mPEG修飾的樹狀大分子/金納米粒子的製備方法

2023-06-03 21:29:26

專利名稱：mPEG修飾的樹狀大分子/金納米粒子的製備方法
技術領域：
本發明屬金納米粒子的製備領域，特別是涉及一種mPEG修飾的樹狀大分子/金納米粒子的製備方法。
背景技術：
貴重金屬納米粒子(NPs)，如Au NPs和Ag NPs由於其獨特的光學、電子和量子尺寸相關的性能，在醫學領域的應用引起了相當大的科學和技術上的關注，尤其是在生物傳感、疾病的診斷、光熱療法以及藥物和基因傳遞領域。在眾多的以聚合物輔助合成的Au DENPs的實例中，以樹狀大分子為模板或穩定劑合成的納米粒子已經引起人們大量的關注。 這主要是由於這種新型的、高度支化的和單分散的合成性樹狀大分子的獨特結構和性能。 樹狀大分子可定製的表面化學性能，容許研究者輕鬆地在其表面修飾用於不同生物醫學領域的生物功能團。例如，端基為氨基的樹狀大分子包裹的金納米顆粒(Au DENPs)可以進一步用染料(如螢光素染料)和靶向配體分子(如葉酸、RGD多肽)官能化，用於特異性地檢測癌細胞(Shi et al·，Small 2007，3，1245-1252)。一股情況下，以樹狀大分子為模板或穩定劑功能化金或銀納米顆粒往往涉及兩個步驟1)功能化樹狀大分子；幻合成金屬納米顆粒。這兩個步驟的順序可以根據與顆粒膠體穩定性和複合物的最終應用有關的技術過程顛倒過來。在某些特殊情況下，顆粒的功能化和合成可通過一個步驟同時實現。據了解，預先功能化的樹狀大分子可以用來作為模板來包裹金納米顆粒(Au DENPs) (Shukla et al. ,Soft Matter 2008，4，2160-2163)。對於聚醯胺-胺(PAMAM)樹狀大分子作為模板形成的Au DEWs來說，由於PAMAM末端的大量氨基的存在使得材料帶有正電性，具有一定的生物毒性。最近的報導表明，乙醯化的Au DEWs可以作為醫用造影劑用於活體成像，但是，乙醯化在消除PAMAM材料正電性的同時降低了 PAMAM對Au的穩定作用， 使得Au DENPs在Au/PAMAM > 50時，穩定性大幅下降，需要加入額外的保護劑才能很好的存儲，在一定程度上限制了 Au DEWs的應用。這意味著，如何通過適當地修飾樹狀大分子表面，使其對Au Ws達到很好的模板和穩定作用，從而提高材料的穩定性，降低成本和生物毒性是目前需要解決的關鍵問題。PEG(聚乙二醇)由於其獨特的物理化學性質受到了人們廣泛的關注。近年來，PEG 系列產品被廣泛應用於藥劑的製備中，其中相對分子量較低的聚乙二醇可用作溶劑、助溶劑、o/w型乳化劑和穩定劑，用於製作水懸劑、乳劑、注射劑等，也用作水溶性軟膏基質和栓劑基質，相對分子量高的固體蠟狀聚乙二醇常用於增加低分子量液體的粘度和成固性。對於水中不易溶解的藥物，由於PEG具有很好的水溶性，也能溶於多種有機溶劑，可被用作增溶劑。同時，PEG可作固體分散劑的載體，以達到固體分散目的。在細胞工程中普遍認為PEG 分子能改變各類細胞的生物膜結構，使兩細胞接觸點處質膜的脂類分子發生疏散和重組， 由於兩細胞接口處雙分子層質膜的相互親和以及彼此的表面張力作用，在近代微生物細胞融合技術中常被用作細胞融合劑。目前mPEG (聚乙二醇單甲醚)修飾的不同摩爾配比的聚醯胺_胺樹狀大分子包裹的金納米粒子的製備方法還未見相關報導。

發明內容
本發明所要解決的技術問題是提供一種mPEG修飾的樹狀大分子/金納米粒子的製備方法，該方法提高了金和樹狀大分子之間的摩爾比，降低了材料的成本，同時提高了金納米粒子的穩定性，並成功地應用於小鼠的活體成像；本發明的方法簡單，反應條件溫和， 易於操作，具有產業化實施的前景。本發明的一種mPEG修飾的樹狀大分子/金納米粒子的製備方法，包括(1)用IOmL的二甲亞碸溶液溶解乾重為20 30mg的樹狀大分子，然後邊攪拌邊滴加溶於5mL 二甲亞碸溶液的乾重為30. 94 46. 4Img的mPEG_MAL，反應60 80h，隨後將反應產物用透析膜在緩衝溶液和超純水中透析，最後將純化後的產物冷凍乾燥得固體；(2)取步驟(1)所得固體，用甲醇或水將其溶解後，再加入氯金酸溶液，然後在室溫下攪拌20 40min，加入NaBH4溶液，在室溫下攪拌反應1. 5 2. 5h ；接著再加入三乙胺， 攪拌混合20 40min後向反應液中加入乙酸酐，在室溫下攪拌反應20 ^h，隨後將反應產物用透析膜在緩衝溶液和超純水中透析，最後將純化後的產物冷凍乾燥得到mPEG修飾的樹狀大分子/金納米粒子。所述步驟(1)中的mPEG-MAL為一端被馬來醯亞胺活化的聚乙二醇單甲醚；樹狀大分子為第5代聚醯胺-胺型PAMAM樹狀大分子(Dendritech Inc.，Midland, MI, USA)； mPEG-MAL/樹狀大分子(摩爾比)=20 1 ；透析膜為纖維素透析膜(MWC0 = 10000)；緩衝溶液為PBS (磷酸鹽)緩衝溶液。所述步驟(1)或O)中透析的過程為逐次在PBS緩衝溶液4L中透析2 4次和超純水4L中透析2 4次，每次6-10h，透析3天。所述步驟⑵中的氯金酸溶液為lOmg/mL的HAuCl4甲醇溶液或10mg/mL的HAuCl4 水溶液。所述步驟O)中加入的NaBH4溶液中NaBH4的摩爾量與金的摩爾量之比為5/1， NaBH4溶液為NaBH4WH2CVCH3OH溶液，H2O與CH3OH體積比的為2 1 ；所加入的三乙胺與樹狀大分子的摩爾比為陽0 1，所加入的乙酸酐與樹狀大分子的摩爾比為550 1。所述步驟O)中的透析膜為纖維素透析膜(MWC0 = 10000)，緩衝溶液為PBS緩衝溶液。所述步驟⑵得到mPEG修飾的樹狀大分子/金納米粒子為{(Au0) n_G5. NHAc-PEG} DENPs，其中η選自50 400的整數。所述步驟⑵得到mPEG修飾的樹狀大分子/金納米粒子為{(Au0) n_G5. NHAc-PEG} DENPs，其中 η 為 50、100、150、200、250、300、350 或 400。本發明的一種mPEG修飾的樹狀大分子/金納米粒子用於CT成像。本發明使用介質輔助的雷射脫附離子化飛行時間質譜(MALDI-T0F)、核磁共振譜 (NMR)、紫外-可見分光光度計(UV-Vis)、透射電子顯微鏡(TEM)測量等方法表徵本發明製備的樹狀大分子或納米顆粒，同時用Micro-CT測試來檢驗PEG修飾的聚醯胺-胺樹狀大分子包裹的金納米粒子的小鼠活體成像效果，具體測試結果如下(1)介質輔助的雷射脫附離子化飛行時間質譜(MALDI-T0F)
通過MALDI-T0F分析，發現mPEG修飾的第5代聚醯胺-胺樹狀大分子(G5. NH2-mPEG)的分子量為58650，和原材料G5. NH2的分子量(25860)相比，每個樹狀大分子表面取代了 16.4個PEG。見附圖1。(2) NMR if核磁共振氫譜結果證實了 {(Au°)n-G5. NHAc-mPEG} DENPs的結構正確，見附圖2。(3)紫外-可見光分光光度計的測試結果在水溶液中合成的{(Au°)n-G5. NHAc-mPEG} DENPs在510nm左右都有一個特徵吸收峰，這是由於金納米顆粒的表面等離子體共振峰，參見附圖3 ；mPEG修飾的樹狀大分子包裹的Au NPs能穩定分散在水中，即使在乙醯化修飾後，材料在不同的pH值(pH = 5. 0-8. 0) 和不同溫度-50°C )範圍內均具有非常好的穩定性，說明mPEG修飾的PAMAM不僅允許我們大大提高了 Au/PAMAM的摩爾比，還對生成的AuNPs起到了非常好的穩定作用，參見附圖4和附圖5;(4)透射電子顯微鏡測量在水中合成的{(Au°)n-G5. NHAc-mPEG} DENPs的TEM圖片和粒度分布直方圖(參見附圖6)，表明形成的{(Au0) n-G5. NHAc-mPEG} DENPs納米顆粒相當均勻，粒徑分布在較窄的範圍內0-4nm)。同時也表明金納米顆粒尺寸大小可通過改變樹狀大分子/Au摩爾比來控制。{(Au0) 100-G5. NHAc-mPEG} DENPs的高分辨TEM圖片(見附圖7b)和選區電子衍射圖(SAED 模式)表明{(Au0) 100-G5. NHAc-mPEG} DENPs 金納米顆粒高度晶化。(111)、(200)、 (220)和(311)環說明{(Au°)1QQ-G5· NHAc-mPEG}DENPs金納米顆粒呈面心立方(FCC)晶體結構(見附圖7c)。{(Au0) 100-G5. NHAc-mPEG} DENPs的EDS譜則證實金元素的存在；見附圖 7d。(5)小鼠活體血管成像將500 μ L 的{(Au0) 3(IQ-G5. NHAc-mPEG} DENPs ([Au] = 0. 5mol/L)尾部靜脈注射進體重為30g的小鼠體內，通過Micro-CT掃描檢測得到的圖片(圖8)，從圖中能夠清楚地看到小鼠的下腔靜脈和腎靜脈，且小鼠未發現死亡，證明本方法合成的{(Au°)n-G5. NHAc-mPEG}DENPs具有較低的生物毒性和較好的CT成像效果。通過用mPEG修飾第5代的樹狀大分子(G5 PAMAM)和氯金酸混合後，可在室溫下經原位還原合成金納米顆粒，且乙醯化修飾降低材料生物毒性的同時未對材料的穩定性產生明顯影響，同時，生成的Au NPs尺寸分布較窄，形態均一，具有良好的穩定性和CT成像效果，這一點對於用於不同醫學領域所需要的可定製的金屬納米顆粒表面功能化非常重要。有益效果(1)本發明方法簡單，反應條件溫和，易於操作，具有產業化實施的前景；(2)本發明設計合成的mPEG協助樹狀大分子包裹穩定化的金納米顆粒的材料，很大程度上提高了金和樹狀大分子之間的摩爾比，降低了材料的成本，同時提高了金納米粒子的穩定性，並成功地應用於小鼠的活體成像。(3)本發明的樹狀大分子/金納米粒子能夠長時間地分散在溶液中，沒有團聚現象發生，所合成的納米顆粒的尺寸大小可控制，且具有較低的生物毒性、較高的X-射線衰減強度和較好的CT成像效果，使它們具有了應用於各種生物醫學領域的前景。


圖1為本發明製備的G5. NHAc-mPEG樹狀大分子的MALDI-T0F譜圖。圖2 為本發明製備的 G5. NH2-mPEG 樹狀大分子(a)禾Π {(Au0) 3(1Q-G5· NHAc-mPEG} DENPs (b)的核磁共振氫譜圖。圖 3 為本發明製備的{(Au°) n-G5. NHAc-mPEG} DENPs (η = 50、100、150、200、250、 300,350,400)在25°C、pH = 6. 0時的紫外吸收光譜圖。圖 4 為本發明製備的{(Au0)n-G5. NHAc-mPEG}DENPs (η = 50(1), 100(2), 150(3), 200 (4)，250 (5)，300 (6)，350 (7) ,400(8))在不同 pH 值時的紫外吸收光譜圖(a)pH = 5. 0 ； (b)pH = 7. 0 ； (c)pH = 8. 0。圖 5 為本發明製備的{(Au°) n-G5. NHAc-mPEG} DENPs (η = 50(1)，100(2)，150(3)， 200 (4)，250 (5)，300 (6)，350 (7)，400 (8))在不同溫度時的紫外吸收光譜圖(a) 4 °C ； (b)37°C ； (c) 50 °C ο圖 6 為本發明製備的{(Au°)n-G5. NHAc-mPEG} DENPs (η = 100 (a)、200 (c)、300 (e)、 400(g))的 TEM 圖片和粒徑分布直方圖(η = 100 (b)、200 (d)、300 (f)、400 (h))。圖7為本發明製備的{(Au°) 1QQ-G5. NHAc-mPEG}DENPs的(a)TEM圖片(b)高解析度 TEM圖片；(c)選區電子衍射圖；(d)能量分散(EDS)譜。圖 8. 500 μ L 的{(Au0) 3。。-G5· NHAc-mPEG} DENPs ([Au] = 0. lmol/L)尾部靜脈注射進小鼠體內，通過Micro-CT掃描檢測得到的CT圖片圖9本發明反應方程式簡圖。
具體實施例方式下面結合具體實施例，進一步闡述本發明。應理解，這些實施例僅用於說明本發明而不用於限制本發明的範圍。此外應理解，在閱讀了本發明講授的內容之後，本領域技術人員可以對本發明作各種改動或修改，這些等價形式同樣落於本申請所附權利要求書所限定的範圍。實施例1(1)用IOmL的DMSO溶液溶解乾重為30. OOmg的G5PAMAM樹狀大分子，邊攪拌邊滴加溶於5mLDMS0溶液的乾重為46. 4Img的mPEG_MAL，其中mPEG_MAL/樹狀大分子(摩爾比)=20 1，反應72小時，隨後將反應產物用纖維素透析膜(MWC0 = 10000)逐次在PBS 緩衝溶液4L中，透析3次和超純水4L中，透析3次，每次他，最後將純化後的產物冷凍乾燥得 G5. NH2-mPEG ；(2)取步驟(1)乾燥後固體5. OOmg溶於甲醇中，取0. 176mL的10mg/mL的HAuCl4 甲醇溶液混合，在室溫下攪拌20min，溶液變成淺黃色，隨後加入0. 807mL的lmg/mL的NaBH4 溶液(H2O CH3OH(體積比)=2 1)，溶液瞬間變成深紅色，在室溫下攪拌反應濁；向步驟O)的反應液中加入7. 53 μ L三乙胺，攪拌反應20min後向反應液中加入4. 92 μ L乙酸酐，在室溫下攪拌反應20h，隨後將反應產物用纖維素透析膜(MWCO= 10000)逐次在PBS緩衝溶液4L中，透析3次和超純水4L中透析3次，每次他，透析3天，最後將純化後的產物冷凍乾燥得到mPEG修飾的聚醯胺-胺樹狀大分子包裹的金納米粒子{(Au°)5(i-G5. NHAc-mPEG}DENPs。實施例2(1)用IOmL的DMSO溶液溶解乾重為20. OOmg的G5PAMAM樹狀大分子，邊攪拌邊滴加溶於5mLDMS0溶液的乾重為30. 94mg的mPEG_MAL，其中mPEG_MAL/樹狀大分子(摩爾比)=20 1，反應72小時，隨後將反應產物用纖維素透析膜(MWC0 = 10000)逐次在PBS 緩衝溶液4L中，透析4次和超純水4L中，透析2次，每次他，最後將純化後的產物冷凍乾燥得 G5. NH2-mPEG ；(2)取步驟(1)乾燥後固體5. OOmg溶於水中，取0. 35ImL的10mg/mL的HAuCl4水溶液混合，在室溫下強力攪拌30min，溶液變成淺黃色，隨後加入1. 613mL的lmg/mL的NaBH4 溶液(H2O CH3OH(體積比)=2 1)，溶液瞬間變成深紅色，在室溫下強力攪拌反應濁； 向步驟O)的反應液中加入7. 53 μ L三乙胺，攪拌反應30min後向反應液中加入4. 92 μ L 乙酸酐，在室溫下強力攪拌反應Mh，隨後將反應產物用纖維素透析膜(MWCO= 10000)逐次在PBS緩衝溶液4L中透析2次和超純水4L中透析4次，每次他，透析3天，最後將純化後的產物冷凍乾燥得到mPEG修飾的聚醯胺-胺樹狀大分子包裹的金納米粒子{(Au0) 100-G5. NHAc-mPEG}DENPs。實施例3(1)用IOmL的DMSO溶液溶解乾重為20. OOmg的樹狀大分子，邊攪拌邊滴加溶於 5mLDMS0溶液的乾重為30. 94mg的mPEG_MAL，其中mPEG_MAL/樹狀大分子(摩爾比)= 20 1，反應60小時，隨後將反應產物用纖維素透析膜(MWC0 = 10000)逐次在PBS緩衝溶液4L中，透析3次和超純水4L中，透析3次，每次10h，最後將純化後的產物冷凍乾燥得 G5. NH2-mPEG ；(2)取步驟(1)乾燥後固體5. OOmg溶於甲醇中，取0. 702mL的10mg/mL的HAuCl4水溶液混合，在室溫下強力攪拌30min，溶液變成淺黃色，隨後加入3. 235mL的lmg/mL的NaBH4 溶液(H2O CH3OH(體積比)=2 1)，溶液瞬間變成深紅色，在室溫下強力攪拌反應濁； 向步驟O)的反應液中加入7. 53 μ L三乙胺，攪拌反應30min後向反應液中加入4. 92 μ L 乙酸酐，在室溫下強力攪拌反應Mh，隨後將反應產物用纖維素透析膜(MWCO= 10000)逐次在PBS緩衝溶液4L中透析3次和超純水4L中透析3次，每次他，透析3天，最後將純化後的產物冷凍乾燥得到mPEG修飾的聚醯胺-胺樹狀大分子包裹的金納米粒子{(Au0) 200-G5. NHAc-mPEG}DENPs。實施例4(1)用IOmL的DMSO溶液溶解乾重為20. OOmg的樹狀大分子，邊攪拌邊滴加溶於 5mLDMS0溶液的乾重為30. 94mg的mPEG_MAL，其中mPEG_MAL/樹狀大分子(摩爾比)= 20 1，反應78小時，隨後將反應產物用纖維素透析膜(MWC0 = 10000)逐次在PBS緩衝溶液4L中，透析2次和超純水4L中，透析4次，每次他，最後將純化後的產物冷凍乾燥得 G5. NH2-mPEG ；(2)取步驟(1)乾燥後固體5. OOmg溶於水中，取1. 053mL的10mg/mL的HAuCl4甲醇溶液混合，在室溫下攪拌30min，溶液變成淺黃色，隨後加入0. 484mL的10mg/mL的NaBH4 溶液(H2O CH3OH(體積比)=2 1)，溶液瞬間變成深紅色，在室溫下攪拌反應濁；向步驟O)的反應液中加入7. 53 μ L三乙胺，攪拌反應30min後向反應液中加入4. 92 μ L乙酸酐，在室溫下攪拌反應Mh，隨後將反應產物用纖維素透析膜(MWCO= 10000)逐次在PBS緩衝溶液4中透析3次和超純水4L中透析3次，每次他，透析3天，最後將純化後的產物冷凍乾燥得到mPEG修飾的聚醯胺-胺樹狀大分子包裹的金納米粒子{(Au0) 300-G5. NHAc-mPEG} DENPs。實施例5(1)用IOmL的DMSO溶液溶解乾重為20. OOmg的樹狀大分子，邊攪拌邊滴加溶於 5mLDMS0溶液的乾重為30. 94mg的mPEG_MAL，其中mPEG_MAL/樹狀大分子(摩爾比)= 20 1，反應80小時，隨後將反應產物用纖維素透析膜(MWC0 = 10000)逐次在PBS緩衝溶液4L中，透析3次和超純水4L中，透析3次，共透析3天，最後將純化後的產物冷凍乾燥得 G5. NH2-mPEG ；(2)取步驟(1)乾燥後固體5. OOmg溶於甲醇中，取1. 404mL的10mg/mL的HAuCl4甲醇溶液混合，在室溫下攪拌40min，溶液變成淺黃色，隨後加入0. 645mL的10mg/mL的NaBH4 溶液Ol2O CH3OH(體積比)=2 1)，溶液瞬間變成深紅色，在室溫下攪拌反應池；向步驟 (2)的反應液中加入7. 53 μ L三乙胺，攪拌反應40min後向反應液中加入4. 92 μ L乙酸酐， 在室溫下攪拌反應^h，隨後將反應產物用纖維素透析膜(MWC0 = 10000)逐次在PBS緩衝溶液4L中透析2次和超純水4L中透析4次，每次10h，透析3天，最後將純化後的產物冷凍乾燥得到mPEG修飾的聚醯胺-胺樹狀大分子包裹的金納米粒子{(Au0) 400-G5. NHAc-mPEG} DENPs。
權利要求
1.一種聚乙二醇單甲醚修飾的樹狀大分子/金納米粒子的製備方法，包括(1)用IOmL的二甲亞碸溶液溶解乾重為20 30mg的樹狀大分子，然後邊攪拌邊滴加溶於5mL 二甲亞碸溶液的乾重為30. 94 46. 4Img的一端被馬來醯亞胺活化的聚乙二醇單甲醚，反應60 80h，隨後將反應產物用透析膜在緩衝溶液和超純水中透析，最後將純化後的產物冷凍乾燥得固體；(2)取步驟(1)所得固體，用甲醇或水將其溶解後，再加入氯金酸溶液，然後在室溫下攪拌20 40min，加入NaBH4溶液，在室溫下攪拌反應1. 5 2. 5h ；接著再加入三乙胺，攪拌混合20 40min後向反應液中加入乙酸酐，在室溫下攪拌反應20 ^h，隨後將反應產物用透析膜在緩衝溶液和超純水中透析，最後將純化後的產物冷凍乾燥得到聚乙二醇單甲醚修飾的樹狀大分子/金納米粒子。
2.根據權利要求1所述的一種聚乙二醇單甲醚修飾的樹狀大分子/金納米粒子的製備方法，其特徵在於所述步驟(1)中的樹狀大分子為第5代聚醯胺-胺型樹狀大分子；一端被馬來醯亞胺活化的聚乙二醇單甲醚與樹狀大分子的摩爾比為20 1;透析膜為纖維素透析膜MWCO = 10000 ；緩衝溶液為磷酸鹽緩衝溶液。
3.根據權利要求1所述的一種聚乙二醇單甲醚修飾的樹狀大分子/金納米粒子的製備方法，其特徵在於所述步驟(2)中的氯金酸溶液為lOmg/mL的HAuCl4甲醇溶液或10mg/mL 的HAuCl4水溶液。
4.根據權利要求1所述的一種聚乙二醇單甲醚修飾的樹狀大分子/金納米粒子的製備方法，其特徵在於所述步驟O)中加入的NaBH4溶液中NaBH4的摩爾量與金的摩爾量之比為5/1 ,NaBH4溶液為NaBH4WH2CVCH3OH溶液，H2O與CH3OH體積比的為2 1 ；所加入的三乙胺與樹狀大分子的摩爾比為550 1，所加入的乙酸酐與樹狀大分子的摩爾比為550 1。
5.根據權利要求1所述的一種聚乙二醇單甲醚修飾的樹狀大分子/金納米粒子的製備方法，其特徵在於所述步驟O)中的透析膜為纖維素透析膜MWCO= 10000，緩衝溶液為 PBS磷酸鹽緩衝溶液。
6.根據權利要求1所述的一種聚乙二醇單甲醚修飾的樹狀大分子/金納米粒子的製備方法，其特徵在於所述步驟( 得到聚乙二醇單甲醚修飾的樹狀大分子/金納米粒子為 {(Au°)n-G5. NHAc-PEG}DENPs，其中 η 選自 50 400 的整數。
7.根據權利要求1或7所述的一種聚乙二醇單甲醚修飾的樹狀大分子/金納米粒子的製備方法，其特徵在於所述步驟( 得到聚乙二醇單甲醚修飾的樹狀大分子/金納米粒子為{(Au°)n-G5. NHAc-PEG}DENPs，其中 η 為 50,100,15.、200、250、300、350 或 400。
全文摘要
本發明涉及一種mPEG修飾的樹狀大分子/金納米粒子的製備方法，包括(1)用mPEG-MAL修飾樹狀大分子，透析，冷凍乾燥得固體；(2)取上述固體，用甲醇或水將其溶解，再加入氯金酸溶液，攪拌後加入NaBH4溶液，室溫反應；再加入三乙胺，乙酸酐，反應結束後，將反應產物透析，冷凍即得。本發明提高了金和樹狀大分子之間的摩爾比，降低了材料的成本，同時提高了金納米粒子的穩定性，並成功地應用於小鼠的活體成像；本發明的方法簡單，反應條件溫和，易於操作，具有產業化實施的前景。
文檔編號C08K3/08GK102153871SQ20111004661
公開日2011年8月17日 申請日期2011年2月25日 優先權日2011年2月25日
發明者史向陽, 彭琛 申請人:東華大學