作為β－分泌酶抑制劑治療阿爾茨海默氏病的(4－苯基)哌啶－3－基－苯甲酸酯衍生物...的製作方法

2023-05-30 11:19:56 2

專利名稱：作為β－分泌酶抑制劑治療阿爾茨海默氏病的(4－苯基)哌啶－3－基－苯甲酸酯衍生物 ...的製作方法
技術領域：
本發明涉及用於治療阿爾茨海默氏病的取代的哌啶和哌嗪化合物，更具體涉及能夠抑制β-分泌酶的化合物，所述酶是一種裂解澱粉樣前體蛋白以產生澱粉樣β肽(A-β)的酶，一種在阿爾茨海默氏病患者的腦中發現的澱粉樣斑塊的主要組分。
相關技術描述阿爾茨海默氏症(AD)是一種主要與衰老有關的腦部進行性退化疾病。AD的臨床表徵為記憶、認知、推理、判斷和定位的喪失。隨著該疾病的進展，運動、感覺和語言能力也受到影響，直至多種認知功能的總體性損害。這些認知功能的喪失是逐漸發生的，但通常導致嚴重的損害並在4-12年內最終導致死亡。
阿爾茨海默氏症在腦部可觀察到兩種主要的病理學特徵神經原纖維纏結和澱粉樣(或神經炎性)斑塊，其主要包含已知為AO的肽片段的聚集體。患AD的個體在腦部(β澱粉樣斑塊)和腦血管(β澱粉樣血管病)表現出特徵性肝澱粉樣蛋白沉積以及神經原纖維纏結。神經原纖維纏結不僅發生於阿爾茨海默氏症，還發生於其它痴呆誘導性病症。通過屍體解剖，大量的這類損傷通常發現於人腦中重要的記憶和認知區域。
在更嚴格的解剖學分布中，較少數量的這類損傷發現於大多數高齡者的腦中，而這些高齡者不患有臨床AD。還賦予個體以在患有21三體症候群(唐氏症候群)、具有Dutch-型澱粉樣變性的遺傳性腦出血(HCHWA-D)和其它神經變性疾病的個體的大腦中也具有澱粉樣蛋白生成斑塊和血管性澱粉樣血管病的特徵。β-澱粉樣蛋白是AD的定義性特徵，現在據信它是該疾病進展中的原因性前體或因子。Aβ在負責認知活動的腦部區域中的沉積是AD發展的主要因素。β-澱粉樣斑塊主要由β-澱粉樣多肽(Aβ，有時也稱為βA4)組成。A-β肽由澱粉樣前體蛋白(APP)通過水解得到，其包含39-42個胺基酸。數種被稱為分泌酶的蛋白水解酶與APP的處理過程有關。
Aβ肽通過β-分泌酶作用使APP在N-末端的裂解以及通過γ-分泌酶複合體使APP在C-末端的裂解構成了β-澱粉樣蛋白生成的途徑，即Aβ形成的途徑。通過α-分泌酶的APP裂解產生α-sAPP，其是一種不導致β-澱粉樣斑塊形成的APP分泌形式。這種替代途徑阻止了A-β的形成。APP的蛋白水解加工片段的描述出現於，例如美國專利5,441,870；5,721,130；以及5,942,400。
現已識別天冬氨酸蛋白酶是負責APP在β-分泌酶裂解位點進行加工的酶。β-分泌酶以不同的名稱被公開，包括BACE、ASp和Memapsin。例如，參見，Sindha等，1999，Nature 402537-554(p501)和公開的PCT申請WO00/17369。
有數條證據表明，β-澱粉樣肽(Aβ)的進行性腦部沉積在AD的發病機理中起著決定性作用並且先於認知症狀數年或數十年。例如，參見Selkoe，1991，Neuron 6487。現已證實，培養基中生長的神經元細胞釋放Aβ，並且正常個體和AD患者的腦脊液(CSF)中都存在Aβ。例如，參見Seubert等，1992，Nature 359325-327。
已證實，通過β-分泌酶的APP加工導致Aβ肽聚集，因此AD的治療需要抑制該酶的活性。APP在β-分泌酶裂解位點的體內加工被認為是AD產生的限性步驟，因此是治療AD的靶位點。例如參見，SabbaghM等，1997，Alz.Dis.Rev.3，1-19。
BACE1剔除小鼠不能產生Aβ但存在正常的表現型。當與可過量表達APP的轉基因小鼠交配時，與對照動物相比，其後代表現出腦部提取物中的Aβ量減少(Luo等，2001 Nature Neuroscience 4231-232)。該證據進一步支持了下述推論，即抑制β-分泌酶活性和減少腦部Aβ為AD和其它β澱粉樣疾病提供了治療方法。
目前仍沒有阻止、預防或逆轉阿爾茨海默氏症進展的有效治療方法。因此，急需能減緩阿爾茨海默氏症發展和/或首先能預防該疾病的藥物。
因此，需要用於治療和預防以β澱粉樣沉積或斑塊為特徵的疾病例如AD的化合物，所述化合物是β-分泌酶有效抑制劑、抑制β-分泌酶介導的APP裂解、是Aβ產生的有效抑制劑，和/或有效減少β澱粉樣沉積或斑塊。
發明概述本發明包括具有以下表示的分子式的取代的哌啶和哌嗪化合物，包含此化合物的藥物組合物和將這種化合物或組合物用於治療阿爾茨海默氏病的方法，更為具體而言，本發明包括能夠抑制β-分泌酶的化合物，所述酶是一種將澱粉樣前體蛋白裂解以產生A-β肽的酶，一種在阿爾茨海默氏病患者的腦中發現的澱粉樣斑塊的主要成分。
在一個方面，本發明提供式I的化合物 或其藥學上可接受的鹽或酯，其中Z為CH或N；其中R1和R3獨立地為(I)任選被一、二或三個獨立地選自以下的取代基取代的C1-C10烷基C1-C3烷基、-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-SH、-C≡N、-CF3、C1-C3烷氧基、-O-苯基、其中的R1-a和R1-b獨立地為-H或C1-C6烷基的-NR1-aR1-b、-OC＝ONR1-aR1-b、-S(＝O)0-2R1-a、-NR1-aC＝ONR1-aR1-b、-C＝ONR1-aR1-b和-S(＝O)2NR1-aR1-b、-(CH2)0-3-(C3-C8)環烷基，其中環烷基可以任選被一、二或三個選自以下的取代基取代C1-C3烷基、-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-SH、-C≡N、-CF3、C1-C6烷氧基、-O-苯基、-CO-OH、-CO-O-(C1-C4烷基)、-NR1-aR1-b、C1-C3烷氧基-(R1-芳基)、C1-C3烷氧基-(R1- 雜芳基)，(II)-(CH2)n1-(R1-芳基)，其中n1為0或1，且其中R1-芳基為苯基、1-萘基、2-萘基和茚滿基、茚基、二氫萘基、萘滿基，所述基團任選在芳環上被一、二、三或四個以下獨立選擇的取代基取代(1)任選被一、二或三個獨立地選自以下的取代基取代的C1-C6烷基C1-C3烷基、-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-SH、-S(C1-6烷基)、-S(芳基-C1-6烷基)、-S(雜芳基-C1-6烷基)、-S＝O(C1-6烷基)、-S＝O(芳基-C1-6烷基)、-S＝O(雜芳基-C1-6烷基)、-SO2(C1-6烷基)、-SO2(芳基-C1-6烷基)、-SO2(雜芳基-C1-6烷基)、-NR1-aR1-b、-C≡N、-CF3、C1-C3烷氧基、C1-C3烷氧基-(R1-芳基)、C1-C3烷氧基-(R1-雜芳基)，(2)具有一個或二個雙鍵，任選被一、二或三個獨立地選自以下的取代基取代的C2-C6鏈烯基-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-SH、-S(C1-6烷基)、-S(芳基-C1-6烷基)、-S(雜芳基-C1-6烷基)、-S＝O(C1-6烷基)、-S＝O(芳基-C1-6烷基)、-S＝O(雜芳基-C1-6烷基)、-SO2(C1-6烷基)、-SO2(芳基-C1-6烷基)、-SO2(雜芳基-C1-6烷基)、-C≡N、-CF3、C1-C3烷氧基、-NR1-aR1-b、C1-C3烷氧基-(R1-芳基)、C1-C3烷氧基-(R1-雜芳基)，(3)具有一個或二個叄鍵，任選被一、二或三個獨立地選自以下的取代基取代的C2-C6炔基-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-SH、-S(C1-6烷基)、-S(芳基-C1-6烷基)、-S(雜芳基-C1-6烷基)、-S＝O(C1-6-烷基)、-S＝O(芳基-C1-6烷基)、-S＝O(雜芳基-C1-6烷基)、-SO2(C1-6烷基)、-SO2(芳基-C1-6烷基)、-SO2(雜芳基-C1-6烷基)、-C≡N、-CF3、C1-C3烷氧基、-NR1-aR1-b、C1-C3烷氧基-(R1-芳基)、C1-C3烷氧基-(R1-雜芳基)，(4)-F、Cl、-Br和-I，(5)任選被一、二或三個-F取代的-C1-C6烷氧基，(6)-NRN-2RN-3，其中RN-2和RN-3如以下定義，(7)-OH，(8)-C≡N，(9)任選被一、二或三個選自以下的取代基取代的C3-C7環烷基-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-SH、-S(C1-6烷基)、-S(芳基-C1-6烷基)、-S(雜芳基-C1-6烷基)、-S＝O(C1-6烷基)、-S＝O(芳基-C1-6烷基)、-S＝O(雜芳基-C1-6烷基)、-SO2(C1-6烷基)、-SO2(芳基-C1-6烷基)、-SO2(雜芳基-C1-6烷基)、-C≡N、-CF3、C1-C3烷氧基、-NR1-aR1-b、C1-C3烷氧基-(R1-芳基)、C1-C3烷氧基(R1-雜芳基)，(10)-CO-(C1-C4烷基)，(11)-SO2-NR1-aR1-b，(12)-CO-NR1-aR1-b，(13)-SO2-(C1-C4烷基)，(III)-(CH2)n1-(R1-雜芳基)，其中n1如以上定義，且其中R1-雜芳基選自吡啶基、嘧啶基、喹啉基、苯並噻吩基、吲哚基、吲哚啉基、噠嗪基；吡嗪基、異吲哚基、異喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、2，3-二氮雜萘基、咪唑基、異唑基、吡唑基、唑基、噻唑基、中氮茚基、吲唑基、苯並噻唑基、苯並咪唑基、苯並呋喃基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、二唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、唑並吡啶基、咪唑並吡啶基、異噻唑基、1，5-二氮雜萘基、噌啉基、咔唑基、β-咔啉基、異色滿基、色滿基、四氫異喹啉基、異吲哚啉基、異苯並四氫呋喃基、異苯並四氫噻吩基、異苯並噻吩基、苯並唑基、吡啶並吡啶基、苯並四氫呋喃基、苯並四氫噻吩基、嘌呤基、苯並二茂基(benzodioxolyl)、三嗪基、吩嗪基、吩噻嗪基、蝶啶基、苯並噻唑基、咪唑並吡啶基、咪唑並噻唑基、二氫苯並異嗪基、苯並異嗪基、苯並嗪基、二氫苯並異噻嗪基、苯並吡喃基、苯並噻喃基、香豆素基、異香豆素基、色酮基、二氫色原酮基、吡啶基-N-氧化物、四氫喹啉基、二氫喹啉基、二氫喹啉酮基、二氫異喹啉酮基、二氫香豆素基、二氫異香豆素基、異吲哚啉酮基、苯並二烷基、苯並唑啉酮基、吡咯基N-氧化物、嘧啶基N-氧化物、噠嗪基N-氧化物、吡嗪基N-氧化物、喹啉基N-氧化物、吲哚基N-氧化物、吲哚啉基N-氧化物、異喹啉基N-氧化物、喹唑啉基N-氧化物、喹喔啉N-氧化物、2，3-二氮雜萘基N-氧化物、咪唑基N-氧化物、異唑基N-氧化物、唑基N-氧化物、噻唑基N-氧化物、中氮茚基N-氧化物、吲唑基N-氧化物、苯並噻唑基N-氧化物、苯並咪唑基N-氧化物、吡咯基N-氧化物、二唑基N-氧化物、噻二唑基N-氧化物、三唑基N-氧化物、四唑基N-氧化物、苯並噻喃基S-氧化物、苯並噻喃基S，S-二氧化物，其中R1-雜芳基通過被氫取代的母體R1-雜芳基的任意環原子與-(CH2)n1-結合，從而使R1-雜芳基的新鍵代替氫原子和它的鍵，其中雜芳基任選被一、二、三或四個以下基團取代(1)任選被一、二或三個獨立地選自以下的取代基取代的C1-C6烷基C1-C3烷基、-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-SH、-S(C1-6烷基)、-S(芳基-C1-6烷基)、-S(雜芳基-C1-6烷基)、-S＝O(C1-6烷基)、-S＝O(芳基-C1-6烷基)、-S＝O(雜芳基-C1-6烷基)、-SO2(C1-6烷基)、-SO2(芳基-C1-6烷基)、-SO2(雜芳基-C1-6烷基)、-NR1-aR1-b、-C≡N、-CF3、C1-C3烷氧基、C1-C3烷氧基-(R1-芳基)、C1-C3烷氧基-(R1-雜芳基)，(2)具有一個或二個雙鍵，任選被一、二或三個獨立地選自以下的取代基取代的C2-C6鏈烯基-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-SH、-S(C1-6烷基)、-S(芳基-C1-6烷基)、-S(雜芳基-C1-6烷基)、-S＝O(C1-6烷基)、-S＝O(芳基-C1-6烷基)、-S＝O(雜芳基-C1-6烷基)、-SO2(C1-6烷基)、-SO2(芳基-C1-6烷基)、-SO2(雜芳基-C1-6烷基)、-C≡N、-CF3、C1-C3烷氧基、-NR1-aR1-b、C1-C3烷氧基-(R1-芳基)、C1-C3烷氧基-(R1-雜芳基)，(3)具有一個或二個叄鍵，任選被一、二或三個獨立地選自以下的取代基取代的C2-C6炔基-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-SH、-S(C1-6烷基)、-S(芳基-C1-6烷基)、-S(雜芳基-C1-6烷基)、-S＝O(C1-6-烷基)、-S＝O(芳基-C1-6烷基)、-S＝O(雜芳基-C1-6烷基)、-SO2(C1-6烷基)、-SO2(芳基-C1-6烷基)、-SO2(雜芳基-C1-6烷基)、-C≡N、-CF3、C1-C3烷氧基、-NR1-aR1-b、C1-C3烷氧基-(R1-芳基)、C1-C3烷氧基-(R1-雜芳基)，(4)-F、Cl、-Br和-I，(5)任選被一、二或三個-F取代的-C1-C6烷氧基，(6)-NRN-2RN-3，(7)-OH，(8)-C≡N，(9)任選被一、二或三個選自以下的取代基取代的C3-C7環烷基-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-SH、-S(C1-6烷基)、-S(芳基-C1-6烷基)、-S(雜芳基-C1-6烷基)、-S＝O(C1-6烷基)、-S＝O(芳基-C1-6烷基)、-S＝O(雜芳基-C1-6烷基)、-SO2(C1-6烷基)、-SO2(芳基-C1-6烷基)、-SO2(雜芳基-C1-6烷基)、-C≡N、-CF3、C1-C3烷氧基、-NR1-aR1-b、C1-C3烷氧基-(R1-芳基)、C1-C3烷氧基(R1-雜芳基)，(10)-CO-(C1-C4烷基)，(11)-SO2-NR1-aR1-b，(12)-CO-NR1-aR1-b，(13)-SO2-(C1-C4烷基)，條件是當n1為0時，R1-雜芳基不通過氮與碳鏈結合，(IV)-(CH2)n1-(R1-雜環)其中n1如以上定義，而R1-雜環選自嗎啉基、硫代嗎啉基、硫代嗎啉基S-氧化物、硫代嗎啉基S，S-二氧化物、哌嗪基、高哌嗪基、吡咯烷基、吡咯啉基、四氫吡喃基、哌啶基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、高哌啶基、高嗎啉基、高硫代嗎啉基、高硫代嗎啉基S，S-二氧化物、唑烷酮基、二氫吡唑基、二氫吡咯基、二氫吡嗪基、二氫吡啶基、二氫嘧啶基、二氫呋喃基、二氫吡喃基、四氫噻吩基S-氧化物、四氫噻吩基S，S-二氧化物、高硫代嗎啉基S-氧化物，其中R1-雜環基通過被氫取代的母體R1-雜環基的任意原子進行結合，從而使R1-雜環基的新鍵代替氫原子和它的鍵，其中雜環基任選被一、二、三或四個以下基團取代(1)任選被一、二或三個獨立地選自以下的取代基取代的C1-C6烷基C1-C3烷基、-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-SH、-S(C1-6烷基)、-S(芳基-C1-6烷基)、-S(雜芳基-C1-6烷基)、-S＝O(C1-6烷基)、-S＝O(芳基-C1-6烷基)、-S＝O(雜芳基-C1-6烷基)、-SO2(C1-6烷基)、-SO2(芳基-C1-6烷基)、-SO2(雜芳基-C1-6烷基)、-NR1-aR1-b、-C≡N、-CF3、C1-C3烷氧基、C1-C3烷氧基-(R1-芳基)、C1-C3烷氧基-(R1-雜芳基)，(2)具有一個或二個雙鍵，任選被一、二或三個獨立地選自以下的取代基取代的C2-C6鏈烯基-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-SH、-S(C1-6烷基)、-S(芳基-C1-6烷基)、-S(雜芳基-C1-6烷基)、-S＝O(C1-6烷基)、-S＝O(芳基-C1-6烷基)、-S＝O(雜芳基-C1-6烷基)、-SO2(C1-6烷基)、-SO2(芳基-C1-6烷基)、-SO2(雜芳基-C1-6烷基)、-C≡N、-CF3、C1-C3烷氧基、-NR1-aR1-b、C1-C3烷氧基-(R1-芳基)、C1-C3烷氧基-(R1-雜芳基)，(3)具有一個或二個叄鍵，任選被一、二或三個獨立地選自以下的取代基取代的C2-C6炔基-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-SH、-S(C1-6烷基)、-S(芳基-C1-6烷基)、-S(雜芳基-C1-6烷基)、-S＝O(C1-6-烷基)、-S＝O(芳基-C1-6烷基)、-S＝O(雜芳基-C1-6烷基)、-SO2(C1-6烷基)、-SO2(芳基-C1-6烷基)、-SO2(雜芳基-C1-6烷基)、-C≡N、-CF3、C1-C3烷氧基、-NR1-aR1-b、C1-C3烷氧基-(R1-芳基)、C1-C3烷氧基-(R1-雜芳基)，(4)-F、-Cl、-Br和I，(5)任選被一、二或三個-F取代的-C1-C6烷氧基，(6)-NRN-2RN-3，(7)-OH，(8)-C≡N，(9)任選被一、二或三個選自以下的取代基取代的C3-C7環烷基-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-SH、-S(C1-6烷基)、-S(芳基-C1-6烷基)、-S(雜芳基-C1-6烷基)、-S＝O(C1-6烷基)、-S＝O(芳基-C1-6烷基)、-S＝O(雜芳基-C1-6烷基)、-SO2(C1-6烷基)、-SO2(芳基-C1-6烷基)、-SO2(雜芳基-C1-6烷基)、-C≡N、-CF3、C1-C3烷氧基、-NR1-aR1-b、C1-C3烷氧基-(R1-芳基)、C1-C3烷氧基(R1-雜芳基)，(10)-CO-(C1-C4烷基)，(11)-SO2-NR1-aR1-b，(12)-CO-NR1-aR1-b，(13)-SO2-(C1-C4烷基)，(14)＝O，條件是當n1為0時，R1-雜環不通過氮與碳鏈結合；(V)-H；(VI)RN-1-XN-，其中XN選自(A)-CO-，(B)-SO2-，其中，RN-1選自(A)RN-芳基，其中RN-芳基為苯基、1-萘基、2-萘基、萘滿基、茚滿基、二氫萘基或6，7，8，9-四氫-5H-苯並[a]環庚烯基，任選被一、二或三個可以相同或不同的以下取代基取代(1)任選被一、二或三個獨立地選自以下的取代基取代的C1-C6烷基C1-C3烷基、-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-SH、-S(C1-6烷基)、-S(芳基-C1-6烷基)、-S(雜芳基-C1-6烷基)、-S＝O(C1-6烷基)、-S＝O(芳基-C1-6烷基)、-S＝O(雜芳基-C1-6烷基)、-SO2(C1-6烷基)、-SO2(芳基-C1-6烷基)、-SO2(雜芳基-C1-6烷基)、-C≡N、-CF3、C1-C3烷氧基、-NR1-aR1-b、C1-C3烷氧基-(R1-芳基)、C1-C3烷氧基-(R1-雜芳基)，(2)-OH，(3)-NO2，(4)-F、-Cl、-Br、-I，(5)-CO-OH，(6)-C≡N，(7)-(CH2)0-4-CO-NRN-2RN-3，其中RN-2和RN-3相同或不同並選自(a)-H，(b)-C1-C6烷基，任選被一個選自以下的取代基取代(i)-OH，(ii)-NH2，(c)-C1-C6烷基，任選被1-3個獨立地選自以下的基團取代-F、-Cl、-Br和-I，(d)-C3-C7環烷基，(e)-(C1-C2烷基)-(C3-C7環烷基)，(f)-(C1-C6烷基)-O-(C1-C3烷基)，(g)具有一個或二個雙鍵的-C2-C6鏈烯基，(h)具有一個或二個叄鍵的-C2-C6炔基，(i)具有一個雙鍵和一個叄鍵的-C1-C6烴基鏈，(j)-R1-芳基，(k)-R1-雜芳基，(8)-(CH2)0-4-CO-(C1-C12烷基)，(9)-(CH2)0-4-CO-(具有一、二或三個雙鍵的C2-C12鏈烯基)，(10)-(CH2)0-4-CO-(具有一、二或三個叄鍵的C2-C12炔基)，(11)-(CH2)0-4-CO-(C3-C7環烷基)，(12)-(CH2)0-4-CO-R1-芳基，(13)-(CH2)0-4-CO-R1-雜芳基，
(14)-(CH2)0-4-CO-R1-雜環，(15)-(CH2)0-4-CO-RN-4，其中RN-4選自嗎啉基、硫代嗎啉基、哌嗪基、哌啶基、高嗎啉基、高硫代嗎啉基、高硫代嗎啉基S-氧化物、高硫代嗎啉基S，S-二氧化物、吡咯啉基和吡咯烷基，其中各個基團任選被一、二、三或四個C1-C6烷基取代，(16)-(CH2)0-4-CO-O-RN-5，其中RN-5選自(a)C1-C6烷基，(b)-(CH2)0-2-(R1-芳基)，(c)含有一個或二個雙鍵的C2-C6鏈烯基，(d)含有一個或二個叄鍵的C2-C6炔基，(e)C3-C7環烷基，(f)-(CH2)0-2-(R1-雜芳基)，(17)-(CH2)0-4-SO2-NRN-2RN-3，(18)-(CH2)0-4-SO-(C1-C8烷基)，(19)-(CH2)0-4-SO2-(C1-C12烷基)，(20)-(CH2)0-4-SO2-(C3-C7環烷基)，(21)-(CH2)0-4-N(H或RN-5)-CO-O-RN-5，其中RN-5可以相同或不同，(22)-(CH2)0-4-N(H或RN-5)-CO-N(RN-5)2，其中各個RN-5在此獨立地定義，(23)-(CH2)0-4-N-CS-N(RN-5)2，其中各個RN-5在此獨立地定義，(24)-(CH2)0-4-N(-H或RN-5)-CO-RN-2，(25)-(CH2)0-4-NRN-2RN-3，(26)-(CH2)0-4-RN-4，(27)-(CH2)0-4-O-CO-(C1-C6烷基)，(28)-(CH2)0-4-O-P(O)-(ORN-1)2，其中RN-1為-H或C1-C4烷基，(29)-(CH2)0-4-O-CO-N(RN-5)2，(30)-(CH2)0-4-O-CS-N(RN-5)2，(31)-(CH2)0-4-O-(RN-5)2，(32)-(CH2)0-4-O-(RN-5)2-COOH，
(33)-(CH2)0-4-S-(RN-5)2，(34)-(CH2)0-4-O-(任選被一、二、三、四或五個-F取代的C1-C6烷基)，(35)C3-C7環烷基，(36)具有一個或二個雙鍵並任選被以下基團取代的C2-C6鏈烯基C1-C3烷基、-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-SH、-S(C1-6烷基)、-S(芳基-C1-6烷基)、-S(雜芳基-C1-6烷基)、-S＝O(C1-6烷基)、-S＝O(芳基-C1-6烷基)、-S＝O(雜芳基-C1-6烷基)、-SO2(C1-6烷基)、-SO2(芳基-C1-6烷基)、-SO2(雜芳基-C1-6烷基)、-C≡N、-CF3、C1-C3烷氧基、-NR1-aR1-b、C1-C3烷氧基-(R1-芳基)、C1-C3烷氧基-(R1-雜芳基)，(37)具有一個或二個叄鍵並任選被以下基團取代的C2-C6炔基C1-C3烷基、-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-SH、-S(C1-6烷基)、-S(芳基-C1-6烷基)、-S(雜芳基-C1-6烷基)、-S＝O(C1-6烷基)、-S＝O(芳基-C1-6烷基)、-S＝O(雜芳基-C1-6烷基)、-SO2(C1-6烷基)、-SO2(芳基-C1-6烷基)、-SO2(雜芳基-C1-6烷基)、-C≡N、-CF3、C1-C3烷氧基、-NR1-aR1-b、C1-C3烷氧基-(R1-芳基)、C1-C3烷氧基-(R1-雜芳基)，(38)-(CH2)0-4-N(-H或RN-5)-SO2-RN-2，或者(39)-(CH2)0-4-C3-C7環烷基，(B)-RN-雜芳基，其中RN-雜芳基的定義與R1-雜芳基相同，其中RN-雜芳基通過被氫取代的母體RN-雜芳基的任何原子結合，從而使RN-雜芳基的新鍵代替氫原子和它的鍵，其中雜芳基任選被一、二、三或四個獨立地選自以下的基團取代(1)C1-C6烷基，任選被一、二或三個選自以下的取代基取代C1-C3烷基、-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-SH、-S(C1-6烷基)、-S(芳基-C1-6烷基)、-S(雜芳基-C1-6烷基)、-S＝O(C1-6烷基)、-S＝O(芳基-C1-6烷基)、-S＝O(雜芳基-C1-6烷基)、-SO2(C1-6烷基)、-SO2(芳基-C1-6烷基)、-SO2(雜芳基-C1-6烷基)、-C≡N、-CF3、C1-C3烷氧基和-NR1-aR1-b、C1-C3烷氧基-(R1-芳基)、C1-C3烷氧基-(R1-雜芳基)，(2)-OH，(3)-NO2，
(4)-F、-Cl、-Br、-I，(5)-CO-OH，(6)-C≡N，(7)-(CH2)0-4-CO-NRN-2RN-3，(C)RN-芳基-W-RN-芳基，(D)RN-芳基-W-RN-雜芳基，(E)RN-芳基-W-RN-雜環，其中RN-雜環與R1-雜環相同，(F)RN-雜芳基-W-RN-芳基，(G)RN-雜芳基-W-RN-雜芳基，(H)RN-雜芳基-W-RN-雜環，(I)RN-雜環-W-RN-芳基，(J)RN-雜環-W-RN-雜芳基，(K)RN-雜環-W-RN-雜環，且其中W為(1)-(CH2)0-4-，(2)-O-，(3)-S(O)0-2-，(4)-N(RN-5)-，或(5)-CO-，(VII)-(CRC-xRC-y)0-4-RC-芳基，其中RC-x和RC-y為-H，任選被一個或二個-OH取代的C1-C4烷基，任選被一、二或三個以下基團取代的C1-C4烷氧基-F，-(CH2)0-4-C3-C7環烷基，含有一個或二個雙鍵的C2-C6鏈烯基，含有一個或二個叄鍵的C2-C6炔基，苯基，且其中RC-X和RC-y與它們結合的碳一起形成三、四、五、六和七個碳原子的碳環，任選其中一個碳原子被選自以下的雜原子取代-O-、-S-、-SO2-、-NRN-2，而RC-芳基與RN-芳基相同，
(VIII)-(CRC-xRC-y)0-4-RC-芳基-RC-芳基，(IX)-(CRC-xRC-y)0-4-RC-芳基-RC-雜芳基，(X)-(CRC-xRC-y)0-4-RC-雜芳基-RC-芳基，(XI)-(CRC-xRC-y)0-4-RC-雜芳基-RC-雜芳基，(XII)-(CRC-xRC-y)0-4-RC-芳基-RC-雜環，而RC-雜環與RN-雜環相同，(XIII)-(CRC-xRC-y)0-4-RC-雜芳基-RC-雜環，(XIV)-(CRC-xRC-y)0-4-RC-雜環-RC-芳基，(XV)-(CRC-xRC-y)0-4-RC-雜環-RC-雜芳基，(XVI)-(CRC-xRC-y)0-4-RC-雜環-RC-雜環，(XVII)-[C(RC-1)(RC-2)]1-3-CO-N-(RC-3)2，其中RC-1和RC-2相同或不同並選自(A)-H，(B)任選被一、二或三個選自以下的取代基取代的-C1-C6烷基C1-C3烷基、-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-SH、-S(C1-C6烷基)、-S(芳基-C1-6烷基)、-S(雜芳基-C1-6烷基)、-S＝O(C1-6烷基)、-S＝O(芳基-C1-6烷基)、-S＝O(雜芳基-C1-6烷基)、-SO2(C1-6烷基)、-SO2(芳基-C1-6烷基)、-SO2(雜芳基-C1-6烷基)、-C≡N、-CF3、C1-C6烷氧基、-O-苯基、-NR1-aR1-b、C1-C3烷氧基-(R1-芳基)、C1-C3烷氧基-(R1-雜芳基)，(C)具有一個或二個雙鍵，任選被一、二或三個選自以下的取代基取代的C2-C6鏈烯基C1-C3烷基、-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-SH、-S(C1-6烷基)、-S(芳基-C1-6烷基)、-S(雜芳基-C1-6烷基)、-S＝O(C1-6烷基)、-S＝O(芳基-C1-6烷基)、-S＝O(雜芳基-C1-6烷基)、-SO2(C1-6烷基)、-SO2(芳基-C1-6烷基)、-SO2(雜芳基-C1-6烷基)、-C≡N、-CF3、C1-C6烷氧基、-O-苯基、-NR1-aR1-b、C1-C3烷氧基-(R1-芳基)、C1-C3烷氧基-(R1-雜芳基)，(D)任選被一、二或三個選自以下的取代基取代的-(CH2)0-4-C3-C7環烷基C1-C3烷基、-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-SH、-S(C1-6烷基)、-S(芳基-C1-6烷基)、-S(雜芳基-C1-6烷基)、-S＝O(C1-6烷基)、-S＝O(芳基-C1-6烷基)、-S＝O(雜芳基-C1-6烷基)、-SO2(C1-6烷基)、-SO2(芳基-C1-6烷基)、-SO2(雜芳基-C1-6烷基)、-C≡N、-CF3、C1-C6烷氧基、-O-苯基、-NR1-aR1-b、C1-C3烷氧基-(R1-芳基)、C1-C3烷氧基-(R1-雜芳基)，
(E)-(C1-C4烷基)-RC′-芳基，其中RC′-芳基如關於R1-芳基定義，(F)-(C1-C4烷基)-RC-雜芳基，(G)-(C1-C4烷基)-RC-雜環，(H)-RC-雜芳基，(I)-RC-雜環，和(J)-RC′-芳基，且其中RC-3相同或不同並且為(A)-H，(B)任選被一、二或三個選自以下的取代基取代的-C1-C6烷基C1-C3烷基、-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-S、-S(C1-6烷基)、-S(芳基-C1-6烷基)、-S(雜芳基-C16烷基)、-S＝O(C1-6烷基)、-S＝O(芳基-C1-6烷基)、-S＝O(雜芳基-C1-6烷基)、-SO2(C1-6烷基)、-SO2(芳基-C1-6烷基)、-SO2(雜芳基-C1-6烷基)、-C≡N、-CF3、C1-C6烷氧基、-O-苯基和-NR1-aR1-b、C1-C3烷氧基-(R1-芳基)、C1-C3烷氧基-(R1-雜芳基)，(C)-(CH2)0-4-C3-C7環烷基，(D)-(C1-C4烷基)-RC′-芳基，(E)-(C1-C4烷基)-RC-雜芳基，或(F)-(C1-C4烷基)-RC-雜環，(XVIII)-(CH2)o-Q-(CH2)p-B，其中o和p獨立地為1-4的整數，Q為O、S、SO、-SO2、NR1，而B為C1-6烷基、芳基、雜芳基或雜環；(XIX)-O-R9、-S-R9、-NH-R9或N(R9)2，(XX)-OC(＝O)-R9，(XXI)-C(＝O)O-R9，(XXII)-N(R8)C(＝O)-R9，(XXIII)-C(＝O)N(R8)-R9，(XXIV)-SO2N(R8)C(＝O)-R9，(XXV)-C(＝O)N(R8)SO2-R9，(XXXI)-SO2-R9，其中R8定義為H或任選被1-3個獨立地選自以下的基團取代的C1-C6烷基-OH、-NH2、-F、-Cl、-Br和-I；
其中R9定義為以上的(I)-(XVIII)，且其中R2為C1-C6烷基、環己基、環戊基、吡啶基、苯基、異唑、吡唑、呋喃、噻吩和其它包含碳、氮、氧和硫的五元與六元雜環，該C1-C6烷基、環己基、環戊基、吡啶基、苯基、呋喃、噻吩可以任選被一、二或三個選自以下的基團取代CF3、OCF3、羥基、滷素、C1-2-烷基、C1-2-滷代烷基、氰基、羧基、C1-2-烷氧基羰基、C1-2-羥基烷基、硫代烷基、氨基磺醯基、C1-2-烷基氨基磺醯基、甲基C1-2-滷代烷氧基、氨基、C1-2-烷基氨基、苯基氨基、硝基、C1-2-烷氧基-C1-2-烷基、C1-2-烷基亞磺醯基、C1-2-烷氧基和C1-3-烷硫基。
在本發明的另一方面，R1、R2或R3中至少一個為H；在另一個實施方案中，R1、R2或R3中至少二個為H。
本發明還包括一種治療患有選自以下的疾病或病症並需要這種治療的患者或者預防患者患上選自以下的疾病或病症的方法阿爾茨海默氏病，幫助預防或延遲阿爾茨海默氏病發作，治療患有輕度認知障礙(MCI)的患者和預防或延遲可能經歷從MCI發展至AD的患者阿爾茨海默氏病發作，治療唐氏症候群，治療患有具有Dutch-型澱粉樣變性的遺傳性腦出血的人，治療小腦澱粉樣血管病和預防它的潛在後果，即單一或復發性腦葉出血，治療其它退化性痴呆，包括混合的血管和退化起因的痴呆、與帕金森氏病有關的痴呆、與進行性核上性麻痺有關的痴呆、與皮層基底退化有關的痴呆或者彌散性萊維小體型阿爾茨海默氏病，所述方法包括給這種患者施用治療有效量的式(I)的化合物或其藥學上可接受的鹽或酯。
在一個實施方案中，這種治療方法可以在疾病為阿爾茨海默氏病的時候使用。
在一個實施方案中，這種治療方法可以幫助預防或延遲阿爾茨海默氏病發作。
在一個實施方案中，這種治療方法可以在疾病為輕度認知障礙的時候使用。
在一個實施方案中，這種治療方法可以在疾病為唐氏症候群的時候使用。
在一個實施方案中，這種治療方法可以在疾病為具有Dutch-型澱粉樣變性的遺傳性腦出血的時候使用。
在一個實施方案中，這種治療方法可以在疾病為小腦澱粉樣血管病的時候使用。
在一個實施方案中，這種治療方法可以在疾病為退化性痴呆的時候使用。
在一個實施方案中，這種治療方法可以在疾病為彌散性萊維小體型阿爾茨海默氏病的時候使用。
在一個實施方案中，這種治療方法可以治療現有疾病，例如上列疾病。
在一個實施方案中，這種治療方法可以預防疾病，例如上列疾病，進一步發展。
在一個實施方案中，這種治療方法可以使用治療有效數量口服為大約0.1mg/天至大約3,000，優選大約1,000mg/天；腸胃外、舌下、鼻內、鞘內給藥為大約0.5至大約500mg/天，優選大約100mg/天；貯存給藥和植入為大約0.5mg/天至大約50mg/天；局部給藥為大約0.5mg/天至大約200mg/天；直腸給藥為大約0.5mg至大約500mg。
在一個實施方案中，這種治療方法可以使用治療有效量口服為大約1mg/天至大約100mg/天；腸胃外給藥為大約5至大約50mg/天。
在一個實施方案中，這種治療方法可以使用的口服治療有效量為大約5mg/天至大約50mg/天。
本發明還包括包含式I的化合物或其藥學上可接受的鹽或酯和惰性稀釋劑或可食用載體的藥物組合物。
本發明還包括式I的化合物或其藥學上可接受的鹽或酯用於製備藥物的應用，所述藥物用於治療患有選自以下的疾病或病症並需要這種治療的患者或者預防患者患上選自以下的疾病或病症的方法阿爾茨海默氏病，幫助預防或延遲阿爾茨海默氏病發作，治療患有輕度認知障礙(MCI)的患者和預防或延遲可能經歷從MCI發展至AD的患者阿爾茨海默氏病發作，治療唐氏症候群，治療患有具有Dutch-型澱粉樣變性的遺傳性腦出血的人，治療小腦澱粉樣血管病和預防它的潛在後果，即單一或復發性腦葉出血，治療其它退化性痴呆，包括混合的血管和退化起因的痴呆、與帕金森氏病有關的痴呆、與進行性核上性麻痺有關的痴呆、與皮層基底退化有關的痴呆或者彌散性萊維小體型阿爾茨海默氏病。
在一個實施方案中，式(I)的化合物的這種應用可以在疾病為阿爾茨海默氏病的時候使用。
在一個實施方案中，式(I)的化合物的這種應用可以幫助預防或延遲阿爾茨海默氏病發作。
在一個實施方案中，式(I)的化合物的這種應用可以在疾病為輕度認知障礙的時候使用。
在一個實施方案中，式(I)的化合物的這種應用可以在疾病為唐氏症候群的時候使用。
在一個實施方案中，式(I)的化合物的這種應用可以在疾病為具有Dutch-型澱粉樣變性的遺傳性腦出血的時候使用。
在一個實施方案中，式(I)的化合物的這種應用可以在疾病為小腦澱粉樣血管病的時候使用。
在一個實施方案中，式(I)的化合物的這種應用可以在疾病為退化性痴呆的時候使用。
在一個實施方案中，式(I)的化合物的這種應用可以在疾病為彌散性萊維小體型阿爾茨海默氏病的時候使用。
在一個實施方案中，式(I)的化合物的這種應用使用選自以下酸的藥學上可接受的鹽鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硝酸、硫酸、磷酸、檸檬酸、甲磺酸、其中n為0-4的CH3-(CH2)n-COOH、其中n如以上定義的HOOC-(CH2)n-COOH、HOOC-CH＝CH-COOH和苯基-COOH。
本發明還包括用於以下的方法抑制β-分泌酶活性；在反應混合物中，在Met596和Asp597之間編號為APP-695的胺基酸同工型的位點，或在對應的同工型或其突變體的位點抑制澱粉樣前體蛋白(APP)裂解；抑制細胞中澱粉樣β肽(Aβ)的產生；抑制動物β-澱粉樣斑塊的產生；和治療或預防以腦中β-澱粉樣沉積為特徵的疾病。這些方法各自包括施用治療有效量的式I的化合物或其藥學上可接受的鹽或酯。
本發明還包括一種用於以下的方法抑制β-分泌酶活性，包括使該β-分泌酶暴露於有效抑制量的式I的化合物或其藥學上可接受的鹽或酯。
在一個實施方案中，這種方法包括將該β-分泌酶在體外暴露於該化合物。
在一個實施方案中，這種方法包括該β-分泌酶在細胞內暴露於該化合物。
在一個實施方案中，這種方法包括將該β-分泌酶在動物細胞內暴露於該化合物。
在一個實施方案中，這種方法包括將該β-分泌酶在人體內暴露於該化合物。
本發明還包括一種用於在反應混合物中，在Met596和Asp597之間編號為APP-695的胺基酸同工型的位點，或在對應的同工型或其突變體的位點抑制澱粉樣前體蛋白(APP)裂解的方法，所述方法包括將該反應混合物暴露於有效抑制數量的式I的化合物或其藥學上可接受的鹽或酯。
在一個實施方案中，這種方法使用裂解位點Met652和Asp653之間，編號為APP-751同工型；Met671和Asp672之間，編號為APP-770同工型；APP-695 Swedish突變Leu596和Asp597之間；APP-751 Swedish突變Leu652和Asp653之間；或者APP-770 Swedish突變Leu671和Asp672之間。
在一個實施方案中，這種方法將該反應混合物在體外暴露。
在一個實施方案中，這種方法將該反應混合物在細胞內暴露。
在一個實施方案中，這種方法將該反應混合物在動物細胞內暴露。
在一個實施方案中，這種方法將該反應混合物於人細胞內暴露。
本發明還包括一種抑制細胞內澱粉樣β-肽(Aβ)產生的方法，所述方法包括給該細胞施用有效抑制量的式I的化合物或其藥學上可接受的鹽或酯。
在一個實施方案中，這種方法包括給動物施用。
在一個實施方案中，這種方法包括給人施用。
本發明還包括一種用於抑制動物β-澱粉樣斑塊的產生的方法，所述方法包括給該動物施用有效抑制量的式I的化合的或其藥學上可接受的鹽或酯。
在一個實施方案中，這種方法包括給人施用。
本發明還包括一種用於治療或預防以腦中β-澱粉樣沉積為特徵的疾病的方法，所述方法包括給患者施用有效治療量的式I的化合物或其藥學上可接受的鹽或酯。
在一個實施方案中，這種方法所用化合物的治療量範圍為大約0.1至大約1000mg/天。
在一個實施方案中，這種方法所用化合物的治療量範圍為大約15至大約1500mg/天。
在一個實施方案中，這種方法所用化合物的治療量範圍為大約1至大約100mg/天。
在一個實施方案中，這種方法所用化合物的治療量範圍為大約5至大約50mg/天。
在一個實施方案中，當該疾病為阿爾茨海默氏病時可以使用該方法。
在一個實施方案中，當該疾病為輕度認知障礙、唐氏症候群或具有Dutch型澱粉樣變性的遺傳性腦出血的疾病時可以使用這種方法。
本發明還包括一種包含與式I的化合物或其藥學上可接受的鹽或酯複合的β-分泌酶的組合物。
本發明還包括一種用於生產β-分泌酶複合體的方法，所述方法包括在反應混合物中，在適於生產該複合體的條件下將β-分泌酶暴露於式I的化合物或其藥學上可接受的鹽或酯。
在一個實施方案中，這種方法採用體外暴露。
在一個實施方案中，這種方法所用的反應混合物為細胞。
本發明還包括一種包含能夠組配的組成部分的組成試劑盒，其中至少一個組成部分包括封閉在容器中的式(I)的化合物。
在一個實施方案中，這種組成試劑盒包括凍幹的化合物，而至少一種其它組成部分包括稀釋劑。
本發明還包括一種容器試劑盒，所述試劑盒包括多個容器，各個容器包括一個或多個單位劑量的式I的化合物或其藥學上可接受的鹽或酯。
在一個實施方案中，這種容器試劑盒包括適於口遞送的各個容器，並包括片劑、凝膠或膠囊。
在一個實施方案中，這種容器試劑盒包括各個適於腸胃外遞送的容器，並包括貯存產品、注射器、安瓿或小瓶。
在一個實施方案中，這種容器試劑盒包括各個適於局部遞送的容器，並包括貼片、藥墊、軟膏或乳膏。
本發明還包括一種製劑試劑盒，所述製劑試劑盒包含式I的化合物或其藥學上可接受的鹽或酯和一種或多種選自以下的治療劑抗氧化劑、抗炎劑、γ-分泌酶抑制劑、神經營養劑、乙醯膽鹼酶抑制劑、statin、Aβ肽和抗Aβ抗體。
本發明還包括一種組合物，所述組合物包含式I的化合物或其藥學上可接受的鹽或酯；惰性稀釋劑或可食用載體。
在一個實施方案中，這種組合物包括一種為油的載體。
本發明還包括一種組合物，所述組合物包括式I的化合物或其藥學上可接受的鹽或酯；和粘合劑、賦形劑、崩解劑、潤滑劑或助流劑(gildant)。
本發明還包括一種組合物，所述組合物包括式I的化合物或其藥學上可接受的鹽或酯；其存在於乳膏、軟膏或貼片中。
本發明提供用於抑制β-分泌酶介導的澱粉樣前體蛋白(APP)裂解的化合物、組合物、試劑盒和方法。更具體而言，本發明的化合物、組合物和方法有效地抑制Aβ肽的產生，並用於治療或預防任何與Aβ肽病態有關的人或獸醫疾病或病症。
本發明的化合物、組合物和方法用於治療患有阿爾茨海默氏病(AD)的人，以幫助預防或延遲AD的發作，治療輕度認知障礙(MCI)患者，預防或延遲可能預期經歷從MCI發展至AD的患者的AD發作，治療唐氏症候群，治療具有Dutch型澱粉樣變性的遺傳性腦出血，治療小腦β-澱粉樣血管病和預防它的潛在後果，即單一或復發性腦葉出血，治療其它退化性痴呆，包括混合的血管和退化起因的痴呆、治療與帕金森氏病有關的痴呆、治療與進行性核上性麻痺有關的痴呆、與皮層基底退化有關的痴呆或者彌散性萊維小體型AD。
本發明的化合物具有β-分泌酶抑制活性。本發明化合物的抑制活性是容易證明的，例如使用一種或多種這裡所述或者本領域中已知的試驗證明。
本發明包括一種用於治療患有選自以下的疾病或病症並需要這種治療的患者或者預防患者患上選自以下的疾病或病症的方法阿爾茨海默氏病，幫助預防或延遲阿爾茨海默氏病發作，治療患有輕度認知障礙(MCI)的患者和預防或延遲可能經歷從MCI發展至AD的患者阿爾茨海默氏病發作，治療唐氏症候群，治療患有具有Dutch-型澱粉樣變性的遺傳性腦出血的人，治療小腦澱粉樣血管病和預防它的潛在後果，即單一或復發性腦葉出血，治療其它退化性痴呆，包括混合的血管和退化起因的痴呆、與帕金森氏病有關的痴呆、與進行性核上性麻痺有關的痴呆、與皮層基底退化有關的痴呆或者彌散性萊維小體型阿爾茨海默氏病，所述方法包括給這種患者施用治療有效量的式(I)的化合物或其藥學上可接受的鹽或酯，其中Z、R1、R2和R3如以上和以下定義。
本發明進一步包括用於製備式(I)的化合物或其藥學上可接受的鹽或酯的方法，其中Z、R1、R2和R3如以上和以下定義。
發明詳述本發明涉及式I的化合物或其藥學上可接受的鹽或酯。本發明包括式I和這裡公開的其它化合物的所有立體異構體。
進一步根據上述本發明的實施方案，式I的化合物包括其中的R1和R3獨立地為以下基團的化合物(I)-(CH2)n1-(R1-芳基)，其中n1為0或1，且其中R1-芳基為苯基、1-萘基、2-萘基和茚滿基、茚基、二氫萘基、萘滿基，所述基團任選在芳環上被一、二、三或四個以下獨立選擇的取代基取代(A)任選被一、二或三個獨立地選自以下的取代基取代的C1-C6烷基C1-C3烷基、-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-SH、-C≡N、-CF3、C1-C3烷氧基和-NR1-aR1-b、C1-C3烷氧基-(R1-芳基)、C1-C3烷氧基-(R1-雜芳基)，(B)具有一個或二個雙鍵、任選被一、二或三個選自以下取代基取代的C2-C6鏈烯基-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-SH、-C≡N、-CF3、C1-C3烷氧基和-NR1-aR1-b、C1-C3烷氧基-(R1-芳基)、C1-C3烷氧基-(R1-雜芳基)，(C)具有一個或二個叄鍵、任選被一、二或三個選自以下取代基取代的C2-C6炔基-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-SH、-C≡N、-CF3、C1-C3烷氧基和-NR1-aR1-b、C1-C3烷氧基-(R1-芳基)、C1-C3烷氧基-(R1-雜芳基)，(D)-F、Cl、-Br或-I，(E)任選被一、二或三個-F取代的-C1-C6烷氧基，(F)-NRN-2RN-3，其中RN-2和RN-3獨立地選自(1)-H，(2)任選被一個選自以下的取代基取代的-C1-C6烷基(a)-OH，和(b)-NH2，(3)任選被1-3個-F、-Cl、-Br或-I取代的-C1-C6烷基，(4)-C3-C7環烷基，(5)-(C1-C2烷基)-(C3-C7環烷基)，(6)-(C1-C6烷基)-O-(C1-C3烷基)，(7)具有一個或二個雙鍵的-C2-C6鏈烯基，(8)具有一個或二個叄鍵的-C2-C6炔基，(9)具有一個雙鍵和一個叄鍵的-C1-C6烷基鏈，(10)-R1-芳基，其中R1-芳基如以上定義，和(11)-R1-雜芳基，(G)-OH，(H)-C≡N，(I)任選被一、二或三個選自以下的取代基取代的C3-C7環烷基-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-SH、-C≡N、-CF3、-NR1-aR1-b、C1-C3烷氧基、C1-C3烷氧基-(R1-芳基)、C1-C3烷氧基-(R1-雜芳基)，(K)-CO-(C1-C4烷基)，
(L)-SO2-NR1-aR1-b，(M)-CO-NR1-aR1-b，或者(N)-SO2-(C1-C4烷基)，或者(II)-(CH2)n1-(R1-雜芳基)，其中n1為0或1，且其中R1-雜芳基選自吡啶基、嘧啶基、喹啉基、苯並噻吩基、吲哚基、吲哚啉基、噠嗪基、吡嗪基、異吲哚基、異喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、2，3-二氮雜萘基、咪唑基、異唑基、吡唑基、唑基、噻唑基、中氮茚基、吲唑基、苯並噻唑基、苯並咪唑基、苯並呋喃基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、二唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、唑並吡啶基、咪唑並吡啶基，其中，R1-雜芳基通過被氫取代的母體R1-雜芳基的任何環原子與-(CH2)n1-結合，從而所R1-雜芳基的新鍵代替氫原子和它的鍵，其中雜芳基任選被一、二、三或四個以下基團取代(1)任選被一、二或三個獨立地選自以下的取代基取代的C1-C6烷基C1-C3烷基、-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-SH、-C≡N、-CF3、C1-C3烷氧基和-NR1-aR1-b、C1-C3烷氧基、C1-C3烷氧基-(R1-芳基)、C1-C3烷氧基-(R1-雜芳基)，(2)具有一個或二個雙鍵，任選被一、二或三個獨立地選自以下的取代基取代的C2-C6鏈烯基-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-SH、-C≡N、-CF3、C1-C3烷氧基和-NR1-aR1-b，其中R1-a和R1-b為H或C1-C6烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3烷氧基-(R1-芳基)、C1-C3-烷氧基-(R1-雜芳基)，(3)具有一個或二個叄鍵，任選被一、二或三個獨立地選自以下的取代基取代的C2-C6炔基-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-SH、-C≡N、-CF3、C1-C3烷氧基和-NR1-aR1-b，其中R1-a和R1-b為H或C1-C6烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3烷氧基-(R1-芳基)、C1-C3-烷氧基-(R1-雜芳基)，(4)-F、-Cl、-Br或-I，(5)任選被一、二或三個-F取代的-C1-C6烷氧基，(6)-NRN-2RN-3，(7)-OH，(8)-C≡N，(9)任選被一、二或三個選自以下的取代基取代的C3-C7環烷基-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-SH、-C≡N、-CF3、C1-C3烷氧基和-NR1-aR1-b，其中R1-a和R1-b為H或C1-C6烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3烷氧基-(R1- 芳基)、C1-C3-烷氧基-(R1-雜芳基)，(10)-CO-(C1-C4烷基)，(11)-SO2-NR1-aR1-b，(12)-CO-NR1-aR1-b，或(13)-SO2-(C1-C4烷基)，條件是當n1為0時，R1-雜芳基不通過氮與碳鏈結合。
在另一個實施方案中，R1和R3獨立地為苯基、1-萘基、2-萘基、萘滿基、茚滿基、二氫萘基或6，7，8，9-四氫-5H-苯並[a]環庚基，所述基團中的每一個任選被一、二或三個以下取代基取代，所述取代基可以相同或不同，並且為(1)任選被一、二或三個獨立地選自以下的取代基取代的C1-C6烷基C1-C3烷基、-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-SH、-C≡N、-CF3、C1-C3烷氧基和-NR1-aR1-b、C1-C3烷氧基-、C1-C3烷氧基-(R1-芳基)、C1-C3烷氧基-(R1-雜芳基)，(2)-OH，(3)-NO2，(4)-F、-Cl、-Br或-I，(5)-CO-OH，(6)-C≡N，(7)-(CH2)0-4-CO-NRN-2RN-3，(8)-(CH2)0-4-CO-(C1-C12烷基)，(9)-(CH2)0-4-CO-(具有一、二或三個雙鍵的C2-C12鏈烯基)，(10)-(CH2)0-4-CO-(具有一、二或三個叄鍵的C2-C12炔基)，(11)-(CH2)0-4-CO-(C3-C7環烷基)，(12)-(CH2)0-4-CO-R1-芳基，(13)-(CH2)0-4-CO-R1-雜芳基，(14)-(CH2)0-4-CO-R1-雜環，(15)-(CH2)0-4-CO-RN-4，其中RN-4選自嗎啉基、硫代嗎啉基、哌嗪基、哌啶基、高嗎啉基、高硫代嗎啉基、高硫代嗎啉基S-氧化物、高硫代嗎啉基S，S-二氧化物、吡咯啉基和吡咯烷基，其中各個基團任選被一、二、三或四個C1-C6烷基取代，(16)-(CH2)0-4-CO-O-RN-5，其中RN-5選自(a)C1-C6烷基，(b)-(CH2)0-2-(R1-芳基)，(c)含有一個或二個雙鍵的C2-C6鏈烯基，(d)含有一個或二個叄鍵的C2-C6炔基，(e)C3-C7環烷基，和(f)-(CH2)0-2-(R1-雜芳基)，(17)-(CH2)0-4-SO2-NRN-2RN-3，(18)-(CH2)0-4-SO-(C1-C8烷基)，(19)-(CH2)0-4-SO2-(C1-C12烷基)，(20)-(CH2)0-4-SO2-(C3-C7環烷基)，(21)-(CH2)0-4-N(H或RN-5)-CO-O-RN-5，其中RN-5可以相同或不同，(22)-(CH2)0-4-N(H或RN-5)-CO-N(RN-5)2，其中RN-5可以相同或不同，(23)-(CH2)0-4-N-CS-N(RN-5)2，其中RN-5可以相同或不同，(24)-(CH2)0-4-N(-H或RN-5)-CO-RN-2，其中RN-5和RN-2可以相同或不同，(25)-(CH2)0-4-NRN-2RN-3，其中RN-2和RN-3可以相同或不同，(26)-(CH2)0-4-RN-4，(27)-(CH2)0-4-O-CO-(C1-C6烷基)，(28)-(CH2)0-4-O-P(O)-(ORN-芳基-1)2，其中RN-芳基-1為-H或C1-C4烷基，(29)-(CH2)0-4-O-CO-N(RN-5)2，(30)-(CH2)0-4-O-CS-N(RN-5)2，(31)-(CH2)0-4-O-(RN-5)2，(32)-(CH2)0-4-O-(RN-5)2-COOH，(33)-(CH2)0-4-S-(RN-5)2，
(34)-(CH2)0-4-O-(任選被一、二、三、四或五個-F取代的C1-C6烷基)，(35)C3-C7環烷基，(36)具有一個或二個雙鍵並任選被以下基團取代的C2-C6鏈烯基C1-C3烷基、-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-SH、-C≡N、-CF3、C1-C3烷氧基或-NR1-aR1-b、C1-C3烷氧基-(R1-芳基)、C1-C3烷氧基-(R1-雜芳基)，(37)具有一個或二個叄鍵並任選被以下基團取代的C2-C6炔基C1-C3烷基、-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-SH、-C≡N、-CF3、C1-C3烷氧基或-NR1-aR1-b、C1-C3烷氧基-(R1-芳基)、C1-C3烷氧基-(R1-雜芳基)，(38)-(CH2)0-4-N(-H或RN-5)-SO2-RN-2，其中RN-5和RN-2可以相同或不同，或者(39)-(CH2)0-4-C3-C7環烷基。
在另一個實施方案中，其中R1和R3獨立地為RN-1C(O)-，而RN-1為RN-雜芳基，其中RN-雜芳基選自吡啶基、嘧啶基、喹啉基、苯並噻吩基、吲哚基、吲哚啉基、噠嗪基、吡嗪基、異吲哚基、異喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、2，3-二氮雜萘基、咪唑基、異唑基、吡唑基、唑基、噻唑基、中氮茚基、吲唑基、苯並噻唑基、苯並咪唑基、苯並呋喃基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、二唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、唑並吡啶基、咪唑並吡啶基、異噻唑基、1，5-二氮雜萘基、噌啉基、咔唑基、β-咔啉基、異色滿基、色滿基、四氫異喹啉基、異吲哚啉基、異苯並四氫呋喃基、異苯並四氫噻吩基、異苯並噻吩基、苯並唑基、吡啶並吡啶基、苯並四氫呋喃基、苯並四氫噻吩基、嘌呤基、苯並二茂基、三嗪基、吩嗪基、吩噻嗪基、蝶啶基、苯並噻唑基、咪唑並吡啶基、咪唑並噻唑基、二氫苯並異嗪基、苯並異嗪基、苯並嗪基、二氫苯並異噻嗪基、苯並吡喃基、苯並噻喃基、香豆素基，其中RN-雜芳基通過被氫取代的母體RN-雜芳基上的任何原子結合，從而使RN-雜芳基的新鍵代替氫原子和它的鍵，其中雜芳基任選被一、二、三或四個以下基團取代(1)任選被一、二或三個獨立地選自以下的取代基取代的C1-C6烷基C1-C3烷基、-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-SH、-C≡N、-CF3、C1-C3烷氧基和-NR1-aR1-b、C1-C3烷氧基-(R1-芳基)、C1-C3烷氧基-(R1-雜芳基)，(2)-OH，(3)-NO2，(4)-F、-Cl、-Br或-I，(5)-CO-OH，(6)-C≡N，(7)-(CH2)0-4-CO-NRN-2RN-3，(8)-(CH2)0-4-CO-(C1-C12烷基)，(9)-(CH2)0-4-CO-(具有一、二或三個雙鍵的C2-C12鏈烯基)，(10)-(CH2)0-4-CO-(具有一、二或三個叄鍵的C2-C12炔基)，(11)-(CH2)0-4-CO-(C3-C7環烷基)，(12)-(CH2)0-4-CO-R1-芳基，(13)-(CH2)0-4-CO-R1-雜芳基，(14)-(CH2)0-4-CO-R1-雜環，(15)-(CH2)0-4-CO-RN-4，(16)-(CH2)0-4-CO-O-RN-5，(17)-(CH2)0-4-SO2-NRN-2RN-3，(18)-(CH2)0-4-SO-(C1-C8烷基)，(19)-(CH2)0-4-SO2-(C1-C12烷基)，(20)-(CH2)0-4-SO2-(C3-C7環烷基)，(21)-(CH2)0-4-N(H或RN-5)-CO-O-RN-5，其中RN-5可以相同或不同，(22)-(CH2)0-4-N(H或RN-5)-CO-N(RN-5)2，其中RN-5可以相同或不同，(23)-(CH2)0-4-N-CS-N(RN-5)2，其中RN-5可以相同或不同，(24)-(CH2)0-4-N(-H或RN-5)-CO-RN-2，其中RN-5和RN-2可以相同或不同，(25)-(CH2)0-4-NRN-2RN-3，其中RN-2和RN-3可以相同或不同，(26)-(CH2)0-4-RN-4，
(27)-(CH2)0-4-O-CO-(C1-C6烷基)，(28)-(CH2)0-4-O-P(O)-(ORN-芳基-1)2，其中RN-芳基-1為-H或C1-C4烷基，(29)-(CH2)0-4-O-CO-N(RN-5)2，(30)-(CH2)0-4-O-CS-N(RN-5)2，(31)-(CH2)0-4-O-(RN-5)2，(32)-(CH2)0-4-O-(RN-5)2-COOH，(33)-(CH2)0-4-S-(RN-5)2，(34)-(CH2)0-4-O-(任選被一、二、三、四或五個-F取代的C1-C6烷基)，(35)C3-C7環烷基，(36)具有一個或二個雙鍵並任選被以下基團取代的C2-C6鏈烯基C1-C3烷基、-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-SH、-C≡N、-CF3、C1-C3烷氧基或-NR1-aR1-b、C1-C3烷氧基-(R1-芳基)、C1-C3烷氧基-(R1-雜芳基)，(37)具有一個或二個叄鍵並任選被以下基團取代的C2-C6炔基C1-C3烷基、-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-SH、-C≡N、-CF3、C1-C3烷氧基或-NR1-aR1-b、C1-C3烷氧基-(R1-芳基)、C1-C3烷氧基-(R1-雜芳基)，(38)-(CH2)0-4-N(-H或RN-5)-SO2-RN-2，其中RN-5和RN-2可以相同或不同，或者(39)-(CH2)0-4-C3-C7環烷基。
在另一個實施方案中，其中R1和R3獨立地為RN-1C(O)-；而RN-1為苯基、1-萘基或2-萘基，所述基團中的每一個任選被一、二或三個以下取代基取代，所述取代基可以相同或不同，並且為(1)任選被一、二或三個獨立地選自以下的取代基取代的C1-C6烷基C1-C3烷基、-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-SH、-C≡N、-CF3、C1-C3烷氧基和-NR1-aR1-b、C1-C3烷氧基-(R1-芳基)、C1-C3烷氧基-(R1-雜芳基)，(2)-OH，(3)-NO2，(4)-F、-Cl、-Br或-I，(5)-CO-OH，(6)-C≡N，
(7)-(CH2)0-4-CO-NRN-2RN-3，(8)-(CH2)0-4-CO-(C1-C12烷基)，(9)-(CH2)0-4-CO-(具有一、二或三個雙鍵的C2-C12鏈烯基)，(10)-(CH2)0-4-CO-(具有一、二或三個叄鍵的C2-C12炔基)，(11)-(CH2)0-4-CO-(C3-C7環烷基)，(12)-(CH2)0-4-CO-R1-芳基，(13)-(CH2)0-4-CO-R1-雜芳基，(14)-(CH2)0-4-CO-R1-雜環，(15)-(CH2)0-4-CO-RN-4，其中RN-4選自嗎啉基、硫代嗎啉基、哌嗪基、哌啶基、高嗎啉基、高硫代嗎啉基、高硫代嗎啉基S-氧化物、高硫代嗎啉基S，S-二氧化物、吡咯啉基和吡咯烷基，其中各個基團任選被一、二、三或四個C1-C6烷基取代，(16)-(CH2)0-4-CO-O-RN-5，其中RN-5選自(a)C1-C6烷基，(b)-(CH2)0-2-(R1-芳基)，(c)含有一個或二個雙鍵的C2-C6鏈烯基，(d)含有一個或二個叄鍵的C2-C6炔基，(e)C3-C7環烷基，和(f)-(CH2)0-2-(R1-雜芳基)，(17)-(CH2)0-4-SO2-NRN-2RN-3，(18)-(CH2)0-4-SO-(C1-C8烷基)，(19)-(CH2)0-4-SO2-(C1-C12烷基)，(20)-(CH2)0-4-SO2-(C3-C7環烷基)，(21)-(CH2)0-4-N(H或RN-5)-CO-O-RN-5，其中RN-5可以相同或不同，(22)-(CH2)0-4-N(H或RN-5)-CO-N(RN-5)2，其中RN-5可以相同或不同，(23)-(CH2)0-4-N-CS-N(RN-5)2，其中其中RN-5可以相同或不同，(24)-(CH2)0-4-N(-H或RN-5)-CO-RN-2，其中RN-5和RN-2可以相同或不同，
(25)-(CH2)0-4-NRN-2RN-3，其中RN-2和RN-3可以相同或不同，(26)-(CH2)0-4-RN-4，(27)-(CH2)0-4-O-CO-(C1-C6烷基)，(28)-(CH2)0-4-O-P(O)-(ORN-芳基-1)2，其中RN-芳基-1為-H或C1-C4烷基，(29)-(CH2)0-4-O-CO-N(RN-5)2，(30)-(CH2)0-4-O-CS-N(RN-5)2，(31)-(CH2)0-4-O-(RN-5)2，(32)-(CH2)0-4-O-(RN-5)2-COOH，(33)-(CH2)0-4-S-(RN-5)2，(34)-(CH2)0-4-O-(任選被一、二、三、四或五個-F取代的C1-C6烷基)，(35)C3-C7環烷基，(36)具有一個或二個雙鍵並任選被以下基團取代的C2-C6鏈烯基C1-C3烷基、-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-SH、-C≡N、-CF3、C1-C3烷氧基或-NR1-aR1-b、C1-C3烷氧基-(R1-芳基)、C1-C3烷氧基-(R1-雜芳基)，(37)具有一個或二個叄鍵並任選被以下基團取代的C2-C6炔基C1-C3烷基、-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-SH、-C≡N、-CF3、C1-C3烷氧基或-NR1-aR1-b、C1-C3烷氧基-(R1-芳基)、C1-C3烷氧基-(R1-雜芳基)，(38)-(CH2)0-4-N(-H或RN-5)-SO2-RN-2，其中RN-5和RN-2可以相同或不同，或者(39)-(CH2)0-4-C3-C7環烷基。
在進一步的另一個實施方案中，R1和R3獨立地為RN-1C(O)-；而RN-1為任選被一、二或三個可以相同或不同的以下取代基取代的苯基(1)任選被一、二或三個獨立地選自以下的取代基取代的C1-C6烷基C1-C3烷基、-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-SH、-C≡N、-CF3、C1-C3烷氧基和-NR1-aR1-b、C1-C3烷氧基-(R1-芳基)、C1-C3烷氧基-(R1-雜芳基)，(2)-OH，(3)-NO2，(4)-F、-Cl、-Br或-I，
(5)-CO-OH，(6)-C≡N，(7)-(CH2)0-4-CO-NRN-2RN-3，(8)-(CH2)0-4-CO-(C1-C12烷基)，(9)-(CH2)0-4-CO-(具有一、二或三個雙鍵的C2-C12鏈烯基)，(10)-(CH2)0-4-CO-(具有一、二或三個叄鍵的C2-C12炔基)，(11)-(CH2)0-4-CO-(C3-C7環烷基)，(12)-(CH2)0-4-CO-R1-芳基，(13)-(CH2)0-4-CO-R1-雜芳基，(14)-(CH2)0-4-CO-R1-雜環，(15)-(CH2)0-4-CO-RN-4，其中RN-4選自嗎啉基、硫代嗎啉基、哌嗪基、哌啶基、高嗎啉基、高硫代嗎啉基、高硫代嗎啉基S-氧化物、高硫代嗎啉基S，S-二氧化物、吡咯啉基和吡咯烷基，其中各個基團任選被一、二、三或四個C1-C6烷基取代，(16)-(CH2)0-4-CO-O-RN-5，其中RN-5選自(a)C1-C6烷基，(b)-(CH2)0-2-(R1-芳基)，(c)含有一個或二個雙鍵的C2-C6鏈烯基，(d)含有一個或二個叄鍵的C2-C6炔基，(e)C3-C7環烷基，和(f)-(CH2)0-2-(R1-雜芳基)，(17)-(CH2)0-4-SO2-NRN-2RN-3，(18)-(CH2)0-4-SO-(C1-C8烷基)，(19)-(CH2)0-4-SO2-(C1-C12烷基)，(20)-(CH2)0-4-SO2-(C3-C7環烷基)，(21)-(CH2)0-4-N(H或RN-5)-CO-O-RN-5，其中RN-5可以相同或不同，(22)-(CH2)0-4-N(H或RN-5)-CO-N(RN-5)2，其中RN-5可以相同或不同，(23)-(CH2)0-4-N-CS-N(RN-5)2，其中RN-5可以相同或不同，
(24)-(CH2)0-4-N(-H或RN-5)-CO-RN-2，其中RN-5和RN-2可以相同或不同，(25)-(CH2)0-4-NRN-2RN-3，其中RN-2和RN-3可以相同或不同，(26)-(CH2)0-4-RN-4，(27)-(CH2)0-4-O-CO-(C1-C6烷基)，(28)-(CH2)0-4-O-P(O)-(ORN-芳基-1)2，其中RN-芳基-1為-H或C1-C4烷基，(29)-(CH2)0-4-O-CO-N(RN-5)2，(30)-(CH2)0-4-O-CS-N(RN-5)2，(31)-(CH2)0-4-O-(RN-5)2，(32)-(CH2)0-4-O-(RN-5)2-COOH，(33)-(CH2)0-4-S-(RN-5)2，(34)-(CH2)0-4-O-(任選被一、二、三、四或五個-F取代的C1-C6烷基)，(35)C3-C7環烷基，(36)具有一個或二個雙鍵並任選被以下基團取代的C2-C6鏈烯基C1-C3烷基、-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-SH、-C≡N、-CF3、C1-C3烷氧基或-NR1-aR1-b、C1-C3烷氧基-(R1-芳基)、C1-C3烷氧基-(R1-雜芳基)，(37)具有一個或二個叄鍵並任選被以下基團取代的C2-C6炔基C1-C3烷基、-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-SH、-C≡N、-CF3、C1-C3烷氧基或-NR1-aR1-b、C1-C3烷氧基-(R1-芳基)、C1-C3烷氧基-(R1-雜芳基)，(38)-(CH2)0-4-N(-H或RN-5)-SO2-RN-2，其中RN-5和RN-2可以相同或不同，或者(39)-(CH2)0-4-C3-C7環烷基。
在另一個實施方案中，R1和R3獨立地為RN-1C(O)-；而RN-1為任選被一、二或三個可以相同或不同的以下取代基取代的苯基，並且為(1)任選被一、二或三個獨立地選自以下的取代基取代的C1-C6烷基C1-C3烷基、-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-SH、-C≡N、-CF3、C1-C3烷氧基和-NR1-aR1-b、C1-C3烷氧基-(R1-芳基)、C1-C3烷氧基-(R1-雜芳基)，(2)-OH，(3)-NO2，
(4)-F、-Cl、-Br或-I，(5)-CO-OH，(6)-C≡N，(7)-(CH2)0-4-CO-NRN-2RN-3，(8)-(CH2)0-4-CO-(C1-C12烷基)，(9)-(CH2)0-4-CO-(具有一、二或三個雙鍵的C2-C12鏈烯基)，(10)-(CH2)0-4-CO-(具有一、二或三個叄鍵的C2-C12炔基)，(11)-(CH2)0-4-CO-(C3-C7環烷基)，(12)-(CH2)0-4-CO-R1-芳基，(13)-(CH2)0-4-CO-R1-雜芳基，(14)-(CH2)0-4-CO-R1-雜環，(15)-(CH2)0-4-CO-RN-4，其中RN-4選自嗎啉基、硫代嗎啉基、哌嗪基、哌啶基、高嗎啉基、高硫代嗎啉基、高硫代嗎啉基S-氧化物、高硫代嗎啉基S，S-二氧化物、吡咯啉基和吡咯烷基，其中各個基團任選被一、二、三或四個C1-C6烷基取代，(16)-(CH2)0-4-CO-O-RN-5，其中RN-5選自(a)C1-C6烷基，(b)-(CH2)0-2-(R1-芳基)，(c)含有一個或二個雙鍵的C2-C6鏈烯基，(d)含有一個或二個叄鍵的C2-C6炔基，(e)C3-C7環烷基，和(17)-(CH2)0-4-N(H或RN-5)-CO-O-RN-5，其中RN-5可以相同或不同，(18)-(CH2)0-4-N(H或RN-5)-CO-N(RN-5)2，其中RN-5可以相同或不同，(19)-(CH2)0-4-N-CS-N(RN-5)2，其中RN-5可以相同或不同，(20)-(CH2)0-4-N(-H或RN-5)-CO-RN-2，其中RN-5和RN-2可以相同或不同，(21)-(CH2)0-4-NRN-2RN-3，其中RN-2和RN-3可以相同或不同，(22)-(CH2)0-4-RN-4，
(23)-(CH2)0-4-O-CO-(C1-C6烷基)，(24)-(CH2)0-4-O-CO-N(RN-5)2，(25)-(CH2)0-4-O-CS-N(RN-5)2，(26)-(CH2)0-4-O-(RN-5)2，(27)-(CH2)0-4-O-(RN-5)2-COOH，(28)-(CH2)0-4-O-(任選被一、二、三、四或五個-F取代的C1-C6烷基)，(29)-(CH2)0-4-N(-H或RN-5)-SO2-RN-2，其中RN-5和RN-2可以相同或不同，或者(30)-(CH2)0-4-C3-C7環烷基。
在另一個實施方案中，R1和R3獨立地為RN-1C(O)-；而R1代表-(CH2)n1-苯基，其中n1為0或1，且其中苯基任選被一、二或三個可以相同或不同的以下取代基取代(A)任選被一、二或三個獨立地選自以下的取代基取代的C1-C6烷基C1-C3烷基、-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-SH、-C≡N、-CF3、C1-C3烷氧基和-NR1-aR1-b、C1-C3烷氧基-(R1-芳基)、C1-C3烷氧基-(R1-雜芳基)，(B)具有一個或二個雙鍵，任選被一、二或三個獨立地選自以下的取代基取代的C2-C6鏈烯基-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-SH、-C≡N、-CF3、C1-C3烷氧基和-NR1-aR1-b、C1-C3烷氧基-(R1-芳基)、C1-C3-烷氧基-(R1-雜芳基)，(C)具有一個或二個叄鍵，任選被一、二或三個獨立地選自以下的取代基取代的C2-C6炔基-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-SH、-C≡N、-CF3、C1-C3烷氧基和-NR1-aR1-b、C1-C3烷氧基-(R1-芳基)、C1-C3-烷氧基-(R1-雜芳基)，(D)-F、-Cl、-Br或-I，(E)任選被一、二或三個-F取代的-C1-C6烷氧基，(F)-NRN-2RN-3，其中RN-2和RN-3獨立地選自(1)-H，(2)任選被一個選自以下的取代基取代的-C1-C6烷基(a)-OH，和
(b)-NH2，(3)任選被1-3個-F、-Cl、-Br或-I取代的-C1-C6烷基，(4)-C3-C7環烷基，(5)-(C1-C2烷基)-(C3-C7環烷基)，(6)-(C1-C6烷基)-O-(C1-C3烷基)，(7)具有一個或二個雙鍵的-C2-C6鏈烯基，(8)具有一個或二個叄鍵的-C2-C6炔基，(9)具有一個雙鍵和一個叄鍵的-C1-C6烷基鏈，(10)-R1-芳基，和(11)-R1-雜芳基，(G)-OH，(H)-C≡N，(I)任選被一、二或三個選自以下的取代基取代的C3-C7環烷基-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-SH、-C≡N、-CF3、C1-C3烷氧基和-NR1-aR1-b、C1-C3烷氧基-(R1-芳基)、C1-C3烷氧基-(R1-雜芳基)，(J)-CO-(C1-C4烷基)，(K)-SO2-NR1-aR1-b，(L)-CO-NR1-aR1-b，或者(M)-SO2-(C1-C4烷基)。
在另一個實施方案中，R1和R3獨立地為苯基(C1-C6)烷基，其中苯基任選被一或二個獨立地選自以下的基團取代(A)任選被一、二或三個選自以下的取代基取代的C1-C6烷基C1-C3烷基、-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-SH、-C≡N、-CF3、C1-C3烷氧基和-NR1-aR1-b、C1-C3烷氧基-(R1-芳基)、C1-C3烷氧基-(R1-雜芳基)，(B)-F、Cl、-Br或-I，(C)任選被一、二或三個-F取代的-C1-C6烷氧基，(D)-NRN-2RN-3，其中RN-2和RN-3獨立地選自(1)-H，(2)任選被一個選自以下的取代基取代的-C1-C6烷基(a)-OH，和
(b)-NH2，(3)任選被1-3個-F、-Cl、-Br或-I取代的-C1-C6烷基，(4)-C3-C7環烷基，(5)-(C1-C2烷基)-(C3-C7環烷基)，(6)-(C1-C6烷基)-O-(C1-C3烷基)，(9)具有一個雙鍵和一個叄鍵的-C1-C6烷基鏈，(E)-OH，(F)-C≡N，(G)任選被一、二或三個選自以下的取代基取代的C3-C7環烷基-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-SH、-C≡N、-CF3、C1-C3烷氧基和-NR1-aR1-b、C1-C3烷氧基-(R1-芳基)、C1-C3烷氧基-(R1-雜芳基)，(H)-CO-(C1-C4烷基)，(I)-SO2-NR1-aR1-b，其中R1-a和R1-b如以上定義，或(J)-CO-NR1-aR1-b，其中R1-a和R1-b如以上定義。
代表性R1和R3基團還獨立地包括苄基、4-羥基苄基、2-氟-4-丙基苄基、3-氨基-4-溴苄基、3-氯-5-甲基苯乙基、3，5-二氟苄基、2-甲基苯基丙基、4-三氟甲基苄基、4-三氟甲基苯乙基、2，3-二氯苄基和2-氯-4-氰基苄基。
本發明包括式I的化合物，所述化合物包括以下所示的化合物，其中R1、R2和R3如以上定義
本發明包括式I的化合物，所述化合物還包括以下所示的化合物，其中R11為-(CH2)n1-(R1-芳基)或-(CH2)n1-O-(R1-芳基)，其中n1和R1-芳基如以上定義 本發明包括式I預期的化合物，更具體為以下所示的化合物3-烷氧基-4-呋喃-哌啶 3-烷氧基-4-異唑-哌啶
本發明包括式I預期的化合物，更具體為以下所示的化合物3，5-烷氧基-哌啶 3-烷氧基-和3-烷基-4-呋喃-哌嗪 3-烷氧基-和3-烷基-4-異唑-哌嗪
3-烷氧基-和3-烷基-4-唑-哌嗪 本發明包括式I預期的化合物，更具體為以下所示的化合物 5-苯氧基-哌啶-3-醇 C-(5-苯氧基-哌啶-3-基)-甲基胺 3-乙氧基-5-苯氧基-哌啶 [4，4-二氟-5-(吡啶-3-基氧甲基)-哌啶-3-基]-甲醇 5-苯氧基甲基-哌啶-3-醇3-乙氧基甲基-5-苯氧基甲基-哌啶 5-(吡啶-3-基氧甲基)哌啶-3-醇 2-[2-[5-[2-吡啶-2-基-乙氧基甲基)-哌啶-3-基]-乙基]吡嗪 3-苯氧基甲基-6-丙氧基哌啶 3-(4-溴-苯氧基甲基)-5-(4-氯-苯氧基甲基)-哌啶
3-(5-丙氧基-哌啶-3-基甲氧基)吡 1-吡啶-3-基-2-[5-(吡啶-3-基甲氧基)-啶 哌啶-3-基]-乙醇 3-苄氧基-5-苯氧基甲基-哌啶3-(4-溴-苄氧基甲基)-5-(4-溴-苯氧基甲基)哌啶 3-(5-苯氧基甲基)-哌啶-3-基氧甲 3-(5-(3，5-二氟-4-甲氧基-苄氧基甲基)-吡啶 基)-哌啶-3-基氧甲基)-吡啶 5-苯氧基-哌啶-3-醇 [2-(3，5-二氟-苯基)-乙基]-[5-(吡啶-3-基甲氧基)哌啶-3-基]胺 3-乙氧基-5-苯氧基-哌啶。
本發明包括式I預期的化合物，更具體為以下所示的化合物 (6-苯氧基甲基-哌嗪-2-基)-甲醇 -甲醇 2-哌啶-1-基甲基-6-(吡啶-4-基甲氧基甲基)-哌嗪 2-甲氧基甲基-6-苯氧基甲基-哌嗪 吡啶-3-基-[6-(2-吡啶-2-基-乙氧基甲基)哌嗪-2-基]胺 2-(4-溴-苯氧基甲基)-6-(4-氯-苯氧基甲基)-哌嗪 2-(2-吡啶-3-基-乙基)-6-(吡啶-3-基氧甲基)哌嗪 2-(4-溴-苄氧基甲基)-6-(4溴-苯氧基甲基)-1-甲基-哌嗪 2-(3，5-二氟-苄氧基甲基)-6-(2-吡啶-4-基-乙基)-哌嗪。
本發明包括式I預期的化合物，更具體為以下所示的化合物
4-(3H-咪唑-4-基)-5-苯氧基-哌啶 3-(4-異唑烷-3-基-5-苯氧基甲基--3-醇 哌啶-3-基甲氧基甲基)吡啶 3-乙氧基-4-唑-5-基-5-苯氧基-哌[4-氟-4-(5-氟-呋喃-3-基)-5-(吡啶-3-啶 基氧甲基)-哌啶-3-基]甲醇 5-(吡啶-3-基氧甲基)-4-噻唑-5-基- 3-環己基甲氧基甲基-4-(3-甲基-3H-哌啶-3-醇 咪唑-4-基)-5-苯氧基甲基-哌啶 丙基-[4-(2H-吡唑-3-基)-5-(吡啶-3-3-(4-溴-苯氧基甲基)-5-(4-氯-苯氧基基氧基甲基)-哌啶-3-基]胺 甲基)-4-噻唑-4-基-哌啶 3-苄氧基-4-唑-4-基-5-苯氧基甲 4-(3H-[1，2，3]三唑-4-基)-3-(4-三氟甲基-哌啶 基-苄氧基甲基)-5-(4-三氟甲基-苯氧基甲基)-哌啶
3-(5-苄氧基-4-咪唑-1-基-哌啶-3- (4-(3H-咪唑-4-基)-5[[(吡啶-3-基甲基氧甲基)吡啶基)氨基]-甲基]-哌啶-3-基甲基)吡啶-3-基甲基-胺 5-(4-氮雜環丁烷-1-基-5-苯氧基-哌啶-3-基氧甲基)噻唑-2-甲酸二甲醯胺。
本發明包括式I預期的化合物，更具體為以下所示的化合物 4-(5-(吡啶-3-基甲氧基甲基)-哌啶-3-基)-酚 4-(5-(3，5-二氟-苯基)-哌啶-3-基甲氧基甲基)-吡啶 3-(3，5-二氟-苯基)-4-(3H-咪唑-4-基)-5-苯氧基-哌啶
4-唑-5-基-5-苯氧基-[3，4]聯哌啶 4-(1H-咪唑-2-基)-5-(吡啶-3-基氧甲基)-1，2，3，4，5，6-六氫-[3，4]聯吡啶 3-(3-氯-苄氧基甲基)-5-苯基-4-(2H-吡唑-3-基)-哌啶 3-環己基-4-唑-4-基-5-苯氧基甲基-哌啶 (5-(2，3-二氟-苯基)-4-咪唑-1-基-哌啶-3-基甲基-吡啶-4-基甲基胺。
本發明包括式I預期的化合物，更具體為以下所示的化合物
(其中Z是CH或N)。
本發明包括式I預期的化合物，更具體為以下所示的化合物
本發明包括式I預期的化合物，更具體為以下所示的優選的化合物，其中每個化合物中的R可以獨立地為R1或R3，且其中R1、R2、R3、Z如以上定義。
本發明包括式I預期的化合物，更具體為以下所示的優選的R2基團。在另一個更優選的實施方案中，R2不為滷化苯基、苄基、芳基或雜芳基。
更優選取代的5元雜環(碳結合點) 更優選取代的6元雜環(碳結合點) 更優選羥基取代的苯基(碳結合點) 其中芳基雜芳基取代是「小的」例如一或二個，相同或不同的滷素(F、Cl、Br)取代的C1-C3烷基(甲基、乙基、三氟甲基…)C1-C3烷基氨基(RHN-)氰基在另一個實施方案中，本發明包括式I的化合物，更具體為以下所示的優選的化合物。咪唑環上可能的取代基包括芳基和烷基 在另一個實施方案中，本發明包括式I預期的化合物，更具體為以下所示的化合物
在另一方面，本發明提供下式的化合物 或其藥學上可接受的鹽或酯，其中Z′為CH或N；其中R30不存在、-OH或滷素；
其中R40為C1-8烷基、C1-8烷氧基、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、雜環、取代的雜環、苯基、取代的苯基、C1-8烷基-苯基或C1-8烷基-取代的苯基。
更優選，R30不存在、為-OH或Cl、Br、I或F；而且R40基本上選自-CH3、-CH2CH2-Ph-O-CH3、-Ph-Ph-CO2H、-Ph-Ph-OCH3、-Ph-Ph-C(CH3)3、-Ph-Ph-OCF3、-Ph-Ph-F、-Ph-C(＝O)-Ph、-Ph-Ph-CN、-Ph-Ph-NH2、-Ph-C(CH3)3、-CH(CH2CH3)(CH2CH2CH2CH3)、-CH2CH2Ph、-Ph-O-Ph、萘、-Ph-Ph-Cl、-Ph-(OCH3)2、-CH2-Ph-OCH3、-CH2-Ph、-Ph-Ph-S(＝O)2CH3、-Ph-Ph、吡啶基、Ph、Ph-I、-Ph-Ph-S-CH3、-Ph-吡啶基、-Ph-NH2、-Ph-NO2、-Ph-CF3、-Ph-CH3、-Ph-Ph-CF3、-Ph-Ph-(OCH3)2、-Ph-OCH3、-Ph-C≡N、-CH2-O-Ph、-Ph-OCF3、-CH2-PhF2、 在更優選的實施方案中，Z為CH。根據此實施方案，Ph環連接的單一取代基在鄰位；可選擇地，與Ph環連接的單一取代基在間位；還可選擇地，與Ph環連接的單一取代基在對位。而且，與Ph環連接的二取代基在二間位；可選擇地，與Ph環連接的二取代基在間位和對位。
在另一方面，本發明包括下式的化合物
其中R50為芳基或取代的芳基。更優選R50選自-Ph、-PhBr、-Ph-C(CH3)3、PhF、-PhCl、-PhCN、萘基、-Ph(CH3)2、-Ph-Ph、-PhI、-Ph-OCH3、PhCl2、-Ph-PhCN和-Ph-(OCH3)2。根據此實施方案，Ph環連接的單一取代基在鄰位；可選擇地，與Ph環連接的單一取代基在間位；還可選擇地，與Ph環連接的單一取代基在對位。而且，與Ph環連接的二取代基在二間位；可選擇地，與Ph環連接的二取代基在間位和對位。
在另一個實施方案中，本發明包括下式的化合物 其中R60為芳基、取代的芳基、C1-6烷基、C1-6鏈烯基、C1-6環烷基、C1-6烷基-C1-6環烷基；且其中R70為叔丁氧基羰基或H。更優選，R60選自-Ph、-Ph-Ph、萘基、-PhO-Ph、-PhC(CH3)3、蒽基、-PhCH3、-Ph(OCH3)2、-PhBr、PhS(＝O)2CH3、C(＝CH2)CH3、環己基、-CH2-環己基、-CH(CH3)2和-CH(CH2CH3)2。根據此實施方案，Ph環連接的單一取代基在鄰位；可選擇地，與Ph環連接的單一取代基在間位；還可選擇地，與Ph環連接的單一取代基在對位。而且，與Ph環連接的二取代基在二間位；可選擇地，與Ph環連接的二取代基在間位和對位。
本發明的化合物及其藥學上可接受的鹽或酯用於治療患有阿爾茨海默氏病(AD)的人，以幫助預防或延遲AD的發作，治療輕度認知障礙(MCI)患者，預防或延遲可能預期經歷從MCI發展至AD的患者的AD發作，治療唐氏症候群，治療具有Dutch型澱粉樣變性的遺傳性腦出血，治療小腦澱粉樣血管病和預防它的潛在後果，即單一或復發性腦葉出血，治療其它退化性痴呆，包括混合的血管和退化起因的痴呆、治療與帕金森氏病有關的痴呆、治療與進行性核上性麻痺有關的痴呆、與皮層基底退化有關的痴呆或者彌散性萊維小體型AD。優選疾病為阿爾茨海默氏病。
本發明的化合物還用於抑制β-分泌酶和減少或抑制斑塊形成。
在治療這些疾病時，本發明的化合物可以單獨或一起使用，只要對患者最好。
關於這些疾病，術語「治療」意指本發明的化合物可以用於患有現有疾病的人。本發明的化合物不一定治癒患有疾病的患者，但將延遲或減緩疾病的發展，從而給個本提供更有意義的壽命。
術語「預防」意指如果給現在不患有疾病但通常會患病或患病風險增加的人施用本發明的化合物，則它們將不會患病。此外，「預防」還包括延遲最終患病或有患病風險的個體疾病發展。本發明的化合物通過延遲疾病的發作而在個體通常會患病的期間預防患病或者減少如果沒有施用本發明的化合物的疾病發展速率或其某些影響，直至個體最後患病。
在治療或預防以上的疾病中，本發明的化合物以治療有效量施用。治療有效量將隨所有用的特定化合物和本領域技術人員已知的給藥途徑而變。
在治療患有任何以上診斷的病症的患者時，醫師應當立即開始施用一種或多種本發明的化合物並無限期地持續。
在治療目前不患阿爾茨海默氏病但認為在將來有相當大的患上阿爾茨海默氏病的風險的患者時，醫師應該在患者首次經歷早期阿爾茨海默氏症狀前兆如與衰老有關的記憶或認知問題時開始治療。此外，存在一些由於具有作為阿爾茨海默氏病前兆的遺傳標記APOE4而有高度風險的患者。在這些情況下，即使患者不患病，本發明化合物的給藥也應該在疾病症狀出現之前開始，並且無限期地持續治療以預防或延遲它們可能患病。
本發明的化合物可以進行口、腸胃外(IV、IM、depo-IM、SQ和depo-SQ)、舌下、鼻內(吸入)、鞘內、局部和直腸給藥。這裡的發明是本發明的化合物。給藥途徑和劑型都不是新的。本領域技術人員已知的劑型適於遞送本發明的化合物。
當口服時，本發明的化合物可以口服常規劑型給藥，其對本領域技術人員來說是已知的。這些劑型包括常規的固體單位劑型片劑和膠囊，以及液體劑型如溶液、懸浮液和酏劑。當使用固體劑型時，優選它們是持續釋放類型，以使本發明的化合物每天僅需要給藥一次或二次。
口服劑型每天給患者施用1-4次。優選本發明的化合物每天給藥三次或更少次，更優選一次或二次。因此，優選本發明的化合物以固體劑型給藥，並優選固體劑型為允許每天一次或二次服藥的持續釋放形式。優選不論使用什麼劑型，都將其設計成保護胃酸性環境中的本發明的化合物。腸衣片對本領域技術人員是已知的。此外，填充各自包衣以針對酸性胃進行保護的小球的膠囊對本領域技術人員來說也是已知的。口服時，治療有效量為大約0.1mg/天至大約3,000mg/天，優選大約1,000mg/天。更優選口服劑量為大約1mg/天至大約100mg/天。更優選口服劑量為大約5mg/天至大約50mg/天。可以理解，雖然患者可能從一個劑量開始，但此劑量需要隨時間和患者症狀的改變而變。
此外，本發明的化合物可以進行腸胃外給藥。在進行腸胃外給藥時，它們可以進行IV、IM、depo-IM、SQ或depo-SQ給藥。在進行腸胃外給藥時，本發明的化合物應該遞送的治療有效量為大約0.5至大約100mg/天，優選大約5至大約50mg每天。當貯存製劑用於一月一次或二周一次的注射時，劑量應該為大約0.5mg/天至大約50mg/天，或者在以每月的數量給藥時，一個月的劑量應該為大約15mg至大約1,500mg。由於阿爾茨海默氏病患者的健忘，優選腸胃外劑型為depo-IM注射劑。
本發明的化合物可以舌下給藥。當舌下給藥時，本發明的化合物應該每天以與IM給藥相同的數量給藥1-4次。
本發明的化合物可以鼻內給藥。當通過這種給藥途徑給藥時，適宜的劑型為本領域技術人員已知的鼻噴霧劑或乾燥粉末。本發明化合物鼻內給藥劑量與IM給藥相同。
本發明的化合物可以鞘內給藥。當通過這種給藥途徑給藥時，適宜的劑型可以是本領域技術人員已知的腸胃外劑型。本發明的化合物鞘內給藥劑量與IM給藥相同。
本發明的化合物可以局部給藥。當通過這種給藥途徑給藥時，適宜的劑型為乳膏、軟膏或貼片。由於給藥所需的本發明的化合物的數量的原因，優選貼片。而且，可能需要二個或多個貼片。如果進行局部給藥，則劑量為大約0.5mg/天至大約200mg/天。但是，可以通過貼片遞送的數量是有限的。因此，可能需要二個或多個貼片。貼片的數量和尺寸並不重要，重要的是被遞送的本發明化合物的治療有效量對本領域技術人員是已知的。本發明的化合物可以通過本領域技術人員已知的栓劑進行直腸給藥。當通過栓劑給藥時，治療有效量為大約0.5mg至大約500mg。
本發明的化合物可以本領域技術人員已知的植入物給藥。當通過植入施用本發明的化合物時，治療有效量與貯存給藥相同。
而且，這裡的發明是本發明的化合物。本發明的化合物的給藥途徑或劑型都不是新的。如果約定本發明的特定化合物和目標劑型，則本領域技術人員將知道如何由本發明的化合物製備適宜的劑型。
本發明的化合物以相同的方式，通過相同的給藥途徑，使用相同的藥物劑型並以相同的給藥方案使用，來治療MCI(輕度認知障礙)患者和預防或延遲經歷從MCI發展成AD的患者阿爾茨海默氏病發作，治療唐氏症候群，治療患具有Dutch-型澱粉樣變性的遺傳性腦出血，治療小腦澱粉樣血管病和預防它的潛在後果，即單一或復發性腦葉出血，治療其它退化性痴呆，包括混合的血管和退化起因的痴呆、與帕金森氏病有關的痴呆、與進行性核上性麻痺有關的痴呆、與皮層基底退化有關的痴呆或者彌散性萊維小體型阿爾茨海默氏病。
本發明的化合物可以彼此一起或與其它用於治療或預防上列病症的試劑一起使用。這些試劑包括γ-分泌酶抑制劑、抗澱粉樣疫苗和藥劑如鹽酸多奈哌齊(ARICEPT片劑，鹽酸他克林(COGNEX膠囊)或其它乙醯膽鹼酯酶抑制劑以及未來直接或間接的親神經性試劑。
此外，本發明的化合物還可以與P-糖蛋白(P-gp)抑制劑一起使用。P-gp抑制劑的使用對本領域技術人員來說是已知的。例如參見CancerResearch，53，4595-4602(1993)，Clin.Cancer Res.，2，7-12(1996)，CancerResearch，56，4171-4179(1996)，國際公開WO99/64001和WO01/10387。重要的是P-gp抑制劑的血液水平使其發揮抑制P-gp以免降低本發明化合物的腦血水平的作用。為此目的，P-gp抑制劑和本發明的化合物可以同時，通過相同或不同的給藥途徑，或者在不同的時間給藥。重要的不是給藥的時間，而是具有P-gp抑制劑的有效血液水平。
適宜的P-gp抑制劑包括環孢菌素A、異搏定、它莫西芬、奎尼丁、維生素E-TGPS、甲地孕酮、乙酸甲地孕酮、黃體激素、雷帕黴素、10，11-甲烷二苯並環庚烷、吩噻嗪、吖啶衍生物如GF120918、FK506、VX-710、LY335979、PSC-833、GF-102，918和其它類固醇。應理解將發現完成相同的功能並認為有用的附加試劑。
P-gp抑制劑可以進行口、腸胃外(IV、IM、IM-depo、SQ和SQ-depo)、局部、舌下、直腸、鼻內、鞘內和植入給藥。
P-gp抑制劑的治療有效量為大約0.1至大約300mg/kg/天，優選大約0.1至大約150mg/kg/天。應理解雖然患者可以從一個劑量開始，但該劑量必須隨時間而發生的患者的症狀的改變而改變。
當進行口服時，P-gp抑制劑可以本領域技術人員已知的常規口口服劑型給藥。這些劑型包括常規的固體單元劑型片劑和膠囊，以及液體劑型如溶液、懸浮液和酏劑。當使用固體劑型時，優選它們是持續釋放類型，以使P-gp抑制劑每天僅需要給藥一次或二次。口服劑型每天給患者施用1-4次。優選P-gp抑制劑每天給藥三次或更少次，優選一次或二次。因此，優選P-gp抑制劑以固體劑型給藥，並優選固體劑型為允許每天一次或二次服藥的持續釋放形式。優選不論使用什麼劑型，都將其設計成保護胃酸性環境中的P-gp抑制劑。腸衣片對本領域技術人員是已知的。此外，填充各自包衣以針對酸性胃進行保護的小球的膠囊對本領域技術人員來說也是已知的。
此外，P-gp抑制劑可以進行腸胃外給藥。在進行腸胃外給藥時，它們可以進行IV、IM、depo-IM、SQ或depo-SQ給藥。P-gp抑制劑可以舌下給藥。當舌下給藥時，P-gp抑制劑應該每天以與IM給藥相同的數量給藥1-4次。
P-gp抑制劑可以鼻內給藥。當通過這種給藥途徑給藥時，適宜的劑型為本領域技術人員已知的鼻噴霧劑或乾燥粉末。P-gp抑制劑鼻內給藥劑量與IM給藥相同。
P-gp抑制劑可以鞘內給藥。當通過這種給藥途徑給藥時，適宜的劑型可以是本領域技術人員已知的腸胃外劑型。
P-gp抑制劑可以局部給藥。當通過這種給藥途徑給藥時，適宜的劑型為乳膏、軟膏或貼片。由於給藥所需的P-gp抑制劑的數量的原因，優選貼片。但是，可以通過貼片遞送的數量是有限的。因此，可能需要二個或多個貼片。貼片的數量和尺寸並不重要，重要的是被遞送的P-gp抑制劑的治療有效量對本領域技術人員是已知的。
P-gp抑制劑可以通過本領域技術人員已知的栓劑進行直腸給藥。
P-gp抑制劑可以本領域技術人員已知的植入物給藥。
P-gp抑制劑的給藥途徑或劑型都不是新的。如果約定本發明的特定化合物和目標劑型，則本領域技術人員將知道如何由P-gp抑制劑製備適宜的劑型。
本領域技術人員應該明顯看到準確的劑量和給藥頻率將隨施用的特定本發明化合物、特定的治療症狀、治療症狀的嚴重程度、年齡、體重、特定患者的一般身體狀況、個體可能服用的本領域技術人員已知的其它藥物而變。
本發明的化合物還用於抑制β-分泌酶和減少或抑制斑塊的形成。
APP裂解的抑制本發明的化合物抑制在Met595和Asp596之間編號為APP-695同工型的APP或其突變體，或在不同同工型，如APP751或APP770或其突變體的相應位點(有時稱為「β分泌酶位點」)抑制澱粉樣前體蛋白(APP)裂解。雖然不意受一種特定的理論限制，認為β-分泌酶活性的抑制是抑制β-澱粉樣肽(A-β或Aβ)的產生。在多種抑制分析之一中證明抑制活性，其中通過在抑制化合物存在下，在通常足以導致β-分泌酶裂解位點裂解的條件下分析A-β-分泌酶中存在APP底物的裂解。與未處理或失活的對照組相比，β-分泌酶裂解位點處APP裂解的減少與抑制活性有關。可以用於證明化合物的效力的分析體系是已知的。代表性的分析體系如以下所述美國專利5,942,400、5,744,346，以及以下實施例。
β-分泌酶的酶活性和Aβ的產生可以在體外或體內，使用天然、突變和/或合成APP底物，天然、突變和/或合成酶，以及試驗化合物進行分析。分析可以包括表達天然、突變體和/或合成APP和酶的主要和次要細胞，或者可以使用表達底物和酶的轉基因動物模型。酶活性的檢測可以通過分析一種或多種裂解產物，例如通過免疫分析、螢光測量或顯色分析、HPLC或其它檢測方法進行。確定抑制化合物為具有與對照組相比減少所產生的β-分泌酶裂解產物數量的能力的化合物，其中在不存在抑制化合物的情況下觀察和測定反應系統中β-分泌酶介導的裂解。
β-分泌酶多種形式的β-分泌酶是已知的，並可以獲得和用於酶活性的分析以及酶活性的抑制。這些包括天然、重組和合成形式的酶。人β-分泌酶已知為β位點APP裂解酶(BACE)、Asp2和memapsin 2，並已在諸如以下文獻中表徵美國專利5,744,346和公開的PCT專利申請WO98/22597、WO00/03819、WO01/23533和WO00/17369，以及文獻出版物(Mol.Cell.Neurosci.14419-427(1999)、Science 286735-741(1999)、Nature 402533-537(1999)、Nature 40537-540(1999)和PNAS USA 971456-1460(2000))。合成形式的酶也被描述(WO98/22597和WO00/17369)。β-分泌酶可以從人腦組織中提取和純化，並可以在細胞，例如表達重組酶的哺乳動物細胞中產生。
優選的化合物在濃度小於大約50微摩爾，優選濃度小於大約10微摩爾，更優選小於大約1微摩爾，最優選小於大約10納摩爾時有效地抑制50％的β-分泌酶活性。
APP底物證明β-分泌酶介導的APP裂解的抑制的分析利用任何已知形式的APP，包括在Nature 325733-6(1987)中所述的695胺基酸「正常」同工型，在Nature 331530-532(1981)中所述的770胺基酸同工型，和變體如Swedish突變(KM670-1NL)(APP-SW)、London突變(V7176F)等。例如參見美國專利5,766,846，以及Nature Genet.1233-234(1992)，用於回顧已知的突變變體。其它有用的底物包括二元胺基酸修飾體、APP-KK，例如其公開在WO 00/17369，APP的片段，和含有β分泌酶裂解位點的合成肽，野生型(WT)或變體型，例如SW，如其在美國專利5,942,400和WO00/03819中描述。
APP底物包含APP的β-分泌酶裂解位點(KM-DA或NL-DA)，例如完整的APP肽或變體、APP片段、重組或合成APP或者融合肽。優選融合肽包括與具有用於酶分析的部分的β-分泌酶裂解位點，例如其具有分離和/或檢測性能。有用的部分可以是用於抗體結合的抗原表位、標記或其它檢測部分、結合底物等。
抗體可通過免疫測定，使用各種抗體測定表徵APP裂解的產物，例如記載於Neuro，Lett.24921-4(1999)和美國專利5,612,486中的抗體。可用於測定Aβ的抗體包括，例如單克隆抗體6E10(Senetek，St.Louts；MO)，其能特異性識別Aβ肽的胺基酸1-16上的抗原決定基；分別對人A-β1-40和1-42具有特異性的抗體162和164(New York StateInstitute for Basic Research，Staten Island，NY)和識別β-澱粉樣肽接合區域-殘基16和17之間的抗體(記載於美國專利5,593,846)。如美國專利5,604,102和5721,130中所述，針對APP的殘基591-596的合成肽產生的抗體和針對Swedish變體的590-596產生的SW192抗體也可用於免疫測定APP及其裂解產物。
分析體系測定APP在β-分泌酶裂解位點的裂解的分析方法是本領域公知的。分析方法的實例記載於，例如美國專利5,744,346和5,942,400以及下面的實施例中。
無細胞分析可用於證實本發明化合物的抑制活性的分析方法的實例記載於例如WO00/17369、WO00/03819以及美國專利5,942,400和5,744,346中。這類分析方法可使用表達β-分泌酶的細胞和具有β-分泌酶裂解位點的APP底物，在無細胞培養物或細胞培養物中進行。
在適合於酶裂解活性的培養條件下，在β-分泌酶、其片段、具有β-分泌酶活性並有效裂解APP的β-分泌酶裂解位點的合成或重組多肽變體的存在下，培養包含APP的β-分泌酶裂解位點的APP底物，例如，完全APP或變體、APP片段、或包含KM-DA或NL-DA胺基酸序列的重組或合成APP底物。適宜的底物可任選包括可以是融合蛋白或肽的衍生物，所述蛋白或肽包含底物脫和可用於協助肽或其β-分泌酶裂解產物純化或測定的修飾。有用的修飾包括已知的結合抗體的抗原決定基的插入；標記或可測定部分的連接，結合底物的連接等。
體內分析中無細胞的適宜培養條件包括，例如約200納摩爾-10微摩爾底物，約10-200皮摩爾酶和約0.1納摩爾-10微摩爾抑制劑化合物，於水溶液中，在約pH4-7，在約37℃培養10分鐘至3小時。這些培養條件僅是舉例說明性的，對於特定的分析組成和/或所需的測定體系，可按需進行變化。對於特定分析組成的最佳培養條件應考慮使用的特定β-分泌酶和其最佳pH，在分析中可能使用的任何其它的酶和/或標記物等。這類最佳條件是常規的，無需進行過度的實驗。
一種有用的分析方法利用一種融合肽，該肽具有與APP-SW的C-末端的125胺基酸融合的麥芽糖結合蛋白(MBP)。通過抗MBP捕獲抗體捕獲分析底物上的MBP蛋白。在β-分泌酶的存在下，培養捕獲的融合蛋白，導致底物在β-分泌酶裂解位點裂解。例如可通過免疫測定裂解產物來分析裂解活性。這類免疫測定法中的一種是，例如使用抗體SW192測定裂解的融合蛋白的羧基端暴露的獨特抗原決定基。該分析方法記載於，例如美國專利5,942,400中。
細胞分析許多基於細胞的分析方法可用於分析β-分泌酶活性和/或APP釋放Aβ的情況。在有或沒有本發明化合物抑制劑的存在下，將APP底物與細胞內的β-分泌酶接觸，可用於化合物的β分泌酶抑制活性。優選地，與沒有抑制的對照相比，在有意義的抑制劑化合物的存在下的分析產生至少約30％，最優選至少約50％的酶活性抑制作用。
在一個實施方案中，實驗採用天然表達β-分泌酶的細胞。或者，如上所述，修飾細胞以表達重組β-分泌酶或合成的變體酶。可將APP底物加到培養基中並優選在細胞中表達。可使用天然表達APP、APP的變體或突變修飾的細胞，或者表達APP的同工型、突變的或變體APP、重組或合成的APP、APP片段或者包含卜分泌酶APP裂解位點的合成APP肽或融合蛋白的轉化細胞，條件是表達的APP可與酶接觸並分析酶的裂解活性。
通常由APP產生Aβ的人細胞系提供了分析本發明化合物的抑制活性的有用手段。例如通過免疫測定，如蛋白質印跡(Western blot)或酶聯免疫測定(EIA)，例如通過ELISA測定培養基中Aβ的產生和釋放和/或其他裂解產物。
在化合物抑制劑的存在下，培養表達APP底物的細胞與活性β-分泌酶，以證實與對照相比的酶活性抑制作用。可通過分析一種或多種APP底物的裂解產物測定β-分泌酶的活性。例如，預期抑制β-分泌酶對底物APP的活性將減少特異性肝分泌酶誘導的APP裂解產物，例如Aβ的釋放。
雖然神經細胞和非神經細胞都產生Aβ，但內源性肝分泌酶活性的水平較低，常難以通過EIA測定。因此，優選使用具有增高的β-分泌酶活性，增進APP對Aβ的加工和/或Aβ產生的細胞類型。例如，用Swedish突變體形式的AP(APP-SW)；APP-KK；或APP-SW-KK轉染細胞提供了具有易於測定的增高的β-分泌酶活性和Aβ產量的細胞。
在這類分析方法中，例如在適宜在APP上的裂解位點產生β分泌酶酶促活性的條件下，在培養基中培養表達APP的細胞與β-分泌酶。通過細胞與化合物抑制劑接觸，與對照相比，釋放到培養基中的Aβ的量和/或在細胞溶解物中的APP的CTF99片段的量減少了。如上所述，例如，可通過與特異性抗原的免疫反應分析APP的裂解產物。
用於分析卜分泌酶活性的優選細胞包括原代人神經元細胞，其中突變基因是APP的原代轉基因動物的神經元細胞以及其它細胞，例如表達APP的穩定的293細胞系，如APP-SW。
體內分析動物模型如上所述，可使用各種動物模型分析β-分泌酶活性和/或APP釋放Aβ的情況。例如，可使用表達APP底物的轉基因動物和β分泌酶來證實本發明化合物的抑制活性。某些轉基因動物模型已經記載於例如，美國專利5,877,399；5,612,486；5,387,742；5,720936；5,850003；5,877015和5,811,633以及Nature373523(1995)。表現出與AD的病理生理學特徵有關的動物是優選的。給本發明描述的轉基因小鼠施用本發明化合物抑制劑提供了另一種證實本發明化合物抑制活性的方法。還優選以適合的治療量施用藥物有效載體中的化合物並通過達到靶組織的施用途徑施用。
通過測定動物體液中，例如腦體液或組織中的裂解片段分析這些動物中β-分泌酶介導的APP在β-分泌酶裂解位點的裂解和Aβ釋放的抑制。優選分析腦組織的Aβ沉積或斑塊。
在足以使酶促介導APP裂解和/或由底物的Aβ釋放的條件下，在本發明抑制性化合物的存在下，通過APP底物與β-分泌酶接觸，本發明化合物有效減少β-分泌酶介導的APP在卜分泌酶裂解位點的裂解和/或有效減少Aβ的釋放量。在這種接觸是給，例如如上所述的動物模型施用本發明的抑制性化合物的情況下，本發明化合物有效減少腦組織中Aβ的沉積並減少澱粉樣斑塊的數量和減小所述斑塊的尺寸。在這種施用是針對人受試者的情況下，本發明化合物有效防止或減緩以Aβ的量增加為特徵的疾病的進展，或者減緩AD的進展和/或在具有患病危險的患者中防止AD的發作或發展。
除非另有說明，本發明使用的所有科技術語具有本發明所屬技術領域的專業人員通常理解的含義。本發明參考的所有專利和出版物均引入本發明作為參考。
定義和慣例下面對貫穿包括本發明說明書和權利要求書的整個文本的術語進行定義和解釋。
定義藥學上可接受是指從藥理學/毒理不這的觀點來說，患者可接受的那些性質和/或物質；以及從有關組合物、製劑、穩定性、患者可接受性和生物利用度的物理/化學觀點來說，製藥化學師可接受的那些質性質和/或物質。
AD指阿爾茨海默氏病。
APP，澱粉樣前體蛋白，定義為任何APP多肽，包括APP變體、突變體和同工型，例如美國專利5,766,846中公開的。
A-β(或Aβ)，澱粉樣肽，定義為由B-分泌酶介導的APP裂解得到的任何肽，包括肽39、40、41、42和43胺基酸以及由β-分泌酶裂解位點延伸至胺基酸39、40、41、42或43的任何肽。
β-分泌酶(β-分泌酶，BACE1，Asp2，Memapsin2)是介導APP在Aβ的氨基末端邊緣裂解的天冬氨酸蛋白酶。人β-分泌酶記載於，例如WO00/17369中。
DMSO指二甲亞碸。
所有的溫度以攝氏度為單位。
HPLC指高壓液相色譜法。
BOC指1，1-二甲基乙氧基羰基或叔丁氧基羰基、-CO-O-C(CH3)3。
保護基指叔丁氧基羰基、苄氧基羰基、甲醯基、三苯甲基、苯二甲醯亞氨基、三氯乙醯基、氯乙醯基、溴乙醯基、碘乙醯基、4-苯基苄氧基羰基、2-甲基苄氧基羰基、4-乙氧基苄氧基羰基、4-氟苄氧基羰基、4-氯苄氧基羰基、3-氯苄氧基羰基、2-氯苄氧基羰基、2，4-二氯苄氧基羰基、4-溴苄氧基羰基、3-溴苄氧基羰基、4-硝基苄氧基羰基、4-氰基苄氧基羰基、2-(4-聯苯基)異丙氧基羰基、1，1-聯苯乙-1-基氧羰基、1，1-聯苯丙-1-基氧羰基、2-苯基丙-2-基氧羰基、2-(對甲苯甲醯基)丙-2-基氧羰基、環戊氧基羰基、1-甲基環戊氧基羰基、環己氧基羰基、1-甲基環己氧基羰基、2-甲基環己氧基羰基，2-(4-甲苯甲醯基磺醯基)乙氧基羰基、2-(甲基磺醯基)乙氧基羰基、2-(三苯基膦基)乙氧基羰基、芴基甲氧基羰基、2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基羰基、烯丙氧基羰基、1-(三甲基甲矽烷基甲基)丙-1-烯基氧羰基、5-苯並異唑基甲氧基羰基、4-乙醯氧基苄氧基羰基、2，2，2-三氯乙氧基羰基、2-乙炔基-2-丙氧基羰基、環丙基甲氧基羰基、4-(癸氧基)苄氧基羰基、異冰片氧基羰基和1-哌啶氧基羰基、9-芴基甲基碳酸酯、-CH-CH＝CH2和苯基-C(＝N-)-H。
鹽水指飽和氯化鈉水溶液。
色譜法(柱和快速色譜法)指表示為(載體，洗脫劑)的化合物的純化/分離。可以理解收集適宜的餾分並濃縮得到目標化合物。
藥學上可接受是指從藥理學/毒理不這的觀點來說，患者可接受的那些性質和/或物質；以及從有關組合物、製劑、穩定性、患者可接受性和生物利用度的物理/化學觀點來說，製藥化學師可接受的那些質性質和/或物質。
治療有效量定義為有效地減少或減輕至不和一種治療疾病的症狀或者減少或延遲一種或多種臨床疾病的標記和症狀發作的數量。
應該注意到，本說明書和所附的權利要求中所用的單一形式，如″一種″、″一個″和″該″包括複數參照物，除非其內容明確地另外說明。因此，例如包含「一種化合物的」組合物的參照物包括二種或更多種化合物的混合物。還應該注意到術語″或″一般在包括″和/或″的含義上使用，除非其內容有另外明確的說明。
除非另外定義，這裡所用的所有科學和技術術語具有本發明所屬技術領域的技術人員常規理解的相同含義。
在此引入這裡所指的所有的專利和出版物以作為所有目的的參考。
本發明中的「烷基」和「C1-C6烷基」意指具有1-6個碳原子的直鏈或支鏈鏈烷基，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、2-戊基、異戊基、新戊基、己基、2-己基、3-己基和3-甲基戊基。可以理解在取代基的烷基鏈(例如烷基、烷氧基或鏈烯基)短於或長於6個碳時，將在第二個「C」上作如此表示，例如″C1-C10″表示最多10個碳。
本發明中的「烷氧基」和「C1-C6烷氧基」意指通過至少一個二價氧原子連接的具有1-6個碳原子的直鏈或支鏈鏈烷基、例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、異戊氧基、新戊氧基、己氧基和3-甲基戊氧基。
本發明中的術語「滷素」意指氟、溴、氯和碘。
「鏈烯基」和「C2-C6鏈烯基」意指具有2-6個碳原子和1-3個雙鍵的直鏈或支鏈烴基，並包括，例如乙烯基、丙烯基、1-丁-3-烯基、1-戊-3-烯基、1-己-5-烯基等。
「炔基」和「C2-C6炔基」意指具有2-6個碳原子和一個或二個叄鍵的直鏈或支鏈烴基，並包括，例如乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔-2-基等。
這裡所用的術語「環烷基」指具有3-12個碳原子的飽和烴基。環烷基可以是單環或多環稠合系統。
這些基團的實例包括環丙基、環丁基、環戊基和環己基。優選的環烷基為環戊基、環己基和環庚基。這裡的環烷基未被取代或者特別在一個或多個可取代位置被多個基團取代。例如，這種環烷基可以任選被以下基團取代例如C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、滷素、羥基、氰基、硝基、氨基、一(C1-C6)烷基氨基、二(C1-C6)烷基氨基、C2-C6鏈烯基、C2-C6炔基、C1-C6滷代烷基、C1-C6滷代烷氧基、氨基(C1-C6)烷基、一(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基或二(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基。
「芳基」意指具有單環(例如苯基)、多環(例如聯苯)或其中至少一個環為芳環的多稠合環(例如1，2，3，4-四氫萘基、萘基)的芳香碳環基團，所述基團任選是一、二或三取代的。本發明的優選的芳基為苯基、1-萘基、2-萘基、茚滿基、茚基、二氫萘基、萘滿基或6，7，8，9-四氫-5H-苯並[a]環庚烯基。這裡的芳基未被取代或者特別在一個或多個可取代的位置被多個基團取代。例如，這種芳基可以任選被以下基團取代例如C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、滷素、羥基、氰基、硝基、氨基、一(C1-C6)烷基氨基、二(C1-C6)烷基氨基、C2-C6鏈烯基、C2-C6炔基、C1-C6滷代烷基、C1-C6滷代烷氧基、氨基(C1-C6)烷基、一(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基或二(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基。
「雜芳基」意指一個或多個包括5-、6-或7-元環的芳環系統，所述環包括9-11個含有至少一個至四個選自氮、氧或硫的雜原子的原子的稠合環系統。本發明的優選的雜芳基包括吡啶基、嘧啶基、喹啉基、苯並噻吩基、吲哚基、吲哚啉基、噠嗪基、吡嗪基、異吲哚基、異喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉、2，3-二氮雜萘基、咪唑基、異唑基、吡唑基、唑基、噻唑基、中氮茚基、吲唑基、苯並噻唑基、苯並咪唑基、苯並呋喃基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、二唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、唑並吡啶基、咪唑並吡啶基、異噻唑基、1，5-二氮雜萘基、噌啉基、咔唑基、β-咔啉基、異色滿基、色滿基、四氫異喹啉基、異吲哚啉基、異苯並四氫呋喃基、異苯並四氫噻吩基、異苯並噻吩基、苯並唑基、吡啶並吡啶基、苯並四氫呋喃基、苯並四氫噻吩基、嘌呤基、苯並二茂基、三嗪基、吩嗪基、吩噻嗪基、蝶啶基、苯並噻唑基、咪唑並吡啶基、咪唑並噻唑基、二氫苯並異嗪基、苯並異嗪基、苯並嗪基、二氫苯並異噻嗪基、苯並吡喃基、苯並噻喃基、香豆素基、異香豆素基、色酮基、二氫色原酮基、吡啶基-N-氧化物、四氫喹啉基、二氫喹啉基、二氫喹啉酮基、二氫異喹啉酮基、二氫香豆素基、二氫異香豆素基、異吲哚啉酮基、苯並二烷基、苯並唑啉酮基、吡咯基N-氧化物，、嘧啶基N-氧化物、噠嗪基N-氧化物、吡嗪基N-氧化物、喹啉基N-氧化物、吲哚基N-氧化物、吲哚啉基N-氧化物、異喹啉基N-氧化物、喹唑啉基N-氧化物、喹喔啉N-氧化物、2，3-二氮雜萘基N-氧化物、咪唑基N-氧化物、異唑基N-氧化物、唑基N-氧化物、噻唑基N-氧化物、中氮茚基N-氧化物、吲唑基N-氧化物、苯並噻唑基N-氧化物、苯並咪唑基N-氧化物、吡咯基N-氧化物、二唑基N-氧化物、噻二唑基N-氧化物、三唑基N-氧化物、四唑基N-氧化物、苯並噻喃基S-氧化物、苯並噻喃基S，S-二氧化物。這裡的雜芳基未被取代或者特別在一個或多個可取代的位置被多個基團取代。例如，這些雜芳基可以任選被以下基團取代C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、滷素、羥基、氰基、硝基、氨基、一(C1-C6)烷基氨基、二(C1-C6)烷基氨基、C2-C6鏈烯基、C2-C6炔基、C1-C6滷代烷基、C1-C6滷代烷氧基、氨基(C1-C6)烷基、一(Ci-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基或二(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基。
「雜環」、「雜環烷基」或「雜環基」意指一個或多個包括5-、6-或7-元環的雜環系統，所述環包括9-11個含有至少一個至四個選自氮、氧或硫的雜原子的原子的稠合環系統。本發明的優選的雜環包括嗎啉基、硫代嗎啉基、硫代嗎啉基S-氧化物、硫代嗎啉基S、S-二氧化物、哌嗪基、高哌嗪基、吡咯烷基、吡咯啉基、四氫吡喃基、哌啶基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、高哌啶基、高嗎啉基、高硫代嗎啉基、高硫代嗎啉基S、S-二氧化物、唑烷酮基、二氫吡唑基、二氫吡咯基、二氫吡嗪基、二氫吡啶基、二氫嘧啶基、二氫呋喃基、二氫吡喃基、四氫噻吩基S-氧化物、四氫噻吩基S、S-二氧化物和高硫代嗎啉基S-氧化物。
這裡的雜環基未被取代，或者特別在一個或多個可取代位置被多個取代基取代。例如這些雜環基可以任選被以下基團取代例如C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、滷素、羥基、氰基、硝基、氨基、一(C1-C6)烷基氨基、二(C1-C6)烷基氨基、C2-C6鏈烯基、C2-C6炔基、C1-C6滷代烷基、C1-C6滷代烷氧基、氨基(C1-C6)烷基、一(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基、二(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基或＝O。
製備方式本發明的化合物可以用多種已知的化學轉化製備。本發明的化合物可以由本領域技術人員在僅已知化合物的化學結構的情況下製備。其化學對本領域技術人員是已知的。實際上，存在多於一種製備本發明的化合物的方法。例舉性的製備方法可見於本技術。例如參見AShort Formal Synthesis of Paroxetine.Diastereoselective CuprateAddition of a Chiral Racemic Olefinic Amido Ester，Coss，J.，等人.，Tetrahedron Letters，42(2001，7805-7807；Solid-Phase Synthesis ofAspartic Peptidas Inhibiors3-Alkoxy-4-Aryl Piperidines，Bursavich，Matthew等人，Organic Letters，2001，Vol.3，No.17，2625-2628；和FromPeptides to Non-Peptide PeptidomimeticsDesign and Synthesis of NewPiperidine Inhibitors of Aspartic Peptidases，Bursavich，Matthew等人，Organic Letters，2001，Vol.3，No.15，2317-2320；以及其中引述的參考資料，將它全部引入作為參考。
除了以上的方法以外，多種附加的合成路線可以用於製備本發明的化合物，如以下更為詳細地顯示。代表性的化合物的製備方法如在以下多種路線中所述。路線中所示的R-基團一般代表這裡所述的R1、R2、R3和R4。
3，5-二取代的哌啶的合成路線方案1 任何能夠形成烯胺的可烯醇化醛應該反應形成3，導致大量終止於C-3的取代基。R可以是1-6個碳、直鏈或支鏈的烷基鏈；環烷基甲基、苯基甲基或苯基取代的1-6個碳的直鏈或支鏈烷基鏈。二種5的對映異構體，可商購得到，可以因此產生二種6的對映異構體。R1可以與R相同或不同，如以上定義，其中X為「良好的離去基團」，例如Br、Cl、I、甲苯基、甲磺醯基等。其它親電試劑如酸性氯化物、磺醯氯、氯甲酸酯也構成R1-X。
方案2 存在多種將氧α引入醯胺羰基的方法。僅顯示了一種這樣的方法。R如以上定義。R1-X定義如上。
3，4-二取代的和3，4，5-三取代的哌啶的合成路線方案3 化合物10在文獻中是已知的((Tet.Asymm，1996，7，867)。R如以上定義，並還為苯基、取代的苯基、雜芳環、環烷基環或具有3-8個成員的取代的環烷基環。如果用格利雅試劑，RMgBr代替烷基椰子酸鋰的話，則反應順序也是起作用的。
方案4 化合物15在文獻中是已知的，其中R-乙基(Org Lett，2001，3，611)。它可由容易地由6製備，其中R如以上定義。R1可以與R相同或不同，並如以上定義。R如以上定義，並還為苯基、取代的苯基、雜芳環、環烷基環或具有3-8個成員的取代的環烷基環方案5 化合物19可以類似於以上16製備。R和R1如以上定義。R2可以與R或R1相同或不同。
方案6 方案7
方案8 哌啶合成的補充方法 用在AcOH中的亞當斯催化劑將二甲基菸鹼二酸酯氫化得到哌啶1。然後用LAH將酯還原，然後用Boc酐保護得到二醇2，並在Williamson型條件下烷基化得到一烷基3或雙烷基4。除去Boc基團得到最終化合物。
Fischer酯化5-溴煙酸得到酯1，將其在Pd催化條件下與芳基準金屬偶合得到2。可以通過亞當斯催化劑完成煙酸酯的還原得到3，這可以進一步通過酯上的LAH的作用還原並將所得的化合物保護得到4。烷基化得到5，除去氨基甲酸酯得到目標6。
煙酸，1，經過Fowler還原，得到化合物2，進一步還原得到烯酸酯3。加入椰子酸烷基酯將哌啶的4位得到4(如H是期望的，則使用Rh催化的氫化)，可以通過LAH將其酯還原得到伯醇5。可以將醇烷基化得到6，並將胺脫保護得到7.(Org.Lett.，2001，3，210)。

5-羥基煙酸經過Fowler還原得到酮-烯酸酯2，並將羰基還原得到二醇3。將伯醇烷基化得到4，然後進一步烷基化得到5。將胺脫保護得到化合物6(Org.Lett.2001，3，210)。
本發明考慮的化合物的其它可選擇的合成方法如以下關於所示的主題化合物更為詳細地描述。
3-烷氧基-4-呋喃並-哌啶和哌嗪 合成路線

3-烷氧基-4-異唑-哌啶
合成路線
3，5-烷氧基-哌啶
合成路線
3-烷氧基-4-呋喃並-哌啶
3-烷氧基-和3-烷基-4-呋喃並-哌嗪
3，5-烷氧基-哌啶
3-烷氧基-和3-烷基-4-唑-哌嗪 本發明的實例可以如Lesma等人，J.Org.Chem.，1998，63，3492(及其引述的參考資料)教導製備。
本發明的實例可以如Yu等人，Tetrahedron.Lett.，2000，41，5647(及其引述的參考資料)教導製備。
本發明的實例可以如Gmoiner等人，J.Org.Chem.，2001，66，7406(及其引述的參考資料)教導製備。
本發明的實例可以如Bols等人，J.Org.Chem.，2000，65，7432(及其引述的參考資料)教導製備。
本發明的實例可以如Liras等人，Org.Lett.，2001，3，3483(及其引述的參考資料)教導製備。
本發明的實例可以如Liebeskind等人，Org.Lett.，2001，3，3381(及其引述的參考資料)教導製備。
本發明的實例可以如Beak等人，J.Am.Chem.Soc.，2001，123，1004(及其引述的參考資料)教導製備。
本發明的實例可以如Hayashi等人，J.Org.Chem.，2001，66，6852(及其引述的參考資料)教導製備。
本發明的實例可以如Ganem等人，Org.Lett.，2001，3，201(及其引述的參考資料)教導製備。
本發明的實例可以如Liu等人，TetrahedronAsymmetry，2001，12，419(及其引述的參考資料)教導製備。
本發明的實例可以如Sabol等人，Tetrahedron Lett.，2001，42，1631(及其引述的參考資料)教導製備。
本發明的實例可以如Diez等人，Tetrahedron Lett.，2001，42，871(及其引述的參考資料)教導製備。
本發明的實例可以如BuchnerMetz，Tetrahedron Lett.，2001，42，5381(及其引述的參考資料)教導製備。
本發明的實例可以如Cossy等人，Tetrahedron Lett.，2001，42，5705(及其引述的參考資料)教導製備。

本發明的實例可以如Zacharie等人，J.Org.Chem.，2001，66，5264(及其引述的參考資料)教導製備。
本發明的實例可以如PandeyKapur，Synthesis，2001，1263(及其引述的參考資料)教導製備。
本發明的實例可以如Amat等人，Org.Lett.，2001，3，811(及其引述的參考資料)教導製備。
本發明的實例可以如Arnat等人，Org.Lett.，2001，3，3257(及其引述的參考資料)教導製備。
根據以上製備線，如下述製備實施例1。
實施例1
(+/-)-(3R，4R)-4-(3-羥基苯基)哌啶-3-基1，1′-聯苯-4-甲酸酯鹽酸鹽 步驟14-(3-羥基苯基)-3，6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯的製備將4-{[(三氟甲基)磺醯基]氧}-3，6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(6.42g，9.23mmol)、3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜硼烷-2-基)酚4.69g、21.3mmol和四(三苯基膦)鈀(0)(200mg，0.17mmol)於二烷(20mL)、乙醇(10mL)和2M碳酸鈉水溶液(5.0mL)中混合。將溶液回流4小時，冷卻至室溫並傾入乙酸乙酯(150mL)。溶液用1N酸酸水溶液(2×100mL)萃取，用C鹽過濾，用飽和碳酸氫鈉水溶液(2×100mL)萃取，並用飽和氯化銨水溶液(2×100mL)飽和萃取。用硫酸鎂乾燥溶液，用矽膠床進行真空過濾並在減壓下除去溶劑得到一種紅色的油。得到4-(3-羥基苯基)-3，6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(5.3g，19.2mmol)，為來自二氯甲烷/己烷結晶溶劑的結晶產物的混合物.HRMS m/z 276.1614(計算值M+H 276.1594)。
步驟24-(3-{[叔丁基(二甲基)甲矽烷基]氧}苯基)-3，6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯的製備將4-(3-羥基苯基)-3，6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(4.01g，14.58mmol)、叔丁基二甲基甲矽烷基氯化物(2.73g，18.22mmol)、三乙基胺(4.01g，40.0mmol)和催化量的二甲基氨基吡啶(100mg，0.80mmol)於二氯甲烷(100mL)中，於室溫下混合16小時。減壓下除去溶劑，並將得到的半固體溶於二乙醚(100mL)。用1N鹽酸水溶液(2×50mL)萃取溶液，用飽和碳酸氫鈉水溶液(2×50mL)萃取，並用飽和氯化銨水溶液(2×50mL)飽和萃取。用硫酸鈉乾燥溶液，並在減壓下除去溶劑。用製備矽膠色譜法(5％乙酸乙酯/95％己烷)分離4-(3-{[叔丁基(二甲基)甲矽烷基]氧}苯基)-3，6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(4.8g，12.33mmol)，為一種澄清的無色油.HRMSm/z 388.2305(計算值M-H 388.2302) 步驟3(+/-)-(3S，4S)-4-(3-{[叔丁基(二甲基)甲矽烷基]氧}苯基)-3-羥基哌啶-1-甲酸叔丁酯的製備將4-(3-{[叔丁基(二甲基)甲矽烷基]氧}苯基)-3，6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(4.61g，11.85mmol)溶於四氫呋喃(50mL)。將溶液冷卻至0℃，並緩慢加入硼烷-二甲亞碸配合物(1.79g，23.7mmol)。將溶液加熱回流2小時，並冷卻至室溫。滴加入1M氫氧化鈉水溶液(30mL)以控制氣體揮發。加入35％過氧化氫水溶液(45mL)，並將溶液回流2小時。將溶液冷卻至室溫，並傾入二乙醚(200mL)。用2.5M氫氧化鈉水溶液(2×75mL)萃取溶液，並用澱粉碘試紙檢查有機層的澱粉。用飽和氯化銨(1×50mL)萃取有機層，用硫酸鈉乾燥。通過製備矽膠色譜法(0-10％乙酸乙酯/己烷)分離(+/-)-(3S，4S)-4-(3-{[叔丁基(二甲基)甲矽烷基]氧}苯基)-3-羥基哌啶-1-甲酸叔丁酯(2.3g，5.65mmol)，為一種半固體。HRMSm/z 408.2564(計算值M+H 408.2565)
步驟4(+/-)-(3R，4R)-3-[(1，1′-聯苯-4-基羰基)氧]-4-(3-{[叔丁基(二甲基)甲矽烷基]氧}苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的製備將(+/-)-(3S，4S)-4-(3-{[叔丁基(二甲基)甲矽烷基]氧}苯基)-3-羥基哌啶-1-甲酸叔丁酯(206mg，0.51mmol)、1′-聯苯-4-羰基氯化物(540mg，2.50mmol)、三乙基胺(400mg，4.00mmol)和催化量二甲基氨基吡啶(10.0mg，0.08mmol)在乙腈(10.0mL)中，在室溫下混合16小時。將氫氧化銨溶液(5mL)加到溶液，並將其攪拌1小時。將不均勻的溶液傾入乙酸乙酯(50mL)和己烷(5mL)。溶液用1N鹽酸水溶液(2×10mL)萃取，用飽和碳酸氫鈉水溶液(2×10mL)萃取，並用飽和氯化銨水溶液(2×10mL)飽和萃取。硫酸鈉乾燥溶液，並在減壓下除去溶劑。用放射矽膠色譜法(25％乙酸乙酯/己烷)分離(+/-)-基(3R，4R)-3-[(1，1』-聯苯-4-基羰基)氧基-4-(3-([叔丁基(二甲基)甲矽烷基]氧}苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(164mg，0.28mmol)，為一種半固體.HRMSm/z 588.3150(計算值M+H 588.3140) 步驟5(+/-)-(3R，4R)-4-(3-羥基苯基)哌啶-3-基1，1』-聯苯-4-甲酸酯鹽酸鹽的製備將(+/-)-(3R，4R)-3-[(1，1』-聯苯-4-基羰基)氧]-4-(3-{[叔丁基(二甲基)甲矽烷基]氧}苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(91mg，0.16mmol)溶於在二烷(3.0mL)中的4N氯化氫。將溶液於室溫下攪拌4小時，並加入二乙醚(10mL)。將溶液於室溫下保持16小時，形成固體。得到(+/-)-(3R，4R)-4-(3-羥基苯基)哌啶-3-基1，1′-聯苯-4-甲酸酯鹽酸鹽(56mg，0.13mmol)，為一種白色固體.HRMSm/z 374.1753(計算值M+H374.1751)。
通過以下實施例進一步例示本發明，但不要將這些實施例理解為將本發明的範圍或構思限制在其所述的特定方法。
結構如以下所示的實施例2-60使用與上述類似的方法製備。實施例1和實施例2-60如以下所示








根據下示的合成路線製備實施例61-79

還根據這裡所述的以上合成路線製備實施例80
實施例80 OAMS載體離子在ESI+298.2[α]25D＝0°(C 0.72，氯仿)。
分析計算C19H23NO2C，76.74；H，7.80；N，4.71。
實測值C，76.46；H，7.76；N，5.00。
在另一個實施方案中，利用以下所示及所述的路線製備本發明的3-烷氧基-5-烷基哌啶
3-烷基-5-苄氧基哌啶的製備-78℃下往1(5.4g，26.6mmol)(JOC，1986，51，3140)的THF(100ml)溶液加入LiHMDS(28ml，28mmol，1.0M，在THF中)。將混合物攪拌1小時，然後加入苄基溴，並將其加熱至室溫。室溫下攪拌過夜後用飽和NH4Cl水溶液(75ml)終止反應，並用EtOAc萃取。有機層用NaHCO3(50ml)、鹽水(50ml)洗滌，並用MgSO4乾燥得到4.9g 2(64％)，為一種非對映異構體的混合物。快速色譜處理10％EtOAc/庚烷得到2.9g反式異構體和2.1g順式異構體。
往回流的LiAl4(0.46g，12.3mmol)的THF(8ml)懸浮液中加入2(2.4g，8.2mmol)(Biotech Bioeng 1998/99，61，143)的THF(8ml)溶液。將反應物保持回流12小時，然後冷卻至0℃，並緩慢加入飽和NaSO4。混合物用EtOAc稀釋，用C鹽過濾，並用MgSO4乾燥濾液。真空濃縮得到2.2g 3(85％)，為一種澄清的油。往3(2.2g，7.8mmol)的THF(60ml)溶液滴加TFAA(2.5g，11.7mmol)，然後加熱至室溫。室溫下1.5小時後，滴加Et3N(4.3ml，31.2mmol)，然後加熱回流40小時。冷卻至室溫後，用10％NaOH處理混合物並攪拌1小時。用EtOAc(75ml)稀釋混合物，並用NaHCO3(2×20ml)、鹽水(20ml)洗滌，並用Na2SO4乾燥有機層。快速色譜處理5％MeOH/CHCl3得到1.6g 4(73％).
在帕爾氏容器中裝處在40ml MeOH中的Pd/C 0.470mg和4(1.26g，4.5mmol)。往容器中裝入40psi.H2並在室溫下振蕩6小時。用C鹽過濾反應混合物並真空濃縮。將所得的殘餘物溶於THF(30ml)，然後加入BoC2O(1.2g，5.4mmol)。室溫下攪拌3小時後，用EtOAc(70ml)稀釋反應物，並用H2O(3×20ml)洗滌。有機層用MgSO4乾燥，真空濃縮得到5(0.74g，57％)，在快速色譜處理50％EtOAc/庚烷後為一種白色固體。
實施例823-苄基-5-[(3，5-二氟苄基)氧]哌啶鹽酸鹽。
用0.7ml在THF中的1.0M t-BuOK處理在THF(1ml)中的化合物5(0.10g，0.34mmol)，並在室溫下攪拌15分鐘。用2.0當量的3，5-二氟苄基溴處理混合物，並在50℃下攪拌18小時。用5ml MeOH稀釋混合物，然後加入1g DOWEX50X2-400離子交換樹脂，並在45℃下攪拌5小時。過濾收集樹脂，並用MeOH和CH2Cl2(3×10ml)洗滌。然後用7N NH3/MeOH處理樹脂以洗脫最終化合物。通過用在Et2O中的HCl或TFA處理胺得到目標鹽。
HRMS m+H＝318.1663根據實施例82所述的方法製備以下。
實施例833-苄基-5-[(3-甲基苄基)氧]哌啶鹽酸鹽。HRMSm+H＝296.2012。
實施例84.3-苄基-5-{[4-(三氟甲基)苄基]哌啶鹽酸鹽。HRMS m+H＝349.1653。
實施例85.3-({5-苄基哌啶-3-基}氧)甲基)苯腈。HRMS m+H＝307.1807。
實施例86.3-苄基-5-[(3-甲氧基苄基)氧]哌啶鹽酸鹽。HRMS m+H＝312.1965。
實施例87.5-苄基哌啶-3-基1，1』-聯苯-4-甲酸酯三氟乙酸鹽。HRMS m+H＝372.1953呋喃基哌啶類似物的合成 4-三氟甲烷磺醯氧基-3，6-二氫-2H-吡啶-1-甲酸叔丁酯(2)。-78℃下將在THF(50mL)中的4-氧代哌啶-1-甲酸叔丁酯(6.50g，32.6mmol)的溶液滴加到在THF(50mL)中的LDA(24mL，35.8mmol，1.1eq.，1.5M在己烷中)的攪拌的溶液。攪拌30分鐘後，加入在THF中的N-苯基三氟甲烷磺醯胺(12.48g，35.0mmol，1.07eq.)的溶液。將反應混合物於惰性氣氛和0℃下攪拌6小時。將反應混合物真空濃縮，用氧化鋁濾墊過濾(己烷/EtOAc 9∶1)得到2，為一種灰黃色油，將其不經進一步純化而使用(10.26g，95％)。
4-呋喃-3-基-3，6-二氫-2H-吡啶-1-甲酸叔丁酯(4)。往燒瓶中裝入硼酸3(6.22g，55.6mmol)、三氟乙酸鹽2(55.27g，166.8mmol，3eq.)、氯化鋰(7.07g，166.8mmol，3eq.)、2N Na2CO3水溶液(56mL)、1，2-二甲氧基乙烷(120mL)和Pd(PPh3)4(3.21g，2.8mmol，0.05eq.)。在惰性氣氛下將反應混合物加熱回流4小時。冷卻至室溫後，將反應混合物減壓濃縮。用二氯甲烷(150mL)、2N Na2CO3水溶液(125mL)和濃氫氧化銨(9mL)分配所得的殘餘物。進行分層，並再次用二氯甲烷(3×125mL)萃取水層。用無水硫酸鎂乾燥合併的有機物，並真空濃縮。通過快速柱色譜法(己烷/CH2Cl2/EtOAc 9∶1∶1)純化所得的殘餘物得到4，為一種淺黃色油(8.13g，59％)。TLC Rf＝0.43；400MHz1H-NMR(CDCl3)δ1.48(s，9H)，2.37(s，2H)，3.60(t，J＝3.6Hz，2H)，4.03(s，2H)，5.87(s，1H)，6.51(s，1H)，7.38(d，J＝6.8Hz，2H)；125MHz13C-NMR(CDCl3)δ26.9，39.5(broad)，40.8(broad)，43.6(broad)，79.7，107.2，118.7(broad)，126.8，138.1，143.5，154.9.HRMS計算值C14H19NO3Na[M++Na]272.1263.實測值272.1271。
4-呋喃-3-基-3-羥基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(5)。0℃下往在THF(10mL)中的4(2.33g，9.358mmol)的溶液滴加硼烷-四氫呋喃、BH3-THF(28.07mL，28.07mmol，3eq.，1M溶液，在THF中)。在惰性氣氛和室溫下將反應混合物攪拌3小時後，加入甲醇(30mL)終止未反應的硼烷反應。終止反應後，將3N NaOH(30mL)緩慢加到反應混合物。然後加入30％H2O2(15mL)。將反應混合物於惰性氣氛和室溫下攪拌16小時。在減壓下除去溶劑，並將粗混合物溶於乙酸乙酯(60mL)。用水(40mL)。碳酸氫鹽溶液(40mL)、水(40mL)和鹽水(40mL)洗滌乙酸乙酯溶液，用無水硫酸鎂乾燥並過濾。在減壓下除去溶劑得到純淨、白色、結晶固體5(2.18g，87％)。TLC Rf＝0.48(95％CH2Cl2-MeOH)；400MHz1H-NMR(CDCl3)δ1.47(s，9H)，1.57-1.69(m，1H)，1.82-1.85(m，0.5H)，1.86-1.88(m，0.5H)，2.50(ddd，J＝12.4，10.0，4.0Hz，1H)，2.62(t，J＝10.8Hz，1H)，2.76(m，1H)，3.47(m，1H)，4.12(m，1H)，4.32(m，1H)，6.35(s，1H)，7.38(d，J＝18.8Hz，2H)；125MHz13C-NMR(CDCl3)δ14.4，20.2，28.6，40.2，60.1，70.1，80.1，109.5，126.0，139.7，143.6，154.9.HRMS計算值C14H21NO4Na[M++Na]290.1368.實測值290.1368。
一般烷基化方法(88-103)。0℃下往在二甲基甲醯胺(8mL)中的氫化鈉的攪拌的懸浮液(1.3eq.，60％懸浮液，在礦物油中)加入醇5(通常0.10g，0.4mmol)。在惰性氣氛和室溫下攪拌1小時後，加入苄基溴(3eq.)。將反應混合物加熱至40℃，並在惰性氣氛下攪拌48小時。往反應混合物中加入乙酸乙酯(40mL)和水(20mL)。進行分層，並用無水硫酸鎂乾燥有機層，並真空濃縮。通過快速柱色譜法(己烷/EtOAc 5∶1)純化得到純產物88-103(表1)。
表1.烷基化反應的產率和產物表徵
在禁食個體中實施藥代動力學研究比較含有200mg非諾貝特劑量的實施例1C顆粒的明膠膠囊和商品名為Lipanthyl 200M的市售明膠膠囊的體內釋放譜。
該研究在9個個體中實施。以規則的時間間隔採集血樣並分析非諾貝酸。
結果在下表和

圖1中給出。
下面的縮寫用於本申請中Cmax血漿中最大濃度，Tmax達到Cmax所需的時間，Elim1/2血漿半衰期，AUC0-t從0到t的曲線下的面積，AUC0-∞從0到∞的曲線下的面積，Ke消除常數。
圖1上曲線1和2分別表示Lipanthyl 200M和實施例1C的產品所獲得的結果。
這些結果表明，在禁食個體中，根據本發明的組合物具有比Lipanthyl 200M更大的生物利用度。
在進食條件下的個體中實施的藥代動力學研究
3-(聯苯-4-基甲氧基)-4-呋喃-3-基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(89).澄清的粘性液體(43％).TLC Rf＝0.21；400MHz1H-NMR(CDCl3)δ1.47(s，9H)，1.64(m，1H)，1.89(m，1H)，2.66(m，2H)，2.80(t，J＝12.0Hz，1H)，3.29(s，1H)，4.06(m，1H)，4.42(d，J＝11.2Hz，2H)，4.57(s，1H)，6.35(s，1H)，7.27(m，2H)，7.33(m，2H)，7.38(m，1H)，7.42(m，2H)，7.56(m，4H)；125MHz13C-NMR(CDCl3)δ28.6，39.5，71.9，78.2，80.0，110.3，126.5，127.2，127.3，127.4，128.4，128.9.4，137.3，139.4，140.8，141.0，142.8，154.8.HRMS計算值C27H31NO4Na[M++Na]456.2151.實測值456.2146。
4-呋喃-3-基-3-(萘-2-基甲氧基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯(90)。澄清的粘性液體(6％)。TLC Rf＝0.27；400MHz1H-NMR(CDCl3)δ1.44(s，9H)，1.63(m，1H)，1.89(m，1H)，2.69(m，2H)，2.80(m，1H)，3.30(s，1H)，4.09(m，1H)，4.54(d，J＝11.6Hz，2H)，4.68(m，1H)，6.33(s，1H)，7.25(m，1H)，7.28(d，J＝8.4Hz，2H)，7.32(m，2H)，7.62(s，1H)，7.78(m，3H)；125MHz13C-NMR(CDCl3)δ28.6，39.6，72.2，78.2，80.0，110.3，125.9，126.0，126.2，126.5，126.6，127.8，128.1，128.3，133.2，133.4，135.8，139.5，142.8.HRMS計算值C25H29NO4Na[M++Na]430.1994.實測值430.2094。
4-呋喃-3-基-3-(萘-1-基甲氧基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯(91)。澄清的粘性液體(43％)。TLC Rf＝0.12；400MHz1H-NMR(CDCl3)δ1.46(s，9H)，1.63(m，1H)，1.86(m，1H)，2.65(m，2H)，2.77(m，1H)，3.36(s，1H)，4.06(m，1H)，4.51-5.12(m，3H)，6.26(s，1H)，7.27(d，J＝27.2Hz，2H)，7.40(m，3H)，7.78(m，4H)；125MHz13C-NMR(CDCl3)δ28.6，39.5，70.7，78.1，80.0，109.9，124.3，125.3，125.9，126.2，126.4，126.9，128.5，129.0，131.9，133.6，133.9，139.5，142.8.HRMS計算值C25H29NO4Na[M++Na]430.1994.實測值430.1988。
4-呋喃-3-基-3-(4-苯氧基-苄氧基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯(92)。澄清的粘性液體(56％)。TLC Rf＝0.16；400MHz1H-NMR(CDCl3)δ1.46(s，9H)，1.61(m，1H)，1.85(m，1H)，2.62(m，2H)，2.78(t，J＝12Hz，1H)，3.23(m，1H)，4.04(m，1H)，4.33(d，J＝11.6Hz，2H)，4.51(m，1H)，6.28(s，1H)，6.89(m，3H)，6.99(m，2H)，7.09(t，J＝7.2Hz，2H)，7.28(m，5H)；125MHz13C-NMR(CDCl3)δ28.6，39.4，71.6，78.4，80.0，110.2，118.1，119.0，122.5，123.4，126.4，129.7，129.9，139.3，140.4，142.8，154.7，157.3，157.5.HRMS計算值C27H31NO5Na[M++Na]472.2100.實測值472.2110。
3-(4-叔丁基-苄氧基)-4-呋喃-3-基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(93)。澄清的粘性液體(68％)。TLC Rf＝0.21；400MHz1H-NMR(CDCl3)δ1.32(s，9H)，1.49(s，9H)，1.64(ddd，J＝16.8，12.4，4.4Hz，1H)，1.90(m，1H)，2.66(m，2H)，2.80(t，J＝12.4Hz，1H)，3.27(s，1H)，4.09(m，1H)，4.36(d，J＝10.8Hz，2H)，4.52(m，1H)，6.36(s，1H)，7.15(d，J＝8.0Hz，2H)，7.33(m，3H)，7.38(t，J＝1.6Hz，1H)；125MHZ13C-NMR(CDCl3)δ14.3，22.8，28.6，31.5，34.7，39.5，72.0，78.1，80.0，110.2，125.4，126.5，127.8，135.2，139.4，142.7，150.763，154.8.HRMS計算值C25H35NO4Na[M++Na]436.2464.實測值436.2464.
3-苄氧基-4-呋喃-3-基-哌啶(104).往6(0.07g，0.2mmol)加入4NHCl-二烷(4mL)。將反應混合物於惰性氣氛下攪拌30分鐘。在減壓下除去溶劑，然後用二乙醚滴定得到純的結晶22(0.05g，85％)；400MHZ1H-NMR(CD3OD)δ2.02(m，1H)，2.22(m，1H)，2.99(m，2H)，3.12(m，1H)，3.60(m，0.5H)，3.68(m，1H)，3.75(m，0.5H)，3.82(td，J＝8.4，3.6Hz，1H)，4.60(d，J＝11.2Hz，1H)，4.51(d，J＝11.2Hz，1H)，6.46(s，1H)，7.30(m，5H)，7.49(m，2H)；125MHz 13C-NMR(CD3OD)δ27.4，37.2，43.8，46.8，73.9，75.8，104.2，110.9，129.1，129.2，129.5，139.2，141.2，144.6.HRMS計算值C16H19NO2Na[M++Na]280.1313.實測值280.1316.
3-(聯苯-4-基甲氧基)-4-呋喃-3-基-哌啶(105).固體(98％)；400MHZ1H-NMR(CD3OD)δ2.02(m，1H)，2.22(m，1H)，2.99(m，2H)，3.11(m，1H)，3.59(m，0.5H)，3.66(m，1H)，3.74(m，0.5H)，3.82(td，J＝8.0，3.2Hz，1H)，4.54(D，J＝11.6Hz，1H)，4.62(d，J＝11.6Hz，1H)，6.46(s，1H)，7.34(m，2H)，7.43(m，3H)；7.49(m，2H)，7.58(m，4H)；125MHZ13C-NMR(CD3OD)δ27.4，37.2，43.8，46.8，73.1，75.8，110.9，128.0，128.1，128.6，129.8，130.0，141.2，144.7.HRMS計算值C22H24NO2[M++H]334.1807.實測值334.1806。
4-呋喃-3-基-3-(萘-2-基甲氧基)-哌啶(106).固體(99％)；400MHZ1H-NMR(CD3OD)δ1.99(m，1H)，2.24(m，1H)，3.03(m，2H)，3.11(m，1H)，3.59(m，0.5H)，3.67(m，1H)，3.75(m，0.5H)，3.83(td，J＝8.0，3.2Hz，1H)，4.69(d，J＝11.6Hz，1H)，4.76(d，J＝11.6Hz，1H)，6.44(s，1H)，7.38(d，J＝8.4Hz，2H)，7.49(m，4H)；7.74(s，1H)，7.83(m，3H)；125MHz13C-NMR(CD3OD)δ27.3，37.1，43.8，46.9，68.2，73.4，110.8，127.0，127.2，127.9，128.7，129.0，129.2，134.7，141.2，144.6.HRMS計算值C20H21NO2[M++Na]330.1470.實測值330.1463.
4-呋喃-3-基-3-(萘-1-基甲氧基)-哌啶(107).固體(99％)；400MHZ1H-NMR(CD3OD)δ1.98(m，1H)，2.12(m，1H)，2.91(m，2H)，3.03(m，1H)，3.46(m，1H)，3.63(s，1H)，3.86(m，1H)，4.91(d，J＝11.6Hz，1H)，4.96(d，J＝11.6Hz，1H)，6.36(s，1H)，7.42(m，5H)，7.84(m，3H)；125MHz13C-NMR(CD3OD)δ27.8，37.4，43.9，47.0，68.2，71.9，75.7，110.6，125.3，126.3，127.0，127.3，128.4，130.0，130.2，134.4，135.3，141.3，144.6.HRMS計算值C20H21NO2[M++H]308.1650.實測值308.1651。
4-呋喃-3-基-3-(4-苯氧基-苄氧基)-哌啶(108).固體(99％)；400MHZ1H-NMR(CD3OD)δ1.99(m，1H)，2.17(m，1H)，2.96(m，2H)，3.08(m，1H)，3.49(m，1H)，3.65(s，1H)，3.78(m，1H)，4.45(d，J＝11.6Hz，1H)，4.57(d，J＝11.6Hz，1H)，6.39(s，1H)，6.95(m，5H)，7.10(t，J＝7.2Hz，1H)，7.32(m，4H)，7.42(s，1H)；125MHZ13C-NMR(CD3OD)δ27.4，37.2，43.9，46.8，72.9，76.0，110.8，119.2，119.3，120.0，123.8，124.6，125.9，130.7，131.0，141.2，141.3，144.6，158.6，159.0.HRMS計算值C22H24NO3[M++H]350.1756.實測值350.1767。
3-(4-叔丁基-苄氧基)-4-呋喃-3-基-哌啶(109).固體(89％)；400MHZ1H-NMR(CD3OD)δ1.99(m，1H)，2.23(m，1H)，2.98(m，2H)，3.10(m，1H)，3.45(m，1H)，3.67(s，1H)，3.78(m，1H)，4.49(d，J＝11.6Hz，1H)，4.55(d，J＝11.6Hz，1H)，6.43(s，1H)，7.20(d，J＝8.0Hz，2H)，7.37(d，J＝8Hz，4H)，7.47(d，J＝15.6Hz，1H)；125MHZ13C-NMR(CD3OD)δ27.3，31.9，35.5，37.1，43.8，46.9，68.3，73.2，75.5，110.9，126.0，126.4，129.2，136.1，141.2，144.7，152.3.HRMS計算值C20H28NO2[M++H]314.2120.實測值314.2125.
化合物表烷基化反應產物(88-103) 3-苄氧基-4-呋喃-3- 3-(聯苯-4-基甲氧 4-呋喃-3-基-3-(萘-2-基基-哌啶-1-甲酸叔丁 基)-4-呋喃-3-基-哌啶 甲氧基)-哌啶-1-甲酸叔酯88，確切質量 -1-甲酸叔丁酯89，確 丁酯90，確切質量357.1940 切質量433.2253 407.2097 4-呋喃-3-基-3-(萘-1- 4-呋喃-3-基-3-(4-苯氧 3-(4-叔丁基-苄氧基)-4-基甲氧基)-哌啶-1-甲基-苄氧基)-哌啶-1-甲 呋喃-3-基-哌啶-1-甲酸酸叔丁酯，91，確切 酸叔丁酯，92，確切質 叔丁酯，93，確切質量質量407.2097 量449.2202 313.2042 3-(蒽-9-基甲氧基)-4-呋喃-3-基-3-(3-甲基- 3-(3，5-二甲氧基-苄氧4-呋喃-3-基-哌啶-1- 苄氧基)-哌啶-1-甲酸基)-4-呋喃-3-基-哌啶甲酸叔丁酯，94，確叔丁酯，95，確切質量 -1-甲酸叔丁酯，96，切質量457.2253 371.2097 確切質量417.2151
3-(4-溴-苄氧基)-4-呋 4-呋喃-3-基-3-(4-甲烷4-呋喃-3-基-3-(2-甲基-喃-3-基-哌啶-1-甲酸 磺醯基-苄氧基)-哌啶 烷氧基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯，97，確切質 -1-甲酸叔丁酯，98， 叔丁酯，99，確切質量量435.1045 確切質量435.1716 321.1940 3-環己基甲氧基 3-(2-環己基-乙 4-呋喃-3-基 3-(2-乙基-丁氧-4-呋喃-3-基-哌啶氧基)-4-呋喃 -3-異丁氧基- 基)-4-呋喃-3-基--1-甲酸叔丁酯， -3-基-哌啶-1-甲哌啶-1-甲酸 哌啶-1-甲酸叔丁100，確切質量 酸叔丁酯，101，叔丁酯，102， 酯，103，確切質363.2410 確切質量 確切質量量351.4804377.2566 323.2097tBoc脫保護反應產物(104-118) 3-苄氧基-4-呋喃-3- 3-(聯苯-4-基甲氧基)-4- 4-呋喃-3-基-3-(萘-2-基-哌啶，104，確切 呋喃-3-基-哌啶，105，確 基甲氧基)-哌啶，106質量257.1416 切質量333.1729 確切質量307.1572
4-呋喃-3-基-3-(萘-1- 4-呋喃-3-基-3-(4-苯氧基 3-(4-叔丁基-苄氧基)-4-基甲氧基)-哌啶，107， -苄氧基)-哌啶，108，確呋喃-3-基-哌啶，109，確切質量307.1572 切質量349.1678 確切質量313.2042 3-(蒽-9-基甲氧基)-4- 4-呋喃-3-基-3-(3-甲基-3-(3，5-二甲氧基-苄氧呋喃-3-基-哌啶，110， 苄氧基)-哌啶，111，確 基)-4-呋喃-3-基-哌啶，確切質量357.1729 切質量271.1572 112，確切質量317.1627 3-(4-溴-苄氧基)-4-呋 4-呋喃-3-基-3-(2-甲基-3-環己基甲氧基-4-呋喃喃-3-基-哌啶，113，烷氧基)-哌啶，114，確 -3-基-哌啶，115，確切確切質量335.0521 切質量221.1416 質量263.1885 3-(2-環己基-乙氧 4-呋喃-3-基-3-異丁氧基3-(2-乙基-丁氧基)-4-呋基)-4-呋喃-3-基-哌 -哌啶，117，確切質量喃-3-基-哌啶，118，確啶，116，確切質量223.1572 切質量251.1885277.2042生物學實施例在未進行進一步詳細闡述的情況下，據信本領域技術人員可以利用前面的描述，在最完整的程度上實施本發明。但是，參照以下實施例可以更好地理解本發明。這些實施例意指本發明的特定實施方案的代表，而不意在限定本發明的範圍。
實施例A酶抑制作用分析採用MBP-C125測定法分析本發明化合物的抑制活性。該方法通過與未處理的對照組相比，測定受試化合物對模型APP底物和MBP-C125SW中β分泌酶裂解的相對抑制。測定參數的詳細說明可參見諸如美國專利5,942,400。簡言之，底物是麥芽糖結合蛋白(MBP)與APP-SW的Swedish突變的羧基末端的125胺基酸形成的融合肽。β-分泌酶如Sinha等在1999，Nature 40537-540中所述來源於人腦組織，或者作為全長的酶(胺基酸1-501)通過重組產生，並可如WO00/47618中所述，由表達重組cDNA的293細胞製備。
例如，通過酶裂解反應產物的免疫測定方法分析酶的抑制作用。在一種示例性的ELISA中，使用積存於預先包被和封閉的96孔高結合板上的抗-MBP捕獲抗體，然後與稀釋的酶反應上清液一起培養用特異性的報告抗體，例如，生物素醯化的抗，SW192報告抗體一起溫孵，然後再與鏈黴抗生物素蛋白(streptavidin)/鹼性磷酸酶一起溫孵。在測定中，完整的MBP-C125SW融合蛋白裂解生成截短的氨基-末端片段，在羧基末端暴露出新的對SW-192抗體呈陽性的抗原決定簇。在磷酸酶的裂解下，通過螢光底物信號進行測定。ELISA僅測定底物的APP-SW 751突變位點處位於Leu 596之後的裂解。
特異性分析過程將化合物以1∶1的稀釋度系列稀釋，以製作6-點濃度曲線(每一濃度兩個孔)每種受試化合物在96孔板上成一排。用DMSO將每種受試化合物製成10毫摩爾的儲備溶液。該儲備溶液用DMSO系列稀釋，以使6-點稀釋曲線高點處的最終化合物濃度為200微摩爾。將十(10)微升的每種稀釋液加到相應的平-底板的C排的兩個孔中，其中預先加入190微升pH45的含有52毫摩爾NaOAc和7.9％DMSO的溶液。旋轉NaOAc稀釋的化合物板，以使沉澱物沉降，並將20微升/孔轉移到相應的平，底板中，往其中加入30微升冰冷的酶-底物混合物(2.5微升MBPEC125SW底物，0.03微升酶和24.5微升冰冷的0.09％TX100/30微升)。曲線最高點的200微摩爾化合物的最終反應混合物在pH4.5的5％DMSO、20毫摩爾NaAc、0.06％TX100中。
使培養板溫熱到37℃，開始酶反應。90分鐘後，37℃下，在每孔中加入200微升冷的樣品稀釋液，以使反應停止，並從每孔中轉移20微升至相應的抗-MBP抗體包被的每孔包含80微升樣品稀釋液的ELISA捕獲板上。將該反應物在4℃培養過夜，使ELISA進行至第二天，與抗-192SW抗體一起培養2小時後，再與鏈黴抗生物素蛋白-AP軛合物和螢光底物一起培養，在螢光板閱讀器上閱讀信號。
通過計算顯示出與未加入化合物的對照孔中的酶反應信號相比，測定信號降低50％的化合物的濃度(IC50)來確定有關化合物的抑制效力。在該測定中，本發明化合物顯示出低於50微摩爾的IC50。
實施例B利用合成APP底物的無細胞抑制性分析在有或沒有本發明抑制性化合物的存在下，使用合成的APP底物分析β分泌酶活性，所述底物可被β-分泌酶裂解並具有N-末端生物素，該底物通過在Cys殘基與Oregon green共價連接呈現螢光。可使用的底物包括下列生物素-SEVNL-DAEFR[Oregon green]KK[SEQ ID NO1]生物素-SEVKM-DAEFR[Oregon green]KK[SEQ ID NO2]生物素-GLNIKTEEISEISY-EVEFRC[Oregon [SEQ ID NO3]green]KK生物素[SEQ ID NO4]-ADRGLTTRPGSGLTNIKTEEISEVNL-DAEF[Oregon green]KK生物素[SEQ ID NO5]-FVNQHLCoxGSHLVEALY-LVCoxGERGFFYTPKA[Oregon green]KK將酶(0.1納摩爾)和受試化合物(0.001-100微摩爾)在預先封閉的、低親和性的、黑色培養板(black plates，384孔)上在37℃培養30分鐘。通過加入150毫摩爾底物引發反應，使終體積為每孔30微升。最終分析條件是0.001-100微摩爾化合物抑制劑0.1摩爾乙酸鈉(pH4.5)；150納摩爾底物；0.1納摩爾可溶性β分泌酶；0.001％吐溫20和2％DMSO。將分析用混合物在37℃培養3小時並通過加入飽和濃度的免疫純的鏈黴抗生物素蛋白終止反應。與鏈黴抗生物素蛋白在室溫溫孵15分鐘，使用例如LJLAcqurest(Ex485nm/Em530nm)測定螢光偏振。通過當底物被酶裂解時產生的螢光偏振的變化測定β-分泌酶的酶活性。在有或沒有化合物抑制劑的存在下的培養證實了對其合成APP底物的β-分泌酶酶促裂解的特異性抑制。在該分析中，本發明化合物表現出低於50微摩爾的IC50。
實施例Cβ-分泌酶抑制P26-P4』SW分析使用，例如公布的PCT申請WO00/47618中描述的方法，使用包含APP的β-分泌酶裂解位點的合成底物分析β-分泌酶活性。
P26-P4』SW底物是序列如下的肽(生物素)CGGADRGLTTRPGSGLTNIKTEEISEVNLDAEF [SEQ ID NO6]P26-P1標準品具有序列(生物素)CGGADRGLTTRPGSGLTNIKTEEISEVNL [SEQ ID NO7]簡言之，在該分析中，以約0-約200微摩爾的濃度培養生物素-偶連的合成底物。當檢測抑制性化合物時，底物濃度為約1.0微摩爾是優選的。將用DMSO稀釋的受試化合物加到反應混合物中，其中DMSO的終濃度為5％。對照也包含終濃度為5％的DMSO。反應物中β-分泌酶的濃度是變化的，以使稀釋後，具線性範圍ELISA分析的產物濃度為約125-2000皮摩爾。
反應混合物還包括20毫摩爾的乙酸鈉(pH4.5)、0.06％ TritonX100，並將其在37℃下培養1-3小時。然後用分析緩衝液(例如，145.4納摩爾氯化鈉、951毫摩爾磷酸鈉、7.7毫摩爾疊氮化鈉、0.05％TritonX405、6克/升牛血清白蛋白，pH7.4)稀釋樣品，以終止反應，然後進一步稀釋以對裂解產物進行免疫分析。
通過ELISA分析裂解產物。將稀釋的樣品和標準品在用捕獲抗體，例如SW192包被的分析培養板中在4℃培養約24小時。用TTBS緩衝液(150毫摩爾氯化鈉、25毫摩爾Tris、0.05％吐溫20，pH 7.5)洗滌後，按照製造商的說明，將樣品與鏈黴抗生物素蛋白-AP培養。在室溫培養1小時後，樣品用TTBS洗滌並與螢光底物溶液A(31.2克/升2-氨基-2甲基-1-丙醇，30毫克/升，pH9.5)一起孵育。與鏈黴抗生物素蛋白-鹼性磷酸的反應使得分析可通過螢光測定。證明與對照相比，具有β-分泌酶活性的有效抑制劑的化合物可減少底物的裂解。
實施例D使用合成寡肽-底物的分析製備結合β-分泌酶的已知裂解位點和任選的可檢測標記，例如螢光或產色部分的合成寡膚。這類肽的實例，以及它們的製備和檢測方法記述於美國專利5,942,400中，該文獻引入本文以供參考。可根據本領域公知的方法，使用適於膚檢測的高效液相、螢光或產色檢測方法檢測裂解產物。
例如，一種這類膚具有序列SEVNL-DAEF[SEQ ID NO8]並且裂解位點位於殘基5和6之間。另一優選的底物具有序列ADRGLTTRPGSGLTNIKTEEISEVNL-DAEF[SEQ ID NO9]並且裂解位點位於殘基26和27之間。
在β-分泌酶的存在下，在足以使底物產生β-分泌酶介導的裂解的條件下，培養底物。在化合物抑制劑存在下產生的裂解結果與對照結果的比較提供了化合物抑制活性的量度。
實施例Eβ-分泌酶活性的抑制-細胞分析一種β-分泌酶活性抑制的示例性分析方法利用人胚胎腎細胞系HEKp293(ATCC登記號為CRL1573)，所述細胞系HEKp293用包含天然存在的雙點突變的APP751(Lys651Met52突變為Asn651Leu652，編號為APP751)轉染(通常被稱為Swedish突變)，並顯示過度產生Aβ(Citron等，1992，Nature 360672-674)，如USPN5,604,102中所述的那樣。
在有/沒有抑制性化合物(以DMSO稀釋的)的存在下，將細胞以所需的濃度進行培養，濃度通常最高為10微克/ml。在處理結束時，例如通過分析裂解片段，來分析條件培養基中的β-分泌酶活性。可使用特異性的檢測抗體，通過免疫測定對AP進行分析。為證明對β-分泌酶介導的APP底物的裂解的特異性抑制，在有和沒有化合物抑制劑的存在下，測定該酶的活性。
實施例FAD動物模型中的β-分泌酶的抑制多種動物模型可用於篩選β-分泌酶活性的抑制。在本發明中使用的動物模型的實例包括，但不限於小鼠、豚鼠、狗等。使用的動物可以是野生型的、轉基因的或者基因敲除(knockout)模型。此外，哺乳動物模型可以在APP，例如本發明描述的APP695-SW等突變表達。轉基因的非人的哺乳動物模型記述於美國專利5,604,102、5,912,410和5,811,633中。
在推測具有抑制性的化合物的存在下，使用如Games等，1995，Nature 373523-527所述的PDAPP小鼠分析Aβ在體內釋放的抑制。如US專利6,191,166中所述，給4月齡PDAPP小鼠施用使用載體，例如玉米油配製的化合物。給小鼠服用化合物(1-30mg/ml；優選1-10mg/ml)。在例如3-10小時後，處死動物並取腦用於分析。
給予轉基因動物採用對所選給藥方式適宜的載體配製的一定量的化合物抑制劑。對照動物未處理、使用載體處理或者使用無活性的化合物處理。可以快速給藥，即單次給藥或者一天給藥多次，或者可以長期給藥，即在一段時間內，每天重複給藥。從0時刻開始，由所選擇的動物獲得腦組織或腦體液，並通過諸如免疫測定方法，使用用於Aβ檢測的特異性抗體分析APP裂解肽的存在，包括Aβ。在試驗結束時，處死該動物並分析腦組織或腦體液中Aβ和/或β-澱粉樣斑塊的存在。還分析組織的壞死。
預期，與未處理的對照動物相比，施用本發明化合物抑制劑的動物顯示出腦組織或腦體液中的Aβ減少並且腦組織中的戶澱粉樣斑塊也減少。
實施例G人患者中Aβ產生的抑制患阿爾茨海默氏症(AD)的患者顯示出腦中Aβ含量的增加。給予AD患者採用對所選擇的給藥方式適宜的載體配製的一定量的本發明的化合物抑制劑。在試驗期間，每天重複給藥。從第0天開始，進行認知和記憶試驗，例如每月一次。
通過對一種或多種下列疾病參數的變化可以分析出，預計施用本發明抑制劑化合物的患者顯示出病情的發展變得緩慢或者穩定化，所述參數可包括CSF或血漿中存在的Aβ大腦或海馬的體積腦中AF的沉積；腦中的澱粉樣斑塊以及認知和記憶功能的評分(與對照的未處理患者相比)。
實施例H阻止對具有患AD危險性的患者中A(的產生通過認識家族遺傳類型，例如Swedish Mutation的存在和/或通過監測診斷參數識別具有患AD傾向性或者危險性的患者。給被認為具有患AD傾向性或者危險性的患者施用對所選擇的給藥方式適宜的載體配製的一定量的化合物抑制劑。在試驗期間，每天重複給藥。從第0天開始，進行認知和記憶試驗，例如每月一次。正如預期的那樣，通過對一種或多種下列疾病參數的變化可以分析出，施用本發明化合物抑制劑的患者顯示出病情的發展變得緩慢或者穩定化，所述參數可包括CSF或血漿中存在的Aβ；大腦或海馬的體積；大腦中的澱粉樣斑塊；以及認知和記憶功能的評分(與對照的未處理患者相比)。
實施例H 生物學抑制活性根據上述方法測定根據實施例29製備的化合物的生物學活性。
酶分析中Bace的IC50為11um雖然參照多種特定和優選的實施方案和技術描述本發明，但應該理解，可以在本發明的構思和範圍之內完成多種改型和修改。
權利要求
1.式I的化合物 或其藥學上可接受的鹽或酯，其中Z為CH或N；其中R1和R3獨立地為(I)任選被一、二或三個獨立地選自以下的取代基取代的C1-C10烷基C1-C3烷基、-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-SH、-C＝N、-CF3、C1-C3烷氧基、-O-苯基、其中的R1-a和R1-b獨立地為-H或C1-C6烷基的-NR1-aR1-b、-OC＝ONR1-aR1-b、-S(＝O)0-2R1-a、-NR1-aC＝ONR1-aR1-b、-C＝ONR1-aR1-b和-S(＝O)2NR1-aR1-b、-(CH2)0-3-(C3-C8)環烷基，其中環烷基可以任選被一、二或三個選自以下的取代基取代C1-C3烷基、-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-SH、-C≡N、-CF3、C1-C6烷氧基、-O-苯基、-CO-OH、-CO-O-(C1-C4烷基)、-NR1-aR1-b、C1-C3烷氧基-(R1-芳基)、C1-C3烷氧基-(R1- 雜芳基)，(II)-(CH2)n1-(R1-芳基)，其中n1為0或1，且其中R1-芳基為苯基、1-萘基、2-萘基和茚滿基、茚基、二氫萘基、萘滿基，所述基團任選在芳環上被一、二、三或四個以下獨立選擇的取代基取代(1)任選被一、二或三個獨立地選自以下的取代基取代的C1-C6烷基C1-C3烷基、-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-SH、-S(C1-6烷基)、-S(芳基-C1-6烷基)、-S(雜芳基-C1-6烷基)、-S＝O(C1-6烷基)、-S＝O(芳基-C1-6烷基)、-S＝O(雜芳基-C1-6烷基)、-SO2(C1-6烷基)、-SO2(芳基-C1-6烷基)、-SO2(雜芳基-C1-6烷基)、-NR1-aR1-b、-C≡N、-CF3、C1-C3烷氧基、C1-C3烷氧基-(R1-芳基)、C1-C3烷氧基-(R1-雜芳基)，(2)具有一個或二個雙鍵，任選被一、二或三個獨立地選自以下的取代基取代的C2-C6鏈烯基-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-SH、-S(C1-6烷基)、-S(芳基-C1-6烷基)、-S(雜芳基-C1-6烷基)、-S＝O(C1-6烷基)、-S＝O(芳基-C1-6烷基)、-S＝O(雜芳基-C1-6烷基)、-SO2(C1-6烷基)、-SO2(芳基-C1-6烷基)、-SO2(雜芳基-C1-6烷基)、-C≡N、-CF3、C1-C3烷氧基、-NR1-aR1-b、C1-C3烷氧基-(R1-芳基)、C1-C3烷氧基-(R1-雜芳基)，(3)具有一個或二個叄鍵，任選被一、二或三個獨立地選自以下的取代基取代的C2-C6炔基-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-SH、-S(C1-6烷基)、-S(芳基-C1-6烷基)、-S(雜芳基-C1-6烷基)、-S＝O(C1-6-烷基)、-S＝O(芳基-C1-6烷基)、-S＝O(雜芳基-C1-6烷基)、-SO2(C1-6烷基)、-SO2(芳基-C1-6烷基)、-SO2(雜芳基-C1-6烷基)、-C≡N、-CF3、C1-C3烷氧基、-NR1-aR1-b、C1-C3烷氧基-(R1-芳基)、C1-C3烷氧基-(R1-雜芳基)，(4)-F、Cl、-Br和-I，(5)任選被一、二或三個-F取代的-C1-C6烷氧基，(6)-NRN-2RN-3，其中RN-2和RN-3如以下定義，(7)-OH，(8)-C≡N，(9)任選被一、二或三個選自以下的取代基取代的C3-C7環烷基-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-SH、-S(C1-6烷基)、-S(芳基-C1-6烷基)、-S(雜芳基-C1-6烷基)、-S＝O(C1-6烷基)、-S＝O(芳基-C1-6烷基)、-S＝O(雜芳基-C1-6烷基)、-SO2(C1-6烷基)、-SO2(芳基-C1-6烷基)、-SO2(雜芳基-C1-6烷基)、-C≡N、-CF3、C1-C3烷氧基、-NR1-aR1-b、C1-C3烷氧基-(R1-芳基)、C1-C3烷氧基(R1-雜芳基)，(10)-CO-(C1-C4烷基)，(11)-SO2-NR1-aR1-b，(12)-CO-NR1-aR1-b，(13)-SO2-(C1-C4烷基)，(III)-(CH2)n1-(R1-雜芳基)，其中n1如以上定義，且其中R1-雜芳基選自吡啶基、嘧啶基、喹啉基、苯並噻吩基、吲哚基、吲哚啉基、噠嗪基；吡嗪基、異吲哚基、異喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、2，3-二氮雜萘基、咪唑基、異唑基、吡唑基、唑基、噻唑基、中氮茚基、吲唑基、苯並噻唑基、苯並咪唑基、苯並呋喃基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、二唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、唑並吡啶基、咪唑並吡啶基、異噻唑基、1，5-二氮雜萘基、噌啉基、咔唑基、β-咔啉基、異色滿基、色滿基、四氫異喹啉基、異吲哚啉基、異苯並四氫呋喃基、異苯並四氫噻吩基、異苯並噻吩基、苯並唑基、吡啶並吡啶基、苯並四氫呋喃基、苯並四氫噻吩基、嘌呤基、苯並二茂基、三嗪基、吩嗪基、吩噻嗪基、蝶啶基、苯並噻唑基、咪唑並吡啶基、咪唑並噻唑基、二氫苯並異嗪基、苯並異嗪基、苯並嗪基、二氫苯並異噻嗪基、苯並吡喃基、苯並噻喃基、香豆素基、異香豆素基、色酮基、二氫色原酮基、吡啶基-N-氧化物、四氫喹啉基、二氫喹啉基、二氫喹啉酮基、二氫異喹啉酮基、二氫香豆素基、二氫異香豆素基、異吲哚啉酮基、苯並二烷基、苯並唑啉酮基、吡咯基N-氧化物、嘧啶基N-氧化物、噠嗪基N-氧化物、吡嗪基N-氧化物、喹啉基N-氧化物、吲哚基N-氧化物、吲哚啉基N-氧化物、異喹啉基N-氧化物、喹唑啉基N-氧化物、喹喔啉N-氧化物、2，3-二氮雜萘基N-氧化物、咪唑基N-氧化物、異唑基N-氧化物、唑基N-氧化物、噻唑基N-氧化物、中氮茚基N-氧化物、吲唑基N-氧化物、苯並噻唑基N-氧化物、苯並咪唑基N-氧化物、吡咯基N-氧化物、二唑基N-氧化物、噻二唑基N-氧化物、三唑基N-氧化物、四唑基N-氧化物、苯並噻喃基S-氧化物、苯並噻喃基S，S-二氧化物，其中R1-雜芳基通過被氫取代的母體R1-雜芳基的環原子與-(CH2)n1-結合，從而使R1-雜芳基的新鍵代替氫原子和它的鍵，其中雜芳基任選被一、二、三或四個以下基團取代(1)任選被一、二或三個獨立地選自以下的取代基取代的C1-C6烷基C1-C3烷基、-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-SH、-S(C1-6烷基)、-S(芳基-C1-6烷基)、-S(雜芳基-C1-6烷基)、-S＝O(C1-6烷基)、-S＝O(芳基-C1-6烷基)、-S＝O(雜芳基-C1-6烷基)、-SO2(C1-6烷基)、-SO2(芳基-C1-6烷基)、-SO2(雜芳基-C1-6烷基)、-NR1-aR1-b、-C≡N、-CF3、C1-C3烷氧基、C1-C3烷氧基-(R1-芳基)、C1-C3烷氧基-(R1-雜芳基)，(2)具有一個或二個雙鍵，任選被一、二或三個獨立地選自以下的取代基取代的C2-C6鏈烯基-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-SH、-S(C1-6烷基)、-S(芳基-C1-6烷基)、-S(雜芳基-C1-6烷基)、-S＝O(C1-6烷基)、-S＝O(芳基-C1-6烷基)、-S＝O(雜芳基-C1-6烷基)、-SO2(C1-6烷基)、-SO2(芳基-C1-6烷基)、-SO2(雜芳基-C1-6烷基)、-C≡N、-CF3、C1-C3烷氧基、-NR1-aR1-b、C1-C3烷氧基-(R1-芳基)、C1-C3烷氧基-(R1-雜芳基)，(3)具有一個或二個叄鍵，任選被一、二或三個獨立地選自以下的取代基取代的C2-C6炔基-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-SH、-S(C1-6烷基)、-S(芳基-C1-6烷基)、-S(雜芳基-C1-6烷基)、-S＝O(C1-6-烷基)、-S＝O(芳基-C1-6烷基)、-S＝O(雜芳基-C1-6烷基)、-SO2(C1-6烷基)、-SO2(芳基-C1-6烷基)、-SO2(雜芳基-C1-6烷基)、-C≡N、-CF3、C1-C3烷氧基、-NR1-aR1-b、C1-C3烷氧基-(R1-芳基)、C1-C3烷氧基-(R1-雜芳基)，(4)-F、Cl、-Br和-I，(5)任選被一、二或三個-F取代的-C1-C6烷氧基，(6)-NRN-2RN-3，(7)-OH，(8)-C≡N，(9)任選被一、二或三個選自以下的取代基取代的C3-C7環烷基-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-SH、-S(C1-6烷基)、-S(芳基-C1-6烷基)、-S(雜芳基-C1-6烷基)、-S＝O(C1-6烷基)、-S＝O(芳基-C1-6烷基)、-S＝O(雜芳基-C1-6烷基)、-SO2(C1-6烷基)、-SO2(芳基-C1-6烷基)、-SO2(雜芳基-C1-6烷基)、-C≡N、-CF3、C1-C3烷氧基、-NR1-aR1-b、C1-C3烷氧基-(R1-芳基)、C1-C3烷氧基(R1-雜芳基)，(10)-CO-(C1-C4烷基)，(11)-SO2-NR1-aR1-b，(12)-CO-NR1-aR1-b，(13)-SO2-(C1-C4烷基)，條件是當n1為0時，R1-雜芳基不通過氮與碳鏈結合，(IV)-(CH2)n1-(R1-雜環)其中n1如以上定義，而R1-雜環選自嗎啉基、硫代嗎啉基、硫代嗎啉基S-氧化物、硫代嗎啉基S，S-二氧化物、哌嗪基、高哌嗪基、吡咯烷基、吡咯啉基、四氫吡喃基、哌啶基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、高哌啶基、高嗎啉基、高硫代嗎啉基、高硫代嗎啉基、S，S-二氧化物、唑烷酮基、二氫吡唑基、二氫吡咯基二氫吡嗪基二氫吡啶基二氫嘧啶基、二氫呋喃基、二氫吡喃基、四氫噻吩基S-氧化物、四氫噻吩基S，S-二氧化物、高硫代嗎啉基S-氧化物，其中R1-雜環基通過被氫取代的母體R1-雜環基的任何原子結合，從而使R1-雜環基的新鍵代替氫原子和它的鍵，其中雜芳基任選被一、二、三或四個以下基團取代(1)任選被一、二或三個獨立地選自以下的取代基取代的C1-C6烷基C1-C3烷基、-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-SH、-S(C1-6烷基)、-S(芳基-C1-6烷基)、-S(雜芳基-C1-6烷基)、-S＝O(C1-6烷基)、-S＝O(芳基-C1-6烷基)、-S＝O(雜芳基-C1-6烷基)、-SO2(C1-6烷基)、-SO2(芳基-C1-6烷基)、-SO2(雜芳基-C1-6烷基)、-NR1-aR1-b、-C≡N、-CF3、C1-C3烷氧基、C1-C3烷氧基-(R1-芳基)、C1-C3烷氧基-(R1-雜芳基)，(2)具有一個或二個雙鍵，任選被一、二或三個獨立地選自以下的取代基取代的C2-C6鏈烯基-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-SH、-S(C1-6烷基)、-S(芳基-C1-6烷基)、-S(雜芳基-C1-6烷基)、-S＝O(C1-6烷基)、-S＝O(芳基-C1-6烷基)、-S＝O(雜芳基-C1-6烷基)、-SO2(C1-6烷基)、-SO2(芳基-C1-6烷基)、-SO2(雜芳基-C1-6烷基)、-C≡N、-CF3、C1-C3烷氧基、-NR1-aR1-b、C1-C3烷氧基-(R1-芳基)、C1-C3烷氧基-(R1-雜芳基)，(3)具有一個或二個叄鍵，任選被一、二或三個獨立地選自以下的取代基取代的C2-C6炔基-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-SH、-S(C1-6烷基)、-S(芳基-C1-6烷基)、-S(雜芳基-C1-6烷基)、-S＝O(C1-6-烷基)、-S＝O(芳基-C1-6烷基)、-S＝O(雜芳基-C1-6烷基)、-SO2(C1-6烷基)、-SO2(芳基-C1-6烷基)、-SO2(雜芳基-C1-6烷基)、-C≡N、-CF3、C1-C3烷氧基、-NR1-aR1-b、C1-C3烷氧基-(R1-芳基)、C1-C3烷氧基-(R1-雜芳基)，(4)-F、-Cl、-Br和I，(5)任選被一、二或三個-F取代的-C1-C6烷氧基，(6)-NRN-2RN-3，(7)-OH，(8)-C≡N，(9)任選被一、二或三個選自以下的取代基取代的C3-C7環烷基-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-SH、-S(C1-6烷基)、-S(芳基-C1-6烷基)、-S(雜芳基-C1-6烷基)、-S＝O(C1-6烷基)、-S＝O(芳基-C1-6烷基)、-S＝O(雜芳基-C1-6烷基)、-SO2(C1-6烷基)、-SO2(芳基-C1-6烷基)、-SO2(雜芳基-C1-6烷基)、-C≡N、-CF3、C1-C3烷氧基、-NR1-aR1-b、C1-C3烷氧基-(R1-芳基)、C1-C3烷氧基(R1-雜芳基)，(10)-CO-(C1-C4烷基)，(11)-SO2-NR1-aR1-b，(12)-CO-NR1-aR1-b，(13)-SO2-(C1-C4烷基)，(14)＝O，條件是當n1為0時，R1-雜環不通過氮與碳鏈結合；(V)-H；(VI)RN-1-XN-，其中XN選自(A)-CO-，(B)-SO2-，其中，RN-1選自(A)RN-芳基，其中RN-芳基為苯基、1-萘基、2-萘基、萘滿基、茚滿基、二氫萘基或6，7，8，9-四氫-5H-苯並[a]環庚烯基，任選被一、二或三個可以相同或不同的以下取代基取代(1)任選被一、二或三個獨立地選自以下的取代基取代的C1-C6烷基C1-C3烷基、-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-SH、-S(C1-6烷基)、-S(芳基-C1-6烷基)、-S(雜芳基-C1-6烷基)、-S＝O(C1-6烷基)、-S＝O(芳基-C1-6烷基)、-S＝O(雜芳基-C1-6烷基)、-SO2(C1-6烷基)、-SO2(芳基-C1-6烷基)、-SO2(雜芳基-C1-6烷基)、-C≡N、-CF3、C1-C3烷氧基、-NR1-aR1-b、C1-C3烷氧基-(R1-芳基)、C1-C3烷氧基-(R1-雜芳基)，(2)-OH，(3)-NO2，(4)-F、-Cl、-Br、-I，(5)-CO-OH，(6)-C≡N，(7)-(CH2)0-4-CO-NRN-2RN-3，其中RN-2和RN-3相同或不同並選自(a)-H，(b)-C1-C6烷基，任選被一個選自以下的取代基取代(i)-OH，(ii)-NH2，(c)-C1-C6烷基，任選被1-3個獨立地選自以下的基團取代-F、-Cl、-Br和-I，(d)-C3-C7環烷基，(e)-(C1-C2烷基)-(C3-C7環烷基)，(f)-(C1-C6烷基)-O-(C1-C3烷基)，(g)具有一個或二個雙鍵的-C2-C6鏈烯基，(h)具有一個或二個叄鍵的-C2-C6炔基，(i)具有一個雙鍵和一個叄鍵的-C1-C6烴基鏈，(j)-R1-芳基，(k)-R1-雜芳基，(8)-(CH2)0-4-CO-(C1-C12烷基)，(9)-(CH2)0-4-CO-(具有一、二或三個雙鍵的C2-C12鏈烯基)，(10)-(CH2)0-4-CO-(具有一、二或三個叄鍵的C2-C12炔基)，(11)-(CH2)0-4-CO-(C3-C7環烷基)，(12)-(CH2)0-4-CO-R1-芳基，(13)-(CH2)0-4-CO-R1-雜芳基，(14)-(CH2)0-4-CO-R1-雜環，(15)-(CH2)0-4-CO-RN-4，其中RN-4選自嗎啉基、硫代嗎啉基、哌嗪基、哌啶基、高嗎啉基、高硫代嗎啉基、高硫代嗎啉基S-氧化物、高硫代嗎啉基S，S-二氧化物、吡咯啉基和吡咯烷基，其中各個基團任選被一、二、三或四個C1-C6烷基取代，(16)-(CH2)0-4-CO-O-RN-5，其中RN-5選自(a)C1-C6烷基，(b)-(CH2)0-2-(R1-芳基)，(c)含有一個或二個雙鍵的C2-C6鏈烯基，(d)含有一個或二個叄鍵的C2-C6炔基，(e)C3-C7環烷基，(f)-(CH2)0-2-(R1-雜芳基)，(17)-(CH2)0-4-SO2-NRN-2RN-3，(18)-(CH2)0-4-SO-(C1-C8烷基)，(19)-(CH2)0-4-SO2-(C1-C12烷基)，(20)-(CH2)0-4-SO2-(C3-C7環烷基)，(21)-(CH2)0-4-N(H或RN-5)-CO-O-RN-5，其中RN-5可以相同或不同，(22)-(CH2)0-4-N(H或RN-5)-CO-N(RN-5)2，其中各個RN-5在此獨立地定義，(23)-(CH2)0-4-N-CS-N(RN-5)2，其中各個RN-5在此獨立地定義，(24)-(CH2)0-4-N(-H或RN-5)-CO-RN-2，(25)-(CH2)0-4-NRN-2RN-3，(26)-(CH2)0-4-RN-4，(27)-(CH2)0-4-O-CO-(C1-C6烷基)，(28)-(CH2)0-4-O-P(O)-(ORN-1)2，其中RN-1為-H或C1-C4烷基，(29)-(CH2)0-4-O-CO-N(RN-5)2，(30)-(CH2)0-4-O-CS-N(RN-5)2，(31)-(CH2)0-4-O-(RN-5)2，(32)-(CH2)0-4-O-(RN-5)2-COOH，(33)-(CH2)0-4-S-(RN-5)2，(34)-(CH2)0-4-O-(任選被一、二、三、四或五個-F取代的C1-C6烷基)，(35)C3-C7環烷基，(36)具有一個或二個雙鍵並任選被以下基團取代的C2-C6鏈烯基C1-C3烷基、-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-SH、-S(C1-6烷基)、-S(芳基-C1-6烷基)、-S(雜芳基-C1-6烷基)、-S＝O(C1-6烷基)、-S＝O(芳基-C1-6烷基)、-S＝O(雜芳基-C1-6烷基)、-SO2(C1-6烷基)、-SO2(芳基-C1-6烷基)、-SO2(雜芳基-C1-6烷基)、-C≡N、-CF3、C1-C3烷氧基、-NR1-aR1-b、C1-C3烷氧基-(R1-芳基)、C1-C3烷氧基-(R1-雜芳基)，(37)具有一個或二個叄鍵並任選被以下基團取代的C2-C6炔基C1-C3烷基、-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-SH、-S(C1-6烷基)、-S(芳基-C1-6烷基)、-S(雜芳基-C1-6烷基)、-S＝O(C1-6烷基)、-S＝O(芳基-C1-6烷基)、-S＝O(雜芳基-C1-6烷基)、-SO2(C1-6烷基)、-SO2(芳基-C1-6烷基)、-SO2(雜芳基-C1-6烷基)、-C≡N、-CF3、C1-C3烷氧基、-NR1-aR1-b、C1-C3烷氧基-(R1-芳基)、C1-C3烷氧基-(R1-雜芳基)，(38)-(CH2)0-4-N(-H或RN-5)-SO2-RN-2，或者(39)-(CH2)0-4-C3-C7環烷基，(B)-RN-雜芳基，其中RN-雜芳基的定義與R1-雜芳基相同，其中RN-雜芳基通過被氫取代的母體RN-雜芳基的任何原子結合，從而使RN-雜芳基的新鍵代替氫原子和它的鍵，其中雜芳基任選被一、二、三或四個獨立地選自以下的基團取代(1)C1-C6烷基，任選被一、二或三個選自以下的取代基取代C1-C3烷基、-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-SH、-S(C1-6烷基)、-S(芳基-C1-6烷基)、-S(雜芳基-C1-6烷基)、-S＝O(C1-6烷基)、-S＝O(芳基-C1-6烷基)、-S＝O(雜芳基-C1-6烷基)、-SO2(C1-6烷基)、-SO2(芳基-C1-6烷基)、-SO2(雜芳基-C1-6烷基)、-C＝N、-CF3、C1-C3烷氧基和-NR1-aR1-b、C1-C3烷氧基-(R1-芳基)、C1-C3烷氧基-(R1-雜芳基)，(2)-OH，(3)-NO2，(4)-F、-Cl、-Br、-I，(5)-CO-OH，(6)-C≡N，(7)-(CH2)0-4-CO-NRN-2RN-3，(C)RN-芳基-W-RN-芳基，(D)RN-芳基-W-RN-雜芳基，(E)RN-芳基-W-RN-雜環，其中RN-雜環與R1-雜環相同，(F)RN-雜芳基-W-RN-芳基，(G)RN-雜芳基-W-RN-雜芳基，(H)RN-雜芳基-W-RN-雜環，(I)RN-雜環-W-RN-芳基，(J)RN-雜環-W-RN-雜芳基，(K)RN-雜環-W-RN-雜環，且其中W為(1)-(CH2)0-4-，(2)-O-，(3)-S(O)0-2-，(4)-N(RN-5)-，或(5)-CO-，(VII)-(CRC-xRC-y)0-4-RC-芳基，其中RC-x和RC-y為-H，任選被一個或二個-OH取代的C1-C4烷基，任選被一、二或三個以下基團取代的C1-C4烷氧基-F，-(CH2)0-4-C3-C7環烷基，含有一個或二個雙鍵的C2-C6鏈烯基，含有一個或二個叄鍵的C2-C6炔基，苯基，且其中RC-X和RC-y與它們結合的碳一起形成三、四、五、六和七個碳原子的碳環，任選其中一個碳原子被選自以下的雜原子取代-O-、S-、-SO2-、-NRN-2，而RC-芳基與RN-芳基相同，(VIII)-(CRC-xRC-y)0-4-RC-芳基-RC-芳基，(IX)-(CRC-xRC-y)0-4-RC-芳基-RC-雜芳基，(X)-(CRC-xRC-y)0-4-RC-雜芳基-RC-芳基，(XI)-(CRC-xRC-y)0-4-RC-雜芳基-RC-雜芳基，(XII)-(CRC-xRC-y)0-4-RC-芳基-RC-雜環，而RC-雜環與RN-雜環相同，(XIII)-(CRC-xRC-y)0-4-RC-雜芳基-RC-雜環，(XIV)-(CRC-xRC-y)0-4-RC-雜環-RC-芳基，(XV)-(CRC-xRC-y)0-4-RC-雜環-RC-雜芳基，(XVI)-(CRC-xRC-y)0-4-RC-雜環-RC-雜環，(XVII)-[C(RC-1)(RC-2)]1-3-CO-N-(RC-3)2，其中RC-1和Rc-2相同或不同並選自(A)-H，(B)任選被一、二或三個選自以下的取代基取代的-C1-C6烷基C1-C3烷基、-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-SH、-S(C1-C6烷基)、-S(芳基-C1-6烷基)、-S(雜芳基-C1-6烷基)、-S＝O(C1-6烷基)、-S＝O(芳基-C1-6烷基)、-S＝O(雜芳基-C1-6烷基)、-SO2(C1-6烷基)、-SO2(芳基-C1-6烷基)、-SO2(雜芳基-C1-6烷基)、-C≡N、-CF3、C1-C6烷氧基、-O-苯基、-NR1-aR1-b、C1-C3烷氧基-(R1-芳基)、C1-C3烷氧基-(R1-雜芳基)，(C)具有一個或二個雙鍵，任選被一、二或三個選自以下的取代基取代的C2-C6鏈烯基C1-C3烷基、-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-SH、-S(C1-6烷基)、-S(芳基-C1-6烷基)、-S(雜芳基-C1-6烷基)、-S＝O(C1-6烷基)、-S＝O(芳基-C1-6烷基)、-S＝O(雜芳基-C1-6烷基)、-SO2(C1-6烷基)、-SO2(芳基-C1-6烷基)、-SO2(雜芳基-C1-6烷基)、-C≡N、-CF3、C1-C6烷氧基、-O-苯基、-NR1-aR1-b、C1-C3烷氧基-(R1-芳基)、C1-C3烷氧基-(R1-雜芳基)，(D)任選被一、二或三個選自以下的取代基取代的-(CH2)0-4-C3-C7環烷基C1-C3烷基、-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-SH、-S(C1-6烷基)、-S(芳基-C1-6烷基)、-S(雜芳基-C1-6烷基)、-S＝O(C1-6烷基)、-S＝O(芳基-C1-6烷基)、-S＝O(雜芳基-C1-6烷基)、-SO2(C1-6烷基)、-SO2(芳基-C1-6烷基)、-SO2(雜芳基-C1-6烷基)、-C≡N、-CF3、C1-C6烷氧基、-O-苯基、-NR1-aR1-b、C1-C3烷氧基-(R1-芳基)、C1-C3烷氧基-(R1-雜芳基)，(E)-(C1-C4烷基)-RC′-芳基，其中RC′-芳基如關於R1-芳基定義，(F)-(C1-C4烷基)-RC-雜芳基，(G)-(C1-C4烷基)-RC-雜環，(H)-RC-雜芳基，(I)-RC-雜環，和(J)-RC′芳基，且其中RC-3相同或不同並且為(A)-H，(B)任選被一、二或三個選自以下的取代基取代的-C1-C6烷基C1-C3烷基、-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-S、-S(C1-6烷基)、-S(芳基-C1-6烷基)、-S(雜芳基-C16烷基)、-S＝O(C1-6烷基)、-S＝O(芳基-C1-6烷基)、-S＝O(雜芳基-C1-6烷基)、-SO2(C1-6烷基)、-SO2(芳基-C1-6烷基)、-SO2(雜芳基-C1-6烷基)、-C≡N、-CF3、C1-C6烷氧基、-O-苯基和-NR1-aR1-b、C1-C3烷氧基-(R1-芳基)、C1-C3烷氧基-(R1-雜芳基)，(C)-(CH2)0-4-C3-C7環烷基，(D)-(C1-C4烷基)-RC′-芳基，(E)-(C1-C4烷基)-RC-雜芳基，或(F)-(C1-C4烷基)-RC-雜環，(XVIII)-(CH2)o-Q-(CH2)p-B，其中o和p獨立地為1-4的整數，Q為O、S、SO、-SO2、NR1，而B為C1-6烷基、芳基、雜芳基或雜環；(XIX)-O-R9、-S-R9、-NH-R9或N(R9)2，(XXVII)-OC(＝O)-R9，(XXVIII)-C(＝O)O-R9，(XXIX)-N(R8)C(＝O)-R9，(XXX)-C(＝O)N(R8)-R9，(XXXI)-SO2N(R8)C(＝O)-R9，(XXXII)-C(＝O)N(R8)-SO2-R9，(XXXIII)-SO2-R9，其中R8定義為H或任選被1-3個獨立地選自以下的基團取代的C1-C6烷基-OH、-NH2、-F、-Cl、-Br和-I；其中R9定義為以上的(I)-(XVIII)，且其中R2為C1-C6烷基、環己基、環戊基、吡啶基、苯基、異唑、吡唑、呋喃、噻吩和其它包含碳、氮、氧和硫的五元與六元雜環，該C1-C6烷基、環己基、環戊基、吡啶基、苯基、呋喃、噻吩可以任選被一、二或三個選自以下的基團取代CF3、OCF3、羥基、滷素、C1-2-烷基、C1-2-滷代烷基、氰基、羧基、C1-2-烷氧基羰基、C1-2-羥基烷基、硫代烷基、氨基磺醯基、C1-2-烷基氨基磺醯基、甲基C1-2-滷代烷氧基、氨基、C1-2-烷基氨基、苯基氨基、硝基、C1-2-烷氧基-C1-2-烷基、C1-2-烷基亞磺醯基、C1-2-烷氧基和C1-3-烷硫基。
2.根據權利要求1的化合物，其中R1、R2或R3中至少一個為H。
3.根據權利要求1的化合物，其中R1、R2或R3中至少二個為H。
4.根據權利要求1的化合物，其中R1和R3獨立地為(I)-(CH2)n1-(R1-芳基)，其中n1為0或1，且其中R1-芳基為苯基、1-萘基、2-萘基、茚滿基、茚基、二氫萘基或萘滿基，所述基團任選在芳環上被一、二、三或四個以下取代基取代(A)任選被一、二或三個選自以下的取代基取代的C1-C6烷基C1-C3烷基、-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-SH、-C≡N、-CF3、C1-C3烷氧基和-NR1-aR1-b、C1-C3烷氧基-(R1-芳基)、C1-C3烷氧基-(R1-雜芳基)，(B)具有一個或二個雙鍵、任選被一、二或三個選自以下取代基取代的C2-C6鏈烯基-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-SH、-C≡N、-CF3、C1-C3烷氧基和-NR1-aR1-b、C1-C3烷氧基-(R1-芳基)、C1-C3烷氧基-(R1-雜芳基)，(C)具有一個或二個叄鍵、任選被一、二或三個選自以下取代基取代的C2-C6炔基-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-SH、-C≡N、-CF3、C1-C3烷氧基和-NR1-aR1-b、C1-C3烷氧基-(R1-芳基)、C1-C3烷氧基-(R1-雜芳基)，(D)-F、Cl、-Br或-I，(E)任選被一、二或三個-F取代的-C1-C6烷氧基，(F)-NRN-2RN-3，其中RN-2和RN-3獨立地選自(1)-H，(2)任選被一個選自以下的取代基取代的-C1-C6烷基(a)-OH，和(b)-NH2，(3)任選被1-3個-F、-Cl、-Br或-I取代的-C1-C6烷基，(4)-C3-C7環烷基，(5)-(C1-C2烷基)-(C3-C7環烷基)，(6)-(C1-C6烷基)-O-(C1-C3烷基)，(7)具有一個或二個雙鍵的-C2-C6鏈烯基，(8)具有一個或二個叄鍵的-C2-C6炔基，(9)具有一個雙鍵和一個叄鍵的-C1-C6烷基鏈，(10)-R1-芳基，其中R1-芳基如以上定義，和(11)-R1-雜芳基，(G)-OH，(H)-C≡N，(I)任選被一、二或三個選自以下的取代基取代的C3-C7環烷基-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-SH、-C≡N、-CF3、-NR1-aR1-b、C1-C3烷氧基、C1-C3烷氧基-(R1-芳基)、C1-C3烷氧基-(R1-雜芳基)，(K)-CO-(C1-C4烷基)，(L)-SO2-NR1-aR1-b，(M)-CO-NR1-aR1-b，或者(N)-SO2-(C1-C4烷基)，或者(II)-(CH2)n1-(R1-雜芳基)，其中n1為0或1，且其中R1-雜芳基選自吡啶基、嘧啶基、喹啉基、苯並噻吩基、吲哚基、吲哚啉基、噠嗪基、吡嗪基、異吲哚基、異喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、2，3-二氮雜萘基、咪唑基、異唑基、吡唑基、唑基、噻唑基、中氮茚基、吲唑基、苯並噻唑基、苯並咪唑基、苯並呋喃基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、二唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、唑並吡啶基、咪唑並吡啶基，其中，R1-雜芳基通過被氫取代的母體R1-雜芳基的任何環原子與-(CH2)n1結合，從而所R1-雜芳基的新鍵代替氫原子和它的鍵，其中雜芳基任選被一、二、三或四個以下基團取代(1)任選被一、二或三個獨立地選自以下的取代基取代的C1-C6烷基C1-C3烷基、-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-SH、-C≡N、-CF3、C1-C3烷氧基和-NR1-aR1-b、C1-C3烷氧基-、C1-C3烷氧基-(R1-芳基)、C1-C3烷氧基-(R1-雜芳基)，(2)具有一個或二個雙鍵，任選被一、二或三個獨立地選自以下的取代基取代的C2-C6鏈烯基-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-SH、-C≡N、-CF3、C1-C3烷氧基和-NR1-aR1-b，其中R1-a和R1-b為H或C1-C6烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3烷氧基-(R1-芳基)、C1-C3-烷氧基-(R1-雜芳基)，(3)具有一個或二個叄鍵，任選被一、二或三個獨立地選自以下的取代基取代的C2-C6炔基-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-SH、-C≡N、-CF3、C1-C3烷氧基和-NR1-aR1-b，其中R1-a和R1-b為H或C1-C6烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3烷氧基-(R1-芳基)、C1-C3-烷氧基-(R1-雜芳基)，(4)-F、-Cl、-Br或-I，(5)任選被一、二或三個-F取代的-C1-C6烷氧基，(6)-NRN-2RN-3，(7)-OH，(8)-C≡N，(9)任選被一、二或三個選自以下的取代基取代的C3-C7環烷基-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-SH、-C≡N、-CF3、C1-C3烷氧基和-NR1-aR1-b，其中R1-a和R1-b為H或C1-C6烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3烷氧基-(R1- 芳基)、C1-C3-烷氧基-(R1-雜芳基)，(10)-CO-(C1-C4烷基)，(11)-SO2-NR1-aR1-b，(12)-CO-NR1-aR1-b，或者(13)-SO2-(C1-C4烷基)，條件是當n1為0時，R1-雜芳基不通過氮與碳鏈結合。
5.根據權利要求1的化合物，其中R1和R3獨立地為苯基、1-萘基、2-萘基和茚滿基、茚基、二氫萘基或6，7，8，9-四氫-5H-苯並[a]環庚基，所述基團中的每一個任選被一、二或三個以下取代基取代，所述取代基可以相同或不同，並且為(1)任選被一、二或三個獨立地選自以下的取代基取代的C1-C6烷基C1-C3烷基、-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-SH、-C≡N、-CF3、C1-C3烷氧基和-NR1-aR1-b、C1-C3烷氧基-、C1-C3烷氧基-(R1-芳基)、C1-C3烷氧基-(R1-雜芳基)，(2)-OH，(3)-NO2，(4)-F、-Cl、-Br或-I，(5)-CO-OH，(6)-C≡N，(7)-(CH2)0-4-CO-NRN-2RN-3，(8)-(CH2)0-4-CO-(C1-C12烷基)，(9)-(CH2)0-4-CO-(具有一、二或三個雙鍵的C2-C12鏈烯基)，(10)-(CH2)0-4-CO-(具有一、二或三個叄鍵的C2-C12炔基)，(11)-(CH2)0-4-CO-(C3-C7環烷基)，(12)-(CH2)0-4-CO-R1-芳基，(13)-(CH2)0-4-CO-R1-雜芳基，(14)-(CH2)0-4-CO-R1-雜環，(15)-(CH2)0-4-CO-RN-4，其中RN-4選自嗎啉基、硫代嗎啉基、哌嗪基、哌啶基、高嗎啉基、高硫代嗎啉基、高硫代嗎啉基S-氧化物、高硫代嗎啉基S，S-二氧化物、吡咯啉基和吡咯烷基，其中各個基團任選被一、二、三或四個C1-C6烷基取代，(16)-(CH2)0-4-CO-O-RN-5，其中RN-5選自(a)C1-C6烷基，(b)-(CH2)0-2-(R1-芳基)，(c)含有一個或二個雙鍵的C2-C6鏈烯基，(d)含有一個或二個叄鍵的C2-C6炔基，(e)C3-C7環烷基，和(f)-(CH2)0-2-(R1-雜芳基)，(17)-(CH2)0-4-SO2-NRN-2RN-3，(18)-(CH2)0-4-SO-(C1-C8烷基)，(19)-(CH2)0-4-SO2-(C1-C12烷基)，(20)-(CH2)0-4-SO2-(C3-C7環烷基)，(21)-(CH2)0-4-N(H或RN-5)-CO-O-RN-5，其中RN-5可以相同或不同，(22)-(CH2)0-4-N(H或RN-5)-CO-N(RN-5)2，其中RN-5可以相同或不同，(23)-(CH2)0-4-N-CS-N(RN-5)2，其中RN-5可以相同或不同，(24)-(CH2)0-4-N(-H或RN-5)-CO-RN-2，其中RN-5和RN-2可以相同或不同，(25)-(CH2)0-4-NRN-2RN-3，其中RN-2和RN-3可以相同或不同，(26)-(CH2)0-4-RN-4，(27)-(CH2)0-4-O-CO-(C1-C6烷基)，(28)-(CH2)0-4-O-P(O)-(ORN-芳基-1)2，其中RN-芳基-1為-H或C1-C4烷基，(29)-(CH2)0-4-O-CO-N(RN-5)2，(30)-(CH2)0-4-O-CS-N(RN-5)2，(31)-(CH2)0-4-O-(RN-5)2，(32)-(CH2)0-4-O-(RN-5)2-COOH，(33)-(CH2)0-4-S-(RN-5)2，(34)-(CH2)0-4-O-(任選被一、二、三、四或五個-F取代的C1-C6烷基)，(35)C3-C7環烷基，(36)具有一個或二個雙鍵並任選被以下基團取代的C2-C6鏈烯基C1-C3烷基、-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-SH、-C≡N、-CF3、C1-C3烷氧基或-NR1-aR1-b、C1-C3烷氧基-(R1-芳基)、C1-C3烷氧基-(R1-雜芳基)，(37)具有一個或二個叄鍵並任選被以下基團取代的C2-C6炔基C1-C3烷基、-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-SH、-C≡N、-CF3、C1-C3烷氧基或-NR1-aR1-b、C1-C3烷氧基-(R1-芳基)、C1-C3烷氧基-(R1-雜芳基)，(38)-(CH2)0-4-N(-H或RN-5)-SO2-RN-2，其中RN-5和RN-2可以相同或不同，或者(39)-(CH2)0-4-C3-C7環烷基。
6.根據權利要求1的化合物，其中R1和R3獨立地為RN-1C(O)-，而RN-1為RN-雜芳基，其中RN-雜芳基選自吡啶基、嘧啶基、喹啉基、苯並噻吩基、吲哚基、吲哚啉基、噠嗪基、吡嗪基、異吲哚基、異喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、2，3-二氮雜萘基、咪唑基、異唑基、吡唑基、唑基、噻唑基、中氮茚基、吲唑基、苯並噻唑基、苯並咪唑基、苯並呋喃基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、二唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、唑並吡啶基、咪唑並吡啶基、異噻唑基、1，5-二氮雜萘基、噌啉基、咔唑基、β-咔啉基、異色滿基、色滿基、四氫異喹啉基、異吲哚啉基、異苯並四氫呋喃基、異苯並四氫噻吩基、異苯並噻吩基、苯並唑基、吡啶並吡啶基、苯並四氫呋喃基、苯並四氫噻吩基、嘌呤基、苯並二茂基、三嗪基、吩嗪基、吩噻嗪基、蝶啶基、苯並噻唑基、咪唑並吡啶基、咪唑並噻唑基、二氫苯並異嗪基、苯並異嗪基、苯並嗪基、二氫苯並異噻嗪基、苯並吡喃基、苯並噻喃基、香豆素基，其中RN-雜芳基通過被氫取代的母體RN-雜芳基上的任何原子結合，從而使RN-雜芳基的新鍵代替氫原子和它的鍵，其中雜芳基任選被一、二、三或四個以下基團取代(1)任選被一、二或三個獨立地選自以下的取代基取代的C1-C6烷基C1-C3烷基、-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-SH、-C≡N、-CF3、C1-C3烷氧基和-NR1-aR1-b、C1-C3烷氧基-(R1-芳基)、C1-C3烷氧基-(R1-雜芳基)，(2)-OH，(3)-NO2，(4)-F、-Cl、-Br或-I，(5)-CO-OH，(6)-C≡N，(7)-(CH2)0-4-CO-NRN-2RN-3，(8)-(CH2)0-4-CO-(C1-C12烷基)，(9)-(CH2)0-4-CO-(具有一、二或三個雙鍵的C2-C12鏈烯基)，(10)-(CH2)0-4-CO-(具有一、二或三個叄鍵的C2-C12炔基)，(11)-(CH2)0-4-CO-(C3-C7環烷基)，(12)-(CH2)0-4-CO-R1-芳基，(13)-(CH2)0-4-CO-R1-雜芳基，(14)-(CH2)0-4-CO-R1-雜環，(15)-(CH2)0-4-CO-RN-4，(16)-(CH2)0-4-CO-O-RN-5，(17)-(CH2)0-4-SO2-NRN-2RN-3，(18)-(CH2)0-4-SO-(C1-C8烷基)，(19)-(CH2)0-4-SO2-(C1-C12烷基)，(20)-(CH2)0-4-SO2-(C3-C7環烷基)，(21)-(CH2)0-4-N(H或RN-5)-CO-O-RN-5，其中RN-5可以相同或不同，(22)-(CH2)0-4-N(H或RN-5)-CO-N(RN-5)2，其中RN-5可以相同或不同，(23)-(CH2)0-4-N-CS-N(RN-5)2，其中RN-5可以相同或不同，(24)-(CH2)0-4-N(-H或RN-5)-CO-RN-2，其中RN-5和RN-2可以相同或不同，(25)-(CH2)0-4-NRN-2RN-3，其中RN-2和RN-3可以相同或不同，(26)-(CH2)0-4-RN-4，(27)-(CH2)0-4-O-CO-(C1-C6烷基)，(28)-(CH2)0-4-O-P(O)-(ORN-芳基-1)2，其中RN-芳基-1為-H或C1-C4烷基，(29)-(CH2)0-4-O-CO-N(RN-5)2，(30)-(CH2)0-4-O-CS-N(RN-5)2，(31)-(CH2)0-4-O-(RN-5)2，(32)-(CH2)0-4-O-(RN-5)2-COOH，(33)-(CH2)0-4-S-(RN-5)2，(34)-(CH2)0-4-O-(任選被一、二、三、四或五個-F取代的C1-C6烷基)，(35)C3-C7環烷基，(36)具有一個或二個雙鍵並任選被以下基團取代的C2-C6鏈烯基C1-C3烷基、-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-SH、-C≡N、-CF3、C1-C3烷氧基或-NR1-aR1-b、C1-C3烷氧基-(R1-芳基)、C1-C3烷氧基-(R1-雜芳基)，(37)具有一個或二個叄鍵並任選被以下基團取代的C2-C6炔基C1-C3烷基、-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-SH、-C≡N、-CF3、C1-C3烷氧基或-NR1-aR1-b、C1-C3烷氧基-(R1-芳基)、C1-C3烷氧基-(R1-雜芳基)，(38)-(CH2)0-4-N(-H或RN-5)-SO2-RN-2，其中RN-5和RN-2可以相同或不同，或者(39)-(CH2)0-4-C3-C7環烷基。
7.根據權利要求1的化合物，其中R1和R3獨立地為RN-1C(O)-；而RN-1為苯基、1-萘基或2-萘基，所述基團中的每一個任選被一、二或三個以下取代基取代，所述取代基可以相同或不同，並且為(1)任選被一、二或三個獨立地選自以下的取代基取代的C1-C6烷基C1-C3烷基、-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-SH、-C≡N、-CF3、C1-C3烷氧基和-NR1-aR1-b、C1-C3烷氧基-(R1-芳基)、C1-C3烷氧基-(R1-雜芳基)，(2)-OH，(3)-NO2，(4)-F、-Cl、-Br或-I，(5)-CO-OH，(6)-C≡N，(7)-(CH2)0-4-CO-NRN-2RN-3，(8)-(CH2)0-4-CO-(C1-C12烷基)，(9)-(CH2)0-4-CO-(具有一、二或三個雙鍵的C2-C12鏈烯基)，(10)-(CH2)0-4-CO-(具有一、二或三個叄鍵的C2-C12炔基)，(11)-(CH2)0-4-CO-(C3-C7環烷基)，(12)-(CH2)0-4-CO-R1-芳基，(13)-(CH2)0-4-CO-R1-雜芳基，(14)-(CH2)0-4-CO-R1-雜環，(15)-(CH2)0-4-CO-RN-4，其中RN-4選自嗎啉基、硫代嗎啉基、哌嗪基、哌啶基、高嗎啉基、高硫代嗎啉基、高硫代嗎啉基S-氧化物、高硫代嗎啉基S，S-二氧化物、吡咯啉基和吡咯烷基，其中各個基團任選被一、二、三或四個C1-C6烷基取代，(16)-(CH2)0-4-CO-O-RN-5，其中RN-5選自(a)C1-C6烷基，(b)-(CH2)0-2-(R1-芳基)，(c)含有一個或二個雙鍵的C2-C6鏈烯基，(d)含有一個或二個叄鍵的C2-C6炔基，(e)C3-C7環烷基，(f)-(CH2)0-2-(R1-雜芳基)，(17)-(CH2)0-4-SO2-NRN-2RN-3，(18)-(CH2)0-4-SO-(C1-C8烷基)，(19)-(CH2)0-4-SO2-(C1-C12烷基)，(20)-(CH2)0-4-SO2-(C3-C7環烷基)，(21)-(CH2)0-4-N(H或RN-5)-CO-O-RN-5，其中RN-5可以相同或不同，(22)-(CH2)0-4-N(H或RN-5)-CO-N(RN-5)2，其中RN-5可以相同或不同，(23)-(CH2)0-4-N-CS-N(RN-5)2，其中其中RN-5可以相同或不同，(24)-(CH2)0-4-N(-H或RN-5)-CO-RN-2，其中RN-5和RN-2可以相同或不同，(25)-(CH2)0-4-NRN-2RN-3，其中RN-2和RN-3可以相同或不同，(26)-(CH2)0-4-RN-4，(27)-(CH2)0-4-O-CO-(C1-C6烷基)，(28)-(CH2)0-4-O-P(O)-(ORN-芳基-1)2，其中RN-芳基-1為-H或C1-C4烷基，(29)-(CH2)0-4-O-CO-N(RN-5)2，(30)-(CH2)0-4-O-CS-N(RN-5)2，(31)-(CH2)0-4-O-(RN-5)2，(32)-(CH2)0-4-O-(RN-5)2-COOH，(33)-(CH2)0-4-S-(RN-5)2，(34)-(CH2)0-4-O-(任選被一、二、三、四或五個-F取代的C1-C6烷基)，(35)C3-C7環烷基，(36)具有一個或二個雙鍵並任選被以下基團取代的C2-C6鏈烯基C1-C3烷基、-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-SH、-C≡N、-CF3、C1-C3烷氧基或-NR1-aR1-b、C1-C3烷氧基-(R1-芳基)、C1-C3烷氧基-(R1-雜芳基)，(37)具有一個或二個叄鍵並任選被以下基團取代的C2-C6炔基C1-C3烷基、-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-SH、-C≡N、-CF3、C1-C3烷氧基或-NR1-aR1-b、C1-C3烷氧基-(R1-芳基)、C1-C3烷氧基-(R1-雜芳基)，(38)-(CH2)0-4-N(-H或RN-5)-SO2-RN-2，其中RN-5和RN-2可以相同或不同，或者(39)-(CH2)0-4-C3-C7環烷基。
8.根據權利要求1的化合物，其中R1和R3獨立地為RN-1C(O)-；而RN-1為任選被一、二或三個可以相同或不同的以下取代基取代的苯基(1)任選被一、二或三個獨立地選自以下的取代基取代的C1-C6烷基C1-C3烷基、-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-SH、-C≡N、-CF3、C1-C3烷氧基和-NR1-aR1-b、C1-C3烷氧基-(R1-芳基)、C1-C3烷氧基-(R1-雜芳基)，(2)-OH，(3)-NO2，(4)-F、-Cl、-Br或-I，(5)-CO-OH，(6)-C≡N，(7)-(CH2)0-4-CO-NRN-2RN-3，(8)-(CH2)0-4-CO-(C1-C12烷基)，(9)-(CH2)0-4-CO-(具有一、二或三個雙鍵的C2-C12鏈烯基)，(10)-(CH2)0-4-CO-(具有一、二或三個叄鍵的C2-C12炔基)，(11)-(CH2)0-4-CO-(C3-C7環烷基)，(12)-(CH2)0-4-CO-R1-芳基，(13)-(CH2)0-4-CO-R1-雜芳基，(14)-(CH2)0-4-CO-R1-雜環，(15)-(CH2)0-4-CO-RN-4，其中RN-4選自嗎啉基、硫代嗎啉基、哌嗪基、哌啶基、高嗎啉基、高硫代嗎啉基、高硫代嗎啉基S-氧化物、高硫代嗎啉基S，S-二氧化物、吡咯啉基和吡咯烷基，其中各個基團任選被一、二、三或四個C1-C6烷基取代，(16)-(CH2)0-4-CO-O-RN-5，其中RN-5選自(a)C1-C6烷基，(b)-(CH2)0-2-(R1-芳基)，(c)含有一個或二個雙鍵的C2-C6鏈烯基，(d)含有一個或二個叄鍵的C2-C6炔基，(e)C3-C7環烷基，和(f)-(CH2)0-2-(R1-雜芳基)，(17)-(CH2)0-4-SO2-NRN-2RN-3，(18)-(CH2)0-4-SO-(C1-C8烷基)，(19)-(CH2)0-4-SO2-(C1-C12烷基)，(20)-(CH2)0-4-SO2-(C3-C7環烷基)，(21)-(CH2)0-4-N(H或RN-5)-CO-O-RN-5，其中RN-5可以相同或不同，(22)-(CH2)0-4-N(H或RN-5)-CO-N(RN-5)2，其中RN-5可以相同或不同，(23)-(CH2)0-4-N-CS-N(RN-5)2，其中RN-5可以相同或不同，(24)-(CH2)0-4-N(-H或RN-5)-CO-RN-2，其中RN-5和RN-2可以相同或不同，(25)-(CH2)0-4-NRN-2RN-3，其中RN-2和RN-3可以相同或不同，(26)-(CH2)0-4-RN-4，(28)-(CH2)0-4-O-P(O)-(ORN-芳基-1)2，其中RN-芳基-1為-H或C1-C4烷基，(29)-(CH2)0-4-O-CO-N(RN-5)2，(30)-(CH2)0-4-O-CS-N(RN-5)2，(31)-(CH2)0-4-O-(RN-5)2，(32)-(CH2)0-4-O-(RN-5)2-COOH，(33)-(CH2)0-4-S-(RN-5)2，(34)-(CH2)0-4-O-(任選被一、二、三、四或五個-F取代的C1-C6烷基)，(35)C3-C7環烷基，(36)具有一個或二個雙鍵並任選被以下基團取代的C2-C6鏈烯基C1-C3烷基、-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-SH、-C≡N、-CF3、C1-C3烷氧基或-NR1-aR1-b、C1-C3烷氧基-(R1-芳基)、C1-C3烷氧基-(R1-雜芳基)，(37)具有一個或二個叄鍵並任選被以下基團取代的C2-C6炔基C1-C3烷基、-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-SH、-C≡N、-CF3、C1-C3烷氧基或-NR1-aR1-b、C1-C3烷氧基-(R1-芳基)、C1-C3烷氧基-(R1-雜芳基)，(38)-(CH2)0-4-N(-H或RN-5)-SO2-RN-2，其中RN-5和RN-2可以相同或不同，或者(39)-(CH2)0-4-C3-C7環烷基。
9.根據權利要求1的化合物，其中R1和R3獨立地為RN-1C(O)-；而RN-1為任選被一、二或三個可以相同或不同的以下取代基取代的苯基，並且為(1)任選被一、二或三個獨立地選自以下的取代基取代的C1-C6烷基C1-C3烷基、-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-SH、-C≡N、-CF3、C1-C3烷氧基和-NR1-aR1-b、C1-C3烷氧基-(R1-芳基)、C1-C3烷氧基-(R1-雜芳基)，(2)-OH，(3)-NO2，(4)-F、-Cl、-Br或-I，(5)-CO-OH，(6)-C≡N，(7)-(CH2)0-4-CO-NRN-2RN-3，(8)-(CH2)0-4-CO-(C1-C12烷基)，(9)-(CH2)0-4-CO-(具有一、二或三個雙鍵的C2-C12鏈烯基)，(10)-(CH2)0-4-CO-(具有一、二或三個叄鍵的C2-C12炔基)，(11)-(CH2)0-4-CO-(C3-C7環烷基)，(12)-(CH2)0-4-CO-R1-芳基，(13)-(CH2)0-4-CO-R1-雜芳基，(14)-(CH2)0-4-CO-R1-雜環，(15)-(CH2)0-4-CO-RN-4，其中RN-4選自嗎啉基、硫代嗎啉基、哌嗪基、哌啶基、高嗎啉基、高硫代嗎啉基、高硫代嗎啉基S-氧化物、高硫代嗎啉基S，S-二氧化物、吡咯啉基和吡咯烷基，其中各個基團任選被一、二、三或四個C1-C6烷基取代，(16)-(CH2)0-4-CO-O-RN-5，其中RN-5選自(a)C1-C6烷基，(b)-(CH2)0-2-(R1-芳基)，(c)含有一個或二個雙鍵的C2-C6鏈烯基，(d)含有一個或二個叄鍵的C2-C6炔基，(e)C3-C7環烷基，和(17)-(CH2)0-4-N(H或RN-5)-CO-O-RN-5，其中RN-5可以相同或不同，(18)-(CH2)0-4-N(H或RN-5)-CO-N(RN-5)2，其中RN-5可以相同或不同，(19)-(CH2)0-4-N-CS-N(RN-5)2，其中RN-5可以相同或不同，(20)-(CH2)0-4-N(-H或RN-5)-CO-RN-2，其中RN-5和RN-2可以相同或不同，(21)-(CH2)0-4-NRN-2RN-3，其中RN-2和RN-3可以相同或不同，(22)-(CH2)0-4-RN-4，(23)-(CH2)0-4-O-CO-(C1-C6烷基)，(24)-(CH2)0-4-O-CO-N(RN-5)2，(25)-(CH2)0-4-O-CS-N(RN-5)2，(26)-(CH2)0-4-O-(RN-5)2，(27)-(CH2)0-4-O-(RN-5)2-COOH，(28)-(CH2)0-4-O-(任選被一、二、三、四或五個-F取代的C1-C6烷基)，(29)-(CH2)0-4-N(-H或RN-5)-SO2-RN-2，其中RN-5和RN-2可以相同或不同，或者(30)-(CH2)0-4-C3-C7環烷基。
10.根據權利要求1的化合物，其中R1和R3獨立地為RN-1C(O)-；而R1代表-(CH2)n1-苯基，其中n1為0或1，且其中苯基任選被一、二或三個可以相同或不同的以下取代基取代(A)任選被一、二或三個獨立地選自以下的取代基取代的C1-C6烷基C1-C3烷基、-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-SH、-C≡N、-CF3、C1-C3烷氧基和-NR1-aR1-b、C1-C3烷氧基-(R1-芳基)、C1-C3烷氧基-(R1-雜芳基)，(B)具有一個或二個雙鍵，任選被一、二或三個獨立地選自以下的取代基取代的C2-C6鏈烯基-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-SH、-C≡N、-CF3、C1-C3烷氧基和-NR1-aR1-b、C1-C3烷氧基-(R1-芳基)、C1-C3-烷氧基-(R1-雜芳 基)，(C)具有一個或二個叄鍵，任選被一、二或三個獨立地選自以下的取代基取代的C2-C6炔基-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-SH、-C≡N、-CF3、C1-C3烷氧基和-NR1-aR1-b、C1-C3烷氧基-(R1-芳基)、C1-C3-烷氧基-(R1-雜芳 基)，(D)-F、-Cl、-Br或-I，(E)任選被一、二或三個-F取代的-C1-C6烷氧基，(F)-NRN-2RN-3，其中RN-2和RN-3獨立地選自(1)-H，(2)任選被一個選自以下的取代基取代的-C1-C6烷基(a)-OH，和(b)-NH2，(3)任選被1-3個-F、-Cl、-Br或-I取代的-C1-C6烷基，(4)-C3-C7環烷基，(5)-(C1-C2烷基)-(C3-C7環烷基)，(6)-(C1-C6烷基)-O-(C1-C3烷基)，(7)具有一個或二個雙鍵的-C2-C6鏈烯基，(8)具有一個或二個叄鍵的-C2-C6炔基，(9)具有一個雙鍵和一個叄鍵的-C1-C6烷基鏈，(10)-R1-芳基，和(11)-R1-雜芳基，(G)-OH，(H)-C≡N，(I)任選被一、二或三個選自以下的取代基取代的C3-C7環烷基-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-SH、-C≡N、-CF3、C1-C3烷氧基和-NR1-aR1-b、C1-C3烷氧基-(R1-芳基)、C1-C3烷氧基-(R1-雜芳基)，(J)-CO-(C1-C4烷基)，(K)-SO2-NR1-aR1-b，(L)-CO-NR1-aR1-b，或者(M)-SO2-(C1-C4烷基)。
11.根據權利要求1的化合物，其中R1和R3獨立地為苯基(C1-C6)烷基，其中苯基任選被一或二個獨立地選自以下的基團取代(A)任選被一、二或三個選自以下的取代基取代的C1-C6烷基C1-C3烷基、-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-SH、-C≡N、-CF3、C1-C3烷氧基和-NR1-aR1-b、C1-C3烷氧基-(R1-芳基)、C1-C3烷氧基-(R1-雜芳基)，(B)-F、Cl、-Br或-I，(C)任選被一、二或三個-F取代的-C1-C6烷氧基，(D)-NRN-2RN-3，其中RN-2和RN-3獨立地選自(1)-H，(2)任選被一個選自以下的取代基取代的-C1-C6烷基(a)-OH，和(b)-NH2，(3)任選被1-3個-F、-Cl、-Br或-I取代的-C1-C6烷基，(4)-C3-C7環烷基，(5)-(C1-C2烷基)-(C3-C7環烷基)，(6)-(C1-C6烷基)-O-(C1-C3烷基)，(9)具有一個雙鍵和一個叄鍵的-C1-C6烷基鏈，(E)-OH，(F)-C≡N，(G)任選被一、二或三個選自以下的取代基取代的C3-C7環烷基-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-SH、-C≡N、-CF3、C1-C3烷氧基和-NR1-aR1-b、C1-C3烷氧基-(R1-芳基)、C1-C3烷氧基-(R1-雜芳基)，(H)-CO-(C1-C4烷基)，(I)-SO2-NR1-aR1-b，其中R1-a和R1-b如以上定義，或(J)-CO-NR1-aR1-b，其中R1-a和R1-b如以上定義。
12.根據權利要求1的化合物，其中R1和R3獨立地為苄基、4-羥基苄基、2-氟-4-丙基苄基、3-氨基-4-溴苄基、3-氯-5-甲基苯乙基、3，5-二氟苄基、2-甲基苯基丙基、4-三氟甲基苄基、4-三氟甲基苯乙基、2，3-二氯苄基和2-氯-4-氰基苄基。
13.下式的化合物 其中R1、R2和R3如權利要求1定義。
14.下式的化合物 其中R11為-(CH2)n1-(R1-芳基)或-(CH2)n1-O-(R1-芳基)，其中n1和R1-芳基如權利要求1定義。
15.下式的化合物
16.下式的化合物
17.下式的化合物 5-苯氧基-哌啶-3-醇 C-(5-苯氧基-哌啶-3-基)-甲基胺 3-乙氧基-5-苯氧基-哌啶 [4，4-二氟-5-(吡啶-3-基氧甲基)-哌啶-3-基]-甲醇 5-苯氧基甲基-哌啶-3-醇 3-乙氧基甲基-5-苯氧基甲基-哌啶 5-(吡啶-3-基氧甲基)哌啶-3-醇 2-[2-[5-[2-吡啶-2-基-乙氧基甲基)-哌啶-3-基]-乙基]吡嗪 3-苯氧基甲基-6-丙氧基哌啶3-(4-溴-苯氧基甲基)-5-(4-氯-苯氧基甲基)-哌啶 3-(5-丙氧基-哌啶-3-基甲氧基) 1-吡啶-3-基-2-[5-(吡啶-3-基甲氧吡啶 基)-哌啶-3-基]-乙醇 3-苄氧基-5-苯氧基甲基-哌啶 3-(4-溴-苄氧基甲基)-5-(4-溴-苯氧基甲基)哌啶 3-(5-苯氧基甲基)-哌啶-3-基氧 3-(5-(3，5-二氟-4-甲氧基-苄氧基甲甲基)-吡啶 基)-哌啶-3-基氧甲基)-吡啶 5-苯氧基-哌啶-3-醇 [2-(3，5-二氟-苯基)-乙基]-[5-(吡啶-3-基甲氧基)哌啶-3-基]胺 3-乙氧基-5-苯氧基-哌啶。
18.下式的化合物 (6-苯氧基甲基-哌嗪-2-基)-甲醇 [5-(3H-咪唑-4-基氧甲基)-哌嗪-2-基]-甲醇 2-哌啶-1-基甲基-6-(吡啶-4-基甲氧基甲基)-哌嗪 2-甲氧基甲基-6-苯氧基甲基-哌嗪 吡啶-3-基-[6-(2-吡啶-2-基-乙氧基甲基)哌嗪-2-基]胺 2-(4-溴-苯氧基甲基)-6-(4-氯-苯氧基甲基)-哌嗪 2-(2-吡啶-3-基-乙基)-6-(吡啶-3-基氧甲基)哌嗪 2-(4-溴-苄氧基甲基)-6-(4溴-苯氧基甲基)-1-甲基-哌嗪 2-(3，5-二氟-苄氧基甲基)-6-(2-吡啶-4-基-乙基)-哌嗪。
19.下式的化合物 4-(3H-咪唑-4-基)-5-苯氧基-哌啶 3-(4-異唑烷-3-基-5-苯氧基甲基--3-醇哌啶-3-基甲氧基甲基)吡啶 3-乙氧基-4-唑-5-基-5-苯氧基-哌 [4-氟-4-(5-氟-呋喃-3-基)-5-(吡啶-3-啶基氧甲基)-哌啶-3-基]甲醇 5-(吡啶-3-基氧甲基)-4-噻唑-5-基- 3-環己基甲氧基甲基-4-(3-甲基-3H-哌啶-3-醇咪唑-4-基)-5-苯氧基甲基-哌啶 丙基-[4-(2H-吡唑-3-基)-5-(吡啶-3 -3-(4-嗅-苯氧基甲基)-5-(4-氯-苯氧基基氧基甲基)-哌啶-3-基]胺甲基)-4-噻唑-4-基-哌啶 3-苄氧基-4-唑-4-基-5-苯氧基甲 4-(3H-[1，2，3]三唑-4-基)-3-(4-三氟甲基-哌啶 基-苄氧基甲基)-5-(4-三氟甲基-苯氧基甲基)-哌啶 3-(5-苄氧基-4-咪唑-1-基-哌啶-3- (4-(3H-咪唑-4-基)-5[[(吡啶-3-基甲基氧甲基)吡啶 基)氨基]-甲基]-哌啶-3-基甲基)吡啶-3-基甲基-胺 5-(4-氮雜環丁烷-1-基-5-苯氧基-哌啶-3-基氧甲基)噻唑-2-甲酸二甲醯胺。
20.下式的化合物 4-(5-(吡啶-3-基甲氧基甲基)-哌啶-3-基)-酚 4-(5-(3，5-二氟-苯基)-哌啶-3-基甲氧基甲基)-吡啶 3-(3，5-二氟-苯基)-4-(3H-咪唑-4-基)-5-苯氧基-哌啶 4-唑-5-基-5-苯氧基-[3，4]聯哌啶 4-(1H-咪唑-2-基)-5-(吡啶-3-基氧甲基)-1，2，3，4，5，6-六氫-[3，4]聯吡啶 3-(3-氯-苄氧基甲基)-5-苯基-4-(2H-吡唑-3-基)-哌啶 3-環己基-4-唑-4-基-5-苯氧基甲基-哌啶 (5-(2，3-二氟-苯基)-4-咪唑-1-基-哌啶-3-基甲基-吡啶-4-基甲基胺。
21.下式的化合物 或其藥學上可接受的鹽或酯，其中Z為CH或N，而R1、R2和R3如以下定義
22.下式的化合物
23.下式的化合物 其中各化合物中的R可以獨立地為R1或R3，其中Z為CH或N，且其中R1、R2和R3如權利要求1定義。
24.根據權利要求1的化合物，其中R2為下式的任選取代的五元雜環 異唑 呋喃 唑 噻唑咪唑 吡唑 三唑。
25.根據權利要求1的化合物，其中R2為下式的任選取代的六元雜環 吡啶 嘧啶吡嗪 三嗪。
26.根據權利要求1的化合物，其中R2為任選取代的酚。
27.根據權利要求1的化合物，其中R2不為滷代的苯基、苄基、芳基或雜芳基。
28.下式的化合物 其中咪唑環，如果存在的話，任選被芳基或烷基取代。
29.下式的化合物
30.下式的化合物
31.選自以下的化合物3-苄基-5-[(3，5-二氟苄基)氧]哌啶鹽酸鹽；3-苄基-5-[(3-甲基苄基)氧]哌啶鹽酸鹽；3-苄基-5-{[4-(三氟甲基)苄基]氧}哌啶鹽酸鹽；3-({5-苄基哌啶-3-基]氧}甲基)苄腈；3-苄基-5-[(3-甲氧基苄基)氧]哌啶鹽酸鹽；5-苄基哌啶-3-基1，1′-聯苯-4-甲酸酯三氟乙酸鹽。
32.選自以下的化合物3-苄氧基-4-呋喃-3-基-哌啶-1-甲酸叔丁酯；3-(聯苯-4-基甲氧基)-4-呋喃-3-基-哌啶-1-甲酸叔丁酯；4-呋喃-3-基-3-(萘-2-基甲氧基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯；4-呋喃-3-基-3-(萘-1-基甲氧基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯；4-呋喃-3-基-3-(4-苯氧基-苄氧基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯；3-(4-叔丁基-苄氧基)-4-呋喃-3-基-哌啶-1-甲酸叔丁基酯；3-(蒽-9-基甲氧基)-4-呋喃-3-基-哌啶-1-甲酸叔丁基酯；4-呋喃-3-基-3-(3-甲基-苄氧基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯；3-(3，5-二甲氧基-苄氧基)-4-呋喃-3-基-哌啶-1-甲酸叔丁酯；3-(4-溴-苄氧基)-4-呋喃-3-哌啶1-甲酸叔丁酯；4-呋喃-3-基-3-(4-甲烷磺醯基-苄氧基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯；4-呋喃-3-基-3-(2-甲基-烷氧基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯；3-環己基甲氧基-4-呋喃-3-基-哌啶-1-甲酸叔丁酯；3-(2-環己基-乙氧基)-4-呋喃-3-基-哌啶-1-甲酸叔丁基酯；4-呋喃-3-基-3-異丁氧基-哌啶-1-甲酸叔丁酯；3-(2-乙基-丁氧基)-4-呋喃-3-基-哌啶-1-甲酸叔丁酯；3-苄氧基-4-呋喃-3-基-哌啶；3-(聯苯-4-基甲氧基)-4-呋喃-3-基-哌啶；4-呋喃-3-基-3-(萘-2-基甲氧基)-哌啶；4-呋喃-3-基-3-(萘-1-基甲氧基)-哌啶；4-呋喃-3-基-3-(4-苯氧基-苄氧基)-哌啶；3-(4-叔丁基-苄氧基)-4-呋喃-3-基-哌啶；3-(蒽-9-基甲氧基)-4-呋喃-3-基-哌啶；4-呋喃-3-基-3-(3-甲基-苄氧基)-哌啶；3-(3，5-二甲氧基-苄氧基)-4-呋喃-3-基-哌啶；3-(4-溴-苄氧基)-4-呋喃-3-基-哌啶；4-呋喃-3-基-3-(2-甲基-烯丙氧基)-哌啶；3-環己基甲氧基-4-呋喃-3-基-哌啶；3-(2-環己基-乙氧基)-4-呋喃-3-基-哌啶；4-呋喃-3-基-3-異丁氧基-哌啶；3-(2-乙基-丁氧基)-4-呋喃-3-基-哌啶。
33.下式的化合物
34.一種治療患有選自以下的疾病或病症並需要這種治療的患者或者預防患者患上選自以下的疾病或病症的方法阿爾茨海默氏病，幫助預防或延遲阿爾茨海默氏病發作，治療患有輕度認知障礙(MCI)的患者和預防或延遲可能經歷從MCI發展至AD的患者阿爾茨海默氏病發作，治療唐氏症候群，治療患有具有Dutch-型澱粉樣變性的遺傳性腦出血的人，治療小腦澱粉樣血管病和預防它的潛在後果，即單一或復發性腦葉出血，治療其它退化性痴呆，包括混合的血管和退化起因的痴呆、與帕金森氏病有關的痴呆、與進行性核上性麻痺有關的痴呆、與皮層基底退化有關的痴呆或者彌散性萊維小體型阿爾茨海默氏病，所述方法包括給這種患者施用治療有效量的式(I)的化合物或其藥學上可接受的鹽或酯，其中Z、R1、R2和R3如權利要求1定義。
35.一種式(I)的化合物或其藥學上可接受的鹽或酯的製備方法，其中Z、R1、R2和R3如權利要求1定義。
36.下式的化合物 或其藥學上可接受的鹽或酯，其中Z′為CH或N；其中R30不存在、-OH或滷素；其中R40為C1-8烷基、C1-8烷氧基、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、雜環、取代的雜環、苯基、取代的苯基、C1-8烷基-苯基或C1-8烷基取代的苯基。
37.根據權利要求36的化合物，其中R30不存在、為-OH或Cl、Br、I或F。
38.根據權利要求37的化合物，其中R40基本上選自-CH3、-CH2CH2-Ph-O-CH3、-Ph-Ph-CO2H、-Ph-Ph-OCH3、-Ph-Ph-C(CH3)3、-Ph-Ph-OCF3、-Ph-Ph-F、-Ph-C(＝O)-Ph、-Ph-Ph-CN、-Ph-Ph-NH2、-Ph-C(CH3)3、-CH(CH2CH3)(CH2CH2CH2CH3)、-CH2CH2Ph、-Ph-O-Ph、萘、-Ph-Ph-Cl、-Ph-(OCH3)2、-CH2-Ph-OCH3、-CH2-Ph、-Ph-Ph-S(＝O)2CH3、-Ph-Ph、吡啶基、Ph、Ph-I、-Ph-Ph-S-CH3、-Ph-吡啶基、-Ph-NH2、-Ph-NO2、-Ph-CF3、-Ph-CH3、-Ph-Ph-CF3、-Ph-Ph-(OCH3)2、-Ph-OCH3、-Ph-C≡N、-CH2-O-Ph、-Ph-OCF3、-CH2-PhF2、
39.根據權利要求38的化合物，其中Z為CH。
40.根據權利要求39的化合物，其中與Ph環連接的單一取代基在鄰位。
41.根據權利要求39的化合物，其中與Ph環連接的單一取代基在間位。
42.根據權利要求39的化合物，其中與Ph環連接的單一取代基在對位。
43.根據權利要求39的化合物，其中與Ph環連接的二取代基在二間位。
44.根據權利要求39的化合物，其中與Ph環連接的二取代基在間位和對位。
45.下式的化合物 其中R50為芳基或取代的芳基。
46.根據權利要求45的化合物，其中R50選自-Ph、-PhBr、-Ph-C(CH3)3、PhF、-PhCl、-PhCN、萘基、-Ph(CH3)2、-Ph-Ph、-PhI、-Ph-OCH3、PhCl2、-Ph-PhCN和-Ph-(OCH3)x。
47.根據權利要求46的化合物，其中與Ph環連接的單一取代基在鄰位。
48.根據權利要求46的化合物，其中與Ph環連接的單一取代基在間位。
49.根據權利要求46的化合物，其中與Ph環連接的單一取代基在對位。
50.根據權利要求46的化合物，其中與Ph環連接的二取代基在二間位。
51.根據權利要求46的化合物，其中與Ph環連接的二取代基在間位和對位。
52.下式的化合物 其中R60為芳基、取代的芳基、C1-6烷基、C1-6鏈烯基、C1-6環烷基、C1-6烷基-C1-6環烷基；且其中R70為叔丁氧基羰基或H。
53.根據權利要求52的化合物，其中R60選自-Ph、-Ph-Ph、萘基、-PhO-Ph、-PhC(CH3)3、蒽基、-PhCH3、-Ph(OCH3)2、-PhBr、PhS(＝O)2CH3、C(＝CH2)CH3、環己基、-CH2-環己基、-CH(CH3)2和-CH(CH2CH3)2。
54.根據權利要求53的化合物，其中與Ph環連接的單一取代基在鄰位。
55.根據權利要求53的化合物，其中與Ph環連接的單一取代基在間位。
56.根據權利要求53的化合物，其中與Ph環連接的單一取代基在對位。
57.根據權利要求53的化合物，其中與Ph環連接的二取代基在二間位。
58.根據權利要求53的化合物，其中與Ph環連接的二取代基在間位和對位。
全文摘要
本發明涉及用於治療阿爾茨海默氏病的取代的哌啶哌嗪、嗎啉和硫代嗎啉化合物，更具體涉及能夠抑制β－分泌酶，一種裂解澱粉樣前體蛋白產生澱粉樣β肽(A－β)，一種在阿爾茨海默氏病患者的腦中發現的澱粉樣斑塊的主要組分的化合物。
文檔編號C07D407/04GK1863530SQ02827271
公開日2006年11月15日 申請日期2002年11月19日 優先權日2001年11月19日
發明者V·約翰, J·B·穆恩, S·R·普利, D·H·裡奇, D·L·布朗, B·傑戈德因斯卡, J·S·雅各布斯 申請人:艾倫藥物公司, 法瑪西和厄普約翰有限責任公司