用作治療藥的吡唑衍生物的製作方法

2023-06-28 12:53:06

專利名稱：用作治療藥的吡唑衍生物的製作方法
技術領域：
本發明涉及某些1,5-二芳基吡唑-3-甲醯胺的鹽、製備這些化合 物的方法、它們在治療肥胖症、精神疾病和神經疾病中的用途、用 於治療用途的方法以及含有它們的藥物組合物。
背景技術：
已經清楚，某些CB,調節劑(稱為拮抗劑或逆激動劑)用於治療肥 胖症、並青神疾病和神經疾病(WO 01/70700、 EP 658,546和EP 656,354)。然而，仍需要具有改進的理化性質和/或DMPK性質和/或 藥效動力學性質的CB,調節劑。WO 95/15316、 WO 96/38418、 WO 97/11704、 WO 99/64415、 EP 418 845和WO2004050632公開了具有 抗炎活性的吡唑化合物。WO2004050632公開了 [2-[4-[3-[(乙基甲氨 基)羰基]-1-(4-曱氧基苯基)-1//-吡唑-5-基]苯氧基]乙基]氨基甲酸l，l-二曱基乙酯、5-[4-(2-氨基乙氧基)苯基]-TV-乙基-1-(4-曱氧基苯基)-7V-曱基-1//-吡唑-3-甲醯胺、l-[[5-[4-(2-氨基乙氧基)苯基]-l-(4-曱氧基苯 基)-1//-吡唑-3-基]羰基]哌啶和[2-[4-[1-(4-甲氧基苯基)-3-(1-哌啶基羰 基)-1//-吡唑-5-基]苯氧基]乙基]氨基曱酸1,1-二甲基乙酯。WO 2004050632所例舉的所有化合物及其鹽不包括在本發明化合物權利 要求的範圍內。
US 5,624,941 、 WO 01/29007 、 WO 2004/052864 、 WO 03/020217、 US 2004/0119972、 Journal of Medicinal Chemistry, 46(4), 642-645, 2003、 Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 14(10), 2393-2396, 2004、 Biochemical Pharmacology, 60(9), 1315-1323, 2000、 Journal of Medicinal Chemistry, 42(4), 769-776, 1999和美國專利申"i奮公布號US 2003199536公開了具有CB,調節活性的1,5-二芳基吡唑-3-曱醯胺衍生物。
同時待審的PCT申請號PCT/GB2005/000534公開了下式A的 化合物及其藥學上可接受的鹽
其中
R"表示a)被一個或多個以下基團取代的C,.3烷氧基i)氟，ii)基 團NRcRd,其中W和R"蟲立表示H、 d—6烷基或Cw烷氧基羰基， 前提條件是Re和Rd之一不是H，或者iii) 1,3-二氧雜環戊烷-2-基；b) R'表示任選被一個或多個以下基團取代的C4—6烷氧基i)氟，ii)基團
NReRd，其中Re和Rd獨立表示H、 C,—6烷基或CL6烷氧羰基，前提
條件是Re和Rd之一不是H，或者iii) 1,3-二氧雜環戊烷-2-基；c)式苯 基(CH2)pO-的基團，其中p為1、 2或3,且苯基環任選被1、 2或3 個由Z所表示的基團取代，d)基團R5S(0)20或R5S(0)2NH,其中R5 表示任選被一個或多個氟取代的d-6烷基，或者115表示苯基或雜芳 基，其中任一個基團任選被1、 2或3個由Z所表示的基團取代；e) 式(R Si的基團，其中W表示可相同或不同的Cw烷基；或者f)式 RbO(CO)0的基團，其中Rb表示任選被一個或多個氟取代的C,.e烷 基；
Ra表示卣素、C,-3烷基或Q.3烷氧基；
m為0、 1、 2或3;
!^表示d.3烷基、Cw烷氧基、羥基、硝基、氰基或滷素； n為0、 1、 2或3;R3表示
a)基團X-Y-NR7R8 其中X為CO或so2，
Y不存在，或者表示任選被烷基取代的NH; R 和RS獨立表示
任選被l、 2或3個由W所表示的基團取代的d，6烷基； 任選被1、 2或3個由W所表示的基團取代的(:3-15環烷基； 任選被1、 2或3個由W所表示的基團取代的(Cw5環烷基)Cw 亞烷基；
基團-(CH2)r(苯基)s，其中r為0、 1、 2、 3或4,當r為0時s為 1，否則s為l或2，苯基任選獨立地被l、 2或3個由Z所表示的基 團取代；
含有1個氮和任選1個以下原子的5-8元飽和雜環基氧、硫 或另一個氮，其中雜環基任選被一個或多個d.3烷基、羥基或卡基取 代；
基團-(CH2)tHet,其中t為0、 1、 2、 3或4,亞烷基鏈任選被一 個或多個d.3烷基取代，Het表示芳族雜環，任選被1、 2或3個選
自Cw烷基、C,.5烷氧基或面素的基團取代，其中烷基和烷氧基任選
獨立地;故一個或多個氟取代；
或者W表示H， 118如上定義；
或者117和RS與它們所連接的氮原子一起表示含有1個氮原子和 任選1個以下原子的5-8元飽和或部分不飽和的雜環基氧、硫或另 一個氮；其中雜環基任選被一個或多個Q.3烷基、羥基、氟或苄基取 代；
或者b)噁唑基、異嗯唑基、噻唑基、異噻唑基、噁二唑基、噻 二唑基、p比咯基、p比。坐基、咪唑基、三唑基、四唑基、p塞p分基、呋 喃基或噁唑啉基，
所述各基團任選被1 、 2或3個基團Z取代；RA表示H、滷素、羥基、氰基、C!-6烷基、C"6烷氧基或含有最 多6個碳原子的d—6烷氧基d-6亞烷基，所述各基團任選被一個或多個氟或氰基取代；Z表示C，-3烷基、C,-3烷氧基、羥基、滷素、三氟曱基、三氟曱 硫基、二氟曱氧基、三氟曱氧基、三氟曱磺醯基、硝基、氨基、一 烷基氨基、二 Cw烷基氨基、d.3烷基磺醯基、d.3烷氧羰基、羧基、氰基、氨基曱醯基、一 Cw烷基氨基甲醯基、二Cw烷基M 曱醯基和乙醯基；W表示羥基、氟、Cw烷基、d.3烷氧基、氨基、一Cw烷基氨 基、二 Cw烷基氨基、d—6烷氧羰基，或者為選自嗎啉基、吡咯烷 基、哌咬基或哌溱基的雜環胺基，其中雜環胺基任選被d.3烷基或羥基取代；但是不包括[2-[4-[3-[(乙基曱氨基)羰基]-1-(4-曱氧基苯基)-1樂吡唑-5-基]苯氧基]乙基]氨基曱酸1，1-二曱基乙酯和[2-[4-[1-(4-甲氧基苯基)-3-(1-哌啶基羰基)-1//-吡唑-5-基]笨氧基]乙基]氨基甲酸1,1-二甲基乙酯。在PCT/GB2005/000534中鹽的通用術語按以下方式表述"藥學 上可接受的鹽"，其中包括藥學上可接受的酸加成鹽和鹼加成鹽的這 類鹽是可能的。式A化合物合適的藥學上可接受的鹽為例如具有足 夠石鹹性的式A化合物的酸加成鹽，例如與無機酸或有機酸(例如鹽 酸、氫溴酸、硫酸、三氟乙酸、檸檬酸或馬來酸)的酸加成鹽；或者 例如具有足夠酸性的式A化合物的鹽，例如鹼金屬鹽或鹼土金屬鹽 (例如鈉鹽、鉤鹽或鎂鹽)、或者銨鹽或有機鹼的鹽(例如與曱胺、二 曱胺、三曱胺、哌啶、嗎啉或三-(2-羥乙基)胺的鹽)。PCT/GB2005/000534中只/>開了式A化合物的兩種具體鹽。它 們是吡啶-3-磺酸4-{1-(2,4-二氯苯基)-4-曱基-3-[(哌啶-l-基氨基)羰 基]-1//-吡唑-5-基}苯酯鹽酸鹽和1-(2,4-二氯苯基)-5-{4_[2-(乙氨基)乙 氧基]苯基}-4-甲基-,哌啶-1-基-1//-吡唑-3-曱醯胺二鹽酸鹽，兩個都不包括在本發明所要求保護的範圍內。現已發現具有合適性質用於藥物製劑的其它鹽。在製備藥物組合物時，便於處理和加工的藥物形式是十分重要 的。不僅從獲得商業上可行的製造工藝的觀點出發，而且還從隨後 製備包含活性化合物的藥物製劑的觀點出發，這都是重要的。此外，在製備藥物組合物時，重要的是在給予患者後可提供可 靠、可再現和恆定血漿濃度特徵的藥物。活性成分的化學穩定性、固態穩定性和"保存期限"同樣也是非 常重要的因素。含有活性成分的藥物和組合物，應優選能夠在可觀 的一段時期內被有效地保存，活性組分的理化性質(例如其化學組 成、密度、吸溼性和溶解度)不發生明顯的變化。此外，同樣重要的是藥物以化學上儘可能純的形式提供。技術人員一般應該理解的是，就易於處理、易於製備合適的藥 物製劑和更可靠的溶解性特徵而言，如果易以穩定的形式(例如穩定 的晶型)獲得藥物，則能提供各種優勢。發明詳述本發明提供選自以下的化合物的曱磺酸鹽、半-1,5-萘二磺酸 鹽、1,2-乙二^^黃酸鹽、鹽酸鹽或石克酸氬鹽形式(1) 丁烷-l-磺酸4-[2-(2,4-二氯苯基)-4-曱基-5-(哌啶-l-基氨基曱醯 基)-2i7-吡唑-3-基]苯酯；(2) 1 -(2，4_二氯苯基)-4-曱基-5_[4-(4,4,4-三氟丁氧基)苯基]-7V—哌啶一 i 一 基-1//-吡唑-3-曱醯胺；(3) 丙烷-1-磺酸4-[2-(2，4-二氯苯基)-4-曱基-5-(哌啶-l-基氨基甲醯 基)-2//-吡唑-3-基]苯酯；(4) 丙烷-l-磺酸4-[2-(2,4-二氯苯基)-4-曱基-5-(嗎啉-4-基氨基曱醯 基)-2//-吡唑-3-基]苯酯；(5) 3,3,3-三氟丙烷-1-磺酸4-[2-(2,4-二氯苯基)-4-甲基-5-(哌啶-l-基氨基曱醯基)—2樂吡唑-3-基]苯酯；(6) 4,4,4-三氟丁烷-1-磺酸4-[2-(2,4-二氯苯基)-4-甲基-5-(哌啶-1-基 氨基曱醯基)-2//-吡唑-3-基]苯酯；(7) 丙烷-1-磺酸[2-(2，4-二氯苯基)-4-曱基-5-(哌啶-1-基氨基曱醯基)-2//-吡唑-3-基]-2，6-二氟苯酯；(8) 丙烷-1 -磺酸4-[2-(2,4-二氯苯基)-5-(哌啶-1 -基氨基甲醯基)-2//"吡 唑-3-基]苯酯；(9) 丙烷-l-磺酸4-[4-溴-2-(2,4-二氯苯基)-5-(哌啶-1-基氨基甲醯基)-2//-吡唑-3-基]苯酯；(10) 1-{[(1-(2，4-二氯苯基)-4-曱基-5-{4-[(丙磺醯基)氧基]苯基}-1//』比 唑-3-基)羰基]氨基}環戊烷曱酸曱酯；(11) 碳酸4-[2-(2，4-二氯苯基)-4-曱基-5-(哌啶-1-基氨基甲醯基)-2//-吡 唑_3_基]_苯酯丙酯；(12) 噻吩J-磺酸4-{1-(2，4-二氯苯基)-4-曱基-3-[(哌啶-1-基氨基)羰 基]-1//-吡唑-5-基}苯酯；(13) 吡啶-3-磧酸4-{1-(2,4-二氯苯基)-4-曱基-3-[(哌啶-1-基氨基)羰 基]-吡唑-5-基}苯酯；(14) [2-(4-{1-(2，4-二氯苯基)-4-曱基-3-[(哌啶-1-基氨基)羰基]-1//-吡 唑-5-基}苯氧基)乙基]乙基氨基曱酸叔丁酯；(15) 3-曱基丁烷-l-磺酸4-{1-(2,4-二氯苯基)-4-甲基-3-[(哌啶-1-基氨基) 羰基]-1//-吡唑_5-基}苯酯；(16) 3，3-二曱基丁烷-1-磺酸4-{1-(2,4-二氯苯基)-4-曱基-3-[(哌啶-1-基 氨基)羰基]-1//-吡唑-5-基}苯酯；(17) 1-(2，4-二氯苯基)-5-{4-[2-(1，3-二氧雜環戊烷-2-基)乙氧基]苯基}-4-曱基-iV-哌咬-1 -基-1/f-吡唑-3 -曱醯胺；(18) 丙烷-l-磺酸4-[2-(2,4-二氯-3-氟苯基)-4-曱基-5-(哌啶-l-基氨基甲 醯基)-2//-吡唑-3-基]苯酯；和(19) 5-氯噻吩-2-磺酸4-p-(2,4-二氯苯基)-4-曱基-5-(哌啶-l-基氨基曱醯基)-2//-吡唑-3-基]苯酯； 但是不包括吡啶-3-磺酸4-{1-(2,4-二氯苯基)-4-曱基-3-[(哌啶-1-基氨 基)羰基]-1//-吡唑-5-基}苯酯鹽酸鹽。本發明 一個具體方面提供一種或多種下列化合物(1) 丁烷-l-磺酸4-[2-(2,4-二氯苯基)-4-甲基-5-(哌啶-1-基氨基曱醯 基)-2//-吡唑-3 -基]苯酯鹽酸鹽；(2) 丁烷-1-磺酸4-[2-(2，4-二氯苯基)-4-曱基-5-(哌啶-l-基氨基曱醯 基)-2//-吡唑-3-基]苯酯半-1,5-萘二磺酸鹽；(3) 丙烷-l-磺酸4-[2-(2,4-二氯苯基)-4-曱基-5-(嗎啉-4-基氨基甲醯 基)-2//-吡唑-3-基]苯酯鹽酸鹽；(4) 丙烷-1-磺酸4-[2-(2,4-二氯苯基)-4-曱基-5-(嗎啉-4-基氨基甲醯 基)-2//-吡唑-3-基]苯酯半-1，5-萘二磺酸鹽；(5) 丙烷-l-磺酸4-[2-(2,4-二氯苯基)-4-曱基-5-(嗎啉-4-基氨基曱醯 基)-2//-吡唑-3-基]苯酯曱磺酸鹽；(6) 4,4,4-三氟丁烷-1-磺酸4-[2-(2,4-二氯苯基)-4-曱基-5-(哌啶-l-基 氨基甲醯基)-2//-吡唑-3-基]苯酯鹽酸鹽；(7) 4,4,4-三氟丁烷-l-磺酸4-[2-(2,4-二氯苯基)-4-曱基-5-(哌啶-l-基 氨基曱醯基)-2//-吡唑-3-基]苯酯曱磺酸鹽；(8) 4,4,4-三氟丁烷-1-磺酸4-[2-(2,4-二氯苯基)-4-曱基-5-(哌啶-l-基 氨基曱醯基)-2//-吡唑-3-基]苯酯半-1,5-萘二磺酸鹽；(9) 4,4,4-三氟丁烷-1-磺酸4-[2-(2,4-二氯苯基)-4-曱基-5-(哌啶-l-基 氨基甲醯基)-2//-吡唑-3-基]苯酯硫酸氫鹽；(10) 丙烷-l-磺酸4-[2-(2,4-二氯苯基)-4-曱基-5-(哌啶-l-基氨基甲醯 基)-2//-吡唑-3-基]-2，6-二氟苯酯鹽酸鹽；(11) 丙烷-l-磺酸4-[2-(2,4-二氯苯基)-4-曱基-5-(哌啶-l-基氨基甲醯 基)-2//-吡唑-3-基]-2,6-二氟苯酯曱磺酸鹽；(12) 丙烷-l-磺酸4-[2-(2,4-二氯苯基)-4-甲基-5-(哌啶-l-基氨基曱醯 基>2//-吡唑-3-基]-2,6-二氟苯酯半-1,5-萘二磺酸鹽；(13) 3，3,3-三氟丙烷-1-磺酸4-[2-(2,4-二氯苯基)-4-甲基-5-(哌啶-l-基 氨基曱醯基)-2//-吡唑-3-基]苯酯鹽酸鹽；(14) 3,3，3-三氟丙烷-1-磺酸4-[2-(2,4-二氯苯基)-4-曱基-5-(哌啶-l-基 氨基甲醯基)-2//-吡唑-3-基]苯酯曱磺酸鹽；(15) 3，3，3-三氟丙烷-1-磺酸4-[2-(2,4-二氯苯基)-4-曱基-5-(哌啶-l-基 氨基甲醯基)-2//-吡唑-3-基]苯酯半-1 ，5-萘二磺酸鹽；(16) 3,3，3-三氟丙烷-1-磺酸4-[2-(2,4-二氯苯基)-4-曱基-5-(哌啶-l-基 氨基曱醯基)-2界吡唑-3-基]苯酯硫酸氫鹽；(17) 3-曱基丁烷-l-磺酸4-[2-(2,4-二氯苯基)-4-曱基-5-(哌啶-l-基氨基 曱醯基)-2//-吡唑-3-基]苯酯鹽酸鹽；(18) 3-曱基丁烷-l-磺酸4-[2-(2,4-二氯苯基)-4-甲基-5-(哌啶-l-基氨基 甲醯基)-2//-吡唑-3-基]苯酯甲磺酸鹽；(19) 3-甲基丁烷-l-磺酸4-[2-(2，4-二氯苯基)-4-甲基-5-(哌啶-l-基氨基 曱醯基)-2//-吡唑-3-基]苯酯半-1，5-萘二磺酸鹽；(20) 3,3-二曱基丁烷-1-磺酸4-[2-(2,4-二氯苯基)-4-曱基-5-(哌啶-l-基 氨基曱醯基)-2//-吡唑-3-基]苯酯鹽酸鹽；(21) 3，3-二曱基丁烷-1-磺酸4-[2-(2,4-二氯苯基)-4-曱基-5-(哌啶-l-基 氨基甲醯基)-2//-吡唑-3-基]苯酯曱磺酸鹽；(22) 3，3-二甲基丁烷-1-磺酸4-[2-(2,4-二氯苯基)-4-曱基-5-(哌啶-l-基 氨基曱醯基)-2//-吡唑-3-基]苯酯半-1，5-萘二磺酸鹽；(23) 丙烷-l-磺酸4-[2-(2,4-二氯苯基)-4-曱基-5-(哌啶-l-基氨基曱醯 基)-2//-吡唑-3-基]笨酯鹽酸鹽；(24) 丙烷-l-磺酸4-[2-(2,4-二氯苯基)-4-曱基-5-(哌啶-1-基氨基曱醯 基)-2//-吡唑-3-基]苯酯甲磺酸鹽；(25) 丙烷-l-磺酸4-[2-(2，4-二氯苯基)-4-曱基-5-(哌啶-l-基氨基甲醯 基)-2//-吡唑-3-基]苯酯半-l,5-萘二磺酸鹽；(26) 丙烷-l-磺酸4-[2-(2,4-二氯苯基)-4-曱基-5-(哌啶-l-基氨基曱醯 基)-2//-吡唑-3-基]苯酯硫酸氬鹽；(27) 碳酸4-[2-(2,4-二氯苯基)-4-曱基-5-(哌啶-l-基氨基曱醯基)-2/f-吡 唑-3-基]苯酯丙酯鹽酸鹽；(28) 碳酸4-[2-(2，4-二氯苯基)-4-曱基-5-(哌啶-1-基氨基甲醯基)-2//-吡 唑-3-基]苯酯丙酯曱磺酸鹽；(29) 碳酸4-[2-(2,4-二氯苯基)-4-甲基-5-(哌啶-1-基氨基曱醯基)-2//-吡 唑-3-基]苯酯丙酯半-l，5-萘二磺酸鹽；(30) 吡啶-3-磺酸4-[2-(2，4-二氯苯基)-4-曱基-5-(哌啶-l-基氨基曱醯 基)-2//-吡唑-3-基]苯酯曱磺酸鹽；(31) 吡啶-3-磺酸4-[2-(2，4-二氯苯基)-4-甲基-5-(哌啶-l-基氨基曱醯 基)-2//-吡唑-3-基]苯酯半-1 ，5-萘二磺酸鹽。應該理解的是，本發明包括以上不止一種鹽的一種組合或任何 組合。我們發現，本發明某些化合物具有可以製備成晶型的優勢。本發明又一 方面提供基本上是晶型的本發明化合物。然而，我們發現有可能產生晶型超過80%的本發明化合物，所謂"基本結晶"包括超過20%、優選超過30%、更優選超過40% (例如超過50%、 60%、 70%、 80%或90%中任一項)是結晶的。本發明又一方面還提供部分晶型的本發明化合物。所謂"部分結晶"包括5%結晶或結晶介於5%和20%之間。可以由技術人員採用X射線粉末衍射(XRPD)測定結晶度(0/。)。也可採用其它技術，例如固態NMR、 FT-IR、拉曼光譜法(Ramanspectroscopy)、示差掃描量熱法(DSC)和微量熱法。本發明的化合物，特別是本發明的結晶化合物，當與PCT/GB2005/000534所公開的化合物比較時，可能具有改進的穩定性。本文所述術語"穩定性"包括化學穩定性和固態穩定性。 所謂"化學穩定性，，，包括在正常保存條件下，以單獨形式或者 以製劑形式保存本發明化合物時，可能僅有無關緊要的化學降解或化學分解程度，製劑中提供的化合物與藥學上可接受的載體、稀釋 劑或輔助劑相混合(例如以口服劑型的形式，例如片劑、膠嚢劑等)。所謂"固態穩定性，，，包括在正常保存條件下，以單獨的固體形 式或者以固體製劑形式保存本發明化合物時，可能僅有無關緊要的 固態轉變(例如結晶、再結晶、固態相變、水化、脫水、溶劑化或去 溶劑化)程度，固體製劑中提供的化合物與藥學上可接受的載體、稀 釋劑或輔助劑相混合(例如以口服劑型的形式，例如片劑、膠嚢劑等)。"正常保存條件，，的實例包括-80。C至+50。C之間的溫度(優選0-40。C之間，更優選室溫，例如15-30°C)、 0.1巴至2巴之間的壓力(優 選大氣壓)、5%至95%之間的相對溼度(優選10-60%)、和/或暴露在 460勒克斯的UV/可見光下、保存期長(即26個月)。在這些條件下， 可觀察到本發明化合物的化學降解/分解或固態轉變低於15%,更優 選低於10%,尤其低於5%，是合乎穩定性要求的。技術人員應該理 解的是，上述溫度、壓力和相對溼度的上限和下限表示正常保存條 件的極端值，在正常保存過程中，不會遇到這些極端值的某種組合 (例如50。C溫度和0.1巴壓力)。在溶劑系統存在或不存在時，可能使本發明化合物的鹽結晶(例 如結晶可以在超臨界條件下由熔化物得到，或者通過升華得到)。然 而，優選由合適的溶劑系統產生結晶。本發明又 一 方面提供本發明結晶化合物的製備方法，該方法包 括使本發明化合物從合適的溶劑系統中結晶出來。結晶溫度和結晶時間取決於待結晶的鹽、鹽溶液的濃度和所使 用的溶劑系統。還可以通過標準技術引發和/或實現結晶，例如加入或不加本發 明合適結晶化合物的晶種。本發明化合物的不同晶型可以容易地採用例如本文下述X射線 粉末衍射(XRPD)法進行表徵。為了確保具體的晶型是在其它晶型不存在時製備的，優選在其 它晶型的晶核和/或晶種基本上完全不存在時，放入所需晶型的晶核 和/或晶種進行結晶。可以例如通過從部分合適鹽的溶液慢慢蒸發溶 劑，製備合適化合物的晶種。可以應用本領域技術人員熟知的技術，例如潷析、過濾或離 心，離析出本發明的化合物。可以應用標準技術將化合物乾燥。此外，應用本領域技術人員熟知的^支術，可以對本發明化合物 進行進一 步純化。例如可以通過從合適的溶劑系統中再結晶除去雜 質。對於再結晶，合適的溫度和時間取決於鹽溶液的濃度和所使用 的溶劑系統。如果本發明化合物是如上所述通過結晶或再結晶的，則所得鹽 應是如上所述的化學穩定性和/或固態穩定性得到改進的形式。本發明化合物具有的優勢在於，本發明化合物與本領域已知化 合物相比，功效較高、毒性較低、作用期較長、活性範圍較廣、效 力較強、產生的副作用較少、較易吸收和/或有較好的藥代動力學特 徵(例如口服生物利用度較高和/或清除率較低)和/或具有其它有用的 藥理性質、物理性質或化學性質。本發明化合物還具有其它的優勢 在於，它們的給藥頻率比本領域已知化合物的低。本發明化合物還可具有的優勢在於，它們以改進的^f更於處理的 形式提供。此外，本發明化合物具有的優勢在於，它們以改進的化 學穩定性和/或固態穩定性(包括例如歸因於較低的吸溼性)的形式制 備。因此，這樣的本發明化合物當長期保存時可以是穩定的。本發明化合物還可能具有的優勢在於，它們可以良好的收率、 高純度、快速、方便和低成本地進行結晶。還應當理解的是，本發明化合物可以溶劑化形式(例如水合形式) 存在以及以非溶劑化形式存在。應該理解的是，本發明包括所有這 些溶劑化形式。製備方法可以按下述方法製備本發明化合物。然而，本發明不局限於這 些方法。可以在0-100。C的溫度範圍內，在惰性溶劑(例如丁酮)中，將按 PCT/GB2005/000534和本申請實施例部分所述方法製備的化合物與 合適的酸(例如曱磺酸、萘-l,5-二磺酸、1，2-乙二磺酸、硫酸或鹽酸) 反應後離析出固體鹽，來製備所述各類鹽。通過使反應溶液冷卻， 任選用所需產物向溶液中放入晶種和/或濃縮溶液使鹽離析。任選可 通過在惰性溶劑中向產物溶液中加入抗溶劑使產物離析。可以通過 本領域技術人員已知方法(例如過濾或離心)收集固體。對於曱磺酸和鹽酸，就游離鹼而言，具體使用1摩爾當量的 酸，而對於硫酸、1，5-萘二磺酸和1,2-乙二磺酸，對於游離鹼而言則 使用0.5摩爾當量。應當理解的是，可以使用稍稍過量的石威性化合物 或酸。例如可以使用1摩爾當量硫酸與0.5摩爾當量鹼的比率。術語"惰性溶劑"是指溶解或部分溶解游離鹼和/或酸和/或產物 鹽，但不會以負面影響所需產物收率的方式與原料、試劑、中間體 或產物發生反應的液體。本發明另 一 方面提供化合物，所述化合物可通過將下列 一種化 合物(1) 丁烷-l-磺酸4-[2-(2,4-二氯苯基)-4-曱基-5-(哌啶-1-基氨基甲醯 基)-2//-吡唑-3-基]-苯酯；(2) 丙烷-l-磺酸4-[2-(2,4-二氯苯基)-4-甲基-5-(嗎啉-4-基氨基曱醯 基)-2//-吡唑-3-基]苯酯；(3) 4,4,4-三氟丁烷-l-磺酸4-[2-(2,4-二氯苯基)-4-曱基-5-(哌啶-l-基 氨基曱醯基)-2//-吡唑-3-基]苯酯；(4) 丙烷-1-磺酸4-[2-(2,4-二氯苯基)-4_曱基-5-(哌啶-1-基氨基曱醯 基)-2//-吡唑-3-基]-2,6-二氟苯酯；(5) 3，3，3-三氟-丙烷-1-磺酸4-[2-(2，4-二氯-苯基)-4-曱基-5-(哌啶-1-基 氨基甲醯基)-2//-吡唑-3-基]-苯酯；(6) 3-曱基-丁烷-l-磺酸4-[2-(2,4-二氯苯基)-4-曱基-5-(哌啶-l-基氨基 曱醯基)-2//-吡唑-3-基]苯酯；(7) 3,3_二曱基丁烷-1-磺酸4-[2-(2,4-二氯苯基)-4-曱基-5-(哌啶-1-基 氨基甲醯基)-2//-吡唑-3-基]苯酯；(8) 丙烷-l-磺酸4-[2_(2，4-二氯苯基)-4-曱基-5-(哌啶-1-基氨基曱醯 基)-2//-吡唑-3-基]苯酯；(9) 碳酸4-[2-(2,4-二氯苯基)-4-曱基-5-(哌啶-1-基氨基甲醯基)-2//-吡 唑-3-基]苯酯丙酯；和(10) 吡啶-3-磺酸4-[2-(2，4-二氯苯基)-4-曱基-5-(哌啶-l-基氨基曱醯 基)-27/-吡唑-3-基]苯酯；與下列任一種酸的丁酮溶液反應獲得a) l摩爾當量鹽酸，或者b) l摩爾當量曱磺酸，或者c) 0.5摩爾當量硫酸，或者d) 0.5摩爾當量1，5-萘二磺酸，或者e) 0.5摩爾當量1,2-乙二磺酸。本領域技術人員應當理解的是，所用摩爾當量在實驗誤差的範 圍內，可以包括一種稍稍過量的反應物，例如理論當量值的士10%。本發明另一方面提供下式I化合物的曱磺酸鹽、半-l,5-萘二磺酸 鹽或1，2-乙二磺酸鹽形式其中R'表示a)被一個或多個以下基團取代的C,—3烷氧基i)氟，ii)基 團NReRd,其中Re和Rd獨立表示H、 C,-6烷基或d-6烷氧羰基，前 提條件是Re和Rd之一不是H,或者iii) 1,3-二氧雜環戊烷-2-基；b) R'表示任選被一個或多個以下基團取代的C冬6烷氧基i)氟，ii)基團 NRcRd，其中Re和Rd獨立表示H、 C,-6烷基或Q-6烷氧羰基，前提 條件是Re和Rd之一不是H，或者iii) 1,3-二氧雜環戊烷-2-基；c)式苯 基(CH2)pO-的基團，其中p為1、 2或3，且苯基環任選被1、 2或3 個由Z所表示的基團取代，d)基團R5S(0)20或R5S(0)2NH,其中R5 表示任選被一個或多個氟取代的C,—6烷基，或者RS表示苯基或雜芳 基，其中任一個基團任選被1、 2或3個由Z所表示的基團取代；e) 式(R"3Si的基團，其中W表示可相同或不同的Cw烷基；或者f)式 RbO(CO)0的基團，其中Rb表示任選被一個或多個氟取代的Cw烷基；Ra表示卣素、d.3垸基或Cw烷氧基；m為0、 1、 2或3;R"表示d.3烷基、Cw烷氧基、羥基、硝基、氰基或滷素；n為0、 1、 2或3;R3表示a)基團X-Y-NR7r8 其中X為CO或so2,Y不存在，或者表示任選被Cw烷基取代的NH; 117和118獨立表示任選被1、 2或3個由W所表示的基團取代的CV6烷基； 任選被1、 2或3個由W所表示的基團取代的Cws環烷基； 任選被1、 2或3個由W所表示的基團取代的(Cw5環烷基)Cw 亞烷基；基團-(CH2)r(苯基)s,其中r為0、 1、 2、 3或4,當r為0時，s為1,否則s為1或2,苯基任選獨立地被1、 2或3個由Z所表示 的基團取代；含有1個氮和任選1個以下原子的5-8元飽和雜環基氧、硫 或另一個氮，其中雜環基任選被一個或多個d.3烷基、羥基或千基取 代；基團-(CH2)tHet，其中t為0、 1、 2、 3或4，亞烷基鏈任選被一 個或多個Cw烷基取代，Het表示芳族雜環，任選被1、 2或3個選自Cw烷基、Cu5烷氧基或卣素的基團取代，其中烷基和烷氧基任選獨立地被一個或多個氟取代；或者W表示H, 118如上定義；或者117和118與它們所連接的氮原子一起表示含有1個氮原子和 任選1個以下原子的5-8元飽和或部分不飽和的雜環基氧、硫或另 一個氮；其中雜環基任選被一個或多個Cw烷基、羥基、氟或千基取 代；或者b)噁唑基、異嗯唑基、噻唑基、異p塞唑基、噁二唑基、p塞 二唑基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、p塞吩基、 喃基或噁唑啉基，所述各基團任選被l、 2或3個基團Z取代；W表示H、滷素、羥基、氰基、C!-6烷基、C"6烷氧基或含有最 多6個碳原子的CK6烷氧基C,-6亞烷基，所述各基團任選被一個或多個氟或氰基取代；Z表示Cw烷基、Cw烷氧基、羥基、卣素、三氟曱基、三氟曱 硫基、二氟曱氧基、三氟甲氧基、三氟曱磺醯基、硝基、氨基、一 Cw烷基氨基、二 d.3烷基氨基、d_3烷基磺醯基、d.3烷氧羰基、羧基、氰基、氨基甲醯基、一d.3烷基氨基曱醯基、二d-3烷基M曱醯基和乙醯基；W表示羥基、氟、3烷基、d.3烷氧基、氨基、一C,.3烷基氨 基、二 Cw烷基氨基、C,-6烷氧羰基，或者為選自嗎啉基、吡咯烷基、哌咬基或哌溱基的雜環胺基，其中雜環胺基任選被d.3烷基或羥 基取代；但是不包括[2-[4-[3-[(乙基甲氨基)羰基]-1-(4-甲氧基苯基)-177-吡 唑-5-基]苯氧基]乙基]氨基曱酸1,1-二曱基乙酯和[2-[4-[1-(4-甲氧基苯 基)-3-(1-哌啶基羰基)-1//-吡唑-5-基]苯氧基]乙基]氨基曱酸l，l-二甲基 乙酯。藥物製劑本發明的化合物通常如下用藥以包含活性成分或藥學上可接 受的加成鹽的藥物製劑形式，以藥學上可接受的劑型，通過口服、 胃腸外、"l爭脈內、肌內、皮下或其它注射方式、口腔、直腸、陰 道、經皮和/或鼻通道和/或通過吸入法。根據待治療的疾病、待治療 的患者和給藥途徑，按不同的劑量給予組合物。在人用治療性治療中，本發明化合物合適的日劑量約為0.001-10mg/kg體重，優選為0.01-lmg/kg體重。優選口服製劑，特別是片劑或膠嚢劑，可以通過本領域技術人 員已知方法配製以提供劑量範圍為0.5mg ~ 500mg,例如lmg、 3mg、 5mg、 10mg、 25mg、 50mg、 100mg和250mg的活性化合物。本發明又 一 方面還提供藥物製劑，該製劑包括任何本發明的化 合物或其藥學上可接受的衍生物以及藥學上可接受的輔助劑、稀釋 劑和/或載體。藥理性質式(I)化合物用於治療肥胖症或體重超重(例如促進體重減輕和維 持體重減輕)，防止體重增加(例如藥物引起的體重增加或戒菸後的體 重增加)，調節食慾和/或飽感、進食障礙(例如暴食症(binge eating)、 厭食症、貪食症和強迫症(compulsive))、成癮(對藥物、菸草、酒精、 任何促進食慾的常量營養物或非必需食物類成癮)，用於治療精神障礙例如精神病和/或心境障礙、精神分裂症和分裂情感性精神障礙(schizoaffective disorder)、雙相性精神障礙、焦慮症、焦慮抑鬱症 (anxio-depressive disorder),抑鬱症、躁狂症、強迫性障礙、衝動控 制障礙(例如圖雷特症候群(Gilles de la Tourette，s syndrome))、注意障 礙如ADD/ADHD、應激障礙、神經疾病例如痴呆和認知功能障礙和/ 或記憶功能障礙(例如記憶缺失、阿爾茨海默病(Alzheimer's disease)、 皮克痴呆(Pick's dementia)、老年痴呆、血管性痴呆、輕度認知減 退、年齡相關性認知減退和輕度老年痴呆)、神經疾病和/或神經變性 性疾病(例如多發性硬化、雷諾症候群(Raynaud's syndrome)、帕金森 病(Parkinson，s disease)、亨廷頓舞蹈病(Huntington's chorea)和阿爾茨 海默病)、脫髓鞘相關疾病、神經炎性疾病(例如急性熱病性多神經炎 (Guillain-Barr6 syndrome))。所述化合物還可能用於預防或治療依賴性病症和行為及成癮性 病症和行為(例如酒精濫用和/或藥物濫用、病態性賭博(pathological gambling),盜竊癖)、藥物戒斷病症(例如有或無感知障礙的酒精戒 斷；酒精脫癮性譫妄；苯丙胺戒斷；古柯鹼戒斷；尼古丁戒斷；類 阿片戒斷；有或無感知障礙的鎮靜藥、催眠藥或抗焦慮藥戒斷；鎮 靜藥、催眠藥或抗焦慮藥戒斷譫妄和由其它物質所致的戒斷症狀)、 戒斷期間發作的酒精和/或藥物誘發的心境障礙、焦慮障礙和/或睡眠 障礙，以及酒精復飲和/或藥物復吸。所述化合物還可能用於預防或治療神經功能障礙例如張力障 礙、運動障礙、靜坐不能、震顫和痙攣狀態，用於治療脊髓損傷、 神經病、偏頭痛、警覺性障礙、睡眠障礙(例如睡眠結構紊亂、睡眠 性呼吸暫停、阻塞性睡眠性呼吸暫停、睡眠性呼吸暫停症候群)、疼 痛性疾病、顱腦損傷。所述化合物還可能用於治療免疫疾病、心血管疾病(例如動脈粥 樣石更化、動脈石更化、心絞痛、異常心律和心律失常、充血性心力衰 竭、冠狀動脈疾病、心臟病、高血壓，預防和治療左心室月巴大、心肌梗死、 一過性缺血發作、外周血管疾病、血管系統的系統性炎 症、敗血症性休克、中風、大腦卒中、腦梗塞、腦缺血、腦血栓形 成、腦栓塞、大腦出血)、代謝紊亂(例如顯出代謝活性降低或增加的 病症(以靜止能量消耗佔總的無脂肪物質的百分比表示)、糖尿病、血脂異常(dyslipidemia)、脂肪肝、痛風、高膽固醇血症、高脂血症、高 甘油三酯血症、高尿酸血症、葡萄糖耐量異常、空腹血糖減低 (impaired fasting glucose)、胰島素抵抗、胰島素抵抗症候群、代謝綜 合徵、X症候群、肥胖-肺換氣不足症候群(匹克威克症候群 (Pickwickian syndrome))、 I型糖尿病、II型糖尿病、低HDL膽固醇 水平和/或高LDL膽固醇水平、低脂連蛋白水平)、生殖障礙和內分 泌失調(例如治療男性性腺機能減退，治療不育或作為避孕藥、月經 紊亂/月經病、多嚢卵巢疾病、女性性功能障礙和生殖功能障礙、男 性性功能障礙和生殖功能障礙(勃起功能障礙)、生長激素缺乏患者、 女性多毛症、特發性身材矮小症(normal variant short stature))和呼吸 系統相關疾病(例如哮喘和慢性阻塞性肺病)、胃腸系統相關疾病(例 如胃腸機能障礙、小腸推進機能障礙、腹瀉、嘔吐、噁心、膽嚢疾 病、膽石病、肥胖相關性胃食管反流、潰瘍)。所述化合物還可能用作以下疾病的治療藥皮膚疾病，癌症(例 如結腸癌、直腸癌、前列腺癌、乳腺癌、卵巢癌、子宮內膜癌、子 宮頸癌、膽嚢癌、膽管癌)、顱咽管瘤、普-威症候群(Prader-Willi syndrome)、 特糹內症候群(Turner syndrome)、 費赫利希症候群 (Frohlich，s syndrome)、青光眼、傳染病、尿道疾病和炎性疾病(例如 變形性關節炎、炎症、病毒性腦炎的炎性後遺症、骨關節炎)和矯形 障礙(orthopedic disorders)。所述化合物還可能作(食管)弛緩不能的治 療藥。另 一方面，本發明提供用作藥物的如上定義的本發明化合物。 病的藥物中的用途，所述藥物用於治療或預防肥胖症或體重超重(例如促進體重減輕和維持體重減輕)，防止體重增加(例如藥物引起的體 重增加或戒菸後的體重增加)，調節食慾和/或飽感、進食障礙(例如暴 食症、厭食症、貪食症和強迫症)、成癮(對藥物、菸草、酒精、任何 促進食慾的常量營養物或非必需食物類成癮)，用於治療精神障礙例 如精神病和/或心境障礙、精神分裂症和分裂情感性精神障礙、雙相 性精神障礙、焦慮症、焦慮抑鬱症、抑鬱症、躁狂症、強迫性障礙、沖動控制障礙(例如圖雷特症候群)、注意障礙如ADD/ADHD、 應激障礙、神經疾病例如痴呆和認知功能障礙和/或記憶功能障礙(例 如記憶缺失、阿爾茨海默病、皮克痴呆、老年痴呆、血管性痴呆、 輕度認知減退、年齡相關性認知減退和輕度老年痴呆)、神經疾病和/ 或神經變性性疾病(例如多發性硬化、雷諾症候群、帕金森病、亨廷 頓舞蹈病和阿爾茨海默病)、脫髓鞘相關疾病、神經炎性疾病(例如急 性熱病性多神經炎)。又一 方面，本發明提供本發明的化合物在製備用於治療或預防 以下疾病的藥物中的用途依賴性病症和4亍為及成癮性病症和4亍為 (例如酒精濫用和/或藥物濫用、病態性賭博、盜竊癖)、藥物戒斷病症 (例如有或無感知障礙的酒精戒斷；酒精脫癮性譫妄；苯丙胺戒斷； 古柯鹼戒斷；尼古丁戒斷；類阿片戒斷；有或無感知障礙的鎮靜 藥、催眠藥或抗焦慮藥戒斷；鎮靜藥、催眠藥或抗焦慮藥戒斷譫 妄；和由其它物質所致的戒斷症狀)、戒斷期間發作的酒精和/或藥物 誘發的心境障礙、焦慮障礙和/或睡眠障礙，以及酒精復飲和/或藥物 復吸。又一方面，本發明提供本發明的化合物在製備用於治療或預防 以下疾病的藥物中的用途神經功能障礙例如張力障礙、運動障 礙、靜坐不能、震顫和痙攣狀態，治療脊髓損傷、神經病、偏頭 痛、警覺性障礙、睡眠障礙(例如睡眠結構紊亂、睡眠性呼吸暫停、 阻塞性睡眠性呼吸暫停、睡眠性呼吸暫停症候群)、疼痛性疾病、顱 腦損傷。又一方面，本發明提供本發明的化合物在製備用於治療或預防 以下疾病的藥物中的用途免疫疾病、心血管疾病(例如動脈粥樣石更 化、動脈硬化、心絞痛、異常心律和心律失常、充血性心力衰竭、 冠狀動脈疾病、心臟病、高血壓，預防和治療左心室肥大、心肌梗 死、 一過性缺血發作、外周血管疾病、血管系統的系統性炎症、敗 血症性^木克、中風、大腦卒中、腦梗塞、腦缺血、腦血栓形成、腦 栓塞、大腦出血)、代謝紊亂(例如顯出代謝活性降低或增加的病症 (以靜止能量消耗佔總的無脂肪物質的百分比表示)、糖尿病、血脂異 常、脂肪肝、痛風、高膽固醇血症、高脂血症、高甘油三酯血症、 高尿酸血症、葡萄糖耐量異常、空腹血糖減低、胰島素抵抗、胰島 素抵抗症候群、代謝症候群、X症候群、肥胖-肺換氣不足症候群(匹克威克症候群)、I型糖尿病、II型糖尿病、4氐HDL膽固醇水平和/或 高LDL膽固醇水平、^f氐脂連蛋白水平)、生殖障礙和內分泌失調(例 如治療男性性腺機能減退，治療不育或用作避孕藥、月經紊亂/月經 病、多嚢卵巢疾病、女性性功能障礙和生殖功能障礙、男性性功能 障礙和生殖功能障礙(勃起功能障礙)、生長激素缺乏患者、女性多毛 症、特發性身材矮小症)、呼吸系統相關疾病(例如啤喘和十曼性阻塞性 肺病)、胃腸系統相關疾病(例如胃腸機能障礙、小腸推進機能障礙、 腹瀉、嘔吐、噁心、膽嚢疾病、膽石病、肥胖相關性胃食管反流、 潰瘍)。又一方面，本發明提供本發明的化合物在製備用於治療或預防 以下疾病的藥物中的用途皮膚疾病、癌症(例如結腸癌、直腸癌、 前列腺癌、乳腺癌、卯巢癌、子宮內膜癌、子宮頸癌、膽囊癌、膽 管癌)、顱咽管瘤、普-威症候群、特納症候群、費赫利希症候群、青 光眼、傳染病、尿道疾病和炎性疾病(例如變形性關節炎、炎症、病 毒性腦炎的炎性後遺症、骨關節炎)和矯形障礙。再一方面，本發明4是供用於預防或治療疾病的方法，該方法包 括給予有需要的患者藥理有效量的本發明化合物，用於預防或治療肥胖症或體重超重(例如促進體重減輕和維持體重減輕)，防止體重增 加(例如藥物引起的體重增加或戒菸後的體重增加)，調節食慾和/或飽 感、進食障礙(例如暴食症、厭食症、貪食症和強迫症)、成癮(對藥 物、菸草、酒精、任何促進食慾的常量營養物或非必需食物類成 癮)，用於治療精神障礙例如精神病和/或心境障礙、精神分裂症和分 裂情感性精神障礙、雙相性精神障礙、焦慮症、焦慮抑鬱症、抑鬱 症、躁狂症、強迫性障礙、衝動控制障礙(例如圖雷特症候群)、注意障礙如ADD/ADHD、應激障礙、神經疾病例如痴呆和認知功能障礙 和/或記憶功能障礙(例如記憶缺失、阿爾茨海默病、皮克痴呆、老年 痴呆、血管性痴呆、輕度認知減退、年齡相關性認知減退和輕度老 年痴呆)、神經疾病和/或神經變性性疾病(例如多發性硬化、雷諾綜合 徵、帕金森病、亨廷頓舞蹈病和阿爾茨海默病)、脫髓鞘相關疾病、 神經炎性疾病(例如急性熱病性多神經炎)。再一方面，本發明提供用於預防或治療疾病的方法，該方法包 括給予有需要的患者藥理有效量的本發明化合物，用於預防或治療 依賴性病症和行為及成癮性病症和行為(例如酒精濫用和/或藥物濫 用、病態性賭博、盜竊痔)、藥物戒斷病症(例如有或無感知障礙的酒 精戒斷；酒精脫癮性譫妄；苯丙胺戒斷；古柯鹼戒斷；尼古丁戒 斷；類阿片戒斷；有或無感知障礙的鎮靜藥、催眠藥或抗焦慮藥戒 斷；鎮靜藥、催眠藥或抗焦慮藥戒斷譫妄；和由其它物質所致的戒 斷症狀)、戒斷期間發作的酒精和/或藥物誘發的心境障礙、焦慮障礙 和/或睡眠障礙以及酒精復飲和/或藥物復吸。再一方面，本發明提供用於預防或治療疾病的方法，該方法包 括給予有需要的患者藥理有效量的本發明化合物，用於預防或治療 神經功能障礙例如張力障礙、運動障礙、靜坐不能、震顫和痙攣狀 態，治療脊髓損傷、神經病、偏頭痛、警覺性障礙、睡眠障礙(例如 睡眠結構紊亂、睡眠性呼吸暫停、阻塞性睡眠性呼吸暫停、睡眠性 呼吸暫停症候群)、疼痛性疾病、顱腦損傷。再一方面，本發明提供用於預防或治療疾病的方法，該方法包 括給予有需要的患者藥理有效量的本發明化合物，用於預防或治療 免疫疾病、心血管疾病(例如動脈粥樣硬化、動脈硬化、心絞痛、異 常心律和心律失常、充血性心力衰竭、冠狀動脈疾病、心臟病、高 血壓，預防和治療左心室肥大、心肌梗死、 一過性缺血發作、外周 血管疾病、血管系統的系統性炎症、敗血症性休克、中風、大腦卒 中、腦梗塞、腦缺血、腦血栓形成、腦栓塞、大腦出血)、代謝紊亂 (例如顯出代謝活性降低或增加的病症(以靜止能量消耗佔總的無脂肪 物質的百分比表示)、糖尿病、血脂異常、脂肪肝、痛風、高膽固醇 血症、高脂血症、高甘油三酯血症、高尿酸血症、葡萄糖耐量異 常、空腹血糖減低、胰島素抵抗、胰島素抵抗症候群、代謝綜合 徵、X症候群、肥胖-肺換氣不足症候群(匹克威克症候群)、I型糖尿病、II型糖尿病、低HDL膽固醇水平和/或高LDL膽固醇水平、低 脂連蛋白水平)、生殖障礙和內分泌失調(例如治療男性性腺機能減 退，治療不育或用作避孕藥、月經紊亂/月經病、多嚢卵巢疾病、女 性性功能障礙和生殖功能障礙、男性性功能障礙和生殖功能障礙(勃 起功能障礙)、生長激素缺乏患者、女性多毛症、特發性身材矮小 症)、呼吸系統相關疾病(例如哮喘和慢性阻塞性肺病)、胃腸系統相 關疾病(例如胃腸機能障礙、小腸推進機能障礙、腹瀉、嘔吐、惡 心、膽嚢疾病、膽石病、肥胖相關性胃食管反流、潰瘍)。再一方面，本發明提供用於預防或治療疾病的方法，該方法包 括給予有需要的患者藥理有效量的本發明化合物，用於預防或治療 皮膚疾病、癌症(例如結腸癌、直腸癌、前列腺癌、乳腺癌、卵巢 癌、子宮內膜癌、子宮頸癌、膽嚢癌、膽管癌)、顱咽管瘤、普-威綜 合徵、特納症候群、費赫利希症候群、青光眼、傳染病、尿道疾病 和炎性疾病(例如變形性關節炎、炎症、病毒性腦炎的炎性後遺症、 骨關節炎)和矯形障礙。本發明化合物特別適用於治療肥胖症或體重超重(例如促進體重減輕和維持體重減輕)，預防或逆轉體重增加(例如反彈、藥物引起的 體重增加或戒菸後的體重增加)，用於調節食慾和/或飽感、進食障礙 (例如暴食症、厭食症、貪食症和強迫症)、成癮(對藥物、菸草、酒 精、任何促進食慾的常量營養物或非必需食物類成癮)。式(I)化合物 用於治療肥胖症、精神障礙例如精神病、精神分裂症、雙相性精神 障礙、焦慮症、焦慮抑鬱症、抑鬱症、認知障礙、記憶障礙、強迫性障礙、厭食症、貪食症、注意障礙如ADHD、癲癇和相關疾病， 以及神經疾病例如痴呆、神經疾病(例如多發性硬化)、雷諾症候群、 帕金森病、亨廷頓舞蹈病和阿爾茨海默病。本發明化合物還可用於 治療免疫疾病、心血管疾病、生殖障礙、內分泌失調、敗血症性休 克、呼吸系統相關疾病、胃腸系統相關疾病(例如腹瀉)。本發明化合 物還可能用作治療持續性物質濫用、成癮和/或復發適應症的治療 藥，例如治療藥物(尼古丁、酒精、古柯鹼、阿片等)依賴症狀和/或治 療藥物(尼古丁、酒精、古柯鹼、阿片等)戒斷症狀。本發明化合物也 可消除戒菸通常所伴有的體重增加。另一方面，本發明提供用作藥物的如上定義的本發明化合物。 又一方面，本發明提供本發明的化合物在製備用於治療或預防 以下疾病的藥物中的用途肥胖症、精神障礙例如精神病、精神分 裂症、雙相性精神障礙、焦慮症、焦慮抑鬱症、抑鬱症、認知障 礙、記憶障礙、強迫性障礙、厭食症、貪食症、注意障礙如 ADHD、癲癇和相關疾病、神經疾病例如痴呆、神經疾病(例如多發 性硬化)、帕金森病、亨廷頓舞蹈病和阿爾茨海默病、免疫疾病、心 血管疾病、生殖障礙、內分泌失調、敗血症性休克、呼吸系統相關 疾病、胃腸系統相關疾病(例如腹瀉)、持續性物質濫用、成癮和/或復 發適應症，例如治療藥物(尼古丁、酒精、古柯鹼、阿片等)依賴症狀 和/或治療藥物(尼古丁、酒精、古柯鹼、阿片等)戒斷症狀。再一方面，本發明提供用於治療疾病的方法，該方法包括給予 有需要的患者藥理有效量的本發明化合物，用於預防或治療肥胖症、精神障礙例如精神病例如精神分裂症和雙相性精神障礙、焦慮 症、焦慮抑鬱症、抑鬱症、認知障礙、記憶障礙、強迫性障礙、厭食症、貪食症、注意障礙如ADHD、癲癇和相關疾病、神經疾病例 如痴呆、神經疾病(例如多發性硬化)、帕金森病、亨廷頓舞蹈病和阿 爾茨海默病、免疫疾病、心血管疾病、生殖障礙、內分泌失調、敗 血症性休克、呼吸系統相關疾病、胃腸系統相關疾病(例如腹渴)、持 續性物質濫用、成癮和/或復發適應症，例如治療藥物(尼古丁、酒 精、古柯鹼、阿片等)依賴症狀和/或治療藥物(尼古丁、酒精、可卡 因、阿片等)戒斷症狀。本發明化合物特別適用於例如通過降低食慾和體重、維持體重 減輕和防止反彈來治療肥胖症。本發明化合物也可用來防止或逆轉藥物引起的體重增加，例如 由抗精神病藥(神經抑制藥)治療所引起的體重增加。本發明化合物還 可用來防止或逆轉戒菸伴有的體重增加。本發明化合物適用於治療青少年患者群體的上述適應症。本發明化合物還可適用於調節骨質量和骨損失，因此，可用於 治療骨質疏鬆症和其它骨病。聯合療法本發明化合物可與其它用於治療肥胖症(例如其它抗肥胖症藥物) 的治療藥聯用，這些藥物影響能量消耗、糖酵解、糖異生、糖原酵 解(glucogenolysis)、脂解、脂肪生成、脂肪吸收、脂肪貯存、脂肪排 洩、飢餓和/或飽感和/或成癮機制、食慾/動機、食物攝取或胃腸機動性。本發明化合物還可與其它用於治療肥胖症相關疾病的治療藥聯 用，所述肥胖症相關疾病例如高血壓、高脂血症、血脂異常、#唐尿 病、睡眠性呼吸暫停、哮喘、心臟病變、動脈粥樣硬化、大血管病 變、微血管病變、肝脂肪變性、癌症、關節疾病和膽嚢疾病。例如本發明化合物可與其它降低血壓或者降低LDL:HDL之比的治療藥或 者引起LDL膽固醇循環水平增加的藥物聯用。在糖尿病患者中，本 發明化合物還可與用來治療微血管病相關併發症的治療藥物聯用。本發明化合物可與用於治療肥胖症及其相關併發症代謝症候群 和II型糖尿病的其它療法一同使用，這些藥物包括雙胍類藥物、胰 島素(合成胰島素類似物)和口服抗高血糖藥(分為膳食血糖調節劑和oc-葡糖苷酶抑制劑)。本發明另一方面，本發明的化合物或其藥學上可接受的鹽可與 PPAR調製劑聯合給藥。PPAR調製劑包括但不限於PPARa激動劑和 /或PPARY激動劑或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、這些鹽的溶劑 合物或前藥。合適的PPPARoc激動劑和/或PPARy激動劑、其藥學上 可接受的鹽、溶劑合物、這些鹽的溶劑合物或前藥是本領域眾所周 知的。另外，本發明可以與磺醯脲聯合使用。本發明還包括本發明的 化合物與降膽固醇藥聯用。本申請所提及的降膽固醇藥包括但不限 於HMG輔酶A還原酶(3-羥基-3-曱基戊二醯輔酶A還原酶)抑制劑。 合適的HMG輔酶A還原酶抑制劑為抑制素。本申請中，術語"降膽固醇藥"還包括不論是活性的或者無活性 的HMG輔酶A還原酶抑制劑的化學修飾，例如酯、前藥和代謝 物。本發明還包括本發明化合物與迴腸膽汁酸轉運系統抑制劑(IB AT 抑制劑)聯用。本發明還包括本發明化合物與膽汁酸結合樹脂聯用。本發明還包括本發明化合物與膽汁酸螯合劑(例如考來替泊或考 來烯胺或考來膠)聯用。本發明另外再一方面提供聯合治療，該治療包括給予需要這種 治療性治療的溫血動物(例如人)有效量的本發明化合物或其藥學上可 接受的鹽，任選的藥學上可接受的稀釋劑或載體，以及同時、序貫 或單獨給予一種或多種選自以下的藥物或其藥學上可接受的鹽、溶或前藥，任選的藥學上可接受的稀釋劑或載體CETP (膽固醇酯轉移蛋白)抑制劑；膽固醇吸收拮抗劑；MTP (微粒體轉移蛋白)抑制劑；煙酸衍生物，包括緩釋和組合產品；植物甾醇化合物；普羅布考；抗凝藥；(o-3脂肪酸；其它抗肥胖症化合物，例如西布曲明、芬特明、奧利司他、安 非他酮、麻黃鹼、曱狀腺素；抗高血壓化合物，例如血管緊張素轉化酶(ACE)抑制劑、血管緊 張素II受體拮抗劑、腎上腺素能阻斷劑、a腎上腺素能阻斷劑、(3腎 上腺素能阻斷劑、混合a/p腎上腺素能阻斷劑、腎上腺素能刺激劑、 釣通道阻斷劑、AT-1阻斷劑、促尿食鹽排洩藥、利尿藥或血管擴張藥；黑色素濃集激素(melanin concentrating hormone, MCH)調節劑；NPY受體調節劑；食慾肽受體調節劑；磷酸肌醇依賴性蛋白激酶(PDK)調節劑；或者核受體調節劑，例如LXR、 FXR、 RXR、 GR、 ERRot、 ERRp、 PPARa、 PPARP、 PPARy和RORot;單胺傳遞調製劑(monoamine transmission-modulating agent), 例 如選擇性5-羥色胺重攝取抑制劑(SSRI)、去曱腎上腺素重攝取抑制劑 (NARI)、去曱腎上腺素-5-羥色胺重攝取抑制劑(SNRI)、單胺氧化酶 抑制劑(MAOI)、三環類抗抑鬱藥(TCA)、去曱腎上腺素能及特異性 5-羥色胺能抗抑鬱藥(NaSSA);抗精神病藥例如奧氮平和氯氮平；5-羥色胺受體調節劑； 瘦蛋白/瘦蛋白受體調節劑； 生長素釋放肽/生長素釋放肽受體調節劑； DPP-IV抑制劑。本發明另外再一方面提供聯合治療，該治療包括給予有效量的 本發明化合物或其藥學上可接受的鹽，任選的藥學上可接受的稀釋 劑或載體，以及同時、序貫或單獨給予極低熱量飲食(very low calorie diet, VLCD)或低熱量飲食(low-calorie diet, LCD)。因此，本發明又一特徵是，提供用於治療需要這種治療的溫血 動物(例如人)的肥胖症及其相關併發症的方法，該方法包括給予所述 動物有效量的本發明化合物或其藥學上可接受的鹽，並同時、序貫 或單獨給予有效量的來自其它類型的化合物，所述其它類型的化合 物為本文聯合治療部分所述化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑合 物、這些鹽的溶劑合物或前藥。因此，本發明又一特徵是，提供治療需要這種治療的溫血動物 (例如人)的高脂血症的方法，該方法包括給予所述動物有效量的本發 明化合物或其藥學上可接受的鹽，並同時、序貫或單獨給予有效量 的來自其它類型的化合物，所述其它類型的化合物為本文聯合治療 部分所述化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、這些鹽的溶劑 合物或前藥。本發明又一方面提供藥物組合物，所述組合物包含本發明化合 物或其藥學上可接受的鹽及來自本文聯合治療部分所述其它類型的 化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、這些鹽的溶劑合物或前 藥，以及藥學上可接受的稀釋劑或載體。本發明又一方面提供藥盒，所述藥盒包括本發明化合物或其藥或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、這些鹽的溶劑合物或前藥。本發明又一方面提供藥盒，所述藥盒包括a)第 一單位劑型的本發明化合物或藥學上可接受的鹽；合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、這些鹽的溶劑合物或前 藥；和c)裝有所述第一劑型和第二劑型的包裝。 本發明又一方面提供藥盒，所述藥盒包括 a)第一單位劑型的本發明化合物或藥學上可接受的鹽，以及藥 學上可接受的稀釋劑或載體；合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、這些鹽的溶劑合物或前 藥；和c)裝有所述第一劑型和第二劑型的包裝。根據本發明另 一特徵提供本發明的化合物或其藥學上可接受的 鹽及一種本文聯合治療部分所述的其它化合物或其藥學上可接受的 鹽、溶劑合物、這些鹽的溶劑合物或前藥在製備用於治療溫血動物 (例如人)的肥胖症及其相關併發症的藥物中的用途。根據本發明另 一特徵提供本發明的化合物或其藥學上可接受的 鹽及一種本文聯合治療部分所述的其它化合物或其藥學上可接受的 鹽、溶劑合物、這些鹽的溶劑合物或前藥在製備用於治療溫血動物 (例如人)的高脂血症的藥物中的用途。本發明又 一 方面提供聯合治療，該治療包括給予需要這種治療 性治療的溫血動物(例如人)有效量的本發明化合物或其藥學上可接受 的鹽以及任選的藥學上可接受的稀釋劑或載體，且同時、序貫或單 獨給予有效量的一種本文聯合治療部分所述的其它化合物或其藥學 上可接受的鹽、溶劑合物、這些鹽的溶劑合物或前藥以及任選的藥 學上可接受的稀釋劑或載體。此外，本發明化合物還可與用於治療肥胖症相關病症(例如II型糖尿病、代謝症候群、血脂異常、葡萄糖耐量異常、高血壓、冠心 病、非酒精性脂肪肝炎、骨關節炎和某些癌症)及精神疾病和神經疾 病的治療藥物聯用。應該理解的是，肥胖症和體重超重有醫學上可接受的定義。患 者可以通過例如測量體質指數(BMI)來確定，體質指數是將體重(千克) 除以身高(米)的平方，可將結果與定義進行比較。藥理活性本發明化合物對CB1基因受體產物具有活性。Devane等， Molecular Pharmacology, 1988， 34， 605或WO 01/70700或EP 656354 介紹了測定本發明化合物對中央(central)大麻素受體的親和力的方 法。或者，可如下進行測定。將10|ig用CB1基因穩定轉染的細胞製備的膜懸浮於20(^1 lOOmM NaCl、 5mM MgCl2、 ImM EDTA、 50mM HEPES (pH 7,4)、 ImM DTT、 0.1。/。 BSA和100pM GDP中。向其中加入EC80濃度的 激動劑(CP55940)、所需濃度的試驗化合物和O.l^Ci [35S]-GTPYS。在 30。C下進行反應45分鐘。然後用細胞收集器將樣品轉移到GF/B濾 板上，用洗滌緩衝液(50mMTris(pH7.4)、 5mMMgCl2、 50mMNaCl) 洗滌。濾板然後用閃爍體覆蓋，對保留在濾板上的["S]-GTPyS進行 計數。在不存在所有配體(最小活性)時，或者在EC80濃度的CP55940 (最大活性)存在下測定活性。分別將這些活性設定為0%和100%活 性。在新配體的不同濃度下，計算出活性，以佔最大活性的百分比 表示，並繪圖。運用等式y=A+((B-A)/l+((C/x) tJD))，代入數據，求 出IC50值，即在所用條件下，達到GTPyS結合最大抑制半數所需要 的濃度。本發明化合物在CB1受體(IC50 <1樣1摩爾)時具有活性。最優選化合物的IC50 苯基1-1//-吡唑-3-曱酸乙酯在氮氣氛下，將1-(2,4-二氯苯基)-5-(4-羥基苯基)-1//-吡唑-3-曱 酸乙酯(510mg， 1.35mmol)懸浮於二氯曱烷(20ml)，加入三乙胺 (0.75ml， 5.4mmo1)。使所得使混合物冷卻至0°C，滴加1-丙烷石黃醯氯 (0.30ml， 2.7mmo1)。將混合物在0。C下攪拌1小時。然後反應混合物 用二氯曱烷稀釋至40ml，再用飽和NaHC03 (3 x 20ml)和鹽水(20ml) 洗滌。有機層經乾燥(MgS04)，過濾後減壓濃縮，得到油狀物 (0.64g， 98%)。粗產物無需進一步純化便可使用。'H-畫R (CDC13): S 1.12 (t, 3H)， 1.43 (t, 3H), 2.01 (m， 2H), 3.23 (m， 2H)， 4.46 (q， 2H)， 7.07 (s, 1H)， 7.19-7.46 (m， 7H)。MS: 483 (M+1)。步驟E 丙烷-l-磺酸4-「2-(2,4-二氯苯基V5-(哌咬-l-基氨基曱醯基V 27/-吡唑-3-基1苯酯在氮氣氛下，將l-氨基哌啶鹽酸鹽(36mg, 0.26mmol)溶於曱苯 (l.Oml)。在室溫下滴加三曱基鋁(2M的曱苯溶液，0.17ml)。然後將 所得混合物在室溫下攪拌40分鐘。再將該混合物加到l-(2,4-二氯-苯 基)-5-[4-(丙烷-l-磺醯基氧基)苯基]-l/7-吡唑-3-甲酸乙酯(42mg， 0.087mmol)與DCM (l.Oml)的攪拌懸浮液中，將所得混合物於60。C加 熱過夜。反應物通過加入水猝滅，然後在水(20ml)和DCM (20ml)之 間分配。有機層用水洗滌(3 x 10ml)，然後減壓濃縮。殘餘物用反相 HPLC純化(C8柱，5-100%乙腈水溶液(緩衝劑0.1M乙酸銨))。產物部分用乙酸乙酯稀釋，用水洗滌若干次。將有機層減壓濃縮後，將殘餘物冷凍乾燥，得到白色固體(26mg， 55%)。'H-固R (CDC13): U1 (t, 3H), 1.43 (m， 2H), 1.76 (m， 4H)， 2.00 (m， 2H), 2.85 (m， 4H), 3.22 (m, 2H)， 7.11 (m， 1H)， 7.20 (m, 4H)， 7.37 (m, 2H), 7.49 (m， 1H)。 MS: 537 (M+l)。9) 丙烷-l-磺酸4-『4-溴-2-(2,4-二氯苯基)-5-f哌啶-l-基氨基甲醯基)畫 2/T-吡唑-3-基l苯酯步驟A 4-溴-l-(2,4-二氯笨基V544-(丙烷-l-磺醯基氧基)苯基l-l/7-吡 唑-3-甲酸乙酯將按8中步驟D製備的l-(2,4-二氯苯基)-5-[4-(丙烷-l"黃醯基氧 基)苯基]-吡唑-3-曱酸乙酯(597mg ， 1.23mmo1)溶於二氯曱烷 (15ml)，加入溴(0.06ml， 1.23mmol)的二氯甲烷(lml)溶液，將所得混 合物在室溫下攪拌過夜。再加入溴(0.06ml， 1.23mmo1)，將混合物再 攪拌20小時。反應混合物用二氯曱烷稀釋至80ml，然後用飽和 NaHC03 (40ml) 、 20% Na2S205 (40ml)、飽和NaHC03 (2x40ml)和鹽水 (40ml)洗滌。有機層經乾燥(MgS04)，過濾後減壓濃縮，得到橙色油 狀物(0.598, 73%)。粗產物無需進一步純化便可使用。'H-醒R (CDC13): S 1.12 (t， 3H), 1.44 (t, 3H)， 2.01 (m, 2H)， 3.24 (m， 2H), 4.48 (q， 2H), 7.2-7.46 (m, 7H)。 MS: 561 。步驟B 丙烷-l-磺酸4-「4-溴-2-(2,4-二氯苯基)-5-(哌啶-1-基氨基曱醯 基)-2//-吡唑-3-基1苯酯標題化合物按8中步驟E所述類似方法製備，使4-溴-l-(2，4-二 氯苯基)-5-[4-(丙烷-1-磺醯基氧基)苯基]-1//-吡唑-3-甲酸乙酯與1-氨基 哌咬鹽酸鹽反應，得到26mg標題化合物，為白色固體。收率 25%。、H畫薩R (CDC13): U2 (t， 3H), 1.43 (m， 2H), 1.74 (m, 4H)， 2.01 (m， 2H)， 2.90 (m, 4H)， 3.24 (m, 2H), 7.21-7.45 (m, 7H)。MS: 615。10) l-Wl-(2,4-二氯苯基)-4-甲基-5-M-『(丙磺醯基)氧基l笨基W好-吡 唑-3-基)羰基1氨基}環戊烷曱酸甲酯步驟A 1-氨基環戊烷曱酸曱酯鹽酸鹽將亞硫醯氯(l,5ml)溶於甲醇(15ml)後倒入1-氨基環戊烷曱酸 (100mg， 0.774mmol)中。使混合物回流1小時。蒸發溶劑，得到產 物(107mg, 77%)。H雨R (399.964固z) 5 9.00-8.60 (br, 3H)， 3.79 (s, 3H)， 2.23 (s， 4H)， 2.14-2.00 (m, 2H)， 1.90-1,76 (m， 2H)。步驟B 1-({「5-「4-(苄氧基)苯基1-1-(2,4-二氯苯基)-4-甲基-1圧吡唑-3-基l羰基l氨基)環戊烷曱酸曱酯將按1中步驟D製備的5-[(4-苄氧基)苯基]-1-(2,4-二氯苯基)-4-曱基-1//-吡唑-3-曱酸(59mg, 0.130mmol)的DCM (2ml)溶液與草醯氯 (2ml)的DCM (20ml)溶液混勻。力口入一滴DMF，反應在室溫避光下 持續1小時。蒸發溶劑，加入DCM (2ml)，將醯氯混合物加到1-氨 基環戊烷曱酸曱酯鹽酸鹽(23mg， 0.130mmol)與DCM (2ml)和K2C03 (水溶液，10% (重量)，2ml)的混合物中。反應在室溫下持續3小 時。分離各相，有機相用水洗滌，經MgS04乾燥，得到產物 (71mg， 94%)。&麗R (399.964 MHz) 5 7.43-7.23 (m, 9H)， 7.06-7.00 (m， 2H)， 6.93-6.87 (m， 2H)， 5.02 (s, 2H)， 3,75 (s， 3H)， 2.40-2.30 (m, 2H)， 2.34 (s， 3H)， 2.14-2.04 (m， 2H)， 1.87-1.77 (m， 4H)。MSw/z578, 580, 582 (M+H)+。步驟C l-〖m-(2，4-二氯苯基)-5-(4-羥基苯基)-4-曱基-1//-吡唑-3-基l 羰基}氨基)環戊烷曱酸曱酯將三氟化硼-乙醚溶液(156(nl， 1.23mmol)加到1-({[5-[4-(千氧基)苯基]-1-(2,4-二氯苯基)-4-曱基-1//-吡唑-3-基]羰基}氨基)環戊烷曱酸 曱酯(51mg， 0.088mmol)和二曱硫(9(^1， 1.23mmol)與DCM (2ml)的 混合物中。反應在室溫避光下持續46小時。加入水和DCM,分離 各相，有機相用水洗滌，經MgS04乾燥(39mg, 90%)。NMR (399.964 MHz) S 7.60-6.60 (m, 8H), 3.72 (s, 3H)， 2.43-2.23 (m, 2H), 2.26 (s, 3H)， 2.15-2.00 (m， 2H), 1.85-1.75 (m, 4H)。 MSw/z488， 490， 492 (M+H)+。步驟D l-(rn-(2,4-二氯苯基V4-曱基-5-M-「(丙磺醯基)氣基1苯基V 1//-吡唑-3-基)羰基1氨基}環戊烷曱酸甲酯在-78。C下，依次將TEA (100pl)和1-丙烷磺醯氯(30pl， 0.268mmol)加到1-({[1-(2，4-二氯苯基)-5-(4-羥基苯基)-4-甲基-1//-吡 唑-3-基]羰基〉氨基)環戊烷甲酸曱酯(39mg， 0.080mmol)與無水DCM (1.5ml)的混合物中。在-78。C、 N2(g)T，將反應持續1.5小時。加入 水和DCM，使溫度升至室溫。分離各相，有機相用水洗滌，經 MgS04乾燥。產物用製備型HPLC純化(kromasil C8柱，乙酸銨(水 溶液，O.IM):乙腈，在約88%乙腈時產物出現)，得到產物(17mg， 35%,近白色粉末狀物)。'H畫R (399.964 MHz) S 7.45-7.39 (br， 1H)， 7.32-7.28 (m， 2H), 7.27-7.19 (m, 3H), 7.18-7.12 (m， 2H)， 3.76 (s， 3H), 3.26-3.20 (m, 2H), 2.40-2.30 (m， 2H), 2.35 (s， 3H)， 2,15-2.05 (m， 2H)， 2.05-1.95 (m， 2H), 1.88-1.78 (m， 4H), 1.12 (t, 3H)。對於[C27H29Cl2N306S+H]+, HRMS計算值594.123，實測值 594.121。11)碳酸4-〖2-〖2,4-二氯-苯基)-4-曱基-5-〖哌啶-1-基氨基曱醯基)-2好-吡唑-3-基l-苯酯丙酯將按1中步驟F製備的1-(2,4-二氯-苯基)-5-(4-羥基苯基)-4-曱 基-,哌啶-1 -基-1/7-吡唑-3-曱醯胺(0.44g ， 1 .OOmmol)溶於二氯曱烷(lOml)，加入三乙胺(0.28ml， 2.24mmol)。在(TC下加入氯曱酸丙酯 (0.14ml， 1.24mmol)，攪拌反應物40分鐘後濃縮，產物用快速色譜 法純化(己烷:EtOAc 70:30- 50:50),得到345mg (65%)標題化合物。 再用製備型HPLC純化，得到239mg標題化合物。NMR (CDCI3): 5 7.71-7.18 (8H， m)， 4.24 (2H， t), 2.93 (4H, m)， 2.40 (3H, s), 1.78 (6H, m), 1.46 (2H， m)， 1.03 (3H， t)。MS m/z 553 (M+Na)。HPLC: 94.15%。12) 噻吩-2-磺酸4-U-(2,4-二氯苯基)-4-曱基-3-"底啶-l-基氨基)羰 基1-1仏吡唑-5-基}苯酯在-78。C、 Nz(g)下，將噻吩-2-石黃醯氯(433mg， 2.37mmol)的 DCM (2.5ml)溶液加到按1中步驟F製備的l-(2,4-二氯苯基)-5-(4-羥 基苯基)-4-曱基-^派咬-1 -基-1//-吡唑-3-曱醯胺(200mg， 0.45mmol)和 TEA (0.5ml， 3.59mmol)與DCM (2.5ml)的混合物中。反應在-78。C下 持續2小時後，在室溫持續19小時。加入水，分離各相。有機相用 水洗滌，經MgS04乾燥。產物再用製備型HPLC純化(kromasil C8 柱，乙酸4妄(水溶液，O.IM):乙腈，在100%乙腈時產物出現)，得到 近白色粉末狀物(158mg， 60%)。'H麗R (399.964 MHz) 5 7.71-7.67 (m， 1H)， 7.67-7,57 (br, 1H), 7.50-7.46 (m， 1H)， 7.35 (s， 1H), 7.25 (s, 2H), 7.07-7.00 (m, 3H)， 6.98-6.92 (m, 2H)， 2.86-2.76 (m, 4H)， 2.29 (s, 3H), 1.73-1.65 (m, 4H), 1.42-1.33 (m, 2H)。對於[C26H24Cl2N404S2+H]+, HRMS計算值591.069。實測值 591.067。13) 吡啶-3-磺酸441-(2，4-二氯苯基)-4-曱基-3-『f哌啶-l-基氨基)羰 基1-1〃-吡唑-5-基}苯酯步驟A:吡啶-3-磺酸4-n-a4-二氯苯基V4-曱基-3-「(哌啶-l-基氨基)羰基l-lH-吡唑-5-基!苯酯在-78。C、 N2(g)下，將吡啶-3-磺醯氯(144mg， 0.67mmol)與 DCM (10ml)的懸浮液加到按實施例1中步驟F製備的l-(2,4-二氯苯 基)-5-(4-羥基苯基)-4-甲基-7V-哌啶-l-基-l//-吡唑-3-甲醯胺(200mg， 0.45mmol)和TEA (0.5ml， 3.59mmol)與DCM (2.5ml)的混合物中。反 應在-78。C下持續1.5小時後，在室溫下持續30分鐘。加入水，分離 各相。有機相用水洗滌，經MgS04乾燥。產物再用快速色譜法純化 (Si02,曱苯:乙酸乙酯，在42%乙酸乙酯時產物出現)，得到標題化合 物(216mg, 82%， 4分末狀物)。'H畫R (399.964 MHz) 5 8.95-8.85 (m, 2H), 8.10-8.04 (m, 1H), 7.64 (s, 1H)， 7.50-7.45 (m, 1H)， 7.44-7.40 (m， 1H)， 7.34-7.24 (m, 2H), 7.09-7.04 (m， 2H)， 7.00-6.95 (m， 2H)， 2.88-2.78 (m， 4H)， 2.33 (s, 3H)， 1.78-1.68 (m， 4H), 1.46-1.36 (m, 2H)。對於[(:271125(:12^048+司+， HRMS計算值586.108。實測值 586.111。14)2-(4-U-(2,4-二氯苯基V4-甲基-3-『(哌啶-l-基氨基)羰基l-l好-吡 唑-5-基}苯氧基)乙基l乙基氨基曱酸叔丁酯 步驟A:乙基(2-羥乙基)氨基甲酸叔丁酯將二碳酸二叔丁酯(3.19g， 14.6mmol)的THF (10ml)溶液加到2-(乙氨基)乙醇(1.00g， 112mmol)中，在室溫下反應3小時。減壓蒸發 溶劑，得到粗產物(2.28g)。雨R (499.961 MHz) 5 3.71-3.65 (br， 2H), 3.55-3.35 (br, 1H), 3.35-3.30 (br, 2H)， 3.30-3.20 (br， 2H), 1.43 (s， 9H), 1.07 (t， 3H)。步驟B: 「2-(4-{1 -(2,4-二氯苯基V4-曱基-3-「(哌啶-1 -基氨基)羰基l-1 吡唑-5-基}笨氣基)乙基1乙基氨基曱酸詐又丁酯將按1中步驟F製備的l-(2，4-二氯苯基)-5-(4-羥基苯基)-4-曱基-7V-哌啶-l-基-l/^吡唑-3-曱醯胺(151.6mg, 0.34mmol)和乙基(2-羥乙基)氨基曱酸叔丁酯(408.6mg， 1.73mmol)在甲苯(lml)中混勻，在單節 (single node)微波爐中於18(TC重複反應。反應時間共為2小時。在 每次加熱前加入氰基亞曱基三-iV-丁基正膦(總量為925mg, 3.83mmo1)。然後蒸發溶劑，產物用製備型HPLC純化(kromasil C8 柱，乙酸銨(水溶液，O.IM):乙腈，在100%乙腈時產物出現)，用快 速色譜法純化(Si02,甲苯:乙酸乙酯，在30%乙酸乙酯時產物出現)， 得到近白色粉末狀物(125mg， 60%)。&麗R (399.964 MHz) S 7.62 (s, 1H), 7.37 (s， 1H), 7.23 (s， 2H), 7.01-6.95 (m， 2H)， 6.81-6.75 (m, 2H)， 4.05-3.95 (br, 2H), 3.55-3.45 (br, 2H), 3.35-3.25 (br， 2H), 2.86-2,78 (br， 4H), 2.32 (s, 3H), 1.75-1.65 (m, 4H), 1.41 (s, 9H)， 1.45-1.35 (m, 2H)， 1.08 (t, 3H)。MSm/z616, 618， 620 (M+H)+。15) 3-甲基丁烷-l-磺酸4-{1-(2,4-二氯苯基)-4-曱基-3-〖(哌啶-1-基氨 基)羰基1-1払吡唑-5-基}苯酯在匿78。C、 N2(g)下，將3-曱基丁烷-l-磺醯氯(84mg， 0.49mmo1) 的DCM (2ml)溶液加到按l中步驟F製備的1-(2,4-二氯苯基)-5-(4-羥 基笨基)-4-甲基-7V-哌啶-l-基-l/7-吡唑-3-甲醯胺(100mg， 0.23mmol)和 TEA (0.5ml， 3.59mmol)與DCM (2ml)的混合物中。反應在-78。C下持 續1小時。加入水，分離各相。有^4目用水洗滌，經MgS04乾燥。 產物再用製備型HPLC純化(kromasil C8柱，乙酸銨(水溶液，0.1M): 乙腈，在100%乙腈時產物出現)，得到近白色粉末狀物(94mg， 72%)。'H NMR (399.964 MHz) 5 7.85-7.45 (br， 1H), 7.38 (s， 1H), 7.29-7.25 (m， 2H)， 7.23-7.18 (m， 2H)， 7.16-7.11 (m, 2H), 3.25-3.18 (m, 2H)， 2.88-2.80 (m, 4H)， 2.33 (s, 3H)， 1.86-1.77 (m， 2H)， 1.76-1.65 (m, 5H), 1.45-1.34 (m， 2H)， 0.92 (d, 6H)。對於[C27H32Cl2N4(34S+H]+, HRMS計算值579.160。實測值 579.159。16) 3,3-二曱基丁烷-1-磺酸4-U"2,4-二氯苯基V4-甲基-3-(哌啶-l-基 氨基)羰基1-1好-吡唑-5-基}苯酯在78°C、 N2(g)T,將3,3-二曱基丁烷-l-磺醯氯(59mg， 0.32mmol)的DCM (2ml)溶液加到按1中步驟F製備的l-(2,4-二氯苯 基)-5-(4-羥基苯基)-4-甲基-TV-哌啶-l-基-l/7-吡唑-3-曱醯胺(103mg， 0.23mmol)和TEA(0.5ml， 3.59mmol)與DCM (2ml)的混合物中。反應 在-78。C下持續1小時。加入水，分離各相。有機相用水洗滌，經 MgS04乾燥。產物再用製備型HPLC純化(kromasil C8柱，乙酸銨 (水溶液，O.IM):乙腈，在100%乙腈時產物出現)，得到近白色粉末 狀物(94mg， 68%)。'H畫R (399.964 MHz) S 8.20-7.40 (br， 1H)， 7.36 (s, 1H)， 7.28-7.22 (m， 2H), 7.21-7.16 (m, 2H)， 7,15-7.09 (m， 2H)， 3.20-3.13 (m， 2H)， 2.87-2.80 (m， 4H), 2.31 (s， 3H)， 1.83-1.76 (m， 2H), 1.73-1.65 (m, 4H)， 1,43-1.32 (m, 2H)， 0.89 (s, 9H)。對於[(3281134(:1^4048+司+， HRMS計算值593.176。實測值 593.176。17) 1-(2,4-二氯苯基)-5-{4-2-(1,3-二氧雜環戊烷-2-基)乙氧基1苯基1-4-曱基-7\^底啶-1-基-1好-吡唑-3-曱醯胺2-(2-溴乙基)-l，3-二氧雜環戊烷(60mg， 0.33mmo1)、按1中步驟 F製備的1-(2,4-二氯苯基)-5-(4-羥基苯基)-4-曱基-iV-哌啶-l-基-l/Z-吡 唑隨3-甲醯胺(100mg, 0.22mmol)和碳酸鉀(150mg, 1.09mmol)在乙腈 (25ml)中回流15小時。蒸發溶劑，加入水和DCM，分離各相，有機 相用水洗滌後乾燥(MgS04)。產物再用製備型HPLC純化(kromasil C8 柱，乙酸銨(水溶液，O.IM):乙腈，在100%乙腈時產物出現)，得到 近白色粉末狀物(60mg, 49%)。NMR (399.964固z) 5 7.80-7.50 (br， 1H), 7.36 (s, 1H), 7.21 (s, 2H), 7.00-6.94 (m, 2H), 6.80-6.74 (m， 2H), 5.02 (t, 1H)， 4,04 (t， 2H)， 3.96-3.78 (m， 4H)， 2.86-2.78 (m， 4H), 2.30 (s, 3H), 2.09 (q， 2H), 1.74-1.65 (m, 4H), 1,42-1.32 (m, 2H)。對於[C27H3oCl2N404+H]+， HRMS計算值545.172。實測值 545.172。18) 丙烷-l-磺酸442-(2,4-二氯-3-氟苯基)-4-甲基-5-(哌啶-1-基氨基 甲醯基)-27/-吡唑-3-基1苯酯步驟A: 1 -(2,4-二氯-3-氟苯基)-5-(4-曱氧基苯基V4-甲基-1/7-吡唑-3-甲酸由鈉金屬(0.18g, 7.89mmol)的20ml無水乙醇製得乙醇鈉溶液。 向該溶液中加入2-乙醯基-4-(4-曱氧基-苯基)-3-曱基-4-氧代-丁酸乙酯 (1.73g， 5.92mmo1)，將反應混合物在室溫下攪拌30分鐘。在保持 5。C以下溫度的同時，分5次加入2，4-二氯-3-氟氯化重氮鎖預製溶液 (由2，4-二氯-3-氟苯胺(1.30g， 7.22mmol)的3ml 24% HC1溶液和亞賄 酸鈉(0.51g， 7.39mmol)的3.5ml水溶液在0。C下製備)。在室溫下攪拌 2.5小時後加入水，產物用EtOAc萃取(3次)。將合併的有機萃取物 千燥(Na2S04)，過濾後蒸發。將殘餘物溶於乙醇(40ml),加入氫氧化 鈉(1.00g, 25.0mmol)的水(5ml)溶液。回流沸騰2小時後，使反應混 合物冷卻，用HC1酸化，產物用EtOAc萃取(3次)。洗滌，乾燥 (Na2S04),過濾後濃縮，殘餘物用快速色譜法純化(己烷:EtOAc 70:30-50:50),得到1.37g (31%)標題化合物，為淺褐色固體。步驟B: 1-(2,4-二氯-3-氟-苯基)-5-(4-曱氣基-苯基)-4-曱基^-哌啶-1-基-1//-吡唑-3-曱醯胺將1-(2，4-二氯-3-氟-苯基)-5-(4-曱氧基-苯基)-4-曱基-1//-吡唑-3-曱酸(1.37g， 3.43mmol)懸浮於二氯曱烷(20ml)中，滴加幾滴DMF 後，加入草醯氯(0.87g， 6.86mmo1)。將反應混合物回流2小時。冷 卻至室溫後除去溶劑，將粗製醯氯再溶於二氯曱烷(20ml)，冷卻至 0°C,依次加入Et3N (0.96ml, 6.94mmol)和l-氨基哌啶(0.37ml，3.62mmol)。移開水浴，將反應混合物在室溫下攪拌過夜。加入水， 產物用二氯甲烷萃取(3次)，將合併的萃取物乾燥(Na2S04)，過濾後 蒸發。用快速色譜法純化(己烷:EtOAc 50:50)，得到0.79g (48%)標題 化合物，為淺褐色固體。步驟C: 1-(2,4-二氯-3-氟-苯基)-5-(4-羥基-苯基)-4-曱基-]\^哌啶-1-基-1//-吡唑-3-曱醯胺在(TC下，將1-(2,4-二氯-3-氟-苯基)-5-(4-曱氧基-苯基)-4-曱基-^哌啶-1_基_1//_吡唑—3-曱醯胺(0,79g, 1.66mmol)溶於40ml 二氯甲 烷。加入三溴化硼(0.32ml， 3.31mmo1)，移開冰浴，在室溫下持續攪 拌2小時後，將其倒入冰水中，用DCM萃取(3次)。將合併的萃取 物乾燥(Na2S04)，過濾後濃縮。用快速色譜法純化(EtOAc)，得到 0.36g(47。/。)標題化合物，為無色固體。步驟D:丙烷-l-磺酸4-「2-(2,4-二氯-3-氟-苯基V4-曱基-5-(哌咬-l-基 氨基曱醯基V2/Z-吡唑-3-基l-笨酯向1-(2,4-二氯-3-氟-苯基)-5-(4-羥基-苯基)-4-曱基-iV-哌啶-l-基-l//-吡唑-3-甲醯胺(0.36g， 0.78mmol)的二氯曱烷(10ml)溶液中加入三 乙胺(0.22ml， 1.56mmo1), 4吏反應混合物冷卻至0°C。加入1-丙烷磺 醯氯(0.22g, 1.56mmo1)，移開水浴，將反應混合物在室溫下攪拌2 小時。加入水，產物用DCM萃取(2次)，合併的有機萃取物用水洗 滌，乾燥(Na2S04)，過濾後濃縮。用快速色譜法純化(己烷:EtOAc梯 度)，得到100mg (23%)標題化合物，為無色固體。HPLC純度 80%。用製備型HPLC純化，得到40mg標題化合物。'H麗R(CDCl3): 5 7.50-7.20 (7H, m)， 3.57-3.23 (6H， m), 2.37 (3H, s), 2.10-1.80 (6H， m)， 1.70-1.50 (2H, m)， U0(3H，t)。MS: 591 (M+Na)。 HPLC: 97.1%。19) 5-氯噻吩-2-磺酸442-(2,4-二氯苯基)-4-曱基-5-〖哌啶-1-基氨基甲醯基)-2好-吡唑-3-基l苯酯在氮氣氛下，將按1中步驟F製備的l-(2，4-二氯-苯基)-5-(4-羥 基-苯基)—4-曱基-iV-哌啶-1 -基-1//-吡唑-3-曱醯胺(1 OOmg， 0.22mmol)溶 於無水二氯甲烷(3ml)，加入三乙胺(0.09ml)。然後加入溶於無水二氯 曱烷(2ml)中的5-氯噻吩-2-磺醯氯(0.54mg, 0.24mmo1)。將反應混合 物在室溫下攪拌過周末。反應混合物用二氯曱烷稀釋至20ml後，用 水(2x5ml)和鹽水(5ml)洗滌。有機層經減壓濃縮，得到油狀物。粗產 物用反相HPLC純化(Kromasil C8, 5-100% MeCN的水與0.1M乙酸 銨溶液)。產物部分經減壓濃縮後，將殘餘物溶於二氯曱烷，用水和 鹽水洗滌。有機層經乾燥(MgS04),過濾後減壓濃縮，得到標題化合 物，為黃色固體。'H國畫R (CDC13): 5 1.42-1.50 (m, 2H), 1.73-1.81 (m， 4H), 2.39 (s, 3H), 2,84-2.92 (m, 4H), 6.95 (d， 1H), 7.04-7.14 (m, 4H)， 7.30-7.36 (m, 3H), 7.44 (d, 1H)， 7.63 (s, 1H)。MS: 625 (M+l)。 HPLC:純度>99%。游離鹼合成的通用方法方法Aformula see original document page 65
權利要求
1.一種化合物的甲磺酸鹽、半-1，5-萘二磺酸鹽、1，2-乙二磺酸鹽、鹽酸鹽或硫酸氫鹽形式，所述化合物選自(1)丁烷-1-磺酸4-[2-(2，4-二氯苯基)-4-甲基-5-(哌啶-1-基氨基甲醯基)-2H-吡唑-3-基]苯酯；(2)1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基-5-[4-(4，4，4-三氟丁氧基)苯基]-N-哌啶-1-基-1H-吡唑-3-甲醯胺；(3)丙烷-1-磺酸4-[2-(2，4-二氯-苯基)-4-甲基-5-(哌啶-1-基氨基甲醯基)-2H-吡唑-3-基]-苯酯；(4)丙烷-1-磺酸4-[2-(2，4-二氯苯基)-4-甲基-5-(嗎啉-4-基氨基甲醯基)-2H-吡唑-3-基]苯酯；(5)3，3，3-三氟丙烷-1-磺酸4-[2-(2，4-二氯苯基)-4-甲基-5-(哌啶-1-基氨基甲醯基)-2H-吡唑-3-基]苯酯；(6)4，4，4-三氟丁烷-1-磺酸4-[2-(2，4-二氯苯基)-4-甲基-5-(哌啶-1-基氨基甲醯基)-2H-吡唑-3-基]苯酯；(7)丙烷-1-磺酸[2-(2，4-二氯苯基)-4-甲基-5-(哌啶-1-基氨基甲醯基)-2H-吡唑-3-基]-2，6-二氟苯酯；(8)丙烷-1-磺酸4-[2-(2，4-二氯苯基)-5-(哌啶-1-基氨基甲醯基)-2H-吡唑-3-基]苯酯；(9)丙烷-1-磺酸4-[4-溴-2-(2，4-二氯苯基)-5-(哌啶-1-基氨基甲醯基)-2H-吡唑-3-基]苯酯；(10)1-{[(1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基-5-{4-[(丙磺醯基)氧基]苯基}-1H-吡唑-3-基)羰基]氨基}環戊烷甲酸甲酯；(11)碳酸4-[2-(2，4-二氯苯基)-4-甲基-5-(哌啶-1-基氨基甲醯基)-2H-吡唑-3-基]-苯酯丙酯；(12)噻吩-2-磺酸4-{1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基-3-[(哌啶-1-基氨基)羰基]-1H-吡唑-5-基}苯酯；(13)吡啶-3-磺酸4-{1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基-3-[(哌啶-1-基氨基)羰基]-1H-吡唑-5-基}苯酯；(14)[2-(4-{1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基-3-[(哌啶-1-基氨基)羰基]-1H-吡唑-5-基}苯氧基)乙基]乙基氨基甲酸叔丁酯；(15)3-甲基丁烷-1-磺酸4-{1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基-3-[(哌啶-1-基氨基)羰基]-1H-吡唑-5-基}苯酯；(16)3，3-二甲基丁烷-1-磺酸4-{1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基-3-[(哌啶-1-基氨基)羰基]-1H-吡唑-5-基}苯酯；(17)1-(2，4-二氯苯基)-5-{4-[2-(1，3-二氧雜環戊烷-2-基)乙氧基]苯基}-4-甲基-N-哌啶-1-基-1H-吡唑-3-甲醯胺；(18)丙烷-1-磺酸4-[2-(2，4-二氯-3-氟苯基)-4-甲基-5-(哌啶-1-基氨基甲醯基)-2H-吡唑-3-基]苯酯；和(19)5-氯噻吩-2-磺酸4-[2-(2，4-二氯苯基)-4-甲基-5-(哌啶-1-基氨基甲醯基)-2H-吡唑-3-基]苯酯；但是不包括吡啶-3-磺酸4-[2-(2，4-二氯苯基)-4-甲基-5-(哌啶-1-基氨基甲醯基)-2H-吡唑-3-基]苯酯鹽酸鹽。
2. —種或多種以下的化合物(1) 丁烷-l-磺酸4-[2-(2,4-二氯苯基)-4-曱基-5-(哌啶-l-基氨基曱醯 基)-2//-吡唑-3 -基]苯酯鹽酸鹽；(2) 丁烷-l-磺酸4-[2-(2，4-二氯苯基)-4-甲基-5-(哌啶-l-基氨基曱醯 基)-2//-吡唑-3-基]苯酯半-1 ，5-萘二磺酸鹽；(3) 丙烷-l-磺酸4-[2-(2，4-二氯苯基)-4-曱基-5-(嗎啉-4-基氨基曱醯 基)-2//-吡唑-3-基]苯酯鹽酸鹽；(4) 丙烷-l-磺酸4-[2-(2，4-二氯苯基)-4-甲基-5-(嗎啉-4-基氨基曱醯 基)-2//-吡唑-3-基]苯酯半-1 ，5-萘二磺酸鹽；(5) 丙烷-l-磺酸4-[2-(2,4-二氯苯基)-4-曱基-5-(嗎啉-4-基氨基曱醯 基)-2//-吡唑-3-基]苯酯曱磺酸鹽；(6) 4，4,4-三氟丁烷-1-磺酸4-[2-(2,4-二氯苯基)-4-曱基-5-(哌啶-l-基氨基甲醯基)-27/-吡唑-3-基]苯酯鹽酸鹽；(7) 4,4,4-三氟丁烷-1-磺酸4-[2-(2,4-二氯苯基)-4-曱基-5-(哌啶-l-基 氨基曱醯基)-2//-吡唑-3-基]苯酯甲磺酸鹽；(8) 4,4,4-三氟丁烷-l-磺酸4-[2-(2,4-二氯苯基)-4-曱基-5-(哌啶-l-基 氨基曱醯基)-2//-吡唑-3-基]苯酯半-l，5-萘二磺酸鹽；(9) 4,4,4-三氟丁烷-1-磺酸4-[2-(2,4-二氯苯基)-4-曱基-5-(哌啶-l-基 氨基曱醯基)-2//-吡唑-3-基]苯酯硫酸氫鹽；(10) 丙烷-l-磺酸4-[2-(2,4-二氯苯基)-4-甲基-5-(哌啶-l-基氨基甲醯 基)-2//-吡唑-3-基]-2,6-二氟苯酯鹽酸鹽；(11) 丙烷-l-磺酸4-[2-(2,4-二氯苯基)-4-曱基-5-(哌啶-l-基氨基曱醯 基)-2//-吡唑-3-基]-2,6-二氟苯酯曱磺酸鹽；(12) 丙烷-l-磺酸4-[2-(2，4-二氯苯基)-4-曱基-5-(哌啶-l-基氨基甲醯 基)-2//-吡唑-3-基]-2,6-二氟苯酯半-l,5-萘二磺酸鹽；(13) 3,3，3-三氟丙烷-1-磺酸4-[2-(2,4-二氯苯基)-4-曱基-5-(哌啶-l-基 氨基曱醯基)-2//-吡唑-3-基]苯酯鹽酸鹽；(14) 3，3,3-三氟丙烷-1-磺酸4-[2-(2,4-二氯苯基)-4-甲基-5-(哌啶-l-基 氨基曱醯基)-2//-吡唑-3-基]苯酯曱磺酸鹽；(15) 3，3,3-三氟丙烷-1-磺酸4-[2-(2,4-二氯苯基)-4-曱基-5-(哌啶-l-基 氨基曱醯基)-2//-吡唑-3-基]苯酯半-1，5-萘二磺酸鹽；(16) 3，3，3-三氟丙烷-1-磺酸4-[2-(2,4-二氯苯基)-4-曱基-5-(哌啶-l-基 氨基曱醯基)-2//-吡唑-3-基]苯酯硫酸氬鹽；(17) 3-曱基丁烷-l-磺酸4-[2-(2,4-二氯苯基)-4-曱基-5-(哌啶-l-基氨基 曱醯基)-2//-吡唑-3-基]苯酯鹽酸鹽；(18) 3-曱基丁烷-l-磺酸4-[2-(2，4-二氯苯基)-4-曱基-5-(哌啶-l-基氨基 曱醯基)-2//-吡唑-3-基]苯酯曱磺酸鹽；(19) 3-曱基丁烷-l-磺酸4-[2-(2,4-二氯苯基)-4-曱基-5-(哌啶-l-基氨基 曱醯基)-27/-吡唑-3-基]苯酯半-l,5-萘二磺酸鹽；(20) 3，3-二曱基丁烷-1-磺酸4-[2-(2,4-二氯苯基)-4-曱基-5-(哌啶-l-基氨基曱醯基)-27/-吡唑-3-基]苯酯鹽酸鹽；(21) 3，3-二甲基丁烷-1-磺酸4-[2-(2，4-二氯苯基)-4-甲基-5-(哌啶-l-基 氨基曱醯基)-2界吡唑-3-基]苯酯曱磺酸鹽；(22) 3，3-二曱基丁烷-1-磺酸4-[2-(2，4-二氯苯基)-4-曱基-5-(哌啶-1-基 氨基曱醯基)-2//-吡唑-3-基]苯酯半-1,5-萘二磺酸鹽；(23) 丙烷-l-磺酸4-[2-(2,4-二氯苯基)-4-曱基-5-(哌啶-l-基氨基曱醯 基)-2//-吡唑-3-基]苯酯鹽酸鹽；(24) 丙烷-l-磺酸4-[2-(2,4-二氯苯基)-4-曱基-5-(哌啶-l-基氨基曱醯 基)-2//-吡唑-3-基]苯酯曱磺酸鹽；(25) 丙烷-l-磺酸4-[2-(2,4-二氯苯基)-4-曱基-5-(哌啶-l-基氨基曱醯 基)-2//-吡唑-3-基]苯酯半-1，5-萘二磺酸鹽；(26) 丙烷-l-磺酸4-[2-(2，4-二氯苯基)-4-曱基-5-(哌啶-l-基氨基曱醯 基)-2//-吡唑-3-基]苯酯硫酸氫鹽；(27) 碳酸4-[2-(2,4-二氯苯基)-4-曱基-5-(哌啶-1-基氨基曱醯基)-2//-吡 唑-3-基]苯酯丙酯鹽酸鹽；(28) 碳酸4-[2-(2,4-二氯苯基)-4-曱基-5-(哌啶-1-基氨基曱醯基)-2//-吡 唑-3-基]苯酯丙酯曱磺酸鹽；(29) 碳酸4-[2-(2,4-二氯苯基)-4-曱基-5-(哌啶-1-基氨基曱醯基)-2//-吡 唑-3-基]苯酯丙酯半-1,5-萘二磺酸鹽；(30) 吡啶-3-磺酸4-[2-(2,4-二氯苯基)-4-曱基-5-(哌啶-l-基氨基曱醯 基)-2//-吡唑-3-基]苯酯甲磺酸鹽；(31) 吡啶-3-磺酸4-[2-(2,4-二氯苯基)-4-曱基-5-(哌啶-l-基氨基曱醯 基)-2//-吡唑-3-基]苯酯半-1，5-萘二磺酸鹽。
3.下式I化合物的曱磺酸鹽、半-l，5-萘二磺酸鹽或1,2-乙二磺 酸鹽形式formula see original document page 6其中W表示a)被一個或多個以下基團取代的Cw烷氧基i)氟，ii)基 團NReRd，其中Re和Rd獨立表示H、 d-6烷基或C,-6烷氧羰基，前 提條件是W和Rd之一不是H，或者iii) 1,3-二氧雜環戊烷-2-基；b) W表示任選被一個或多個以下基團取代的Cu6烷氧基i)氟，ii)基團 NReRd,其中Re和Rd獨立表示H、 C，6烷基或CL6烷氧羰基，前提 條件是Re和Rd之一不是H，或者iii) 1,3-二氧雜環戊烷-2-基;c)式苯 基(CH2)pO-的基團，其中p為1、 2或3，且苯基環任選被1、 2或3 個由Z所表示的基團取代，d)基團R5S(0)20或R5S(〇)2NH,其中R5 表示任選被一個或多個氟取代的d—6烷基，或者115表示苯基或雜芳 基，其中任一個基團任選被l、 2或3個由Z所表示的基團取代；e) 式(R、Si的基團，其中R"表示可相同或不同的C^烷基；或者f)式 RbO(CO)0的基團，其中Rb表示任選被一個或多個氟取代的Cw烷基；Ra表示卣素、Cw烷基或Cw烷氧基；m為0、 1、 2或3;le表示d-3烷基、Cw烷氧基、羥基、硝基、氰基或卣素；n為0、 1、 2或3;R3表示a)基團X-Y-NR7R8， 其中X為CO或so2，Y不存在或者表示任選被烷基取代的NH;K7和RS獨立表示任選被l、 2或3個由W所表示的基團取代的CL6烷基； 任選被1、 2或3個由W所表示的基團取代的Cw5環烷基； 任選被1、 2或3個由W所表示的基團取代的(Cws環烷基)C,.3 亞烷基；基團-(CH2)r(苯基)s,其中r為0、 1、 2、 3或4，當r為0時，s 為1,否則s為1或2,苯基任選獨立地被1、 2或3個由Z所表示 的基團取代；含有1個氮和任選1個以下原子的5-8元飽和雜環基氧、硫 或另一個氮，其中雜環基任選被一個或多個C,.3烷基、羥基或千基取 代；基團-(CH2)tHet，其中t為0、 1、 2、 3或4，亞烷基鏈任選被一 個或多個Cw烷基取代，Het表示芳族雜環，任選被1、 2或3個選自d-5烷基、C,-5烷氧基或卣素的基團取代，其中烷基和烷氧基任選獨立地被一個或多個氟取代；或者R 表示H， 118如上定義；或者117和RS與它們所連接的氮原子一起表示含有1個氮原子和 任選1個以下原子的5-8元飽和或部分不飽和的雜環基氧、硫或另 一個氮；其中雜環基任選被一個或多個Cw烷基、羥基、氟或苄基取 代；或者b)噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、噁二唑基、噻 二唑基、p比咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、p塞吩基、呔 喃基或噁唑啉基，所述各基團任選被l、 2或3個基團Z取代；W表示H、滷素、羥基、氰基、d-6烷基、d—6烷氧基或含有最 多6個碳原子的CL6烷氧基d，6亞烷基，所述各基團任選被一個或多個氟或氰基取代；Z表示C,—3烷基、Cw烷氧基、羥基、滷素、三氟曱基、三氟曱硫基、二氟曱氧基、三氟曱氧基、三氟曱磺醯基、硝基、氨基、一 CU3烷基氨基、二 d—3烷基氨基、Cw烷基磺醯基、Cw烷氧羰基、 羧基、氰基、氨基曱醯基、一Cw烷基氨基曱醯基、二Cw烷基氨基曱醯基和乙醯基；和W表示羥基、氟、Cw烷基、C,-3烷氧基、氨基、一C,.3烷基氨 基、二 C,.3烷基氨基、C卜6烷氧羰基，或者為選自嗎啉基、吡咯烷 基、哌。定基或哌。秦基的雜環胺基，其中雜環胺基任選被C"3烷基或羥 基取代；但是不包括[2-[4-[3-[(乙基曱氨基)羰基]-1-(4-曱氧基苯基)-177-吡唑-5-基]苯氧基]乙基]氨基曱酸1,1 -二甲基乙酯和[2-[4-[ 1 -(4-曱氧基苯基)-3-(1-哌啶基羰基)-1//-吡唑-5-基]苯氧基]乙基]氨基曱酸l，l-二曱基乙酯。
4. 用作藥物的權利要求1-3中任一項的化合物。
5. —種藥物製劑，所述藥物製劑包含權利要求1-3中任一項的 化合物和藥學上可接受的輔助劑、稀釋劑或載體。
6. 權利要求1-3中任一項的化合物在製備用於治療或預防以下 疾病的藥物中的用途肥胖症、精神障礙例如精神病、精神分裂症 和雙相性精神障礙、焦慮症、焦慮抑鬱症、抑鬱症、認知障礙、記 憶障礙、強迫性障礙、厭食症、貪食症、注意障礙、癲癇和相關疾 病、神經疾病、帕金森病、亨廷頓舞蹈病和阿爾茨海默病、免疫疾 病、心血管疾病、生殖障礙、內分泌失調、敗血症性休克、呼吸系 統相關疾病、胃腸系統相關疾病、持續性物質濫用、成癮和/或復發
7. —種治療以下疾病的方法肥胖症、精神障礙、精神病、精 神分裂症、雙相性衝fr神障礙、焦慮症、焦慮抑鬱症、抑鬱症、^人知 障礙、記憶障礙、強迫性障礙、厭食症、貪食症、注意障礙、癲癇 和相關疾病、神經疾病、帕金森病、亨廷頓舞蹈病、阿爾茨海默 病、免疫疾病、心血管疾病、生殖障礙、內分泌失調、敗血症性《木克、呼吸系統相關疾病、胃腸系統相關疾病、持續性物質濫用、成 癮和/或復發適應症，該方法包括給予有需要的患者藥理有效量的權 利要求1-3中任一項的化合物。
8.用於治療肥胖症的權利要求1-3中任一項的化合物。
全文摘要
本發明涉及1，5-二芳基吡唑-3-甲醯胺的鹽、製備這些化合物的方法、它們在治療肥胖症、精神疾病和神經疾病中的用途、用於治療用途中的方法以及含有它們的藥物組合物。
文檔編號C07D401/14GK101282963SQ200680037450
公開日2008年10月8日 申請日期2006年8月9日 優先權日2005年8月13日
發明者H·索倫森, M·阿爾奎斯特, R·倫德奎斯特, 程磊峰 申請人:阿斯利康(瑞典)有限公司