卡泊芬淨製劑的製作方法

2023-05-31 01:34:21 2

專利名稱：：卡泊芬淨製劑的製作方法
技術領域：
：本發明涉及包含藥物活性組分的用於預防和/或治療真菌感染和/或由所述感染產生的病症的藥物組合物。更具體地說，本發明涉及包含作為活性組分的化合物卡泊芬淨、具體的填充劑和少量或無額外的pH調節劑的組合物，其為液體或固體組合物，例如凍幹組合物。已知其為有效的抗真菌藥和抗原生動物藥。屬於棘球白素族的氮雜環六肽化合物卡泊芬淨具有CAS登記號162808-62-0和CAS名l-[(4R，5S)-5-[(2-氨基乙基)氨基-N、(10，12-二甲基-l-氧代十四烷基-4-羥基-L-鳥氨酸l-5-(3R)-3-羥基-L-鳥氨酸卜肺念定Bo(MerckIndexonline,2001-2005版，Merck&Co.,Inc.,WhitehouseStation,NJ，USA)。卡泊芬淨以各種藥學上可接受的鹽的形式存在，諸如，例如在歐洲專利EP0904098Bl中所述的二乙酸卡泊芬淨。卡泊芬淨及其製備方法描述在例如WO94/21677和EP620232中，這些文獻中特別披露了在許多其它氮雜環六肽化合物及其藥學上可接受的鹽中特別用於控制黴菌病感染的卡泊芬淨，諸如鹽酸鹽、硫酸鹽、檸檬酸鹽或其它的酸加成鹽。已經描述了卡泊芬淨(tris)-三氟乙酸鹽及其(tris)-鹽酸鹽。W096/24613中披露了製備卡泊芬淨且特別是卡泊芬淨二乙酸鹽的其它方法。卡泊芬淨可有效預防和/或治療因絲狀真菌和酵母，諸如麴黴菌屬的種類(AspergiHussp.)、球孢菌屬的種類(Coccidioidessp.)、芽生菌屬的種類(Blastomycessp.)和/或假絲酵母屬的種類(Candidasp.)導致的感染，並且用於預防和/或控制和/或治療諸如因傑氏肺嚢蟲(Pneumocystisjiroveci)(以前分類為卡氏肺嚢蟲(Pneumocystiscarinii))導致的肺炎這類感染。可以通過腸胃外，例如經靜脈內，使用為凍幹或液體製劑的組合物施用卡泊芬淨。歐洲專利EP0卯4098Bl或美國專利US5,952,300中披露了包含卡泊芬淨、25mM-50mM額外的乙酸鹽緩沖劑和填充劑諸如蔗糖和/或甘露糖醇或其混合物的凍幹製劑。認為所述的製劑因使用了乙酸鹽緩沖劑而不是酒石酸鹽緩衝劑而具有增強的化學穩定性。據報導改變成乙酸鹽緩衝劑導致較少的降解產物並且產生具有延長貯存期限的更穩定的凍幹製劑。凍幹成用於腸胃外、特別是靜脈內施用的終產品的液體製劑的製備是耗時的並且操作複雜，由此需要2步pH調節。另夕卜，據報導使用載體溶液，諸如，例如注射用水，或生理鹽水或5%葡萄糖水溶液再溶解這類凍幹藥物組合物可能導致在溶液中形成可見的和/或低於可見的顆粒，正如在涉及泮託拉唑注射劑的WO02/41919Ar中所述。可注射的溶液，諸如由無菌，例如凍幹固體再溶解的溶液一般應基本上不含可以用視力觀察到的顆粒。為了患者的安全，還需要這類可注射溶液具有低數量的^f氐於可見的顆粒。這類顆粒可以為外來的顆粒，例如來源於包含凍乾產品的玻璃小瓶。這類低於可見的顆粒例如可以導致靜脈內接受再溶解產品的患者栓塞的風險增加。已知乙二胺四乙酸(EDTA)或其鈉鹽一般用於減少預期用於腸胃外施用的常規藥物製劑中的顆粒形成，例如再溶解的凍幹固體或隨時可用的液體液體製劑，諸如，例如如WO02/41919Al中對泮託拉唑製劑所述和US6，900，184B2中對含哌拉西林他唑巴坦的組合物所述。期望提供包含卡泊芬淨的液體或凍幹組合物，它具有減少數量的低於可見的顆粒以便甚至在不添加任何額外的EDTA或相關物質的情況下增加患者的安全性。此外，期望這類組合物具有良好的穩定性和長的貯存期限並且可以通過簡便和快速的方法進行生產。此外，期望卡泊芬淨的其它鹽為本領域技術人員提供使用卡泊芬淨的可選擇鹽形式的可能性。所述的新的鹽應是穩定的，應能夠進行大規模製備並且在製備包含卡泊芬淨鹽的藥物組合物時應易於操縱。發明概述本發明人目前令人意外地發現包含卡泊芬淨的藥學上可接受的鹽和藥學上可接受的賦形劑、諸如適合於形成凍幹餅狀物的填充劑的藥物組合物在僅有少量pH調節劑且甚至在基本上沒有任何額外pH調節劑或緩衝劑存在下，例如在沒有任何額外的乙酸鹽緩衝劑或任意其它已知為緩衝劑和/或具有緩衝容量的物質存在下令人意外地穩定。本發明人已經發現，僅添加少量pH調節劑、諸如添加用量低於0.3摩爾當量的所述卡泊芬淨鹽的乙酸足以獲得穩定的製劑。本發明人進一步發現，如果使用卡泊芬淨的藥學上可接受的鹽，例如二乙酸卡泊芬淨，那麼添加pH調節劑甚至不一定獲得穩定的製劑。此外，本發明人已經發現，本發明的組合物在凍幹後用溶劑再溶解時，儘管不存在EDTA或相關化合物，但是仍然表現出顯著減少數量的低於可見的顆粒。甚至更令人意外地，本發明的組合物與包含EDTA鈉的組合物相比表現出更為減少數量的顆粒。因此，本發明提供了藥物組合物，其包含a)卡泊芬淨的藥學上可接受的鹽，b)用量低於0.3摩爾當量的所述卡泊芬淨鹽的額外pH調節劑，和c)有效形成凍幹餅狀物的藥學可接受量的賦形劑，優選填充劑。優選卡泊芬淨的藥學上可接受的鹽為二乙酸卡泊芬淨，且填充劑優選由一種或多種填充劑組成，在本文中也稱作填充糖類，優選甘露糖醇、蔑糖或其組合。在本發明的另一個方面中，本發明的組合物基本上不含任何額外的pH調節劑。另外，本發明提供了可通過凍幹如上所述的本發明藥物組合物獲得的凍乾粉。該凍乾粉適合於再溶解成腸胃外、優選靜脈內施用的液體組合物。此外，本發明提供了可通過用水溶液再溶解所述凍乾粉獲得的藥物組合物，所述的水溶液優選蒸餾水和/或無菌注射用水，任選包含對羥基苯甲酸曱酯和/或對羥基苯曱酸丙酯和/或0.9%節醇的抑菌注射用水，或生理鹽水(normalsaline)或生理鹽7JC(physiologicalsaline)，例:ft口0.9%氯4匕鈉溶液，或0.45%或0.225%氯化鈉溶液，或林格液，和/或林格乳酸鹽溶液。本發明進一步提供了本發明組合物在製備用於預防和/或治療哺乳動物，優選人因假絲酵母屬物種和/或麴黴屬物種和/或傑氏肺嚢蟲導致的真菌感染或病症的藥物、優選靜脈內藥物中的用途。本發明還提供了製備含卡泊芬淨的藥學上可接受的鹽的藥物組合物的方法，該方法包括下列步驟1)將填充劑或填充劑的組合溶於水；2)將卡泊芬淨的藥學上可接受的鹽加入到步驟l)中獲得的溶液中並且溶解它；3)加入低於0.3摩爾當量的所述卡泊芬淨鹽的額外的pH調節劑；4)過濾步驟3)中獲得的溶液；5)冷凍步驟4)中獲得的溶液，並且6)冷凍乾燥冷凍的溶液。本發明在另一個方面中提供了按照上述方法制"卡泊芬淨的藥學上可接受的鹽的藥物組合物的方法，其中不包括步驟3)。另外，本發明提供了可通過上述方法獲得的組合物。本發明的藥物組合物令人意外地穩定，即它們包含與包含額外大量乙酸或乙酸鹽緩衝劑的常規組合物中觀察到的相差無幾乃至低於它們的低數量的總體雜質。此外，本發明的組合物與乙酸鹽緩衝的常規製劑和/或含EDTA的製劑相比表現出減少數量的低於可見的顆粒。有利的是，本發明的組合物可直接通過比現有技術的方法更為簡便的方法生產。附圖簡述圖1顯示按照實施例6中所述方法使用超純水再溶解後凍幹組合物1-5的總雜質。超純水為獲自超純水純化系統，例如具有UV-燈和超濾的MilliporeGradientA10的水。超純水具有與USP和Ph.Eur,的注射用水相差無幾的特性。按照實施例1製備組合物1。該組合物包含大量額外的乙酸鹽緩衝劑並且按照EP0904098Bl的實施例1製備。按照實施例2生產組合物2。使用少量乙酸將pH調整至pH6.0，此後凍幹。按照實施例3生產組合物3。使用極低量乙酸將pH調整至pH6,5，此後凍幹。按照實施例4生產組合物4。將二乙酸卡泊芬淨溶於甘露糖醇和蔗糖的水溶液。不進行進一步pH調整。按照實施例5生產組合物5。加入EDTA鈉二水合物至終濃度為0.8mg/ml，此後凍幹。在圖1中，Y-軸表示通過HPLC測定的以。/o計的相對峰面積的總雜質。X-軸表示將相應凍幹組合物在5。C下儲存了所示的周數。圖2顯示卡泊芬淨的測定結果。在2-8。C下將凍幹組合物儲存X-軸所示的周數後按照實施例7中所述的方法間接測定如圖1中所定義的組合物1-5。Y-軸表示在該測定法中測定的以通過HPLC測定的。/。計的相對峰面積表示的卡泊芬淨量。圖3顯示每瓶具有>10pm大小的如圖1中所定義的組合物1-5的低於可見的顆粒的量。在約5。C下將凍幹組合物儲存X-軸所示的周數後按照實施例11中所述的方法間接測定顆粒數量。在再溶解凍幹樣品後直接進行顆粒測定。Y-軸表示每瓶顆粒中〉10Mm的低於可見的顆粒數量。圖4顯示每瓶具有>25Um大小的如圖1中所述的組合物1-5的低於可見的顆粒的量。在2-8'C下將凍幹組合物儲存X-軸所示的周數後按照實施例11中所述的方法測定顆粒數量。在再溶解凍幹樣品後直接進行顆粒測定。Y-軸表示每瓶顆粒中〉25jum的低於可見的顆粒數量。在圖l-4中，X-軸上的O值意指在凍幹後直接進行分析。圖5顯示如實施例17中所述製備的丙酸卡泊芬淨結晶的X-射線粉末衍射(XRPD)圖。圖6顯示如實施例21中所述製備的藥物組合物中包含的無定形丙酸卡泊芬淨的X-射線粉末衍射(XRPD)圖。在圖5和6中，橫坐標表示以度計的e/2e值(CuKa-發射)，且縱坐標表示每秒的計數(cps)。發明詳述在一個實施方案中，本發明的藥物組合物包含作為藥物活性組分的卡泊芬淨的藥學上可接受的鹽、合適的和/或有效形成凍幹餅狀物的藥學上可接受的賦形劑和用量低於0.3摩爾當量所述卡泊芬淨的藥學上可接受的鹽、優選用量低於0.2摩爾當量、更優選低於0.1摩爾當量的額外的pH調節劑。在另一個實施方案中，本發明的藥物組合物包含作為藥物活性組分的卡泊芬淨的藥學上可接受的鹽和合適的和/或有效形成凍千餅狀物的藥學上可接受的賦形劑，其中該組合物基本上不含或完全不含額外的pH調節劑。本文所用的"基本上不含"或，，完全不含，，應理解為意指不添加額外量的pH調節劑，例如乙酸或乙酸鹽緩衝劑以便形成本發明的組合物。應理解本發明所述的藥物組合物還不含任何額外添加的緩沖劑。本文所用的術語"卡泊芬淨"意指如式I化合物所示的卡泊芬淨游離鹼。例如，卡泊芬淨的藥學上可接受的鹽描述在EP0620232中。卡泊芬淨的藥學上可接受的鹽為包含在本發明組合物中的藥物活性組分。本發明還包括其溶劑合物和/或水合物。本文所用的術語"卡泊芬淨的藥學上可接受的鹽"意指卡泊芬淨的無毒性鹽，並且包括通常通過卡泊芬淨的游離鹼與合適的有機或無機酸反應製備的一、二和三酸形式。適合於用作酸加成鹽和提供季銨鹽的陰離子的藥學上可接受的鹽為由酸形成的那些，所述的酸諸如鹽酸、氬溴酸、磷酸、硫酸、乳酸、馬來酸、乙酸、檸檬酸、酒石酸、丙酸、琥珀酸、草酸、蘋果酸、穀氨酸、樸酸等，並且包括與BergeS.M,，BighleyL.D.，Monkhousel).C.:"PharmaceuticalSalts",JournalofPharmaceuticalSciences,66(1)，1977，pp.1-19中所列藥學上可接受的鹽相關的其它酸，和StrickJeyR.G.:"ParenteralFormulationsofSmallMoleculesTherapeuticsMarketedintheUnitedStates(1999)畫PartI";PDAJournalofPharmaceuticalScience&Technology,53(6)，1999，32t349中所列的鹽形式中的抗衡離子相關的酸。優選卡泊芬淨的藥學上可接受的鹽為與有機酸的酸加成鹽，所述的有機酸選自乙酸、檸檬酸、酒石酸、丙酸、琥珀酸、草酸、蘋果酸、馬來酸、乳酸、穀氨酸、樸酸。最優選卡泊芬淨的藥學上可接受的鹽為卡泊芬淨二乙酸鹽、丙酸鹽或乳酸鹽。本發明組合物中包含的賦形劑優選為有效形成凍幹餅狀物的填充劑。本文所用的術語"有效形成凍幹餅狀物的填充劑"應理解為意指該填充劑大量添加到製劑或組合物中，在冷凍乾燥即凍幹時產生良好形成的餅狀物。這類填充劑還可以稱作穩定試劑或穩定劑，因為它還具有穩定作用並且還使凍乾產品或組合物有一定的量。合適的填充劑包括，但不以任何方式限於多羥基糖醇類，例如三羥基或高級醇類，諸如甘油、赤蘚醇、阿拉伯糖醇、木糖醇、山梨醇和甘露糖醇；乳糖、蔗糖、海藻糖、葡萄糖、葡聚糖、羥乙基澱粉、蔗聚糖或明膠或其混合物等。優選的填充劑為甘露糖醇和蔗糖或其混合物。本發明的組合物可以進一步包含另一種，例如一種或多種藥學上可接腐劑、碳水化合物、蠟、水溶性和/或可溶脹聚合物、親水性或疏水性材料、明膠、油、溶劑、水等。合適的溶劑或稀釋劑包括，但不限於含水溶劑，優選水，例如蒸餾水和/或無菌注射用水，任選包含對羥基苯曱酸甲酯和/或對羥基苯曱酸丙酯和/或0.9%千醇的抑菌注射用水，或生理鹽水(normalsaline)或生理鹽水(physiologicalsaline),例如0.9%氯化鈉溶液，或0.45%或0.225%氯化鈉溶液，或林格液，和/或#乳酸鹽溶液，其中％為重量百分比。這些溶一步稀釋由此獲得的再溶解溶液。本文所用的術語pH調節劑應理解為意指適合於將液體組合物，例如溶液的pH調整至所需值，諸如至藥學上可接受的pH值，例如至約5-約8,例如約5-約7.5的pH值的化合物或物質。pH調節劑應理解為包括緩沖劑或"緩衝液"或"緩衝系統"。本文所用的術語，'緩沖劑"或"緩沖液"或"緩衝系統"應理解為可互換使用並且意指一種或多種藥學上可接受的賦形劑，它們有助於將液體組合物，例如溶液的pH值維持在對緩沖系統而言特定的範圍內。術語"藥學上可接受的賦形劑"應理解為意指無毒性的賦形劑。因此，在本發明組合物中包含的pH調節劑包括，但不以任何方限於如本文所述與形成卡泊芬淨的藥學上可接受的鹽相關的有機酸或無機酸，諸如鹽酸、氫溴酸、磷酸、硫酸、乳酸、馬來酸、乙酸、檸檬酸、酒石酸、丙酸、琥珀酸、草酸、蘋果酸、穀氨酸、樸酸等，與BergeS.M.等，1977(參見上文)中所列藥學上可接受的鹽相關的其它酸；與StrickleyR.G.，1999(參見上文)所列的鹽形式中的抗衡離子相關的酸；有機或無機鹼，諸如氫氧化鈉、氫氧化鉀、氨、三(羥甲基)-氨基甲烷或緩衝劑，諸如乙酸鹽、乳酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、磷酸鹽、琥珀酸鹽、氮基酸等或如StrickleyR.G,,1999(參見上文)中所列的那些。/ml-約200mg/ml，優選約20mg/ml-約60mg/ml，最優選42mg/ml,在該組合物為液體組合物的情況下，即還包含例如水。賦形劑優選為填充劑，其存在量約10mg/ml-約200mg/ml，優選用量約40mg/ml-約60mg/ml，更優選用量約50mg/ml。優選本發明的組合物包含甘露糖醇和蔗糖的混合物，其中甘露糖醇的存在量約10mg/ml-約200mg/ml，優選約10mg/ml-約30mg/ml，最優選約20mg/ml，且蔗糖的存在量約10mg/ml-約200mg/ml，優選約20mg/ml-約40mg/ml，最優選約30mg/ml。上述以mg/ml計的濃度涉及液體形式的本發明組合物，即還包含例如水。在本發明組合物的一個優選實施方案中包含的pH調節劑優選以藥學上可接受的量使用，該量對凍幹前將液體形式的本發明組合物的pH值調整至約5-約7，優選約5.5-約6.5，更優選至約6.0而言是必不可少的。就如下所述的被凍幹的本發明組合物而言，pH調節劑優選以有效提供液體組合物中約5-約8，優選約6-約7.5的pH值的量使用，所述的液體組合物在使用溶劑，例如水再溶解凍幹組合物後獲得。構成本發明組合物的優選的pH調節劑為乙酸或鹽酸。在本發明所述優選的實施方案中，該組合物包含用量低於0.3摩爾當量的卡泊芬淨的藥學上可接受的所述鹽的額外的pH調節劑。卡泊芬淨鹽與額外的pH調節劑的摩爾比優選大於2:1,諸如大於3:1，優選大於4:1，5:1，8:1或10:1，特別是大於25:1。因此，在一個優選的方面中，本發明的藥物組合物包含a)約0.1mg/ml-約500mg/ml，例如約10mg/ml-約200mg/ml,優選約20mg/ml-約60mg/ml,更優選約42mg/ml的以卡泊芬淨鹼計算的卡泊芬淨；b)藥學可接受量的pH調節劑，優選乙酸，它可有效提供約5-約7,優選約5.5-約6.5，更優選約6.0的pH值；c)約10mg/ml—約200mg/ml，優選約40mg/ml-約60mg/ml,更優選約50mg/ml的賦形劑，其為填充劑，優選填充劑和/或填充糖的混合物，其可有效形成凍幹餅狀物；和水。優選填充糖的混合物由20mg/ml的甘露糖醇和30mg/ml的蔗糖的混合物組成。優選本發明的組合物包含用量為46.6mg/ml的二乙酸卡泊芬淨，相當於以鹼計算的42mg/ml的卡泊芬淨。卡泊芬淨鹽與額外的pH調節劑的摩爾比優選大於2:1，諸如大於3:1，優選大於4:1，5:1，8:1或10:1，特別是大於25:1。在另一個優選的實施方案中，本發明的組合物包含上述成分a)、c)和水，但基本上不含或完全不含額外的pH調節劑。上述液體組合物的pH值為約5-約7，優選約5.5-約6.5，更優選約6.0。優選將如上所述的本發明藥物組合物，即其液體形式，例如水溶液形式以約1m卜約3ml，更優選約1.25ml或約1.75ml/瓶的用量灌裝入小瓶。如上所述的本發明藥物組合物適合於凍幹，例如可以優選按照下述方法凍幹在上述小瓶，例如玻璃小瓶中，以便獲得凍乾粉。以mg為單位以鹼計算的卡泊芬淨、pH調節劑優選乙酸(如果存在這類額外的pH調節劑)、和填充劑優選甘露糖醇和蔗糖的混合物表示的一支這類小瓶內的所述凍乾粉的優選實施方案的組成易於通過將如上所示的mg/ml濃度乘以1.25或可選擇地乘以1.75進行計算。因此，本發明還提供了可通過凍幹上述藥物組合物獲得的凍乾粉，所述的藥物組合物適合於再溶解成用於腸胃外、優選靜脈內施用的液體組合物。凍乾粉形式的本發明藥物組合物的優選實施方案包含且優選由如下組分組成i)相當於52,5mg卡泊芬淨鹼的58.28mg二乙酸卡泊芬淨，約25mg的甘露糖醇，約37.5mg的蔗糖和額外的約例如0.1mg-1.4mg，優選約0.1mg-約0.7mg用於pH調節的乙酸；或ii)相當於52.5mg卡泊芬淨鹼的58.28mg二乙酸卡泊芬淨，約25mg的甘露糖醇和約37.5mg的蔗糖；或iii)相當於73.5mg卡泊芬淨鹼的81.59mg的二乙酸卡泊芬淨，約43.75mg的甘露糖醇，約52.5mg的蔗糖，和額外的約例如0.16mg-約2mg，優選約0.16mg-約lmg用於pH調節的乙酸；或iv)相當於73.5mg卡泊芬淨鹼的81.59mg二乙酸卡泊芬淨，約43.75mg的甘露糖醇和約52,5mg的蔗糖。在用約10.5ml如本文所述的含水溶劑或稀釋劑再溶解上述凍乾粉時，存在於優選實施方案i)和iii)中並且為如上所述的pH調節劑的額外的乙酸以有效獲得約5-約8，優選約6-約7.5的pH值的量存在。本發明的藥物組合物由此可以為固體形式，例如粉末形式，諸如凍乾粉形式，例如凍幹餅狀物形式，適合於製備用於腸胃外施用的液體，諸如用於皮下、靜脈內、,內或肌內施用的可注射製劑。因此，可以在腸胃外施用前通過添加本文所述的相容性稀釋劑和/或溶劑，例如通過添加水溶液，優選蒸餾水和/或無菌注射用水，任選包含對羥基苯甲酸甲酯和/或對羥基苯曱酸丙酯和/或0.9%苄醇的抑菌水，或生理鹽水(normalsaline)或生理鹽水(physiologicalsaline),例如0.9%氯化鈉溶液，或0.45%或0.225%氯化鈉溶液，或林格液和/或林格乳酸溶液，例如通過將適量的所述溶劑或稀釋劑直接加入到用於凍幹的小瓶、例如玻璃小瓶中，再溶解所述凍乾粉或餅狀物(優選可通過凍幹上述液體藥物組合物獲得)。本發明由此在一個優選的方面中提供了可通過用10.5ml水溶液，優選蒸餾水和/或無菌注射用水，任選包含對羥基苯甲酸曱酯和/或對羥基苯甲酸丙酯和/或0.9%千醇的抑菌水，或生理鹽水(normalsaline)或生理鹽水(physiologicalsaline),例如0.9%氯化鈉溶液，或0.45%或0.225%氯化鈉溶液，或林格液和/或林格乳酸溶液再溶解本發明的凍乾粉獲得的藥物組合物。本發明在一個更優選的方面中提供了可通過用10.5ml如上所述的水溶液再溶解上述優選實施方案的本發明凍乾粉獲得的藥物組合物。就所述的優選藥物組合物而言，其中包含的以mg/ml為單位的以卡泊芬淨鹼計15算的卡泊芬淨和甘露糖醇、蔗糖和額外的pH調節劑，優選乙酸(如果存在)的濃度易於通過將以mg表示的上述本發明優選實施方案的凍乾粉的量除以10.5進行計算。本發明由此還提供了適合於腸胃外，優選靜脈內施用的本發明再溶解的凍幹組合物的水溶液。在再溶解如上所述的凍幹餅狀物後獲得的藥物組合物優選具有約5-約8，優選約6.0-約7.5的pH值。或者，包含如上所述成分a)、c)和任選b)和水的本發明組合物可以以液體形式存在，例如作為用於腸胃外施用的即時可用的液體形式，例如不為首次凍幹和隨後再溶解的。本發明的藥物組合物為穩定的製劑並且就它們為液體製劑、諸如如本文所述的再溶解凍乾粉形式而言表現出減少數量的低於可見的顆粒。優選所述液體形式的^^發明藥物組合物具有少於500，優選少於300個低於可見的顆粒/小瓶，所述的顆粒具有大於10pm的大小，顆粒的數量按照USP27，中"使用光阻顆粒計數試驗的注射劑中的顆粒物"進行測定。在一個優選的實施方案中，通過包括下列步驟的方法製備本發明的組合物1)將填充劑或填充劑的組合溶於水，2)向步驟l)中獲得的溶液中加入卡泊芬淨的藥學上可接受的鹽並且將其溶解，3)以低於0.3摩爾當量所述卡泊芬淨鹽的用量加入額外的pH調節劑，優選乙酸或氫氧化鈉，以便將步驟2)中獲得的溶液的pH值調節至約5-約7，優選約5.5-約6.5，更優選至約6.0，4)過濾步驟3)中獲得的溶液，將過濾的溶液灌裝入小瓶，優選灌裝入凍幹小瓶，並且給部分小瓶塞上塞子，5)用冷凍乾燥器通過將貯存溫度調節至約-50。C冷凍步驟4)中獲得的小瓶中的溶液，和6)通過將貯存溫度調節至約-40。C並且通過調節適當的壓力以確保水16從冷凍溶液中升華冷凍乾燥冷凍的溶液。在另一個優選的實施方案中，通過包括基本上與上述方法相同的步驟的方法製備本發明的組合物，但省略了步驟3)且由此省略了添加額外的pH調節劑。在本發明的這第二種方法中，步驟2)中獲得的溶液，即在將填充劑或填充劑的組合溶於水並且將卡泊芬淨的藥學上可接受的鹽添加到所得溶液並且將其溶解後，直接過濾所述溶液並且將其灌裝入小瓶並且進一步如上所述步驟4)、步驟5)和步驟6)中所述進行加工。優選卡泊芬淨的藥學上可接受的鹽為二乙酸卡泊芬淨。步驟3)中使用的乙酸合適地是1.25N乙酸。任選可以將水加入到上述第一種方法步驟3)或第二種方法步驟2)中獲得的溶液中以i^更調整所述溶液所需的總體積。按照或與已知方法類似的方式進行過濾，例如可以使用具有不超過0,22jum孔徑的藥學上可接受的濾膜進行過濾。可以進一步加工步驟6)中獲得的冷凍乾燥溶液以便獲得用於腸胃外施用的藥物組合物。這類加工優選包括下列步驟在完成冷凍乾燥後完全塞緊含本發明凍幹組合物的小瓶並且在約2°C-約8°C,例如約5。C的溫度下或在其它合適的儲存條件下儲存。按照或與已知方法類似的方式進行凍幹或冷凍乾燥。優選冷凍乾燥包括初步和二次乾燥，其中初步乾燥在約-40。C的儲存溫度下進行並且二次乾燥在約15。C的儲存溫度下進行。完全乾燥循環需要約15-18小時。可以在Virtis冷凍乾燥器例如VirtisAdvantageII中按照已知方法並且使用合適的壓力、例如低於0.12mbar的壓力下進行冷凍乾燥。因此，本發明還提供了可獲得的、優選通過上述方法之一獲得的藥物組合物。例如，在對哺乳動物、優選對人類個體施用前，使用如本文所述的合適的稀釋劑或溶劑稀釋例如再溶解凍幹組合物，以便獲得以卡泊芬淨鹼計算的卡泊芬淨終濃度，例如約5mg/ml或7mg/ml。可以從小瓶中抽取再溶解的溶液並且將其轉入輸液袋，以便進一步通過靜脈內輸注進行施用。按照這類方式，可以用如本文所述的合適的溶劑或稀釋劑進一步稀釋再溶解的溶液以^更提供適合於對患者輸注的溶液。優選的溶劑或稀釋劑為蒸熘水和/或無菌注射用水，任選包含對羥基苯曱酸曱酯和/或對羥基苯曱酸丙酯和/或0,9%千醇的抑菌水，或生理鹽水(normalsaline)或生理鹽水(physiologicalsaline)，例如0.9%氯化鈉溶液，或0.45%或0.225。/。氯化鈉溶液，或林格液和/或林格乳酸溶液。可以通過用本文所述的稀釋劑將7ml-10ml，優選7ml或10ml的再溶解溶液稀釋成總體積約100ml-約300ml，優選約110ml-約250ml或約260ml如上所述的再溶解溶液形式的本發明藥物組合物的稀釋液。應按照這類方式稀釋再溶解溶液以便提供包含藥學上可接受和治療有效量的以鹼計算的卡泊芬淨的藥物組合物。本文所用的術語"治療有效"應理解為意指提供所需的治療、預防、生理和/或藥理和/抗樣l生物、例如抗菌或抗真菌和/或抗原生動物作用。預防和/或治療本文所述疾病的劑量方案易於由熟練的臨床醫師，例如如下所述進行確定。可以將本發明的組合物對哺乳動物、優選對人類個體和/或患者施用以便預防/或治療由真菌或原生動物導致的感染性疾病。因此，本發明提供了本發明的組合物作為預防和/或治療哺乳動物、優選人的真菌感染的藥物的用途，所述的真菌感染特別是那些由假絲酵母屬的物種，諸如白色假絲酵母(C.albicans)、熱帶假絲酵母(C.tropicalis)、克魯斯氏假絲酵母(C.krusei)、光滑假絲酵母(C.glabrata)和假熱帶假絲酵母(C.pseudotropicalis)以及由麴黴屬的物種，諸如煙麴黴(A.fumigatus)、黃色麴黴(A，flavus)和黑色麴黴(A，niger)導致的真菌感染。本發明的組合物還推定對兩性黴素B和氟康唑-抗性的假絲酵母屬菌林有效。此外，本發明的組合物可以用於預防和/或治療因尤其易感的免疫抑制患者，例如那些患有AIDS的患者的傑氏肺嚢蟲導致的肺炎。傑氏肺嚢蟲預先被分類為卡氏肺嚢蟲和原生動物，但是目前被視為真菌。優選本發明的組合物包含作為藥物活性組分的治療有效量的卡泊芬淨。如果通過靜脈內施用，那麼最優選的活性組分劑量範圍在約1.67pg/kg/分鐘-約33jag/kg/分鐘，輸注速率約為200ml/小時。就這類施用而言，18本發明的組合物應基於50kg患者具有0.025mg/ml-0.5mg/ml活性組分，即卡泊芬淨鹼，正如EP0904098Bl中所述。本發明的藥物組合物，特別是基本上不含或完全不含任何額外的pH調節劑和任何額外的緩衝劑的那些比已知的卡泊芬淨製劑提供了幾個優點。在本發明的液體組合物中，特別是基本上不含或完全不含任何額外的pH調節劑的那些中低於可見的顆粒數量減少是本發明的令人意外的特徵。通常可以例如從US6,卯0，184、或WO02/41919Al中預期，需要顆粒形成抑制劑諸如EDTA鈉存在以便有效減少注射用溶液中低於可見的顆粒，因為預期EDTA與溶液中的離子^^，例如從玻璃小瓶中釋放的鈣離子，4丐離子可能與例如氫氧化物或矽酸鹽形成沉澱。令人意外的是，儘管不存在任何這類顆粒形成抑制劑，但是本發明的組合物仍顯示出更為突出的所述低於可見的顆粒的減少。這一結果特別可以使用基本上不含任何額外的pH調節劑的本發明組合物觀察到。因此，本發明的組合物優選具有少於500、優選少於300個低於可見的顆粒/小瓶，所述的顆粒具有大於10nm的大小，顆粒的數量按照USP27，中"使用光阻顆粒計數試驗的注射劑中的顆粒物"進行測定。因此，本發明的組合物對通過腸胃外例如通過靜脈內方式接受該組合物的患者而言，因低於可見的顆粒導致栓塞的潛在風險度降低而有利地提供了增加的安全性。作為另一個優點，本發明的組合物提供了穩定的組合物，它表現出少量的總雜質，其中卡泊芬淨的主要降解產物-本文還稱作CAF-4L因乙二胺分解產生，特別在基本上不含任何額外的緩衝劑或任何pH調節劑的本發明組合物中也明顯減少(參見實施例12和表5)。本發明組合物的高度穩定性還根據其儲存過程中維持的活性組分高含量得以證實。本發明組合物，特別是那些不含任何額外pH調節劑的組合物的這種有利的穩定性不必通過一般需要2步pH調節的添加任何額外的緩衝劑而獲得。因此，據估計製備這類藥物組合物的液體形式-適合於如本文所述的凍幹的時間至少減19少了10%。含有少量，即低於0.3摩爾當量組合物中包含的卡泊芬淨鹽的額外pH調節劑的本發明組合物也為高度穩定的製劑，其製備僅需要1步pH調節。因此，本發明的組合物直接通過比現有技術方法更為簡^^的方法生產。作為另一個優點，本發明的藥物組合物，特別是那些不含任何額外的pH調節劑的那些表現出比包含額外乙酸鹽緩衝劑的常規卡泊芬淨製劑在形成較少雜質，諸如例如CAF-二聚體1方面更高的純度(參見實施例13)。本發明人還發現，儘管不存在任何額外的緩衝劑，例如乙酸鹽緩衝劑，但是本發明的藥物組合物，特別是用注射用水或生理鹽水再溶解的凍乾粉在25。C下的2天儲存過程中就維持在約相同值pH下而言表現出良好的穩定性。還觀察到本發明的再溶解溶液，特別是基本上不含或完全不含任何額外的pH調節劑和任何額外的緩衝劑的那些在少量總雜質和/或主要降解產物CAF-42和/或雜質CAF-二聚體1方面也表現出令人意外的良好穩定性。本發明人還發現了式I的化合物的新的鹽，即如本文所述的與丙酸形成的適合於藥物組合物的酸加成鹽。因此，本發明在另一個方面中提供了為式I的化合物的卡泊芬淨的新的鹽，20其為與丙酸形成的酸加成鹽的形式。所述的新鹽也稱作丙酸卡泊芬淨。在一個優選的方面中，根據本發明的丙酸卡泊芬淨包含式I的卡泊芬淨和丙酸，其摩爾比約1:1-約1:3，更優選約1:1.5_約1:2.5，例如1:1.8-1:2.2，最優選約1:2。後者可以定義為二丙酸卡泊芬淨並且可以相當於式II的化合物。因此，在一個更優選的方面，本發明提供了式II的丙酸卡泊芬淨式II的化合物也稱作二丙酸卡泊芬淨。本發明還提供了式I的卡泊芬淨，為其與丙酸的酸加成鹽形式和/或如上所述的丙酸卡泊芬淨，優選結晶或無定形形式。本文所用的術語"丙酸卡泊芬淨"應理解為意指根據本發明的卡泊芬淨的新的鹽並且應理解為包括"與丙酸的酸加成鹽形式的式I的化合物"，特別是其中式I的卡泊芬淨與丙酸的摩爾比可以在約1:l-約1:3，"式H的化合物"和"二丙酸卡泊芬淨"。本文所用的術語"卡泊芬淨丙酸加合物"應理解為意指卡泊芬淨與丙酸的酸加成鹽。21根據本發明的丙酸卡泊芬淨，特別是結晶形式的二丙酸卡泊芬淨可以通過如下表10中所示的，H-NMR數據(CD30D，300MHz)和/或13C-NMR數據(CD30D，75MHz)而表徵。如實施例17所述製備二丙酸卡泊芬淨。表10:二丙酸卡泊芬淨的'H-NMR數據和13C-NMR數據tableseeoriginaldocumentpage22tableseeoriginaldocumentpage23formulaseeoriginaldocumentpage24在表10中PRA-丙酸；lPPMh按照份勤百萬計的化學位移單位；m-多重峰，(1=雙峰，dt^雙峰中的雙峰，t-三重峰，q-四重峰。數字表示基於信號分配的結構式IV中的編號formulaseeoriginaldocumentpage24本發明的丙酸卡泊芬淨，特別是晶體形式可以通過如表10中所示的其tH-NMR光譜中來源於丙酸的甲基的約1.11ppm處的三重峰和在來源於丙酸的亞甲基的約2.19ppm處的四重峰而表徵。丙酸卡泊芬淨，特別是晶體形式還可以如表10中所示的其13C-NMR光譜中分別來源於丙酸的甲基、亞曱基和J^S的約10.1、30.6和l82.2卯m的4言號而表徵。在另一個方面中，丙酸卡泊芬淨，特別是結晶形式的二丙酸卡泊芬淨的可以通過基本上按照圖5的X-射線粉末衍射(XRPD)圖而表徵。如實施例17中所述製備二丙酸卡泊芬淨，其中還描述了XRPD測定方法。在另一個方面中，丙酸卡泊芬淨，特別是二丙酸卡泊芬淨晶體形式還可以通過以約2.92、5.04、5.88、9.02和10.23的2-6度值表示的強度蜂的X-射線粉末衍射(XRPD)圖而表徵。或者，丙酸卡泊芬淨，特別是結晶形式的二丙酸卡泊芬淨可以通過具有以2.9±0.2、5.0±0.2、5.9±0.2,9.0±0.2和10.2±0.2，例如2.9±0丄5.0±0.1、5.9±0.1、9.0±0.1和10.2±0.1的2-0度值表示的強度蜂的X-射線粉末衍射(XRPD)圖而表徵。丙酸卡泊芬淨結晶，特別是二丙酸卡泊芬淨結晶的特徵可以進一步在於晶體為稜晶，其可以形成聚集物，並且易於流動和易溶於水。因此，本發明提供了例如在製備包含丙酸卡泊芬淨作為活性組分的藥物組合物過程中易於操作的丙酸卡泊芬淨結晶。丙酸卡泊芬淨結晶具有比無定形形式更穩定的優點。在一個優選的實施方案中，丙酸卡泊芬淨結晶的特徵在於式I的卡泊芬淨與丙酸的確定的摩爾比在約1:1-約1:3，優選約1:1.5-約1:2.5，例如1:1.8-1:2.2，更優選約1:2。後者可以定義為二丙酸卡泊芬淨並且可以相當於式II的化合物。所述式I的卡泊芬淨與丙酸的確定的摩爾比-除了上述易於流動性和易溶於水外-使得丙酸卡泊芬淨結晶，特別是二丙酸卡泊芬淨結晶特別有利地用於製備如本文所述的藥物組合物。本發明的丙酸卡泊芬淨結晶，特別是二丙酸卡泊芬淨結晶表現出高的結晶度。本發明由此在一個優選的方面中還涉及丙酸卡泊芬淨的結晶形式，特別是二丙酸卡泊芬淨結晶形式，其包含低於5%，特別是低於1%的無定形的丙酸卡泊芬淨，特別是無定形的二丙酸卡泊芬淨。本發明在另一個方面中涉及丙酸卡泊芬淨，特別是二丙酸卡泊芬淨的結晶形式，其基本上不含或完全不含任何無定形的丙酸卡泊芬淨，特別是無定形的二丙酸卡泊25芬淨。基本上不含或完全不含無定形丙酸卡泊芬淨和/或無定形二丙酸卡泊芬淨的丙酸卡泊芬淨結晶，特別是二丙酸卡泊芬淨結晶表現出良好的穩定性。無定形丙酸卡泊芬淨，特別是無定形二丙酸卡泊芬淨易溶於水並且在例如製備包含丙酸卡泊芬淨作為活性組分的藥物組合物過程中易於操作。在一個優選的實施方案中，本發明的無定形丙酸卡泊芬淨的特徵在於式I的卡泊芬淨與丙酸的摩爾比在約1:1-約1:3，優選約1:1.5-約1:2.5,例如1:1.8-1:2.2,更優選約1:2。後者定義為二丙酸卡泊芬淨並且可以相當於式II的化合物。在另一個優選的實施方案中，無定形丙酸卡泊芬淨，特別是二丙酸卡泊芬淨在上述範圍內表現出式I的卡泊芬淨與丙酸的確定摩爾比。可以通過下列步驟獲得所述具有所述確定摩爾比的無定形丙酸卡泊芬淨將結晶丙酸卡泊芬淨，特別是結晶二丙酸卡泊芬淨轉化成其無定形形式，該步驟通過將結晶丙酸卡泊芬淨或結晶二丙酸卡泊芬淨溶於水且隨後按照公知方法凍幹獲得的溶液來進行。因此，具有確定摩爾比的無定形丙酸卡泊芬淨，特別是二丙酸卡泊芬淨特別適合於製備如本文所述的藥物組合物。可以製備本發明的無定形丙酸卡泊芬淨，特別是二丙酸卡泊芬淨，其中未檢測到痕量的結晶丙酸卡泊芬淨，特別是結晶二丙酸卡泊芬淨。本發明由此在一個優選的實施方案中涉及丙酸卡泊芬淨，特別是二丙酸卡泊芬淨的無定形形式，其包含低於5%，特別是低於1%的結晶丙酸卡泊芬淨，特別是結晶二丙酸卡泊芬淨。本發明在另一個優選的方面中涉及丙酸卡泊芬淨，特別是二丙酸卡泊芬淨的無定形形式，其基本上或完全不含任何結晶丙酸卡泊芬淨，特別是結晶二丙酸卡泊芬淨。本發明的丙酸卡泊芬淨，例如結晶或無定形形式可以進一步包含殘留的溶劑，例如殘留的有機溶劑，諸如C廣Cr醇，例如甲醇或乙醇，或乙酸d-Cr烷基酯，例如乙酸乙酯和/或水。在一個方面中，丙酸卡泊芬淨可以包含約達10%，例如達10%,諸如約達5%，例如達5%的殘留的有枳^溶劑，和/或約達10%，例如約1%_約10%，諸如約2%-約8%的水，26其中％為重量百分比。可以按照公知方法，例如按照KarlFischer測定含水量。可以通過7>知方法，例如通過液上氣相色諳法GC，使用DB-Wax毛細管柱測定殘留的有機溶劑。不希望受到理論約束，本發明人認為在丙酸卡泊芬晶體形式內的上述量的殘留有機溶劑，例如乙醇或乙酸乙酯或水可以具有穩定作用。因此，本發明在一個方面中提供了丙酸卡泊芬淨，例如晶體形式或無定形形式，其包含約達10%，例如達10%，諸如約達5%，例如達5%殘留的有機溶劑，優選C廣Cr醇，例如甲醇或乙醇，或乙酸d-C4-烷基酯，例如乙酸乙酯和/或約達10%，例如約1%-約10%,}者如約2%-約8%，例如2%-8%水，其中％為重量百分比。在本發明的另一個實施方案中，丙酸卡泊芬淨，例如結晶形式或無定形形式可以基本上不含或完全不含殘留有機溶劑。通過/>知的乾燥方法，例如通過真空乾燥或通過例如按照告知方法施加氮氣流從本發明的丙酸卡泊芬淨結晶中除去過度殘留的有機溶劑和/或水。或者，可以通過在約0°C-約30°C，例如約10。C-約25°C，例如室溫，諸如25。C土5。C溫度下使約20%-約55%的溼氮氣，例如約30%-約50%相對溼度通過經本文所述方法獲得的固體結晶產物從丙酸卡泊芬淨結晶中除去殘留的有機溶劑，以便獲得符合ICH指導原則的殘留溶劑含量的丙酸卡泊芬淨結晶(InternationalConferenceonHarmonizationofTechnicalRequirementsforRegistrationofPharmaceuticalsforHumanUse,ICHHarmonizedTripartiteGuideline,Impurities:GuidelineforResidualSolvents,Q3C(R3),CurrentStep4version,ParentGuidelinedated17July1997)。或者，可以通過在約0°C-約30。C，例如約10°C-約25。C，例如室溫，諸如25。C士5。C溫度下使所述丙酸卡泊芬淨結晶接觸約20%-約80%，優選約30%-約50%的相對溼度從丙酸卡泊芬淨結晶中除去殘留溶劑，以便獲得符合上述ICH指導原則的殘留溶劑含量的丙酸卡泊芬淨結晶。作為在施加溼氮氣流或接觸上述溼度後獲得的丙酸卡泊芬淨結晶，任選可以通過溶於水並且如上所述凍幹將其進一步轉化成無定形形式而得到無定形丙酸卡泊芬淨，特別是無定形二丙酸卡泊芬淨，其基本上或完全不含殘留溶劑並且特別適合於製備如本文所述的藥物組合物。本發明進一步提供了包含本發明丙酸卡泊芬淨，例如結晶或無定形形式和任選額外一種或多種本領域公知的藥學上可接受的賦形劑的藥物組合物。在一個優選的方面中，本發明的藥物組合物包含結晶形式或無定形形式的丙酸卡泊芬淨和額外的一種或多種本文所述的藥學上可接受的賦形劑。本發明丙酸卡泊芬淨的無定形形式-在其包含在如本文所述的藥物組合物中時-在圖6中顯示其XRPD圖中未顯示出的顯著峰，其中如實施例21中所述製備了包含丙酸卡泊芬淨，更具體地說是二丙酸卡泊芬淨的藥物組合物；XRPD-測定方法如實施例17中所述。在一個優選的方面中，本發明的藥物組合物為液體形式，更優選水溶液形式。本發明的藥物組合物例如可以作為用於腸胃外施用的即時可用，例如水溶液存在。在另一個優選的方面中，本發明的藥物組合物為固體形式，優選凍乾粉形式。在一個優選的方面中，本發明的藥物組合物包含本發明的作為藥物活性組分的丙酸卡泊芬淨、例如二丙酸卡泊芬淨和藥學上可接受的賦形劑，優選為合適的和/或有效形成凍幹餅狀物的填充劑和額外的緩衝劑，優選如下文定義有效提供藥學上可接受pH值的丙酸鹽緩沖劑，例如提供約5-約8，例如約5.5-約7.5，諸如約5.5-約7.0，例如約5.5-約6.5範圍，例如約6.0的pH值。緩沖劑，優選丙酸鹽緩沖劑貢獻了藥物組合物的緩沖容在另一個優選的實施方案中，本發明的藥物組合物包含作為藥物活性組分的本發明的丙酸卡泊芬淨，例如二丙酸卡泊芬淨和藥學上可接受的賦形劑，優選為合適的和/或有效形成凍幹餅狀物的填充劑和額外的將pH值有效調節至如本文所述的藥學上可接受的pH值的pH調節劑，例如丙酸。本文所用的術語pH調節劑如上述所定義。28在另一個優選的實施方案中，本發明的藥物組合物包含作為藥物活性組分的本發明的丙酸卡泊芬淨，例如二丙酸卡泊芬淨和合適的和/或有效形成凍幹餅狀物的藥學上可接受的賦形劑，其中該藥物組合物基本上不含額外的緩衝劑或pH調節劑。本文所用的"基本上不含"應理解為意指不添加額外量的緩衝劑或pH調節劑，例如丙酸鹽緩沖劑或丙酸而形成本發明的藥物組合物。本發明藥物組合物中的優選賦形劑為有效形成凍幹餅狀物的填充劑；這類優選的填充劑如上所述。本發明的組合物可以進一步包含一種或多種額外的藥學上可接受的賦形劑，包括本領域公知為適合於預期用於腸胃外施用的組合物，諸如用於肌內、皮下、靜脈內、^M內或肌內施用的製劑的稀釋劑或載體。合適的賦形劑和合適的溶劑和/或稀釋劑如上所述。用於再溶解凍乾粉形式的本發明藥物組合物和/或進一步稀釋由此獲得的再溶解溶液的優選溶劑和/或稀釋劑為蒸餾水和/或無菌注射用水，任選包含對羥基苯曱酸甲酯和/或對羥基苯甲酸丙酯和/或0.9。/。節醇的抑菌水，或生理鹽水(normalsaline)或生理鹽水(physiologicalsaline)，例如0.9%的氯化鈉'溶液，或0.45%或0.225%的氯化鈉溶液，或林格液和/或林格乳酸溶液。本發明優選的組合物為水溶液，其包含丙酸卡泊芬淨，特別是二丙酸卡泊芬淨，濃度相當於約0.1mg/ml-約500mg/ml,例如約10mg/ml-約200mg/ml,優選約20mg/ml—約60mg/ml，更優選約22mg/ml—約45mg/ml，最優選約25mg/ml，約30.6mg/ml或約42mg/ml以鹼計算的卡泊芬淨。更優選上述水溶液還包含填充劑，其以約10mg/ml-約200mg/ml的濃度，優選約20mg/ml-約60mg/ml的濃度，例如約25mg/ml-約55mg/ml，更優選約30mg/ml-約52mg/ml，最優選約32.5mg/ml，約39.4mg/ml或約50mg/ml存在。優選所述的填充劑為甘露糖醇和蔗糖的混合物，優選其摩爾比約為1:2-約2:1，更優選約1:1。在一個優選的方面中，本發明由此涉及水溶液形式的組合物，其包含:I)丙酸卡泊芬淨，例如二丙酸卡泊芬淨，其濃度相當於約0.1mg/ml-約500mg/ml，例如約10mg/ml-約200mg/ml，優選約20mg/ml-約60mg/ml，更優選約22mg/ml-約45mg/ml，最優選約25mg/ml,約30.6mg/ml或約42mg/ml的以卡泊芬淨鹼計算的卡泊芬淨；II)約10mg/ml-約200mg/ml，優選約20mg/ml-約60mg/ml,例如約25mg/m卜約55mg/ml，更優選約30mg/ml-約52mg/ml,最優選約32.5mg/ml，約39.4mg/ml或約50mg/ml的賦形劑，其為填充劑，優選填充劑的混合物，其可有效形成凍幹餅狀物；和III)任選的藥學可接受量的緩衝劑，優選丙酸鹽緩衝劑，或pH調節劑，優選丙酸，其可有效提供約5-約7，優選約5.5-約6.5，更優選約6,0的pH值；和水。優選用於成分II)的填充劑為填充劑混合物，更優選甘露糖醇和蔗糖混合物，優選其摩爾比在約1:2-約2:1，更優選約1:1。因此，在一個優選的實施方案中，水溶液形式的本發明組合物包含成分i)和n)和成分m)，其中緩衝劑，優選丙酸鹽緩衝劑以藥學上可接受的用量存在；和水。為了提供藥學可接受量的有效達到所需pH值的丙酸鹽緩衝劑，可以使用適量的丙酸和氫氧化鈉或丙酸和丙酸鈉或丙酸鈉和強無機酸，例如HC1。優選通過將適量的丙酸和NaOH加入到上述水溶液中而使pH值約為5-約7，優選約5.5-約6.5，更優選約6.0製備存在於成分III)中的丙酸鹽緩衝劑。可以按照與例如如歐洲專利EP0904098Bl或例如如實施例20中所述的方法類似的方式製備包含額外緩衝劑，優選丙酸鹽緩衝劑的水溶液。緩衝劑，優選丙酸鹽緩衝劑優選以約1mmol/l-約200mmo1/1，更優選約12.5mmo1/1-約100mmo1/1,最優選約15mmo1/1-約50mmo1/1，例如約17mmo1/1-約25mmo1/1的範圍存在。預期緩衝劑會為本發明的I組合物添加進一步的緩衝容量。在另一個優選的實施方案中，水溶液形式的本發明組合物包含上述成分I)和II)和成分III)，其中pH調節劑，優選丙酸以有效提供pH值的30藥學上可接受的量存在，其有必要將pH值調節至約5-約7，優選約5.5-約6.5，更優選約6.0;和水。用於成分III)的優選的pH調節劑為丙酸或鹽酸，更優選丙酸。優選額外的pH調節劑以高於或低於0.3摩爾當量的本發明丙酸卡泊芬淨，特別是丙酸卡泊芬淨的用量存在。在另一個優選的方面中，丙酸卡泊芬淨，特別是二丙酸卡泊芬淨與額外的pH調節劑摩爾比大於2:1，諸如大於3:1，優選大於4:1、5:1、8:1或10:1,特別是大於25:1。pH調節劑，優選丙酸優選以約達5mmo1/1,例如約2mmo1/1-約4mmo1/1，優選約3mmol/l的範圍存在。可以按照與例如本文所述，例如實施例2和3或如實施例21中所述方法類似的方式製備包含額外pH調節劑，優選丙酸的水溶液。在另一個優選的實施方案中，水溶液形式的本發明組合物包含上述成分I)和II)和水，但基本上不含和/或完全不含任何額外的緩沖劑或任何額外的pH調節劑。可以通過與例如本文所述，例如實施例4或14或例如如實施例22中所述方法類似的方式製備不含任何額外緩衝劑或任何額外pH調節劑的所述組合物。本發明組合物的特別優選的實施方案包含xi)丙酸卡泊芬淨，特別是二丙酸卡泊芬淨，其濃度約28.4mg/ml，相當於約25mg/ml的以鹼計算的卡泊芬淨；和約32.5mg/ml的為約13mg/ml甘露糖醇和約19.5mg/ml蔗糖混合物的填充劑；和水；和任選的約17mmo1/1的丙酸鹽緩衝劑或作為pH調節劑的l，8mmo1/1丙酸；或xii)丙酸卡泊芬淨，特別是二丙酸卡泊芬淨，其濃度約34.8mg/ml，相當於約30.6mg/ml的以鹼計算的卡泊芬淨；和約39.4mg/ml的為約15.8mg/ml甘露糖醇和約23.6mg/ml蔗糖混合物的填充劑；和水；和任選的作為pH調節劑的約20mmol/l的丙酸鹽緩衝劑或約2.2mmol/I的丙酸；或xiii)丙酸卡泊芬淨，特別是二丙酸卡泊芬淨，其濃度約47.7mg/ml，相當於以鹼計算的約42mg/ml卡泊芬淨；和約50mg/ml的約20mg/ml甘露糖醇和約30mg/ml蔗糖混合物的填充劑；和水；和任選的作為pH調節劑的約25mmo1/1的丙酸鹽緩沖劑或約3mmo1/1的丙酸。31任選存在的緩衝劑，優選丙酸鹽緩衝劑或pH調節劑有效地使上述液體組合物的pH值達到優選約5-約7，例如約5.5-約6.5，更優選約6.0。優選將如上所述的水溶液形式的本發明組合物以約0.1ml-約15ml，例如約0.3ml-約9ml,優選約0.1ml-約3.3ml,更優選約0.3ml-約3ml/小瓶的體積灌裝入小瓶，-例如體積優選約0.476ml/小瓶的組合物xiii)，以便獲得藥物組合物，其包含丙酸卡泊芬淨，例如二丙酸卡泊芬淨，用量相當於約20mg的以卡泊芬淨鹼計算的卡泊芬淨；或-例如體積優選約1,25ml/小瓶的組合物xiii)，或體積優選約1.714ml/小瓶的組合物xii)，或體積優選約2.1ml/小瓶的組合物xi)，以便獲得藥物組合物，其包含丙酸卡泊芬淨，例如二丙酸卡泊芬淨，用量相當於約52.5mg的以卡泊芬淨鹼計算的卡泊芬淨；或-例如體積優選約1,75ml/小瓶的組合物xiii),或體積優選約2.4ml/小瓶的組合物xii)，或體積優選約2.94ml/小瓶的組合物xi)，以便獲得藥物組合物，其包含丙酸卡泊芬淨，例如二丙酸卡泊芬淨，用量相當於約73.5mg的以卡泊芬淨鹼計算的卡泊芬淨；或-例如體積優選約0.25ml/小瓶的組合物xiii)，或體積優選約0.343m1/小瓶的組合物xii)，或體積優選約0.42ml/小瓶的組合物xi)，以便獲得藥物組合物，其包含丙酸卡泊芬淨，例如二丙酸卡泊芬淨，用量相當於約10.5mg的以卡泊芬淨鹼計算的卡泊芬淨；或-例如體積優選約8,75ml/小瓶的組合物xiii)，或體積優選約12ml/小瓶的組合物xii)，或體積優選約14.7ml/小瓶的組合物xi)，以便獲得藥物組合物，其包含丙酸卡泊芬淨，例如二丙酸卡泊芬淨，用量相當於約367.5mg的以卡泊芬淨鹼計算的卡泊芬淨。還可以將水溶液形式的本發明組合物，例如為組合物xi)、xii)或xiii)以不同於上述那些的按ml計的體積灌裝入小瓶，以便可以獲得額外的藥物組合物，其中易於計算以卡泊芬淨鹼計算的丙酸卡泊芬淨，例如二丙酸卡泊芬淨的含量。32通過將適量的如上所述的水溶液形式的本發明組合物，例如組合物xi)、xii)或xiii)灌裝入小瓶獲得的藥物組合物優選包含單位劑量約11.93mg-約417.3mg的二丙酸卡泊芬淨，相當於約10.5mg-約367.5mg,優選約50mg-約77mg，更優選約52.5mg或約73.5mg的以卡泊芬淨鹼計算的卡泊芬淨。該藥物組合物可以用於分別提供約10mg，約350mg，優選約50mg或約70mg的單位劑量的以卡泊芬淨鹼計算的卡泊芬淨，因為它們各自包含5。/。的過量填充物。照此可以通過腸胃外方式，例如作為即時步稀釋後通過腸胃外方式施用。在一個優選的方面中，將水溶液形式的本發明組合物，例如適量的如上所述的組合物xi)、xii)或xiii)灌裝入小瓶，例如玻璃小瓶，且隨後按照乂〉知方法凍幹，即冷凍乾燥，從而獲得凍乾粉形式的本發明藥物組合物。例如，可以如下，例如按照與例如實施例20中所述類似的方式進4亍凍幹；部分塞緊含適量水溶液，例如組合物xi)、xii)或xiii)的小瓶並且通過使用例如作為ChristEpsilon2-60頂冷凍乾燥器商購的冷凍乾燥器凍幹至在小瓶底部上形成餅狀物。簡言之，在約-40。C的溫度下和約0.04mbar的真空下進行約960分鐘的初步千燥。在+15。C下，約3小時內和約0.011mbar真空下進行第二次乾燥。工藝參數可以適合於例如小瓶的不同填充高度，並且可以調整各冷凍乾燥步驟的加工時間以確保按照公知方法完成組合物的乾燥。因此，本發明進一步提供了-在另一個優選方面-固體形式的藥物組合物，例如粉末形式，優選凍乾粉形式，其可通過，優選通過凍幹如上所述的水溶液，優選組合物xi)、xii)或xiii)形式的本發明組合物獲得。所述的凍乾粉適合於製備用於腸胃外施用的液體，諸如用於皮下、靜脈內、內或肌內施用，優選靜脈內施用的可注射製劑。優選凍乾粉形式的藥物組合物包含約11.93mg-約417.3mg，優選約56.8mg-約87.43mg，更優選約59.61mg或約83.46mg單位劑量的二丙酸卡泊芬淨，分別相當於約10.5mg-約367.5mg,優選約50mg-約77mg，更優選約52.5mg或約73.5mg的以卡泊芬淨鹼計算的卡泊芬淨。該藥物組合物可以用於在使用10.5ml本文所述溶劑，例如含水溶劑再溶解，並且抽取10ml再溶解溶液對患者施用和/或進一步稀釋後提供分別約為10mg-約350mg，優選約50mg或約70mg單位劑量的以卡泊芬淨鹼計算的卡泊芬淨，因為它們各自包括5%過量填充物。在一個優選的實施方案中，本發明的凍乾粉包含約56.78mg-約62.45mg，優選約59.61mg單位劑量的二丙酸卡泊芬淨，分別相當於約50mg-約55mg，優選約52.5mg的以鹼計算的卡泊芬淨，並且進一步包含約23.8mg-約28.7mg,優選約25mg-約28mg甘露糖醇和約35.6mg-約43mg，優選約37mg-約41mg蔗糖，並且還包含約2.23mg-約2.75mg，優選約2.3mg-約2.6mg的丙酸。所述的額外丙酸-額外丙酸鹽緩衝劑的組成部分-在用約10.5ml本文所述含水溶劑或稀釋劑再溶解上述凍乾粉時以有效提供約5-約8,優選約6.0-約7.5的pH值的用量存在。上述凍乾粉由此包含約9mg-約10.2mg,優選約9.4mg-約9.7mg的總丙酸-額外添加到上述量的來源於丙酸鹽緩衝劑的丙酸中-還包括來源於包含在藥物組合物中的二丙酸卡泊芬淨的丙酸鹽抗衡離子的丙酸。凍乾粉特別優選的實施方案包含59.61mg二丙酸卡泊芬淨，相當於52.5mg以鹼計算的卡泊芬淨，並且進一步包含25mg甘露糖醇和37.5mg蔗糖、或27mg甘露糖醇和40.5mg蔗糖、或27.3mg甘露糖醇和40.95mg蔗糖的混合物，且還分別包含2.31mg或2.58mg或2.5mg的為丙酸鹽緩衝劑組成部分的丙酸。該特別優選的實施方案由此分別包含9.43mg或9.62mg或9.7mg的總丙酸，其包括7.11mg來源於二丙酸卡泊芬淨的丙酸鹽抗衡離子的丙酸。在另一個優選的實施方案中，本發明的凍乾粉包含約56.78mg-約62.45mg,優選約59.61mg單位劑量的二丙酸卡泊芬淨，分別相當於約50mg-約55mg，優選約52.5mg的以鹼計算的卡泊芬淨，並且進一步包含約23.8mg-約28.7mg，優選約25mg-約28mg甘露糖醇和約35.6mg-約43mg，優選約37mg-約41mg蔗糖，且還包含約0,12mg-約0.45mg，優選約0.19mg-約0.39mg的丙酸。所述額外的丙酸為如上所述的pH調節劑並且在用本文所述約10.5ml含水溶劑或稀釋劑再溶解凍乾粉時以有效獲得約5-約8，優選約6.0-約7.5的pH值的用量存在。上述凍乾粉由此包含約6.9mg-約7.9mg，優選約7.3mg-約7.5mg的總丙酸-額外添加到上述量的為pH調節劑的丙酸中-還包括來源於包含在藥物組合物中的二丙酸卡泊芬淨的抗衡離子的丙酸。凍乾粉的特別優選的實施方案包含59.61mg二丙酸卡泊芬淨，相當於52，5mg以鹼計算的卡泊芬淨，並且進一步包含25mg甘露糖醇和37.5mg蔗糖，或27mg甘露糖醇和40.5mg蔗糖或27.3mg甘露糖醇和40.95mg蔗糖的混合物，且還包含約0.29mg或約0.31mg或約0.32mg為pH調節劑的丙酸。該特別優選的實施方案由此分別包含約7.40mg或約7.43mg或約7.44mg的總丙酸，其包括7.11mg來源於二丙酸卡泊芬淨的丙酸鹽抗衡離子的丙酸。在另一個優選的實施方案中，本發明的凍乾粉包含約56.78mg-約62.45mg,優選約59.61mg單位劑量的二丙酸卡泊芬淨，分別相當於約50mg-約55mg，優選約52.5mg的以鹼計算的卡泊芬淨，並且進一步包含約23.8mg-約28.7mg，優選約25mg—約28mg甘露糖醇和約35.6mg-約43mg，優選約37mg-約41mg蔗糖，但不包含任4可額外的為pH調節劑或丙酸鹽緩衝劑組成部分的丙酸。上述凍乾粉包含約6.75mg-約7.47mg，優選約7.11mg的總丙酸-其整體-來源於包含在藥物組合物中的二丙酸卡泊芬淨的丙酸鹽抗衡離子。凍乾粉特別優選的實施方案包含59.61mg二丙酸卡泊芬淨，相當於52.5mg以鹼計算的卡泊芬淨，並且進一步包含25mg甘露糖醇和37.5mg蔗糖或27mg甘露糖醇和40.5mg蔗糖或27.3mg甘露糖醇和40.95mg蔗糖的混合物。該特別優選的實施方案還包含7.11mg來源於二丙酸卡泊芬淨的丙酸鹽抗衡離子的總丙酸。在另一個優選的實施方案中，本發明的凍乾粉包含約79.5mg-約87.43mg，優選約83.46mg單位劑量的二丙酸卡泊芬淨，分別相當於約70mg-約77mg,優選約73.50mg以鹼計算的卡泊芬淨，並且進一步包含約33.3mg-約40.4mg,優選約35mg-約38.5mg甘露糖醇和約49.4mg-約60.4mg，優選約52mg-約57.5mg蔗糖，並且還包含約3.05mg-約353.85mg，優選約3.24mg-約3.64mg的丙酸，其中所述的丙酸為額外丙酸鹽緩衝劑的組成部分並且在用約10.5ml本文所述含水溶劑或稀釋劑再溶解上述凍乾粉時有效提供約5-約8,優選約6.0-約7.5的pH值的用量存在。上述凍乾粉由此包含約12.54mg-約14.28mg,優選約13.20mg-約13.60mg的總丙酸，其還包括來源於包含在藥物組合物的二丙酸卡泊芬淨的丙酸鹽抗衡離子的丙酸。凍乾粉的特別優選的實施方案包含83.46mg的二丙酸卡泊芬淨，相當於73.5mg以鹼計算的卡泊芬淨，並且進一步包含35mg甘露糖醇和52.5mg蔗糖、或37.8mg甘露糖醇和或56.71mg蔗糖、或38.22mg甘露糖醇和57.33mg蔗糖的混合物，且還分別包含3.24mg或3.5mg或3.62mg為額外丙酸鹽緩衝劑組成部分的丙酸。所述特別優選的實施方案由此分別包含13.2mg或13.47mg或13.58mg的總量的丙酸，包括9.96mg來源於二丙酸卡泊芬淨的丙酸鹽抗衡離子的丙酸。在另一個優選的實施方案中，本發明的凍乾粉包含約79.5mg-約87.43mg，優選約83.46mg單位劑量的二丙酸卡泊芬淨，分別相當於約70mg_約77mg，優選約73.50mg以鹼計算的卡泊芬淨，並且進一步包含約33.3mg-約40.4mg,優選約35mg-約38.5mg甘露糖醇和約49.4mg-約60.4mg,優選約52mg-約57.5mg蔗糖，且還包含約0.11mg-約1.07mg,優選約0.34mg-約0.54mg的丙酸。為pH調節劑的所述額外的丙酸在用約10.5ml本文所述的含水溶劑或稀釋劑再溶解時以有效獲得約5-約8，優選約6.0-約7.5的pH值的用量存在。上述凍乾粉由此包含約9.7mg-約11.5mg,優選約10.3mg-約10.5mg的總丙酸-額外添加到上述量的為pH調節劑的丙酸-還包括來源於包含在藥物組合物中的二丙酸卡泊芬淨的丙酸鹽抗衡離子的丙酸。凍乾粉的特別優選的實施方案包含83.46mg二丙酸卡泊芬淨，相當於73.5mg以鹼計算的卡泊芬淨，並且進一步包含35mg甘露糖醇和52.5mg蔗糖、或37.8mg甘露糖醇和56.71mg蔗糖、或38.22mg甘露糖醇和57.33mg蔗糖的混合物，且還分別包含約0.40mg或約0.44mg或約0.45mg的為pH調節劑的丙酸。該特別優選的實施方案由此分別包含約10.37mg或約10.40mg或約10.41mg的總丙酸，其包括9.96mg來源於二丙酸卡泊芬淨的丙酸鹽抗衡離子的丙酸。在另一個優選的實施方案中，本發明的凍乾粉包含約79.5mg-約87.43mg,優選約83.46mg單位劑量的二丙酸卡泊芬淨，分別相當於約70mg-約77mg，優選約73.50mg以鹼計算的卡泊芬淨，並且進一步包含約33.3mg-約40.4mg，優選約35mg-約38.5mg甘露糖醇和約49.4mg-約60.4mg，優選約52mg-約57.5mg蔗糖，但不含任何額外的為pH調節劑或丙酸鹽緩衝劑組成部分的丙酸。上述凍乾粉包含約9.5mg-約10.5mg，優選約lOmg總丙酸-其整體-來源於包含在藥物組合物中的二丙酸卡泊芬淨的丙酸鹽抗衡離子。凍乾粉的特別優選的實施方案包含83.46mg的二丙酸卡泊芬淨，相當於73.5mg以鹼計算的卡泊芬淨，並且進一步包含35mg甘露糖醇和52.5mg蔗糖、或37.8mg甘露糖醇和56.71mg蔗糖、或38.22mg甘露糖醇和57.33mg蔗糖的混合物。所述特別優選的實施方案還包含9.96mg總丙酸，其來源於二丙酸卡泊芬淨的丙酸鹽抗衡離子。在另一個優選的實施方案中，本發明的凍乾粉包含約11.36mg-約12.5mg，優選約11.9mg單位劑量的二丙酸卡泊芬淨，分別相當於約10mg-約11mg，優選約10.5mg以鹼計算的卡泊芬淨，和約4.75mg-約5.78mg，優選約5mg-約5.5mgmg甘露糖醇和約7.1mg-約8.6mg,優選約7,5mg-約8.2mg蔗糖，且任選還包含約0.44mg-約0.56mg，優選約0.46mg-約0.53mg為額外丙酸鹽緩衝劑組成部分的丙酸，在用約10.5ml本文所述的含水溶劑或稀釋劑再溶解上述凍乾粉時，所述的丙酸以有效提供約5-約8，優選約6.0-約7.5的pH值的用量存在。如果上述凍乾粉包含額外的丙酸鹽緩衝劑，那麼它由此包含約1.8mg-約2.05mg，優選約1.9mg-約1.95mg的總丙酸，其還包括來源於包含在藥物組合物中的二丙酸卡泊芬淨的丙酸鹽抗衡離子的丙酸。就上述凍乾粉不含額外的丙酸鹽緩沖劑的情況而言，它包含約1.36mg-約1.49mg，優選約1.42mg的總丙酸-其整體-來源於包含在藥物組合物中的二丙酸卡泊芬淨的丙酸鹽抗衡離子。上述凍乾粉的特別優選的實施方案包含11.92mg二丙酸卡泊芬淨，相當於10.5mg以鹼計算的卡泊芬淨，並且進一步包含5mg甘露糖醇和377.5mg蔗糖、或5,4mg甘露糖醇和8,11mg蔗糖、或5.46mg甘露糖醇和8.19mg蔗糖的混合物，且還任選分別包含0.46mg或0.5mg或0.52mg為額外丙酸鹽緩衝劑組成部分的丙酸。就這些特別優選的實施方案包含丙酸鹽緩衝劑的情況而言，它們分別包含1.89mg或1.92mg或1.94mg總丙酸，包括來源於二丙酸卡泊芬淨的丙酸鹽抗衡離子的丙酸。就這些特別優選的實施方案不含丙酸鹽緩衝劑的情況而言，它們包含1,42mg來源於二丙酸卡泊芬淨抗衡離子的總丙酸。在另一個優選的實施方案中，本發明的凍乾粉包含約397.4mg-約438.3mg，優選約417.3mg單位劑量的二丙酸卡泊芬淨，分別相當於約350mg-約386mg，優選約367.5mg以鹼計算的卡泊芬淨，和約166mg-約200mg,優選約175mg-約192mg甘露糖醇和約250mg-約300mg,優選約263mg-約287mg蔗糖，並且還任選包含約15.27mg-約19.1mg,優選約16.2mg-約18.2mg的為額外丙酸鹽緩衝劑組成部分的丙酸，在用約10.5ml本文所述的含水溶劑或稀釋劑再溶解上述凍乾粉時，所述的丙酸以有效提供約5-約8，優選約6.0-約7.5的pH值的用量存在。如果上述凍乾粉包含額外的丙酸鹽緩衝劑，那麼它由此包含約62.7mg-約71.4mg，優選約66mg-約68mg的總丙酸，其還包括來源於包含在藥物組合物中的二丙酸卡泊芬淨的丙酸鹽抗衡離子的丙酸。就上述凍乾粉不含額外丙酸鹽緩衝劑的情況而言，它包含約47,43mg-約52.3mg，優選約49,8mg的總丙酸-其整體-來源於包含在藥物組合物中的二丙酸卡泊芬淨的丙酸鹽的抗衡離子。凍乾粉的特別優選的實施方案包含417.30mg二丙酸卡泊芬淨，相當於367.5mg以鹼計算的卡泊芬淨，並且進一步包含1"mg甘露糖醇和262.5mg蔗糖、或189mg甘露糖醇和283.56mg蔗糖、或191.1mg甘露糖醇和286.65mg蔗糖的混合物，且還任選分別額外包含16.19mg或17.52mg或18.08mg為額外丙酸鹽緩衝劑組成部分的丙酸。就這些特別優選的實施方案包含丙酸鹽緩衝劑的情況而言，它們分別包含65.99mg或67.33mg或67.88mg的總丙酸，其包括來源於二丙酸卡泊芬淨的丙酸鹽抗衡離子的丙酸。就這些特別優選的實施方案不含丙酸鹽緩衝劑的情況而言，38它們包含49.8mg的來源於二丙酸卡泊芬淨的抗衡離子的總丙酸。上述凍乾粉的另外優選的實施方案包含約11.9mg或約417.3mg的單位劑量的二丙酸卡泊芬淨，相當於約10.5mg或約367,5mg以鹼計算的卡泊芬淨，這些實施方案包含丙酸作為pH調節劑-而不是額外的丙酸鹽緩衝劑-在用約10.5ml本文所述的含水溶劑或稀釋劑再溶解上述凍乾粉時其用量可有效獲得約5-約8，優選約6.0-約7.5的pH值。易於按照與例如對上述其它優選實施方案，例如含相當於約50mg-約55mg以鹼計算的卡泊芬淨的二丙酸卡泊芬淨指定的用量類似的方式計算為pH調節劑的丙酸的所述相應量。可以在腸胃外施用前通過添加如本文所述的相容性稀釋劑和/或溶劑，例如用水溶液，例如通過將適量的所述溶劑或稀釋劑直接加入到用於凍幹的小瓶，例如玻璃小瓶中再溶解如本文所述的本發明凍乾粉形式的藥物組合物。本發明由此提供了可通過，優選通過用水溶液，優選水，例如用蒸餾水和/或無菌注射用水，任選包含對羥基苯甲酸曱酯和/或對羥基苯曱酸丙酯和/或0.9。/。節醇的抑菌水，或生理鹽水(normalsaline)或生理鹽水(physiologicalsaline),例如0.9%氯化鈉溶液，或0.45%或0.225%氯化鈉溶液，或林格液和/或林格乳酸溶液再溶解如上所述的本發明凍乾粉獲得的藥物組合物，由此形成適合於腸胃外施用的本發明再溶解凍幹組合物的水溶液。本發明在一個優選的方面中提供了可通過用10.5ml水溶液，優選上述優選的溶液再溶解本發明的凍乾粉獲得的藥物組合物。本發明在一個更優選的方面中提供了可通過用10.5ml水溶液，優選水，例如用蒸餾水和/或無菌注射用水，任選包含對羥基苯曱酸甲酯和/或對羥基苯甲酸丙酯和/或0.9。/o爺醇的抑菌7jC，或生理鹽水(normalsaline)或生理鹽水(physiologicalsaline)，例如0.9%氯化鈉溶液，或0.45%或0.225%氯化鈉溶液，或林格液和/或林格乳酸溶液再溶解本發明上述優選實施方案和特別優選的實施方案獲得的藥物組合物。就所述優選的藥物組合物而言，以mg/ml計的以39卡泊芬淨鹼計算的二丙酸卡泊芬淨的濃度和其中的甘露糖醇、蔗糖和丙酸的濃度易於通過將以mg表示的上述本發明優選和特別優選實施方案的凍乾粉的量除以10.5進行計算。可以用適當的溶劑或稀釋劑，優選用如本文所述的優選溶劑和/或稀釋劑進一步稀釋再溶解溶液形式的本發明藥物組合物以便提供適合於對患者輸注的溶液。可以通過用本文所述的稀釋劑將7ml-10ml,優選7ml或10ml的再溶解溶液稀釋至約100-約300ml，優選約110ml-約250ml或260ml的總體積稀釋上述再溶解溶液形式的本發明藥物組合物。應按照這類方式稀釋再溶解溶液，以便提供包含藥學上可接受的和治療有效量的丙酸卡泊芬淨，特別是二丙酸卡泊芬淨的藥物組合物。本文所述的術語"治療有效'，和用於預防和/或治療的劑量方案如上述所定義。再溶解如上所述的本發明凍乾粉後的藥物組合物優選具有約5-約8，優選約6.0-約7.5的pH值。在一個優選的方面中，本發明的藥物組合物適合於如本文所述的腸胃外施用。不希望受到理論約束，本發明人認為本發明的藥物組合物促進了其中包含的丙酸卡泊芬淨、例如二丙酸卡泊芬淨的穩定性。在一個甚至更優選的方面中，本發明提供了用於腸胃外施用的包含丙酸卡泊芬淨的藥物組合物，它們表現出高純度。例如在如本文所述的再溶解凍乾粉的藥物組合物中，例如在實施例20-28中觀察到了所述的高純度，正如按照已知方法，通過HPLC測定的，它們僅表現出低的總雜質含量，例如^f氐於1.5%，優選不超過1.3%，例如不超過1%，例如不超過0.7%-約0.9。/。的總雜質，和/或^1^現出少量低於可見的>25iam的顆粒，例如每個小瓶少於30個，優選少於25個，例如不超過18個低於可見的>25iam的顆粒，和/或每個小瓶低於可見的>10pm的顆粒例如少於650個，優選少於620個，例如不超過大於615個低於可見的>10jim的顆粒，正如按照公知方法測定的。通過HPLC總雜質的測定和/或通過USP29,知方法，例如通過過濾且例如按照與如上所述的步驟F)類似的方式進行步驟F')，即從步驟E，)中獲得的混懸液中分離丙酸卡泊芬淨。優選步驟F')中獲得的丙酸卡泊芬淨為二丙酸卡泊芬淨，例如晶體形式的式II，如例如實施例18中製備。在另一個實施方案中，本發明提供了製備丙酸卡泊芬淨的方法，包括下列步驟A")將式III的化合物或其酸加成鹽溶於或懸浮於有機溶劑與水的混合物，更優選C,-C4-醇與水的混合物的適當溶劑中；B")通過在有丙酸存在下的催化氫化還原式III的化合物或其酸加成鹽；C")通過在丙酸存在下的反相HPLC純化步驟B")中獲得的產物；和D")凍幹步驟C")中獲得的級分。用於步驟A")的適當溶劑對還原而言為惰性的。這類溶劑可以由本領域技術人員在常規試驗中確定。合適的溶劑為例如醇類，諸如C廣Cr醇類，例如曱醇、乙醇或異丙醇；醯胺類，諸如N，N-二甲基曱醯胺或N-甲基吡咯烷酮，任選與水組合。優選的合適的溶劑為有機溶劑混合物，更優選44c,-cv醇，例如乙醇、甲醇或異丙醇與水的混合物。一種更優選的溶劑為異丙醇與水的混合物。作為步驟A")中使用的式III的化合物的優選酸加成鹽為一乙酸鹽，即式IIIa的4匕合物H，N例如，可以如下進行還原步驟B"):將丙酸加入到步驟A")中獲得的溶液或混懸液中，並且使用鹼性試劑，例如使用氨水將pH值調節至約6.5。為了還原式III的化合物或其酸加成鹽，可以使用任意的腈還原劑。優選使用催化氫化。可以通過使用如國際申請WO2007/057141Al中所述的催化劑和條件對式III的化合物或其酸加成鹽進行還原。式III的化合物相當於引入本文作為參考的WO2007/057141Al中式VI的化合物。可以如下進行步驟C")，即通過反相HPLC純化步驟B")中獲得的產物在步驟B")中的還原完全後，可以從反應混合物中，例如通過過濾除去催化劑並且隨後可以任選使用活性炭純化剩餘的濾液。然後可以任選在進一步過濾後蒸發濾液-以便獲得粘性殘餘物，可以將其溶於為有機溶劑與水的混合物的適當溶劑，其中有機溶劑優選為C廣C4-醇，例如曱醇或乙醇等，更優選甲醇。因此，優選甲醇與水的混合物用於步驟C")。可以按照與例如如本文所述的步驟B)類似的方式在有丙酸存在下通過反相HPLC進行純化。可以按照與例如如本文所述的步驟C)類似的方式進行步驟D")，即凍幹步驟C")中獲得的級分。步驟D")中獲得的產物，即凍乾產物為本發明的丙酸卡泊芬淨，特別是其無定形形式，例如如實施例19中製備，其中將它描述為卡泊芬淨丙酸力口合物。本發明在另一個實施方案中涉及製備丙酸卡泊芬淨的方法，包括-除上述步驟A")-D")夕卜下列額外的步驟E")將步驟D")中獲得的凍乾產物溶於有機溶劑與水的混合物，優選CrCr醇與水的混合物；F")加入丙酸且隨後加入CrCr烷基酯，優選乙酸乙酯，以便獲得混懸液；和G")從步驟F")中獲得的混懸液中分離丙酸卡泊芬淨。用於步驟E")的有機溶劑優選為d-Cr醇，例如甲醇或乙醇等，更優選乙醇。因此，用於步驟E")的為有機溶劑與水的混合物的優選有機溶劑為乙醇與水的混合物。用於步驟F")的乙酸C廣Cr烷基酯可以為乙酸曱酯、乙酸乙酯、乙酸正丙酯或乙酸異丙酯、乙酸正丁酯或乙酸異丁酯，優選乙酸乙酯。可以按照與例如本文所述的步驟D)、E)和F)類似的方式進行步驟E")、F")和G")。優選步驟G，，)中獲得的丙酸卡泊芬淨為二丙酸卡泊芬淨，更優選晶體形式的式II,例如如實施例19中製備。可以將通過本文所述方法之一獲得的卡泊芬淨結晶溶於水；隨後可以按照公知方法凍幹獲得的溶液，以便得到本發明無定形形式的丙酸卡泊芬淨。在一個優選的方面中，用溼氮氣處理用於轉化的丙酸卡泊芬淨結晶或二丙酸卡泊芬淨結晶或使其接觸本文所述的溼度以^使在如上所述轉化前除去殘留的有機溶劑。在另一個優選的方面中，獲得的無定形丙酸卡泊芬淨表現出的式I的卡泊芬淨與丙酸的在如上所述範圍的確定摩爾比，並且特徵在於如本文所述的殘留有機溶劑的含量降低。因此，本發明提供了無定形或結晶形式的丙酸卡泊芬淨，優選二丙酸卡泊芬淨，其可通過且優選通過上述方法中的任意一種獲得。可以按照與例如如上所述WO94/21677和/或W096/24613中披露的方法類似的方式製備鹽形式的卡泊芬淨，例如藥學上可接受的鹽形式，例如乙酸或二乙酸卡泊芬淨和/或為鹼的卡泊芬淨，它們用作本文所述方法中的原料。或者，作為本文所述方法中進一步使用的卡泊芬淨或其鹽之一和/或式III的化合物，例如式IIIa的化合物可以如引入本文作為參考的國際申請WO2007/057141Al中所述進行生產。式III的化合物和式IIIa的化合物分別相當於WO2007/057141Al中的式VI的化合物和式Via的化合物。一般而言，可獲自任意公知來源的卡泊芬淨的任何其它鹽均可以用作在本文所述的方法中的原料。本發明的丙酸卡泊芬淨，例如結晶形式或無定形形式二丙酸卡泊芬淨，可以用作藥物。此外，丙酸卡泊芬淨，例如二丙酸卡泊芬淨，特別是優選具有如上所述範圍的確定摩爾比的式I的卡泊芬淨與丙酸的結晶形式或無定形形式可以用於製備預防和/或治療哺乳動物，諸如人類患者的真菌感染的藥物，例如本發明的藥物組合物形式，所述的真菌感染例如因假絲酵母屬的物種，諸如白色假絲酵母、熱帶假絲酵母、克魯斯氏假絲酵母、光滑假絲酵母和假熱帶假絲酵母以及由麴黴屬的物種，諸如煙麴黴、黃色麴黴和黑色麴黴引起。此外，丙酸卡泊芬淨，例如二丙酸卡泊芬淨，特別是優選具有如上所述範圍的確定摩爾比的式I的卡泊芬淨與丙酸的結晶形式或無定形形式可以進一步用於製備預防和/或治療特別是哺乳動物，諸如人類患者因傑氏肺嚢蟲(在先被分類為卡氏肺嚢蟲)，諸如肺孢子蟲病(P.jirovecipneumonia)導致的感染的藥物，例如本發明的藥物組合物形式；所述的免疫受損、例如患有AIDS的患者尤其易感肺孢子蟲病。因此，本發明涉及結晶形式和/或無定形形式的丙酸卡泊芬淨作為藥物的用途。此外，本發明涉及結晶形式和/或無定形形式的丙酸卡泊芬淨在製備治療和/或預防因因傑氏肺嚢蟲(在先被分類為卡氏肺嚢蟲)導致的真菌感染和/或感染的藥物和/或藥物組合物中的用途。本發明的結晶形式或無定形形式的卡泊芬淨鹽，即丙酸卡泊芬淨，例如二丙酸卡泊芬淨為活性組分卡泊芬淨的新形式，且由此為本領域技術人員提供了製備卡泊芬淨製劑的有價值的選擇。有利的是，丙酸卡泊芬淨、特別是二丙酸卡泊芬淨能夠大M^莫製備，表現出良好的穩定性和純度，並且在以工業化恥漠製備包含它的藥物組合物時易於操作。丙酸卡泊芬淨結晶，例如二丙酸卡泊芬淨結晶因其穩定性、晶體結構及其聚集物形成特性以及其易於流動及其在水中的易溶性而特別有利地用於製備藥物組合物。可以大規模製備丙酸卡泊芬淨結晶，並且可以便利地通過簡便方法除去殘留的有機溶劑，以便達到如上所述的ICH指導原則Q3C(R3)的藥學上可接受的水平。此外，易於將丙酸卡泊芬淨結晶轉化成具有確定的化學計算量的式I的卡泊芬淨與丙酸的無定形形式，並且通過如本文所述的簡單方法，無定形形式任選還具有降低的殘留有機溶劑含量。按照上述方法，無定形的丙酸卡泊芬淨，例如無定形二丙酸卡泊芬淨表現出在水的易溶性並且可以獲得高純度形式，即基本上或完全不含殘留有機溶劑，使得它可以有利地用於製備藥物製劑。另外，還可以大規模製備無定形丙酸卡泊芬淨，例如無定形二丙酸卡泊芬淨。優選用於腸胃外施用的，例如包含本發明丙酸卡泊芬淨的再溶解水溶液形式表現出高純度，因為它們僅含少量總雜質和/或低於可見的顆粒。另外，本發明的藥物組合物提供了其中包含的丙酸卡泊芬淨的提高的穩定性。通過下列實施例例證本發明，但本發明不以任何方式限於這些實施例。所有溫度均按攝氏度計並且未校準。在實施例1-5和14-16、表l-4和7-9中顯示了為凍幹的液體製劑的組合物1-8的成分。就實施例6-11而言，含52.5mg卡泊芬淨鹼的小瓶用於其中所述的分析方法。在用10.5ml超純7JC稀釋後，所述小瓶包含5.0mg/ml的卡泊芬淨鹼，即式I的化合物。每個小瓶由此包含5。/。過量的填充物。48實施例l(對比)按照EP0904098Bl的實施例1的包含二乙酸卡泊芬淨和額外量的乙酸鹽緩沖劑的組合物l的製備表l:tableseeoriginaldocumentpage49通過將5g甘露糖醇和7.5g蔗糖溶於約200ml水製備組合物1的液體製劑。隨後測定pH值，並且加入乙酸至終濃度為1.5mg/ml，並且用1NNaOH將pH調節至pH3.7。隨後加入11.7g二乙酸卡泊芬淨，相當於46.6mg/ml二乙酸卡泊芬淨或42mg/ml以鹼計算的卡泊芬淨，使用1NNaOH將pH調節至pH值為6.0。用水將體積調整至250ml並且通過Millex-GV注射器-驅動的具有DuraporeTM-膜和直徑為0.22nm的過濾裝置過濾該溶液，且各自以1.25ml填充入15ml玻璃小瓶。給小瓶部分塞緊購自HelvoetPharma的凍幹塞，並且凍幹至在小瓶底部形成餅狀物。用10.5ml超純水稀釋凍千組合物以便獲得終濃度為5.0mg/ml的卡泊芬淨，此後進行本文所述的分析試驗。實施例2和3:包含卡泊芬淨和額外pH調節劑、即乙酸的組合物2和組合物3的製備表2:tableseeoriginaldocumentpage50按照實施例1通過使用100ml批量大小溶解甘露糖醇和蔗糖製備組合物2和3的液體製劑。隨後加入46.6mg/ml二乙酸卡泊芬淨，相當於42mg/ml的卡泊芬淨鹼，測定pH值為6.59並且分別4吏用1N乙酸調節至pH6.0或pH6.5。就組合物2而言，加入0.1315mg/ml乙酸(基於液體製劑最終體積計算)，相當於最終摩爾濃度為2.19mmol/1的額外的乙酸或額外的乙酸與卡泊芬淨的摩爾比為0.0569。在用水調整體積後，獲得的pH為6.05。就組合物3而言，加入0.0188mg/ml乙酸(基於液體製劑最終體積計算)，相當於最終摩爾濃度為0.31mmol/1的額外的乙酸或額外的乙酸與卡泊芬淨的摩爾比為0.00813。在用水調整體積後，獲得的pH為6.54。按照與實施例1類似的方式用水調整體積，即調整至100ml最終體積，過濾該溶液，灌裝入小瓶並且凍乾產物。按照與實施例l類似的方式再溶解和/或稀釋凍幹組合物2和3。實施例4:包含卡泊芬淨且不含任何額外pH調節劑的組合物4的製備:表3:組合物4的組分tableseeoriginaldocumentpage50按照實施例2和3通過溶解甘露糖醇和蔗糖製備200ml批量大小的組合物4的液體製劑。隨後加入42mg/ml卡泊芬淨鹼，即46.6mg/ml二乙酸卡泊芬淨，不再調節pH值。按照與實施例1類似的方式用水調整體積，即調整至200ml最終體積，由此得到5,96的pH值，過濾該溶液，灌裝入小瓶並且凍幹小瓶。按照與實施例1類似的方式再溶解和/或稀釋凍幹組合物4。實施例5:包含卡泊芬淨,額外量的乙酸鹽緩沖劑和額外的EDTA的組合物5的製備:表4:tableseeoriginaldocumentpage51如實施例1中所述通過溶解甘露糖醇和蔗糖並且加入乙酸，通過添加NaOH調節pH並且加入二乙酸卡泊芬淨製備50ml批量大小的組合物5的液體製劑。(5!^加入0.81mg/ml的EDTA鈉二7JC合物(基於最終調整的體積計算)，並且用1NNaOH將pH調節至pH6.0。按照與實施例l類似的方式用水調整體積，即調整至50ml最終體積，由此獲得5.99的pH值，過濾該溶液，灌裝入小瓶並且凍幹小瓶。按照與實施例1類似的方式再溶解和/或稀釋凍幹的組合物5。實施例6:總雜質的測定在凍幹後，即在"0周"時，或在2°C-8°(:溫度下，即平均在5。C下儲存2、4、8或12周後即刻分析凍幹組合物1-5。通過添加10.5ml超純水再溶解組合物且隨後按照反相HPLC,使用UV檢測器分析總雜質量(流動相A:加入1.0ml三氟乙酸到2000ml水中；流動相B:混合1600ml乙腈和400ml水並且添加1.0ml三氟乙酸；溶劑水/乙腈70/30(v/v);固定相SilicaRP-18,例如SymmetryC18,3.5|im，100埃—購自Waters;梯度洗脫；流速1.5ml/min;溫度20°C;在220nm下UV-檢測)。將定量限定義為<0.1%。按照這類方式測定的總雜質量表示不同組合物的穩定性。圖1顯示測定的表示為按％計的相對峰面積的總雜質，通過計算經HPLC測定的所有峰面積的總和(表示為100。/。)與對卡泊芬淨測定的峰面積之差確定。圖1表示所有測試製劑均顯示出不超過1.7%的總雜質。總雜質看起來在25。C下儲存之後高於在5。C下儲存(數據未顯示)。令人驚奇地，不含額外pH調節劑或乙酸鹽緩衝劑的組合物4看起來表現出類似乃至更高的穩定性，即組合物4在儲存後比常規組合物，諸如含額外乙酸鹽緩沖劑的組合物1包含明顯更少的總雜質，正如在圖1中觀察到的。甚至在25。C下儲存12周後，組合物4仍然顯示出低於常規組合物、諸如組合物1的總雜質(數據未顯示)。這一結果令人意外，因為現有技術的對比文件中教導就如組合物1的常規組合物而言，例如如EP0904098Bl中所述，存在額外的緩衝劑為獲得穩定組合物所必需的。更具體地說，EP0904098Bl中提及了存在額外量的乙酸鹽緩衝劑是獲得含較少降解產物的更穩定組合物必不可少的-與含另一種緩衝劑，即酒石酸鹽緩衝劑的製劑相比。因此，令人意外的是本發明的組合物，諸如組合物4在製劑中不使用任何緩衝劑或pH調節劑的情況下表現出等同良好乃至更好的穩定性。實施例7:化合物I含量的測定(卡泊芬淨測定)在凍幹後，即在"0周"時，或在2°C""8。C溫度下，即平均在5。C下儲存2、4、8或12周後即刻分析凍幹組合物1-5。通過添加10.5ml超純水再溶解組合物且隨後按照反相HPLC，使用UV檢測器，如實施例6中所述測定卡泊芬淨。圖2顯示卡泊芬淨含量，即表示為相對峰面積的以％計的卡泊芬淨測定，通過計算經HPLC測定的所有峰面積之和(表示為100%)之差並且推定對總雜質測定的峰面積％確定。按照這類方式測定的卡泊芬淨含量表示不同組合物的穩定性。因此，圖2顯示組合物2-4在2-8。C下儲存過程中與常規組合物、諸如組合物l相比具有極佳的穩定性。基本上不含任何額外的pH調節劑的組合物4看起來在維持在測試期限過程中顯示出最高的卡泊芬淨含量。隨時間的推移未觀察到穩定性下降，即無卡泊芬淨含量明顯下降。在25。C下儲存觀察到了類似的結果，其中組合物4在整個測試期過程中表現出最高的卡泊芬淨含量，但隨時間的推移存在-對所有測試製劑而言-約0.5%-約1。/。的卡泊芬淨輕度降低(數據未顯示)。另外，在25。C下儲存時，本發明的組合物表現出良好的穩定性，特別是基本上不含任何額外的pH調節劑的組合物，諸如組合物4。正如在實施例6中已經討論的，當現有技術教導存在額外的緩衝劑對獲得穩定組合物而言是重要的時，這一發現令人意外。實施例8:殘留水的測定(含水量KF)在凍幹後，或在2。C-8°。溫度下，即分別平均在5。C下儲存2、4、8或12周或在25。C下儲存1、2、4、8或12周後即刻分析凍幹組合物1-5。通過K.Fischer的比色技術，按照USP方法Ic和Ph.Eur.2.5.32測定殘留水。組合物1-5的殘留7jC值在約0.2%-約2.3%。在25""C下儲存後數值趨向於較高。一般而言，未預期測試樣品的殘留含水量會對組合物的質量起負面影響。實施例9:比濁法濁度單位(NTU)的測定在凍幹後，或在2°C-8。C溫度下，即分別平均在5。C下儲存2、4、8或12周或在25。C下儲存1、2、4、8或12周後即刻分析凍幹組合物1-5。通過添加10.5ml超純水再溶解組合物且隨後按照Pharm.Eur.第五版，2.2.1章的方法分析溶液澄明度。結果按照其中所述的比濁法濁度單位(NTU)給出。NTU反映出再溶解溶液中可見的顆粒的量。所有在5。C或25。C下儲存的組合物的NTU值隨時間的推移均低於3.0，這意味著組合物1-5的再溶解溶液均為澄清的，即這些溶液不含任何視力可見的顆粒。實施例10:再溶解凍幹溶液的pH值測定在凍幹後，或在2°C-8。C溫度下，即分別平均在5。C下儲存2、4、8或12周或在25。C下儲存1、2、4、8或12周後即刻分析凍幹組合物1-5。通過添加10.5ml超純水再溶解組合物且隨後^f吏用在所關注pH範圍內標刻度的標準實驗室pH-計分析pH值；按照公知的電位測定法原理進行測定。在5。C下儲存過程中測試製劑的pH值均在6.5-6.7，但組合物3的pH值為6.9-7。當在25。C下儲存時，測試製劑的pH值在6.2-約6.6-又除外組合物3，其中pH值在6.9-約7.2。這意味著本發明的大部分組合物的pH值均與常規組合物1的那些相差無幾。實施例11:低於可見的顆粒的測定在凍幹後，即在"O周"時，或在2。C-8。C溫度下，即平均在5。C下儲存2、4、8或12周後即刻分析凍幹組合物l-5。通過添加10.5ml超純水再溶解組合物且隨後分析低於可見的顆粒，其中按照USP27，"注射劑中的顆粒光阻顆粒計數試驗"測定顆粒數量。就組合物1-4而言，收集相當於31.5ml總體積的三小瓶用於一次測定。就組合物5而言，按照USP27,"注射劑中的顆粒光阻顆粒計數試驗"和Pharm.Eur.第五版，2.9.19"光阻顆粒計數試驗"的方法收集10個小瓶。為了測定低於可見的顆粒，是否收集3或IO個小瓶用於單一測定看起來並不關鍵。圖3和4顯示與組合物l-5相比，每個小瓶分別具有>10nm和〉25nm大小的低於可見的顆粒的數量。圖3和4清楚地表明基本上不含任何額外pH調節劑的組合物4與所有其它組合物，包括常規組合物1相比，在儲存過程中令人意外地表現出每個小瓶具有>10jLim和〉25iam大小的低於可見的顆粒的數量明顯較低-除外4周後測定的值，最可能的原因在於測量假象的異常值所致。此外，當在25。C下儲存12周時，與常規組合物l相比，組合物4顯示出明顯較少的每個小瓶具有>10lim或〉25Jim的低於可見的顆粒(數據未顯示)。甚至更令人意外的是，組合物4與包含已知顆粒形成抑制劑EDTA的公知組合物相比也顯示出明顯較少的低於可見的顆粒。包含額外量的pH調節劑的本發明組合物的組合物2和3的結果顯示彼此之間以及還在儲存過程之間的變異性，正如從圖3和4中看出的。圖4顯示組合物2和3在與常規組合物1相比時具有>25JJm大小/小瓶的低於可見的顆粒較少。具有>10pm/小瓶的大小的低於可見的顆粒的數量看起來基本上與對組合物1觀察到的那些相差無幾。當在25。C下儲存12周時，與常規組合物l相比，組合物2和3顯示出較少的每個小瓶具有>10jam或>25jam的低於可見的顆粒(數據未顯示)。實施例12:降解產物CAF-42的測定在凍幹後，即在"0周"時，或在2。C-8。C溫度下，即平均在5。C下儲存12周後即刻分析凍幹組合物1-4。通過添加10.5ml超純水再溶解組合物且隨後按照如實施例6中所述的反相HPLC分析存在的CAF-42-在從卡泊芬淨分子中脫落乙二胺時形成的主要的卡泊芬淨降解產物。通過HPLC,通過RRT(相對保留時間)1.98時的峰積分，應用如實施例6中所述的色譜參數測定€八卩-42。將定量限定義為=0.1%。下表5中顯示作為儲存過程中測定的降解產物CAF-42的量。表5:tableseeoriginaldocumentpage56表5表明組合物4特別明顯地顯示出低於常規卡泊芬淨組合物，諸如組合物1的CAF-42-卡泊芬淨的主要降解產物的形成-兩者均在2-8。C下和在25。C下儲存12周。在25。C下儲存12周被美國註冊當局視為適合於測試提交以獲得這類當局銷售批准的藥物產品的藥物穩定性的強制性條件。因此，不含任何額外的pH調節劑，諸如例如乙酸的組合物4在與常規組合物諸如組合物1，例如如EP0904098Bl中所述-在儲存過程中也維持較好的穩定性-在降解產物CAF-42形成較少方面表現出較好的穩定性。正如實施例6中已經討論的，這一發現就EP0904098Bl而言令人意外，該文獻中教導存在額外的乙酸鹽緩衝劑為獲得更穩定、同時生成較少不需要的降解產物的卡泊芬淨製劑所必不可少的。實施例13:雜質CAF-二聚體1的測定在凍幹後，即在"0周"時，或在2。C-8。C溫度下，即平均在5。C下儲存12周後即刻分析凍幹組合物1-4。通過添加10.5ml超純水再溶解組合物且隨後按照如實施例6中所述的反相HPLC分析存在的雜質CAF-二聚體1-可以在儲存過程中在卡泊芬淨組合物中形成的量。通過RRT(相對保留時間)2.41應用如實施例6中所述的色i普參數測定CAF-二聚體1。將定量限定義為=0.1%。下表6顯示在儲存過程中測定的雜質CAF-二聚體1的量。表6:tableseeoriginaldocumentpage57表6表明組合物4顯著地顯示出低於常規卡泊芬淨組合物，諸如組合物1的雜質CAF-二聚體2形成-兩者均在2-8""C下和在25。C下儲存12周時。因此，不含4壬何額外的pH調節劑，諸如例如乙酸的組合物4在與包含額外的乙酸鹽緩衝劑的常規卡泊芬淨製劑，諸如組合物1-在儲存過程中也維持了較高純度-相比時-在雜質CAF-二聚體1形成較少方面表現出較高的純度。實施例14:包含卡泊芬淨且不含任何額外pH調節劑的組合物6的製備表7:tableseeoriginaldocumentpage58通過按照實施例4以200ml的批量大小溶解甘露糖醇和蔗糖製備組合物6的液體製劑。隨後加入42mg/ml卡泊芬淨鹼，即46.6mg/ml二乙酸卡泊芬淨，並且不再調節pH值。用7jC調整體積，即達到最終體積為200ml，由此獲得pH值為5.96，與實施例1類似地過濾該溶液，灌裝入小瓶並且凍幹小瓶。與實施例1相反，將1.75ml溶液灌裝入小瓶。按照實施例1類似的方式通過添加10.5ml超純水再溶解和/或稀釋凍幹組合物6而得到卡泊芬淨的7.0mg/ml的終濃度。實施例15:包含卡泊芬淨且含一種額外pH調節劑即乙酸的組合物7的製備:表8:tableseeoriginaldocumentpage58按照實施例1通過溶解甘露糖醇和蔗糖製備具有40ml批大小的組合物7的液體製劑。隨後加入46.6mg/ml二乙酸卡泊芬淨，相當於42mg/ml卡泊芬淨鹼，pH值測定為5.68，並且使用l.25N乙酸調節至pH5.0。就組合物7而言，加入0.82mg/ml乙酸(基於液體製劑的最終體積計算)，相當於I3."mmol/l額外乙酸的最終摩爾濃度或額外乙酸與卡泊芬淨的摩爾比為0.179。在用水調整體積後，即達到最終體積為40ml，獲得5.00的pH值。與實施例1類似地過濾該溶液，灌裝入小瓶並且凍乾產物。與實施例1類似地再溶解和/或稀釋凍幹組合物7。分別通過實施例8、9、10、11和12中所述的那些方法獲得下列分析結果，其中在凍千後直接測定殘留的水並且在再溶解凍乾產物後直接測定NTU、pH、低於可見的顆粒和CAF-42:殘留水(KF):0.6%NTU:0.1pH:5.6低於可見的顆粒>10jim:143/小瓶低於可見的顆粒>25nm:12/小瓶經測定CAF-42為0.15%;未檢測到額外的降解產物20.1%。實施例16:包含卡泊芬淨且不含任何額外pH調節劑，即乙^/氫氧化鈉的組合物8的製備表9:tableseeoriginaldocumentpage59按照實施例1通過溶解甘露糖醇和蔗糖製備具有40ml批大小的組合物8的液體製劑。隨後加入46.6mg/ml二乙酸卡泊芬淨，相當於42mg/ml卡泊芬淨鹼。pH值測定為5.68，並且使用氫氧化鈉/乙酸調節至pH7.0。在用水調整體積後，即達到最終體積為40ml,獲得6.84的pH值。與實施例1類似地過濾該溶液，灌裝入小瓶並且凍乾產物。與實施例1類似地再溶解和/或稀釋凍幹組合物8。分別通過實施例8、9、10、11和12中所述的那些方法獲得下列分析結果，其中在凍幹後直接測定殘留的水並且在再溶解凍乾產物後直接測定NTU、pH、4氐於可見的顆豐立和CAF-42:殘留水(KF):0.67%NTU:0.2pH:6.7低於可見的顆粒>10jam:338/小瓶低於可見的顆粒>25jam:19/小瓶經測定CAF-42為0.26%;未檢測到額外的降解產物^0.1%。實施例17:通過製備型HPLC製備二丙酸卡泊芬淨將二乙酸卡泊芬淨(3.5g)溶於甲醇(50ml)和水(250ml)並且通過製備型HPLC，使用反相C-8柱和作為購自YMCEuropeGmbH的C-8吸附劑進行純化。使用包含約0.25%丙酸的22乙腈/78水(v/v)混合物洗脫產物，其中％為重量百分比。收集富含級分並且凍幹至得到卡泊芬淨丙酸加合物(3.7g)，為無定形白色固體。在25。C下將凍乾物(3.7g)溶於乙醇(33,3ml)和水(3.7ml)。通過過濾除去未溶解的物質。將丙酸(224JLU)加入到濾液中。隨後在30分鐘內加入乙酸乙酯(44.4ml)，並且將該混合物在25。C下攪拌至結晶發生，且隨後再攪拌約1小時。在4小時過程中再加入部分乙酸乙酯(29.6ml)並且將結晶混懸液放置1小時。過濾出結晶固體並且用乙醇/水/乙酸乙酯(18ml/2.2ml/40ml)混合物洗滌。在環境溫度下和真空中乾燥溼餅狀物而得到2.5g的二丙酸卡泊芬淨結晶。測定卡泊芬淨82.6。/o(HPLC，以游離鹼計算)含水量5.5%(按照KarlFischer的方法，庫侖計恆溫器/110。C)丙酸10.5%(HPLC)獲得產物的XRPD圖如圖5中所示。JH-NMR數據和13C-NMR數據如表10中所示。方法按照公知方法，通過應用下列條件對卡泊芬淨進行HPLC測定:柱YMC-PackODS畫AQ，S-3|am，12nm,150x4.6mm，流速1.6ml，柱溫25。C，波長210nm，洗脫液A:40mM^J^磺酸洗脫液B:40mM在7jC/乙腈/甲醇-250/550/30(w/w/w)中的氨基磺酸梯度時間lminj01335%B404696丙酸的HPLC測定柱AquasilC18，5jam，100A(埃氏單位)，250x4.6mm，流速1.0ml/min,柱溫40。C，波長220腿洗脫液A:10mMM磺酸洗脫'液B:乙腈梯度時間[minj010151821%B0070700乙醇2.46%氣相色譜法，柱DB-WAX，30mx0,53mmID,1.0pm層，流速2.5mlHe/min,檢測器FID250°C，進樣器200°C，液上空間採樣器。溫度程序:時間[min062123溫度rc606016022061在下列條件下測定X-射線粉末衍射(XRPD)圖設備X-射線粉末衍射儀D-8(AXS-BRUKER),0-0-測角計，樣品轉換器，靶銅，Kotl+Ka2波長0.15406nm，平行束流光學(接受索勒-狹縫0.07mm),能量-發散計數器，標準樣品儲存器。數據收集40kV，40mA，連續掃描2-40度0/20，步長0.01，計數時間2秒；環境條件(20。C士5。C，和30%-60%溼度)。實施例18:二丙酸卡泊芬淨通過卡泊芬淨鹼的製備將二乙酸卡泊芬淨(5.0g)溶於水(400ml)。通過緩慢添加1NNaOH將該溶液的pH值謹慎調節至9.0。將所得混懸液攪拌30分鐘，然後過濾。用水充分洗滌濾餅。將溼產物溶於含丙酸(616yl)的乙醇(36.0ml)。用活性炭(0.5g)處理該溶液並且過濾。在30分鐘內向濾液中加入乙酸乙酯(60ml)，隨後種晶並且在25。C下攪拌1小時。在4小時過程中再加入部分乙酸乙酯(40ml)並且將結晶混懸液》文置1小時。過濾出固體並且在環境溫度下和真空中乾燥，得到3.4g二丙酸卡泊芬淨結晶。實施例19:通過製備型HPLC製備二丙酸卡泊芬淨按照引入本文作為參考的國際申請WO2007/057141Al的實施例7和實施例9製備如本文所述的式IIIa的化合物。式llla的化合物相當於WO2007/057141Al中式Via的化合物。將1g式IHa的化合物溶於2-丙醇(24ml)和水(4ml)的混合物。加入丙酸(4，4ml)和25。/o氨水(2.2g),得到具有約6.5的pH值的溶液。在添加5%Rh/Al2O3(100mg)後，將該混合物在30。C下和氫氣環境中和大氣壓下劇烈攪拌至保留0.5。/。以下的原料。過濾出催化劑並且將濾液與活性炭(IOOmg)—起攪拌。過濾混懸液並且蒸發濾液。將殘餘物溶於甲醇(12.5ml)和水(62.5ml)並且通過製備型HPLC，使用購自YMCEuropeGmbH的反相C-8柱純化。用包含約0.25%丙酸的22乙腈/78水(v/v)混合物洗脫產物，其中％為重量百分比。收集富含級分並且凍幹至得到卡泊芬淨丙酸加合物(0.8g),為無定形白色固體。如實施例17中所述使凍乾物結晶、分離並且乾燥而得到0.55g二丙酸卡泊芬淨結晶。實施例20:包含二丙酸卡泊芬淨的藥物組合物的製備液體組合物的組》二丙酸卡泊芬淨47.7mg/ml相當的卡泊芬淨42mg/ml甘露糖醇20mg/ml30mg/ml!丙酸卜1.85mg/ml氫氧化鈉適量至pH6.0注射用水加至l.OOml通過下列步驟製備液體組合物將甘露糖醇和蔗糖溶於水而分別得到具有40mg/ml和60mg/ml濃度的溶液，將5ml獲得的混合物加入到玻璃燒杯中，加入120|iI的154.2mg/ml丙酸而得到pH為3.21並且通過添加10M11NNaOH將pH調節至3.64。加入如實施例17中所述製備的533.3mg二丙酸卡泊芬淨結晶(測定為78.6%)而得到終濃度，相當於42mg/ml以鹼計算的卡泊芬淨。在溶解二丙酸卡泊芬淨後，獲得pH為5.08，通過添加60p11NNaOH調節至6.0。將該溶液轉入10ml容量瓶並且灌注水至最終體積為10ml;最終溶液在環境溫度下具有的密度為1.02396g/ml，通過對容量瓶進行重量分析稱重測定。將476jil該溶液轉入購自ISOGmbH,BadKonigshofen,Germany的具有EppendorfMultipette頂的6R玻璃小瓶。將小瓶部分塞緊並且凍幹至在小瓶底部形成餅狀物，其中使用作為ChristEpsilon2-6DTM冷凍乾燥器商購的冷凍乾燥器進行冷凍乾燥。簡言之，如下進行冷凍乾燥將玻璃小瓶在5。C下儲存60分鐘。使溫度在200780034990.9說明書第60/66頁50分鐘內從+5。C降至-45°C。將溫度保持在-45。C下150分鐘並且通過施加0.04mbar真空開始初步乾燥。使溫度在5分鐘內升至-40。C。通過保持溫度在-40。C和真空在0.04mbar960分鐘進行初步乾燥。為了進4亍第二次乾燥，使真空降至0.011mbar。使溫度以1K/min的速率直線上升至十15°C。在+15。C下、0.011mbar真空下和3小時內進行第二次乾燥。每個凍千小瓶包含22.7mg二丙酸卡泊芬淨，相當於20mg卡泊芬淨鹼，9.5mg甘露糖醇，14.3mg蔗糖和0.88mg丙酸。通過添加4.0ml超純水進行再溶解，得到具有5.0mg/ml卡泊芬淨終濃度並且表現出高純度，即約1.30%量的總雜質(如通過如下所述的HPLC測定)的再溶解溶液。超純水為獲自超純7K純化系統，例如帶有UV-燈和超濾的MilliporeGradientA10的水。超純水具有與USP和Ph.Eur.的注射用7JC相差無幾的特性。再溶解溶液的pH為6.4。低於可見的顆粒>10ym:3卯個/小瓶；低於可見的顆粒>25|im:18個/小瓶(按照USP27，中"注射劑中的顆粒光阻顆粒計數試驗"確定低於可見的顆粒；用4ml水各自再溶解3個小瓶，將獲得的溶液轉入FalconTM管並且注入不含顆粒的水至約30ml)。總雜質的HPLC法測定按照反相HPLC法，使用UV檢測器(流動相A:將0.61g氨基磺酸溶於767.5g水和182.8g乙腈；流動相B:將0.15g^J^磺酸溶於250g水和589.5g乙腈)；溶劑^J^磺i^/水/乙腈0.61g/930ml/70ml;柱，150x4.6mmII);固定相SilicaRP-18,例如SymmetryCI8，3.5pm，100A(埃氏單位)一購自WatersCorporation,Massachusetts,USA;梯度洗脫；；危速1.5ml/min;溫度25。C;在210nm下UV-檢測。將定量限定義為<0.1%。使用卡泊芬淨參比溶液評價在涉及卡泊芬淨相關物質的測試溶液中的所有峰o實施例21:包含二丙酸卡泊芬淨的藥物組合物的製備tableseeoriginaldocumentpage65通過下列步驟製備液體組合物將甘露糖醇和蔗糖溶於水而分別得到具有40mg/ml和60mg/ml濃度的溶液，將5ml獲得的混合物加入到玻璃燒杯中並且加入如實施例17中所述製備的533.5mg二丙酸卡泊芬淨結晶(測定為78.6。/。)而得到終濃度，相當於42mg/ml以鹼計算的卡泊芬淨。二丙酸卡泊芬淨在約3分鐘內溶解，獲得6.99的pH值。通過添加25ml1.25N丙酸溶液將pH值調節至6.0。給獲得的溶液灌注水至10ml。將476n1該溶液轉入購自ISOGmbH,BadKonigshofen,Germany的具有EppendorfMultipetteTM的10R玻璃小瓶。將小瓶部分塞緊並且凍幹至在小瓶底部形成餅狀物，其中使用作為ChristEpsilon2-6D預冷凍乾燥器商購的冷凍乾燥器並且使用如實施例20中所述的方法進行冷凍乾燥。每個冷凍小瓶包含22.7mg二丙酸卡泊芬淨，相當於20mg卡泊芬淨鹼，9.5mg甘露糖醇，14.3mg蔗糖和0.1102mg丙酸。通過添加4.0ml超純7jC進行再溶解，產生具有5.0mg/ml卡泊芬淨終濃度並且表現出高純度，即約0.65%量的總雜質(如實施例20中所述的HPLC)的再溶解溶液。再溶解溶液的pH為6.2。低於可見的顆粒>10iLim:226個/小瓶；低於可見的顆粒>25ym:5個/小瓶(按照USP29，10iam:315個/小瓶；低於可見的顆粒〉25lam:8個/小瓶(按照USP29，中"注射劑中的顆粒光阻顆粒計數試驗"確定低於可見的顆粒；如實施例20中所述)。實施例23:包含二丙酸卡泊芬淨的藥物組合物的製備200780034990.9說明書第63/66頁將如實施例20中所述製備並且加入水至最終體積為10ml的1.25ml溶液轉入具有EppendorfMultipetteTM的10R玻璃小瓶。將小瓶部分塞緊並且凍幹至在小瓶底部形成餅狀物，其中使用作為ChristEpsilon2-6D冷凍乾燥器商購的冷凍乾燥器並且使用如實施例20中所述的方法進行冷凍乾燥。調整加工時間以確保完成初步和第二次乾燥步驟，即延長加工步驟至產物溫度達到儲存溫度。每個凍幹小瓶包含59.6mg二丙酸卡泊芬淨，相當於52.5mg卡泊芬淨鹼，25mg甘露糖醇和37.5mg蔗糖和2.31mg丙酸。通過添加10.5ml超純水進行再溶解，產生具有5.0mg/ml卡泊芬淨終濃度並且表現出高純度，即約1.1%量的總雜質(如實施例20中所述的HPLC法)的再溶解溶液。再溶解溶液的pH為6.4。低於可見的顆粒>10jam:512個/小瓶；低於可見的顆粒>25pm:16個/小瓶(按照USP29,中"注射劑中的顆粒光阻顆粒計數試驗，，確定低於可見的顆粒；如實施例20中所述)；使用10.5ml水各自再溶解3個小瓶，將獲得的溶液轉入Fal固TM管)。實施例24:包含二丙酸卡泊芬淨的藥物組合物的製備將如實施例20中所述製備並且加入水至最終體積為10ml的1.75ml溶液轉入具有EppendorfMultipetteTM的10R玻璃小瓶。將小瓶部分塞緊並且凍幹至在小瓶底部形成餅狀物，其中使用作為ChristEpsilon2-6D冷凍乾燥器商購的冷凍乾燥器並且使用如實施例20中所述的方法進行冷凍乾燥。調整加工時間以確保完成初步和第二次乾燥步驟，即延長加工步驟至產物溫度達到儲存溫度。每個凍幹小瓶包含83.5mg二丙酸卡泊芬淨，相當於73.5mg卡泊芬淨鹼，35mg甘露糖醇和52.5mg蔗糖和3.24mg丙酸。通過添加10.5ml超純水進行再溶解，產生具有7.0mg/ml卡泊芬淨終濃度並且表現出高純度，即約1.0%量的總雜質(如實施例20中所述的HPLC法)的再溶解溶液。再溶解溶液的pH為6.5。低於可見的顆粒>10jam:485個/小瓶；低於可見的顆粒>25Mm:12個/小瓶(按照USP29,中"注射劑中的顆粒光阻顆粒計數試驗，，測定確定低於可見的顆粒；如實施例20中所述；使用10.5ml水各自再溶解3個小瓶，將獲得的溶液轉入FalconTM管)。實施例25:包含二丙酸卡泊芬淨的藥物組合物的製備將如實施例21中所述製備並且加入水至最終體積為10ml的1.25ml溶液轉入具有EppendorfMultipetteTM的10R玻璃小瓶。將小瓶部分塞緊並且凍幹至在小瓶底部形成餅狀物，其中使用作為ChristEpsilon2-6D冷凍乾燥器商購的冷凍乾燥器並且使用如實施例20中所述的方法進行冷凍乾燥。調整加工時間以確保完成初步和第二次乾燥步驟，即延長加工步驟至產物溫度達到儲存溫度。每個凍幹小瓶包含59.6mg二丙酸卡泊芬淨，相當於52.5mg卡泊芬淨鹼，25mg甘露糖醇和37.5mg蔗糖和0.29mg丙酸。通過添加10.5ml超純水進行再溶解，產生具有5.0mg/ml卡泊芬淨終濃度並且表現出高純度，即約1.1%量的總雜質(如實施例20中所述的HPLC法)的再溶解溶液。再溶解溶液的pH為6.4。低於可見的顆粒>10jam:512個/小瓶；低於可見的顆粒>25pm:16個/小瓶(按照USP29，中"注射劑中的顆粒光阻顆粒計數試驗，，確定低於可見的顆粒；如實施例20中所述；使用10.5ml水各自再溶解3個小瓶，將獲得的溶液轉入FalconTM管)。實施例26:包含二丙酸卡泊芬淨的藥物組合物的製備將如實施例21中所述製備並且加入水至最終體積為10ml的1.75ml溶液轉入具有EppendorfMultipetteTM的10R玻璃小瓶。將小瓶部分塞緊並且凍幹至在小M部形成餅狀物，其中使用作為ChristEpsilon2-6D冷凍乾燥器商購的冷凍乾燥器並且應用如實施例20中所述的方法進行冷凍乾燥。調整加工時間以確保完成初步和第二次乾燥步驟，即延長加工步驟至產物溫度達到儲存溫度。每個凍幹小瓶包含83.5mg二丙酸卡泊芬淨，相當於73.5mg卡泊芬淨鹼，35mg甘露糖醇和52.5mg蔗糖和0.40mg丙酸。通過添加10.5ml超純水進行再溶解，產生具有7.0mg/ml卡泊芬淨終濃度並且表現出高純度，即約1.2%量的總雜質(如實施例20中所述的HPLC法)的再溶解溶液。再溶解溶液的pH為6.4。低於可見的顆粒>10jam:615個/小瓶；低於可見的顆粒>25pm:21個/小瓶(按照USP29,中"注射劑中的顆粒光阻顆粒計數試驗"確定低於可見的顆粒；如實施例20中所述；使用10.5ml水各自再溶解3個小瓶，將獲得的溶液轉入Falcon頂管)。實施例27:包含二丙酸卡泊芬淨的藥物組合物的製備將如實施例22中所述製備並且加入水至最終體積為10ml的1.25ml溶液轉入具有EppendorfMultipette頂的10R玻璃小瓶。將小瓶部分塞緊並且凍幹至在小瓶底部形成餅狀物，其中使用作為ChristEpsilon2-6D冷凍乾燥器商購的冷凍乾燥器並且使用如實施例20中所述的方法進行冷凍乾燥。調整加工時間以確保完成初步和第二次乾燥步驟，即延長加工步驟至產物溫度達到儲存溫度。每個凍幹小瓶包含59.6mg二丙酸卡泊芬淨，相當於52.5mg卡泊芬淨鹼，25mg甘露糖醇和37.5mg蔗糖。通過添加10.5ml超純水進行再溶解，產生具有5.0mg/ml卡泊芬淨終濃度並且表現出高純度，即約1.3%量的總雜質(如實施例20中所述的HPLC法)的再溶解溶液。再溶解溶液的pH為6.5。低於可見的顆粒>10"m:395個/小瓶;低於可見的顆粒>2513個/小瓶(按照USP29，中"注射劑中的顆粒光阻顆粒計數試驗"確定低於可見的顆粒；如實施例20中所述；使用10.5ml水各自再溶解3個小瓶，將獲得的溶液轉入Falcoii頂管)。實施例28:包含二丙酸卡泊芬淨的藥物組合物的製備將如實施例22中所述製備並且加入水至最終體積為10ml的1.75ml溶液轉入具有EppendorfMultipette很的10R玻璃小瓶。將小瓶部分塞緊並且凍幹至在小瓶底部形成餅狀物，其中j吏用作為ChristEpsilon2-6D冷凍乾燥器商購的冷凍乾燥器並且使用如實施例20中所述的方法進行冷凍乾燥。調整加工時間以確保完成初步和第二次乾燥步驟，即延長加工步驟至產物溫度達到儲存溫度。每個凍幹小瓶包含83.5mg二丙酸卡泊芬淨，相當於73.5mg卡泊芬淨鹼，35mg甘露糖醇和52.5mg蔗糖。通過添加10.5ml超純水進行再溶解，產生具有7.0mg/ml卡泊芬淨終濃度並且表現出高純度，即約0.9%量的總雜質(如實施例20中所述的HPLC法)的再溶解溶液。再溶解溶液的pH為6.4。低於可見的顆粒>10ym:587個/小瓶；低於可見的顆粒>25jum:23個/小瓶(按照USP29，中"注射劑中的顆粒光阻顆粒計數試驗"確定低於可見的顆粒；如實施例20中所述；使用10.5ml水各自再溶解3個小瓶，將獲得的溶液轉入FalconTM管)。權利要求1.)藥物組合物，其包含a)卡泊芬淨的藥學上可接受的鹽；b)額外的pH調節劑，其用量低於0.3摩爾當量的所述卡泊芬淨鹽；和c)有效形成凍幹餅狀物的藥學可接受量的賦形劑，優選填充劑。2.)權利要求l的藥物組合物，其中所述的卡泊芬淨的藥學上可接受的鹽為與有機酸的酸加成鹽，所述的有機酸選自乙酸、檸檬酸、酒石酸、丙酸、琥珀酸、草酸、蘋果酸、馬來酸、乳酸、穀氨酸或樸酸。3.)權利要求1或2的藥物組合物，其中所述的卡泊芬淨的藥學上可接受的鹽為二乙酸卡泊芬淨。4.)權利要求1-3中任意項所述的藥物組合物，其中卡泊芬淨鹽與額外的pH調節劑的摩爾比大於4:1，特別是大於10:1。5.)權利要求1-4中任意項的藥物組合物，其中額外的pH調節劑為乙酸。6.)任意上述;)5L利要求的藥物組合物，其中所述的填充劑由一種或多種填充劑組成。7.)權利要求7的組合物，其中所述的填充劑為甘露糖醇、蔗糖或其組合。8.)任意上述權利要求的藥物組合物，其包含a)以卡泊芬淨鹼計算的約0.1mg/ml-約500mg/ml，優選約20mg/ml-約60mg/ml的卡泊芬淨，b)藥學可接受量的pH調節劑，優選乙酸，其可有效提供約5-約7，優選約5.5-約6.5的pH值，c)約10mg/ml-約200mg/ml，優選約40mg/ml-約60mg/ml的為填充劑的賦形劑，優選填充糖類的混合物，其可有效形成凍幹餅狀物，和水。9.)權利要求8的藥物組合物，其包含a)以卡泊芬淨鹼計算的約42mg/ml卡泊芬淨，相當於46.6mg的二乙酸卡泊芬淨，b)藥學可接受量的pH調節劑，優選乙酸，其可有效提供約6.0的pH值，c)約50mg/ml的填充劑，其為約20mg/ml甘露糖醇與約30mg/ml蔗糖的混合物，和水。10.)任意上述權利要求的藥物組合物，其中所述的組合物基本上不含任何額外的pH調節劑。11.)任意上述權利要求的藥物組合物，具有約5-約7，優選約5.5-約6.5，更優選約6.0的pH值。12.)可通過凍幹任意上述權利要求所述藥物組合物獲得並且適合於再溶解成用於腸胃外、優選靜脈內施用的液體組合物的凍乾粉。13.)可通過使用如下液體再溶解權利要求12所述凍千粉獲得的藥物組合物水溶液，優選蒸餾水和/或無菌注射用水，任選包含對羥基苯甲酸甲酯和/或對羥基苯曱酸丙酯和/或0.9%苄醇的抑菌水，或生理鹽水，例如0.9%氯化鈉溶液，或0.45%或0.225%氯化鈉溶液，或林格液和/或林格乳酸溶液。14.)權利要求13的藥物組合物，具有約5-約8，優選約6.0-約7.5的pH值。15.)任意上述;|=又利要求的藥物組合物，其為穩定的製劑。16.)根據權利要求13-15中任意項的藥物製劑，其顯示出低於可見顆粒的數量減少。17.)權利要求16的藥物組合物，具有少於500，優選少於300低於可見的顆粒/小瓶，這些顆粒具有大於10Mm的大小，這些顆粒的數量按照USP27，"注射劑的顆粒"通過光阻顆粒計數試驗確定。18.)任意上述權利要求所述的組合物在製備用於預防和/或治療哺乳動物，優選人中由假絲酵母屬物種(Candidasp.)和/或麴黴屬物種(Aspergillussp.)和/或傑氏肺嚢蟲(Pneumocystisjiroveci)導致的真菌感染或病症的藥物、優選靜脈內用的藥物中的用途。19.)製備包含卡泊芬淨的藥學上可接受的鹽的藥物組合物的方法，該方法包括下列步驟1)將填充劑或填充劑的組合物溶於水，2)向步驟l)中獲得的溶液中加入卡泊芬淨的藥學上可接受的鹽並且將其溶解，3)以低於0.3摩爾當量所述卡泊芬淨鹽的用量加入額外的pH調節劑，4)過濾步驟3)中獲得的溶液，5)冷凍步驟4)中獲得的溶液，和6)凍乾冷凍的溶液。20.)權利要求19的方法，其不包括步驟3)。21.)可通過權利要求19或20的方法獲得的組合物。全文摘要本發明涉及包含作為用於預防和/或治療真菌感染的活性組分的卡泊芬淨的藥學上可接受的鹽的藥物組合物。所述的組合物還包括特定的填充劑和少量pH調節劑或不含pH調節劑，並且可以為液體或固體形式，例如可以為凍幹組合物。所述的組合物顯示出良好的穩定性和從凍乾產品再溶解形成的溶液中減少量的低於可見的顆粒物質。文檔編號A61P31/10GK101516387SQ200780034990公開日2009年8月26日申請日期2007年7月24日優先權日2006年7月26日發明者A·施馬爾達,C·韋爾茨,G·斯蒂鮑爾,H·延內魏因,I·馬赫爾,J·盧德謝爾申請人:桑多斯股份公司