作為用於認知性障礙的治療中的gabaa受體逆激動劑的異*唑-噻唑衍生物的製作方法

2023-06-03 19:31:06

專利名稱：作為用於認知性障礙的治療中的gabaa受體逆激動劑的異*唑-噻唑衍生物的製作方法
技術領域：
具體而言，本發明涉及式I的異噁唑-噻唑衍生物，
權利要求
1. 一種式I化合物其中 R1選自 i)低級烷基， )被1-5個滷素取代的低級烷基，iii)芳基，iv)被1-4個取代基取代的芳基，所述取代基單獨地選自氨基，氨基-低級烷基，氰基，氰基-低級烷基，商素，商代-低級烷基，羥基，羥基-低級烷基，低級烷氧基-低級烷基， 低級烷基，低級烷氧基，滷代-低級烷氧基，(低級烷基，低級烷基)N-，(低級烷基，H) N-, N(低級烷基，低級烷基)_低級烷基，N(低級烷基，H)-低級烷基，硝基，低級烷基-S(O)2-, 羧基，羧基-低級烷基，低級烷基-C00-低級烷基，COO-低級烷基，CO-N (低級烷基，H)-低級烷基，CO-N (低級烷基，低級烷基)-低級烷基，CO-NH2-低級烷基和低級烷基-C0-，ν)雜芳基，和vi)被1-4個取代基取代的雜芳基，所述取代基單獨地選自氨基，氨基-低級烷基，氰基，氰基-低級烷基，商素，商代-低級烷基，羥基，羥基-低級烷基，低級烷氧基-低級烷基， 低級烷基，低級烷氧基，滷代-低級烷氧基，(低級烷基，低級烷基)Ν-，(低級烷基，H) N-, Ν(低級烷基，低級烷基)_低級烷基，N(低級烷基，H)-低級烷基，硝基，低級烷基-S(O)2-, 羧基，羧基-低級烷基，低級烷基-C00-低級烷基，低級烷基-C00-，CO-N (低級烷基，H)-低級烷基，CO-N (低級烷基，低級烷基)-低級烷基，CO-NH2-低級烷基和低級烷基-C0-，R2是H，低級烷基或被1-5個取代基取代的低級烷基，所述取代基單獨地選自滷素和羥基；R3是H，低級烷基或被1-5個滷素取代的低級烷基；R4選自i)H， )低級烷基，iii)被1-5個取代基取代的低級烷基，所述取代基單獨地選自乙醯胺基，乙醯基，乙醯基氨基，醯氨基，氨基，羧基，氰基，環烷基，^f素，^f代-低級烷氧基，雜環基，羥基，低級烷氧基，(低級烷基，低級烷基)Ν-，(低級烷基，H) Ν-，硝基和低級烷基-S(O)2-,iv)芳基， ν)雜芳基，vi)被1-4個取代基取代的雜芳基，所述取代基單獨地選自氨基，氨基-低級烷基，氰基，氰基-低級烷基，商素，商代-低級烷基，羥基，羥基-低級烷基，低級烷氧基-低級烷基， 低級烷基，低級烷氧基，滷代-低級烷氧基，(低級烷基，低級烷基)N-，(低級烷基，H) N-,
2.根據權利要求1的化合物，其中L是-CH2-CH2-。
3.根據權利要求1的化合物，其中L是-CH2-0-。
4.根據權利要求1的化合物，其中L是-CH= CH-。
5.根據權利要求1的化合物，其中L是-CH2-NH-。
6.根據權利要求1-5中任何一項的化合物，其中R2是H或低級烷基。
7.根據權利要求1-6中任何一項的化合物，其中R2是低級烷基。
8.根據權利要求1-7中任何一項的化合物，其中R2是甲基。
9.根據權利要求1-8中任何一項的化合物，其中R3是H或低級烷基。
10.根據權利要求1-9中任何一項的化合物，其中R3是H或甲基。
11.根據權利要求1-10中任何一項的化合物，其中R4選自 i)H， )低級烷基，iii)被1-2個取代基取代的低級烷基，所述取代基單獨地選自環烷基，滷素和羥基，iv)被1-2個低級烷基取代的雜芳基， ν)環烷基，vi)被1-2個羥基取代的環烷基，vii)雜環基，和viii)-NR6R7,其中R6和R7單獨地選自低級烷基。
12.根據權利要求1-11中任何一項的化合物，其中R4選自 i)低級烷基，ii)被1-2個取代基取代的低級烷基，所述取代基單獨地選自環烷基和羥基，iii)環烷基，和iv)雜環基。
13.根據權利要求1-12中任何一項的化合物，其中R4是異丙基，2-羥基-乙基，2-羥基-1-羥基甲基-乙基，2-羥基-1-甲基-乙基，2-羥基-乙基，環丙基-甲基，環丁基或 1，1_ 二氧代-四氫噻吩基。
14.根據權利要求1-13中任何一項的化合物，其中R5是H。
15.根據權利要求1-10中任何一項的化合物，其中R4和R5與它們連接的氮一起形成雜環基或被1-4個取代基取代的雜環基，所述取代基單獨地選自商素和低級烷氧基。
16.根據權利要求1-15中任何一項的化合物，所述化合物選自(1,1- 二氧代硫代嗎啉-4-基)-(2- {(E) -2- [3- (5-氟-吡啶-2-基)-5-甲基-異噁唑-4-基]-乙烯基}-噻唑-5-基)-甲酮，(2-{(E)-2-[3-(5-氟-吡啶-2-基)-5-甲基-異噁唑-4-基]-乙烯基}-噻唑-5-基)-嗎啉-4-基-甲酮，(2-{(E)-2-[3-(5-氟-吡啶-2-基)-5-甲基-異噁唑-4-基]-乙烯基}-噻唑-5-基)-硫代嗎啉-4-基-甲酮，O-{2-[3-(5-氟-吡啶-2-基)-5-甲基-異噁唑-4-基]-乙基}-4_甲基-噻唑-5-基)-硫代嗎啉-4-基-甲酮，{2- [ (E) -2- (3- 丁基-5-甲基-異噁唑-4-基)-乙烯基]-4-甲基-噻唑-5-基} - (3， 3- 二氟-氮雜環丁烷-1-基)-甲酮，{2- [ (E) -2- (3- 丁基-5-甲基-異噁唑-4-基)-乙烯基]-4-甲基-噻唑-5-基} - (3-甲氧基-氮雜環丁烷-ι-基)-甲酮，{2- [ (E) -2- (3- 丁基-5-甲基-異噁唑-4-基)-乙烯基]-4-甲基-噻唑-5-基}-嗎啉-4-基-甲酮，{2- [ (E) -2- (3- 丁基-5-甲基-異噁唑-4-基)-乙烯基]-4-甲基-噻唑-5-基} - (2-氧雜-6-氮雜-螺[3. 3]庚-6-基)-甲酮，{4-甲基-2- [2- (5-甲基-3-吡啶-2-基-異噁唑-4-基)-乙基]-噻唑_5_基}-硫代嗎啉-4-基-甲酮，2-(3- 丁基-5-甲基-異噁唑-4-基甲氧基)-噻唑-5-甲酸異丙基醯胺， 2-(3-丁基-5-甲基-異噁唑-4-基甲氧基)-噻唑-5-甲酸(2-羥基-1-甲基-乙基)_醯胺，2-(3-丁基-5-甲基-異噁唑-4-基甲氧基)-噻唑-5-甲酸(2-羥基-乙基)-醯胺，2-(5-甲基-3-苯基-異噁唑-4-基甲氧基)-噻唑-5-甲酸異丙基醯胺，2- (5-甲基-3-苯基-異噁唑-4-基甲氧基)-噻唑-5-甲酸(四氫-吡喃-4-基)-醯胺，2-(5-甲基-3-苯基-異噁唑-4-基甲氧基)-噻唑-5-甲酸(2-羥基-1-甲基-乙基)_醯胺，2-(5-甲基-3-苯基-異噁唑-4-基甲氧基)-噻唑-5-甲酸(2-羥基-乙基)-醯胺，2- (5-甲基-3-苯基-異噁唑-4-基甲氧基)-噻唑-5-甲酸(2-羥基-1，1- 二甲基-乙基)_醯胺，2-[(5-甲基-3-苯基-異噁唑-4-基甲基)-氨基]-噻唑-5-甲酸異丙基醯胺， 2-[(5-甲基-3-苯基-異噁唑-4-基甲基)-氨基]-噻唑-5-甲酸(四氫-吡喃-4-基)_醯胺，2-[(E)-2-(3-丁基-5-甲基-異噁唑-4-基)-乙烯基]-4-甲基-噻唑-5-甲酸異丙基醯胺，2-[ (E) -2- (3- 丁基-5-甲基-異噁唑-4-基)-乙烯基]-4-甲基-噻唑-5-甲酸(四氫-呋喃-3-基)_醯胺，2- [ (E) -2- (3- 丁基-5-甲基-異噁唑-4-基)-乙烯基]-4-甲基-噻唑-5-甲酸(2-羥基-乙基)_醯胺，2-[(E)-2-(3-丁基-5-甲基-異噁唑-4-基)-乙烯基]-4-甲基-噻唑-5-甲酸(四氫-吡喃-4-基)-醯胺，2- [ (E) -2- (3- 丁基-5-甲基-異噁唑-4-基)-乙烯基]-4-甲基-噻唑-5-甲酸(2-羥基-1-甲基-乙基)_醯胺，2- [ (E) -2- (3- 丁基-5-甲基-異噁唑-4-基)-乙烯基]-4-甲基-噻唑-5-甲酸(2-羥基-1-羥基甲基-乙基)-醯胺，2-[(E)-2-(3-丁基-5-甲基-異噁唑-4-基)-乙烯基]-4-甲基-噻唑-5-甲酸醯胺，2-[(E)-2-(3-丁基-5-甲基-異噁唑-4-基)-乙烯基]-4-甲基-噻唑-5-甲酸N'， N' - 二甲基-醯胼，2-[(E)-2-(3-丁基-5-甲基-異噁唑-4-基)-乙烯基]-4-甲基-噻唑-5-甲酸嗎啉-4-基醯胺，2- [ (E) -2- (3- 丁基-5-甲基-異噁唑-4-基)-乙烯基]-4-甲基-噻唑-5-甲酸(1-羥基甲基-丙基)-醯胺，2-[(E)-2-(3-丁基-5--甲基-異噁唑-ζι-基)-乙烯基]ι-甲基-噻唑-5((R)-I-羥基甲基-丙基)_醯胺，2-[(E)-2-(3-丁基-5--甲基-異噁唑-ζι-基)-乙烯基]ι-甲基-噻唑-5((S)-I-羥基甲基-丙基)_醯胺，2-[(E)-2-(3-丁基-δ--甲基-異噁唑-ζI-基)-乙烯基]ι-甲基-噻唑-5((R) -2,2,2-三氟 - 甲基-乙基)-醯胺，2-[ (E) -2- (3- 丁基-5-甲基-異噁唑-4-基)-乙烯基]-4-甲基-噻唑-5-甲酸((1S， 2S)-2-羥基-環戊基)-醯胺，2- [ (E) -2- (3- 丁基-5-甲基-異噁唑-4-基)-乙烯基]-4-甲基-噻唑-5-甲酸(1-甲基-1-吡唑-4-基)-醯胺，2-[(E)-2-(3-丁基-5-甲基-異噁唑-4-基)-乙烯基]-4-甲基-噻唑-5-甲酸環丙基醯胺，2-[(E)-2-(3-丁基-5-甲基-異噁唑-4-基)-乙烯基]-4-甲基-噻唑-5-甲酸((1SR，2SR) -2-羥基-環戊基)-醯胺，2-[(E)-2-(3-丁基-5-甲基-異噁唑-4-基)-乙烯基]-4-甲基-噻唑-5-甲酸環丁基醯胺，2-[(E)-2-(3-丁基-5-甲基-異噁唑-4-基)-乙烯基]-4-甲基-噻唑-5-甲酸環丙基甲基-醯胺，2- [ (E) -2- (3- 丁基-5-甲基-異噁唑-4-基)-乙烯基]-4-甲基-噻唑-5-甲酸(2-羥基-1，1-二甲基-乙基)-醯胺，2-[(E)-2-(3-丁基-5-甲基-異噁唑-4-基)-乙烯基]-4-甲基-噻唑-5-甲酸(1， 1- 二氧代-四氫噻吩-3-基)-醯胺，[(E)-2-(3-丁基-5-甲基--異噁唑-4-基)-乙烯基]-4-甲基-噻唑-5-甲丨酸(2,氟_乙基)-醯胺，[(E)-2-(3-丁基-5-甲基-異噁唑，4-基)-乙烯基]，4-甲基-噻唑-5-弓P酸乙基醯胺，2-[(E)-2-(3-丁基-5-甲基-異噁唑-4-基)-乙烯基]-4-甲基-噻唑-5-甲酸甲基醯胺，2- [ (E) -2- (3- 丁基-5-甲基-異卩惡唑-4-基)-乙烯基]-噻唑-5-甲酸異丙基醯胺， 2- [ (E) -2- (3- 丁基-5-甲基-異噁唑-4-基)-乙烯基]-噻唑-5-甲酸(2-羥基-乙基)_醯胺，2-[(E)-2-(5-甲基-3-苯基-異噁唑-4-基)-乙烯基]-噻唑-5-甲酸(四氫-吡喃-4-基)_醯胺，2-[ (E) -2- (5-甲基-3-苯基-異噁唑-4-基)-乙烯基]-噻唑-5-甲酸((R)-四氫-呋喃-3-基)_醯胺，2-[ (E) -2- (5-甲基-3-苯基-異噁唑-4-基)-乙烯基]-噻唑-5-甲酸((S)-四氫-呋喃-3-基)_醯胺，2- [ (E) -2- (5-甲基-3-苯基-異卩惡唑-4-基)-乙烯基]-噻唑-5-甲酸異丙基醯胺， 2- [ (E) -2- (5-甲基-3-苯基-異噁唑-4-基)-乙烯基]-噻唑-5-甲酸(2-羥基-1-甲基-乙基)_醯胺，2-[(E)-2-(5-甲基-3-苯基-異噁唑-4-基)-乙烯基]-噻唑-5-甲酸(2-羥基-乙基)_醯胺，2- [ (Z) -2- (3- 丁基-5-甲基-異噁唑-4-基)-乙烯基]-4-甲基-噻唑-5-甲酸(2-羥基-乙基)_醯胺，2-[2-(3_ 丁基-5-甲基-異噁唑-4-基)-乙基]-4-甲基-噻唑-5-甲酸異丙基醯胺，2--[2-(3--丁基-5-甲基-異噁唑，4-基)-乙基]-4-甲基-噻唑-5-甲酸羥基-2-甲基-丙基)-醯胺，2--[2-(3--丁基-5-甲基-異噁唑，4-基)-乙基]-4-甲基-噻唑-5-甲酸羥基-1-甲基-乙基)-醯胺，2--[2-(3--丁基_-5-甲基-異卩惡唑-4-基)-乙基]-4-甲基-噻唑-5-甲酸S (四氫_吡喃-4-基)_醯胺，2-[2- (3- 丁基-5-甲基-異噁唑-4-基)-乙基]-4-甲基-噻唑-5-甲酸(四氫-呋喃-3-基)_醯胺，2-[2-(3_ 丁基-5-甲基-異噁唑-4-基)-乙基]-4-甲基-噻唑-5-甲酸O-羥基-1-羥基甲基-乙基)-醯胺，2--[2-(3--丁基--5-甲基-異噁唑-4-基)-乙基]H-甲基-噻唑-5- E殖(S-2-基-1-甲基-乙基)-醯胺，2--[2-(3--丁基_-5-甲基--異噁唑-4-基)-乙基]-4-甲基-噻唑-5-甲I睃((R)-2基-1-甲基-乙基)-醯胺，2-[2- (3- 丁基-5-甲基-異噁唑-4-基)-乙基]-4-甲基-噻唑-5-甲酸(2-羥基-丙基)_醯胺，2-[2-(3- 丁基-5-甲基-異噁唑-4-基)-乙基]-噻唑-5-甲酸異丙基醯胺， 2- [2- (3- 丁基-5-甲基-異噁唑-4-基)-乙基]-噻唑-5-甲酸(2-羥基-1-甲基-乙基)_醯胺，2-[2-(3- 丁基-5-甲基-異噁唑-4-基)_乙基]-噻唑-5-甲酸(四氫-吡喃-4-基)_醯胺，2-[2-(3- 丁基-5-甲基-異噁唑-4-基)_乙基]-噻唑-5-甲酸(四氫-呋喃-3-基)_醯胺，2-[2- (3- 丁基-5-甲基-異噁唑-4-基)-乙基]-噻唑-5-甲酸((S) -2-羥基-1-甲基-乙基)_醯胺，2- [2- (3- 丁基-5-甲基-異噁唑-4-基)-乙基]-噻唑-5-甲酸(2-羥基-丙基)-醯胺，4-甲基-2-[2-(5-甲基-3-苯基-異噁唑-4-基)-乙基]-噻唑-5-甲酸異丙基醯胺，2-[2-(5-甲基-3-苯基-異噁唑-4-基)-乙基]-噻唑-5-甲酸異丙基醯胺， 2-[2-(5-甲基-3-吡啶-2-基-異噁唑-4-基)-乙基]-噻唑-5-甲酸異丙基醯胺， 2-[2-(5-甲基-3-吡啶-2-基-異噁唑-4-基)-乙基]-噻唑-5-甲酸環丙基醯胺， 2-[2-(5-甲基-3-吡啶-2-基-異噁唑-4-基)-乙基]-噻唑-5-甲酸(四氫-吡喃-4-基)_醯胺，2-[2-(5-甲基-3-吡啶-2-基-異噁唑-4-基)-乙基]-噻唑-5-甲酸醯胺， 2-[2- (5-甲基-3-吡啶-2-基-異噁唑-4-基)-乙基]-噻唑-5-甲酸環丙基甲基_醯胺，2-[2-(5-甲基-3-吡啶-2-基-異噁唑-4-基)-乙基]-噻唑-5-甲酸(1，1_ 二氧代-四氫噻吩-3-基)_醯胺，2-[2-(5-甲基-3-吡啶-2-基-異噁唑-4-基)-乙基]-噻唑-5-甲酸(2，2，2_三氟-乙基)_醯胺，2-[2-(5-甲基-3-吡啶-2-基-異噁唑-4-基)-乙基]-噻唑-5-甲酸(2-羥基-乙基)_醯胺，CN 102414208 A權利要求書7/12 頁2-{(E)-2-[3-(5-氟_吡啶-2-基)-5-甲基-異噁唑-4-基]_乙烯基}-4-甲基-噻唑-5-甲酸異丙基醯胺，2-{(E)-2-[3-(5-氟_吡啶-2-基)-5-甲基-異噁唑-4-基]_乙烯基}-4-甲基-噻唑-5-甲酸(四氫-吡喃-4-基)-醯胺，2-{(E)-2-[3-(5-氟_吡啶-2-基)-5-甲基-異噁唑-4-基]_乙烯基}-4-甲基-噻唑-5-甲酸環丙基醯胺，2-{(E)-2-[3-(5-氟_吡啶-2-基)-5-甲基-異噁唑-4-基]_乙烯基}-4-甲基-噻唑-5-甲酸(2-羥基_1，1-二甲基-乙基)-醯胺，2-{(E)-2-[3-(5-氟_吡啶-2-基)-5-甲基-異噁唑-4-基]_乙烯基}-4-甲基-噻唑-5-甲酸環丙基甲基-醯胺，2-{(E)-2-[3-(5-氟_吡啶-2-基)-5-甲基-異噁唑-4-基]_乙烯基}-4-甲基-噻唑-5-甲酸醯胺，2-{(E)-2-[3-(5-氟_吡啶-2-基)-5-甲基-異噁唑-4-基]_乙烯基}-噻唑-5-甲酸(四氫-吡喃-4-基)-醯胺，2-{(E)-2-[3-(5-氟_吡啶-2-基)-5-甲基-異噁唑-4-基]_乙烯基}-噻唑-5-甲酸異丙基醯胺，2-{(E)-2-[3-(5-氟_吡啶-2-基)-5-甲基-異噁唑-4-基]_乙烯基}-噻唑-5-甲酸環丙基醯胺，2-{(E)-2-[3-(5-氟_吡啶-2-基)-5-甲基-異噁唑-4-基]_乙烯基}-噻唑-5-甲酸(2-羥基-1，1-二甲基-乙基)_醯胺， 2-{(E)-2-[3-(5-氟_吡啶-2-基)-5-甲基-異噁唑-4-基]_乙烯基}-噻唑-5-甲酸醯胺，2-{(E)-2-[3-(5-氟_吡啶-2-基)-5-甲基-異噁唑-4-基]_乙烯基}-噻唑-5-甲酸環丙基甲基-醯胺，2-{(E)-2-[3-(5-氟_吡啶-2-基)-5-甲基-異噁唑-4-基]_乙烯基}-噻唑-5-甲酸(2，2，2_三氟-乙基)-醯胺，2-{(E)-2-[3-(5-氟_吡啶-2-基)-5-甲基-異噁唑-4-基]_乙烯基}-噻唑-5-甲酸(2-羥基-乙基)-醯胺，2-{(E)-2-[3-(5-氟_吡啶-2-基)-5-甲基-異噁唑-4-基]_乙烯基}-噻唑-5-甲酸乙基醯胺，2-{(E)-2-[3-(5-氟_吡啶-2-基)-5-甲基-異噁唑-4-基]_乙烯基}-噻唑-5-甲酸甲基醯胺，2-{(E)-2-[3-(5-氟_吡啶-2-基)_異噁唑-4-基]_乙烯基}-4-甲基-噻唑-5-甲酸(四氫-吡喃-4-基)-醯胺，2-{(E)-2-[3-(5-氟_吡啶-2-基)_異噁唑-4-基]_乙烯基}-4-甲基-噻唑-5-甲酸環丙基醯胺，2-{(E)-2-[3-(5-氟_吡啶-2-基)_異噁唑-4-基]_乙烯基}-4-甲基-噻唑-5-甲酸環丙基甲基-醯胺，82- {2- [3- (5-氟-吡啶-2-基)-5-甲基-異噁唑-4-基]-乙基} -4-甲基-噻唑-5-甲酸(四氫-吡喃-4-基)_醯胺，2- {2- [3- (5-氟-吡啶-2-基)-5-甲基-異噁唑-4-基]-乙基} -4-甲基-噻唑-5-甲酸異丙基醯胺，2- {2- [3- (5-氟-吡啶-2-基)-5-甲基-異噁唑-4-基]-乙基} -4-甲基-噻唑-5-甲酸環丙基醯胺，2- {2- [3- (5-氟-吡啶-2-基)-5-甲基-異噁唑-4-基]-乙基} -4-甲基-噻唑-5-甲酸環丙基甲基-醯胺，2- {2- [3- (5-氟-吡啶-2-基)-5-甲基-異噁唑-4-基]-乙基} -4-甲基-噻唑-5-甲酸0，2，2-三氟-乙基)-醯胺，2- {2- [3- (5-氟-吡啶-2-基)-5-甲基-異噁唑-4-基]-乙基} -4-甲基-噻唑-5-甲酸(2-羥基-乙基)-醯胺，2- {2- [3- (5-氟-吡啶-2-基)-5-甲基-異噁唑-4-基]-乙基} -4-甲基-噻唑-5-甲酸乙基醯胺，2- {2- [3- (5-氟-吡啶-2-基)-5-甲基-異噁唑-4-基]-乙基} -4-甲基-噻唑-5-甲酸甲基醯胺，2-{2-[3-(5-氟-吡啶-2-基)-5-甲基-異噁唑-4-基]-乙基}-噻唑-5-甲酸(四氫-吡喃-4-基)-醯胺，2-{2-[3-(5-氟-吡啶-2-基)-5-甲基-異噁唑-4-基]-乙基}-噻唑-5-甲酸異丙基醯胺，2-{2-[3-(5-氟-吡啶-2-基)-5-甲基-異噁唑-4-基]-乙基}-噻唑-5-甲酸環丙基醯胺，2-{2-[3-(5-氟-吡啶-2-基)-5-甲基-異噁唑-4-基]-乙基}-噻唑-5-甲酸環丙基甲基-醯胺，2-{2-[3-(5-氟-吡啶-2-基)-5-甲基-異噁唑-4-基]-乙基}-噻唑-5-甲酸(2， 2,2-三氟-乙基)_醯胺，2- {2- [3- (5-氟-吡啶-2-基)-5-甲基-異噁唑-4-基]-乙基}-噻唑-5-甲酸(2-羥基-乙基)_醯胺，2-{2-[3-(5-氟-吡啶-2-基)-5-甲基-異噁唑-4-基]-乙基}-噻唑-5-甲酸乙基醯胺，2-{2-[3-(5-氟-吡啶-2-基)-5-甲基-異噁唑-4-基]-乙基}-噻唑-5-甲酸甲基醯胺，4-甲基-2-[(E)-2-(5-甲基-3-苯基-異噁唑-4-基)-乙烯基]-噻唑-5-甲酸異丙基醯胺，4-甲基-2-[ (E) -2- (5-甲基-3-苯基-異噁唑-4-基)-乙烯基]-噻唑-5-甲酸(四氫-呋喃-3-基)_醯胺，4-甲基-2- [ (E) -2- (5-甲基-3-苯基-異噁唑-4-基)-乙烯基]-噻唑-5-甲酸(2-羥基-乙基)_醯胺，4-甲基-2-[2-(3-吡啶-2-基-異噁唑-4-基)-乙基]-噻唑-5-甲酸(四氫-吡喃-4-基)_醯胺，4-甲基-2-[2-(3-吡啶-2-基-異噁唑-4-基)-乙基]-噻唑-5-甲酸(2，2，2_三氟-乙基)_醯胺，4-甲基-2-[2- (5-甲基-3-苯基-異噁唑-4-基)-乙基]-噻唑-5-甲酸(四氫-呋喃-3 (R)-基)_醯胺，4-甲基-2-[2- (5-甲基-3-苯基-異噁唑-4-基)-乙基]-噻唑-5-甲酸(四氫-呋喃-3 (S)-基)-醯胺，4-甲基-2-[2-(5-甲基-3-苯基-異噁唑-4-基)-乙基]-噻唑-5-甲酸(2-羥基-1-甲基-乙基)_醯胺，4-甲基-2-[2-(5-甲基-3-苯基-異噁唑-4-基)-乙基]-噻唑-5-甲酸(2-羥基-2-甲基-丙基)_醯胺，4-甲基-2-[2- (5-甲基-3-苯基-異噁唑-4-基)-乙基]-噻唑-5-甲酸(四氫-吡喃-4-基)_醯胺，4-甲基-2-[2-(5-甲基-3-苯基-異噁唑-4-基)-乙基]-噻唑-5-甲酸醯胺， 4-甲基-2-[2-(5-甲基-3-吡啶-2-基-異噁唑-4-基)-乙基]-噻唑-5-甲酸(四氫-吡喃-4-基)-醯胺，4-甲基-2-[2-(5-甲基-3-吡啶-2-基-異噁唑-4-基)-乙基]-噻唑-5-甲酸異丙基醯胺，4-甲基-2-[2-(5-甲基-3-吡啶-2-基-異卩惡唑-4-基)-乙基]-噻唑-5-甲酸環丙基醯胺，4-甲基-2-[2-(5-甲基-3-吡啶-2-基-異卩惡唑-4-基)-乙基]-噻唑-5-甲酸環丙基甲基-醯胺，4-甲基-2-[2-(5-甲基-3-吡啶-2-基-異噁唑-4-基)-乙基]-噻唑-5-甲酸(2， 2,2-三氟-乙基)_醯胺，4-甲基-2- [2- (5-甲基-3-吡啶-2-基-異噁唑-4-基)-乙基]-噻唑-5-甲酸(2-羥基-乙基)_醯胺，4-甲基-2-[2-(5-甲基-3-吡啶-2-基-異卩惡唑-4-基)-乙基]-噻唑-5-甲酸乙基醯胺，4-甲基-2-[2-(5-甲基-3-吡啶-2-基-異卩惡唑-4-基)-乙基]-噻唑-5-甲酸甲基醯胺，4-甲基-2-[2-(5-甲基-3-吡啶-2-基-異噁唑-4-基)-乙基]-噻唑-5-甲酸醯胺，和氮雜環丁烷-1-基-12- [ (E) -2- (3- 丁基-5-甲基-異卩惡唑-4-基)-乙烯基]-4-甲基-噻唑-5-基}-甲酮， 或其藥用鹽或酯。
17.根據權利要求1-16中任何一項的化合物，所述化合物選自 2- [ (E) -2- (3- 丁基-5-甲基-異噁唑-4-基)-乙烯基]-4-甲基-噻唑-5-甲酸(2-羥基-乙基)_醯胺，2-[(E)-2-(3-丁基-5-甲基-異噁唑-4-基)-乙烯基]-4-甲基-噻唑-5-甲酸環丁基醯胺，2-[(E)-2-(3-丁基-5-甲基-異噁唑-4-基)-乙烯基]-4-甲基-噻唑-5-甲酸環丙基甲基-醯胺，2-[(E)-2-(3-丁基-5-甲基-異噁唑-4-基)-乙烯基]-4-甲基-噻唑-5-甲酸(1， 1- 二氧代-四氫噻吩-3-基)-醯胺，2- [ (E) -2- (5-甲基-3-苯基-異噁唑-4-基)-乙烯基]-噻唑-5-甲酸(2-羥基-1-甲基-乙基)_醯胺，2-[2-(3_ 丁基-5-甲基-異噁唑-4-基)-乙基]-4-甲基-噻唑-5-甲酸O-羥基-1-羥基甲基-乙基)-醯胺，4-甲基-2-[2-(5-甲基-3-苯基-異噁唑-4-基)-乙基]-噻唑-5-甲酸異丙基醯胺，2-[2-(5-甲基-3-苯基-異噁唑-4-基)-乙基]-噻唑-5-甲酸異丙基醯胺， 2- {(E) -2- [3- (5-氟-吡啶-2-基)-5-甲基-異噁唑-4-基]-乙烯基} -4-甲基-噻唑-5-甲酸異丙基醯胺，2- {(E) -2- [3- (5-氟-吡啶-2-基)-5-甲基-異噁唑-4-基]-乙烯基}-噻唑-5-甲酸異丙基醯胺，4-甲基-2-[2-(5-甲基-3-吡啶-2-基-異噁唑-4-基)-乙基]-噻唑-5-甲酸異丙基醯胺，和4-甲基-2- [2- (5-甲基-3-吡啶-2-基-異噁唑-4-基)-乙基]-噻唑-5-甲酸(2-羥基-乙基)_醯胺， 或其藥用鹽或酯。
18.根據權利要求1-17中任何一項的化合物，所述化合物是2-[ (E) -2- (3- 丁基-5-甲基-異噁唑-4-基)-乙烯基]-4-甲基-噻唑-5-甲酸(2-羥基-乙基)-醯胺，或其藥用鹽或酯。
19.一種式II的化合物其中R1，R2，R3和L如權利要求1中定義，R8選自i)H， )低級烷基，iii)被1-5個取代基取代的低級烷基，所述取代基單獨地選自乙醯胺基，乙醯基，乙醯基氨基，醯氨基，氨基，羧基，氰基，環烷基，^f素，^f代-低級烷氧基，雜環基，羥基，低級烷氧基，(低級烷基，低級烷基)Ν-，(低級烷基，H) Ν-，硝基和低級烷基-S(O)2-,或其藥用鹽或酯。
20.一種用於製備如權利要求1-18中任何一項所定義的式I化合物的方法，所述方法包括使式R4R5NH(III)的化合物與如權利要求19中定義的式II化合物反應，其中R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7如權利要求1中定義，R8如權利要求19中定義，並且L 是-CH2-CH2-, -CH2-O-或-CH = CH-。
21.由權利要求20中定義的方法所製備的根據權利要求1-18中任何一項的化合物。
22.根據權利要求1-18中任何一項的化合物，其用作治療活性物質。
23.根據權利要求1-18中任何一項的化合物，其用作用於治療性和/或預防性治療涉及GABAA α 5受體的疾病和障礙的治療活性物質。
24.一種藥物組合物，所述藥物組合物包含根據權利要求1-18中任何一項的化合物作為活性成分，並且包含藥用載體和/或藥用輔助物質。
25.根據權利要求1-18中任何一項的化合物用於製備藥物的應用，所述藥物用於治療性和/或預防性治療涉及GABAA α 5受體的疾病和障礙。
26.根據權利要求1-18中任何一項的化合物用於製備藥物的應用，所述藥物用於治療性和/或預防性治療急性神經障礙，慢性神經障礙，認知性障礙，阿爾茨海默病，記憶缺失， 精神分裂症，與精神分裂症相關的積極的、消極的和/或認知性症狀，雙相性精神障礙，孤獨症，唐氏症候群，I型神經纖維瘤病，睡眠障礙，晝夜節律紊亂，肌萎縮性側索硬化(ALS)， 由AIDS引起的痴呆，精神病症，物質誘導的精神病症，焦慮症，泛化性焦慮症，驚恐性障礙， 妄想性障礙，強迫症，急性應激障礙，藥癮症，運動障礙，帕金森病，多動腿症候群，認知缺陷症，多梗塞性痴呆，情緒症，抑鬱症，神經精神病症，精神病，注意力缺乏/多動症，神經病疼痛，卒中和注意性障礙，或用於製備認知性增強劑的應用。
27.根據權利要求1-18中任何一項的化合物用於治療性和/或預防性治療涉及 GABAA α 5受體的疾病和障礙的應用。
28.根據權利要求1-18中任何一項的化合物用於治療性和/或預防性治療以下疾病的應用急性神經障礙，慢性神經障礙，認知性障礙，阿爾茨海默病，記憶缺失，精神分裂症，與精神分裂症相關的積極的、消極的和/或認知性症狀，雙相性精神障礙，孤獨症，唐氏症候群，I型神經纖維瘤病，睡眠障礙，晝夜節律紊亂，肌萎縮性側索硬化(ALS)，由AIDS引起的痴呆，精神病症，物質誘導的精神病症，焦慮症，泛化性焦慮症，驚恐性障礙，妄想性障礙，強迫症，急性應激障礙，藥癮症，運動障礙，帕金森病，多動腿症候群，認知缺陷症，多梗塞性痴呆，情緒症，抑鬱症，神經精神病症，精神病，注意力缺乏/多動症，神經病疼痛，卒中和注意性障礙，或用作認知性增強劑的應用。
29.一種用於治療性和/或預防性治療涉及GABAAa 5受體的疾病和障礙的方法，特別是用於治療性和/或預防性治療急性神經障礙，慢性神經障礙，認知性障礙，阿爾茨海默病，記憶缺失，精神分裂症，與精神分裂症相關的積極的、消極的和/或認知性症狀，雙相性精神障礙，孤獨症，唐氏症候群，I型神經纖維瘤病，睡眠障礙，晝夜節律紊亂，肌萎縮性側索硬化(ALS)，由AIDS引起的痴呆，精神病症，物質誘導的精神病症，焦慮症，泛化性焦慮症， 驚恐性障礙，妄想性障礙，強迫症，急性應激障礙，藥癮症，運動障礙，帕金森病，多動腿症候群，認知缺陷症，多梗塞性痴呆，情緒症，抑鬱症，神經精神病症，精神病，注意力缺乏/多動症，神經病疼痛，卒中和注意性障礙，或用作認知性增強劑的方法，所述方法包括將根據權利要求1-18中任何一項的化合物向人類或動物給藥。
30.如上所述的本發明。
全文摘要
本發明涉及對GABAAα5受體具有親合性和選擇性的式I的異唑-噻唑衍生物、它們的製備、含有它們的藥物組合物和它們作為治療活性物質的應用。本發明的活性化合物可用作認知性增強劑或用於治療性和/或預防性治療認知性障礙如阿爾茨海默病。
文檔編號A61K31/4439GK102414208SQ201080019645
公開日2012年4月11日 申請日期2010年4月28日 優先權日2009年5月5日
發明者安德魯·託馬斯, 羅蘭·雅各布-勒特, 馬修·C·盧卡斯 申請人:霍夫曼-拉羅奇有限公司