一種鹽酸氨溴索複方緩釋片及其製備方法
2023-06-12 16:58:21 1
專利名稱：一種鹽酸氨溴索複方緩釋片及其製備方法
技術領域：
本發明屬於藥物製劑技術領域，涉及一種複方緩釋片製劑，具體的說，是鹽酸氨溴索和鹽酸多西環素的複方緩釋片劑，以及該複方緩釋片的製備方法。
背景技術：
鹽酸多西環素，又名強力黴素，為半合成廣譜抗生素類藥物，具有廣譜抑菌作用，抗菌抑菌療效確切。用於敏感菌所致上呼吸道感染、急性扁桃體炎、慢性支氣管炎、支原體肺炎、鉤端螺旋體感染等。腎功能受損者應用本品時，藥物自胃腸道的排洩量增加，成為主要排出途徑，因此腎功能受損者應用本品後在體內積聚不明顯，是四環素類中可安全用於腎功能損害患者的藥物，目前市售片劑為普通片劑。
鹽酸氨溴索化學名為反式4-[(2-氨基-3，5二溴-苯基)甲基-氨基]環己醇鹽酸鹽。其製備方法參見GB1991，2239242。
鹽酸氨溴索(ambroxol hydrochloride，Amb)是目前臨床上作用最強的祛痰藥物，近幾年來被國內外廣泛應用，且對其療效十分肯定。鹽酸氨溴索為溴己新的活性代謝產物，臨床用於伴有咳痰及過多粘液分泌物的各種急慢性呼吸道疾病的祛痰治療。臨床效果優良，幾乎無毒副作用。市售鹽酸氨溴索片為普通片劑。另外，該藥還可預防呼吸道感染，降低感染的危險性，與鹽酸多西環素同時使用，可增加鹽酸多西環素在肺組織濃度，起到協同作用，因此鹽酸氨溴索與鹽酸多西環素組成複方製劑在臨床上非常有意義，可以大大提高藥物的治療效果。
鹽酸多西環素為慢代謝藥物，其半衰期T1/2為12～22小時，因此臨床應用時每日1次或每12小時一次。鹽酸氨溴索半衰期T1/2約為7小時，臨床給藥為每日3次。兩個成分在體內的代謝存在一定的差異，因此，需要通過製劑學緩釋技術製備鹽酸氨溴索與鹽酸多西環素的複方製劑，從而使鹽酸氨溴索與鹽酸多西環素達到更好的協同效果，同時減少給藥次數，提高患者的順應性。
緩釋片劑具有減少給藥次數，服用後血藥濃度平穩，毒副作用小，服用安全等特點。由於可以在大多數片劑生產線上即可實現，因此相對於其它緩釋劑型更易於被生產單位和生產者所接受，製造成本也相對較低，因而藥品的售價一般均低於同品種的其它緩釋劑型，因此可以在一定程度上減輕患者的藥費負擔。但目前尚未見有該複方緩釋片的製劑及其相關報導和公開發表的文獻。
發明內容
鑑於上述複方在製劑上存在的局限和不足，本發明的一個目的在於提供一種製造工藝相對簡單，不需要複雜設備，在大多數片劑生產線上即可實現，易於被生產單位和生產者所接受，製造成本相對較低，毒副作用小，服用安全的鹽酸氨溴索與鹽酸多西環素複方緩釋片的製備方法。
本發明的另一個目的是提供了一天只需要給藥一次的鹽酸氨溴索與鹽酸多西環素複方緩釋片劑。
本發明的複方緩釋片劑，由鹽酸氨溴索與鹽酸多西環素，以及藥物可接受的載體或輔料組成。
本發明的複方緩釋片劑，含有常釋和緩釋兩部分。
本發明的複方緩釋片劑，每劑中含有，鹽酸氨溴索50-150mg，鹽酸多西環素50-250mg。其中緩釋層中含有鹽酸氨溴索50-150mg，鹽酸多西環素0-150mg，常釋層含餘量藥物。所述每劑指每片。
本發明的複方緩釋片劑，還含有藥物可接受的載體或輔料，其中活性成分鹽酸氨溴索和鹽酸多西環素佔製劑總重量的1-99％，藥物可接受的載體或輔料佔製劑總重量的1-99％。所述藥物可接受的載體或輔料是製藥用的填充劑、阻滯劑、致孔劑、粘合劑、潤溼劑等藥用輔料或/和其它製劑上可接受的輔料。
本發明所述的阻滯劑可以是纖維素及其衍生物如乙基纖維素、甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙甲基纖維素、羧甲基纖維素等，惰性蠟質、脂肪酸及酯類物質如蜂蠟、硬脂酸、單硬脂酸甘油酯、十八醇等。其它具有延緩藥物釋放作用的物質，還可以是聚乙烯、聚丙烯、聚矽氧烷、丙烯酸樹脂等。本發明所述的複方緩釋片所用阻滯劑優選羥丙甲基纖維素。
本發明所述的其餘藥用輔料可以是可調節釋藥速度的致孔劑、填充劑、粘合劑和潤滑劑。其中致孔劑為糖類、電解質或其它有調節速度作用的物質。糖類物質為乳糖、蔗糖、果糖、山梨醇或甘露糖醇等；電解質類物質為氯化鈉、氯化鉀、磷酸氫鈣等；其它可調節釋藥速度的物質如PEG類(如聚乙二醇4000、聚乙二醇6000)、聚乙烯吡咯烷酮、微晶纖維素和水溶性表面活性劑等等。
本發明所述的其餘輔料還包括填充劑、粘合劑與潤滑劑。如乳糖、蔗糖、澱粉、纖維素等等；其中粘合劑為水或醇、或水和醇的混合溶液、聚乙烯吡咯烷酮、纖維素衍生物的乾粉或其水醇的混合溶液等；潤滑劑為硬脂酸鎂(或鈣)、滑石粉、微粉矽膠、十二烷基硫酸鈉或鎂等等。
以下為本發明的製備方法取部分原料(處方量70～100％，優選80-100％的鹽酸氨溴索及處方量0～50％，優選0-30％的鹽酸多西環素)，A.與阻滯劑、填充劑、粘合劑及潤滑劑等輔料混勻後粉末供直接壓製成片劑；B.或製成顆粒後與潤滑劑混勻再供壓製成片劑，作為緩釋部分，優選方法B。
餘量原料與輔料混勻製成顆粒後與填充劑、粘合劑及潤滑劑等混合均勻作為常釋部分。與緩釋部分一起壓製成該發明所述的複方緩釋雙層片，或先將其中一部分壓製成片，再與另一部分一起壓製成雙層片。亦可進一步進行包衣，美化外觀、掩蓋氣味、延長保存期。
本發明鹽酸氨溴索複方緩釋片較佳的製備方法包括如下步驟(1)緩釋層的製備稱取處方量70～100％的鹽酸氨溴索及處方量0～50％鹽酸多西環素，然後A.與阻滯劑、填充劑、粘合劑及潤滑劑等輔料混勻後，由粉末直接製備緩釋層；或B.製成顆粒後與潤滑劑混勻，再供製備緩釋層；(2)常釋層的製備將餘量原料藥與輔料混勻後，由混勻後的粉末或製成顆粒後與潤滑劑混合均勻製備常釋層；(3)雙層片的製備將常釋部分與緩釋部分分別填料後，一起壓製成同時具有常釋層和緩釋層的雙層片；或先將其中一部分壓製成片，再與另一部分一起壓製成雙層片。
按照本發明的製造方法製得的鹽酸氨溴索與鹽酸多西環素雙層片，口服後在胃腸道中遇消化液，常釋層首先快速釋放，使血藥濃度迅速達到治療所需濃度，發揮藥效。緩釋層藥物緩慢釋放，使體內在較長時間內能夠維持治療所需的濃度，因而減少了給藥次數，患者的順應性提高，體內血藥濃度相對普通劑型平穩，因而降低毒副作用。
按照本發明的製備方法製得的複方緩釋雙層片，在水、pH6.8和7.4緩衝液(按中國藥典方法配製)或模擬的生理環境(人工胃液中1～2小時，再轉入人工腸液)中具有的藥物釋放特性為以鹽酸氨溴索為釋放指標計時間(h) 累計釋放％1 15％～55％
2 25％～80％4 40％～100％8 55％～100％12 70％～100％24 85％～100％以鹽酸多西環素為釋放指標計時間(h)累計釋放％0.520％～100％1 30％～100％2 40％～100％4 50％～100％8 60％～100％例如按本發明的製造方法製得的一種鹽酸氨溴索與鹽酸多西環素雙層片，在水、pH6.8和7.4緩衝液(按中國藥典方法配製)或模擬的生理環境(人工胃液中1～2小時，再轉入人工腸液)中的藥物釋放特性為以鹽酸氨溴索為釋放指標計時間(h)累計釋放％1 37.3％2 52.6％4 88.2％8 96.6％12 100％以鹽酸多西環素為釋放指標計時間(min)累計釋放％550.3％
10 75.9％30 100％複方緩釋片中多西環素快速釋放，形成首劑衝擊劑量，以儘快達到血藥濃度，有利於迅速發揮藥效。
又例如按本發明的製造方法製得的一種鹽酸氨溴索與鹽酸多西環素雙層片，在水、pH6.8和7.4緩衝液(按中國藥典方法配製)或模擬的生理環境(人工胃液中1～2小時，再轉入人工腸液)中的藥物釋放特性為以鹽酸氨溴索為釋放指標計時間(h)累計釋放％1 25.3％2 45.9％4 66.7％8 78.6％12 87.1％24 97.0％以鹽酸多西環素為釋放指標計時間(h)累計釋放％0.520.3％1 35.9％2 49.1％4 67.4％8 88.6％12 100％複方緩釋片中鹽酸多西環素緩釋，使血藥濃度較為平穩，有利於減小多西環素的副作用，增加患者用藥的順應性。
具體實施例方式
下面結合實施例對本發明做進一步的說明，實施例僅供解釋說明所用，決不意味著它以任何方式限制本發明的範圍。
實施例1緩釋部分鹽酸氨溴索75.0g乳糖 30.0g微晶纖維素5.0g羥丙基甲基纖維素 25.0g聚乙二醇6000 4.0g硬脂酸鎂 q.s滑石粉q.s微粉矽膠 q.s80％乙醇 q.s常釋部分鹽酸多西環素(以多西環素計)100g乳糖 30.0g微晶纖維素20.0g低取代羥丙基纖維素5.0g硬脂酸鎂 q.s微分矽膠 q.s羥丙甲基纖維素50％醇溶液 q.s製備工藝操作如下原輔料粉碎過篩，取鹽酸氨溴索及其他輔料，混勻後，製成含藥顆粒，60℃下烘乾，過篩，然後與潤滑劑混合，為緩釋部分；取鹽酸多西環素及其他輔料混勻，採用羥丙甲基纖維素50％醇溶液潤溼製成顆粒，烘乾，整粒，與潤滑劑混合均勻作為常釋層部分。將兩部分分別填料後，適當壓力下壓製成雙層片。
實施例2緩釋部分鹽酸氨溴索 60.0g鹽酸多西環素(以多西環素計) 30.0g鯨蠟醇 55.0g乙基纖維素 45.0g氯化鈉 10.0g氯化鉀 q.s硬脂酸鎂 q.s滑石粉 q.s常釋部分鹽酸氨溴索 15.0g鹽酸多西環素(以多西環素計) 70.0g乳糖 40.0g微晶纖維素 20.0g交聯聚維酮 4.0g羧甲基澱粉鈉 5.0g硬脂酸鎂 q.s滑石粉 q.s聚乙烯吡咯烷酮50％乙醇溶液 q.s製備工藝操作如下
將處方量鹽酸氨溴索、鹽酸多西環素及氯化鈉等致孔劑混懸於熔融的鯨蠟醇蠟質阻滯劑中，快速冷卻後擠壓過篩制粒，再與其他填充劑等輔料混勻，作為緩釋部分，壓製成片；餘量鹽酸氨溴索與鹽酸多西環素與乳糖、微晶纖維素等輔料混勻，經溼法制粒，乾燥整粒後加入潤滑劑作為常釋部分。與上述緩釋層(片)一起，壓製成同時具有常釋層和緩釋層的雙層片。
實施例3緩釋部分鹽酸氨溴索 100.0g鹽酸多西環素(以多西環素計) 120.0g乳糖 20.0g微晶纖維素 5.0g羥丙基甲基纖維素 45.0g聚丙烯酸鈉 15.0g聚乙二醇4000 10.0g氯化鈉 20.0g硬脂酸鎂 q.s滑石粉 q.s微粉矽膠 q.s80％乙醇 q.s常釋部分鹽酸氨溴索 20.0g鹽酸多西環素(以多西環素計) 60.0g預膠化澱粉 45.0g微晶纖維素 15.0g低取代羥丙基纖維素 10.0g
硬脂酸鎂 q.s滑石粉 q.s聚乙烯吡咯烷酮50％乙醇溶液 q.s製備工藝操作如下原輔料粉碎過篩，取緩釋部分原料與輔料混勻後，製成顆粒，與潤滑劑混勻再供壓製成片劑，作為緩釋部分；另餘量原料與輔料混勻製成顆粒後與潤滑劑混合均勻作為常釋部分。將兩部分分別填料後，適當壓力下壓製成雙層片。
權利要求
1.一種鹽酸氨溴索複方緩釋片，其特徵在於由鹽酸氨溴索與鹽酸多西環素，以及藥學上可接受的載體或輔料組成。
2.根據權利要求1所述的複方緩釋片劑，其中每劑中含有鹽酸氨溴索50-150mg，鹽酸多西環素50-250mg。
3.根據權利要求1或2所述的複方緩釋片劑，其特徵在於，該複方緩釋片由常釋層和緩釋層兩部分組成。
4.根據權利要求1-3所述的複方緩釋片劑，其特徵在於每劑為雙層片其中緩釋層含有鹽酸氨溴索50-150mg，鹽酸多西環素0-150mg；常釋層含有餘量藥物。
5.根據權利要求3或4所述的複方緩釋片劑，其中緩釋層所用的輔料為填充劑、阻滯劑、致孔劑、粘合劑、潤溼劑。
6.根據權利要求5所述的複方緩釋片劑，其中致孔劑為PEG類、糖類、電解質或其它具有調節速度作用的物質。
7.據椐權利要求5所述的複方緩釋片劑，其中所述的阻滯劑為纖維素類及其衍生物、惰性蠟質、脂肪酸及其酯類物質或聚乙烯、聚丙烯、聚矽氧烷、丙烯酸樹脂。
8.一種鹽酸氨溴索複方緩釋片的製備方法，其特徵在於包括如下步驟(1)緩釋層的製備稱取處方量70～100％的鹽酸氨溴索及處方量0～50％鹽酸多西環素，然後A.與阻滯劑、填充劑、粘合劑及潤滑劑等輔料混勻後，由粉末直接製備緩釋層；或B.製成顆粒後與潤滑劑混勻，再供製備緩釋層；(2)常釋層的製備將餘量原料藥與輔料混勻後，由混勻後的粉末或製成顆粒後與潤滑劑混合均勻製備常釋層；(3)雙層片的製備將常釋部分與緩釋部分分別填料後，一起壓製成同時具有常釋層和緩釋層的雙層片；或先將其中一部分壓製成片，再與另一部分一起壓製成雙層片。
9.根據權利要求1所述的複方緩釋片劑，其特徵在於，該複方緩釋片劑在水、pH6.8和7.4緩衝液或模擬的生理環境中具有的藥物釋放特性為以鹽酸氨溴索為釋放指標時間(h)累計釋放％1 15％～55％2 25％～80％4 40％～100％8 55％～100％12 70％～100％24 85％～100％以鹽酸多西環素為釋放指標計時間(h)累計釋放％0.520％～100％1 30％～100％2 40％～100％4 50％～100％8 60％～100％。
全文摘要
本發明屬於藥物製劑技術領域，涉及一種複方緩釋片製劑，具體的說，是鹽酸氨溴索和鹽酸多西環素的複方緩釋片劑，以及該複方緩釋片的製備方法。其中每劑中含有鹽酸氨溴索50－150mg，鹽酸多西環素50－250mg以及藥學上可接受的載體或輔料。本發明的鹽酸氨溴索與鹽酸多西環素複方緩釋片，一天服用一次，毒副作用小，服用安全。同時生產工藝簡單，生產成本較低，有效的減輕了患者的藥費負擔。
文檔編號A61P31/00GK1850090SQ20061005751
公開日2006年10月25日 申請日期2006年3月13日 優先權日2005年5月16日
發明者王亞靜, 李章才 申請人:天津藥物研究院