包含膠和糖醇的緩釋組合物的製作方法

2023-05-31 10:17:01 3

包含膠和糖醇的緩釋組合物的製作方法
【專利摘要】本發明涉及包含膠和糖醇的緩釋組合物，提供包含至少一種多糖膠與至少一種多羥基糖醇的噴霧乾燥顆粒的緩釋組合物，以及製備緩釋組合物的方法。還提供緩釋藥物固體劑型，以及通過壓制製備所述固體劑型的方法。
【專利說明】包含膠和糖醇的緩釋組合物
[0001]本申請是申請日為2009年8月6日、申請號為200980139548.1、發明名稱為「包含膠和糖醇的緩釋組合物」的發明專利申請的分案申請。
[0002]發明背景
[0003]緩釋組合物允許在長時間給藥有效劑量的藥物。由於可降低給予速釋治療產生的患者的副作用，因此緩釋是有利的。本領域已知多種藥物的緩釋或延長釋放劑型。常規的緩釋劑型包括使用聚合物基質，以及將藥物與離子交換樹脂複合形成藥物-離子交換樹脂複合物顆粒。給藥後，藥物從絡合物或基質隨時間緩慢釋出，藉此向患者提供持續的給藥。常規的藥物緩釋組合物通常包括聚合物例如羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、羥丙基纖維素、甲基纖維素、殼聚糖(chitosan)和天然膠(natural gum),以減緩藥物遞送。
[0004]多糖膠例如瓜爾膠、槐豆膠(locust bean gum)、黃原膠、刺梧桐樹膠(karayagum)、他拉膠和魔芋膠(Konjac gum)是已知的用於緩慢遞送具有不同溶解度的藥物的潛在親水基質載體。在藥物製劑中，瓜爾膠已經用作粘合劑、崩解劑、助懸劑、增稠劑和穩定劑，以及靶向結腸的給藥系統中的載體。其實際不溶於有機溶劑；在熱水或冷水中，其幾乎立即分散和溶脹，形成非常粘稠的觸變溶液。粘度取決於溫度、時間、濃度、pH、攪拌速度和粒度。延長加熱降低粘度。發現瓜爾膠具有差的流動性質、差的可壓性和不均勻的粒度，並以大比例(30至90%)摻入基質片劑中，且含有瓜爾膠的片劑典型通過溼法制粒技術製備。雖然瓜爾膠是良好接受的、作為粘合劑、崩解劑或載體以低比例用於常規劑型的藥物賦形劑，但是其不是用於可直接壓縮的材料的優選賦形劑。
[0005]先前技術公開了瓜爾膠在通過噴霧乾燥磷酸三鈣的含水漿液和粘合劑而形成磷酸三鈣附聚物中的用 途，所述粘合劑可為瓜爾膠以促使直接壓縮咀嚼口服劑型。瓜爾膠還已經用於穩定蛋白質的方法，其中將蛋白質和含水多糖膠例如瓜爾膠的含水溶液噴霧乾燥或冷凍乾燥，然後包衣和裝入膠囊。另一種利用瓜爾膠的方法為，從第一聚合物和一種或多種能與第一聚合物複合形成共聚體複合物的第二補充聚合物製備用作口服給藥的控釋基質的固體共聚體複合物的方法，其中一種聚合物為瓜爾膠，且該方法包括幾個步驟，其中包括了噴霧乾燥以除去溶劑的步驟。
[0006]現有技術還公開了含有與惰性稀釋劑交聯的例如黃原膠和槐豆膠的雜多糖(heteropolyschaarides)的組合物,通過溼法制粒方法製備。因此該方法需要使用兩種多糖膠和溼法制粒方法。
[0007]通過噴霧乾燥製備本發明組合物。噴霧乾燥是通過熱氣體乾燥液態給料的常用、快速和連續方法，其取消了獲得乾燥材料的另外步驟。其基本為以下組成的三步乾燥方法:
(I)將液態給料霧化為微滴的噴霧；(2)通過加熱氣流懸浮微滴，蒸發液體；以及(3)從氣流中分離乾燥的粉末且收集所述粉末。
[0008]噴霧乾燥方法和例如冷凍乾燥的其它乾燥方法廣泛用於獲得乾燥的產物，然而尚無應用這些方法以改善多糖膠性質的現有技術。

【發明內容】
[0009]在本發明的一個例示方面中，提供了包含基本上球形顆粒的至少一種多糖膠與至少一種多羥基糖醇(polyhydric sugar alcohol)組合的緩釋組合物。
[0010]在本發明的另一個例示方面中，提供了包含至少一種多糖膠與至少一種多羥基糖醇組合的噴霧乾燥的混合物的緩釋組合物。
[0011]在本發明的又一個例示方面中，提供了用於製備緩釋組合物的方法，所述方法包括將至少一種多糖膠和至少一種多羥基糖醇溶於溶劑，形成溶液/懸浮液；以及噴霧乾燥所述溶液/懸浮液，以形成緩釋組合物的顆粒。
[0012]在本發明的再一個例示方面中，提供了製備緩釋藥物固體劑型的方法，所述方法包括將至少一種多糖膠和至少一種多羥基糖醇溶於溶劑，形成溶液/懸浮液；噴霧乾燥所述溶液/懸浮液，形成緩釋組合物的顆粒；將緩釋組合物與至少一種填充劑和至少一種活性藥物成分混合，形成壓片混合物；以及壓制該壓片混合物，形成緩釋藥物劑型。
[0013]在本發明的另一個例示方面中，提供了緩釋藥物固體劑型，其包含至少一種多糖膠與至少一種多羥基糖醇組合的噴霧乾燥的混合物；至少一種填充劑；以及至少一種活性藥物成分。
[0014]在本發明的另一個例示方面中，提供了緩釋組合物，其包含至少一種多糖膠與至少一種寡糖組合的噴霧乾燥的混合物。
[0015]在本發明的又一個例示方面中，提供了製備緩釋組合物的方法，所述方法包括將至少一種多糖膠和至少一種寡糖在溶劑中混合，形成溶液/懸浮液，以及噴霧乾燥該溶液/懸浮液，形成緩釋組合物的顆粒。可通過以下方法從這些顆粒製備固體劑型:將緩釋組合物與至少一種填充劑和至少 一種活性藥物成分混合，形成壓片混合物；以及壓制該壓片混合物，形成緩釋藥物劑型。
[0016]在本發明的再一個例示方面中，提供了緩釋藥物固體劑型，其包含至少一種多糖膠與至少一種寡糖組合的噴霧乾燥的混合物；至少一種填充劑；以及至少一種活性藥物成分。
[0017]在本發明的另一個例示方面中，提供了緩釋組合物，其包含至少一種多糖膠與至少一種多羥基糖醇和至少一種寡糖組合的噴霧乾燥的混合物。
【專利附圖】

【附圖說明】
[0018]圖1例示了瓜爾膠的SEM顯微照片。
[0019]圖2例示了甘露糖醇(Pearlitoll60C - Roquette)的SEM顯微照片。
[0020]圖3例示了根據實施例1的噴霧乾燥的1:1的瓜爾膠/甘露糖醇的SEM顯微照片。[0021 ]圖4例示了根據實施例14的噴霧乾燥的1:4的瓜爾膠/甘露糖醇的SEM顯微照片。
[0022]圖5例示了槐豆膠(冷水可溶的)的SEM顯微照片。
[0023]圖6例示了根據實施例15的1:1的槐豆膠(冷水可溶的):甘露糖醇的SEM顯微照片。
[0024]圖7例示了菊糖(Orafti ST Gel)的SEM顯微照片。
[0025]圖8例示了根據實施例16的噴霧乾燥的瓜爾膠/菊糖SEM顯微照片。
[0026]圖9為根據實施例6的雙氯芬酸鈉製劑F1-F4的溶出曲線。[0027]圖10為根據實施例6的雙氯芬酸鈉製劑F5-F7和市售藥物Voveran SR的溶出曲線。
[0028]圖11為根據實施例7的鹽酸文拉法辛的溶出曲線。
[0029]圖12為根據實施例8的愈創甘油醚片劑的溶出曲線。
[0030]圖13為根據實施例9的鹽酸曲馬多的溶出曲線。
[0031]圖14為根據實施例10的雙氯芬酸鈉製劑的24小時溶出曲線。
[0032]圖15為根據實施例10的雙氯芬酸鈉製劑的8小時溶出曲線。
[0033]圖16為根據實施 例11的對乙醯氨基酚製劑的溶出曲線。
[0034]發明詳述
[0035]本發明提供了包含多糖膠和多羥基糖醇的緩釋藥物組合物。更具體的，本發明提供了新穎的噴霧乾燥的緩釋組合物，其包含多糖膠，例如瓜爾膠、槐豆膠、黃原膠、刺梧桐樹膠、他拉膠或魔芋膠，且與多羥基糖醇組合。所述組合物為新的藥物遞送系統的製劑提供了增強的流動性質、均勻的球形顆粒和釋放延緩性。
[0036]已經意外地發現通過噴霧乾燥包括至少一種多糖膠和至少一種多羥基糖醇的溶液/懸浮液製備的組合物產生如下產物，其與API配製時提供緩釋性質。儘管可觀察到有限的釋放延緩，然而多糖膠和多羥基糖醇成分的物理混合或溼法制粒不能提供適合緩釋應用的組合物。
[0037]多糖膠為疏水或親水的高分子量分子，其在低水平膠存在的情況下產生凝膠或高粘度溶液。適合本發明的多糖膠包括瓜爾膠、黃原膠、槐豆膠、刺梧桐樹膠、他拉膠、魔芋膠及其混合物。瓜爾膠獲自豆科植物瓜兒豆(Cyamopsistetragonolobus)的種子。瓜爾膠形成1%的具有5600CPS高粘度的溶液/懸浮液。所述溶液/懸浮液是非牛頓特性的，且其粘度隨溫度變化，在85°C時1%溶液/懸浮液具有大約2500CPS的粘度。瓜爾膠比槐豆膠更易溶且不自膠凝。
[0038]槐豆膠獲自角豆樹(carob tree)的種子。槐豆膠形成1%的具有3000CPS粘度的溶液/懸浮液。槐豆膠僅微溶於水且必須加熱至85°C以達到完全粘度。槐豆膠不自膠凝。刺梧桐樹膠由大灌木(Iargebushytree)刺蘋婆(Sterculiaurens)流出。刺梧桐樹膠形成1%的具有1000CPS粘度的溶液/懸浮液。刺梧桐樹膠是最不易溶解的膠之一，且通常形成均勻的分散液。
[0039]根據本發明，嘗試噴霧乾燥固體含量範圍為0.25%-1.0%的多糖膠的溶液/懸浮液。該溶液/懸浮液的粘度在350-4800cp的範圍內，使得單獨噴霧乾燥多糖膠溶液/懸浮液不可行，因為多糖膠附著在乾燥室壁。
[0040]已經驚人地確定多糖膠與糖的組合改善多糖膠的噴霧特性。多糖膠以各種比例與至少一種選自以下的多羥基糖醇組合:甘露糖醇、木糖醇、麥芽糖醇(maltitol)、拉克替醇、山梨糖醇、赤蘚醇、異麥芽酮糖醇(isomalt)及其混合物。所述組合充分降低多糖膠的粘度，得到優異的噴霧特性及易於噴霧乾燥，產生噴霧乾燥的多糖。在本文給出的例示性實施例中，將多糖膠和多羥基糖膠物理混合，然後加入液體形成溶液/懸浮液。然而，需注意該步驟不是必需的，而且也不需要將所述成分以任何特定順序混合在一起。
[0041]在例示性、非限制性實施方式中，所述多糖膠:多羥基糖醇比例典型為大約1:0.5至1:10，目前優選的比例為大約1:1至1:3。所述多羥基糖醇為非吸溼的，其還有效地與水分敏感成分組合。而且，所述多羥基糖醇防止增加水性分散液的稠度，還增加多糖膠/多羥基糖醇材料的疏水性。
[0042]最令人吃驚地是，本發明共同加工的、噴霧乾燥的多糖膠/多羥基糖醇的形式適合直接壓制，並產生緩釋固體劑型。在另一實施方式中，所述噴霧乾燥的顆粒還可以是用於溼法制粒的優選的賦形劑。
[0043]所用的噴霧乾燥方法是本領域已知的常規方法。在一個例示性實施方式中，以45-150ml/小時的進料速率將所述多糖膠和多羥基糖醇溶液/懸浮液噴至噴霧乾燥器中。進口和出口溫度分別為100-220°C和60-125°C。霧化空氣壓力為1_4巴，壓縮的空氣流為45-85%且真空為70-300mm。該方法產率為20_60%。實施例1和10為製備本發明瓜爾膠/甘露糖醇噴霧乾燥顆粒的非限制性例示。
[0044]如實施例10清晰所示，與僅僅由物理混合多糖膠和多羥基糖醇得到的片劑的溶出曲線相比，本發明的噴霧乾燥的多糖膠/多羥基糖醇顆粒得到特別的緩釋溶出曲線。
[0045]利用掃描電子顯微鏡術(SEM)觀察普通瓜爾膠(plain guar gum)、甘露糖醇以及噴霧乾燥的多糖膠/多羥基糖醇顆粒的粉末形態學、形狀和表面形貌。圖1所示的瓜爾膠的SEM顯微照片顯示其具有多孔表面的多邊形形狀，而圖2所示的甘露糖醇的SEM顯微照片顯示光滑表面以及沒有任何多孔結構。需注意術語『普通』定義為可市售獲得的噴霧乾燥前的組合物。
[0046]評價了噴霧乾燥的瓜爾膠與甘露糖醇的顆粒的粉末形態學、粉末特徵以及膠和糖之間可能的相互作用，且在本文例示。發現噴霧乾燥的多糖膠/多羥基糖醇顆粒為球形，具有比膠更小的粒度(particle size),使得具有有利的休止角和Carr’s指數。噴霧乾燥的多糖膠/多羥基糖醇顆粒基本為球形，具有粗糙表面且不含任何多孔結構且可自遊流動，如圖3和圖4所示，分別根據實施例1和14。
[0047]起始原料、瓜爾膠和甘露糖醇、瓜爾膠和甘露糖醇的物理混合物顆粒、以及根據實施例I的噴霧乾燥的多糖膠/多羥基糖醇顆粒的DSC和FTIR分析揭示起始原料之間無反應，還顯示失去了瓜爾膠中存在的水的結合形式。(見實施例4和5)
[0048]本發明的噴霧乾燥顆粒用於配製藥物劑型。所述噴霧乾燥的顆粒還配製為本文例示的新型藥物遞送系統中的釋放延緩劑。
[0049]使用高度易溶的活性藥物成分(API)，例如鹽酸曲馬多(實施例9)和鹽酸文拉法辛(實施例7)以及略溶的API，例如愈創甘油醚(實施例8)和雙氯芬酸鈉(實施例6和10)，製備利用了噴霧乾燥的多糖膠/多羥基糖醇顆粒的緩釋劑型。因此清楚地證實，本發明的噴霧乾燥顆粒適合多種API。典型地，壓制前，將本發明的緩釋製劑與填充劑和API混合，以製備固體劑型。與特定API相容的填充劑的選擇，如本領域已知的，對可用於本發明的API的數量和類型具有極少限制(若存在)。適合用於本發明的填充劑為本領域已知的，包括但不限於微晶纖維 素(MCC)、乳糖、磷酸氫鈣及其混合物。
[0050]在另一實施方式中，本發明的噴霧乾燥顆粒可與常規的填充劑，例如羥丙基甲基纖維素(HPMC)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、澱粉及其混合物，以及至少一種可用於溼法制粒的API混合。
[0051]該劑型用佔製劑5%至60%的噴霧乾燥顆粒配製。較高百分比的噴霧乾燥顆粒用於具有更高溶解度的藥物，而噴霧乾燥的壓制的材料以較低量用於低溶解度的藥物。然而，無論藥物的溶解度如何，使用本發明多糖和糖共同加工的材料延緩了藥物的釋放性質。如本領域已知，製劑中的其它成分，例如藥學上可接受的賦形劑(包括填充劑和潤滑劑)可用於本發明。評估片劑的物理參數和溶出曲線，並將其與市售製劑以及使用常規可接受的釋放延緩劑製備的製劑比較。
[0052]根據本發明的多糖膠的加工使其更具流動性、更為球形且粒度更均勻，然而最重要的是賦予本文例示的釋放延緩性質。這提供了方便使用的、簡單緩釋賦形劑，其廣泛應用於製劑研發，且不具有天然來源賦形劑中出現的批次間不均勻性的缺點。而且，在使用前，新合成的聚合物需要管理部門(regulatory authorities)批准。本發明的多糖為良好接受的賦形劑，其僅經歷了噴霧乾燥工藝，且該工藝不改變它們作為藥學可接受的賦形劑的調控狀態(regulatory status)，且通常視為安全的以及基本沒有不利報導。
[0053]本發明的噴霧乾燥顆粒應用於常規的劑型例如片劑、膠囊和顆粒劑中。這些顆粒特別適合用作緩釋(sustained release)、延長釋放(extended release)或延遲釋放(delayed release)、革巴向結腸和胃滯留(gastro retentive)劑型。
[0054]在另一實施方式中，所述緩釋組合物還可通過噴霧乾燥多糖膠、寡糖與多糖的混合物製得，該寡糖和多糖由通過β (1-2)連接基連接在一起的果糖單元構成。幾乎每分子的由通過β (1-2)連接基連接在一起的果糖單元構成的寡糖和多糖的混合物均以葡萄糖單元為末端。由通過β (1-2)連接基連接在一起的果糖單元構成的寡糖和多糖中果糖和葡萄糖單元的總數(聚合度)大概在3至60之間。由上述寡聚和多聚果糖的混合物構成的一類材料的相關實例為菊苣菊糖(chicory inulin)。
[0055]已經驚人地發現多糖膠和菊苣菊糖在溶液/分散液中混合使得多糖膠的噴霧乾燥更容易進行，且得到的 噴霧乾燥的多糖膠/菊糖材料具有延緩藥物釋放的性質。
[0056]菊糖(也已知為寡聚果糖、多聚果糖)是天然存在的多糖，其由具有一個末端葡萄糖分子的直鏈連接的D-果糖分子組成，通式為=C6H11O4 (C6H11O4)nOH,分子量高達5000。通過部分酶水解「菊苣菊糖」得到的、由聚合度為2-8的寡聚果糖組成的菊糖的級別也適合本發明。普通菊糖和根據實施例16的噴霧乾燥的菊糖/瓜爾膠的SEM顯微照片分別在圖7和圖8中例示。
[0057]在本發明的另一實施方式中，該至少一種多糖膠可與至少一種多羥基糖醇和至少一種寡糖的組合在溶劑中混合，以形成可噴霧乾燥的溶液/懸浮液。所得的噴霧乾燥顆粒提供了改良的緩釋材料。多糖膠/多羥基糖醇/寡糖噴霧乾燥的顆粒適用於本文討論的、與多糖膠/多羥基糖醇噴霧乾燥顆粒有關的方法和劑型。
[0058]提供以下實施例僅用於例示性目的，而非限制本發明的公開和本文的權利要求。
[0059]實施例1
[0060]噴霧乾燥顆粒的製備:
[0061]使用噴霧乾燥器對含瓜爾膠的甘露糖醇的溶液/懸浮液進行噴霧乾燥。噴霧乾燥的材料I為比例為1:1的瓜爾膠:甘露糖醇，噴霧乾燥的材料2為比例為1:2的瓜爾膠:甘露糖醇。利用蠕動泵的方式將所述溶液/懸浮液經噴霧乾燥器的乾燥室頂部的噴嘴(直徑
0.7mm)進料。所述噴霧乾燥器以順流(co-current)空氣流的方式操作。所述進料速率為50-200ml/hr，進口乾燥溫度為100_150°C且出口乾燥溫度為60_100°C。所述霧化空氣壓力為1-3巴,且壓縮的空氣流為60-300mmWc。在連接至旋流器(cyclone)的忙器中收集所述噴霧乾燥顆粒，冷卻至室溫，篩分並保存在密封瓶中。
[0062]實施例2
[0063]通過掃描電子顯微鏡術(SEM)觀察根據實施例1的普通瓜爾膠、普通甘露糖醇和噴霧乾燥材料的粉末形態學、形狀以及表面形貌，分別如圖1、2和3所示。瓜爾膠的SEM顯微照片顯示其具有多孔表面的多邊形形狀，而甘露糖醇顯示不含任何多孔結構的光滑表面。噴霧乾燥的材料幾乎為球形且具有不含任何多孔結構的粗糙表面，並可自由流動。
[0064]實施例3
[0065]通過固定漏鬥(fixed funnel)和固定錐(standing cone)法測定粉末特徵,例如休止角(angle of repose)。還測定了堆密度(bulk density)和真密度(true density),以及卡爾指數(Carr，s index)。
[0066]表1
[0067]
【權利要求】
1.緩釋組合物，其包含至少一種多糖膠和至少一種多羥基糖醇和/或至少一種寡糖的組合的噴霧乾燥的混合物。
2.權利要求1的組合物，其中至少一種多糖膠和至少一種多羥基糖醇的組合是以基本上球形顆粒的形式。
3.權利要求1的組合物，其包含至少一種多糖膠和至少一種多羥基糖醇。
4.權利要求1的組合物，其包含至少一種多糖膠和至少一種寡糖。
5.權利要求1的組合物，其包含的至少一種多糖膠與至少一種多羥基糖醇的比例為大約1:0.5至大約1:10，或大約1:1至大約1:3。
6.權利要求1的組合物，其還包含: 至少一種填充劑；以及 至少一種活性藥物成分，其中所述組合物是以緩釋藥物劑型的形式。
7.權利要求1或6的組合物，其中所述至少一種多糖膠選自瓜爾膠、黃原膠、槐豆膠、刺梧桐樹膠、他拉膠、魔芋膠及其混合物；且所述至少一種多羥基糖醇選自甘露糖醇、木糖醇、麥芽糖醇、拉克替醇、山梨糖醇、赤蘚醇、異麥芽酮糖醇及其混合物。
8.權利要求1或6的組合物，其中所述至少一種多糖膠為瓜爾膠且所述至少一種糖醇為甘露糖醇。
9.權利要求6的組合物，其中所述填充劑選自MCC、乳糖、磷酸二鈣及其混合物。
10.權利要求6的組合物，其中所述至少一種寡糖為菊糖。
11.一種噴霧乾燥顆粒的製備方法，利用蠕動泵的方式將含瓜爾膠的甘露糖醇的溶液/懸浮液經噴霧乾燥器的乾燥室頂部的噴嘴(直徑0.7mm)進料，所述噴霧乾燥器以順流空氣流的方式操作，所述進料速率為50-200ml/hr，進口乾燥溫度為100_150°C且出口乾燥溫度為60-100°C，所述霧化空氣壓力為1-3巴，且壓縮的空氣流為60-300mmWc，在連接至旋流器的貯器中收集所述噴霧乾燥顆粒，冷卻至室溫，篩分並保存在密封瓶中。
12.—種溼法制粒的方法,使用以下條件將瓜爾膠60g、甘露糖醇60g和水25g溼法制粒:低葉輪870rpm，低切碎器lOOOrpm，乾燥混合時間2分鐘，高葉輪700rpm，高切碎器1500rpm,水添加16rpm,溼聚集時間Imin,乾燥至3%L0D。
【文檔編號】A61K9/22GK104000784SQ201310424693
【公開日】2014年8月27日 申請日期:2009年8月6日 優先權日:2008年8月7日
【發明者】奈爾什·T·鄧布雷, 阿梅莉亞·M·阿瓦查特, 南杜·德奧爾卡, 詹姆斯·法裡納, 利利安娜·米尼亞 申請人:安萬託特性材料股份有限公司