷酸酯烷化劑前體藥物和至少烷化劑環磷醯胺，來治療III階段和IV階段的惡性淋巴瘤、多發性骨髓瘤、白血病、蕈樣黴菌病、神經細胞瘤、卵巢腺癌、視網膜母細胞瘤以及乳腺癌。對於誘導療法，環磷醯胺的給藥劑量為1500-1800mg/m2，其以分次劑量進行靜脈內給藥，時間為3—5日；對於維持療法，每7-10日給藥350-550mg/m2，或者一周兩次靜脈內給藥110-185mg/m2。根據本文描述的方法，氨基磷酸酯烷化劑前體藥物與環磷醯胺一起共同給藥，其中與環磷醯胺單獨給藥的標準量相比，環磷醯胺按照這樣的劑量或更少的劑量給藥，和/或給藥持續時間更長。在一實施方式中，本發明提供了治療癌症的方法，這通過給予本發明的氨基磷酸酯烷化劑前體藥物和使用至少烷化劑氮芥的癌症治療方案一起來完成。例如，氮芥被用於與化療方案MOPP(氮芥、長春新鹼(長春花新鹼))、丙卡巴肼(procarbazine)和潑尼松)聯合使用於患有霍傑金病的患者，並且通過在每一療程的28天循環的第一天和第八天，以6mg/m2的劑量靜脈內快速給藥方式進行給予。在一實施方式中，本發明提供了治療癌症的方法，這通過給予本發明的氨基磷酸酯烷化劑前體藥物和使用至少烷化劑異環磷醯胺的癌症治療方案來完成。異環磷醯胺被用來治療兒童和成人肉瘤、頸和肺癌，以及與其它藥物聯合來治療睪丸癌。異環磷醯胺被用作ICE(異環磷醯胺、卡鉑和依託泊甙)和RICE(利妥昔單抗和ICE)療法的一部分，用於治療淋巴瘤(參見Hardman等，如前所述)。在一實施方式中，本發明提供了治療癌症的方法，其通過給予本發明氨基磷酸酯烷化劑前體藥物和應用至少烷化劑葡磷醯胺的癌症治療方案來完成。葡磷醯胺在臨床中用於治療胰腺癌或鹽酸吉他西賓(Gemzar)抗性胰腺癌。葡磷醯胺可以用於治療乳腺癌、霍傑金病、胃腸道癌症，或者作為GCE(葡磷醯胺、卡鉑和依託泊甙)或RGCE(利妥昔單抗和GCE)療法的一部分用於治療淋巴瘤。(Tidmarsh等，2005年12月22日提交的PCT專利申請第PCT/US2005/047314號，以及名稱為＂Glufosfamidecombinationtherapy＂的PCT專利申請，律師案卷號021305-005900PC；和美國專利申請第60/760,599和60/719,787號，以及PCT專利公開第WO2005/076888號，引入這些文獻的全部作為參考)。在一實施方式中，本發明提供了治療癌症的方法，通過給予本發明氨基磷酸酯烷化劑前體藥物和應用至少一種選自吖丙啶和甲基蜜胺的烷化劑的癌症治療方案來完成。在另一實施方式中，吖丙啶是三亞乙基蜜胺或噻替哌(Thiotepa)。噻替哌可被用來治療乳腺癌、卵巢癌和膀胱癌、惡性淋巴癌、支氣管肺癌和維爾姆斯腫瘤。噻替哌以高劑量與使用環磷醯胺的化療聯合應用，用於患有用自體骨移植治療的難治癒惡性腫瘤的患者，而且治療多種癌症，包括膀胱癌、卵巢癌、乳腺癌、肺癌、腦癌和淋巴癌(參見InternationalAgencyforResearchonCancerMonographsontheEvaluationofCarcinogenicRiskofChemicalstoHumans，1975，9286，Lyon，France；InternationalAgencyforResearchonCancerMonographsontheEvaluationofCarcinogenicRiskofChemicalstoHumans，1990，50415，Lyon，France；和MEDLINEplus，2003，DrugInformationThiotepa，NationalLibraryofMedicine)。在第一輪治療失敗後，甲基蜜胺——六甲蜜胺，被用來治療晚期卵巢癌。在一實施方式中，本發明提供了治療癌症的方法，通過給予本發明氨基磷酸酯烷化劑前體藥物和應用至少烷化劑苯丙氨酸氮芥、苯丁酸氮芥或苯達莫司汀的癌症治療方案來完成。苯丙氨酸氮芥被用來治療多發性骨髓瘤，並可被經口給藥。苯丁酸氮芥被用來治療慢性淋巴細胞白血病和原發性巨球蛋白血症(macroblobulinemia)。苯達莫司汀是SalmedixInc.開發的，可被用來治療血液惡性腫瘤，如，例如非霍傑金淋巴瘤、慢性淋巴細胞白血病和多發性骨髓瘤。在一實施方式中，本發明提供了治療癌症的方法，通過給予本發明氨基磷酸酯烷化劑前體藥物和應用至少烷化劑白消安的癌症治療方案來完成。白消安被用來治療慢性粒細胞性白血病和慢性骨髓性白血病。高劑量的白消安可與環磷醯胺聯合使用，在骨髓移植前治療患有急性骨髓性白血病的患者。在一實施方式中，本發明提供了治療癌症的方法，通過給予本發明氨基磷酸酯烷化劑前體藥物和應用至少亞硝基脲烷化劑的癌症治療方案來完成。在另一實施方式中，亞硝基脲烷化劑是卡莫司汀。卡莫司汀可被用來治療霍傑金病、淋巴瘤、骨髓瘤、惡性星形細胞瘤、腦轉移瘤、黑素瘤和胃腸腫瘤。在另一實施方式中，亞硝基脲是用來治療胰島細胞癌的鏈脲黴素。在一實施方式中，本發明提供了治療癌症的方法，通過給予本發明氨基磷酸酯烷化劑前體藥物和至少應用三氮烯烷化劑的癌症治療方案來完成。在一實施方式中，三氮烯烷化劑是達卡巴嗪。達卡巴嗪被用來治療惡性黑素瘤、霍傑金病和成人肉瘤。在另一實施方式中，三氮烯烷化劑是替莫唑胺。替莫唑胺可被用來治療惡性神經膠質瘤。在一實施方式中，本發明提供了治療癌症的方法，通過給予本發明氨基磷酸酯烷化劑前體藥物和應用至少鉑配位配合物烷化劑的癌症治療方案來完成。在一實施方式中，鉑配位配合物烷化劑是順鉑。順鉑可用於治療膀胱癌、頭和頸癌、子宮內膜癌、小細胞肺癌以及一些兒童腫瘤。順鉑單獨或與環磷醯胺聯合用於治療晚期卵巢癌。順鉑與博來黴素、依託泊甙和長春花鹼的聯合化療用於治療晚期睪丸癌，與紫杉醇、環磷醯胺或阿黴素之一的聯合化療用於治療卵巢癌。可用於實施本文所述方法的蒽環類包括但不限於阿黴素(Adriamycin，Doxil，Rubex)、米託蒽醌(Novantrone)、伊達比星(Idamycin)、戊柔比星(valrubicin)(Valstar)和表阿黴素(Ellence)。根據本文所述方法，氨基磷酸酯烷化劑前體藥物與蒽環類共同給予以治療癌症。在一個方案中，癌症是急性非淋巴細胞白血病、卡波西肉瘤、前列腺癌、膀胱癌、卵巢轉移癌和乳腺癌。作為一個實例，化合物(8S，10S)-10-[(3-氨基-2，3，6-三脫氧-α-L-來蘇-己吡喃糖基)氧代]-8-乙醇醯-7，8，9，10-四氫-6，8，11-三羥基-1-甲氧基-5，12-並四苯二酮，更通常稱作阿黴素(doxorubicin)，是分離自波塞鏈黴菌表灰變種(Streptomycespeucetiusvar.caesius)培養物的細胞毒性蒽環類抗生素。阿黴素(多柔比星)已經被成功用於在播散性瘤性疾病中產生退化，如急性淋巴細胞白血病、急性粒細胞白血病、威爾姆斯瘤、神經母細胞瘤、軟組織肉瘤和骨肉瘤、乳腺癌、卵巢癌、膀胱移行細胞癌(transitionalcellbladdercarcinoma)、甲狀腺癌、霍傑金和非霍傑金型淋巴瘤、支氣管癌和胃癌。阿黴素一般以30-75mg/m2範圍的劑量給藥，以21天間隔靜脈注射一次給予；以20mg/m2的劑量每周靜脈注射；或以30mg/m2的劑量在三個連續日每日給予，每四周重複進行。根據本文所述方法，在給予這樣劑量(或更低劑量)的阿黴素之前開始共同給予氨基磷酸酯烷化劑前體藥物，並且在所述給予之後繼續共同給予。用於實施本文所述方法的環狀蒽環類細胞毒素前體藥物由文獻Matteuci等，PCT專利申請號US05/008161提供。用於實施本文所述方法的抗生素包括但不限於放線菌素D、放線菌素(Cosmegen)、博來黴素(Blenoxane)、柔紅黴素和道諾黴素(Cerubidine，DanuoXome)。根據本文所述方法，氨基磷酸酯烷化劑前體藥物與抗生素共同給予以治療癌症。在一個方案中，癌症是選自急性淋巴細胞白血病、其它白血病和卡波西肉瘤的癌症。用於實施本文所述方法的芳香酶抑制劑包括但不限於阿那曲唑(Arimidex)和來曲唑(letroazole)(Femara)。根據本文所述方法，氨基磷酸酯烷化劑前體藥物與芳香酶抑制劑共同給予以治療癌症。在一個方案中，癌症是乳腺癌。用於實施本文所述方法的二磷酸鹽抑制劑包括但不限於唑來磷酸(Zoledronate)(Zometa)。根據本文所述方法，氨基磷酸酯烷化劑前體藥物與二磷酸鹽抑制劑共同給予以治療癌症。在一個方案中，癌症是選自多發性骨髓瘤、實體瘤轉移的骨癌或前列腺癌的癌症。用於實施本文所述方法的環加氧酶抑制劑包括但不限於塞來考昔(西樂葆(Celebrex))。根據本文所述方法，氨基磷酸酯烷化劑前體藥物與環加氧酶抑制劑共同給予以治療癌症。在一個方案中，癌症是結腸癌或稱為家族性腺瘤性息肉病的癌前狀態。用於實施本文所述方法的雌激素受體調節劑包括但不限於他莫西芬(Nolvadex)和氟維司群(fulvestrant)(Faslodex)。根據本文所述方法，氨基磷酸酯烷化劑前體藥物與雌激素受體調節劑共同給予以治療癌症。在一個方案中，癌症是乳腺癌，或治療被給予用來防止乳腺癌的發生或復發。用於實施本文所述方法的葉酸拮抗劑包括但不限於氨甲喋呤和三甲氧蝶呤(tremetrexate)。根據本文所述方法，氨基磷酸酯烷化劑前體藥物與葉酸拮抗劑共同給予以治療癌症。在一個方案中，癌症是骨肉瘤。作為一個實例，化合物N-[4-[[(2，4-二氨基-6-蝶啶基)甲基甲氨基]苯甲醯基]-L-穀氨酸，通常稱為氨甲喋呤，是已用於治療妊娠性絨癌和治療患有破壞性絨毛膜腺瘤和水泡樣胎塊的患者的抗葉酸藥。在晚期惡性淋巴瘤的治療中和在蕈樣肉芽腫病晚期情況的治療中，它也是有用的。氨甲喋呤被如下給予。對於絨毛膜癌，每日肌肉內注射15至30mg的劑量，持續5天療程，按照需要重複這一療程，療程間插入的休息期間是1周或更多周。對於白血病，給予每周兩次肌肉內注射，劑量是30mg/m2。對於蕈樣肉芽腫病，肌肉內注射50mg劑量，每周一次，或者可選地，給予25mg劑量，每周兩次。根據本文所述方法，氨基磷酸酯烷化劑前體藥物與以此類劑量(或更低劑量)給予的氨甲喋呤共同給予。5-甲基-6-[[(3，4，5-三甲氧基苯基)-氨基]甲基]-2，4-喹唑啉二胺(通常稱為三甲曲沙、三甲氧蝶呤)是能夠與氨基磷酸酯烷化劑前體藥物共同給予的另一抗葉酸藥。可用於實施本文所述方法的無機砷酸鹽包括但不限於三氧化二砷(Trisenox)。根據本文所述方法，氨基磷酸酯烷化劑前體藥物與無機砷酸鹽共同給予以治療癌症。在一個方案中，癌症是難治性急性前髓細胞性白血病(APL)。可用於實施本文所述方法的微管抑制劑(如本文所用，「微管抑制劑」是幹擾微管的裝配或分解的任何藥劑)包括但不限於長春新鹼(Oncovin)、長春花鹼(Velban)、紫杉醇(paclitaxel)(Taxol，Paxene)、長春瑞賓(vinorelbine)(Navelbine)、多烯紫杉醇(docetaxel)(Taxotere)、埃坡黴素B或D或其任一種的衍生物，以及discodermolide或其衍生物。可被用於本發明實踐的微管蛋白結合抗癌藥和其前體藥物在如下參考文獻中提供Matteucci等，PCT專利申請第PCT/US2005/042095號；名稱為＂TubulinBindingAntiCancerAgentsandProdrugsThereof」的美國專利申請(律師案卷號021305-008500US、021305-008400US和021305-004520US)。根據本文所述方法，氨基磷酸酯烷化劑前體藥物與微管抑制劑共同給予以治療癌症。在一個方案中，癌症是卵巢癌、乳腺癌、非小細胞肺癌、卡波西肉瘤和乳腺或卵巢器官的轉移癌。作為一個實例，化合物22-氧代-長春花鹼，通常也稱為長春新鹼，是獲自普通長春花植物(夾竹桃科植物長春花(Vincarosea，Linn.))的生物鹼，在治療急性白血病中是有用的。也已表明，其與其它溶瘤細胞藥聯合，在治療霍傑金病、淋巴肉瘤、網狀組織細胞肉瘤、橫紋肌肉瘤、神經母細胞瘤和威爾姆斯瘤中是有用的。對於兒童，長春新鹼每周靜脈給予2mg/m2劑量，對於成人給予1.4mg/m2。根據本文所述方法，氨基磷酸酯烷化劑前體藥物與以此類劑量給予的長春新鹼共同給予。在一個方案中，在用微管抑制劑如紫杉烷治療之前，不給予氨基磷酸酯烷化劑前體藥物，而是在用微管抑制劑的治療開始的同時或在其後數日至一周內，給予氨基磷酸酯烷化劑前體藥物。可用於實施本文所述方法的修飾劑包括但不限於亞葉酸(Wellcovorin)，其與其它藥物如5-氟尿嘧啶一起應用以治療結腸直腸癌。根據本文所述方法，氨基磷酸酯烷化劑前體藥物與修飾劑和另一抗癌藥共同給予以治療癌症。在一個方案中，癌症是結腸癌。在一個方案中，修飾劑是增強細胞攝取葡萄糖的能力的化合物，包括但不限於化合物N-羥基脲。已經報導，N-羥基脲增強細胞攝取2-脫氧葡萄糖的能力(參見文獻Smith等，1999，CancerLetters14185，其併入本文作為參考)，以據報導可增強2-脫氧葡萄糖攝取或治療白血病的水平給予N-羥基脲並連同給予2-脫氧葡萄糖和如本文描述的氨基磷酸酯烷化劑前體藥物是本文提供的治療方法的一個方案。在另一個這樣的方案中，氨基磷酸酯烷化劑前體藥物與一氧化一氮或一氧化一氮前體如有機亞硝酸鹽或精胺二醇二氮烯鎓(spermineNONOate)共同給予，以治療癌症，因為後者化合物刺激葡萄糖的攝取。可用於實施本文所述方法的亞硝基脲包括但不限於丙卡巴肼(Matulane)、羅莫司丁(lomustine)、CCNU(CeeBU)、卡莫司汀(BCNU，BiCNU，GliadelWafer)和雌莫司汀(Emcyt)。根據本文所述方法，氨基磷酸酯烷化劑前體藥物與亞硝基脲共同給予以治療癌症。在一個方案中，癌症是前列腺癌或膠質母細胞瘤，包括復發性多形性成膠質母細胞瘤。可用於實施本文所述方法的核苷類似物包括但不限於巰基嘌呤、6-MP(Purinethol)、氟尿嘧啶、5-FU(Adrucil)、硫鳥嘌呤、6-TG(Thioguanine)、羥基脲(Hydrea)、阿糖胞苷(Cytosar-U，DepoCyt)、氟尿苷(FUDR)、氟達拉濱(fludarabine)(Fludara)、氮雜胞苷(azacytidine)(Vidaza)、噴司他丁(pentostatin)(Nipent)、克拉屈濱(Leustatin，2-CdA)、吉西他濱(Gemzar)和卡培他濱(Xeloda)。根據本文所述方法，氨基磷酸酯烷化劑前體藥物與核苷類似物共同給予以治療癌症。在一個方案中，癌症是B細胞淋巴細胞白血病(CLL)、毛細胞白血病、胰腺腺癌、轉移性乳腺癌、非小細胞肺癌或轉移結腸直腸癌。作為一個實例，化合物5-氟-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮，通常也稱為5-氟尿嘧啶，是在被認為通過手術或其它方式不可治癒的患者的結腸癌、直腸癌、乳腺癌、胃癌和胰腺癌的姑息療法(palliativemanagement)中有效的抗代謝物核苷類似物。5-氟尿嘧啶在初始治療中的給予劑量是12mg/m2，每日一次靜脈內給予，持續4個連續日，每日劑量不超過800mg。如果在治療期間的任何時間沒有觀察到毒性，則在第6天、第8天、第10天和第12天靜脈給予6mg/kg。在第5天、第7天、第9天或第11天不給予治療。對於風險大的患者或不處於足夠營養狀態的那些患者，給予6mg/kg的日劑量，持續3日，日劑量不超過400mg。如果在治療期間的任何時間沒有觀察到毒性，可以在第5天、第7天和第9天給予3mg/kg。在第4天、第6天或第8天不給予治療。按任一時間表的注射順序構成了療程。根據本文所述方法，氨基磷酸酯烷化劑前體藥物與以此類劑量給予的5-FU共同給予，或與相應調整劑量的前體藥物形式Xeloda共同給予。作為另一實例，化合物2-氨基-1，7-二氫-6H-嘌呤-6-硫酮，一般也稱為6-硫鳥嘌呤，是在治療急性非淋巴細胞白血病中有效的核苷類似物。6-硫鳥嘌呤以每日約2mg/kg體重的劑量經口給予。日總劑量可以一次給予。如果在此水平劑量4周後沒有改善，劑量可以謹慎增加至3mg/kg/日。根據本文所述方法，氨基磷酸酯烷化劑前體藥物與以此類劑量(或更低劑量)給予的6-TG共同給予。可用於實施本文所述方法的破骨細胞抑制劑包括但不限於帕米膦酸(Aredia)。根據本文所述方法，氨基磷酸酯烷化劑前體藥物與破骨細胞抑制劑共同給予，以治療癌症。在一個方案中，癌症是乳腺癌破骨性骨轉移，並且一種或多種其它抗癌藥也與氨基磷酸酯烷化劑前體藥物共同給予。可用於實施本文所述方法的鉑化合物包括但不限於順鉑(Platinol)和卡鉑(Paraplatin)。根據本文所述方法，氨基磷酸酯烷化劑前體藥物與鉑化合物共同給予，以治療癌症。在一個方案中，癌症是轉移睪丸癌、轉移卵巢癌、卵巢癌和膀胱移行細胞癌。作為一個實例，化合物順-二胺二氯鉑(II)，通常稱為順鉑，在轉移睪丸腫瘤和轉移卵巢腫瘤的姑息療法中是有用的，並且可用於治療手術或放療無法改善的膀胱移行細胞癌。順鉑在用於晚期膀胱癌時，每3至4周一次靜脈注射給藥，劑量是50-70mg/m2。根據本文所述方法，氨基磷酸酯烷化劑前體藥物與以這些劑量(或更低劑量)給予的順鉑共同給予。一種或多種其它抗癌藥可以與順鉑化合物和氨基磷酸酯烷化劑前體藥物共同給予。作為一個實例，Platinol、Blenoxane和Velbam可以與氨基磷酸酯烷化劑前體藥物共同給予。作為另一個例子，順鉑和阿黴素(adriamycin)可以與氨基磷酸酯烷化劑前體藥物共同給予。可用於實施本文所述方法的視黃素包括但不限於維甲酸、ATRA(Vesanoid)、9-順式視黃酸(alitretinoin)(Panretin)和貝沙羅汀(bexarotene)(Targretin)。根據本文所述方法，氨基磷酸酯烷化劑前體藥物與視黃素共同給予，以治療癌症。在一個方案中，癌症是選自APL、卡波西肉瘤和T細胞淋巴瘤的癌症。可用於本文所述方法的實踐中的拓撲異構酶1抑制劑包括但不限於託泊替康(topotecan)(Hycamtin)和伊立替康(irinotecan)(Camptostar)。根據本文所述的方法，氨基磷酸酯烷化劑前體藥物與拓撲異構酶1抑制劑共同給予，以治療癌症。可用於本發明所述方法的實踐中的拓撲異構酶抑制劑及其前體藥物提供於文獻Matteucci等，美國專利申請PCT/US2005/041959中。在一個方案中，癌症是卵巢、結腸或直腸轉移癌，或小細胞肺癌。然而，如上所指出，在本文所述方法的一個方案中，氨基磷酸酯烷化劑前體藥物的給予是在給予拓撲異構酶1抑制劑之前或之後或兩者給予，但不是與其同時給予。可用於本文所述方法的實踐中的拓撲異構酶2抑制劑包括但不限於依託泊甙(etoposide)、VP-16(Vepesid)、替尼泊苷(teniposide)、VM-26(Vumon)和依託泊甙磷酸鹽(Etopophos)。根據本文所述的方法，氨基磷酸酯烷化劑前體藥物與拓撲異構酶2抑制劑共同給予，以治療癌症。在一個方案中，癌症是選自下列的癌症難治性睪丸腫瘤、難治性急性淋巴細胞白血病(ALL)和小細胞肺癌。然而，如上所指，在本文所述方法的一個方案中，氨基磷酸酯烷化劑前體藥物的給予是在給予拓撲異構酶2抑制劑之前或之後，或在之前和之後，但是不與其同時給予。可用於本文所述方法的實踐中的酪氨酸激酶抑制劑包括但不限於伊馬替尼(imatinib)(Gleevec)。根據本文所述的方法，氨基磷酸酯烷化劑前體藥物與酪氨酸激酶抑制劑共同給予，以治療癌症。在一個方案中，癌症是CML或轉移的或不可切除的惡性胃腸道基質腫瘤。可用於本發明實踐中的氯尼達明(lonidamine)類似物提供於文獻Matteucci等美國專利申請第11/346632、60/764,427、60/764,438號和名稱為＂HeterocyclicLonidamineAnalogs＂申請(律師案卷號021305-007220US、021305-007900US)和PCT公開第WO2006/015191、WO2006/015263和WO2006/01007A2號。因此，治療癌症的方法在本文中被描述，其中氨基磷酸酯烷化劑前體藥物或其藥學上可接受的鹽和一種或多種其它抗癌藥被給予患者。這些其它抗癌藥的具體方案包括但不限於5-甲基-6-[[(3，4，5-三甲氧基苯基)氨基]-甲基]-2，4-喹唑啉二胺或其藥學上可接受的鹽；(8S，10S)-10-(3-氨基-2，3，6-三脫氧-α-L-來蘇-已吡喃糖基)氧代]-8-乙醇醯基-7，8，9，10-四氫-6，8，11-三羥基-1-甲氧基-5，12-並四苯二酮或其藥學上可接受的鹽；5-氟-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮或其藥學上可接受的鹽；2-氨基-1，7-二氫-6H-嘌呤-6-硫酮或其藥學上可接受的鹽；22-氧代-長春花鹼或其藥學上可接受的鹽；2-二[(2-氯乙基)氨基]四氫-2H-1，3，2-氧氮雜膦(oxazaphosphorine)，2-氧化物或其藥學上可接受的鹽；N-[4-[[(2，4-二氨基-6-蝶啶基)甲基]-甲氨基]苯甲醯基]-L-穀氨酸或其藥學上可接受的鹽；或順二氨二氯-鉑(II)。IV.實施例在下面的實施例中，對文字所表示的化合物的任何提及是對在相應反應方案中接著該文字顯示的結構，或是該文字上方的結構的提及。合成合成本發明氨基磷酸酯烷化劑前體藥物的方法在IIb部分提供。當可獲得時，用來合成本發明氨基磷酸酯烷化劑前體藥物的原材料從商業製造商購買，例如，如Sigma-AldrichCo.1-N-甲基-2-硝基咪唑-5-甲醇從Syngene，India購買。非商業可獲得的原材料經標準文獻方法合成。這類方法可由文獻搜索工具如AmericanChemicalSociety的SciFinder或可從MDLSoftware獲得的Beilstein進行確定。與溼敏化合物如，例如POCl3和PCl3以及它們的一氯或二氯衍生物的反應使用無水溶劑並在氮氣或氬氣中進行。從反應混合物中分離產物使用裝置(work-up)進行，當需要時，接著進行真空蒸餾、結晶、柱層析或製備型厚層層析(preparativethicklayerchromatography)。化合物柱層析的適當洗脫液可通過閱讀本公開內容而確定，和/或通過薄層層析確定化合物的Rf以及選擇使需要的化合物與不需要的化合物中分離的溶劑而確定。具體洗脫液的選擇可取決於化合物的極性性質、其它精細(closely)洗脫化合物的存在、使用的固定相的類型如矽膠或礬土和用於通過固定相洗脫溶劑的壓力量以及其它因素。在實踐中，溶劑的不同組合可被用來分離同一化合物。通過標準的分析技術例如TCL、NMR光譜和LC-MS分析分離的化合物的純度，分離的化合物被貯藏於冷凍室或冰箱，以避免溼氣、光或空氣。氨基磷酸酯烷化劑前體藥物化合物的儲存溶液在DMSO中製備，並且存於冰箱中。實施例1合成化合物23在-78℃下，向5-硝呋乙醇(5-nitrofurfurylalcohol)(200mg，1.4mmol)的THF(10ml)溶液中，加入一份POCl3，然後逐滴加入三乙胺(TEA，0.22ml，1.54mmol)。在1小時內，將溫度升高到-30℃，然後加入2-鹽酸氯乙胺，再加入TEA(1ml、7mmol)。在將溫度升高到室溫後(rt)後，繼續反應一個小時以上，用水淬火反應混合物，並且分離有機層。用DCM提取水層，並且乾燥和濃縮混合的有機溶液。通過急驟柱層析分離化合物23，並且用LC/MS和NMR光譜分析化合物23，其是純的。實施例2合成化合物5將N-甲基-2-氯乙基氯化銨(10gm)的POCl3(40ml)懸浮液回流(135℃)過夜。在真空中除去過量POCl3後，在真空中將產物5i蒸餾出，其為淺黃色油，通過1H和31PNMR光譜分析其是純的。在-78℃下，向5i(1gm，4.75mmol)和N-甲基-2-氯乙基氯化銨(0.62gm，4.75mmol)的THF溶液中，緩慢加入二異丙基乙胺(DIEA，1.65ml，9.5mmol)，並將反應混合物加熱到室溫。在室溫下攪拌1小時後，用乙酸乙酯將反應混合物稀釋，並且用鹽水洗滌反應混合物。通過MgSO4乾燥有機層，並且將其濃縮以產生剩餘物，通過急驟柱層析分離該剩餘物，以產生油狀化合物5ii。在-78℃下，向N-甲基-2-硝基咪唑-5-甲醇(0.5g，3.2mmol)的二甲氧基乙烷(DME)溶液中，加入二(三甲基甲矽烷基)醯胺鋰(lithiumbis(trimethylsilyl)amide)(1MTHF溶液，3.2mmol，3.2ml)。5分鐘後，加入5ii(2.9mmol，770mg)，並且將反應混合物溫熱至-20℃，用乙酸乙酯將反應混合物稀釋，並且用鹽水洗滌反應混合物。通過MgSO4乾燥有機層，並且將其濃縮。通過用DCM中6-12％甲醇的急驟層析純化，產生5。使用製備化合物5所用的過程合成化合物8和16。實施例3合成化合物35向乙醇胺(6.03mL，100mmol)和K2CO3(13.8g，100mmol)的DMF(38mL)溶液中，在室溫下，逐滴加入對甲苯磺醯氯溶液(19g，100mmol)，並且將反應混合物加熱到120℃(浴溫)。將K2CO3(27.6g，200mmol)加入到反應混合物，然後逐滴加入1，3-二溴丙烷(10g，50mmol)。再加熱2小時後，將反應冷卻至室溫，倒入水(250mL)中，並且用乙酸乙酯提取。用Na2SO4乾燥有機層，並且將其濃縮產生化合物35a，其為黃色油狀物，在下個反應中使用。蒸餾化合物35a的含水HBr(48％，50ml)溶液，以除去水部分(大約20ml)，並且回流反應混合物40小時。通過蒸餾除去另外的水部分(5ml)，並且回流反應混合物(4小時)。將反應混合物冷卻至室溫，用水(20mL)稀釋，並且通過才裡特墊(celitepad)過濾。將濾液濃縮至乾燥，以產生剩餘物，將該剩餘物與乙醇共蒸發3次，然後加入大量丙酮，過濾白色固體產物35b，用丙酮洗滌2遍，並且將其用於下面提供的磷酸化中。將化合物35b(1g)的POCl3(14mL)懸浮液在130℃加熱大約14小時，在130℃(浴溫)下，真空中除去過量POCl3。通過在矽膠上使用10-80％ETOAc/己烷進行柱層析純化剩餘物，產生產物35c，使用柱層析分離矽膠和10-80％丙酮/甲苯作為洗脫液，使用與實施例2提供的相同的過程，採用柱層析分離矽膠並以10-80％丙酮/甲苯為洗脫液，將其轉化為本發明的化合物35。實施例4合成化合物7使用N-環丙基-2-氯乙基氯化銨，如下面提供的方法製備化合物7向環丙胺(25g)的乾燥THF(30ml)溶液中，在超過35分鐘的時間逐滴加入2-溴乙醇(17.6g，0.141mol)在30mlTHF中的溶液。在室溫下攪拌反應混合物1小時，並且在50℃下，加熱75分鐘。冷卻後，濃縮反應混合物產生橙色油狀物，將其中加入氫氧化鈉(7g)的水(50ml)溶液。攪拌反應混合物10分鐘，並且用乙酸乙酯(75ml)提取4次。將混合的有機層乾燥(MgSO4)並且蒸發，以得到橙色油狀剩餘物。在53-56℃真空(1mmHg)下，蒸餾該剩餘物，產生透明、無色液體的中間體醇(5.94g，42％產率)，使用LC/MS和1HNMR分析其是純的。向中間體醇(3.7g，36.6mmol)的乾燥THF(30ml)溶液中，加入HCl的二噁烷(4.0M，18.3ml，73.2mmol)溶液。將反應混合物冷卻到0℃，通過注射器加入SOCl2(6.50g，54.9mmol)。將反應混合物回流(6h)、冷卻並且濃縮，產生剩餘物。將剩餘物與乾燥醚(100ml)研磨，過濾並且在真空中除去可揮發的剩餘物，產生7i(5.42g，95％產率)，通過1HNMR分析其是純的。將7i(3.00g，19.2mmol)加入到POCl3(15ml)中，在氮氣下回流7.5小時。濃縮反應混合物，並且在真空中通過短程蒸餾設備(shortpathdistillationapparatus)蒸餾所形成的油狀物，產生透明、淺黃色油狀物7ii(3.6g，79％產率)，使用1HNMR分析其是純的。將7ii(0.50g，2.11mmol)和N-環丙基-2-氯乙胺鹽酸(0.33g，2.11mmol)在氬氣下，在乾燥THF中組合。將反應混合物冷卻至-78℃，並且通過注射器緩慢加入DIEA(0.545g，4.22mmol)，緩慢暖至室溫，攪拌1.5小時，並且濃縮，得到橙色油狀剩餘物。通過二氧化矽上使用乙酸乙酯中0-50％己烷進行急驟層析，分離剩餘物，以給出315mg(理論上為47％)淺黃色油狀物，通過MS分析其為7iii。將N-甲基-2-硝基咪唑-5-甲醇(76.8mg，0.489mmol)，在氬氣下部分溶於乾燥THF(2ml)中。將反應混合物冷卻至-78℃，加入二(三甲基甲矽烷基)醯胺鋰的THF溶液中(1.6M，0.306ml，0.489mmol)。15分鐘後，加入7iii(172mg，0.538mmol)在2mlTHF中的溶液。15分鐘後將反應混合物緩慢溫至室溫，攪拌2小時，倒入25ml水中並且用乙酸乙酯(30ml)萃取3次。通過MgSO4乾燥合併的有機層，並且將其濃縮，以得到黃色油狀剩餘物。通過用DCM中0-10％甲醇急驟層析分離該剩餘物，產生為黃色油狀物的化合物7(110mg，51％產率)，通過LC-MS和1HNMR分析其是純的。實施例5合成化合物6和15向二(2-氯乙基)氯化銨(1.43g，8.01mmol)的二氯甲烷(DCM)懸浮液中，在室溫下加入三氯化磷(0.32ml，3.64mmol)，然後，加入TEA(3.05ml，21.84mmol)。在室溫下攪拌反應混合物30分鐘，然後加入DME中的N-甲基-2-硝基咪唑基甲醇(0.474g，3.31mmol)。攪拌0.5小時後，將反應混合物冷卻至-20℃，加入叔丁基氫過氧化物(癸烷中0.7ml，3.82mmol，5.5M)。在超過一小時的時間內將反應混合物加熱至室溫，並且倒入10％含水HCl中。分離有機層，用DCM提取水層。通過MgSO4乾燥混合的有機溶液，並且將其濃縮，得到剩餘物，用DCM中6-12％甲醇急驟層析純化該剩餘物，產生6。使用上面描述的合成化合物6的方法合成化合物15。實施例6合成化合物23、26和36向N-甲基-2-硝基咪唑-5-甲醇(180mg，1.14mmol)、三苯膦(300mg，1.14mmol)和異磷醯胺芥子(1c，127mg，0.57mmol)的THF(10ml)溶液中，在室溫下逐滴加入二異丙基偶氮二羧酸酯(diisopropylazodicarboxylate，DIAD，0.22ml，1.14mmol)。兩小時後，濃縮反應混合物，通過使用甲苯中30-100％丙酮，急驟層析分離剩餘物，產生化合物36。使用實施例6的方法，合成化合物23和26。實施例7合成化合物1將N-甲基-2-硝基咪唑-5-甲醇(50mg，0.318mmol)，在氬氣下溶於乾燥THF(2ml)。將溶液冷卻至-78℃，通過注射器加入二(三甲基甲矽烷基)醯胺鋰溶液(在甲苯中1M，0.35ml，0.35mmol)。5分鐘後，加入二(氯乙基)氨基磷酸二氯化物(91mg，0.35mmol)的THF(2ml)溶液。在78℃下攪拌30分鐘後，使用NaCl/冰浴將溫度降至-20℃，用無水氨鼓泡反應混合物5分鐘。用氮氣清洗反應混合物，溫至室溫，倒入25ml水中並且用乙酸乙酯(4×25ml)萃取。(MgSO4)乾燥混合的有機層，並且將其濃縮，得到淺黃色油狀物，通過在矽膠上用二氯甲烷中的0-10％甲醇急驟層析分離該淺黃色油狀物，產生油狀的化合物1(32mg，28％產率)，其立刻(onstanding)固化，並且通過LC/MS和1HNMR分析其是純的。實施例8合成化合物25、26在10℃，向2-溴乙基溴化銨(19.4g)的DCM(90mL)溶液中，加入POCl3(2.3mL)的DCM(4mL)溶液，然後，加入TEA(14.1mL)的DCM(25mL)溶液。將反應混合物過濾，將濾液濃縮至原來體積的約30％，並過濾。用DCM(3×25mL)洗滌剩餘物，並且將混合的DCM部分濃縮，產生固體，將THF(6mL)和水(8mL)的混合物加入到該固體中。在旋轉蒸發器(rotaryevaporator)中除去THF，將所形成的溶液在冰箱中冷卻過夜。過濾得到的沉澱物，用水(10mL)和醚(30mL)洗滌，然後在真空中乾燥以產生2.1g異磷醯胺芥子可通過使用實施例8提供的方法合成，其中用2-氯乙基氯化銨取代2-溴乙基溴化銨。合成異磷醯胺芥子的方法已有描述(參見，如Wiessler等，如前所述)。使用實施例6提供的方法和適當的觸發物-OH，將氨基磷酸酯烷化劑毒素轉化為化合物24和25。實施例9合成化合物37-105使用描述用於上面的25或36合成的Mitsunobu型偶聯，使用適當取代的觸發物-OH和異環磷醯胺芥子類似物，合成下面的化合物37-105。例如，對於合成化合物40、81、83、87、89、95、96、100和104，使用的異環磷醯胺芥子類似物是HOP(＝O)(NHCH2CH2Cl)2；在化合物50、53、55、56、58-65、68-71、73-75、77-80、82、84-86、88、90-92、94、97-99、101-103和105中，使用的異環磷醯胺芥子類似物是HOP(＝O)(NHCH2CH2Br)2；在化合物37、39、52、54和93中，使用的異環磷醯胺芥子類似物是HOP(＝O)(NHCHMeCH2Cl)2的R對映體；在化合物38、41、51和57中，使用的異環磷醯胺芥子類似物是HOP(＝O)(NHCHMeCH2Cl)2的S對映體；在化合物43-45和49中，使用的異環磷醯胺芥子類似物是HOP(＝O)(NHCH(CHMe2)CH2Cl)2的R對映體；以及在化合物46-48中，使用的異環磷醯胺芥子類似物是HOP(＝O)(NHCH(CHMe2)CH2Cl)2的S對映體。在合成化合物37-105中使用多種觸發物-OH化合物，包括下列觸發物-OH化合物1-N-甲基-2-硝基咪唑-5-甲醇、1-N-甲基-5-硝基咪唑-2-甲醇、5-硝基呋喃-2-甲醇、5-硝基噻吩-2-甲醇；和下列化合物根據實施例6中描述的方法。實施例10-26描述了在合成本發明的氨基磷酸酯烷化劑前體藥物中使用的多種觸發物-OH化合物的合成。實施例10合成化合物52i化合物52ii(100mg，0.48mmol)、52iii(73mg，0.48mmol)和KOAc(190mg，1.92mmol)的DMF(5ml)溶液被脫氣3次，並且在室溫下，氬氣氣氛中加入PdCl2(dppf)(36mg，0.048mmol)。將反應混合物在60℃加熱兩小時，用乙酸乙酯(EA)將反應混合物稀釋，並且用鹽水洗滌反應混合物。乾燥有機層，並進行濃縮，在矽膠上使用EA/Hex(0-80％)作為洗脫液通過柱層析分離剩餘物，以產生52i。以相似的方式，如下面示意描述的，製備化合物55i、63i、59i、65i和68i實施例11在室溫下，向化合物68ii(100mg，0.31mmol)和3-氨基-1-丙醇(0.047g，0.62mmol)的THF(2.5ml)溶液中，加入DIEA(0.162ml，0.93mmol)。將反應混合物攪拌過夜，並且濃縮產生剩餘物，在矽膠上使用EA/Hex(0-80％)作為洗脫液通過柱層析分離該剩餘物，產生化合物68i。相似地製造化合物69i，如下面方案描述。實施例12在室溫下，向化合物70ii(100mg，0.87mmol)和化合物70iii(112mg，0.87mmol)的丙酮(8ml)溶液中，加入K2CO3(78.6mg，0.87mmol)。將反應混合物在60℃下加熱，並攪拌1小時，過濾並且濃縮，產生剩餘物，在矽膠上使用(EA/Hex)0-60％通過柱層析分離該剩餘物，產生化合物70i。類似地製造化合物51i，如下面方案描述。實施例13(HAP觸發物-檢查編號(check#s))化合物59ii(200mg，0.96mmol)和59iii(127mg，0.96mmol)的DMF(3ml)溶液被脫氣3次，並且在室溫下，氬氣氣氛中向其加入PdCl2(dppf)(50mg，0.07mmol)，然後加入CuI(8.5mg，0.043mmol)和TEA(0.27ml，1.92mmol)，並且將反應混合物在60℃加熱兩小時。用乙酸乙酯(EA)將反應混合物稀釋，並且用鹽水洗滌反應混合物，分離、乾燥有機層，並進行濃縮以產生剩餘物，在矽膠上使用EA\Hex(0-70％)作為洗脫液，通過柱層析分離該剩餘物，產生化合物58i。實施例14在-20℃，向67i(472mg，2.69mmol)的DCM(20ml)懸浮液中，加入苯基二氯磷酸酯(0.2ml，1.34mmol)，然後逐滴加入TEA(0.75ml，5.38mmol)並進行攪拌。將反應混合物溫至室溫，在室溫下攪拌1小時，倒入鹽水中，分離有機層，並用DCM萃提水層。用MgSO4乾燥混合的有機層，並進行濃縮。在矽膠上使用EA/Hex(10-100％)作為洗脫液，通過柱層析分離剩餘物，以產生化合物67ii。向化合物67ii(42mg)的EtOH(5ml)的溶液中加入氧化鉑(IV)(20mg)，將反應混合物脫氣，並在氫氣中強力攪拌0.5小時。用MeOH稀釋反應混合物，通過針筒過濾器過濾，濾液在真空中濃縮，並與甲苯一起蒸發以產生化合物67iii。應用如合成化合物36描述的Mitsunobu型反應，將化合物67iii與1-N-甲基-2-硝基咪唑-5-甲醇反應。實施例15合成化合物106和107在-78℃下，向5-硝呋乙醇(200mg，1.4mmol)的THF(10ml)溶液中，加入POCl3(0.13ml，1.4mmol)，然後逐滴加入三乙胺(TEA，0.216ml，1.54mmol)。在1小時內，將反應溫度升高到-10℃，然後加入2-(苯基磺醯基)乙胺鹽酸(832mg，3.5mmol)，然後加入TEA(1ml、7mmol)。將反應升高到室溫，攪拌一小時，用水淬火，並且分離有機層。用DCM萃提水層兩遍，並且乾燥和濃縮混合的有機層，產生剩餘物，在矽膠上使用丙酮\甲苯(30％到100％)作為洗脫液，通過柱層析分離該剩餘物，產生產物106。使用相似的方法合成化合物107下面示出的化合物108-112使用在實施例3中合成化合物35所描述的方法，並用取代而進行合成。實施例16合成化合物113-117根據在實施例7中描述的方法合成化合物113，如這裡所述。在-78℃下，向113ii(181mg，1.16mmol)的THF(8mL)溶液中，逐滴加入LiN(TMS)2(1.2mL，1MTHF溶液，1.2mmol)，然後加入1i。將反應混合物暖至-20℃，用NH3鼓泡反應混合物5分鐘。將水(20mL)加入到反應混合物中，並用EA(30mL)萃取反應混合物3次。乾燥混合的有機層，並且將其濃縮，以產生剩餘物，在矽膠上用丙酮\甲苯(30-100％)柱層析，分離該剩餘物，產生化合物113。根據對於化合物13描述的方法，並用合適的觸發物-OH作為原料代替合成化合物114-117。實施例17合成八氘化異環磷醯胺和化合物64(八氘化的化合物25)在0℃下，將48％HBr(60mL)逐滴加入到d4-乙醇胺。在室溫下，攪拌反應混合物1小時，然後進行溫和回流和緩慢蒸餾，在2小時內收集16mL液體，直到155℃(油浴)。用60mL、48％的HBr置換兩次，然後繼續蒸餾另外5個小時。收集90mL液體。所形成的溶液在165℃下加熱2小時，並在真空中蒸發。殘留物從無水乙醇(10mL)-乙酸乙酯(30mL)重結晶為11.3gd4-2-溴乙胺氫溴化物(化合物64i)。在-20℃下，氬氣中將化合物64i(19.5mmol，1.0當量)逐滴加入d4-2-溴乙胺氫溴化物(40.0mmol，2.05當量)在乾燥DCM(100mL)中的懸浮液，然後在-20℃下逐滴加入TEA(81.9mmol，4.2當量)。在-20℃下攪拌反應混合物0.5小時，並在室溫下攪拌2小時，倒入水中，並用DCM(30mL)萃取2遍。用鹽水洗滌混合的有機層，通過Na2SO4乾燥該有機層，並且在減壓下將其濃縮以產生剩餘物，在矽膠上使用己烷/EA(100:70(v/v))作為洗脫液，通過柱層析，分離該剩餘物，產生7.0g化合物64ii。將PtO2(0.7g)加入到化合物64ii(7.0g)的MeOH(160mL)溶液中，將反應混合物脫氣，並且與H2交換三次，在室溫下，H2中攪拌3小時，並且用MeOH稀釋直到反應混合物中的白色固體溶解。過濾稀釋的反應混合物，在減壓下將濾液濃縮，產生剩餘物，用無水醚洗滌該剩餘物2次，產生2.9g化合物64iii。在0℃下，氬氣中向化合物64iii(1.92g，1.0當量)、1-N-甲基-2-硝基咪唑甲醇(1.01g，1.1當量)和PPh3(2.39g，1.5當量)的THF(20mL)懸浮液中，加入DIAD(1.76ml，1.5當量)。攪拌反應混合物2小時，同時將反應混合物從0℃加熱到室溫，然後在真空中除去揮發性物質，產生剩餘物。在矽膠上使用丙酮/甲苯(100:70(v/v))作為洗脫液，通過急驟層析，分離該剩餘物，產生1.35g化合物64。實施例18合成化合物2i錯誤！不能編輯域代碼產生目標。2ii2iii2i根據參考文獻Cavalleri等，J.Het.Chem.，1972，9979合成乙烯基衍生物2iii，並且如下進行羥汞化。將Hg(OAc)2(208mg，0.653mmol)溶於水(0.7mL)和THF(0.7mL)，然後加入化合物2iii(100mg，0.653mmol)。在室溫下，攪拌反應混合物1.5小時，將NaBH4(25mg)分次(inportions)加入，在攪拌15分鐘後，將反應混合物倒入水中，用EA萃取，乾燥EA層，並且進行濃縮以產生剩餘物，使用EA/己烷(0-100％)作為洗脫液，通過矽膠柱層析，分離該剩餘物，產生化合物2i(16mg)。實施例19合成化合物94i錯誤！不能編輯域代碼產生目標。94iii94ii94i在0℃下，將94iii(7.1g)的Ac2O(9.7mL)溶液逐滴加入發煙硝酸(1.5mL)的AcOH(12ml)溶液中。將反應混合物加熱至室溫，攪拌1小時，將發煙硝酸(1mL)逐滴加入，並且攪拌1.5小時。將反應混合物倒入水中，用EA萃取，乾燥EA層，並且進行濃縮以產生剩餘物，使用EA/己烷(0-100％)作為洗脫液，通過矽膠柱層析，分離該剩餘物，產生化合物94ii。在0℃下，將化合物94ii(600mg，1.77mmol)懸浮於甲醇(10ml)中，然後在超過5分鐘時間將NaBH4(141mg)分次加入反應混合物。每小時3次一次性加入NaBH4(100mg)，將反應混合物攪拌3.5小時，將反應混合物倒入水中，用EA萃取，乾燥EA層，並且進行濃縮以產生剩餘物，使用EA/己烷(0-100％)作為洗脫液，通過矽膠柱層析，分離該剩餘物，產生化合物94i(289mg)，其為黃色固體。實施例20合成化合物96i錯誤！不能編輯域代碼產生目標。96ii96iii96i在140℃下，攪拌A(1.4g)、CuCN(0.56g)和DMF(25mL)的混合物35分鐘，並且在300mL碎冰上攪拌10分鐘。然後過濾反應混合物，並且使用己烷EA(1:0到2:3)作為洗脫液，通過柱層析分離剩餘物，產生黃色油狀化合物96iii(617mg)。將化合物96iii轉化為醇96i，並且通過柱層析分離，然後使用與化合物94iii所用的相似方法，使用THF代替MeOH作為反應中溶劑。實施例21合成化合物99i錯誤！不能編輯域代碼產生目標。99ii99iii99i將99ii(500mg)、PdCl2(PPh3)2(208mg)和CuI(56.4mg)的混合物懸浮於TEA(15mL)中，將反應混合物脫氣，並且每一次用Ar吹洗6次。將丙炔鼓泡通過反應混合物15分鐘，然後在丙炔氣氛下50℃浴中繼續反應2小時。將反應混合物倒入EA中，將其過濾，濃縮濾液以產生殘留物，使用EA/己烷(0-100％)為洗脫液，通過矽膠柱層析分離該殘留物，產生化合物99i(286mg)。實施例22合成1-N-甲基-2-氨基咪唑-5-羧酸乙酯將甲酸乙酯(500mL)加入到1L圓底燒瓶中含有的肌氨酸甲酯鹽酸(82g，585.7mmol，在反應前磨成粉末)中。在冰水浴中，將反應混合物冷卻，攪拌，將氣體出口連接到燒瓶，在2小時期間將NaH(60％油狀懸浮液，54g，1.35mol)緩慢加入，並且在室溫下攪拌大約14小時。使用旋轉蒸發器除去揮發物，產生剩餘物，將其與己烷(500mL)一起研磨兩次，產生粘性淺棕色糊狀物，將該糊狀物溶解在乙醇(400mL)和濃HCl(50mL)中，並在110℃下攪拌1.5小時。在反應混合物冷卻後，過濾出白色沉澱物，並用2×25mL乙醇洗滌殘留物。蒸發濾液，產生深棕色油狀物，向其中加入10％含水HOAc、H2NCN(45g，1.07mol)和乙酸鈉(88g，1.07mol)。在90-100℃下，將反應混合物攪拌1.5小時，產生透明溶液，將溶液冷卻，使用濃HCl將其pH調節到1，使用旋轉蒸發器在45℃以下的溫度，將所形成的溶液濃縮至原來體積的1/5。通過加入K2CO3，將濃縮的反應混合物仔細中和到8-9的pH，並且用EA(5x200mL，然後3x50mL)萃取。通過MgSO4乾燥混合的乙酸乙酯層，過濾，並且除去揮發物以產生48g1-N-甲基-2-氨基咪唑-5-羧酸乙酯。實施例23合成1-N-甲基-2-氨基咪唑-5-羧酸乙酯將甲酸乙酯(850mL)加入到肌氨酸甲酯鹽酸鹽(205g，1.46mol，在反應前磨成粉末)、碳酸鉀(205g，1.48mo1)和EtOH(800mL)中，在室溫下攪拌整夜，並且過濾。在旋轉蒸發器中，濃縮濾液，在此期間，剩餘物分成兩層。分離上層，並用EA萃取下層。通過MgSO4乾燥混合的EA層和上層，過濾，並濃縮，產生185g(81％)N-甲醯肌氨酸甲酯，其被用於下面的反應。在1小時內，分幾部分小心將NaH(60％油狀懸浮液，16.0g，0.4mol)加入到在冰水浴中冷卻的N-甲醯肌氨酸甲酯(50g，0.34mol)和甲酸乙酯(160mL)的混合物中。攪拌反應混合物，並將溫度升至室溫，繼續攪拌過夜。將反應混合物與己烷(每次100mL)一起研磨兩次，將剩餘物溶解在EtOH(100mL)和濃HCl(60mL)中，在110℃下攪拌反應混合物。1小時後，將反應混合物冷卻，過濾，用EtOH洗滌剩餘物，將濾液濃縮，產生深棕色油狀物。將該油狀物加入到10％HOAc的水(200mL)溶液、NH2CN(35g)和乙酸鈉(90g)中，在95℃下攪拌。1小時後，在旋轉蒸發器中將反應混合物濃縮至原來體積的1/3，並且通過加入碳酸鈉將其pH調節到大約9。然後用EA(8x100mL)萃取反應混合物，乾燥組合的EA層，過濾，並且濃縮以產生剩餘物，通過重結晶將該剩餘物純化，產生1-N-甲基-2-氨基咪唑-5-羧酸乙酯(「氨基酯」)。實施例24合成1-N-甲基-2-硝基咪唑-5-羧酸乙酯將氨基酯(36.94g，0.218mol)在200ml乙酸中的溶液逐滴加入到在冰水浴中冷卻的亞硝酸鈉(100g，1.449mol)和水(300ml)的溶液中，並且攪拌。測量為大約-5-10℃的反應混合物的溫度，被升高到室溫，並且攪拌反應混合物過夜。用DCM(3×150mL)萃取反應混合物。乾燥並蒸發混合的DCM層，以產生微紅的剩餘物，在矽膠上使用EA/己烷(30％)作為洗脫液，通過柱層析分離該剩餘物，產生為淺棕色固體(27g，產率62％)的1-N-甲基-2-硝基咪唑-5-羧酸乙酯(「硝基酯」)。在實施例24中描述的並使用含水乙酸的方法是對使用大約7％硫酸(v/v)的方法的改進，用於從氨基酯形成重氮鎓離子。使用含水硫酸，反應體積變大，這引起難以有效攪拌反應混合物。例如，包含150g氨基酯的反應要求大約12L的反應混合體積。粘性硝基酯作為產物在含水硫酸中形成，並且中斷了對反應混合物的攪拌。實施例25合成1-N-甲基-2-硝基咪唑-5-羧酸在室溫下，攪拌硝基酯(39.2g，196.9rnmol)在1NNaOH(600mL)和水(200mL)中的懸浮液大約20小時，得到透明淺棕色溶液。通過加入濃HCl將反應混合物的pH調節到大約1，並且用EA(5x150mL)萃取反應混合物。通過MgSO4乾燥並濃縮混合的乙酸乙酯層，產生為淺棕色固體(32.2g，產率95％)的1-N-甲基-2-硝基咪唑-5-羧酸(「硝基酸」)。實施例26合成1-N-甲基-2-硝基咪唑-5-羧酸攪拌硝基酸(30.82g，180.23mmol)和三乙胺(140mL，285mmol)在無水THF(360mL)中的混合物，同時在乾冰-乙腈浴(溫度<-20℃)中冷卻該反應混合物。在10分鐘的期間，將氯甲酸異丁酯(37.8mL，288mmol)逐滴加入該冷卻的反應混合物中，並且攪拌1小時，然後加入氫硼化鈉(36g，947mmol)和在1小時期間逐滴加入水，同時保持溫度在大約0℃或以下。將反應混合物溫至0℃。過濾掉固體並且用THF洗滌。蒸發組合的THF部分，產生為橙色固體(25g)的1-N-甲基-2-硝基咪唑-5-甲醇，將它們從乙酸乙酯重結晶。實施例27合成化合物119在-78℃下，向1-N-甲基-2-硝基咪唑-5-甲醇(50mg，0.32mmol)在DME中的懸浮液，加入LiN(TMS)2，伴隨強力攪拌。10分鐘後，將化合物119i(67mg，0.32mmol)加入，並將反應混合物溫至室溫。1小時後，濃縮反應混合物，並且通過矽膠上層析(0-100％丙酮\甲苯)分離剩餘物，產生化合物119。實施例28A-28V通過使用相應取代的氨基磷酸酯和羥基取代的觸發物(觸發物-OH)，根據上面的實施例1-27中描述的方法，合成化合物134到155。實施例29A下列化合物的溶解度在下面列出實施例29B抗增殖分析為了確定氨基磷酸酯烷化劑前體藥物對細胞增殖的效應，在基於多孔AlamarBlue的分析中檢測這些化合物的抗增殖活性。比較測試化合物存在和不存在時的細胞生長，這通過螢光平板讀數器在激發波長550nm和發射波長590nm處測定(參見BiosourceInternationalInc.，TechApplicationNotes，UseofAlamarBlueinthemeasurementofCellViabilityandToxicity，DeterminingIC50)。用20,000細胞/孔/500μl培養基，檢測下列細胞系NCI-H460細胞(ATCCHTB-177，RPMI培養基(GibcoProducts，InvitrogenCorporation，Carlsbad，CA))、HT29細胞(ATCCHTB-38，RPMI培養基(Gibco))、MES-SA細胞(ATCCCRL-1976，McCoy′s5a培養基(ATCC))、MES-SA/Dx5細胞((ATCCCRL-1977)，McCoy′s5a培養基(ATCC))、ACHN細胞(ATCCCRL-1611，極限必需培養基，Eagle(ATCC))、PC3細胞(ATCCCRL-1435，Ham′sF12K培養基(ATCC))。將這些細胞在位於24孔平板中的每一孔中的玻璃插入物上接種，其密度和培養基如上規定，接種一天後進行化合物測試。24小時後，將這些平板分成2組——缺氧組和空氣組。將測試化合物以從100、30、10、3、1、0.3、0.1、0.03到0.01μM的濃度加入到治療組的每一個孔(200μl體積)中。所有測試化合物在完全培養基中連續稀釋，在每個孔中最終的DMSO濃度小於或等於1％。缺氧治療組中的細胞在BactronII厭氧培養室中培養2小時。在空氣治療組中的細胞在標準組織培養培養箱中培養2小時。兩小時後，用測試化合物治療，將測試化合物從每一孔中除去，用500μl培養基洗滌細胞，並且在500μl新鮮培養基中培養三天。3天後，用10％AbamarBlue染色細胞2小時，然後測量細胞增殖能力(如前面提到的)，計算測試化合物的50％生長抑制濃度(GI50(本文也稱為IC50))，並將它們列在下面的表X中。表XIC50值(μM)實施例30抗增殖分析-氧依賴性為了確定氨基磷酸酯烷化劑前體藥物的氧依賴性，如前所述(參見實施例29)，在基於多孔AlamarBlue的分析中檢測這些化合物的抗增殖活性。在測試前一天，將NCI-H460細胞(ATCCHTB-177，RPMI培養基(Gibco))或HT29細胞(ATCCHTB-38，RPMI培養基(Gibco))以20,000細胞/孔/500μl培養基，接種於位於24孔平板中的玻璃插入物中。將細胞在BactronII厭氧培養室中培養2小時，該厭氧培養室用期望氧濃度的氣體衝洗，期望氧濃度從缺氧、0.1％、0.3％、0.6％、1％、10％氧氣到空氣。計算的IC50值(μM)列在下面的表Y1(H460細胞)或表Y2(HT29細胞)中。表Y1H460細胞中的IC50值(μM)表Y2HT29細胞中的IC50值(μM)實施例31產克隆分析．氧依賴性為了確定氨基磷酸酯烷化劑前體藥物的電化學特性和還原電位，由BioanalyticalSystems，Inc.產生這些化合物的循環伏安圖(cyclicvoltammogram)。用玻璃化碳黑(3.0mm直徑)工作電極、Ag/AgCl參比電極和鉑線輔助電極，進行所有的實驗。在加入9mL磷酸緩衝鹽溶液(PBS)之後，將化合物溶於1mL甲醇中，製造在0.5至1.5mM之間的最終藥物濃度。將溶液加入到電化學細胞小瓶中，並且用氬氣噴射該溶液5分鐘，以除去大部分的氧。在100mV/sec和10,000mV/sec掃描速率下，在玻璃化碳黑工作電極處，進行循環伏安法。以CGME汞電極(SMDE模式中的CGME，150μm內徑毛細管，體積為8液滴(size8drop))，進行一次測試試驗，但是在汞和玻璃化碳黑伏安圖之間只觀察到很小差異，所以沒有進一步使用汞電極。化合物的單電子或多電子還原電位以每一掃描速率產生，並且在下面的表中列出。表還原電位(mV)實施例33產克隆存活分析在如下的分析中檢測本發明的氨基磷酸酯烷化劑前體藥物。將指數生長的人H460細胞(叢ATCC獲得)以每板2.5至5×105之間的密度接種於60mm具缺刻的玻璃板中，並且在開始藥物治療之前，將細胞在補充有10％胎牛血清的RPMI培養基中生長2天。在檢測那天，在完全培養基中製備已知濃度的藥物原液，並且每塊平板加入2ml需要的原液。為了達到在周圍氣相和液相之間的完全平衡，除去玻璃平板的蓋子並且將平板在軌道搖床上搖動5分鐘。復原平板，並且將其儲存於無菌隔離罩(或手套箱)內。將無菌隔離罩抽空，並且用標定的缺氧氣體混合物(95％氮氣和5％二氧化碳)或者用需氧(常氧)氣體混合物(95％空氣和5％二氧化碳)進行氣體處理。然後在37℃下用藥物培養細胞2小時。在前體藥物治療的最後，將平板從每個容器中移出，並將前體藥物從細胞迅速除去。用磷酸緩衝鹽溶液和胰蛋白酶-EDTA溶液洗滌平板，然後在37℃下胰酶消化5分鐘。用培養基和血清中和脫離的細胞，並且通過100×g下離心5分鐘進行收集。以大約1×106細胞/ml將細胞再懸浮，並且將其稀釋10倍以產生用於鋪板的原液濃度。每個原液的濃度通過用CoulterZ2顆粒計數器計數，進行確定。將已知數量的細胞鋪板，並且將平板放置於培養箱7天到10天之間。用95％乙醇和0.25％結晶紫的溶液固定並染色集落(colony)。計數大於50個細胞的集落，確定存活分數。基於HT29和細胞的產克隆分析以與上述和實施例31中描述的相同的方法進行。在低氧和常氧中，通過如下方法確定化合物細胞毒性(表1A和1B)使用H460和HT29細胞系的產克隆分析，如在實施例31和33中提供的，並且表達為單位為μM的IC90；使用H460，HT29，HCT116和DX-5細胞系，通過修改Hay等，J.Med.Chem.，2003，46169-82描述的多孔分析，進行抗增殖分析，並且表達為單位為μM的IC50(參見實施例29)。在常氧和低氧中確定的IC50或IC90的比率被稱為低氧細胞毒性比(HCR)，並且可作為本發明前體藥物的低氧選擇性細胞毒性的量度。表1A表1BP＝增殖；C＝產克隆；H＝低氧；N＝常氧實施例34化合物25對細胞周期分布的影響以1.0×106細胞/3ml培養基的密度，將細胞(H60、PC3和HT29)接種於每個60mm的皿中。附著24小時後，在常氧(空氣)或低氧(氮氣)下，將細胞暴露於指定濃度的化合物25，暴露2小時。將細胞洗滌二次，並且在新鮮培養基中另外溫育22小時。胰酶消化細胞，離心，並且在-20℃下，在75％乙醇中固定至少24小時。使用Guava細胞周期試劑(Guava，Hayward，CA)，通過流式細胞儀(Guava，Hayward，CA)確定細胞周期分布。數據顯示，在多種人癌細胞系中，化合物25誘導細胞周期以氧-依賴性和濃度-依賴性的方式停止。H460細胞PC3細胞HT29細胞實施例35球狀體模型兩種人癌細胞系被用於這些球狀體研究，以確定低氧活化氨基磷酸酯烷化劑前體藥物的功效。將HT29結直腸腺癌(colorectaladenocarcinoma)(結腸癌)細胞以10,000細胞/mL直接接種入125ml旋轉瓶中，在補充有10％FBS和抗生素的RPMI培養基中生長。當這些細胞分裂時，它們彼此吸附，形成球狀體。將H460肺癌細胞接種於非粘附表面包被的瓶中以形成小的細胞球，該小的細胞球可接種於旋轉瓶。為了開始H460細胞接種，將150cm2組織培養瓶用1％瓊脂包被，然後每瓶加入10,000細胞，使其在補充有10％FBS和抗生素的RPMI培養基中生長3到5天，然後接種入旋轉培養瓶。對於兩種細胞系，在球狀體可以用眼睛看到後，每天更換生長培養基。為了確定完整球狀體中低氧區的形態和位置，製備所有球狀體進行組織學研究。對於冷凍的部分，在磷酸緩衝鹽溶液(PBS)中洗滌完整球狀體，並且將其嵌入OCT，在乾冰/2-甲基丁烷溶液中迅速冷凍，然後儲藏於-80℃。對於包埋於石蠟的部分，將完整球狀體固定在新鮮製備的4％的低聚甲醛PBS溶液中，接下來進行包埋和切片。為了評估氨基磷酸酯烷化劑前體藥物滲透到內部低氧癌細胞、活化、釋放氨基磷酸酯烷化劑和殺死那些內部癌細胞的能力，測量暴露於藥物2小時的球狀體的產克隆存活率。將球狀體放置於新的生長培養基中，並且在開始實驗之前溫育至少一小時。通過一系列限定大小的無菌篩孔濾器(meshfilter)過濾球狀體培養物，分離在500至600μM之間的球狀體。將10至20之間的球狀體放置於矽化具缺刻的60mmPyrex皿上，在具有需要濃度檢測化合物的3mL培養基中。將這些皿放置於密封的鋁容器中，並且進行一系列抽空，以及用含有5％CO2和限定量O2(0％O2、3％O2、10％O2或空氣)的標定氣體進行氣體處理。將球狀體培養在搖動水浴中2小時，以確保溶解O2在溶液中的平衡和溶液中球狀體的完整性。將檢測化合物除去，並且洗滌球狀體，然後用胰蛋白酶完全消化。因為壞死核含有細胞碎片，需要用DNaseI處理以產生均勻的單個細胞懸液。以106/mL將細胞重懸浮，並且鋪板以測量產克隆存活率。在氮氣、0.6％O2或空氣下，在單層細胞中進行最初的劑量反應實驗，以確定從氨基磷酸酯烷化劑前體藥物釋放的氨基磷酸酯烷化劑的適當的劑量範圍和氧依賴性。產克隆存活率是終點，並且通過IC90或C90值(殺死90％細胞並且產生10％存活所需要的抑制濃度)總結數據。柔紅黴素和順鉑——它們中的每一個以不同程度滲透入球狀體，被用來殺死球狀體外部的需氧癌細胞。由於其對細胞很高的親和性，柔紅黴素被用來滲透入多層細胞球狀體的外層，而以適合僅殺死外部需要癌細胞的劑量使用順鉑。作為由於高反應性和低滲透性而殺死低氧下單層培養物中細胞但是不殺死多層細胞培養物中細胞的生物還原藥物對照，替拉扎明(Tirapazamine)被用於基於單層的實驗中和球狀體中，如下面對於暴露2小時的H460細胞所列出。暴露的H460細胞作為單層或球狀體的IC90值在球狀體中，檢測一系列氨基磷酸酯烷化劑前體藥物，以確定它們滲透入位於內部的低氧癌細胞、活化和殺死低氧細胞的能力。結果在下面列出。將H460細胞作為單層或球狀體暴露於氨基磷酸酯前體藥物2小時的IC90值化合物25功效的相似結果在HT29球狀體中示出，如下面列出的將氨基磷酸酯烷化劑前體藥物與順鉑或柔紅黴素同時組合，將球狀體暴露於該組合2小時，然後測量產克隆存活率。結果在下面列出氨基磷酸酯烷化劑前體藥物顯示了滲透入球狀體中內部細胞和單獨以及與其它靶向需氧癌細胞的藥劑聯合以殺死低氧癌細胞的能力。實施例36抗增殖分析-DNA突變體修復細胞從ATCC得到特異性DNA修復途徑的中國倉鼠卵細胞突變體。用2,500或3,000細胞/孔/500μL補充有10％胎牛血清和抗生素的Dulbecco′sModifiedEagle培養基(Gibco)，檢測下面的細胞系AA8細胞(ATCCCRL-1859)、EM9細胞(ATCCCRL-1861)、UV41細胞(ATCCCRL-1860)、UV135細胞(ATCCCRL-1867)、IRS1SF細胞。最初用抗增殖分析篩選所有細胞系，用產克隆分析(如先前描述)重新檢測表現敏感性的那些細胞系，以證實增殖結果。在低氧或需氧條件下，將細胞暴露於選定劑量的本發明氨基磷酸酯烷化劑前體藥物中2小時，除去檢驗化合物，並分析細胞。下表列出了細胞系、突變途徑和特異性基因缺陷下表列出在缺氧或需氧條件下將各種細胞系暴露於化合物25和36的影響，如通過IC50測量的增殖所分析。下表列出在缺氧或需氧條件下將選擇的細胞暴露於化合物25的產克隆存活率的IC90值。低氧下僅在同源重組中有缺陷的細胞系對化合物敏感。因為UV41涉及核苷酸切除修復途徑以及同源重組修復途徑，化合物25也可能產生明顯數量的一元加成物。然而，也涉及核苷酸切除修復的UV135對化合物25不敏感。化合物25產生的主要損傷是DNA鏈間交聯。用產克隆分析，在UV41和irslSF細胞中證實了這些結果。需氧條件下的暴露產生與低氧下所見的相同的敏感譜，這表明需氧細胞毒性也由DNA鏈間交聯形成所引起。在突變細胞系，化合物36表現了相似的敏感模式(patternofsensitivity)，這表明化合物36也產生DNA鏈間交聯。實施例37多層細胞培養物分析該實施例表示化合物25對使用多層細胞培養物(MCC)的組織滲透的影響，並且評估任何旁觀者效應。用氧合培養基(20％O2和5％O2)或低氧培養基(大約0％O2)培養MCC，並且從一側(暴露的表面，常氧側)暴露檢測化合物，而另一側被暫時隔離(遠側，低氧側)。當MCC在20％O2或5％O2的培養基中培養時，從暴露於培養基的表面到培養物的遠側表面的氧梯度形成。最遠50μm的組織耗空了氧。在用5％O2處理的培養基中O2的耗空程度比用20％O2處理的培養基中O2的耗空程度大；用5％O2培養最接近地反應了體內環境。用0％O2培養基培養MCC模擬了灌注有限的低氧，其中腫瘤血管完全耗空了氧，檢測化合物必須滲透極大的距離到達所有細胞。因此，如果活化藥物的結合起著限制其滲透的作用，這種情況對藥物滲透具有更大的障礙。在用檢測化合物培養之前和用檢測化合物培養期間，使用用0、5或20％O2氣體處理的培養基進行基於MCC的實驗45分鐘。在固體支持體上將HCT116細胞生長為150μm的厚度，培養物的一側被夾緊，以形成擴散有限的低氧。在0％O2、5％O2或20％O2下，將培養物暴露於檢測化合物1小時，通過測量BrdU併入的抑制，評估功效。在新鮮培養基中，在20％O2下將培養物再培養1小時，從設備移走培養物，將培養物回到正常生長培養箱——這裡培養基流過MCC的兩側。在BrdUrd標記和接下來的冷凍切片之前，將培養物培育24小時。使用免疫組織化學染色、顯微鏡成像和計算機圖像分析分析，分析在MCC上暴露側和遠側上的BrdUrd標記，以評估化合物25對細胞增殖的影響。當在20％O2下，將培養物暴露於化合物25的分次劑量(gradeddose)時，與暴露側(常氧)相比，遠側(低氧)需要的化合物少5倍，以產生相當的結果，這顯示了化合物25的滲透和低氧活化。當在含有5％O2的更加生理相關的條件下，將MCC暴露於檢測化合物時，化合物25抑制BrdU併入低氧側比抑制BrdU併入常氧側有效10倍。在5％和20％O2下，培養物的常氧側通過暴露於化合物25，受相同的影響。在5％O2下化合物25對培養物的低氧側比在0％O2下化合物25對培養物的低氧側更有效。在5％O2下，培養物常氧側與低氧側的比較表明，化合物25更有效地滲透穿過氧合相對完好的組織。化合物25能殺死位於距功能性血管大約150μm處的低氧細胞。相對於暴露於5％O2條件，在0％O2條件下觀察到將低氧側暴露於化合物25，減少大約3倍。僅在最高的濃度，觀察到旁觀者效應。下表列出暴露於化合物25的分次劑量的影響，如IC50(抑制50％的BrdU併入的濃度)所測量。實施例38人和小鼠微粒蛋白對化合物25的代謝使用含有細胞色素P450酶的人(HLM)、大鼠(RLM)和小鼠(MLM)肝臟微粒蛋白，施行氨基磷酸酯烷化劑前體藥物(化合物25)的代謝能力的體外評估。通過在水甲醇鹽橋溶液中將DMSO原液溶液稀釋100倍、將微粒蛋白(1mg/mL)加入PBS/MgCl2中和通過加入NADPH溶液引發的酶促反應，製備化合物25(500μL，5μM)的溶液。在加入NADPH溶液後0、10、20和30分鐘，吸取50μL反應混合物，用乙腈沉澱蛋白質，並通過反相LC-MS/MS分析透明上清液中的化合物25量。硝苯吡啶和睪丸素被用作陽性對照。第一研究對比RLM和MLM(表1)，第二研究對比HLM和RLM(表2A和2B)。表1表2A表2B實施例39氨基磷酸酯烷化劑前體藥物的體內藥物動力學氨基磷酸酯烷化劑前體藥物的各種血漿藥物動力學參數在CD-1小鼠中確定，除了在下面表3中註明的。表3aBalb/c小鼠實施例40化合物25的體內藥物動力學化合物25的多種血漿或腫瘤藥物動力學參數在CD-1小鼠中確定，除了在下面表4中註明的。表4a具有H460腫瘤的裸鼠b腫瘤PKc生物有效度實施例41細胞色素450抑制化合物25的代謝含有100μL溶液的8個反應孔——所述溶液含有pH7.4的50mM磷酸鉀、2.6mMNADP+、6.6mM葡萄糖-6-磷酸、0.8U/mL葡萄糖-6-磷酸脫氫酶和檢測化合物(例如化合物25)的1:3連續稀釋液——和適當陽性對照抑制劑(例如對於CYP1A2用呋拉茶鹼，對於CYP2C9用磺胺苯吡唑、對於CYPC219用N-苄基尼凡諾，對於CYP2D6用奎尼丁和對於CYP3A4用酮康唑)的1:3連續稀釋液的8個孔被一起製備。檢測化合物的濃度範圍從0.0229μM到200μM。通過加入100μL預熱的酶/底物溶液開始反應。在0時刻點，通過加入50mL、10％的甲酸(對於2C19，用400mL乙腈)水溶液到100mL協同因子溶液中以使酶失活，然後加入100mL酶/底物溶液，製備對照反應。也製備不含抑制劑的對照反應。在37℃下，適當溫育後，通過加入50mL、10％甲酸水溶液(對於2C19，用400mL乙腈)中止反應。製備反應並且使用HPLC/MS/MS分析反應的探針底物(對於CYP1A2為非那西丁，對於CYP2C9為雙氯芬酸、對於CYPC219為(S)-美芬妥英，對於CYP2D6為右美沙芬和對於CYP3A4為咪達唑侖、睪丸素和硝苯地平)的代謝形式。每一個分析進行兩遍。IC50值的總結在下面列出。表5NI＝沒有檢測到明顯抑制實施例42在小鼠、大鼠、狗和人肝細胞中形成的化合物25的潛在代謝物的確定10μM濃度的化合物25與小鼠、大鼠、狗、猴和人凍存肝細胞一起溫育。通過用乙腈淬滅，反應在0(預培育)、30、60和120分鐘停止，然後離心，並且通過高效液體色譜儀(HPLC)結合串聯質譜儀(LC/MS/MS)進行分析。通過進行從100到520amu的全掃描，鑑別潛在的代謝物。接下來收集可能代謝物的產物離子譜，並且與母體化合物的產物離子譜對比，以確定每一可能代謝物是否與化合物25相關。通過對比獲得的每一時間點的峰高度，監控隨著時間母體化合物(化合物25)的消失和可能代謝物的出現。實施例43大鼠、狗和猴中化合物25和其代謝物(一種或多種)的體內藥物動力學確定在SpragueDawley大鼠中，單一靜脈內施用5、20、50和100mg/kg化合物25後，確定化合物25和其代謝物(一種或多種)的藥物動力學參數。也將在畢爾格獵犬和獼猴(cynomologusmonkey)中，單一靜脈內施用20mg/kg化合物25之後，確定化合物25和其代謝物(一種或多種)的藥物動力學。通過LC/MS/MS方法，確定血漿中化合物25和其代謝物(一種或多種)的濃度，並且計算平均的藥物動力學參數。實施例44大鼠中的質量平衡研究將14C-化合物25作為單一靜脈內藥劑，施用給正常和膽汁插管的Sprague-Dawley大鼠。在規定時間收集血漿、尿和大便，通過液體閃爍計數(LSC)確定總的放射性濃度。實施例45定量的全身放射自顯影將14C-化合物25的單一靜脈內藥劑，施用給Sprague-Dawley大鼠。在規定時間，在每一時間點使一隻大鼠安樂死。離心血液以得到血漿，並且分析血液和血漿的放射性濃度。將冷凍大鼠屍體包埋於2％CMC中，冷凍成塊，並且在LeicaCM3600冷凍切片機中切割成40μm片。將收集的切片冷凍乾燥，與14C放射自顯影標準一起安裝和暴露於感光成像平板上，14C放射自顯影標準用於接下來的圖像分析軟體校準。使用MolecularDynamicsStorm820或860掃描暴露的屏幕(screen)。通過圖像分析，測量含有脂肪(棕色和白色)、腎上腺、血液、腦(大腦、小腦、髓質)骨、骨髓、盲腸和內含物、附睪、食道、眼球(葡萄膜、房水、晶狀體)、哈氏腺、心臟、腎臟(皮層、髓質、乳突和完整切片)、大腸和內含物、肝臟、肺、頜下淋巴結、胰臟、垂體、前列腺、唾液腺、精囊、骨骼肌、皮膚、胃(和內含物)、小腸(和內含物)、脾臟、脊髓、氣管、甲狀腺和膀胱(和內含物)的選擇組織中的放射性的濃度。對於每一動物，得到放射自發光圖片和數字圖像。實施例46化合物25的血漿蛋白結合使用超濾，確定化合物25在小鼠、大鼠、狗、猴和人血漿中的蛋白結合。通過將以3種濃度摻加有化合物25的血漿等分加入Centrifree儀器，一種三份，進行超濾。然後，將所有血漿樣品平衡到37℃。在37℃下，以2500xg，離心Centrifree儀器30分鐘。將超濾液的75μL等分液摻加入I.S.(氘化化合物25)，並且用LC/MS/MS分析。使用用於校正曲線的人超濾液標準分析和定量超濾液。實施例47實施例47使用HT-29人結腸癌異種移植小鼠模型，表明了本發明的化合物治療癌症的有效性。使7-8周大的雌性CB17/SCID小鼠(購自CharlesRiver，Cambridge，MA)適應至少3天，並在無病原體的條件下進行處理。從AmericanTypeCultureCollectjon得到人結腸癌細胞系HT-29。將細胞系在補充10％胎牛血清的RPMI1640培養基中培養。將細胞保持在37℃含有5％CO2的培養箱中。從培養物收穫HT-29細胞，並且以3×106細胞/動物接種於腹膜皮下空間。當腫瘤長到100mm3的平均體積(第8天)時，給予10隻小鼠的每組如下物質3周僅給載體(組1，鹽水和PEG(每隻10mL/kg))；以20、60或200mg/kg日劑量(分別為組2、組3和組4)僅給化合物36(溶解在30％環式糊精的PBS中)；和在給予10mg/kg5FU(鹽水中)2-3小時後，以20、60和200mg/kg日劑量(分別為組5、組6和組7)給予化合物36，並且與僅以10mg/kg接受5FU的組(組8)進行比較，如在下面列出的。每周記錄每隻鼠的體重兩次。通過使用數字測徑器，每周兩次外表上測量腫瘤的二維，監控每個異種移植的生長。通過下面的方程確定腫瘤體積(V)V＝(L×W2)/2，其中L是異種移植物的長度，W是異種移植物的寬度。每周測量兩次腫瘤體積。以20、60和200mg/kg/天施用化合物36，與單獨施用載體相比，每種劑量都減少了腫瘤生長。與施用載體相比，施用化合物36和5FU組合，導致對腫瘤生長的更大的和劑量相關的抑制。另外，60和200mg/kg化合物36的組合減少了腫瘤生長，其減少程度大於單獨給予5FU。與這些抗腫瘤效果相關，存在一定程度的體重減輕和偶然的死亡率，特別是在那些用高劑量化合物36治療的組中，但是在其它組中也存在。總之，化合物36顯示出抑制腫瘤生長的不同速率。實施例48實施例48使用NCIH460人結腸癌異種移植物小鼠模型，表明本發明的化合物治療癌症的有效性。使7-8周大的雌性CB17/SCID小鼠(購自CharlesRiver，Cambridge，MA)適應至少3天，然後在無病原體的條件下進行處理。從AmericanTypeCultureCollection得到人結腸癌細胞系NCIH460。根據實施例47中描述的過程，培養和收穫細胞系，並且以1×106細胞/動物接種於腹膜皮下空間。當腫瘤長到100mm3的平均體積(第8天)時，每組小鼠給藥3周，如下表列出化合物25(10％PEG中2.5mg/ml，給藥途徑—腹膜內注射)和紫杉醇(5％EtOH、5％Cremophor(聚乙烯蓖麻油)和90％鹽水中1mg/ml；給藥途徑—在施用化合物25後2小時靜脈內注射)。如在上面實施例47中的描述，測量體重和腫瘤體積。治療方案組1a和1b，n＝5q1d/qd＝每天；q2d＝每第二天；q7d＝每第7天當載體治療的小鼠已經達到946mm3的體積，基於第29天測量的腫瘤體積的結果在表X2中呈現。加入接受鹽水或不治療的5隻小鼠的組，以便表示任何載體的影響，但是不用於這些分析的比較。結果表明，給藥化合物25的所有三個方案提供相似的腫瘤生長抑制程度，而且聯合治療特別是每天給藥的聯合治療提供了額外的益處。每一聯合治療與一定程度的體重減輕相關，但是沒有大到足以引起任何死亡。總之，結果表明，化合物25在肺癌的這個模型中是有效的，並且比由標準化療劑紫杉醇所提供的，提供了額外的益處。使用小鼠向HED轉化，對於治療癌症，特別是肺癌，以大約2到大約8mg/kg/天的治療有效劑量，單獨或與TaxolTM聯合，施用化合物25，其中，與更低的劑量相比，對於更高的劑量，日劑量可以以降低的給藥頻率施用。實施例49實施例49描述了本發明的化合物治療癌症的有效性，如使用H460非小肺癌異種移植小鼠模型所表明。使7-8周大的雌性CB17/SCID小鼠(購自CharlesRiver，Cambridge，MA)適應至少3天，然後在無病原體的條件下進行處理。從AmericanTypeCultureCollection得到人非小肺癌細胞系NCIH460。如上面實施例47中描述的，培養和收穫細胞系，並且以3×106細胞/動物接種於腹膜皮下空間。當腫瘤長到100mm3的平均體積(第8天)時，每組小鼠(每組10隻)給藥3周，如下表列出化合物25(10％PEG中2.5mg/ml，施用途徑—腹膜內注射)；化合物24(10％PEG中0.3、0.1mg/ml，施用途徑—腹膜內注射)和紫杉醇(5％EtOH、5％Cremophor和90％鹽水中1mg/ml；在施用檢測化合物後2小時，靜脈內注射施用)。治療方法*-50％PEG如在上面實施例47中的描述，測量體重和腫瘤體積。第27天測量的腫瘤生長抑制的結果在下面列出。在第27天進行對比，因為那是載體組測量的最後一天而且那些動物已死亡。這些結果表明，3mg/kg的化合物24和25mg/kg的化合物25的日劑量抑制腫瘤生長，並且化合物25單獨治療和與紫杉醇聯合治療都具有稍多的益處。這些效果伴隨有輕微的體重減輕，特別在化合物25+紫杉醇組。使用小鼠向HED轉化，對於治療癌症，特別是肺癌，以2mg/kg/天的治療有效劑量，單獨或與TaxolTM聯合，施用化合物25，以及對於治療癌症，特別是肺癌，以0.25mg/kg/天的治療有效劑量單獨或與TaxolTM聯合施用化合物24。實施例50實施例50描述本發明的化合物治療癌症的有效性，如使用HT-29人結腸癌異種移植物小鼠模型所表明。使7-8周大的雌性CB17/SCID小鼠(購自CharlesRiver，Cambridge，MA)適應至少3天，然後在無病原體的條件下進行處理。從AmericanTypeCultureCollection得到人結腸癌細胞系HT29。如上面實施例47中描述的，培養和收穫細胞系，並且以3×106細胞/動物接種於腹膜皮下空間。當腫瘤長到100mm3的平均體積(第8天)時，每組小鼠(每組10隻)如下表列出的給藥3周在計劃聯合治療的那天，在施用5-FU或順鉑(CDDP；鹽水中)之前2小時，施用化合物24(10％PEG中)，施用途徑—腹膜內注射；僅給予5FU(在鹽水中)，或者僅施用CDDP。治療方案*-腫瘤位於側腹；**-腫瘤位於腹膜；q3d＝每第三天在對照組，將腫瘤移植入兩個位置，作為位置對對照組腫瘤生長影響的單獨研究的一部分。這些結果對該研究的解釋沒有影響，並且將所有治療與機體同一部位帶有腫瘤的載體組進行比較。如在上面實施例47中的描述，測量體重和腫瘤體積。第25天測量的腫瘤生長抑制在下面列出，第25時載體腫瘤已經達到最大的尺寸，並且該組裡的動物已死亡。這些結果表明，作為單一治療的化合物24導致稍高於40％的腫瘤生長抑制，而組合的化合物24與CDDP或5FU聯合施用提供了大約50-70％的生長抑制。根據該實施例，最治療有效的聯合是化合物24和5FU的聯合。對腫瘤生長的影響與治療期間小鼠體重較小的下降相關；然而在治療結束時，小鼠恢復了失去的重量。使用小鼠向HED轉化，對於治療癌症，特別是肺癌，以大約0.25到大約0.50mg/kg/天的治療有效劑量，單獨或與5FU或CDDP聯合施用化合物24。實施例51，實施例51描述本發明的化合物治療癌症的有效性，如使用H460非小肺癌異種移植物小鼠模型所表明。使7-8周大的雌性CB17/SCID小鼠(購自CharlesRiver，Cambridge，MA)適應至少3天，然後在無病原體的條件下進行處理。從AmericanTypeCultureCollection得到人非小肺癌細胞系NCIH460。如上面實施例47中描述的，培養和收穫細胞系，並且以3×106細胞/動物接種於腹膜皮下空間。當腫瘤長到100mm3的平均體積時，開始治療，其中10隻小鼠的組接受載體(組1)；3或6mg/kg的CDDP(分別為組2和組3，一次靜脈內注射)；鹽水中的50mg/kg的化合物25，每周5次持續兩周(組4)；100mg/kg的化合物25，每三天一次，進行5次(組5)，或者每一劑量的化合物25與3或6mg/kg的CDPP的聯合(分別為組6和組7)。接受50mg/kg化合物25的組的結果在圖1中闡明。圖2示出100mg/kg化合物25的相似結果。使用化合物25的鹽水配製形式進行的這些結果表明，與使用50mg/kg日劑量的那些結果相比，使用更低頻率給藥的50mg/kg和100mg/kg的日劑量，明顯地劑量相關地，腫瘤體積減小並且腫瘤生長延遲增加。這些數據也表明，在該模型中，兩種給藥方案都增加了CDDP的效果。使用小鼠向HED轉化，對於治療癌症，特別是肺癌，以大約4到大約8mg/kg/天的治療有效劑量，單獨或與5FU或CDDP聯合施用化合物25，其中，與更低的劑量相比，對於更高的劑量，日劑量可以以降低的給藥頻率施用。實施例52實施例52描述了本發明的化合物治療癌症的有效性，如使用HT-29人結腸癌異種移植物小鼠模型所表明。使7-8周大的雌性CB17/SCID小鼠(購自CharlesRiver，Cambridge，MA)適應至少3天，然後在無病原體的條件下進行處理。從AmericanTypeCultureCollection得到人結腸癌細胞系HT29。如上面實施例47中描述的，培養和收穫細胞系，並且以3×106細胞/動物接種於腹膜皮下空間。當腫瘤長到100mm3的平均體積(第8天)時，每組小鼠(每組10隻)如下表列出給藥3周在計劃聯合治療的那天，在施用CDDP之前2小時，施用鹽水中的化合物25，施用途徑—腹膜內注射；和CDDP(鹽水中，靜脈內注射)。治療方案如在上面實施例47中的描述，測量體重和腫瘤體積。數據基於第25天的腫瘤體積，此時載體組的腫瘤已經達到足夠使小鼠死亡的大小。腫瘤生長抑制的結果在下面列出。結果表明，以50mg/kg/天和100mg/kg/天，多種劑量方案，單一治療施用在鹽水中配製的化合物25，導致在該結腸癌模型中抑制腫瘤生長，並且化合物25和CDPP的治療聯合加強了化合物25治療該模型中結腸癌的有效性。這些效果伴隨有輕微的體重減輕，在聯合組中更是如此；在治療結束後，小鼠恢復了失去的重量。使用小鼠向HED轉化，對於治療癌症，特別是肺癌，以大約4到大約8mg/kg/天的治療有效劑量，單獨或與CDDP聯合施用化合物25，其中，與更低的劑量相比，對於更高的劑量，日劑量可以以降低的給藥頻率施用。實施例53實施例53描述了本發明的化合物治療癌症的有效性，如使用H460非小肺癌異種移植小鼠模型所表明。使7-8周大的雌性CB17/SCID小鼠(購自CharlesRiver，Cambridge，MA)適應至少3天，然後在無病原體的條件下進行處理。從AmericanTypeCultureCollection得到人非小肺癌細胞系NCIH460。如上面實施例47中描述的，培養和收穫細胞系，並且以3×106細胞/動物接種於腹膜皮下空間。當腫瘤長到100mm3的平均體積時，開始治療，其中10隻小鼠的組接受載體(組1)；6mg/kg的CDDP(一次靜脈內注射，組2)；鹽水中150mg/kg的化合物25，每周一次持續兩周(組3，腹膜內注射)；或者兩種藥劑聯合(組4)。圖3所示的結果表明，每周150mg/kg的化合物25比僅給予CDDP提供更大的腫瘤生長減小，並且兩種藥劑的聯合導致增加的益處。這些結果也表明，在兩周的給藥期間腫瘤體積不變化，這表示完全抑制了腫瘤的生長。這些數據表明，以一周一次150mg/kg/天施用化合物25作為單一治療，是前述實施例(實施例47-52)中描述的所有給藥方案中最有效的。觀察到很小的體重改變，這表明該給藥方案減小毒性。使用小鼠向HED轉化，對於治療癌症，特別是非小細胞肺癌，以大約12mg/kg/天的治療有效劑量，單獨或與CDDP聯合施用化合物25，任選以每周一次的頻率給藥。實施例54實施例54描述在H460異種移植物小鼠模型中，經腹膜內快速注射或腹膜內灌流，化合物25單獨或與順鉑聯合的有效性。使6周大的雌性Nu-Foxnlnu純合nu/nu小鼠(購自CharlesRiver，Cambridge，MA)適應至少3天，然後在無病原體的條件下進行處理。從AmericanTypeCultureCollection得到人結腸癌細胞系HT29。如上面實施例47中描述的，培養和收穫細胞系，並且以3×106細胞/動物接種於腹膜皮下空間。當腫瘤長到100mm3的平均體積(第8天)時，每組小鼠(每組10隻)如下表列出給藥3周在計劃聯合治療的那天，在施用CDDP之前2小時，施用化合物25(配製為15mg/ml鹽水溶液，施用方式——腹膜內注射)；和鹽水中CDDP，靜脈內注射。治療方案*-Alzet泵，200μl，每周×2(在一星期末，重新植入新的泵)如在上面實施例47中的描述，測量體重和腫瘤體積。結果表示在圖4中。數據表明，當持續單獨或與CDDP聯合應用化合物25有效時，間歇給藥，如每周一次給藥，在治療某些癌症例如非小細胞肺癌中可提供更大的治療益處。實施例55化合物25和吉西他濱聯合治療將化合物25和吉西他濱聯合施用給裸鼠，所述裸鼠攜帶衍生自MiPaca2型人胰腺癌細胞的腫瘤。MiaPaca-2腫瘤是高度浸潤性的、快速生長的腫瘤，其導致未治療的動物在20-30天內死亡。用紅色螢光蛋白基因轉染腫瘤細胞。通過腹膜內注射給藥，對小鼠施用載體對照藥劑、吉西他濱、化合物25、化合物24或吉西他濱/化合物25聯合或吉西他濱/化合物24，如在下面列出的(8隻鼠/組)。將化合物24和25配製於鹽水中，由ThresholdPharmaceuticals，Inc.作為乾粉提供。吉西他濱從商業獲得，並且根據製造商的指導，新鮮製備。治療方案*qd＝每天；qw＝每周每周作腫瘤圖像1次，直到研究結束，此時獲得打開的身體圖像(openbodyimage)，以證實效果。在組1中，腫瘤快速生長(圖5)，並且到30天產生100％致命性(圖6)。組3和組4對腫瘤體積產生較小的影響，對存活率也產生很小的影響。組2明顯減小了腫瘤體積並且延長了存活。組6提供了腫瘤大小微小的減小，但是對存活率沒有另外的影響。相反地，組5明顯表明了減小的腫瘤生長，並且相比於組2，明顯延長了存活。在治療後，組5中八分之五的腫瘤迅速退化(regress)，並且在短期內沒有發出螢光(圖7)。直到實驗結束，這些腫瘤中的四個保持零螢光，認為腫瘤己被治癒。在組2中，沒有腫瘤被認為已治癒。這些結果表明，與基於護理的(withthestandofcare)吉西他濱單一治療相比，用化合物25和吉西他濱聯合治療在該癌症模型的治療中更有益處。這些結果表明，用30mg/kg/天的化合物25和吉西他濱聯合給藥的動物中的腫瘤減小明顯比用吉西他濱作為單一藥劑治療的動物的腫瘤減小更大。使用小鼠向HED轉化，對於治療癌症，特別是胰腺癌，以大約2.5mg/kg/天的治療有效劑量，單獨或與吉西他濱聯合施用化合物25。實施例36已經知道，治療人疾病包括癌症的有效分子，在劑量接近達到有益效果必需的劑量或者有時比達到有益效果必需的劑量多得多時，可能是有毒性的。為了確定給予這樣的化合物的適當劑量和途徑，需要了解其毒性。常規地，確定毒性劑量的最初方法涉及使用嚙齒類動物如小鼠來提供初步數據，其可能支持在更大的動物和人中進行的相似研究的設計。檢測化合物(化合物24、25和36)在小鼠中檢測，作為確定在更大的動物中使用的初步實驗。以高達300mg/kg作為單一藥劑的劑量檢測化合物25，發現化合物25引起腎毒性例如腎小管壞死和蛋白溢入尿。也觀察到白細胞短暫的減少。然而，在更低劑量(100和200mg/kg)時，注意到很小的毒性。選擇的這些劑量表示了可用於更大動物如大鼠和狗的大概的劑量，目的在於證實這類毒性存在以及預測人的腎功能是否應該進行測定。雖然本發明已參照具體實施方式被詳細描述，但本領域技術人員將知道，修改和改進在本發明的範圍和精神內，如所附權利要求書中所述。本文引用的所有出版物和專利文獻(專利、公布的專利申請和未公布的專利申請)併入本文作為參考，如同每一這樣的出版物或文獻被特別地和具體地指明併入本文作為參考。對出版物和專利文獻的引用並不意圖承認，任何這種文獻是有關的現有技術，也不構成對其內容或其日期的任何承認。本發明現在已通過書面說明和實施例的方式被描述，本領域技術人員將知道，本發明可以以多種實施方式實踐，並且前面的描述和實施例是為了闡明的目的，而不是對所附權利要求的限制。權利要求1.分子式(I)的化合物其單獨的異構體或者異構體的外消旋或非外消旋混合物、生物電子等排物、藥效團、藥學上可接受的鹽、溶劑化物、水合物或前體藥物；其中Y1是O、S、NR6或NSO2R6Y2是O、S、NR6、NCOR6或NSO2R6，其中每一R6獨立為(C1-C6)烷基、(C1-C6)雜烷基、芳基或雜芳基；R1-R5的每一個獨立地是氫、羥基、氨基、C1-C6烷基、C1-C6雜烷基、C3-C8環烷基、雜環基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基氨基、C1-C6二烷基氨基、芳基、雜芳基、C1-C6醯基、C1-C6雜醯基、芳醯基或雜芳醯基；或者R1-R5的任意兩個一起形成C3-C10雜環；或者R1-R5的每一個獨立為具有式L-Z3的觸發物T；L選自-[C(Z1)2-Y3]v-[C(＝O)-O]q-[C(Z1)2-Z2-Y4]u-[C(Z1)2]z-[-C(Z1)＝C(Z1)]g-；和-[C(Z1)2-Y3]v-(S(＝O)2)q-[C(Z1)2-Z2-Y4]u-[C(Z1)2]z-[C(Z1)＝C(Z1)]g；其中每一個z、v、q、u和g獨立為0或者1；Y3是S、O或NR7，其中每一R7獨立地是氫、羥基、C1-C6烷基、C1-C6雜烷基、C3-C8環烷基、雜環基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基氨基、C1-C6二烷基氨基、芳基、雜芳基、C1-C6醯基、C1-C6雜醯基、芳醯基或雜芳醯基；Y4是O、S或者-NR7-C(＝O)-O-；每一Z1和Z1獨立為氫、滷素、C1-C6烷基、C1-C6雜烷基、芳基、雜芳基、C3-C8環烷基、雜環基、C1-C6醯基、C1-C6雜醯基、芳醯基或雜芳醯基；Z2是C1-C6亞烷基、C1-C6雜亞烷基，其中每一X1獨立為N或CR8，其中R8獨立地是氫、滷素、硝基、氰基、CHF2、CF3、CO2H、氨基、C1-C6烷基、C1-C6雜烷基、C1-C6環烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基氨基、C1-C6二烷基氨基、芳基、CON(R7)2、C1-C6醯基、C1-C6雜醯基、芳醯基或雜芳醯基；X2是NR7、S或O；和Z3是具有選自下面的分子式的生物還原基團和條件是在分子式(I)中(ia)R1-R5的至少兩個選自2-滷烷基、2-烷基磺醯氧基烷基、2-雜烷基磺醯氧基烷基、2-芳基磺醯氧基烷基和2-雜烷基磺醯氧基烷基；(ib)R1-R5的至少一個選自2-滷烷基、2-C1-C6烷基磺醯氧基烷基、2-雜烷基磺醯氧基烷基、2-芳基磺醯氧基烷基和2-雜烷基磺醯氧基烷基；並且NR2R3或NR4R5至少一個是或者(ic)NR2R3和NR4R5都是和(ii)R1-R5的至少一個是所述觸發物T；及(iii)不包括具有選自下列的分子式的化合物其中Ra是H、Br、NMe2、CN或CONH2，其中R是H、Me或烯丙基；3-(5-甲氧基-1-甲基-4，7-吲哚醌基)-甲基二[N-甲基-N-(2-溴乙基)]二氨基磷酸酯，3-(5-甲氧基-1-甲基-4，7-吲哚醌基)甲基N，N-二(2-溴乙基)-二氨基磷酸酯，2-(5-甲氧基-1-甲基-4，7-吲哚醌基)甲基二[N-甲基-N-(2-溴乙基)]二氨基磷酸酯，2-(5-甲氧基-1-甲基-4，7-吲哚醌基)甲基N，N-二(2-氯乙基)二氨基磷酸酯，2-(5-甲氧基-1-甲基-4，7-吲哚醌基)甲基N，N-二(2-溴乙基)二氨基磷酸酯，3-(5-甲氧基-1-甲基-4，7-吲哚醌基)甲基N，N-二(2-溴乙基)二氨基磷酸酯，2-(5-甲氧基-1-甲基-4，7-吲哚醌基)甲基二[N-甲基-N-(2-溴乙基)]二氨基磷酸酯，2-(5-甲氧基-1-甲基-4，7-吲哚醌基)甲基N，N-二(2-氯乙基)二氨基磷酸酯，和2-(5-甲氧基-1-甲基-4，7-吲哚醌基)甲基N，N-二(2-溴乙基)二氨基磷酸酯。2.權利要求1所述的化合物，其中Y1和Y2是O。3.前述權利要求的任一項所述的化合物，其中R1是T。4.權利要求1所述的化合物，其具有分子式(II)或(III)和和其單獨的異構體或異構體的外消旋或非外消旋混合物、生物電子等排物、藥效團、藥學上可接受的鹽、溶劑化物、水合物或前體藥物，其中R2-R5的每一個獨立是氫、羥基、氨基、C1-C6烷基、C1-C6雜烷基、C3-C8環烷基、雜環基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基氨基、C1-C6二烷基氨基、芳基、雜芳基、C1-C6醯基、C1-C6雜醯基、芳醯基或雜芳醯基；或者R2-R5的任意兩個一起形成C3-C10雜環；每一Y1獨立為S或O；條件是在分子式(II)或(III)中(i)R2-R5的至少二個選自2-滷烷基、2-烷基磺醯氧基烷基、2-雜烷基磺醯氧基烷基、2-芳基磺醯氧基烷基和2-雜烷基磺醯氧基烷基；(ii)R2-R5的至少一個選自2-滷烷基、2-C1-C6烷基磺醯氧基烷基、2-雜烷基磺醯氧基烷基、2-芳基磺醯氧基烷基和2-雜烷基磺醯氧基烷基；並且NR2R3和NR4R5的一個是或者(iii)NR2R3和NR4R5都合起來是5.權利要求4所述的化合物，其中L選自[C(Z1)2-Y3]-(C(＝O)-O)-[C(Z1)2-Z2-Y4]-[C(Z1)2]z-[C(Z1)＝C(Z1)]-；[C(Z1)2-Y3]-[C(Z1)2-Z2-Y4]-[C(Z1)2]z-[C(Z1)＝C(Z1)]-；[C(Z1)2-Y3]-[C(Z1)2]z-[C(Z1)＝C(Z1)]-；[C(Z1)2-Y3]-[C(Z1)2]z-；[C(Z1)2-Y3]-(C(＝O)-O)-[C(Z1)2]z-[C(Z1)＝C(Z1)]-；[C(Z1)2-Y3]-(C(＝O)-O)-[C(Z1)2]z-；[C(z1)2-Y3]-(C(＝O)-O)-[C(Z1)2]z-[C(z1)＝C(Z1)]-；[C(Z1)2-Z2-Y4]-[C(Z1)2]z-[C(Z1)＝C(Z1)]-；-[C(Z1)2]z-[C(Z1)＝C(Z1)]-；和-[C(Z1)2]z-。6.權利要求5所述的化合物，其中L是-[C(Z1)2]z-。7.權利要求5所述的化合物，其中每一-C(Z1)2-獨立地是-CH2-、-CHMe-、-CH(CN)-、-CH(CO2H)-、-CH(CONH2)-、-CH(CF3)-、-CH(CHF2)-、-C(Me)2-、-C(Et)2-、-CH(CH2NMe2)-、-CH(CH2NMe2)-、-C(CH2NMe2)2-或-C(CH2CO2H)2-。8.權利要求5所述的化合物，其中-C(Z1)2-Y3-是-CH2-O-、-CH2-S-、-CH2-NMe、-CH2-NH-、CH(Me)-O-、CH(Me)-S-、-CH(Me)-NMe-、-CH(Me)-NH-、-CMe2-NMe-、-CMe2-NMe-或-CMe2-NMe-。9.權利要求5所述的化合物，其中-Z2-Y4-合起來選自10.權利要求5所述的化合物，其中-[C(Z1)＝C(Z1)]-是-CH＝CH-、-C(CN)＝CH-、-CH＝C(CN)-、-C(Ar)＝CH-、-CH＝CAr-、-C(COAr)＝CH-、-CH＝C(COAr)-、-C(COR12)＝CH-或-CH＝C(COR12)-，其中Ar是芳基和R12獨立為氫、C1-C6烷基、C1-C6雜烷基、C3-C8環烷基或雜環基。11.權利要求5所述的化合物，其中所述Z3選自12.權利要求4所述的化合物，具有分子式(IV)、(V)、(VI)或(VII)和其中每一R9獨立為氫、芳基、雜芳基、C1-C4烷基、C1-C6雜烷基、C3-C8環烷基、雜環基、C3-C8環烷基、雜環基、C1-C6醯基、C1-C6雜醯基、芳醯基或雜芳醯基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷基氨基羰基、C1-C6二烷基氨基羰基或C1-C6烷氧基；每一R10是氫、C1-C6烷基或雜烷基、C3-C8環烷基、雜環基、C1-C6烷氧基、芳基、雜芳基或者兩個R10一起形成雜環；每一R11獨立為氫、芳基、雜芳基、C1-C6烷基、C1-C6雜烷基、C3-C8環烷基、雜環基或C1-C6烷氧基；或者兩個R11一起形成雜環；條件是當每一R11獨立地是C1-C6烷基、C1-C6雜烷基時則R11不包括X4是Cl、Br、烷基磺醯氧基、雜烷基磺醯氧基、芳基磺醯氧基或雜烷基磺醯氧基。13.權利要求12所述的化合物，具有分子式(IV)，其中每一R9獨立為氫、甲基、乙基、丙基、異丙基或環丙基；並且N(R10)2選自NH2、NHMe、NMe2、NEt2、NHOMe和NHOH。14.權利要求12所述的化合物，具有分子式(V)，其中每一R9獨立為氫、甲基、乙基、丙基、異丙基或環丙基。15.權利要求12所述的化合物，具有分子式(VI)，其中每一R9獨立為氫、甲基、乙基、丙基、異丙基或環丙基，並且R11為氫或甲基。16.權利要求12所述的化合物，具有分子式(VII)，其中每一R9獨立為氫、甲基、乙基、丙基、異丙基或環丙基；並且每一R11獨立為氫、甲基、乙基、丙基、異丙基、苄基、取代的甲基、環丙基、甲氧基和羥基；或者兩個R11一起形成雜環。17.權利要求1所述的化合物，其中T具有分子式18.權利要求1所述的化合物，其中T具有分子式其中每一Z1獨立為H或C1-C6烷基。19.權利要求1所述的化合物，其中T具有分子式其中每一Z1為氫或C1-C6烷基，R8是H、OH或-OP(＝O)(OH)2。20.權利要求12所述的化合物，具有分子式(VIII)、(IX)或(X)或21.權利要求12所述的化合物，具有分子式(XI)、(XII)、(XIII)、(XIV)或(XV)和其中每一R11獨立為氫、甲基或取代的甲基、苄基、異丙基、環丙基、甲氧基和羥基；並且X4是Cl、Br、烷基磺醯氧基、雜烷基磺醯氧基、環烷基磺醯氧基、雜環烷基磺醯氧基、芳基磺醯氧基或雜芳基磺醯氧基；條件是(i)在(XII)、(XIV)或(XV)中，當X4是Cl或Br時，則R11不包括異丙基，和(ii)分子式(XVIII)不包括其中Z3是下列的化合物和22.權利要求15和權利要求21所述的化合物，具有分子式XII、XIV或XV，其中每一R11是氫。23.權利要求4所述的化合物，具有分子式(XIX)其中K是C1-C6亞烷基或C1-C6雜亞烷基。24.權利要求23所述的化合物，其中K是(C(R12)2)e、CH2CH2(-X6-CH2CH2)f、或CH2(-X6-CH2)f，其中e是1-10，f是0-3，X6是O、S或NR12，其中每一R12獨立為氫、C1-C6烷基、C1-C6雜烷基、C3-C8環烷基或雜環基。25.權利要求21所述的化合物，具有分子式(XVII)或(XVIII)其中e是0-4，X4是Cl或Br、烷基磺醯氧基、雜烷基磺醯氧基、芳基磺醯氧基或雜芳基磺醯氧基。26.權利要求25所述的化合物，具有分子式其中e是0-4，X4是Cl、Br、烷基磺醯氧基、雜烷基磺醯氧基、芳基磺醯氧基或雜芳基磺醯氧基。27.權利要求4所述的化合物，具有分子式(XXII)28.權利要求4所述的化合物，具有分子式(II)，其中觸發物T是-CH2-Z3或-CH(Z1)-Z3，其中Z1是C1-烷基，並且Z3是條件是在分子式(II)中(i)R2和R3的一個是H，並且R4和R5的一個是H；(ii)R2和R3的一個是C1-烷基，並且R4和R5的一個是C1-烷基；或者(iii)R2-R5的至少一個是羥基、氨基、C3-C8環烷基、雜環基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基氨基、C1-C6二烷基氨基、芳基、雜芳基、C1-C6醯基、C1-C6雜醯基、或芳醯基或雜芳醯基。29.權利要求4所述的化合物，具有分子式(II)，其中Z3是選自下列的生物還原基團或條件是在分子式(I)中(i)R1-R5的至少一個選自2-烷基磺醯氧基烷基、2-雜烷基磺醯氧基烷基、2-芳基磺醯氧基烷基和2-雜烷基磺醯氧基烷基以及R1-R5的至少一個選自2-滷烷基、2-烷基磺醯氧基烷基、2-雜烷基磺醯氧基烷基、2-芳基磺醯氧基烷基和2-雜烷基磺醯氧基烷基；或者(ii)R1-R5的至少一個選自2-滷烷基、2-C1-C6烷基磺醯氧基烷基、2-雜烷基磺醯氧基烷基、2-芳基磺醯氧基烷基和2-雜烷基磺醯氧基烷基；並且NR2R3和NR4R5的至少一個是或者(iii)NR2R3和NR4R5都合起來是30.具有下列分子式的化合物和其單獨的異構體或異構體的外消旋或非外消旋混合物、生物電子等排物、藥效團、藥學上可接受的鹽、溶劑化物、水合物或前體藥物，其中Y1是O、S、NR6或NSO2R6；Y2是O、S、NR6或NSO2R6，其中每一R6獨立為(C1-C6)烷基、C1-C6雜烷基、芳基或雜芳基；R1-R4和R1*-R4*的每一個獨立選自氫、羥基、氨基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基氨基、C1-C6二烷基氨基、芳基、雜芳基、C1-C6醯基、C1-C6雜醯基、芳醯基或雜芳醯基；或者R1-R4或R1*-R4*的任意兩個一起形成雜環；或者R1-R4和R1*-R4*的每一個獨立為選自下列的觸發物T-[C(Z1)2-Y3]v-[C(＝O)-O]q-[C(Z1)2-Z2-Y4]u-[C(Z1)2]z-[-C(Z1)＝C(Z1)]g-Z3和-[C(Z1)2-Y3]v-(S(＝O)2)q-[C(Z1)2-Z2-Y4]u-[C(Z1)2]z-[C(Z1)＝C(Z1)]g-Z3；其中每一個z、v、q、u和g獨立為0或者1；Y3是S、O或NR7，其中每一R7獨立地是氫、羥基、C1-C6烷基、C1-C6雜烷基、C3-C8環烷基、雜環基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基氨基、C1-C6二烷基氨基、芳基、雜芳基；Y4是O、S或者-NR7-C(＝O)-O-；每一Z1和Z1獨立為氫、滷素、C1-C6烷基、C1-C6雜烷基、芳基、雜芳基、C3-C8環烷基、雜環基、C1-C6醯基、C1-C6雜醯基、芳醯基或雜芳醯基；Z2是其中每一X1獨立為N或CR8，其中R8獨立地是氫、滷素、硝基、氰基、CHF2、CF3、CO2H、C1-C6烷基、C1-C6雜烷基、C1-C6環烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基氨基、C1-C6二烷基氨基、芳基和CON(R7)2；X2是NR7、S或O；和Z3是具有下面分子式的生物還原基團或每一個Z獨立為C、S或P；每一個t獨立為1或2；每一個r獨立為0或1；K是C1-C6亞烷基、C1-C6雜亞烷基、亞芳基或雜亞芳基；條件是在分子式(XXI)中(i)R1-R4的至少一個和R1*-R4*的至少一個選自2-滷烷基、2-烷基磺醯氧基烷基、2-雜烷基磺醯氧基烷基、2-芳基磺醯氧基烷基和2-雜烷基磺醯氧基烷基；(ii)R1-R4和R1*-R4*的至少一個選自2-滷烷基、2-C1-C6烷基磺醯氧基烷基、2-雜烷基磺醯氧基烷基、2-芳基磺醯氧基烷基和2-雜烷基磺醯氧基烷基；並且NR2R3和NR2*R3*的一個是或者(iii)NR2R3和NR2*R3*都合起來是31.分子式(XXI)的化合物和其單獨的異構體或異構體的外消旋或非外消旋混合物、生物電子等排物、藥效團、藥學上可接受的鹽、溶劑化物、水合物或前體藥物，其中，Y1是O、S、NR6或NSO2R6；Y2是O、S、NR6或NSO2R6，其中每一R6獨立為C1-C6烷基、C1-C6雜烷基、芳基或雜芳基；R2-R5和R2*-R5*的每一個獨立選自氫、羥基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基氨基、C1-C6二烷基氨基、芳基、雜芳基；或者R2*-R5*的任意兩個一起形成雜環；或者R2*-R5*的每一個獨立為選自下列的觸發物T-[C(Z1)2-Y3]v-[C(＝O)-O]q-[C(Z1)2-Z2-Y4]u-[C(Z1)2]z-[-C(Z1)＝C(Z1)]g-Z3和-[C(Z1)2-Y3]v-(S(＝O)2)q-[C(Z1)2-Z2-Y4]u-[C(Z1)2]z-[C(Z1)＝C(Z1)]g-Z3；其中每一個z、v、q、u和g獨立為0或者1；Y3是S、O或NR7，其中每一R7獨立地是氫、羥基、C1-C6烷基、C1-C6雜烷基、C3-C8環烷基、雜環基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基氨基、C1-C6二烷基氨基、芳基、雜芳基Y4是O、S或者-NR7-C(＝O)-O-；每一Z1和Z1獨立為氫、滷素、C1-C6烷基、C1-C6雜烷基、芳基、雜芳基、C3-C8環烷基、雜環基、C1-C6醯基、C1-C6雜醯基、芳醯基或雜芳醯基；Z2是其中每一X1獨立為N或CR8，其中R8獨立地是氫、滷素、硝基、氰基、CHF2、CF3、CO2H、C1-C6烷基、C1-C6雜烷基、C1-C6環烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基氨基、C1-C6二烷基氨基、芳基和CON(R7)2；X2是NR7、S或O；和Z3是具有下面分子式的生物還原基團或L2是其中Y4如上定義；條件是在分子式(XXII)中(i)R2-R5的至少一個和R2*-R5*的至少一個選自2-滷烷基、2-烷基磺醯氧基烷基、2-雜烷基磺醯氧基烷基、2-芳基磺醯氧基烷基和2-雜烷基磺醯氧基烷基；(ii)R2-R5和R2*-R5*的至少一個選自2-滷烷基、2-C1-C6烷基磺醯氧基烷基、2-雜烷基磺醯氧基烷基、2-芳基磺醯氧基烷基和2-雜烷基磺醯氧基烷基；並且NR2R3和NR2*R3*的至少一個是或者(iii)NR2R3和NR2*R3*都合起來是32.分子式(XXVI)的化合物和其單獨的異構體或異構體的外消旋或非外消旋混合物、生物電子等排物、藥效團、藥學上可接受的鹽、溶劑化物、水合物或前體藥物，其中Y1是O、S、NR6或NSO2R6；Y2是O、S、NR6或NSO2R6，其中每一R6獨立為(C1-C6)烷基、C1-C6雜烷基、芳基或雜芳基；R2-R5和R2*-R5*的每一個獨立選自氫、羥基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基氨基、C1-C6二烷基氨基、芳基、雜芳基；或者R2-R5或R2*-R5*的任意兩個起形成雜環；每個觸發物T選自-[C(Z1)2-Y3]v-[C(＝O)-O]q-[C(Z1)2-Z2-Y4]u-[C(Z1)2]z-[-C(Z1)＝C(Z1)]g-Z3和-[C(Z1)2-Y3]v-(S(＝O)2)q-[C(Z1)2-Z2-Y4]u-[C(Z1)2]z-[C(Z1)＝C(Z1)]g-Z3；其中每一個z、v、q、u和g獨立為0或者1；Y3是S、O或NR7，其中每一R7獨立地是氫、羥基、C1-C6烷基、C1-C6雜烷基、C3-C8環烷基、雜環基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基氨基、C1-C6二烷基氨基、芳基、雜芳基；Y4是O、S或者-NR7-C(＝O)-O-；每一Z1和Z1獨立為氫、滷素、C1-C6烷基、C1-C6雜烷基、芳基、雜芳基、C3-C8環烷基、雜環基、C1-C6醯基、C1-C6雜醯基、芳醯基或雜芳醯基；Z2是其中每一X1獨立為N或CR8，其中R8獨立地是氫、滷素、硝基、氰基、CHF2、CF3、CO2H、C1-C6烷基、C1-C6雜烷基、C1-C6環烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基氨基、C1-C6二烷基氨基、芳基和CON(R7)2；X2是NR7、S或O；和Z3是具有下面分子式的生物還原基團或每一個Z獨立為C、S或P；每一個t獨立為1或2；每一個r獨立為0或1；K是C1-C6亞烷基、C1-C6雜亞烷基、亞芳基或雜亞芳基；條件是在分子式(XXI)中(i)R1-R4和R1-R4*的至少兩個選自2-滷烷基、2-烷基磺醯氧基烷基、2-雜烷基磺醯氧基烷基、2-芳基磺醯氧基烷基或2-雜烷基磺醯氧基烷基；(ii)R1-R4和R1-R4*的至少一個選自2-滷烷基、2-C1-C6烷基磺醯氧基烷基、2-雜烷基磺醯氧基烷基、2-芳基磺醯氧基烷基或2-雜烷基磺醯氧基烷基；並且NR2R3和NR2*R3*的一個是或者(iii)NR2R3和NR2*R3*都合起來是33.權利要求1或權利要求15所述的化合物，其中觸發物T選自和34.權利要求33所述的化合物，其中Z1是氫、甲基或乙基；R7是甲基、三氟乙基、乙基、丙基和環己基；以及R8是OH或OP(＝O)(OH)2；R9是氫或C1-C6烷基，並且每一X4是滷素或Rsu1S(＝O)2O-。35.權利要求34所述的化合物，其中R9是氫、甲基、乙基、異丙基或異丁基；並且X4是氯、溴或者甲磺醯氧基。36.權利要求33所述的化合物，具有下列分子式其中T是L-Z3；L是CH2、CHMe、CMe2、和Z3是和37.權利要求1所述的化合物，具有選自下列的分子式或38.權利要求1所述的化合物，具有分子式39.權利要求1所述的化合物，具有分子式40.藥物製劑，其含有權利要求1-39任一項所述的化合物和藥學可接受的賦形劑、載體或稀釋劑。41.治療癌症的方法，包括將權利要求40所述的藥物製劑施用給需要治療的患者。42.合成分子式Alk-觸發物的化合物的方法，包括使Alk-H與觸發物-OH、三取代膦和二烷基偶氮二羧酸酯反應，以產生分子式Alk-觸發物的化合物，其中Alk是或其中每一R9獨立為氫、芳基、雜芳基、C1-C6烷基、C1-C6雜烷基、C3-C8環烷基、雜環基、C1-C6醯基、C1-C6雜醯基、芳醯基或雜芳醯基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷基氨基羰基、C1-C6二烷基氨基羰基或C1-C6烷氧基；每一R10是氫、C1-C6烷基、C1-C6雜烷基、C3-C8環烷基、雜環基、C1-C6烷氧基、芳基、雜芳基或者兩個R10一起形成雜環；每一R11獨立為氫、芳基、雜芳基、C1-C6烷基、C1-C6雜烷基、C3-C8環烷基、雜環基或C1-C6烷氧基；或者兩個R11一起形成雜環；條件是當每一R11獨立是C1-C6烷基、C1-C6雜烷基時，則R11不包括和X4是Cl、Br、烷基磺醯氧基、雜烷基磺醯氧基、芳基磺醯氧基或雜烷基磺醯氧基；其中觸發物是[C(Z1)2-Y3]v-(C(＝O)-O)q-[C(Z1)2-Z2-Y4]u-[C(Z1)2]z-[C(Z1)＝C(Z1)]g-Z3；其中每一個z、v、q、u和g獨立為0或者1；Y3是S、O或NR7，其中每一R7獨立地是氫、羥基、C1-C6烷基、C1-C6雜烷基、C3-C8環烷基、雜環基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基氨基、C1-C6二烷基氨基、芳基、雜芳基、C1-C6醯基、C1-C6雜醯基、芳醯基或雜芳醯基；Y4是O、S或者-NR7-C(＝O)-O-；每一Z1和Z1獨立為氫、滷素、C1-C6烷基、C1-C6雜烷基、芳基、雜芳基、C3-C8環烷基、雜環基、C1-C6醯基、C1-C6雜醯基、芳醯基或雜芳醯基；Z2是其中每一X1獨立為N或CR8，其中R8獨立地是氫、滷素、硝基、氰基、CHF2、CF3、CO2H、氨基、C1-C6烷基、C1-C6雜烷基、C1-C6環烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基氨基、C1-C6二烷基氨基、芳基、CON(R7)2、C1-C6醯基、C1-C6雜醯基、芳醯基或雜芳醯基；X2是NR7、S或O；和Z3是具有下面分子式的生物還原基團或全文摘要當氨基磷酸酯烷化劑前體藥物單獨施用或與其它一種或多種抗腫瘤藥聯合施用時，氨基磷酸酯烷化劑前體藥物可被用來治療癌症。文檔編號C07H19/10GK101501054SQ200680030082公開日2009年8月5日申請日期2006年6月29日優先權日2005年6月29日發明者M·麥特爾西,J-X·段,H·焦,J·凱澤曼,S·阿蒙斯申請人:施瑞修德製藥公司