用於製備取代的喹啉－2－甲醯胺的中間體的製作方法

2023-05-30 22:03:56

專利名稱：用於製備取代的喹啉－2－甲醯胺的中間體的製作方法
技術領域：
本發明涉及取代的喹啉-2-甲醯胺，其製備方法和其作為脯氨醯-4-羥化酶抑制劑的應用，其作為治療纖維變性疾病的藥物的應用，以及製備這些化合物的中間體。
抑制脯氨醯和賴氨醯羥化酶的化合物通過影響膠原特異性羥化反應對膠原的生物合成具有高度選性的抑制作用。在其過程中，蛋白結合的脯氨酸或賴氨酸被脯氨醯或賴氨醯羥化酶羥化。如果該反應被抑制劑抑制，則形成僅以少量由細胞釋放至細胞外的非官能低羥化膠原分子。此外，這種低羥化膠原不能與膠原基質結合，因此非常容易被蛋白水解降解。結果，細胞外沉積的膠原量總體減少了。
因此脯氨醯羥化酶抑制劑適用於治療那些膠原沉積對臨床病狀起決定性作用的疾病。這些疾病特別是包括肺、肝和皮膚纖維變性(硬皮病和灼傷、損傷和外科手術後的疤痕組織)以及動脈粥樣硬化。
已知，脯氨醯羥化酶可以被吡啶-2，4-和-2，5-二甲酸有效地抑制(K．Majamaa等，Eur．J．Biochem．138(1984)239-245)。但是，這些化合物僅僅是在非常高的濃度下在細胞培養物中具有抑制劑活性(Tschank，G等，Biochem．J．238(1987)625-633)。
吡啶-2，4(5)-二甲酸鹽(或酯)的前藥也是已知的。在EP-A-0590520和EP-A-0562512中描述了這些化合物。
作為脯氨醯4-羥化酶抑制劑的N-草醯甘氨酸是已知的，參見J．Med．Chem．1992，35，2652-2658(Cunliffe等)和EP-A-0457163(Baader等)。
3-羥基吡啶-2-甲酸-N-(羧甲基)醯胺是已知的，參見G．Yolles等的Bull．Soc．Chim．Fr．1965，8，2252-2259。
羥基異喹啉-和羥基肉啉甲酸甘氨醯胺，參見Biochem．Soc．Trans．1991，19，812-815(Franklin等)。
EP-A-0661269描述了取代的雜環羧酸醯胺及其用作脯氨醯4-羥化酶抑制劑的用途和用作膠原生物合成抑制劑的用途。
本發明的目的是研究更具活性的脯氨醯羥化酶抑制劑和其他膠原生物合成抑制劑。
已經發現，在EP-A-0661269中包括的一些的化合物之一，也就是在醯胺官能團的鄰位具有羥基官能團的喹啉-2-甲醯胺，在細胞培養物中具有出人意料高的脯氨醯-4-羥化酶抑制作用。
本發明涉及式(Ⅰ)化合物，包括其生理活性的鹽 其中A是(C1-C4)-亞烷基，該亞烷基可以任意地被一個或兩個下列取代基取代滷素、氰基、硝基、三氟甲基、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-羥烷基、(C1-C6)-烷氧基、-O-[CH2]x-CfH(2f+1-g)Halg、優選(C1-C8)-氟烷氧基、(C1-C8)-氟烯氧基、(C1-C8)-氟炔氧基，-OCF2Cl或-O-CF2-CHFCl、(C1-C6)-烷基巰基、(C1-C6)-烷基亞磺醯基、(C1-C6)-烷基磺醯基、(C1-C6)-烷基羰基、(C1-C6)-烷氧羰基、氨基甲醯基、N-(C1-C4)-烷基氨基甲醯基、N，N-二-(C1-C4)-烷基氨基甲醯基、(C1-C6)-烷基羰基氧、(C3-C8)-環烷基、苯基、苄基、苯氧基、苄氧基、苯胺基、N-甲基苯胺基、苯基巰基、苯基磺醯基、苯基亞磺醯基、氨基磺醯基、N-(C1-C4)-烷基氨基磺醯基和N，N-二-(C1-C4)-烷基氨基磺醯基，或者該亞烷基被(C6-C12)-芳氧基、(C7-C11)-芳烷氧基、(C6-C12)-芳基或(C7-C11)-芳烷基取代，其中在芳基部分上可以帶有1、2、3、4或5個相同或不同的下列取代基滷素、氰基、硝基、三氟甲基、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷氧基、-O-[CH2]x-CfH(2f+1-g)Halg、-OCF2Cl、-O-CF2-CHFCl、(C1-C6)-烷基巰基、(C1-C6)-烷基亞磺醯基、(C1-C6)-烷基磺醯基、(C1-C6)-烷基羰基、(C1-C6)-烷氧羰基、氨基甲醯基、N-(C1-C4)-烷基氨基甲醯基、N，N-二-(C1-C4)-烷基氨基甲醯基、(C1-C6)-烷基羰基氧、(C3-C8)-環烷基、氨基磺醯基、N-(C1-C4)-烷基氨基磺醯基和N，N-二-(C1-C4)-烷基氨基磺醯基，或者該亞烷基被一個或多個α-胺基酸的α碳原子的Rx取代基取代，可以使用天然L-胺基酸及其D異構體；B是下列酸基-CO2H、-CONHCOR、-CONHSOR、CONHSO2R、-NHSO2CF3、四唑基、咪唑基和3-羥基異惡唑基，其中R是芳基、雜芳基、(C3-C7)-環烷基或(C1-C4)-烷基(它們任意地被(C6-C12)-芳基、雜芳基、OH、SH、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷氧基、(C1-C4)-硫烷基、-亞磺醯基或-磺醯基、CF3、Cl、Br、F、I、NO2、-COOH、(C2-C5)-烷氧羰基、NH2、一或二-(C1-C4-烷基)-氨基或(C1-C4)-全氟烷基一取代)，R1、R2、R3、R4和R5相同或不同，它們是氫、羥基、滷素、氰基、三氟甲基、硝基、羧基、(C1-C20)-烷基、(C3-C8)-環烷基、(C3-C8)-環烷基-(C1-C12)-烷基、(C3-C8)-環烷氧基、(C3-C8)-環烷基-(C1-C12)-烷氧基、(C3-C8)-環烷氧基-(C1-C12)-烷基、(C3-C8)-環烷氧基-(C1-C12)-烷氧基、(C3-C8)-環烷基-(C1-C8)-烷基-(C1-C6)-烷氧基、(C3-C8)-環烷基-(C1-C8)-烷氧基-(C1-C6)-烷基、(C3-C8)-環烷氧基-(C1-C8)-烷氧基-(C1-C6)-烷基、(C3-C8)-環烷氧基-(C1-C8)-烷氧基-(C1-C8)-烷氧基、(C6-C12)-芳基、(C7-C16)-芳烷基、(C7-C16)-芳烯基、(C7-C16)-芳炔基、(C2-C20)-鏈烯基、(C2-C20)-鏈炔基、(C1-C20)-烷氧基、(C2-C20)-烯氧基、(C2-C20)-炔氧基、視黃基氧基、(C1-C20)-烷氧基-(C1-C12)-烷基、(C1-C12)-烷氧基-(C1-C12)-烷氧基、(C1-C12)-烷氧基-(C1-C8)-烷氧基-(C1-C8)-烷基、(C6-C12)-芳氧基、(C7-C16)-芳烷氧基、(C6-C12)-芳氧基-(C1-C6)-烷氧基、(C7-C16)-芳烷氧基-(C1-C6)-烷氧基、(C1-C16)-羥烷基、(C6-C16)-芳氧基-(C1-C8)-烷基、(C7-C16)-芳烷氧基-(C1-C8)-烷基、(C6-C12)-芳氧基-(C1-C8)-烷氧基-(C1-C6)-烷基、(C7-C12)-芳烷氧基-(C1-C8)-烷氧基-(C1-C6)-烷基、(C2-C20)-烯氧基-(C1-C6)-烷基、(C2-C20)-炔氧基-(C1-C6)-烷基、視黃基氧基-(C1-C6)-烷基、-O-[CH2-]xCfH(2f+1-g)Halg、(C1-C6)-氯氟烷氧基如-OCF2Cl、-OCF2-CHFCl，(C1-C20)-烷基羰基、(C3-C8)-環烷基羰基、(C6-C12)-芳基羰基、(C7-C16)-芳烷基羰基、肉桂醯基、(C2-C20)-烯基羰基、(C2-C20)-炔基羰基，(C1-C20)-烷氧羰基、(C1-C12)-烷氧基-(C1-C12)-烷氧羰基、(C6-C12)-芳氧羰基、(C7-C16)-芳烷氧羰基、(C3-C8)-環烷氧羰基、(C2-C20)-烯氧羰基、視黃基氧羰基、(C2-C20)-炔氧羰基、(C6-C12)-芳氧基-(C1-C6)-烷氧羰基、(C7-C16)-芳烷氧基-(C1-C6)-烷氧羰基、(C3-C8)-環烷基-(C1-C6)-烷氧羰基、(C3-C8)-環烷氧基-(C1-C6)-烷氧羰基，(C1-C12)-烷基羰基氧、(C3-C8)-環烷基羰基氧、(C6-C12)-芳基羰基氧、(C7-C16)-芳烷基羰基氧、肉桂醯基氧、(C2-C12)-烯基羰基氧、(C2-C12)-炔基羰基氧，
(C1-C12)-烷氧基羰基氧、(C1-C12)-烷氧基-(C1-C12)-烷氧基羰基氧、(C6-C12)-芳氧基羰基氧、(C7-C16)-芳烷氧基羰基氧、(C3-C8)-環烷氧基羰基氧、(C2-C12)-烯氧基羰基氧、(C2-C12)-炔氧基羰基氧，氨基甲醯基、N-(C1-C12)-烷基氨基甲醯基、N，N-二-(C1-C12)-烷基氨基甲醯基、N-(C3-C8)-環烷基氨基甲醯基、N，N-二環-(C3-C8)-烷基氨基甲醯基、N-(C1-C10)-烷基-N-(C3-C8)-環烷基氨基甲醯基、N-((C3-C8)-環烷基-(C1-C6)-烷基)氨基甲醯基、N-(C1-C6)-烷基-N-((C3-C8)-環烷基-(C1-C6)-烷基)氨基甲醯基、N-(+)-脫氫樅酸基氨基甲醯基、N-(C1-C6)-烷基-N-(+)-脫氫樅酸基氨基甲醯基、N-(C6-C12)-芳基氨基甲醯基、N-(C7-C16)-芳烷基氨基甲醯基、N-(C1-C10)-烷基-N-(C6-C16)-芳基氨基甲醯基、N-(C1-C10)-烷基-N-(C7-C16)-芳烷基氨基甲醯基、N-((C1-C12)-烷氧基-(C1-C10)-烷基)氨基甲醯基、N-((C6-C16)-芳氧基-(C1-C10)-烷基)氨基甲醯基、N-((C7-C16)-芳烷氧基-(C1-C10)-烷基)氨基甲醯基、N-(C1-C10)-烷基-N-((C1-C10)-烷氧基-(C1-C10)-烷基)氨基甲醯基、N-(C1-C10)-烷基-N-((C6-C12)-芳氧基-(C1-C10)-烷基)氨基甲醯基、N-(C1-C10)-烷基-N-((C7-C16)-芳烷氧基-(C1-C10)-烷基)氨基甲醯基、CON(CH2)h、其中CH2基團可以被O、S、N-(C1-C8)-烷基亞氨基、N-(C3-C8)-環烷基亞氨基、N-(C3-C8)-環烷基-(C1-C12)-烷基亞氨基、N-(C6-C12)-芳基亞氨基、N-(C7-C16)-芳烷基亞氨基或N-(C1-C12)-烷氧基-(C1-C6)-烷基亞氨基置換，並且h是3-7，或者式J的氨基甲醯基 其中Rx是L-或D-α-胺基酸的取代基，s是1、2、3、4或5並且T是OH、OR或NR*R**，其中R*、R**和R***相同或不同，它們是氫、(C6-C12)-芳基、(C7-C11)-芳烷基、(C1-C8)-烷基、(C3-C8)-環烷基、(+)-脫氫樅酸基、(C1-C8)-烷氧基-(C1-C8)-烷基、(C7-C12)-芳烷氧基-(C1-C8)-烷基、(C6-C12)-芳氧基-(C1-C8)-烷基、(C1-C10)-鏈烷醯基，任意地被取代的(C7-C16)-芳烷醯基或者任意地被取代的(C6-C12)-芳醯基取代，或者R*和R**結合在一起為-[CH2]h，其中一個CH2基團可以被O、S、SO、SO2、N-醯氨基、N-(C1-C10)-烷氧羰基亞氨基、N-(C1-C8)-烷基亞氨基、N-(C3-C8)-環烷基亞氨基、N-(C3-C8)-環烷基-(C1-C4)-烷基亞氨基、N-(C6-C12)-芳基亞氨基、N-(C7-C16)-芳烷基亞氨基或N-(C1-C4)-烷氧基-(C1-C6)-烷基亞氨基，並且h是3-7。或者再者，其中的R1、R2、R3、R4和R5相同或不同，它們是氨基甲醯氧基、N-(C1-C12)-烷基氨基甲醯氧基、N，N-二-(C1-C12)-烷基氨基甲醯氧基、N-(C3-C8)-環烷基氨基甲醯氧基、N-(C6-C12)-芳基氨基甲醯氧基、N-(C7-C16)-芳烷基氨基甲醯氧基、N-(C1-C10)-烷基-N-(C6-C12)-芳基氨基甲醯氧基、N-(C1-C10)-烷基-N-(C7-C16)-芳烷基氨基甲醯氧基、N-((C1-C10)-烷基)氨基甲醯氧基、N-((C6-C12)-芳氧基-(C1-C10)-烷基)氨基甲醯氧基、N-((C7-C16)-芳烷氧基-(C1-C10)-烷基)氨基甲醯氧基、N-(C1-C10)-烷基-N-((C1-C10)-烷氧基-(C1-C10)-烷基)氨基甲醯氧基、N-(C1-C10)-烷基-N-((C6-C12)-芳氧基-(C1-C10)-烷基)氨基甲醯氧基、N-(C1-C10)-烷基-N-((C7-C16)-芳烷氧基-(C1-C10)-烷基)氨基甲醯氧基，
NRYRZ，其中RY和RZ獨立地選自(C1-C12)-烷基、(C3-C8)-環烷基、(C3-C12)-鏈烯基、(C3-C12)-鏈炔基、(C6-C12)-芳基、(C7-C11)-芳烷基、(C1-C12)-烷氧基、(C7-C12)-芳烷氧基，(C1-C12)-鏈烷醯基、(C3-C8)-環烷醯基、(C6-C12)-芳醯基、(C7-C16)-芳烷醯基，並且其中RY和RZ還可以一起形成-[CH2]h-，其中一個CH2-基團可以被O、S、-N-(C1-C4)-烷基羰基亞氨基或N-(C1-C4)-烷氧基羰基亞氨基置換，並且h是3-6，(C1-C12)-鏈烷醯氨基-(C1-C8)-烷基、(C3-C8)-環烷醯氨基-(C1-C8)-烷基、(C6-C12)-芳醯氨基-(C1-C8)-烷基、(C7-C16)-芳烷醯氨基-(C1-C8)-烷基、氨基-(C1-C10)-烷基、N-(C1-C10)-烷氨基-(C1-C10)-烷基、N，N-二(C1-C10)-烷氨基-(C1-C10)-烷基、(C3-C8)-環烷氨基-(C1-C10)-烷基、(C1-C20)-烷基巰基、(C1-C20)-烷基亞磺醯基、(C1-C20)-烷基磺醯基、(C6-C12)-芳基巰基、(C6-C12)-芳基亞磺醯基、(C6-C12)-芳基磺醯基、(C7-C16)-芳烷基巰基、(C7-C16)-芳烷基亞磺醯基、(C7-C16)-芳烷基磺醯基、(C1-C12)-烷基巰基-(C1-C6)-烷基、(C1-C12)-烷基亞磺醯基-(C1-C6)-烷基、(C1-C12)-烷基磺醯基-(C1-C6)-烷基、(C6-C12)-芳基巰基-(C1-C6)-烷基、(C6-C12)-芳基亞磺醯基-(C1-C6)-烷基、(C6-C12)-芳基磺醯基-(C1-C6)-烷基、(C7-C16)-芳烷基巰基-(C1-C6)-烷基、(C7-C16)-芳烷基亞磺醯基-(C1-C6)-烷基、(C7-C16)-芳烷基磺醯基-(C1-C6)-烷基，氯基磺醯基，N-(C1-C10)-烷基氨基磺醯基、N，N-二(C1-C10)-烷氨基磺醯基、(C3-C8)-環烷氨基磺醯基、N-(C6-C12)-芳氨基磺醯基、N-(C7-C16)-芳烷氨基磺醯基、N-(C1-C10)-烷基-N-(C6-C12)-芳氨基磺醯基、N-(C1-C10)-烷基-N-(C7-C16)-芳烷氨基磺醯基、(C1-C10)-烷基-磺醯氨基、N-((C1-C10)-烷基)-(C1-C10)-烷基磺醯氨基、(C7-C16)-芳烷基磺醯氨基、或者N-((C1-C10)-烷基-(C7-C16)-芳烷基磺醯氨基，其中含有芳基的基團可以在芳基上依次被1-5個相同或不同的取代基取代，這些取代基包括羥基、滷素、氰基、三氟甲基、硝基、羧基、(C1-C16)-烷基、(C3-C8)-環烷基、(C3-C8)-環烷基-(C1-C12)-烷基、(C3-C8)-環烷氧基、(C3-C8)-環烷基-(C1-C12)-烷氧基、(C3-C8)-環烷氧基-(C1-C12)-烷基、(C3-C8)-環烷氧基-(C1-C12)-烷氧基、(C3-C8)-環烷基-(C1-C8)-烷基-(C1-C6)-烷氧基、(C3-C8)-環烷基-(C1-C8)-烷氧基-(C1-C6)-烷基、(C3-C8)-環烷氧基-(C1-C8)-烷氧基-(C1-C6)-烷基、(C3-C8)-環烷氧基-(C1-C8)-烷氧基-(C1-C8)-烷氧基、(C6-C12)-芳基、(C7-C16)-芳烷基、(C2-C16)-鏈烯基、(C2-C12)-鏈炔基、(C1-C16)-烷氧基、(C1-C16)-鏈烯基氧、(C1-C12)-烷氧基-(C1-C12)-烷基、(C1-C12)-烷氧基-(C1-C12)-烷氧基、(C1-C12)-烷氧基-(C1-C8)-烷氧基-(C1-C8)-烷基、(C6-C12)-芳氧基、(C7-C16)-芳烷氧基、(C6-C12)-芳氧基-(C1-C6)-烷氧基、(C7-C16)-芳烷氧基-(C1-C6)-烷氧基、(C1-C8)-羥烷基、(C6-C16)-芳氧基-(C1-C8)-烷基、(C7-C16)-芳烷氧基-(C1-C8)-烷基、(C6-C12)-芳氧基-(C1-C8)-烷氧基-(C1-C6)-烷基、(C7-C12)-芳烷氧基-(C1-C8)-烷氧基-(C1-C6)-烷基、-O-[CH2-]x-CfH(2f+1-g)Fg、-OCF2Cl-O-CF2-CHFCl，(C1-C12)-烷基羰基、(C3-C8)-環烷基羰基、(C6-C12)-芳基羰基、(C7-C16)-芳烷基羰基，(C1-C12)-烷氧羰基、(C1-C12)-烷氧基-(C1-C12)-烷氧羰基、(C6-C12)-芳氧羰基、(C7-C16)-芳烷氧羰基、(C3-C8)-環烷氧羰基、(C2-C12)-烯氧羰基、(C2-C12)-炔氧羰基、(C6-C12)-芳氧基-(C1-C6)-烷氧羰基、(C7-C16)-芳烷氧基-(C1-C6)-烷氧羰基、(C3-C8)-環烷基-(C1-C6)-烷氧羰基、(C3-C8)-環烷氧基-(C1-C6)-烷氧羰基，
(C1-C12)-烷基羰基氧、(C3-C8)-環烷基羰基氧、(C6-C12)-芳基羰基氧、(C7-C16)-芳烷基羰基氧、肉桂醯基氧、(C2-C12)-烯基羰基氧、(C2-C12)-炔基羰基氧，(C1-C12)-烷氧基羰基氧、(C1-C12)-烷氧基-(C1-C12)-烷氧基羰基氧、(C6-C12)-芳氧基羰基氧、(C7-C16)-芳烷氧基羰基氧、(C3-C8)-環烷氧基羰基氧、(C2-C12)-烯氧基羰基氧、(C2-C12)-炔氧基羰基氧，氨基甲醯基、N-(C1-C12)-烷基氨基甲醯基、N，N-二-(C1-C12)-烷基氨基甲醯基、N-(C3-C8)-環烷基氨基甲醯基、N，N-二環-(C3-C8)-烷基氨基甲醯基、N-(C1-C10)-烷基-N-(C3-C8)-環烷基氨基甲醯基、N-((C3-C8)-環烷基-(C1-C6)-烷基)氨基甲醯基、N-(C1-C6)-烷基-N-((C3-C8)-環烷基-(C1-C6)-烷基)氨基甲醯基、N-(+)-脫氫樅酸基氨基甲醯基、N-(C1-C6)-烷基-N-(+)-脫氫樅酸基氨基甲醯基、N-(C6-C12)-芳基氨基甲醯基、N-(C7-C16)-芳烷基氨基甲醯基、N-(C1-C10)-烷基-N-(C6-C16)-芳基氨基甲醯基、N-(C1-C10)-烷基-N-(C7-C16)-芳烷基氨基甲醯基、N-((C1-C16)-烷氧基-(C1-C10)-烷基)氨基甲醯基、N-((C6-C16)-芳氧基-(C1-C10)-烷基)氨基甲醯基、N-((C7-C16)-芳烷氧基-(C1-C10)-烷基)氨基甲醯基、N-(C1-C10)-烷基-N-((C1-C10)-烷氧基-(C1-C10)-烷基)氨基甲醯基、N-(C1-C10)-烷基-N-((C6-C12)-芳氧基-(C1-C10)-烷基)氨基甲醯基、N-(C1-C10)-烷基-N-((C7-C16)-芳烷氧基-(C1-C10)-烷基)氨基甲醯基、CON(CH2)h、其中一個CH2基團可以被O、S、N-(C1-C8)-烷基亞氨基、N-(C3-C8)-環烷基亞氨基、N-(C3-C8)-環烷基-(C1-C4)-烷基亞氨基、N-(C6-C12)-芳基亞氨基、N-(C7-C16)-芳烷基亞氨基或N-(C1-C4)-烷氧基-(C1-C6)-烷基亞氨基置換，並且h是3-7，氨基甲醯氧基、N-(C1-C12)-烷基氨基甲醯氧基、N，N-二-(C1-C12)-烷基氨基甲醯氧基、N-(C3-C8)-環烷基氨基甲醯氧基、N-(C6-C16)-芳基氨基甲醯氧基、N-(C7-C16)-芳烷基氨基甲醯氧基、N-(C1-C10)-烷基-N-(C6-C12)-芳基氨基甲醯氧基、N-(C1-C10)-烷基-N-(C7-C16)-芳烷基氨基甲醯氧基、N-((C1-C10)-烷基)氨基甲醯氧基、N-((C6-C12)-芳氧基-(C1-C10)-烷基)氨基甲醯氧基、N-((C7-C16)-芳烷氧基-(C1-C10)-烷基)氨基甲醯氧基、N-(C1-C10)-烷基-N-((C1-C10)-烷氧基-(C1-C10)-烷基)氨基甲醯氧基、N-(C1-C10)-烷基-N-((C6-C12)-芳氧基-(C1-C10)-烷基)氨基甲醯氧基、N-(C1-C10)-烷基-N-((C7-C16)-芳烷氧基-(C1-C10)-烷基)氨基甲醯氧基，氨基、(C1-C12)-烷氨基、二-(C1-C12)-烷氨基、(C3-C8)-環烷氨基、(C3-C12)-鏈烯基氨基、(C3-C12)-鏈炔基氨基、N-(C6-C12)-芳氨基、N-(C7-C11)-芳烷氨基、N-烷基-芳烷氨基、N-烷基-芳氨基、(C1-C12)-烷氧基氨基、(C1-C12)-烷氧基-N-(C1-C10)-烷氨基，(C1-C12)-鏈烷醯氨基、(C3-C8)-環烷醯氨基、(C6-C12)-芳醯氨基、(C7-C16)-芳烷醯氨基、(C1-C12)-鏈烷醯-N-(C1-C10)-烷氨基、(C3-C8)-環烷醯-N-(C1-C10)-烷氨基、(C6-C12)-芳醯基-N-(C1-C10)-烷氨基、(C7-C11)-芳烷醯-N-(C1-C10)-烷氨基，(C1-C12)-鏈烷醯氨基-(C1-C8)-烷基、(C3-C8)-環烷醯氨基-(C1-C8)-烷基、(C6-C12)-芳醯氨基-(C1-C8)-烷基、(C7-C16)-芳烷醯氨基-(C1-C8)-烷基、氨基-(C1-C10)-烷基、N-(C1-C10)-烷氨基-(C1-C10)-烷基、N，N-二-(C1-C10)-烷氨基-(C1-C10)-烷基、(C3-C8)-環烷氨基-(C1-C10)-烷基，(C1-C12)-烷基巰基、(C1-C12)-烷基亞磺醯基、(C1-C12)-烷基磺醯基、(C6-C16)-芳基巰基、(C6-C16)-芳基亞磺醯基、(C6-C16)-芳基磺醯基、(C7-C16)-芳烷基巰基、(C7-C16)-芳烷基亞磺醯基和(C7-C16)-芳烷基磺醯基，或者任意地帶有最多3個所述芳基的所述取代基，以及R1-R5的定義中詳述列舉的芳烷氧基上毗鄰的兩個碳原子一起帶有--和／或-CH=CH-CH=CH鏈，其中該鏈上的一個CH2-基團任意地被O、S、SO、S02或NR＇置換，R1與R2、R2與R3、R3與R4、或R4與R5形成[CH2]0鏈，其中鏈上的一個或兩個CH2基團(飽和的或是具有C=C雙鍵的不飽和的)任意地被O、S、SO、SO2或NR＇置換，其中O是3、4或5，並且R＇是氨、(C6-C12)-芳基、(C1-C8)-烷基、(C1-C8)-烷氧基-(C1-C8)-烷基、(C7-C12)-芳烷氧基-(C1-C8)-烷基、(C6-C12)-芳氧基-(C1-C8)-烷基、(C1-C10)-鏈烷醯基，任意地被取代的(C7-C16)-芳烷醯基或者任意地被取代的(C6-C12)-芳醯基，並且m是0或1，f是1-8，g是0或1至(2f+1)，x是0-3，並且h是3-6。
可以將芳基的含義理解為特別是苯基和萘基，它們是未取代的或者優選如上述取代的，雜芳基的含義可以理解為特別是吡啶基、吡啶甲基或噻吩甲基，它們是未取代的或者如上所述取代的，環烷基的含義優選理解為環己基，滷素的含義可以理解為特別是氟、氨和溴。
本發明還涉及式Ⅰ化合物的鹽。
可以在式Ⅰ化合物的一或兩個酸基上與鹼性試劑形成鹽，即在B、R1、R2、R3、R4和R5和／或在酸性酚OH基上，特別是在B基團和酚羥基上形成鹽。
所用試劑是例如鹼金屬和鹼土金屬元素、周期表第3和第4主組的元素和過渡金屬元素的醇鹽、氫氧化物、碳酸鹽、碳酸氫鹽、磷酸氫鹽和／或有機金屬化合物。
胺類，它們任意地被(C1-C8)-羥烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C8)-烷基、苯基、苄基或(C1-C8)-烷基一至三取代，這些取代基可以被羥基或(C1-C4)-烷氧基一至三取代，例如，Tromethane(Tris緩衝液)、2-氨基乙醇、3-氨基乙醇、羥胺、二甲基羥胺、2-甲氧基-乙胺和3-乙氧基丙胺，以及鹼性胺基酸及其衍生物，例如胺基酸酯、組氨酸、精氨酸和賴氨酸及其衍生物，以及含有鹼性基團的藥物，例如氨氯吡脒、戊脈安(Verapamil)和β-阻滯劑。
本發明還涉及用作藥物的式Ⅰ化合物。
特別重要的式Ⅰ化合物是如下的化合物，包括其生理活性的鹽，其中A是(C1-C3)-亞烷基，該亞烷基可以任意地被滷素、氰基、三氟甲基、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-羥烷基、(C1-C6)-烷氧基或-O-[CH2]x-CfH(2f+1-g)Fg一取代，或者A是-CHRx-，其中Rx是α-胺基酸、特別是天然L-胺基酸或其D異構體的α碳原子上的一個取代基，B是-CO2H，R1和R5相同或不同，它們是氫、(C1-C12)-烷基、(C1-C12)-鏈烯基、氯、氟、溴、三氟甲基、(C1-C12)-烷基磺醯基、(C1-C12)-烷基亞磺醯基、苯磺醯基或苯亞磺醯基；其中苯基任意地被氟、氯或(C1-C5)-烷氧基取代，(C1-C10)-烷氧基、-O-[CH2]x-CfH(2f+1-g)Fg、(C1-C6)-烷氧基-(C1-C6)-烷氧基或(C3-C8)-環烷氧基，R2、R3和R4相同或不同，它們是氫、羥基、(C1-C20)-烷基、(C2-C20)-鏈烯基、(C2-C20)-鏈炔基、(C1-C20)-烷氧基、(C2-C20)-烯氧基、(C2-C20)-炔氧基、視黃基氧基、(C1-C20)-烷氧基-(C1-C8)-烷基、(C2-C20)-烯氧基-(C1-C8)-烷基、視黃基氧基-(C1-C6)-烷基、(C2-C20)-炔氧基-(C1-C8)-烷基、滷素、氰基、三氟甲基、(C1-C12)-羥烷基、(C1-C20)-鏈烷醯基、(C7-C16)-芳烷醯基、(C6-C12)-芳醯基、(C6-C12)-芳基、(C7-C16)-芳烷基、-O-[CH2]xCfH(2f+1-g)Fg、(C1-C18)-烷基巰基、(C1-C18)-烷基亞磺醯基、(C1-C18)-烷基磺醯基、(C6-C12)-芳基巰基、(C6-C12)-芳基亞磺醯基、(C6-C12)-芳基磺醯基、(C7-C12)-芳烷基巰基、(C7-C12)-芳烷基亞磺醯基、(C7-C12)-芳烷基磺醯基、(C6-C12)-芳氧基、(C7-C16)-芳烷氧基、羧基、(C1-C20)-烷氧羰基、(C1-C12)-烷氧基-(C1-C12)-烷氧羰基、(C6-C12)-芳氧羰基、(C7-C16)-芳烷氧羰基、(C3-C8)-環烷氧羰基、(C2-C20)-烯氧羰基、視黃基氧羰基、(C2-C20)-炔氧羰基、(C3-C8)-環烷基-(C1-C6)-烷氧羰基、(C3-C8)-環烷氧基-(C1-C6)-烷氧羰基、(C6-C12)-芳氧基-(C1-C6)-烷氧羰基、(C7-C16)-芳烷氧基-(C1-C6)-烷氧羰基，(C1-C12)-烷氧基-(C1-C12)-烷基、(C1-C12)-烷氧基-(C1-C12)-烷氧基、(C1-C12)-烷氧基-(C1-C12)-烷氧基-(C1-C6)-烷基、(C7-C11)-芳烷氧基、(C3-C8)-環烷基、(C3-C8)-環烷基-(C1-C12)-烷基、(C3-C8)-環烷氧基、(C3-C8)-環烷基-(C1-C8)-烷氧基、(C3-C8)-環烷氧基-(C1-C12)-烷基、(C3-C8)-環烷氧基-(C1-C8)-烷氧基、(C3-C8)-環烷基-(C1-C12)-烷基-(C1-C6)-烷氧基、(C3-C8)-環烷基-(C1-C6)-烷氧基-(C1-C6)-烷基、(C3-C8)-環烷氧基-(C1-C6)-烷氧基-(C1-C6)-烷基、NRYRZ、取代的(C6-C12)-芳氧基-(C1-C6)-烷基、(C7-C11)-芳烷氧基-(C1-C6)-烷基、(C6-C12)-芳氧基-(C1-C6)-烷氧基-(C1-C6)-烷基、(C7-C11)-芳烷氧基-(C1-C6)-烷氧基-(C1-C6)-烷基、(C6-C12)-芳氧基-(C1-C6)-烷氧基或(C7-C11)-芳烷氧基-(C1-C6)-烷氧基，氨基甲醯基、N-(C1-C12)-烷基氨基甲醯基、N，N-二-(C1-C12)-烷基氨基甲醯基、N-(C3-C8)-環烷基氨基甲醯基、N，N-二環-(C3-C8)-烷基氨基甲醯基、N-(C1-C10)-烷基-N-(C3-C8)-環烷基氨基甲醯基、N-(C3-C8)-環烷基-(C1-C16)-烷基)氨基甲醯基、N-(C1-C6)-烷基-N-((C3-C8)-環烷基-(C1-C6)-烷基)氨基甲醯基、N-(+)-脫氫樅酸基氨基甲醯基、N-(C1-C6)-烷基-N-(+)-脫氫樅酸基氨基甲醯基、N-(C6-C12)-芳基氨基甲醯基、N-(C7-C16)-芳烷基氨基甲醯基、N-(C1-C10)-烷基-N-(C6-
C16)-芳基氨基甲醯基、N-(C1-C10)-烷基-N-(C7-C16)-芳烷基氨基甲醯基、N-((C1-C12)-烷氧基-(C1-C10)-烷基)氨基甲醯基、N-((C6-C16)-芳氧基-(C1-C10)-烷基)氨基甲醯基、N-((C7-C16)-芳烷氧基-(C1-C6)-烷基)氨基甲醯基、N-(C1-C10)-烷基-N-((C1-C10)-烷氧基-(C1-C10)-烷基)氨基甲醯基、N-(C1-C10)-烷基-N-((C6-C12)-芳氧基-(C1-C10)-烷基)氨基甲醯基、N-(C1-C10)-烷基-N-((C7-C16)-芳烷氧基-(C1-C10)-烷基)氨基甲醯基、或者CON(CH2)h、其中一個CH2基團可以被O、S、N-(C1-C16)-烷基亞氨基、N-(C3-C8)-環烷基亞氨基、N-(C3-C8)-環烷基-(C1-C12)-烷基亞氨基、N-(C6-C12)-芳基亞氨基、N-(C7-C16)-芳烷基亞氨基或N-(C1-C12)-烷氧基-(C1-C6)-烷基亞氨基置換，並且h是3-7，其中一個芳基帶有1、2、3、4或5個相同或不同的取代基，這些取代基包括氫、滷素、氰基、硝基、羥基、三氟甲基、(C1-C16)-烷基、(C2-C16)-鏈烯基、(C1-C6)-羥烷基、(C1-C16)-烷氧基、(C1-C16)-鏈烯氧基、-O-[CH2]x-CfH(2f+1-g)Fg、-O-CF2Cl、-O-CF2-CHFCl，(C1-C6)-烷基巰基、(C1-C6)-烷基亞磺醯基、(C1-C6)-烷基磺醯基、(C1-C6)-烷基羰基、(C1-C6)-烷氧羰基、氨基甲醯基、N-(C1-C4)-烷基氨基甲醯基、N，N-二-(C1-C4)-烷基氨基甲醯基、(C1-C6)-烷基羰基氧、(C3-C8)-環烷基氨基甲醯基、苯基、苄基、苯氧基、苄氧基、苯巰基、苯磺醯基、苯亞磺醯基、氨基磺醯基、N-(C1-C4)-烷氨基磺醯基和N，N-二-(C1-C4)-烷氨基磺醯基，或者任意地帶有最多3個上述相同或不同的取代基，以及R1-R5的定義中詳述列舉的芳烷氧基上毗鄰的兩個碳原子一起帶有-[CH2]-和／或-CH=CH-CH=CH鏈，其中該鏈上的一個CH2-基團任意地被O、S、SO、SO2或NR＇置換，RY和RZ相同或不同，它們是氫、(C6-C12)-芳基、(C1-C10)-烷基、(C3-C10)-環烷基、(C1-C8)-烷氧基-(C1-C8)-烷基、(C7-C12)-芳烷氧基-(C1-C8)-烷基、(C6-C12)-芳氧基-(C1-C8)-烷基、(C1-C10)-鏈烷醯基、任意取代的(C7-C16)-芳烷醯基、或者任意取代的(C6-C12)-芳醯基，或者RY和RZ結合在一起為-[CH2]h-，其中一個CH2基團可以被O、S、N-(C1-C4)-鏈烷醯亞氨基或N-(C1-C4)-烷氧羰基亞氨基置換，m是0或1，f是1-8，g是0或1至(2F+1)，h是3-6，並且x是0-3。
特別優選的式Ⅰ化合物是如下的化合物，包括其生理活性鹽，其中m是0，A是-CH2-基團，它可以被甲基取代，B是-CO2H，R1是氫、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷氧基、氯或溴，R5是氫、氟、氯或甲基，並且R2、R3和R4相同或不同，它們是氫、(C1-C18)-烷基、(C2-C18)-鏈烯基、(C2-C18)-鏈炔基、苯基、氯、氟、溴、羥基、三氟甲基、(C1-C18)-烷基亞磺醯基、(C1-C18)-烷基磺醯基、苯亞磺醯基、苯磺醯基、萘亞磺醯基、萘磺醯基、(C1-C18)-烷氧基、(C3-C8)-環烷氧基、(C1-C8)-烷氧基-(C1-C8)-烷氧基、-O-[CH2]x-CfH(2f+1-g)Fg、苯基-(C1-C4)-烷氧基、苯氧基、(C1-C12)-鏈烷醯基、苯基-(C1-C4)-鏈烷醯基或苄醯基，其中在具有苯基或萘基環的取代基中在苯基或萘基環任意地帶有最多5個相同或不同的取代基，這些取代基包括氟、氯、溴、腈、三氟甲基、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷氧基、-O-[CH2]x-CfH(2f+1-g)Fg或(C1-C6)-烷基磺醯基。
特別優選的式Ⅰ化合物是如下的化合物，包括其生理活性鹽，其中m是0，A是-CH2-基團，B是-CO2H，R1和R5是氫，並且R2、R3和R4相同或不同，它們是氫、(C1-C18)-烷基、(C1-C18)-鏈烯基、苯基、氯、氟、溴、三氟甲基、(C1-C18)-烷基亞磺醯基、(C1-C18)-烷基磺醯基、苯亞磺醯基、苯磺醯基、萘亞磺醯基、萘磺醯基、(C1-C18)-烷氧基、(C3-C8)-環烷氧基、(C1-C8)-烷氧基-(C1-C8)-烷氧基、-O-[CH2]x-CfH(2f+1-g)Fg、苯基-(C1-C4)-烷氧基、苯氧基、(C1-C12)-鏈烷醯基、苯基-(C1-C4)-鏈烷醯基或苄醯基，其中在具有苯基或萘基環的取代基中在苯基或萘基環任意地帶有最多5個相同或不同的取代基，這些取代基包括氟、氯、溴、腈、三氟甲基、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷氧基、-O-[CH2]x-CfH(2f+1-g)Fg和(C1-C6)-烷基磺醯基。
特別優選的式Ⅰ化合物是如下的化合物，包括其生理活性鹽，其中m是0，A是-CH2-基團，R1和R5是氫，取代基R2、R3和R4中的一個是氫，其他兩個相同或不同，它們是氫、(C1-C16)-烷基、氟、氯、溴、三氟甲基、(C1-C16)-烷基磺醯基、苯磺醯基、(C1-C16)-烷氧基、(C1-C8)-烷氧基-(C1-C8)-烷氧基、-O-[CH2]x-CfH(2f+1-g)Fg、苄氧基或苯氧基，其中在含有苯基環的取代基中在苯基環任意地帶有最多3個取代基，這些取代基包括氟、氯、溴、三氟甲基、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷氧基、-O-[CH2]x-CfH(2f+1-g)Fg或(C1-C4)-烷基磺醯基。
特別優選的式Ⅰ化合物是如下的化合物，包括其生理活性鹽，其中m是0，A是-CH2-基團，R1、R2和R5是氫，並且R3和R4相同或不同，它們是氫、(C1-C16)-烷基、氟、氯、三氟甲基、(C1-C16)-烷基磺醯基、苯磺醯基、萘磺醯基、(C1-C16)-烷氧基、(C1-C8)-烷氧基-(C1-C8)-烷氧基、-O-[CH2]x-CfH(2f+1-g)Fg、苄氧基或苯氧基，其中在含有苯基環的取代基中在苯基環任意地帶有最多3個取代基，這些取代基包括氟、氯、三氟甲基、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷氧基、-O-[CH2]x-CfH(2f+1-g)Fg和(C1-C4)-烷基磺醯基。
特別優選的式Ⅰ化合物是進一步如下的化合物，包括其生理活性鹽，其中m是0，A是-CH2-基團，R1、R2、R3和R5是氫，並且R4是氫、(C1-C12)-烷基、氟、氯、溴、三氟甲基、(C1-C12)-烷基磺醯基、苯磺醯基、萘磺醯基、(C1-C12)-烷氧基、(C1-C6)-烷氧基-(C1-C6)-烷氧基、-O-[CH2]x-CfH(2f+1-g)Fg、苄氧基或苯氧基，其中含有苯基或萘基環的取代基在苯基或萘基環任意地被氟、氯、溴、三氟甲基、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷氧基、-O-[CH2]x-CfH(2f+1-g)Fg或(C1-C4)-烷基磺醯基一取代。
特別優選的式Ⅰ化合物是另外如下的化合物，包括其生理活性鹽，其中m是0，A是-CH2-基團，R1、R3、R4和R5是氫，並且R2是氫、(C1-C12)-烷基、氟、氯、溴、三氟甲基、(C1-C12)-烷基磺醯基、苯磺醯基、萘磺醯基、(C1-C12)-烷氧基、(C1-C6)-烷氧基-(C1-C6)-烷氧基、-O-[CH2]x-CfH(2f+1-g)Fg、苄氧基或苯氧基，其中含有苯基或萘基環的取代基在苯基或萘基環任意地被氟、氯、溴、三氟甲基、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷氧基、-O-[CH2]x-CfH(2f+1-g)Fg或(C1-C4)-烷基磺醯基一取代。
此外，特別優選的式Ⅰ化合物是如下的化合物，包括其生理活性鹽，其中m是0，A是-CH2-基團，R1、R2和R5是氫，R4是氫或氯，並且R3是氫、氟、氯、(C1-C12)-烷氧基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C6)-烷氧基、-O-[CH2]x-CfH(2f+1-g)Fg、苯磺醯基、萘磺醯基或苯氧基，其中含有苯基或萘基環的取代基在苯基或萘基環任意地帶有最多3個相同或不同的取代基，優選帶有一個取代基，這些取代基包括氟、氯、溴、三氟甲基、三氟甲氧基、(C1-C6)-烷基和(C1-C6)-烷氧基。
此外，特別優選的化合物是如下的式Ⅰ化合物，包括其生理活性鹽，其中m是0，A是-CH2-基團，R1、R2、R4和R5是氫，並且R3是氫、氟、氯、(C1-C12)-烷氧基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C6)-烷氧基、-O-[CH2]x-CfH(2f+1-g)Fg、苯磺醯基、萘磺醯基或苯氧基，其中含有苯基或萘基環的取代基在苯基或萘基環任意地帶有最多3個相同或不同的取代基，優選帶有一個取代基，這些取代基包括氟、氨、溴、三氟甲基、三氟甲氧基、(C1-C6)-烷基和(C1-C6)-烷氧基。
本發明另外涉及通式(Ⅰ)化合物的前藥，這些前藥由於可以釋放通式Ⅰ化合物或其鹽而具有抑制體內膠原蛋白生物合成的作用。
最後，本發明涉及具有抑制體內脯氨醯-4-羥化酶作用的前藥，這歸因於通式Ⅰ化合物或其鹽的釋放。
前藥基團為下列特徵的化學基團(體內)-可以轉化為通式Ⅰ化合物的羧酸基團和／或-可以從醯胺N原子裂解和／或-可以轉化為喹啉環。
可能的前藥基團為專業人員所公知。
特別提及下列前藥基團對於羧酸基團，酯、醯胺、羥甲基和醛基及其衍生物，對於喹啉N原子，N-氧化物和N-烷基衍生物。
本發明涉及通式Ⅰ化合物及其生理耐受鹽在抑制膠原蛋白生物合成中的應用。
本發明涉及通式Ⅰ化合物及其生理耐受鹽在抑制脯氨醯-4-羥化酶中的應用。
本發明另外涉及通式Ⅰ化合物及其生理耐受鹽在製備抗纖維變性疾病的藥物中的應用。
本發明另外涉及通式I化合物及其生理耐受鹽在製備抗肝臟、肺及皮膚纖維變性疾病的藥物中的應用。
最後，本發明涉及用作藥物的通式Ⅰ化合物。
本發明特別涉及用作纖維遏抑劑的通式Ⅰ化合物。
本發明還涉及通式Ⅰ化合物的製備方法。
其中A-B是-(CH2)1-4-CO2H、m是0的通式Ⅰ化合物如下製備1．ⅰ1．)將通式Ⅱ(R11=H)的喹啉-2-羧酸與通式Ⅲ的氨基酯反應而得通式Ⅳ的醯胺酯，或者1．ⅰ2．)將通式Ⅱ(R11=低級烷基)的喹啉-2-羧酸酯進行氨解而得通式Ⅳ化合物；1．ⅱ)將通式Ⅰ和V化合物從通式Ⅳ和Ⅵ的酯中釋放；以及1．ⅲ)通過裂解羥基保護基R10由通式Ⅴ和Ⅳ化合物得到通式Ⅰ和Ⅵ化合物，如果必要1．ⅳ)將通式Ⅰ、Ⅳ、Ⅴ或Ⅵ化合物氧化而得通式Ⅰa、Ⅳa、Ⅴa或Ⅵa化合物。
專業人員所熟悉的適當保護基(PG=保護基團)，例如，特別是苄基、對甲氧基苄基、3，4-二甲氧基苄基、烷基、甲氧基甲基(MOM)、甲硫基、苄氧基甲基(BOM)、叔丁氧甲基、2-甲氧基乙氧基甲基(MEM)和四氫吡喃基(THP)。
另外的保護基及其分解的條件(通式Ⅴ化合物轉化為通式Ⅰ化合物)如Theodoro W．Greene，Peter G．M．Wuts在Protective Groups in OrganicSynthesis，Second Edition 1991，John Wiley，Chapter 2 and 3，pages 10 to174中所述。反應式1．1．R10=PG(保護基團)A-B=(CH2)1-4-CO2H
R11=H，(C1-C8)-烷基或苄基R12=H，(C1-C8)-烷基或苄基如果通式Ⅱa的喹啉-2-羧酸上的3-OH基團沒有保護基，可以將這些化合物直接與通式Ⅲ的胺基酸酯反應而得通式Ⅵ化合物。
反應式1．2．R10=H 為了製備通式I的喹啉N-氧化物(=Ⅰa)，將通式Ⅰ、Ⅳ、Ⅴ或Ⅵ化合物轉化為其相應的通式Ⅰa、Ⅳa、Ⅴa或Ⅵa的N-氧化物，再將這些氧化物按照反應式1．1做類似處理。
醯胺形成(反應1．ⅰ1．)的適當方法是羧基活化作用及肽化學中已知的縮合反應的方法。
可用於羧酸活化的試劑為專業人員所公知，例如亞硫醯氯、草醯氯、新戊醯氯、氯甲酸酯衍生物或N，N』-羰基二咪唑。在製備通式Ⅱ化合物的活化衍生物後即將其就地與通式Ⅲ的醯胺衍生物反應。
適當的縮合試劑有，例如N，N』-二環己基碳化二亞胺、1-羥基-1H-苯並三唑和N-乙基嗎啉的結合。
適當的溶劑有二氯甲烷，四氯化碳，乙酸丁酯，乙酸乙酯，甲苯，四氫呋喃，二甲氧基乙烷，1，4-二噁烷，乙腈，N，N-二甲基甲醯胺，N，N-二甲基乙醯胺，二甲基亞碸，硝基甲烷和／或吡啶。
為了製備通式Ⅱ化合物，將適當取代的3-位羥基被保護以及2-位具有氧化基團G的喹啉進行氧化反應(反應式2．1．)。
反應式2．1．，G=氧化性基團，例如CH3，CHO，CH2OH或CO-CH3 按照反應式2．2可以獲得通式Ⅱ喹啉-2-羧酸的各種取代的3-羥基衍生物。2．ⅰ)用常規的羧酸活化方法處理通式Ⅷ的取代2-硝基苯甲酸並將其與乙醯丙酮的鹽反應即得通式Ⅸ化合物。2．ⅱ)將通式Ⅸ化合物與鹼進行環化而得通式Xa／b的2-乙醯基-3-羥基喹啉。2．ⅲ)將通式Ⅹa化合物與R10-X試劑反應即得羥基被保護的通式Ⅺ化合物。2．ⅳ)將通式Ⅺ化合物氧化而得通式Ⅱ化合物，優選在滷仿反應的條件下進行。
反應式2．2．R1=H，R10=PG(保護基團)
3-(2-硝基苯甲醯基)乙醯丙酮(通式Ⅸ；R2-R5=H)的製備方法是已知的，見J．prakt．chem．1987，329，page 1063。
從G．Tennant等人在J．Chem．Soc．Chem．Comm．1975，782中已知了通式IX化合物與氫氧化鉀水溶液反應而得到其中R2、R4、和R5是氫，R3是氫、甲基或氯的通式Ⅹa化合物。
已發現，取代基R2、R3R4和R5可以根據本發明欲達到的所述目的而變化。
另外發現，通式Ⅺ化合物可以在滷仿反應的條件下(鹼金屬或鹼土金屬的氫氧化物水溶液／溴)以適度方式氧化生成式Ⅱ化合物(Ⅱb)。
通式Ⅷ的2-硝基苯甲酸可由市售獲得或從文獻中獲知，或者通過各種合成方法製備-取決於所需的取代方式。
通式Ⅱ、Ⅱa和Ⅱb(中間產物)化合物是新的，以下例外通式Ⅱ化合物，其中如果R1至R5和R11是氫，R10是苄基或甲基(或者通式Ⅱb化合物，其中如果R2至R5是氫，R10是苄基或甲基)以及通式Ⅱ化合物，其中R1至R5是氫、R11是乙基，R10是氫、苄基或對甲苯磺醯基，以及通式Ⅱa化合物，其中如果R1、R2、R4和R5是氫，R3是氫或甲氧基。
從J．Am．Chem．Soc．，Volume 115，No．24，1993，pages 11624-11625中可獲知3-苄氧基喹啉-2-羧酸。
3-羥基喹啉-2-羧酸和3-甲氧基喹啉-2-羧酸甲酯在J．Antibiot．1987，40(7)，pages953-960中有所描述，前者也描述於Chem．Pharm．Bull．1967，15(5)，pages 663-669。
3-羥基-6-甲氧基喹啉-2-羰酸描述於J．Chem．Soc．，Vol．103，No．5，1981，pages 1241-1243。
3-甲氧基喹啉-2-羧酸可從J．Am．Chem．Soc．1960，pages 3371-3377中獲知。
3-羥基喹啉-2-羧酸乙酯和3-(對甲苯磺醯氧基)喹啉-2-羧酸乙酯可從J．Chem．Soc．C．1967，4，pages 256-261中獲知。
通式Ⅹa和Ⅹb的中間產物也是新的，以下例外通式Ⅹa化合物，其中如果R2、R4和R5是氫，R3是氫、甲基或氯。這些已知的式Ⅹa化合物描述在J．Chem．Soc．Chem．Comm．1975，pages 782 to783中。
本發明因此涉及製備通式Ⅰ化合物的下列中間產物通式Ⅱ的中間產物，其中R1至R5具有與通式Ⅰ化合物相同的含義，R10是H或HO-保護基團(保護基PG)，R11是氫，(C1-C8)-烷基或苄基，例外是的當R1至R5及R11都是氫時，R10是苄基或甲基的通式Ⅱ化合物，以及其中當R1至R5是氫同時R11是乙基時，R10是氫、苄基或對甲苯磺醯基的通式Ⅱ化合物。通式Ⅹa的中間產物，其中R2至R5具有與通式Ⅰ化合物相同的含義，例外是當R2、R4及R5都是氫時，R5是氫、甲基或氯的通式Ⅹa化合物。
本發明的烷氧及苄氧取代的喹啉體系可以通過將2-硝基苯甲酸或其衍生物的酚類羥基(OH)進行烷基化而製備，其中烷基化後通過將甲基、乙醯基、羥甲基或醛基氧化或者通過水解酯基而引入羧酸基團，例如反應式3．1。反應式3．1 X1=滷素，甲苯磺酸根或甲磺酸根R=(C1-C12)-烷基、苄基或(C1-C6)-烷氧基-(C1-C6)烷基。
6-芳氧基喹啉及6-芳磺醯基衍生物通過在ⅩⅤ4-滷代-2-硝基甲苯上親核芳族取代然後進行氧化而得相應的式ⅩⅦ5-芳氧基(5-芳磺醯基)-2-硝基苯甲酸而獲得，見反應式3．2．。反應式3．2． 也可以將適當取代的甲苯、苯甲酸、苯甲醛或苯乙酮進行硝基化作用。當所存在的取代基完全或主要使硝基化發生於2位時，優選使用該方法，例如反應式3．3．。反應式3．3． 將通式ⅩⅢ和ⅩⅥ化合物與一種氧化劑(優選高錳酸鉀)在含水鹼性介質中反應即得2-硝基苯甲酸衍生物。
通式Ⅰ化合物是脯氨醯4-羥化酶的抑制劑。按照Kaule和Gunzler在Annal．Biochem．184，291 to 297(1990)中所述確定該酶的抑制作用。
本發明的通式Ⅰ化合物另外還具有可利用的藥理特性並且特別顯示出抗纖維變性的活性。
抗纖維變性作用可以在四氯化碳誘導的肝纖維變性模型中測定。為此，用溶於橄欖油的四氯化碳(1毫升／千克)每周兩次處理大鼠。每日給予測試物，如果需要每日兩次，口服或腹膜內給藥(溶於適宜的可耐受溶劑)。組織學上確定肝纖維變性的程度，通過測定羥基脯氨酸來分析肝中膠原蛋白的含量-如Kivirikko等所述(Anal．Biochem．19，249 et seq．(1967))。通過對血清中膠原蛋白碎片及溶膠原肽的放免測定而確定纖維化活度。本發明的化合物在該模型中的有效濃度為1至100毫克／千克。
可以通過放免測定血清中Ⅲ型膠原蛋白N-末端肽或Ⅳ型膠原蛋白(7s膠原蛋白或Ⅳ型膠原蛋白NC1)N或C端交聯區而確定纖維化活度。
為了這一目的，在a)未處理的大鼠(對照)b)給予四氯化碳的大鼠(四氯化碳對照)c)先給予四氯化碳然後給予本發明化合物的大鼠肝臟中測定羥基脯氨酸、溶膠原Ⅲ肽、7s膠原蛋白和Ⅳ型膠原蛋白NC的濃度(此測試方法描述在Rouiller，C．，experimental toxic injury of theliver；in The Liver，C．Rouiler，Volume 2，5．335 to 475，New York，Academic Press，1964)。
本發明化合物的活性可以在下述體系中進一步測試。
對體內肝脯氨醯4-羥化酶的抑制作用這一模型用於檢測體內脯氨醯4-羥化酶的急性抑制作用。為此，將測試物及相應的賦形劑給予(腹膜內、靜脈內、口服)雌雄性大鼠(健康並且具有誘導的肝纖維變性)，並且，在給予測試物後，腹膜內給予14C-L-脯氨酸(250μCi／kg體重)。接著再次腹膜內給予14C-L-脯氨酸(250μCi／kg體重)。最後，在戊巴比妥麻醉下將動物放血並除去肝臟。通過胃蛋白酶消化及分級硫酸銨沉澱(按照出版的記錄(參考1，2))純化肝膠原蛋白。水解已純化的肝膠原蛋白並通過離子交換色譜進行的胺基酸分析確定14C-羥基脯氨酸和14C-脯氨酸的含量。對脯氨醯4-羥化酶的抑制可以從14C-羥基脯氨酸／［14C-羥基脯氨酸+14C-脯氨酸]商數的減少看出。2，2』-二哌啶基用作參考物(參考1Chojkier，M．1986．Hepatocyte collaggenproduction in vivo in normal rats．J．Clin．Invest．78333-339 and Ref．2Ogata I．etal．1991．Minor contribution of hepatocytes to collagenproduction in normal and early fibrotic livers．Hepatology 14361-367)。
對細胞培養中脯氨醯4-羥化酶的抑制作用使用下面的細胞類型來測試細胞培養中的脯氨醯4-羥化酶抑制劑正常人皮膚成纖維細胞(NHDF)、大鼠肝表皮細胞(參考1)和大鼠肝臟主要脂肪貯存細胞(參考2)。為此，將這些細胞在抑制劑存在下培養。同時，用4-3H-L-脯氨酸和14C-脯氨酸代謝性標記在此期間新合成的膠原蛋白。然後按照Choikier等人的方法(參考3)確定測試物對膠原蛋白羥基化程度的影響。2，2』-二哌啶基用作參考物(參考1Schrode，W．，Mecke，D．，Gebhard，R．1990．Induction of glutamine synthetase in periportalhepatocytes by co-cultivation with a liver epithelial cell line．Eur．J．Cell．Biol．5335-41，2．Blomhoff，R．，Berg T．1990．Isolation and cultivation ofrat liver stellate cells．Methods Enzymol．19059-71 and 3．Chojkier，M．Peterkofsky，B．Bateman．J．1980．A new method for determining theextent of proline hydroxylation by measuring changes in the ration of[4-3H][14C]proline in collagenase digests．AnaI．Biochem．108385-393)。
通式Ⅰ化合物可以以含有該化合物(如果需要，可含有可耐受的藥用賦形劑)的藥物製劑的形式用作藥物。這些化合物可以用作藥物，例如以藥物製劑的形式，該藥物製劑混合含有所述化合物及適用於腸內、皮下或非腸道給藥的可藥用有機或無機賦形劑，例如水、阿拉伯膠、明膠、乳糖、澱粉、硬脂酸鎂、滑石、植物油、聚亞烷基二醇、凡士林等。
為了這一目的，可以將其以0．1至25mg／kg／天，優選1至5mg／kg／天的劑量口服給藥；或者以0．01至5mg／kg／天，優選0．01至2．5mg／kg／天，特別是0．5至1．0mg／kg／天的劑量非腸道給藥。對於嚴重病例也可增加劑量。但是，較低的劑量在多數病例中已足夠。這些數據是按照體重約75kg的成人計算的。
在下列實施例中，本發明式Ⅰ化合物的含義應該理解為取代的喹啉-2-甲酸-N-(羧甲基)醯胺(喹啉-2-甲酸-甘氨醯胺)。
術語取代的N-((喹啉-2-基)羰基)甘氨酸是平行使用的。
1H-NMR(CDCl3)δ=2．89(2，3H)，5．25(s，2H)，7．38(m，3H)，7．58(m，5H)，7．70(m，1H)，8．08(m，1H)。d)由產物c)和次氯酸鉀(二惡烷／水)得到3-苄氧基喹啉-2-甲酸，油狀粗產物，產率47％。
1H-NMR(CDCl3)δ=5．40(s，2H)，7．40(m，3H)，7．63(m，4H)，7．75(m，2H)，8．07(m，1H)。e)由產物d)和三乙胺／氯甲酸乙酯(混合酸酐法)和甘氨酸苄基酯甲苯磺酸鹽得到3-苄氧基喹啉-2-甲酸-N-((苄氧羰基)甲基)醯胺，油狀粗產物，產率64％。
1H-NMR(CDCl3)δ=4．40(d，2H)，5．25(s，2H)，5．35(s，2H)，7．10to7．75(m，14H)，8．10(m，1H)，7．28(t，1H)。f)在duck-shaped搖瓶中，通過在甲醇中用Pd／C(10％)將產物e)氫化，得到標題化合物，熔點191℃(從鹽酸水溶液中得到)，產率40％。
將乙醯基丙酮化鎂在甲苯中的溶液冷卻至0℃，並在攪拌的同時滴加由1．製備的醯氯溶液。在0℃攪拌該混合物1小時，並在20℃放置過夜，加入200毫升冰水和濃鹽酸至pH1，攪拌該混合物30分鐘，有機相用水洗滌並乾燥，真空濃縮後得到14克油狀粗產物。d)2-乙醯基-6-(1-丁氧基)-3-羥基喹啉將14克(43．6毫摩爾)上述產物在150毫升20％氫氧化鉀水溶液中加熱回流30分鐘。冷卻後，在攪拌的同時用半濃鹽酸調節pH至1-2，用二氯甲烷萃取該混合物三次，乾燥有機相，並真空濃縮，殘餘物在矽膠上用正庚烷／乙酸乙酯(3∶1)進行色譜純化。用石油醚從相應的餾分中結晶出2．5克產物，熔點71-73℃。e)2-乙醯基-3-苄氧基-6-(1-丁氧基)喹啉將2．5克(約10毫摩爾)上述產物與1．38克(10毫摩爾)碳酸鉀和1．2毫升(10毫摩爾)苄基溴在30毫升N，N-二甲基乙醯胺中反應(在75-80℃反應1小時)。得到2．2克產物，熔點91-93℃(從二異丙醚中結晶)。f) 3-苄氧基-6-(1-丁氧基)喹啉-2-甲酸(滷仿氧化)在5-10℃和攪拌的同時，向1．2克(30毫摩爾)氫氧化鈉在6毫升水中溶液中加入0．45毫升(9毫摩爾)溴。然後滴加溶解在5毫升1，4-二惡烷中的1．05克(3毫摩爾)上述乙醯基化合物的溶液。在20℃再攪拌該混合物1小時，用5毫升乙醚萃取，濃縮有機相，殘餘物用2N鹽酸水溶液處理，傾析，將殘餘物溶於乙酸乙酯中，該溶液用硫酸鎂乾燥並濃縮，殘餘物用異丙醚結晶。得到0．8克產物，熔點108-110℃。g)N-((3-苄氧基-6-(1-丁氧基)喹啉-2-基)羰基)甘氨酸1-丁酯將0．8克(2．28毫摩爾)上述喹啉-2-甲酸溶於200毫升無水二氯甲烷中，依次加入0．74克(2．43毫摩爾)甘氨酸1-丁酯甲苯磺酸鹽、1．1毫升(8．1毫摩爾)N-乙基嗎啉(NEM)、0．405克(3毫摩爾)1-羥基苯並三唑(HOBT)和1．0克(2．43毫摩爾)N-環己基-N＇-(2-嗎啉代乙基)碳化二亞胺-甲基-對甲苯磺酸酯(CMC)，並在20℃攪拌該混合物30小時。
然後將反應溶液與2N鹽酸水溶液一起振搖，向沉澱中加入稀氫氧化鈉溶液，該混合物用乙醚萃取，合併的有機相用碳酸氫鈉水溶液萃取，乾燥並濃縮，殘餘物在矽膠上用正庚烷／乙酸乙酯(2∶1)進行色譜純化。濃縮相應的餾分並用異丙醚處理後，得到0．55克產物，熔點99-101℃。h)在20℃，通過用50毫升1N甲醇氫氧化鈉將0．5克上述甘氨酸酯水解，得到標題化合物。將該混合物真空濃縮，向殘餘物中加入水，用乙醚萃取該混合物，加入四氫呋喃後，在冷卻的同時將水和油相酸化，真空濃縮，水相用二氯甲烷萃取，乾燥並濃縮，得到0．46克油狀產物。將0．3克所得的甘氨酸溶於75毫升四氫呋喃中，加入Pd／C(10％)，並在Duck-shaped搖瓶中使甘氯酸氫化。吸濾出催化劑，濃縮濾液，殘餘物從異丙醚中結晶。得到140毫克標題化合物，為無色結晶物質，熔點180-182℃。
將1．5克(4．6毫摩爾)上述化合物與0．63克(4．6毫摩爾)碳酸鉀和0．55毫升(4．6毫摩爾)苄基溴在50毫升二乙基酮中反應(加熱回流3小時)。得到2．0克產物，熔點160-162℃(從水中結晶)。f) 3-苄氧基-6-(苯磺醯基)喹啉-2-甲酸按照與實施例4f)類似的方法，將2．0克(4．8毫摩爾)上述乙醯基化合物進行滷仿反應。得到用於進一步反應的1．4克產物。g)N-((3-苄氧基-6-(苯磺醯基)喹啉-2-基)羰基)甘氨酸苄基酯按照與實施例4g)類似的方法，將1．4克(3．3毫摩爾)上述羧酸與甘氨酸苄基酯甲苯磺酸鹽、N-乙基嗎啉、1-羥基-1H-苯並三唑和CMC反應。得到1．1克產物，熔點165-167℃(從乙醚中結晶)。h)在duck-shaped搖瓶中，通過用Pd／C(10％)將在四氫呋喃中的1．1克(1．9毫摩爾)上述苄基酯氫化，得到0．5克無色產物，熔點196-198℃(從二異丙醚中結晶)。
按照與實施例21類似的方法，從相應的前體得到實施例22、23和24的化合物。
按照與實施例4c)類似的方法，由9克(40毫摩爾)上述產物得到12．4克產物。d) 2-乙醯基-3-羥基-6-(2-丙氧基)喹啉按照與實施例4d)類似的方法，在50℃，將12．3克(40毫摩爾)上述產物在150毫升20％氫氧化鉀水溶液中反應45分鐘。進行色譜純化，得到4．3克產物，熔點95-97℃(從正庚烷／乙酸乙酯(3∶1)中結晶)。e)2-乙醯基-3-苄氧基-6-(2-丙氧基)喹啉將4．2克(17毫摩爾)上述物質與1．4克(10毫摩爾)碳酸鉀和2．9克(2．0毫升，17毫摩爾)苄基溴在100毫升二乙基酮中反應，得到5．0克產物，熔點102-104℃(從石油醚中結晶)。f)3-苄氧基-6-(2-丙氧基)喹啉-2-甲酸將3．4克(10毫摩爾)上述乙醯基化合物於0-5℃溶於10毫升1，4-二惡烷中，將其滴加至4克氫氧化鈉和1．6克(30毫摩爾)溴在20毫升水中的溶液中。在形成稠的漿料後，加入50毫升乙醚，攪拌該混合物，然後加入在15毫升水中的1克亞硫酸氫鈉，吸濾出沉澱，並將其溶於四氫呋喃／水中，用半濃鹽酸水溶液將該溶液酸化，水相用乙酸乙酯萃取並濃縮，殘餘物從二異丙醚中結晶。得到3．0克產物，熔點140℃(分解)。g)N-((3-苄氧基-6-(2-丙氧基)喹啉-2-基)羰基)甘氨酸苄基酯按照與實施例25g)類似的方法，在20℃，將在300毫升無水二氯甲烷中的2．7克(8毫摩爾)上述喹啉甲酸與2．7克(8毫摩爾)甘氨酸苄基酯甲苯磺酸鹽、4．4毫升(32毫摩爾)NEM、1．35克(10毫摩爾)HOBT和3．6克(8．8毫摩爾)CMC反應24小時。經處理後，在矽膠上用正庚烷／乙酸乙酯(3∶2)進行色譜純化，得到3．5克油狀產物。h)在duck-shaped搖瓶中，通過用Pd／C(10％)將在100毫升四氫呋喃中的3．4克上述二苄基化合物氫化(吸收260毫升氫氣)得到標題化合物。吸濾出催化劑，濃縮濾液，殘餘物用二異丙醚結晶。得到1．5克無色標題化合物，熔點149-151℃。
將14．1克(150毫摩爾)苯酚在攪拌的同時溶於120毫升無水N，N-二甲基乙醯胺中，加入20．6克(150毫摩爾)碳酸鉀細粉，並在70-80℃攪拌該混合物30分鐘。冷卻至20℃後，滴加23．25克(18．3毫升，150毫摩爾)5-氟-2-硝基甲苯，在135-140℃加熱該混合物2小時，冷卻後，真空濃縮，將殘餘物加入冰中，吸濾出結晶的產物，用水洗滌並乾燥，30克，熔點43-46℃。b) 2-硝基-5-苯氧基苯甲酸(還可參見Liebigs Ann．593，113(1955))將13克(56．7毫摩爾)上述物質與85克高錳酸鉀一起在吡啶／水(1∶2)中攪拌回流4小時。趁熱吸濾出二氧化錳，並用熱水洗滌，濃縮濾液，將殘餘物溶於250毫升飽和碳酸氫鈉水溶液，吸濾出未反應的原料，並用半濃鹽酸調節濾液的pH至1，得到4．3克產物，熔點148-150℃。c) 3-(2-硝基-5-苯氧基苯甲醯基)乙醯基丙酮按照與實施例4c)類似的方法，由15．6克(60毫摩爾)上述苯甲酸與草醯氯和乙醯基丙酮化鎂得到12克油狀粗產物。d)2-乙醯基-3-羥基-6-苯氧基喹啉按照與實施例4d)類似的方法，將10克(29．3毫摩爾)上述化合物在100毫升20％氫氧化鉀水溶液中反應。粗產物在矽膠上用正庚烷／乙酸乙酯(3∶1)進行色譜純化，得到2．5克產物，熔點131-133℃。得到0．55克相應的N-氧化物，為副產物，熔點173-175℃。e) 2-乙醯基-3-苄氧基-5-苯氧基喹啉將2．5克(8．9毫摩爾)上述化合物與1．2克(8．9毫摩爾)碳酸鉀和1．1毫升(8．9毫摩爾)苄基溴在80毫升二乙基酮中反應，得到3．3克產物，熔點116-118℃(從水中結晶，在100℃燒結)。f)3-苄氧基-6-苯氧基喹啉-2-甲酸按照與實施例4f)類似的方法，將2．2克(5．96毫摩爾)上述化合物進行滷仿反應(12毫升水、2．6克氫氧化鈉(60毫摩爾)、0．9毫升(18毫摩爾)溴和10毫升二惡烷)，得到2．1克產物，熔點281-283℃。g)N-((3-苄氧基-6-苯氧基喹啉-2-基)羰基)甘氨酸苄基酯按照與實施例4g)類似的方法，將在250毫升無水二氯甲烷中的1．5克(4毫摩爾)上述羧酸與1．35克(4毫摩爾)甘氨酸苄基酯甲苯磺酸鹽、2．2毫升(16毫摩爾)NEM、0．67克(5毫摩爾)HOBT和1．8克(4．2毫摩爾)CMC反應。得到1．5克產物，熔點143-145℃(從二異丙醚中結晶)。h)在duck-shaped搖瓶中，通過用Pd／C(10％)將在四氫呋喃中的1．5克上述甘氨酸酯氫化得到標題化合物。得到0．7克標題化合物，熔點225-227℃(從二異丙醚中結晶)。
由2克上述物質得到1．1克產物，熔點166-167℃(從二異丙醚中結晶)。
權利要求
1．式Ⅱ的中間體產物 其中R1、R2、R3、R4和R5相同或不同，它們是氫、羥基、滷素、氰基、三氟甲基、硝基、羧基、(C1-C20)-烷基、(C3-C8)-環烷基、(C3-C8)-環烷基-(C1-C12)-烷基、(C3-C8)-環烷氧基、(C3-C8)-環烷基-(C1-C12)-烷氧基、(C3-C8)-環烷氧基-(C1-C12)-烷基、(C3-C8)-環烷氧基-(C1-C12)-烷氧基、(C3-C8)-環烷基-(C1-C8)-烷基-(C1-C6)-烷氧基、(C3-C8)-環烷基-(C1-C8)-烷氧基-(C1-C6)-烷基、(C3-C8)-環烷氧基-(C1-C8)-烷氧基-(C1-C6)-烷基、(C3-C8)-環烷氧基-(C1-C8)-烷氧基-(C1-C8)-烷氧基、(C6-C12)-芳基、(C7-C16)-芳烷基、(C7-C16)-芳烯基、(C7-C16)-芳炔基、(C2-C20)-鏈烯基、(C2-C20)-鏈炔基、(C1-C20)-烷氧基、(C2-C20)-烯氧基、(C2-C20)-炔氧基、視黃基氧基、(C1-C20)-烷氧基-(C1-C12)-烷基、(C1-C12)-烷氧基-(C1-C12)-烷氧基、(C1-C12)-烷氧基-(C1-C8)-烷氧基-(C1-C8)-烷基、(C6-C12)-芳氧基、(C7-C16)-芳烷氧基、(C6-C12)-芳氧基-(C1-C6)-烷氧基、(C7-C16)-芳烷氧基-(C1-C6)-烷氧基、(C1-C16)-羥烷基、(C6-C16)-芳氧基-(C1-C8)-烷基、(C7-C16)-芳烷氧基-(C1-C8)-烷基、(C6-C12)-芳氧基-(C1-C8)-烷氧基-(C1-C6)-烷基、(C7-C12)-芳烷氧基-(C1-C8)-烷氧基-(C1-C6)-烷基、(C2-C20)-烯氧基-(C1-C6)-烷基、(C2-C20)-炔氧基-(C1-C6)-烷基、視黃基氧基-(C1-C6)-烷基、-O-[CH2-]xCfH(2f+1-g)Halg、(C1-C6)-氯氟烷氧基，(C1-C20)-烷基羰基、(C3-C8)-環烷基羰基、(C6-C12)-芳基羰基、(C7-C16)-芳烷基羰基、肉桂醯基、(C2-C20)-烯基羰基、(C2-C20)-炔基羰基，(C1-C20)-烷氧羰基、(C1-C12)-烷氧基-(C1-C12)-烷氧羰基、(C6-C12)-芳氧羰基、(C7-C16)-芳烷氧羰基、(C3-C8)-環烷氧羰基、(C2-C20)-烯氧羰基、視黃基氧羰基、(C2-C20)-炔氧羰基、(C6-C12)-芳氧基-(C1-C6)-烷氧羰基、(C7-C16)-芳烷氧基-(C1-C6)-烷氧羰基、(C3-C8)-環烷基-(C1-C6)-烷氧羰基、(C3-C8)-環烷氧基-(C1-C6)-烷氧羰基，(C1-C12)-烷基羰基氧、(C3-C8)-環烷基羰基氧、(C6-C12)-芳基羰基氧、(C7-C16)-芳烷基羰基氧、肉桂醯基氧、(C2-C12)-烯基羰基氧、(C2-C12)-炔基羰基氧，(C1-C12)-烷氧基羰基氧、(C1-C12)-烷氧基-(C1-C12)-烷氧基羰基氧、(C6-C12)-芳氧基羰基氧、(C7-C16)-芳烷氧基羰基氧、(C3-C8)-環烷氧基羰基氧、(C2-C12)-烯氧基羰基氧、(C2-C12)-炔氧基羰基氧，氨基甲醯基、N-(C1-C12)-烷基氨基甲醯基、N，N-二-(C1-C12)-烷基氨基甲醯基、N-(C3-C8)-環烷基氨基甲醯基、N，N-二環-(C3-C8)-烷基氨基甲醯基、N-(C1-C10)-烷基-N-(C3-C8)-環烷基氨基甲醯基、N-((C3-C8)-環烷基-(C1-C6)-烷基)氨基甲醯基、N-(C1-C6)-烷基-N-((C3-C8)-環烷基-(C1-C6)-烷基)氨基甲醯基、N-(+)-脫氫樅酸基氨基甲醯基、N-(C1-C6)-烷基-N-(+)-脫氫樅酸基氨基甲醯基、N-(C6-C12)-芳基氨基甲醯基、N-(C7-C16)-芳烷基氨基甲醯基、N-(C1-C10)-烷基-N-(C6-C16)-芳基氨基甲醯基、N-(C1-C10)-烷基-N-(C7-C16)-芳烷基氨基甲醯基、N-((C1-C12)-烷氧基-(C1-C10)-烷基)氨基甲醯基、N-((C6-C16)-芳氧基-(C1-C10)-烷基)氨基甲醯基、N-((C7-C16)-芳烷氧基-(C1-C10)-烷基)氨基甲醯基、N-(C1-C10)-烷基-N-((C1-C10)-烷氧基-(C1-C10)-烷基)氨基甲醯基、N-(C1-C10)-烷基-N-((C6-C12)-芳氧基-(C1-C10)-烷基)氨基甲醯基、N-(C1-C10)-烷基-N-((C7-C16)-芳烷氧基-(C1-C10)-烷基)氨基甲醯基、CON(CH2)h、其中CH2基團可以被O、S、N-(C1-C8)-烷基亞氨基、N-(C3-C8)-環烷基亞氨基、N-(C3-C8)-環烷基-(C1-C12)-烷基亞氨基、N-(C6-C12)-芳基亞氨基、N-(C7-C16)-芳烷基亞氨基或N-(C1-C12)-烷氧基-(C1-C6)-烷基亞氨基置換，並且h是3-7，或者式J的氨基甲醯基 其中Rx是L-或D-α-胺基酸的取代基，s是1、2、3、4或5並且T是OH、OR或NR*R**，其中R*、R**和R***相同或不同，它們是氫、(C6-C12)-芳基、(C7-C11)-芳烷基、(C1-C8)-烷基、(C3-C8)-環烷基、(+)-脫氫樅酸基、(C1-C8)-烷氧基-(C1-C8)-烷基、(C7-C12)-芳烷氧基-(C1-C8)-烷基、(C6-C12)-芳氧基-(C1-C8)-烷基、(C1-C10)-鏈烷醯基，任意地被取代的(C7-C16)-芳烷醯基或者任意地被取代的(C6-C12)-芳醯基，或者R*和R**結合在一起為-[CH2]h，其中一個CH2基團可以被O、S、SO、SO2、N-醯氨基、N-(C1-C10)-烷氧羰基亞氨基、N-(C1-C8)-烷基亞氨基、N-(C3-C8)-環烷基亞氨基、N-(C3-C8)-環烷基-(C1-C4)-烷基亞氨基、N-(C6-C12)-芳基亞氨基、N-(C7-C16)-芳烷基亞氨基或N-(C1-C4)-烷氧基-(C1-C6)-烷基亞氨基，並且h是3-7。或者再者，其中的R1、R2、R3、R4和R5相同或不同，它們是氨基甲醯氧基、N-(C1-C12)-烷基氨基甲醯氧基、N，N-二-(C1-C12)-烷基氨基甲醯氧基、N-(C3-C8)-環烷基氨基甲醯氧基、N-(C6-C12)-芳基氨基甲醯氧基、N-(C7-C16)-芳烷基氨基甲醯氧基、N-(C1-C10)-烷基-N-(C6-C12)-芳基氨基甲醯氧基、N-(C1-C10)-烷基-N-(C7-C16)-芳烷基氨基甲醯氧基、N-((C1-C10)-烷基)氨基甲醯氧基、N-((C6-C12)-芳氧基-(C1-C10)-烷基)氨基甲醯氧基、N-((C7-C16)-芳烷氧基-(C1-C10)-烷基)氨基甲醯氧基、N-(C1-C10)-烷基-N-((C1-C10)-烷氧基-(C1-C10)-烷基)氨基甲醯氧基、N-(C1-C10)-烷基-N-((C6-C12)-芳氧基-(C1-C10)-烷基)氨基甲醯氧基、N-(C1-C10)-烷基-N-((C7-C16)-芳烷氧基-(C1-C10)-烷基)氨基甲醯氧基，NRYRZ，其中RY和RZ獨立地選自(C1-C12)-烷基、(C3-C8)-環烷基、(C3-C12)-鏈烯基、(C3-C12)-鏈炔基、(C6-C12)-芳基、(C7-C11)-芳烷基、(C1-C12)-烷氧基、(C7-C12)-芳烷氧基，(C1-C12)-鏈烷醯基、(C3-C8)-環烷醯基、(C6-C12)-芳醯基、(C7-C16)-芳烷醯基，並且其中RY和RZ還可以一起為-[CH2]h-，其中一個CH2-基團可以被O、S、-N-(C1-C4)-烷基羰基亞氨基或N-(C1-C4)-烷氧基羰基亞氨基置換，並且h是3-6，(C1-C12)-鏈烷醯氨基-(C1-C8)-烷基、(C3-C8)-環烷醯氨基-(C1-C8)-烷基、(C6-C12)-芳醯氨基-(C1-C8)-烷基、(C7-C16)-芳烷醯氨基-(C1-C8)-烷基、氨基-(C1-C10)-烷基、N-(C1-C10)-烷氨基-(C1-C10)-烷基、N，N-二(C1-C10)-烷氨基-(C1-C10)-烷基、(C3-C8)-環烷氨基-(C1-C10)-烷基、(C1-C20)-烷基巰基、(C1-C20)-烷基亞磺醯基、(C1-C20)-烷基磺醯基、(C6-C12)-芳基巰基、(C6-C12)-芳基亞磺醯基、(C6-C12)-芳基磺醯基、(C7-C16)-芳烷基巰基、(C7-C16)-芳烷基亞磺醯基、(C7-C16)-芳烷基磺醯基、(C1-C12)-烷基巰基-(C1-C6)-烷基、(C1-C12)-烷基亞磺醯基-(C1-C6)-烷基、(C1-C12)-烷基磺醯基-(C1-C6)-烷基、(C6-C12)-芳基巰基-(C1-C6)-烷基、(C6-C12)-芳基亞磺醯基-(C1-C6)-烷基、(C6-C12)-芳基磺醯基-(C1-C6)-烷基、(C7-C16)-芳烷基巰基-(C1-C6)-烷基、(C7-C16)-芳烷基亞磺醯基-(C1-C6)-烷基、(C7-C16)-芳烷基磺醯基-(C1-C6)-烷基，氨基磺醯基，N-(C1-C10)-烷基氨基磺醯基、N，N-二(C1-C10)-烷氨基磺醯基、(C3-C8)-環烷氨基磺醯基、N-(C6-C12)-芳氨基磺醯基、N-(C7-C16)-芳烷氨基磺醯基、N-(C1-C10)-烷基-N-(C6-C12)-芳氨基磺醯基、N-(C1-C10)-烷基-N-(C7-C16)-芳烷氨基磺醯基、(C1-C10)-烷基-磺醯氨基、N-((C1-C10)-烷基)-(C1-C10)-烷基磺醯氨基、(C7-C16)-芳烷基磺醯氨基、或者N-(C1-C10)-烷基-N-(C7-C16)-芳烷基磺醯氨基，其中含有芳基的基團可以在芳基上依次被1-5個相同或不同的取代基取代，這些取代基包括羥基、滷素、氰基、三氟甲基、硝基、羧基、(C1-C16)-烷基、(C3-C8)-環烷基、(C3-C8)-環烷基-(C1-C12)-烷基、(C3-C8)-環烷氧基、(C3-C8)-環烷基-(C1-C12)-烷氧基、(C3-C8)-環烷氧基-(C1-C12)-烷基、(C3-C8)-環烷氧基-(C1-C12)-烷氧基、(C3-C8)-環烷基-(C1-C8)-烷基-(C1-C6)-烷氧基、(C3-C8)-環烷基-(C1-C8)-烷氧基-(C1-C6)-烷基、(C3-C8)-環烷氧基-(C1-C8)-烷氧基-(C1-C6)-烷基、(C3-C8)-環烷氧基-(C1-C8)-烷氧基-(C1-C8)-烷氧基、(C6-C12)-芳基、(C7-C16)-芳烷基、(C2-C16)-鏈烯基、(C2-C12)-鏈炔基、(C1-C16)-烷氧基、(C1-C16)-鏈烯基氧、(C1-C12)-烷氧基-(C1-C12)-烷基、(C1-C12)-烷氧基-(C1-C12)-烷氧基、(C1-C12)-烷氧基-(C1-C8)-烷氧基-(C1-C8)-烷基、(C6-C12)-芳氧基、(C7-C16)-芳烷氧基、(C6-C12)-芳氧基-(C1-C6)-烷氧基、(C7-C16)-芳烷氧基-(C1-C6)-烷氧基、(C1-C8)-羥烷基、(C6-C16)-芳氧基-(C1-C8)-烷基、(C7-C16)-芳烷氧基-(C1-C8)-烷基、(C6-C12)-芳氧基-(C1-C8)-烷氧基-(C1-C6)-烷基、(C7-C12)-芳烷氧基-(C1-C8)-烷氧基-(C1-C6)-烷基、-O-[CH2-]x-CfH(2f+1-g)Fg、-OCF2Cl、-O-CF2-CHFCl，(C1-C12)-烷基羰基、(C3-C8)-環烷基羰基、(C6-C12)-芳基羰基、(C7-C16)-芳烷基羰基，(C1-C12)-烷氧羰基、(C1-C12)-烷氧基-(C1-C12)-烷氧羰基、(C6-C12)-芳氧羰基、(C7-C16)-芳烷氧羰基、(C3-C8)-環烷氧羰基、(C2-C12)-烯氧羰基、(C2-C12)-炔氧羰基、(C6-C12)-芳氧基-(C1-C6)-烷氧羰基、(C7-C16)-芳烷氧基-(C1-C6)-烷氧羰基、(C3-C8)-環烷基-(C1-C6)-烷氧羰基、(C3-C8)-環烷氧基-(C1-C6)-烷氧羰基，(C1-C12)-烷基羰基氧、(C3-C8)-環烷基羰基氧、(C6-C12)-芳基羰基氧、(C7-C16)-芳烷基羰基氧、肉桂醯基氧、(C2-C12)-烯基羰基氧、(C2-C12)-炔基羰基氧，(C1-C12)-烷氧基羰基氧、(C1-C12)-烷氧基-(C1-C12)-烷氧基羰基氧、(C6-C12)-芳氧基羰基氧、(C7-C16)-芳烷氧基羰基氧、(C3-C8)-環烷氧基羰基氧、(C2-C12)-烯氧基羰基氧、(C2-C12)-炔氧基羰基氧，氨基甲醯基、N-(C1-C12)-烷基氨基甲醯基、N，N-二-(C1-C12)-烷基氨基甲醯基、N-(C3-C8)-環烷基氨基甲醯基、N，N-二環-(C3-C8)-烷基氨基甲醯基、N-(C1-C10)-烷基-N-(C3-C8)-環烷基氨基甲醯基、N-((C3-C8)-環烷基-(C1-C6)-烷基)氨基甲醯基、N-(C1-C6)-烷基-N-((C3-C8)-環烷基-(C1-C6)-烷基)氨基甲醯基、N-(+)-脫氫樅酸基氨基甲醯基、N-(C1-C6)-烷基-N-(+)-脫氫樅酸基氨基甲醯基、N-(C6-C12)-芳基氨基甲醯基、N-(C7-C16)-芳烷基氨基甲醯基、N-(C1-C10)-烷基-N-(C6-C16)-芳基氨基甲醯基、N-(C1-C10)-烷基-N-(C7-C16)-芳烷基氨基甲醯基、N-((C1-C16)-烷氧基-(C1-C10)-烷基)氨基甲醯基、N-((C6-C16)-芳氧基-(C1-C10)-烷基)氨基甲醯基、N-((C7-C16)-芳烷氧基-(C1-C10)-烷基)氨基甲醯基、N-(C1-C10)-烷基-N-((C1-C10)-烷氧基-(C1-C10)-烷基)氨基甲醯基、N-(C1-C10)-烷基-N-((C6-C12)-芳氧基-(C1-C10)-烷基)氨基甲醯基、N-(C1-C10)-烷基-N-((C7-C16)-芳烷氧基-(C1-C10)-烷基)氨基甲醯基、CON(CH2)h、其中-個CH2基團可以被O、S、N-(C1-C8)-烷基亞氨基、N-(C3-C8)-環烷基亞氨基、N-(C3-C8)-環烷基-(C1-C4)-烷基亞氨基、N-(C6-C12)-芳基亞氨基、N-(C7-C16)-芳烷基亞氨基或N-(C1-C4)-烷氧基-(C1-C6)-烷基亞氨基置換，並且h是3-7，氨基甲醯氧基、N-(C1-C12)-烷基氨基甲醯氧基、N，N-二-(C1-C12)-烷基氨基甲醯氧基、N-(C3-C8)-環烷基氨基甲醯氧基、N-(C6-C16)-芳基氨基甲醯氧基、N-(C7-C16)-芳烷基氨基甲醯氧基、N-(C1-C10)-烷基-N-(C6-C12)-芳基氨基甲醯氧基、N-(C1-C10)-烷基-N-(C7-C16)-芳烷基氨基甲醯氧基、N-((C1-C10)-烷基)氨基甲醯氧基、N-((C6-C12)-芳氧基-(C1-C10)-烷基)氨基甲醯氧基、N-((C7-C16)-芳烷氧基-(C1-C10)-烷基)氨基甲醯氧基、N-(C1-C10)-烷基-N-((C1-C10)-烷氧基-(C1-C10)-烷基)氨基甲醯氧基、N-(C1-C10)-烷基-N-((C6-C12)-芳氧基-(C1-C10)-烷基)氨基甲醯氧基、N-(C1-C10)-烷基-N-((C7-C16)-芳烷氧基-(C1-C10)-烷基)氨基甲醯氧基，氨基、(C1-C12)-烷氨基、二-(C1-C12)-烷氨基、(C3-C8)-環烷氨基、(C3-C12)-鏈烯基氨基、(C3-C12)-鏈炔基氨基、N-(C6-C12)-芳氨基、N-(C7-C11)-芳烷氨基、N-烷基-芳烷氨基、N-烷基-芳氨基、(C1-C12)-烷氧基氨基、(C1-C12)-烷氧基-N-(C1-C10)-烷氨基，(C1-C12)-鏈烷醯氨基、(C3-C8)-環烷醯氨基、(C6-C12)-芳醯氨基、(C7-C16)-芳烷醯氨基、(C1-C12)-鏈烷醯-N-(C1-C10)-烷氨基、(C3-C8)-環烷醯-N-(C1-C10)-烷氨基、(C6-C12)-芳醯基-N-(C1-C10)-烷氨基、(C7-C11)-芳烷醯-N-(C1-C10)-烷氨基，(C1-C12)-鏈烷醯氨基-(C1-C8)-烷基、(C3-C8)-環烷醯氨基-(C1-C8)-烷基、(C6-C12)-芳醯氨基-(C1-C8)-烷基、(C7-C16)-芳烷醯氨基-(C1-C8)-烷基、氨基-(C1-C10)-烷基、N-(C1-C10)-烷氨基-(C1-C10)-烷基、N，N-二-(C1-C10)-烷氨基-(C1-C10)-烷基、(C3-C8)-環烷氨基-(C1-C10)-烷基，(C1-C12)-烷基巰基、(C1-C12)-烷基亞磺醯基、(C1-C12)-烷基磺醯基、(C6-C16)-芳基巰基、(C6-C16)-芳基亞磺醯基、(C6-C16)-芳基磺醯基、(C7-C16)-芳烷基巰基、(C7-C16)-芳烷基亞磺醯基和(C7-C16)-芳烷基磺醯基，或者任意地帶有最多3個所述芳基的所述取代基，以及R1-R5的定義中詳述列舉的芳烷氧基上毗鄰的兩個碳原子一起帶有-[CH2]-和／或-CH=CH-CH=CH鏈，其中該鏈上的一個CH2-基團任意地被O、S、SO、SO2或NR』置換，R1與R2、R2與R3、R3與R4、或R4與R5形成[CH2]0鏈，其中鏈上的一個或兩個CH2基團(飽和的或是具有C=C雙鍵的不飽和的鏈)任意地被O、S、SO、SO2或NR』置換，其中O是3、4或5，並且R』是氫、(C6-C12)-芳基、(C1-C8)-烷基、(C1-C8)-烷氧基-(C1-C8)-烷基、(C7-C12)-芳烷氧基-(C1-C8)-烷基、(C6-C12)-芳氧基-(C1-C8)-烷基、(C1-C10)-鏈烷醯基，任意地被取代的(C7-C16)-芳烷醯基或者任意地被取代的(C6-C12)-芳醯基，並且f是1-8，g是0或1至(2f+1)，x是0-3，並且h是3-6，R10是氫或HO-保護基，並且R11是氫、(C1-C8)-烷基或苄基，除了R1至R5及R11都是氫、R10是苄基或甲基的式Ⅱ化合物，以及那些其中R1至R5是氫同時R11是乙基、R10是氫、苄基或對甲苯磺醯基的式Ⅱ化合物和如果R1、R2、R3、R4、R5、R10和R11是氫時、其中R3是氫或甲氧基的式Ⅱ化合物。
2．權利要求1的式Ⅱ中間體產物，其中R1和R5相同或不同，它們是氫、(C1-C12)-烷基、(C2-C12)-鏈烯基、氯、氟、溴、三氟甲基、(C1-C12)-烷基磺醯基、(C1-C12)-烷基亞磺醯基、苯磺醯基或苯亞磺醯基；其中苯基任意地被氟、氯或(C1-C5)-烷氧基取代，(C1-C10)-烷氧基、-O-[CH2]x-CfH(2f+1- g)Fg、(C1-C6)-烷氧基-(C1-C6)-烷氧基或(C3-C8)-環烷氧基，R2、R3和R4相同或不同，它們是氫、羥基、(C1-C20)-烷基、(C2-C20)-鏈烯基、(C2-C20)-鏈炔基、(C1-C20)-烷氧基、(C2-C20)-烯氧基、(C2-C20)-炔氧基、視黃基氧基、(C1-C20)-烷氧基-(C1-C6)-烷基、(C2-C20)-烯氧基-(C1-C8)-烷基、視黃基氧基-(C1-C6)-烷基、(C2-C20)-炔氧基-(C1-C8)-烷基、滷素、氰基、三氟甲基、(C1-C12)-羥烷基、(C1-C20)-鏈烷醯基、(C7-C16)-芳烷醯基、(C6-C12)-芳醯基、(C6-C12)-芳基、(C7-C16)-芳烷基、-O-[CH2]xCfH(2f+1-g)Fg、(C1-C18)-烷基巰基、(C1-C18)-烷基亞磺醯基、(C1-C18)-烷基磺醯基、(C6-C12)-芳基巰基、(C6-C12)-芳基亞磺醯基、(C6-C12)-芳基磺醯基、(C7-C12)-芳烷基巰基、(C7-C12)-芳烷基亞磺醯基、(C7-C12)-芳烷基磺醯基、(C6-C12)-芳氧基、(C7-C16)-芳烷氧基、羧基、(C1-C20)-烷氧羰基、(C1-C12)-烷氧基-(C1-C12)-烷氧羰基、(C6-C12)-芳氧羰基、(C7-C16)-芳烷氧羰基、(C3-C8)-環烷氧羰基、(C2-C20)-烯氧羰基、視黃基氧羰基、(C2-C20)-炔氧羰基、(C3-C8)-環烷基-(C1-C6)-烷氧羰基、(C3-C8)-環烷氧基-(C1-C6)-烷氧羰基、(C6-C12)-芳氧基-(C1-C6)-烷氧羰基、(C7-C16)-芳烷氧基-(C1-C6)-烷氧羰基，(C1-C12)-烷氧基-(C1-C12)-烷基、(C1-C12)-烷氧基-(C1-C12)-烷氧基、(C1-C12)-烷氧基-(C1-C12)-烷氧基-(C1-C6)-烷基、(C7-C11)-芳烷氧基、(C3-C8)-環烷基、(C3-C8)-環烷基-(C1-C12)-烷基、(C3-C8)-環烷氧基、(C3-C8)-環烷基-(C1-C8)-烷氧基、(C3-C8)-環烷氧基-(C1-C12)-烷基、(C3-C8)-環烷氧基-(C1-C8)-烷氧基、(C3-C8)-環烷基-(C1-C12)-烷基-(C1-C6)-烷氧基、(C3-C8)-環烷基-(C1-C6)-烷氧基-(C1-C6)-烷基、(C3-C8)-環烷氧基-(C1-C6)-烷氧基-(C1-C6)-烷基、NRYRZ、取代的(C6-C12)-芳氧基-(C1-C6)-烷基、(C7-C11)-芳烷氧基-(C1-C6)-烷基、(C6-C12)-芳氧基-(C1-C6)-烷氧基-(C1-C6)-烷基、(C7-C11)-芳烷氧基-(C1-C6)-烷氧基-(C1-C6)-烷基、(C6-C12)-芳氧基-(C1-C6)-烷氧基或(C7-C11)-芳烷氧基-(C1-C6)-烷氧基，氨基甲醯基、N-(C1-C12)-烷基氨基甲醯基、N，N-二-(C1-C12)-烷基氨基甲醯基、N-(C3-C8)-環烷基氨基甲醯基、N，N-二環-(C3-C8)-烷基氨基甲醯基、N-(C1-C10)-烷基-N-(C3-C8)-環烷基氨基甲醯基、N-(C3-C8)-環烷基-(C1-C16)-烷基)氨基甲醯基、N-(C1-C6)-烷基-N-((C3-C8)-環烷基-(C1-C6)-烷基)氨基甲醯基、N-(+)-脫氫樅酸基氨基甲醯基、N-(C1-C6)-烷基-N-(+)-脫氫樅酸基氨基甲醯基、N-(C6-C12)-芳基氨基甲醯基、N-(C7-C16)-芳烷基氨基甲醯基、N-(C1-C10)-烷基-N-(C6-C16)-芳基氨基甲醯基、N-(C1-C10)-烷基-N-(C7-C16)-芳烷基氨基甲醯基、N-((C1-C12)-烷氧基-(C1-C10)-烷基)氨基甲醯基、N-((C6-C16)-芳氧基-(C1-C10)-烷基)氨基甲醯基、N-((C7-C16)-芳烷氧基-(C1-C6)-烷基)氨基甲醯基、N-(C1-C10)-烷基-N-((C1-C10)-烷氧基-(C1-C10)-烷基)氨基甲醯基、N-(C1-C10)-烷基-N-((C6-C12)-芳氧基-(C1-C10)-烷基)氨基甲醯基、N-(C1-C10)-烷基-N-((C7-C16)-芳烷氧基-(C1-C10)-烷基)氨基甲醯基、或者CON(CH2)h、其中一個CH2基團可以被CO、S、N-(C1-C16)-烷基亞氨基、N-(C3-C8)-環烷基亞氨基、N-(C3-C8)-環烷基-(C1-C12)-烷基亞氨基、N-(C6-C12)-芳基亞氨基、N-(C7-C16)-芳烷基亞氨基或N-(C1-C12)-烷氧基-(C1-C6)-烷基亞氨基置換，並且h是3-7，其中一個芳基帶有1、2、3、4或5個相同或不同的取代基，這些取代基包括氫、滷素、氰基、硝基、羥基、三氟甲基、(C1-C16)-烷基、(C2-C16)-鏈烯基、(C1-C6)-羥烷基、(C1-C16)-烷氧基、(C1-C16)-鏈烯氧基、-O-[CH2]x-CfH(2f+1-g)Fg、-O-CF2Cl、-O-CF2-CHFCl，(C1-C6)-烷基巰基、(C1-C6)-烷基亞磺醯基、(C1-C6)-烷基磺醯基、(C1-C6)-烷基羰基、(C1-C6)-烷氧羰基、氨基甲醯基、N-(C1-C4)-烷基氨基甲醯基、N，N-二-(C1-C4)-烷基氨基甲醯基、(C1-C6)-烷基羰基氧、(C3-(C8)-環烷基氨基甲醯基、苯基、苄基、苯氧基、苄氧基、苯巰基、苯磺醯基、苯亞磺醯基、氨基磺醯基、N-(C1-C4)-烷氨基磺醯基和N，N-二-(C1-C4)-烷氨基磺醯基，或者任意地帶有最多3個上述相同或不同的取代基以及R1-R5的定義中詳述列舉的芳烷氧基上毗鄰的兩個碳原子一起帶有-[CH2]-和／或-CH=CH-CH=CH鏈，其中該鏈上的一個CH2-基團任意地被O、S、SO、SO2或NR』置換，RY和RZ相同或不同，它們是氫、(C6-C12)-芳基、(C1-C10)-烷基、(C3-C10)-環烷基、(C1-C8)-烷氧基-(C1-C8)-烷基、(C7-C12)-芳烷氧基-(C1-C8)-烷基、(C6-C12)-芳氧基-(C1-C8)-烷基、(C1-C10)-(C6-C12)-芳醯基，或者RY和RZ結合在一起為-[CH2]h-，其中一個CH2基團可以被O、S、N-(C1-C4)-鏈烷醯亞氨基或N-(C1-C4)-烷氧羰基亞氨基置換，f是1-8，g是0或1至(2f+1)，h是3-6，並且x是0-3。3．權利要求1或2的式Ⅱ中間體產物，其中R1是氫、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷氧基、氯或溴，R5是氫、氟、氯或甲基，並且R2、R3和R4相同或不同，它們是氫、(C1-C18)-烷基、(C2-C18)-鏈烯基、(C2-C18)-鏈炔基、苯基、氯、氟、溴、羥基、三氟甲基、(C1-C18)-烷基亞磺醯基、(C1-C18)-烷基磺醯基、苯亞磺醯基、苯磺醯基、萘亞磺醯基、萘磺醯基、(C1-C18)-烷氧基、(C3-C8)-環烷氧基、(C1-C8)-烷氧基-(C1-C8)-烷氧基、-O-[CH2]x-CfH(2f+1-g)Fg、苯基-(C1-C4)-烷氧基、苯氧基、(C1-C12)-鏈烷醯基、苯基-(C1-C4)-鏈烷醯基或苄醯基，其中在具有苯基或萘基環的取代基中在苯基或萘基環任意地帶有最多5個相同或不同的取代基，這些取代基包括氟、氯、溴、腈、三氟甲基、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷氧基、-O-[CH2]x-CfH(2f+1+g)Fg或(C1-C6)-烷基磺醯基。
4．權利要求1-3的式Ⅱ的中間體產物，其中R1和R5是氫，並且R2、R3和R4相同或不同，它們是氫、(C1-C18)-烷基、(C1-C18)-鏈烯基、苯基、氯、氟、溴、三氟甲基、(C1-C18)-烷基亞磺醯基、(C1-C18)-烷基磺醯基、苯亞磺醯基、苯磺醯基、萘亞磺醯基、萘磺醯基、(C1-C18)-烷氧基、(C3-C8)-環烷氧基、(C1-C8)-烷氧基-(C1-C8)-烷氧基、-O-[CH2]x-CfH(2f+1-g)Fg、苯基-(C1-C4)-烷氧基、苯氧基、(C1-C12)-鏈烷醯基、苯基-(C1-C4)-鏈烷醯基或苄醯基，其中在具有苯基或萘基環的取代基中在苯基或萘基環任意地帶有最多5個相同或不同的取代基，這些取代基包括氟、氯、溴、腈、三氟甲基、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷氧基、-O-[CH2]x-CfH(2f+1-g)Fg和(C1-C6)-烷基磺醯基。
5．權利要求1-4的式Ⅱ的中間體產物，其中R1和R5是氫，取代基R2、R3和R4中的一個是氫，其他兩個相同或不同，它們是氫、(C1-C16)-烷基、氟、氯、溴、三氟甲基、(C1-C16)-烷基磺醯基、苯磺醯基、(C1-C16)-烷氧基、(C1-C8)-烷氧基-(C1-C8)-烷氧基、-O-[CH2]x-CfH(2f+1-g)Fg、苄氧基或苯氧基，其中在含有苯基環的取代基中苯基環任意地帶有最多3個取代基，這些取代基包括氟、氯、溴、三氟甲基、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷氧基、-O-[CH2]x-CfH(2f+1-g)Fg或(C1-C4)-烷基磺醯基。
6．權利要求1-5的式Ⅱ的中間體產物，其中R1、R2和R5是氫，並且R3和R4相同或不同，它們是氫、(C1-C16)-烷基、氟、氯、三氟甲基、(C1-C16)-烷基磺醯基、苯磺醯基、萘磺醯基、(C1-C16)-烷氧基、(C1-C8)-烷氧基-(C1-C8)-烷氧基、-O-[CH2]x-CfH(2f+1-g)Fg、苄氧基或苯氧基，其中在含有苯基環的取代基中苯基環任意地帶有最多3個取代基，這些取代基包括氟、氯、三氟甲基、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷氧基、-O-[CH2]x-CfH(2f+1-g)Fg和(C1-C4)-烷基磺醯基。
7．權利要求1-6的式Ⅱ的中間體產物，其中R1、R2、R3和R5是氫，並且R4是氫、(C1-C12)-烷基、氟、氯、溴、三氟甲基、(C1-C12)-烷基磺醯基、苯磺醯基、萘磺醯基、(C1-C12)-烷氧基、(C1-C6)-烷氧基-(C1-C6)-烷氧基、-O-[CH2]x-CfH(2f+1-g)Fg、苄氧基或苯氧基，其中含有苯基或萘基環的取代基在苯基或萘基環任意地被氟、氯、溴、三氟甲基、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷氧基、-O-[CH2]x-CfH(2f+1-g)Fg或(C1-C4)-烷基磺醯基一取代。
8．權利要求1-6的式Ⅱ的中間體產物，其中R1、R3、R4和R5是氫，並且R2是氫、(C1-C12)-烷基、氟、氯、溴、三氟甲基、(C1-C12)-烷基磺醯基、苯磺醯基、萘磺醯基、(C1-C12)-烷氧基、(C1-C6)-烷氧基-(C1-C6)-烷氧基、-O-[CH2]x-CfH(2f+1-g)Fg、苄氧基或苯氧基，其中含有苯基或萘基環的取代基在苯基或萘基環任意地被氟、氯、溴、三氟甲基、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷氧基、-O-[CH2]x-CfH(2f+1-g)Fg或(C1-C4)-烷基磺醯基一取代。
9．權利要求1-6的式Ⅱ的中間體產物，其中R1、R2和R5是氫，R4是氫或氯，並且R3是氫、氟、氯、(C1-C12)-烷氧基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C6)-烷氧基、-O-[CH2]x-CfH(2f+1-g)Fg、苯磺醯基、萘磺醯基或苯氧基，其中含有苯基或萘基環的取代基在苯基或萘基環任意地帶有最多3個相同或不同的取代基，優選帶有一個取代基，這些取代基包括氟、氯、溴、三氟甲基、三氟甲氧基、(C1-C6)-烷基和(C1-C6)-烷氧基。
10．權利要求1-6和9的式Ⅱ的中間體產物，其中R1、R2、R4和R5是氫，並且R3是氫、氟、氯、(C1-C12)-烷氧基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C6)-烷氧基、-O-[CH2]x-CfH(2f+1-g)Fg、苯磺醯基、萘磺醯基或苯氧基，其中含有苯基或萘基環的取代基在苯基或萘基環任意地帶有最多3個相同或不同的取代基，優選帶有一個取代基，這些取代基包括氟、氯、溴、三氟甲基、三氟甲氧基、(C1-C6)-烷基和(C1-C6)-烷氧基。
11．權利要求1和2的式Ⅱ的中間體產物，其中R1和R5相同或不同，它們是氫、(C1-C12)-烷基、(C1-C12)-鏈烯基、氯、氟、溴、三氟甲基、(C1-C12)-烷基磺醯基、(C1-C12)-烷基亞磺醯基、苯磺醯基或苯亞磺醯基；其中苯基任意地被氟、氯或(C1-C5)-烷氧基取代，(C1-C10)-烷氧基、-O-[CH2]x-CfH(2f+1-g)Fg、(C1-C6)-烷氧基-(C1-C6)-烷氧基或(C3-C8)-環烷氧基，R2是羥基、(C1-C20)-烷基、(C2-C20)-鏈烯基、(C2-C20)-鏈炔基、(C1-C20)-烷氧基、(C2-C20)-烯氧基、(C2-C20)-炔氧基、視黃基氧基、(C1-C20)-烷氧基-(C1-C8)-烷基、(C2-C20)-烯氧基-(C1-C8)-烷基、視黃基氧基-(C1-C6)-烷基、(C2-C20)-炔氧基-(C1-C8)-烷基、滷素、氰基、三氟甲基、(C1-C12)-羥烷基、(C1-C20)-鏈烷醯基、(C7-C16)-芳烷醯基、(C6-C12)-芳醯基、(C6-C12)-芳基、(C7-C16)-芳烷基、-O-[CH2]xCfH(2f+1-g)Fg、(C1-C18)-烷基巰基、(C1-C18)-烷基亞磺醯基、(C1-C18)-烷基磺醯基、(C6-C12)-芳基巰基、(C6-C12)-芳基亞磺醯基、(C6-C12)-芳基磺醯基、(C7-C12)-芳烷基巰基、(C7-C12)-芳烷基亞磺醯基、(C7-C12)-芳烷基磺醯基、(C6-C12)-芳氧基、(C7-C16)-芳烷氧基、羧基、(C1-C20)-烷氧羰基、(C1-C12)-烷氧基-(C1-C12)-烷氧羰基、(C6-C12)-芳氧羰基、(C7-C16)-芳烷氧羰基、(C3-C8)-環烷氧羰基、(C2-C20)-烯氧羰基、視黃基氧羰基、(C2-C20)-炔氧羰基、(C3-C8)-環烷基-(C1-C6)-烷氧羰基、(C3-C8)-環烷氧基-(C1-C6)-烷氧羰基、(C6-C12)-芳氧基-(C1-C6)-烷氧羰基、(C7-C16)-芳烷氧基-(C1-C6)-烷氧羰基，(C1-C12)-烷氧基-(C1-C12)-烷基、(C1-C12)-烷氧基-(C1-C12)-烷氧基、(C1-C12)-烷氧基-(C1-C12)-烷氧基-(C1-C6)-烷基、(C7-C11)-芳烷氧基、(C3-C8)-環烷基、(C3-C8)-環烷基-(C1-C12)-烷基、(C3-C8)-環烷氧基、(C3-C8)-環烷基-(C1-C8)-烷氧基、(C3-C8)-環烷氧基-(C1-C12)-烷基、(C3-C8)-環烷氧基-(C1-C8)-烷氧基、(C3-C8)-環烷基-(C1-C12)-烷基-(C1-C6)-烷氧基、(C3-C8)-環烷基-(C1-C6)-烷氧基-(C1-C6)-烷基、(C3-C8)-環烷氧基-(C1-C6)-烷氧基-(C1-C6)-烷基、NRYRZ、取代的(C6-C12)-芳氧基-(C1-C6)-烷基、(C7-C11)-芳烷氧基-(C1-C6)-烷基、(C6-C12)-芳氧基-(C1-C6)-烷氧基-(C1-C6)-烷基、(C7-C11)-芳烷氧基-(C1-C6)-烷氧基-(C1-C6)-烷基、(C6-C12)-芳氧基-(C1-C6)-烷氧基或(C7-C11)-芳烷氧基-(C1-C6)-烷氧基，氨基甲醯基、N-(C1-C12)-烷基氨基甲醯基、N，N-二-(C1-C12)-烷基氨基甲醯基、N-(C3-C8)-環烷基氨基甲醯基、N，N-二環-(C3-C8)-烷基氨基甲醯基、N-(C1-C10)-烷基-N-(C3-C8)-環烷基氨基甲醯基、N-(C3-C8)-環烷基-(C1-C16)-烷基)氨基甲醯基、N-(C1-C6)-烷基-N-((C3-C8)-環烷基-(C1-C6)-烷基)氨基甲醯基、N-(+)-脫氫樅酸基氨基甲醯基、N-(C1-C6)-烷基-N-(+)-脫氫樅酸基氨基甲醯基、N-(C6-C12)-芳基氨基甲醯基、N-(C7-C16)-芳烷基氨基甲醯基、N-(C1-C10)-烷基-N-(C6-C16)-芳基氨基甲醯基、N-(C1-C10)-烷基-N-(C7-C16)-芳烷基氨基甲醯基、N-((C1-C12)-烷氧基-(C1-C10)-烷基)氨基甲醯基、N-((C6-C16)-芳氧基-(C1-C10)-烷基)氨基甲醯基、N-((C7-C16)-芳烷氧基-(C1-C6)-烷基)氨基甲醯基、N-(C1-C10)-烷基-N-((C1-C10)-烷氧基-(C1-C10)-烷基)氨基甲醯基、N-(C1-C10)-烷基-N-((C6-C12)-芳氧基-(C1-C10)-烷基)氨基甲醯基、N-(C1-C10)-烷基-N-((C7-C16)-芳烷氧基-(C1-C10)-烷基)氨基甲醯基、或者CON(CH2)h、其中一個CH2基團可以被O、S、N-(C1-C16)-烷基亞氨基、N-(C3-C8)-環烷基亞氨基、N-(C3-C8)-環烷基-(C1-C12)-烷基亞氨基、N-(C6-C12)-芳基亞氨基、N-(C7-C16)-芳烷基亞氨基或N-(C1-C12)-烷氧基-(C1-C6)-烷基亞氨基置換，並且h是3-7，其中一個芳基帶有1、2、3、4或5個相同或不同的取代基，這些取代基包括氫、滷素、氰基、硝基、羥基、三氟甲基、(C1-C16)-烷基、(C2-C16)-鏈烯基、(C1-C6)-羥烷基、(C1-C16)-烷氧基、(C1-C16)-鏈烯氧基、-O-[CH2]x-CfH(2f+1-g)Fg、-O-CF2Cl、-O-CF2-CHFCl，(C1-C6)-烷基巰基、(C1-C6)-烷基亞磺醯基、(C1-C6)-烷基磺醯基、(C1-C6)-烷基羰基、(C1-C6)-烷氧羰基、氨基甲醯基、N-(C1-C4)-烷基氨基甲醯基、N，N-二-(C1-C4)-烷基氨基甲醯基、(C1-C6)-烷基羰基氧、(C3-C8)-環烷基氨基甲醯基、苯基、苄基、苯氧基、苄氧基、苯巰基、苯磺醯基、苯亞磺醯基、氨基磺醯基、N-(C1-C4)-烷氨基磺醯基和N，N-二-(C1-C4)-烷氨基磺醯基，或者任意地帶有最多3個上述相同或不同的取代基，以及芳烷氧基上毗鄰的兩個碳原子一起帶有-[CH2]-和／或-CH=CH-CH=CH鏈，其中該鏈上的一個CH2-基團任意地被O、S、SO、SO2或NR』置換，R3是羥基、(C1-C20)-烷基、(C2-C20)-鏈烯基、(C2-C20)-鏈炔基、(C11-C20)-烷氧基、(C7-C20)-烯氧基、(C2-C20)-炔氧基、視黃基氧基、(C1-C20)-烷氧基-(C1-C8)-烷基、(C2-C20)-烯氧基-(C1-C8)-烷基、視黃基氧基-(C1-C6)-烷基、(C2-C20)-炔氧基-(C1-C8)-烷基、滷素、氰基、三氟甲基、(C1-C12)-羥烷基、(C1-C20)-鏈烷醯基、(C7-C16)-芳烷醯基、(C6-C12)-芳醯基、(C6-C12)-芳基、(C7-C16)-芳烷基、(C1-C18)-烷基巰基、(C1-C18)-烷基亞磺醯基、(C1-C18)-烷基磺醯基、(C6-C12)-芳基巰基、(C6-C12)-芳基亞磺醯基、(C7-C12)-芳烷基巰基、(C7-C12)-芳烷基亞磺醯基、(C7-C12)-芳烷基磺醯基、(C6-C12)-芳氧基、除了苄氧基之外的(C7-C16)-芳烷氧基，羧基、(C1-C20)-烷氧羰基、(C1-C12)-烷氧基-(C1-C12)-烷氧羰基、(C6-C12)-芳氧羰基、(C7-C16)-芳烷氧羰基、(C3-C8)-環烷氧羰基、(C2-C20)-烯氧羰基、視黃基氧羰基、(C2-C20)-炔氧羰基、(C3-C8)-環烷基-(C1-C6)-烷氧羰基、(C3-C8)-環烷氧基-(C1-C6)-烷氧羰基、(C6-C12)-芳氧基-(C1-C6)-烷氧羰基、(C7-C16)-芳烷氧基-(C1-C6)-烷氧羰基，除了三氟乙氧基、五氟丙氧基和七氟丁氧基之外的-O-[CH2]xCfH(2f+1-g)Halg、(C1-C12)-烷基氧-(C1-C12)-烷氧基、(C1-C12)-烷基氧-(C1-C12)-烷氧基-(C1-C6)-烷基、(C7-C11)-芳烷氧基、(C3-C8)-環烷基、(C3-C8)-環烷基-(C1-C12)-烷基、(C3-C8)-環烷氧基、(C3-C8)-環烷基-(C1-C8)-烷氧基、(C3-C8)-環烷氧基-(C1-C12)-烷基、(C3-C8)-環烷氧基-(C1-C8)-烷氧基、(C3-C8)-環烷基-(C1-C12)-烷基-(C1-C6)-烷氧基、(C3-C8)-環烷基-(C1-C6)-烷氧基-(C1-C6)-烷基、(C3-C8)-環烷氧基-(C1-C6)-烷氧基-(C1-C6)-烷基、NRYRZ、取代的(C6-C12)-芳氧基-(C1-C6)-烷基、(C7-C11)-芳烷氧基-(C1-C6)-烷基、(C6-C12)-芳氧基-(C1-C6)-烷氧基-(C1-C6)-烷基、(C7-C11)-芳烷氧基-(C1-C6)-烷氧基-(C1-C6)-烷基、(C6-C12)-芳氧基-(C1-C6)-烷氧基或(C7-C11)-芳烷氧基-(C1-C6)-烷氧基，氨基甲醯基、N-(C1-C12)-烷基氨基甲醯基、N，N-二-(C1-C12)-烷基氨基甲醯基、N-(C3-C8)-環烷基氨基甲醯基、N，N-二環-(C3-C8)-烷基氨基甲醯基、N-(C1-C10)-烷基-N-(C3-C8)-環烷基氨基甲醯基、N-(C3-C8)-環烷基-(C1-C16)-烷基)氨基甲醯基、N-(C1-C6)-烷基-N-((C3-C8)-環烷基-(C1-C6)-烷基)氨基甲醯基、N-(+)-脫氫樅酸基氨基甲醯基、N-(C1-C6)-烷基-N-(+)-脫氫樅酸基氨基甲醯基、N-(C6-C12)-芳基氨基甲醯基、N-(C7-C16)-芳烷基氨基甲醯基、N-(C1-C10)-烷基-N-(C6-C16)-芳基氨基甲醯基、N-(C1-C10)-烷基-N-(C7-C16)-芳烷基氨基甲醯基、N-((C1-C12)-烷氧基-(C1-C10)-烷基)氨基甲醯基、N-((C6-C16)-芳氧基-(C1-C10)-烷基)氨基甲醯基、N-((C7-C16)-芳烷氧基-(C1-C6)-烷基)氨基甲醯基、N-(C1-C10)-烷基-N-((C1-C10)-烷氧基-(C1-C10)-烷基)氨基甲醯基、N-(C1-C10)-烷基-N-((C6-C12)-芳氧基-(C1-C10)-烷基)氨基甲醯基、N-(C1-C10)-烷基-N-((C7-C16)-芳烷氧基-(C1-C10)-烷基)氨基甲醯基、或者CON(CH2)h、其中一個CH2基團可以被O、S、N-(C1-C16)-烷基亞氨基、N-(C3-C8)-環烷基亞氨基、N-(C3-C8)-環烷基-N-(C1-C12)-烷基亞氨基、N-(C6-C12)-芳基亞氨基、N-(C7-C16)-芳烷基亞氨基或N-(C1-C12)-烷氧基-(C1-C6)-烷基亞氨基置換，並且h是3-7，其中一個芳基帶有1、2、3、4或5個相同或不同的取代基，這些取代基包括氫、滷素、氰基、硝基、羥基、三氟甲基、(C1-C16)-烷基、(C2-C16)-鏈烯基、(C1-C6)-羥烷基、(C1-C16)-烷氧基、(C1-C16)-鏈烯氧基、-O-[CH2]x-CfH(2f+1-g)Fg、-O-CF2Cl、-O-CF2-CHFCl，(C1-C6)-烷基巰基、(C1-C6)-烷基亞磺醯基、(C1-C6)-烷基磺醯基、(C1-C6)-烷基羰基、(C1-C6)-烷氧羰基、氨基甲醯基、N-(C1-C4)-烷基氨基甲醯基、N，N-二-(C1-C4)-烷基氨基甲醯基、(C1-C6)-烷基羰基氧、(C3-C8)-環烷基氨基甲醯基、苯基、苄基、苯氧基、苄氧基、苯巰基、苯磺醯基、苯亞磺醯基、氨基磺醯基、N-(C1-C4)-烷氨基磺醯基和N，N-二-(C1-C4)-烷氨基磺醯基，或者任意地帶有最多3個上述相同或不同的取代基，以及芳烷氧基上毗鄰的兩個碳原子一起帶有-[CH2]-和／或-CH=CH-CH=CH鏈，其中該鏈上的一個CH2-基團任意地被O、S、SO、SO2或NR』置換，R4是羥基、(C1-C20)-烷基、(C2-C20)-鏈烯基、(C2-C20)-鏈炔基、除了1-丁氧基之外的(C1-C20)-烷氧基、(C2-C20)-烯氧基、(C2-C20)-炔氧基、視黃基氧基、(C1-C20)-烷氧基-(C1-C8)-烷基、(C2-C20)-烯氧基-(C1-C8)-烷基、視黃基氧基-(C1-C6)-烷基、(C2-C20)-炔氧基-(C1-C8)-烷基、滷素、氰基、三氟甲基、(C1-C12)-羥烷基、(C1-C20)-鏈烷醯基、(C7-C16)-芳烷醯基、(C6-C12)-芳醯基、(C6-C12)-芳基、(C7-C16)-芳烷基、-O-[CH2]xCfH(2f+1-g)Fg、(C1-C18)-烷基巰基、(C1-C18)-烷基亞磺醯基、(C1-C18)-烷基磺醯基、(C6-C12)-芳基巰基、(C6-C12)-芳基亞磺醯基、(C6-C12)-芳基磺醯基、(C7-C12)-芳烷基巰基、(C7-C12)-芳烷基亞磺醯基、(C7-C12)-芳烷基磺醯基、(C6-C12)-芳氧基、除了苄氧基之外的(C7-C16)-芳烷氧基，羧基、(C1-C20)-烷氧羰基、(C1-C12)-烷氧基-(C1-C12)-烷氧羰基、(C6-C12)-芳氧羰基、(C7-C16)-芳烷氧羰基、(C3-C8)-環烷氧羰基、(C2-C20)-烯氧羰基、視黃基氧羰基、(C2-C20)-炔氧羰基、(C3-C8)-環烷基-(C1-C6)-烷氧羰基、(C3-C8)-環烷氧基-(C1-C6)-烷氧羰基、(C6-C12)-芳氧基-(C1-C6)-烷氧羰基、(C7-C16)-芳烷氧基-(C1-C6)-烷氧羰基，(C1-C12)-烷氧基-(C1-C12)-烷基、(C1-C12)-烷氧基-(C1-C12)-烷氧基、(C1-C12)-烷氧基-(C1-C12)-烷氧基-(C1-C6)-烷基、(C7-C11)-芳烷氧基、(C3-C8)-環烷基、(C3-C8)-環烷基-(C1-C12)-烷基、(C3-C8)-環烷氧基、(C3-C8)-環烷基-(C1-C8)-烷氧基、(C3-C8)-環烷氧基-(C1-C12)-烷基、(C3-C8)-環烷氧基-(C1-C8)-烷氧基、(C3-C8)-環烷基-(C1-C12)-烷基-(C1-C6)-烷氧基、(C3-C8)-環烷基-(C1-C6)-烷氧基-(C1-C6)-烷基、(C3-C8)-環烷氧基-(C1-C6)-烷氧基-(C1-C6)-烷基、NRYRZ、取代的(C6-C12)-芳氧基-(C1-C6)-烷基、(C7-C11)-芳烷氧基-(C1-C6)-烷基、(C6-C12)-芳氧基-(C1-C6)-烷氧基-(C1-C6)-烷基、(C7-C11)-芳烷氧基-(C1-C6)-烷氧基-(C1-C6)-烷基、(C6-C12)-芳氧基-(C1-C6)-烷氧基或(C7-C11)-芳烷氧基-(C1-C6)-烷氧基，氨基甲醯基、N-(C1-C12)-烷基氨基甲醯基、N，N-二-(C1-C12)-烷基氨基甲醯基、N-(C3-C8)-環烷基氨基甲醯基、N，N-二環-(C3-C8)-烷基氨基甲醯基、N-(C1-C10)-烷基-N-(C3-C8)-環烷基氨基甲醯基、N-(C3-C8)-環烷基-(C1-C16)-烷基)氨基甲醯基、N-(C1-C6)-烷基-N-((C3-C8)-環烷基-(C1-C6)-烷基)氨基甲醯基、N-(+)-脫氫樅酸基氨基甲醯基、N-(C1-C6)-烷基-N-(+)-脫氫樅酸基氨基甲醯基、N-(C6-C12)-芳基氨基甲醯基、N-(C7-C16)-芳烷基氨基甲醯基、N-(C1-C10)-烷基-N-(C6-C16)-芳基氨基甲醯基、N-(C1-C10)-烷基-N-(C7-C16)-芳烷基氨基甲醯基、N-((C1-C12)-烷氧基-(C1-C10)-烷基)氨基甲醯基、N-((C6-C16)-芳氧基-(C1-C10)-烷基)氨基甲醯基、N-((C7-C16)-芳烷氧基-(C1-C6)-烷基)氨基甲醯基、N-(C1-C10)-烷基-N-((C1-C10)-烷氧基-(C1-C10)-烷基)氨基甲醯基、N-(C1-C10)-烷基-N-((C6-C12)-芳氧基-(C1-C10)-烷基)氨基甲醯基、N-(C1-C10)-烷基-N-((C7-C16)-芳烷氧基-(C1-C10)-烷基)氨基甲醯基、或者CON(CH2)h、其中一個CH2基團可以被O、S、N-(C1-C16)-烷基亞氨基、N-(C3-C8)-環烷基亞氨基、N-(C3-C8)-環烷基-(C1-C12)-烷基亞氨基、N-(C6-C12)-芳基亞氨基、N-(C7-C16)-芳烷基亞氨基或N-(C1-C12)-烷氧基-(C1-C6)-烷基亞氨基置換，並且h是3-7，其中一個芳基帶有1、2、3、4或5個相同或不同的取代基，這些取代基包括氫、滷素、氰基、硝基、羥基、三氟甲基、(C1-C16)-烷基、(C2-C16)-鏈烯基、(C1-C6)-羥烷基、(C1-C16)-烷氧基、(C1-C16)-鏈烯氧基、-0-[CH2]x-CfH(2f+1-g)Fg、-O-CF2Cl、-O-CF2-CHFCl，(C1-C6)-烷基巰基、(C1-C6)-烷基亞磺醯基、(C1-C6)-烷基磺醯基、(C1-C6)-烷基羰基、(C1-C6)-烷氧羰基、氨基甲醯基、N-(C1-C4)-烷基氨基甲醯基、N，N-二-(C1-C4)-烷基氨基甲醯基、(C1-C6)-烷基羰基氧、(C3-C8)-環烷基氨基甲醯基、苯基、苄基、苯氧基、苄氧基、苯巰基、苯磺醯基、苯亞磺醯基、氨基磺醯基、N-(C1-C4)-烷氨基磺醯基和N，N-二-(C1-C4)-烷氨基磺醯基，或者任意地帶有最多3個上述相同或不同的取代基，以及芳烷氧基上毗鄰的兩個碳原子一起帶有-[CH2]-和／或-CH=CH-CH=CH鏈，其中該鏈上的一個CH2-基團任意地被O、S、SO、SO2或NR』置換，RY和RZ相同或不同，它們是氫、(C6-C12)-芳基、(C1-C10)-烷基、(C3-C10)-環烷基、(C1-C8)-烷氧基-(C1-C8)-烷基、(C7-C12)-芳烷氧基-(C1-C8)-烷基、(C6-C12)-芳氧基-(C1-C8)-烷基、(C1-C10)-鏈烷醯基、任意取代的(C7-C16)-芳烷醯基或者任意取代的(C6-C12)-芳醯基，或者RY和RZ結合在一起為-[CH2]h-，其中一個CH2基團可以被O、S、N-(C1-C4)-鏈烷醯亞氨基或N-(C1-C4)-烷氧羰基亞氨基置換，f是1-8，g是0或1至(2f+1)，h是3-6，並且x是0-3。
12．權利要求3和11的式Ⅱ的中間體產物，其中R1是氫、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷氧基、氯或溴，R5是氫、氟、氯或甲基，R2是(C1-C18)-烷基、(C2-C18)-鏈烯基、(C2-C18)-烯氧基、(C2-C18)-鏈炔基、苯基、氯、氟、溴、羥基、三氟甲基、(C1-C18)-烷基亞磺醯基、(C1-C18)-烷基磺醯基、苯亞磺醯基、苯磺醯基、萘亞磺醯基、萘磺醯基、(C1-C18)-烷氧基、(C3-C8)-環烷氧基、(C1-C8)-烷氧基-(C1-C8)-烷氧基、-O-[CH2]x-CfH(2f+1-g)Fg、苯基-(C1-C4)-烷氧基、苯氧基、(C1-C12)-鏈烷醯基、苯基-(C1-C4)-鏈烷醯基或苄醯基，其中在具有苯基或萘基環的取代基中在苯基或萘基環任意地帶有最多5個相同或不同的取代基，這些取代基包括氟、氯、溴、腈、三氟甲基、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷氧基、-O-[CH2]x-CfH(2f+1-g)Fg或(C1-C6)-烷基磺醯基，並且R3是(C1-C18)-烷基、(C2-C18)-鏈烯基、(C7-C18)-烯氧基、(C2-C18)-鏈炔基、苯基、氟、羥基、三氟甲基、(C1-C18)-烷基亞磺醯基、(C1-C18)-烷基磺醯基、苯亞磺醯基、萘亞磺醯基、萘磺醯基、(C11-C18)-烷氧基、(C3-C8)-環烷氧基、(C1-C8)-烷氧基-(C1-C8)-烷氧基、除了三氟乙氧基、五氟丙氧基和七氟丁氧基之外的-O-[CH2]x-CfH(2f+1-g)Fg、苯基-(C2-C4)-烷氧基、苯氧基、(C1-C12)-鏈烷醯基、苯基-(C1-C4)-鏈烷醯基或苄醯基，其中在具有苯基或萘基環的取代基中在苯基或萘基環任意地帶有最多5個相同或不同的取代基，這些取代基包括氟、氯、溴、腈、三氟甲基、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷氧基、-O-[CH2]x-CfH(2f+1-g)Fg或(C1-C6)-烷基磺醯基，並且R4是(C1-C18)-烷基、(C2-C18)-鏈烯基、(C2-C18)-烯氧基、(C2-C18)-鏈炔基、苯基、氯、氟、溴、羥基、三氟甲基、(C1-C18)-烷基亞磺醯基、(C1-C18)-烷基磺醯基、苯亞磺醯基、苯磺醯基、萘亞磺醯基、萘磺醯基、除了1-丁氧基之外的(C1-C18)-烷氧基、(C3-C8)-環烷氧基、(C1-C8)-烷氧基-(C1-C8)-烷氧基、-O-[CH2]x-CfH(2f+1-g)Fg、苯基-(C2-C4)-烷氧基、苯氧基、(C1-C12)-鏈烷醯基、苯基-(C1-C4)-鏈烷醯基或苄醯基，其中在具有苯基或萘基環的取代基中在苯基或萘基環任意地帶有最多5個相同或不同的取代基，這些取代基包括氟、氯、溴、腈、三氟甲基、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷氧基、-O-[CH2]x-CfH(2f+1-g)Fg或(C1-C6)-烷基磺醯基。
13．權利要求4和12的式II的中間體產物，其中R1和R5是氫，並且R2是(C1-C18)-烷基、(C2-C18)-鏈烯基、苯基、氯、氟、溴、三氟甲基、(C1-C18)-烷基亞磺醯基、(C1-C18)-烷基磺醯基、苯亞磺醯基、苯磺醯基、萘亞磺醯基、萘磺醯基、(C1-C18)-烷氧基、(C3-C8)-環烷氧基、(C1-C8)-烷氧基-(C1-C8)-烷氧基、-O-[CH2]x-CfH(2f+1-g)Fg、苯基-(C1-C4)-烷氧基、苯氧基、(C1-C12)-鏈烷醯基、苯基-(C1-C4)-鏈烷醯基或苄醯基，其中在具有苯基或萘基環的取代基中在苯基或萘基環任意地帶有最多5個相同或不同的取代基，這些取代基包括氟、氯、溴、腈、三氟甲基、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷氧基、-O-[CH2]x-CfH(2f+1-g)Fg和(C1-C6)-烷基磺醯基，並且R3是(C1-C18)-烷基、(C1-C18)-鏈烯基、苯基、氟、三氟甲基、(C1-C18)-烷基亞磺醯基、(C1-C18)-烷基磺醯基、苯亞磺醯基、萘亞磺醯基、萘磺醯基、(C11-C18)-烷氧基、(C3-C8)-環烷氧基、(C1-C8)-烷氧基-(C1-C8)-烷氧基、除了三氟乙氧基、五氟丙氧基和七氟丁氧基之外的-O-[CH2]x-CfH(2f+1-g)Fg、苯基-(C2-C4)-烷氧基、苯氧基、(C1-C12)-鏈烷醯基、苯基-(C1-C4)-鏈烷醯基或苄醯基，其中在具有苯基或萘基環的取代基中在苯基或萘基環任意地帶有最多5個相同或不同的取代基，這些取代基包括氟、氯、溴、腈、三氟甲基、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷氧基、-O-[CH2]x-CfH(2f+1-g)Fg和(C1-C6)-烷基磺醯基，並且R4是(C1-C18)-烷基、(C1-C18)-鏈烯基、苯基、氯、氟、溴、三氟甲基、(C1-C18)-烷基亞磺醯基、(C1-C18)-烷基磺醯基、苯亞磺醯基、苯磺醯基、萘亞磺醯基、萘磺醯基、除了1-丁氧基之外的(C1-C18)-烷氧基、(C3-C8)-環烷氧基、(C1-C8)-烷氧基-(C1-C8)-烷氧基、-O-[CH2]x-CfH(2f+1-g)Fg、苯基-(C2-C4)-烷氧基、苯氧基、(C1-C12)-鏈烷醯基、苯基-(C2-C4)-鏈烷醯基或苄醯基，其中在具有苯基或萘基環的取代基中在苯基或萘基環任意地帶有最多5個相同或不同的取代基，這些取代基包括氟、氯、溴、腈、三氟甲基、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷氧基、-O-[CH2]x-CfH(2f+1-g)Fg或(C1-C6)-烷基磺醯基。
14．權利要求5和13的式II的中間體產物，其中R1和R5是氫，取代基R2、R3和R4中的一個是氫，其他兩個相同或不同，它們是氫、(C1-C16)-烷基、氟、氯、溴、三氟甲基、(C1-C16)-烷基磺醯基、苯磺醯基、(C1-C16)-烷氧基、(C1-C8)-烷氧基-(C1-C8)-烷氧基、-O-[CH2]x-CfH(2f+1-g)Fg、苄氧基或苯氧基，其中在含有苯基環的取代基中在苯基環任意地帶有最多3個取代基，這些取代基包括氟、氯、溴、三氟甲基、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷氧基、-O-[CH2]x-CfH(2f+1-g)Fg或(C1-C4)-烷基磺醯基。
15．權利要求6和14的式Ⅱ的中間體產物，其中R1、R2和R5是氫，並且R3是(C1-C16)-烷基、氟、三氟甲基、(C1-C16)-烷基磺醯基、萘磺醯基、(C11-C16)-烷氧基、(C1-C8)-烷氧基-(C1-C8)-烷氧基、除了三氟乙氧基、五氟丙氧基和七氟丁氧基之外的-O-[CH2]x-CfH(2f+1-g)Fg、苯氧基，其中在含有苯基環的取代基中在苯基環任意地帶有最多3個相同或不同的取代基，這些取代基包括氟、氯、三氟甲基、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷氧基、-O-[CH2]x-CfH(2f+1-g)Fg和(C1-C4)-烷基磺醯基，並且R4是(C1-C16)-烷基、氟、氯、三氟甲基、(C1-C16)-烷基磺醯基、苯磺醯基、萘磺醯基、除了1-丁氧基之外的(C1-C16)-烷氧基、(C1-C8)-烷氧基-(C1-C8)-烷氧基或-O-[CH2]x-CfH(2f+1-g)Fg，其中在含有苯基環的取代基中在苯基環任意地帶有最多3個取代基，這些取代基包括氟、氯、三氟甲基、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷氧基、-O-[CH2]x-CfH(2f+1-g)Fg和(C1-C4)-烷基磺醯基。
16．權利要求7和15的式Ⅱ的中間體產物，其中R1、R2、R3和R5是氫，並且R4是(C1-C12)-烷基、氟、氯、溴、三氟甲基、(C1-C12)-烷基磺醯基、苯磺醯基、萘磺醯基、除了1-丁氧基之外的(C1-C12)-烷氧基、(C1-C6)-烷氧基-(C1-C6)-烷氧基、-O-[CH2]x-CfH(2f+1-g)Fg或苯氧基，其中含有苯基或萘基環的取代基在苯基或萘基環任意地被氟、氯、溴、三氟甲基、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷氧基、-O-[CH2]x-CfH(2f+1-g)Fg或(C1-C4)-烷基磺醯基一取代。
17．權利要求8和16的式Ⅱ的中間體產物，其中R1、R3、R4和R5是氫，並且R2是(C1-C12)-烷基、氯、氟、溴、三氟甲基、(C1-C12)-烷基磺醯基、苯磺醯基、萘磺醯基、(C1-C12)-烷氧基、(C1-C6)-烷氧基-(C1-C6)-烷氧基、-O-[CH2]x-CfH(2f+1-g)Fg、苄氧基或苯氧基，其中含有苯基或萘基環的取代基中在苯基或萘基環任意地被氟、氯、溴、三氟甲基、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷氧基、-O-[CH2]x-CfH(2f+1-g)Fg或(C1-C4)-烷基磺醯基一取代。
18．權利要求9和17的式II的中間體產物，其中R1、R2和R5是氫，R4是氫或氯，並且R3是氫、氟、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C6)-烷氧基、除了三氟乙氧基、五氟丙氧基和七氟丁氧基之外的-O-[CH2]x-CfH(2f+1-g)Fg、萘磺醯基或苯氧基，其中在含有苯基或萘基環的取代基中在苯基或萘基環任意地帶有最多3個相同或不同的取代基，優選帶有一個取代基，這些取代基包括氟、氯、溴、三氟甲基、三氟甲氧基、(C1-C6)-烷基和(C1-C6)-烷氧基。
19．權利要求10和18的式Ⅱ的中間體產物，其中R1、R2、R4和R5是氫，並且R3是氫、氟、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C6)-烷氧基、除了三氟乙氧基、五氟丙氧基和七氟丁氧基之外的-O-[CH2]x-CfH(2f+1-g)Fg、萘磺醯基或苯氧基，其中在含有苯基或萘基環的取代基中苯基或萘基環任意地帶有最多3個相同或不同的取代基，優選帶有一個取代基，這些取代基包括氟、氯、溴、三氟甲基、三氟甲氧基、(C1-C6)-烷基和(C1-C6)-烷氧基。
20．式X中間體 其中m是0或1，並且R2至R5具有對權利要求1-19所定義的式Ⅱ的中間體產物適用的含義，除了如果R2、R4及R5都是氫時，m是O，R3是氫、甲基或氯的式X化合物。
全文摘要
本發明涉及式Ⅰ的取代的喹啉－2－甲醯胺,其製備和應用,以及在製備式Ⅰ化合物中形成的中間體。本發明化合物可用作脯氨醯－4－羥化酶抑制劑和用作治療纖維變性疾病的藥物。
文檔編號A61P11/00GK1282737SQ0011880
公開日2001年2月7日 申請日期2000年6月14日 優先權日1995年9月28日
發明者K·維德曼, K·H·巴倫格哈斯, G·施安克, M·比凱爾 申請人:赫徹斯特股份公司