直接性提高的口腔護理組合物的製作方法

2023-05-30 09:06:16

專利名稱：：直接性提高的口腔護理組合物的製作方法直接性提高的口腔護理組合物本發明涉及對口腔的直接性提高以及用於口腔組織和硬表面的口腔護理組合物。發明背景保持口腔衛生的益處人人皆知。消費者知道日常口腔治療，例如刷牙和使用漱口水(mouthrinse)的好處。這些好處包括減少齲齒、牙菌斑和齦炎；治療過敏；清新口氣；美白牙齒及去除牙漬；使牙齒再礦化等。如果無條件的話，消費者日益增加的需求是終身維持他們的牙齒。消費者將健康的口腔組織和"清新的口氣"視作與健康的身體和生活方式有關。現已開發了大量有助於短期維持口腔衛生良好的口腔護理組合物。這些產品將各種口腔護理有益物質遞送至口腔的軟組織和硬組織，其遞送方式通常是由消費者自己在其日常作息的部分時間內施用和/或在給予治療期間由口腔衛生專科醫生給予。在西方國家，最常使用的口腔護理治療是由消費者自己作為日常作息的一部分而每日給予一次或兩次的那些治療。這種治療的例子包括含有例如抗細菌斑活性物質和/或抗齲齒活性物質的潔齒劑(dentifrices)和含有抗細菌斑活性物質和/或清新口氣活性物質的漱口水。我們的社會不斷需要能24小時持續提供口腔護理的口腔護理產品。雖然一些上述治療宣稱能在首次治療後延續或延長治療益處，但它們通常不符合消費者對於提供實質性持久的治療性、預防性和/或美容治療益處的要求。因此，實現活性物質持續施加的唯一方法是周期性反覆給予該產品，或採用特殊的遞送機制，例如牙託(dentaltray)。儘管延長的日常口腔(護理)方案，例如刷牙、漱口和牙縫拉線通常也是可以接受並使用的，但消費者仍擔憂令人不滿的清晨口感和惡臭。需要能在延長的時期內將口腔護理有益物質遞送給消費者而無需在首次應用後需要進一步應用或介入的改進的組合物和方法。此外，需要能在延長時期內在口腔中具有舒適和可接受的口感的口腔護理產品。優選可接受的口感，因為能鼓勵消費者定期使用。長期口感被認為是直接性、附著性和粘性之間的平衡作用。理想的產品需要足夠的直接性和粘性，從而能應用於口腔、附著於口腔組織並能在延長時期內釋放所含的口腔護理有益物質。然而，粘性不應太高，這樣會使消費者感覺新施用的產品是球形部分而不能於施用後在口腔組織上充分延展。理想的組合物易於施用於口腔，在口腔組織上形成薄層，甚至延展入牙周袋(periodontalpocket)和牙縫。發明概述本發明涉及直接性提高的口腔護理組合物，其包含a)有效量的口腔護理活性物質；禾口b)有效量的選自亞麻籽多糖基化合物(linseedpolysaccharidebasecompound)、羅望子籽多糖基化合物(tamarindseedpolysaccharidebasecompound)及它們的混合物的直接性增強物質。本發明還涉及使用這些組合物的方法。發明詳述本文所用的術語"包含"表示組合物含有與該組合物相容並且最好基本上不破壞本發明組合物的其它成分。該術語包括"由…構成"和"基本上由…構成"。除非另有表述，本文所用的所有百分比和比率以組合物的總重計。除非另有表述，所有重量百分比以活性物質的重量計。除非另有指定，所有測試都在25°C作出。本文所用的術語"口腔護理活性物質"指任何組合物，其可直接在口腔中具有預防性、治療性或美容益處，或經口腔吸收但在別處發揮其基本益處。本文所用的術語"治療"指將某物質施加於口腔的方法，其中該物質可以含有或不含有口腔活性物質，從而能實現預防性、治療性或美容益處。本文所用的術語"口腔"指從唇到會厭的腔室。術語"硬組織"指諸如牙齒和牙周支持物(periodontalsupport)等組織，"軟組織"包括諸如牙齦、舌、口腔前庭(buccalcavity)的表面等組織。在本申請的範圍內，口腔的硬組織和軟組織還應視作包括在其中使用的任何器件，例如假牙、部分假牙、鋼絲套等。本文所用的術語"直接的"或"直接性"應理解為表示在口腔中保留了或能保留足夠量的組合物和/或口腔護理活性物質，從而使得消費者在過去一段時間後可通過視覺或感覺感受到它們。術語"足夠量"在本文中指口腔護理活性物質和/或直接性增強物質的用量，該用量足以至少減少或減輕所治療的病症、症狀或疾病，但又足夠低從而能避免任何不利的副作用。直接性增強物質本發明的組分是一種直接性增強物質。直接性增強活性物質選自由以下物質構成或基本上由以下物質構成的組亞麻子提取物、羅望子提取物及它們的混合物。亞麻子提取物或多糖基化合物在本發明的一個實施方式中，直接性增強物質涉及存在於亞麻子中的提取物和/或(各)類型多糖，這些提取物和/或多糖具有的流變學和表面化學特性使其具有直接性和/或可用於提高直接性。本發明的某些實施方式包括水溶性亞麻子多糖。可通過簡單的提取直接獲得亞麻子的這些多糖。因此，下文將詳述的獲得所述多糖的一種方法是用水直接溶解來自亞麻子的多糖，然而本發明當然不限於這種實施方式。具有相應或基本上相似的組成並可以任何其它方式，甚至合成獲得的任何多糖部分均可用於本發明的目的。因此，或可用水和其它溶劑，例如乙醇(例如，最多70%的乙醇水溶液)的組合或甚至完全使用除水以外的其它溶劑來提取亞麻子的這些多糖或其主要部分，只要所述組合或其它溶劑基本上能溶解與水相同的多糖。可採用常規方法除去任何多餘的溶劑。本發明的某些實施方式包括水溶液形式的亞麻子多糖，其粘性範圍在1-30釐泊之間，或者任選2-10釐泊(BrookfieldRVT，#5RV軸(Spindle)，10rpm，25。C)。本發明口腔護理組合物中亞麻子多糖的濃度範圍以口腔護理組合物的重量計可以是約0.1%-約15%，或任選約1%-約8%。亞麻子多糖溶液可以商品名薩麗納(Salinum⑧)購自辛克萊爾醫藥公司(SinclairPharma)，或以商品名聖斯琳(Sensiline⑧)購自麗塔公司(RitaCorporation)。本發明的某些實施方式包括含有常存在於人唾液中的無機鹽(例如，氯化鈉和碳酸氫鉀)的亞麻子提取物/多糖溶液。這種鹽的總水平最高可以約為3mg/ml水。亞麻子提取物/多糖的流變學特性的其它信息可見K.Wannerberger，(1990)，UnconventionalSourcesforFoodandFeed(《食品的非常規來源》)，FoodTechnologySeries(《食品技術叢書》)，theUniversityofLund，S隱22100Lund。亞麻子提取物的進一步討論見授予Attstrom等的美國專利5,260,282，該份專利全文納入本文作為參考。羅望子提取物或多糖基化合物在本發明的一個實施方式中，直接性增強物質涉及存在於羅望子(Tamarindusindica)中的提取物禾口/或(各)類型多糖，這些提取物和/或多糖具有的流變學和表面化學特性使其具有直接性和/或可用於提高直接性。本發明的某些實施方式包括水溶性羅望子多糖。通過授予Saettone等的美國專利6,056,950所述的提取和純化方法可直接獲得羅望子的這些多糖，該份專利全文納入本文作為參考。授予Gordon的美國專利3,399,189進一步討論了羅望子提取物，該份專利全文納入本文作為參考。本發明口腔護理組合物中羅望子多糖的濃度範圍以口腔護理組合物的重量計可以是約0.1%-約15%，或任選約1%-約8%。含羅望子多糖的製品可以商標格洛伊(GLYLOID)⑧購得，這是大日本醫藥公司(DainipponPharmaceuticalCo.，Ltd)的一種產品。口腔護理活性物質本發明組合物包含至少一種口腔護理活性物質。本發明的口腔護理活性物質可選自以下組抗菌劑、脫敏劑、牙齒增白活性物質、防汙劑(anti-stainagent)、抗牙垢齊U(anti-tartaragent)、抗牙菌斑劑(anti-plaqueagent)、氟離子源(fluorideionsource)、牙齒強化齊U(toothstrengtheningagent)、營養劑、抗氧化劑、H-2拮抗劑和它們的混合物。以載體的重量計，所述口腔護理活性物質可佔約0.01%-約15%。以下是本發明可用的口腔護理活性物質的非排它性清單1.牙齒增白活性物質本發明的口腔護理有益物質可包括牙齒增白活性物質。適用於增白的活性物質包括但不限於過氧化物、金屬亞氯酸鹽、過硼酸鹽、過碳酸鹽(percarbonate)、過氧酸(peroxyacid)和它們的組合。合適的過氧化物化合物包括過氧化氫、過氧化鈣、過氧化脲(carbamideperoxide)和它們的混合物。合適的金屬亞氯酸鹽包括但不限於亞氯酸鈣、亞氯酸鋇、亞氯酸鎂、亞氯酸鋰、亞氯酸鈉和亞氯酸鉀。其它的增白活性物質可以是次氯酸鹽和二氧化氯(chlorinedioxide)。還可使用以上牙齒增白活性物質的混合物。2.抗牙垢劑已知可用於牙科護理產品中的抗牙垢劑包括但不限於焦磷酸鹽、具有4個或多個重複單元的線性多磷酸鹽、多膦酸鹽及它們的混合物。遞送至牙齒的焦磷酸鹽離子得自焦磷酸鹽。Kirk和Othmer，五"c;;c/ope力'ao/C/zem/ca/rec/z"o/ogX《化學技術百科全書》)，第三版，第17巻，Wiley-IntersciencePublishers(1982)更詳細描述了焦磷酸鹽。可用於替代焦磷酸鹽或與之組合的物質可包括但不限於例如合成的陰離子聚合物等已知物質，包括聚丙烯酸酯和馬來酸酐或馬來酸與甲基乙烯基醚的共聚物，如授予Gaffar等的美國專利4,627,977所述，該份專利納入本文作為參考；以及，例如聚氨基丙磺酸(polyaminopropoanesulfonicacid)(AMPS)、檸檬酸鋅三水合物、線性多磷酸鹽(例如，三聚磷酸鹽、六偏磷酸鹽(hexametaphosphate))、二膦酸鹽(diphosphonate)(例如，乙垸-l-羥基-l,l-二膦酸鹽、l-氮雜環庚垸-l,l-二膦酸鹽)、多肽(例如，聚天冬氨酸(polyasparticacid)和聚穀氨酸(polyglutamicacid))和它們的混合物。其它抗牙垢劑包括聚羧酸酯(polycarboxylate);聚環氧琥珀酸鹽(polyepoxysuccinate);乙二胺四乙酸；線性二膦酸烷酯；線性羧酸；檸檬酸鈉鋅；次氮基三乙酸和相關化合物及它們的混合物。授予Majeti的美國專利6,682,722更詳細討論了合適的抗牙垢劑，該份專利全文納入本文作為參考。3.氟離子源熟知氟離子源可用於口腔護理組合物中作為抗齲齒劑。為此目的，許多口腔護理組合物中含有氟離子源。即時水凝膠中可用各種產生氟離子的物質作為可溶性氟化物源。產氟離子的合適物質的例子包括但不限於氟化鈉、氟化亞錫、單氟磷酸鈉和它們的混合物。在某些實施方式中，即時組合物提供約50ppm-10,000ppm，更優選約100-3000ppm的氟離子。4.抗菌劑本文的合適的口腔護理有益物質還包括抗菌劑。本領域技術人員已知的抗菌劑包括但不限於陽離子物質、非陽離子物質和金屬離子鹽。這種物質可包括但仍不限於5-氯-2-(2,4-二氯苯氧基)-苯酚，通常稱為三氯生(triclosan)，T7zeMerct/mfec(《默克索引》)，第11版，(1989)，第1529頁(編目流水號9573)描述了這種物質；鄰苯二甲酸及其鹽，取代的單過氧鄰苯二甲酸(monoperthalicacid)及其鹽和酯，任選地，單過氧鄰苯二甲酸鎂(magnesiummonoperoxyphthalate)、氯己定(chlorhexidine)(《默克索弓l》，流水號2090)、雙胍啶(alexidine)(《默克索引》，流水號222);海克替啶(hexetidine)(《默克索引》，流水號4624);血根鹼(sanguinarine)(《默克索引》，流水號8320);氯化苄烷銨(benzalkoniumchloride)(《默克索引》，流水號1066);水楊苯胺(salicylanilide)(《默克索引》，流水號8299);溴化度滅芬(domiphenbromide)(《默克索引》，流水號3411);氯化十六垸基吡啶錼(CPC)(《默克索引》，流水號2024);氯化十四烷基吡啶鏡(TPC);氯化N-十四烷基4-乙基吡啶錯(TDEPC);奧替尼啶(octenidine);地莫匹醇(delmopinol)，辛哌醇(octapinol)和其它哌啶子基衍生物；西林(nicin)製劑；鋅/亞錫離子物質；抗生素，例如奧格門汀(augmentin)、阿莫西林、四環素、多西環素(doxycycline)、米諾環素(minocycline)和甲硝噠唑(metronidazole);及以上物質的類似物和鹽；精油，包括百裡酚、香葉醇、香芹酚、檸檬醛、扁柏油酚、水楊酸甲酯、桉樹腦、薄荷醇、兒茶酚(特別是4-烯丙基兒茶酚)和它們的混合物；過氧化氫；納脫乙醯殼多糖(nanochitosan)，亞氯酸的金屬鹽和以上任何物質和/或所有物質的混合物。在某些實施方式中，抗菌劑包括氯化十六烷基吡啶錼、三氯生和它們的混合物。在某些實施方式中，以口腔護理組合物的重量計，抗菌劑佔約0.05%-約3%，任選約0.1%-約1.5。/。。5.抗炎劑本發明組合物中還可存在抗炎劑。這種物質可包括但不限於非甾體抗炎齊U(或NSAID)，例如酮咯酸(ketorolac)、氟比洛芬(flurbiprofen)、布洛芬、甲氧萘丙酸(naproxen)、消炎痛、阿司匹林、酮洛芬(ket叩rofen)、吡羅昔康和甲氯滅酸。例如酮咯酸等NSAID的用途見授予Cavanaugh的美國專利5，626，838。該份專利披露了通過將有效量的NSAID局部給予入口腔或口咽中來預防和/或治療口腔或口咽的原發性和復發性鱗狀細胞癌的方法。也可用cox-2抑制劑，例如塞來考昔(celecoxib)、伐地考昔(valdecoxib)、地拉考昔(deracoxib)、艾託考昔(etoricoxib)、羅非考昔(rofecoxib)、ABT-963(2-(3,4-二氟苯基)-4-(3-羥基-3-甲基-1-丁氧基)-5-[4-甲磺醯基]苯基-3(211)-噠嗪酮(描述於納入本文作為參考的PCT專利申請WO00/24719中)；或美洛昔康(meloxicam)和以上任何物質和/或所有物質的混合物。本發明化合物也優選用於COX-2選擇性抑制劑，例如帕瑞考昔(parecoxib)的藥物前體的治療性組合中。6.營養劑營養劑可改善口腔病症，本發明組合物中可包括營養劑。營養劑包括礦物質、維生素、營養添加劑和它們的混合物。本發明組合物中可包含的礦物質包括但不限於鈣、磷、氟、鋅、錳、鉀和它們的混合物。這些礦物質披露於Fac"朋JCowpar"o似(《藥物真相和比較》)(活頁藥物情報服務機構(looseleafdruginformationservice)),WoltersKluerCompany,St.Louis，Mo.，1997，第10-17頁。維生素可與礦物質包含在一起或單獨使用。維生素包括維生素C和D;硫胺素；核黃素；泛酸鈣；煙酸；葉酸；煙醯胺；吡哆醇；維生素B12;對氨基苯甲酸；生物類黃酮(bioflavonoid);和它們的混合物。這些維生素披露於《藥物真相和比較》(活頁藥物情報服務機構)，WoltersKluerCompany,St.Louis，Mo.，1997，第3-10頁。營養添加劑包括胺基酸、抗脂肪肝藥(lipotr叩ics)、魚油、蛋白質產品、葡萄糖共聚物、玉米油、紅花油、中鏈甘油三酯和它們的混合物，如《藥物真相和比較》(活頁藥物情報服務機構)，WoltersKluerCompany,St.Louis，Mo.，1997，第54-54e頁所述。胺基酸包括但不限於L-色氨酸、L-賴氨酸、甲硫氨酸、蘇氨酸、左卡尼汀(Levocarnitine)或L-肉鹼和它們的混合物。抗脂肪肝藥包括但不限於膽鹼、肌醇、甜菜鹼、亞油酸、亞麻酸和它們的混合物。魚油含有大量的Q-3(N-3)多不飽和脂肪酸、二十五碳五烯酸和二十二碳六烯酸。7.酶本發明組合物中可包含一種相容的酶或幾種相容酶的組合。酶是生命體系中化學反應的生物催化劑。酶與其所作用於的底物結合形成中間體酶-底物複合物。然後該複合物轉化為反應產物和游離的酶，從而能繼續其特定的酶功能。在口腔中使用酶可提供幾種益處。蛋白酶降解吸附在牙齒表面並形成表膜(pellicle)的唾液蛋白；其是牙菌斑的首層。蛋白酶連同酯酶通過裂解構成細菌細胞壁和細胞膜結構組分的蛋白質和脂質來破壞細菌。葡聚糖酶降解由細菌產生的形成細菌附著基質的有機骨架結構。通過破壞能與鈣結合併阻止礦化的碳水化合物-蛋白質複合物，蛋白酶和澱粉酶不僅能防止牙菌斑形成，也能防止牙結石產生。本發明所用的酶包括但不限於可市售購得的蛋白酶、葡聚糖水解酶(glucanohydrolase)、糖苷內切酶、澱粉酶、變構酶(mutanase)、酯酶和玻璃酸酶(mucinase)中的任一種，或它們的相容混合物。本發明某些實施方式包含蛋白酶、葡聚糖酶、糖苷內切酶和變構酶。其它實施方式包含胃木瓜蛋白酶、糖苷內切酶或葡聚糖酶和變構酶的混合物。8.抗氧化劑通常認為本發明組合物可使用抗氧化劑。例如Cadenas和Packer,TTzeZ/朋必ooA:。/v4"te/t/朋&(《抗氧化齊U手冊》)1996，MarcelDekker，Inc的教材披露了抗氧化劑。本發明組合物中可包含的抗氧化劑包括但不限於維生素E、維生素C、尿酸、類胡蘿蔔素、維生素A、燕麥蒽醯胺(avenanthramide)、類黃酮和多酚、草藥抗氧化劑、褪黑素、氨基吲哚(aminoindole)、硫辛酸和它們的混合物。9.麻醉劑適用於實施本發明的局部麻醉劑包括醯胺類和酯類。醯胺類的例子包括利多卡因、丙胺卡因、馬比佛卡因、布比卡因、二丁卡因和依替卡因。酯類包括普魯卡因、丁卡因、丙氧卡因、氯普魯卡因、苯佐卡因、苦味酸氨苯丁酯、古柯鹼、己卡因、哌羅卡因、羥基普魯卡因和丙對卡因。可用於實施本發明的其它合適的局部麻醉劑包括環美卡因、異喹卡因、酮卡因、地哌冬、達克羅寧和丙嗎卡因，所有這些麻醉劑通常以酸加成鹽酸鹽或硫酸鹽的形式給予。適用於本發明的麻醉劑的酸加成鹽包括任何無毒的、藥學上可接受的有機鹽或無機鹽，在某些實施方式中是非水楊酸鹽。典型的無機鹽是滷化氫(特別是鹽酸鹽)、碳酸鹽、硼酸鹽、磷酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、氫溴酸鹽、硝酸鹽、硫化物和砷酸鹽。一般的有機鹽是單羧酸和多羧酸，例如檸檬酸、酒石酸、蘋果酸、肉桂酸、草酸、甲酸、琥珀酸和鄰苯二甲酸的鹽。本發明組合物中包含的鹼形式和鹽形式的合適麻醉劑應優選是不同的麻醉劑，從而使得組合麻醉作用的持續時間最長。當術語"不同"提及麻醉劑時，其表示任何組合中的鹽形式，而不是該給定組合中所用的鹼形式的鹽。除了上述組分外，本發明組合物可包含其它組分，下文描述了這些組分。口服可接受的載體口服可接受的載體包括適用於局部口服給藥的一種或多種相容的固體或液體填充劑稀釋劑或包裹物質。本文所用的"相容的"表示能混合該組合物的各組分，而各組分的相互作用方式不會實質性降低該組合物的穩定性和/或效力。本發明的載體或賦形劑可包含潔齒劑(含有非研磨凝膠和用於牙齦下(subgingival)施用的凝膠)、漱口水、口腔噴劑(mouthspray)、口香糖、嚼用片、耐嚼的糖果、可食用禾卩/或生物粘合劑膠片(edibleand/orbio-adhesivefilm)和錠劑(包括口氣薄荷糖(breathmint))中的傳統和常規的組分，下文將更全面地描述。載體的選用主要取決於組合物引入口腔的方式。如果要使用牙膏(包含牙凝膠等)，可如授予Benedict的美國專利3,988,433所述選擇"牙膏載體"(例如，研磨料、起泡劑、粘結劑、溼潤劑、調味劑和甜味劑等)，該份專利納入本文作為參考。如果要使用漱口水，可如授予Benedict的美國專利3,988,433所述選擇"漱口水載體"(例如，水、調味劑和甜味劑等)。類似地，如果要使用口腔噴劑，則選擇"口腔噴劑載體"，或者如果要使用錠劑，則選擇"錠劑載體"(例如，糖果基(candybase》，例如授予Grabenstetter等的美國專利4,083,955披露了糖果基，該份專利納入本文作為參考；如果要使用口香糖，則選擇"口香糖載體"(例如，膠基、調味劑和甜味劑)，如授予Grabenstetter等的美國專利4，083，955所披露的。如果要使用囊劑，則選擇"囊劑載體"(例如，囊劑袋、調味劑和甜味劑)。如果要使用牙齦下凝膠(用於將活性物質遞送至牙周袋或牙周袋附近)，則選擇"牙齦下凝膠載體"，如分別授予Damani的美國專利號5,198,220和5,242,910所披露的，兩份專利均納入本文作為參考。本領域熟知適合於製備本發明組合物的載體。它們的選擇取決於次要的考慮，例如口味、成本和貯存穩定性等。本發明組合物可採取水性或非水性的非研磨凝膠形式，包括牙齦下凝膠。水性凝膠通常包含增稠劑(約0.1%-約20%)、溼潤劑(約10%-約55%)、調味劑(約0.04%-約2%)、甜味劑(約0.1%-約3%)、著色劑(約0.01%-約0.5%)和餘量的水(balancewater)。這些組合物可包含抗齲齒劑(約0.05%-約0.3%作為氟離子)和抗牙結石劑(約0.1%-約13%)。在某些實施方式中，本發明組合物還可採用潔齒劑的形式，例如牙膏、牙凝膠和牙粉。這種牙膏和牙凝膠的組分通常包括一種或多種以下物質牙齒磨料(約6%-約50%)、表面活性劑(約0.5%-約10%)、增稠劑(約0.1%-約5%)、溼潤劑(約10%-約55%)、調味劑(約0.04%-約2%)、甜味劑(約0.1%-約3%)、著色劑(約0.01%-約0.5%)和水(約2%-約45%)。這種牙膏或牙凝膠也可包含一種或多種抗齲齒劑(約0.05%-約0.3%作為氟離子)和抗牙結石劑(約0.1%-約13%)。當然，牙粉基本上包含所有非液體組分。其它實施方式採取漱口水的形式，包括口腔噴劑。這種漱口水和口腔噴劑的組分通常包括一種或多種以下物質水(約45%-約95%)、乙醇(約0%-約25%)、溼潤齊i」(約0%-約50%)、表面活性劑(約0.01%-約7%)、調味劑(約0.04%-約2%)、甜味劑(約0.1%-約3。/。)和著色齊U(約0.001%-約0.5%)。這種漱口水和口腔噴劑還可含有一種或多種抗齲齒劑(約0.05%-約0.3%作為氟離子)和抗牙結石劑(約0.1%-約3%)。還有其它實施方式採取牙科溶液(dentalsolution)形式，包括灌洗液。這種牙科溶液的組分通常包括一種或多種以下物質水(約90%-約99%)、防腐劑(約0.01%-約0.5%)、增稠劑(0%-約5%)、調味齊lj(約0.04%-約2%)、甜味齊i」(約0.1%-約3%)和表面活性劑(0%-約5%)。口香糖組合物實施方式通常包含一種或多種以下物質膠基(約50%-約99%)、調味劑(約0.4%-約2%)和甜味齊1」(約0.01%-約20%)。本文所用的術語"錠劑"包括口氣薄荷糖、含片、軟錠劑、微囊劑以及包括凍幹形式(團塊、圓片、薄膜、藥片)在內的快速溶解固體形式和包括壓縮片劑在內的快速溶解固體形式。本文所用的術語"快速溶解固體形式"表示將該固體劑型置於口腔後，其能在不到約60秒，優選不到約15秒，最優選不到約5秒內溶解。以下美國專利披露了快速溶解固體形式授予Davies的4,642,卯3;授予Blank等的4,946,684;授予Bredal的4,305,502;授予Gregory等的4,371,516;授予lies等的5,188,825;授予Gole等的5,215,756;授予Pebly等的5，298，261;授予Boncey等的3,882,228;授予Schobel的4,687,662;每份專利納入本文作為參考。錠劑包括含有用調味基配製的治療劑的盤形固體。所述調味基可以是硬糖果、甘油明膠或糖與足以成形的粘膠的組合。Remington:TheScienceandPracticeofPharmacy(《雷明頓藥物科學和實踐》)，第19版，第11巻，第92章，1995年，一般描述了這些劑型。錠劑組合物(壓縮的片劑類型)通常包含一種或多種填充劑(可壓縮糖)、調味劑和潤滑劑。Peterson等的美國專利5,370,864披露了本文所考慮的微囊劑的類型。可食用或生物粘合劑膠片實施方式包括但不限於以下美國專利描述的這種膠片的實施方式授予Leung等的6,596,298;授予Xu等的6,419,903和授予Dzija等的6,656,493;每份專利納入本文作為參考。以下段落討論了本發明組合物中包含的載體或口腔護理賦形劑的類型以及具體的非限制性實施例。研磨料可用於本發明組合物的局部、口服載體中的牙科研磨料包括許多不同材料。所選擇的材料必須能與感興趣的組合物相容並且不過分磨損牙齒。合適的研磨料包括但不限於二氧化矽，包括凝膠和沉澱物，不可溶聚偏磷酸鈉、水合氧化鋁、碳酸鈣、正磷酸氫鈣二水合物、焦磷酸鈣、磷酸三鈣、聚偏磷酸鈣和樹脂研磨材料，例如脲和甲醛的顆粒狀縮合產品。本發明組合物所用的另一類研磨料是如授予Cooley和Grabenstetter的美國專利3,070,510所述的顆粒狀熱固性聚合樹脂，該份專利納入本文作為參考。例如，合適的樹脂包括蜜胺、酚醛塑料、尿素、蜜胺-尿素、蜜胺-甲醛、尿素-甲醛、蜜胺-尿素-甲醛、交聯的環氧化物和交聯的聚酯。優選各種類型的二氧化矽牙齒研磨料，因為它們具有牙齒清潔和拋光性能的獨特益處而不會過分磨損牙釉質或牙質。本文的二氧化矽研磨拋光材料以及其它研磨料的平均粒度範圍通常在約0.1-約30微米之間，優選約5-約15微米之間。研磨料可以是沉澱二氧化矽(precipitatedsilica)或矽膠，例如Pader等的美國專禾lj3,538,230和DiGiulio的美國專利3,862,307描述的二氧化矽幹凝膠(silicaxerogel)，各份專利納入本文作為參考。某些實施方式包括由W.R.格雷斯公司戴維森化學分部(W.R.Grace&Company,DavisonChemicalDivision)以商品名"矽酸鹽"("Syloid")投入市場的二氧化矽幹凝膠。其它實施方式包括沉澱的二氧化矽材料，例如由J.M.休伯公司(J.M.HuberCorporation)以商品名佐登(Zeodent⑧)投入市場的那些沉澱二氧化矽材料，特別是牌號為Zeodent119、Zeodent118、Zeodent109和Zeodent129的二氧化矽。Wason的美國專利4,340,583和共同轉讓給Rice的美國專利5,603,920;美國專利5，589，160;美國專利5,658,553和美國專利5,651,958更詳細地進一步描述了本發明牙膏中所用的二氧化矽牙齒研磨料的類型，各份專利納入本文作為參考。也可使用以上研磨料的混合物，例如上述各級Zeodent⑧二氧化矽研磨料。以重量計，本發明潔齒劑組合物中研磨料的總量可任選約6%-約70%;以組合物的總重計，牙膏任選含有約10%-約50%的研磨料。在本發明的某些溶液、口腔噴劑、漱口水和非研磨凝膠組合物的實施方式中，通常不存在研磨料。表面活性劑本發明組合物還可含有表面活性劑，通常也稱為起泡劑或去汙劑。合適的表面活性劑是能在寬pH範圍內適度穩定並起泡的那些表面活性劑。表面活性劑可以是陰離子的、非離子的、兩性的、兩性離子的、陽離子的或它們的混合物。本文所用的陰離子表面活性劑包括但不限於在烷基中具有8-20個碳原子的烷基硫酸鹽的水溶性鹽(例如，垸基硫酸鈉)和具有8-20個碳原子的脂肪酸的磺化單甘油酸酯的水溶性鹽。月桂基硫酸鈉和椰子單甘油酯磺酸鈉(sodiumcoconutmonoglyceridesulfonate)是該類陰離子表面活性劑的例子。其它合適的陰離子表面活性劑是肌氨酸鹽，例如月桂醯基肌氨酸鈉、牛磺酸鹽(taurates)、月桂基磺基乙酸鈉、月桂醯基羥乙磺酸鈉、月桂醇聚醚羧酸鈉(sodiumlaurethcarboxylate)和十二烷基苯磺酸鈉。也可使用陰離子表面活性劑的混合物。Agricola等的美國專利3,959,458披露了許多合適的陰離子表面活性劑，該份專利納入本文作為參考。通常，本發明組合物含有的陰離子表面活性劑水平為約0.025%-約9%，任選約0.05%-約5%，或任選約0.1%-約1%。本發明的某些實施方式包含選自下組的表面活性劑肌氨酸表面活性劑、羥乙磺酸鹽表面活性劑、牛磺酸鹽表面活性劑和它們的混合物。可任選使用這些表面活性劑的鹼金屬或銨鹽。本發明的一些實施方式包括以下的鈉鹽和鉀鹽月桂醯基肌氨酸鹽、肉豆蔻醯基肌氨酸鹽、棕櫚醯基肌氨酸鹽、硬脂醯基肌氨酸鹽和油醯基肌氨酸鹽。以組合物的總重計，組合物中可存在的表面活性劑約0.1%-約2.5%，任選約0.3%-約2.5%或任選約0.5%-約2.0%。有用的陽離子表面活性劑寬泛定義為具有長垸基鏈(含有約8-18個碳原子)的脂族季銨化合物的衍生物，例如氯化月桂基三甲銨；氯化十六垸基吡啶鏡；溴化十六烷基三甲銨；氯化二異丁基苯氧基乙基-二甲基苄基銨；椰子亞硝酸烷基三甲銨(coconutalkyltrimethylammoniumnitrite);氟化十六烷基吡啶鏡等。合適的化合物是1970年10月20日授予Briner等的美國專利3,535，421所述的氟化季銨，該份專利納入本文作為參考，其中所述氟化季銨具有去汙劑特性。某些陽離子表面活性劑也可在本文所述組合物中用作殺菌劑。雖然諸如雙氯苯雙胍己烷等陽離子表面活性劑適用於本發明，但某些實施方式中不含陽離子表面活性劑。適用於本發明組合物的非離子表面活性劑可以寬泛定義為通過縮合環氧烷基團(親水性的)與疏水性有機化合物(可以是脂族或垸基芳族性質的)而產生的化合物。合適的非離子表面活性劑的例子包括但不限於普朗尼克、垸基酚的聚環氧乙烷縮合物、環氧乙烷與環氧丙烷和乙二胺的反應產物縮合獲得的產物、脂肪醇的環氧乙烷縮合產物、長鏈叔胺氧化物、長鏈叔膦氧化物、長鏈二烷基亞碸和這些物質的混合物。本發明所用的兩性離子性合成表面活性可寬泛描述為脂族季銨、膦和鋶化合物的衍生物，其中脂族基團可以是直鏈或支鏈的，其中一個脂族取代基含有約8-18個碳原子，一個含有陰離子性水溶性基團，例如羧基、磺酸根、硫酸根、磷酸根或膦酸根。授予Polefka等的美國專利號5,180,577披露了合適的甜菜鹼表面活性劑，該份專利納入本文作為參考。典型的烷基二甲基甜菜鹼包括但不限於癸基甜菜鹼或2-(N-癸基-N,N-二甲基胺基)乙酸鹽、可可甜菜鹼(cocobetaine)或2-(N-可可(coc)-N,N-二甲基胺基)乙酸鹽、肉豆蔻基甜菜鹼、棕櫚醯基甜菜鹼、月桂基甜菜鹼、十六垸基甜菜鹼、十六烷基甜菜鹼、硬脂醯基甜菜鹼等和它們的混合物。氨基甜菜鹼(amidobetaines)的例子有可可氨基乙基甜菜鹼(cocoamidoethylbetaine)、可可氨基丙基甜菜石鹹(cocoamidopropylbetaine)、月桂氨基丙基舌甘菜石鹹(lauramidopropylbetaine)等和它們的混合物。本發明的某些實施方式包括可可氨基乙基甜菜石鹹(cocoamidopropylbetaine)或月桂氨基丙基甜菜鹼(lauramidopropylbetaine)或它們的混合#勿。螯合劑另一種任選可用的物質是螯合劑，例如酒石酸及其藥學上可接受的鹽、檸檬酸和檸檬酸鹼金屬鹽及它們的混合物。某些實施方式包括檸檬酸鈉和/或檸檬酸鉀作為檸檬酸鹼金屬鹽。也可用檸檬酸/檸檬酸鹼金屬鹽的組合。其它實施方式包括酒石酸的鹼金屬鹽。本文適用的是酒石酸二鈉、酒石酸二鉀、酒石酸鈉鉀、酒石酸氫鈉、酒石酸氫鉀和它們的混合物。適用於本發明的螯合劑的含量是約0.1%-約2.5%，優選約0.5%-約2.5%，更優選約1.0%-約2.5%。可單用酒石酸鹽螯合劑或與其它任選的螯合劑聯用。可使用其它任選的螯合劑。這些螯合劑的鈣結合常數約為10(1)-10(5),從而能在改善清潔作用同時減少牙菌斑和牙結石形成。還有另一組可適用於本發明的螯合劑是陰離子聚合的聚羧酸酯。本領域熟知這些物質，它們以游離酸或部分或完全中和的水溶性鹼金屬鹽(例如，鉀，優選鈉)或銨鹽的形式使用。本文有用的是馬來酸酐或酸與另一種可聚合的烯鍵式不飽和單體(優選分子量(M,W.)約為30,000-約1,000,000的甲基乙烯基醚(甲氧基乙烯)的1:4至4:1的共聚物)。這些共聚物可購自，例如，GAF化學品公司(GAFChemicalsCorporation)的甘特(Gantrez)AN139(M.W.500,000)、AN119(M.W.250,000)，優選S-97藥物級(M.W.70,000)。其它操作性聚合的聚羧酸酯包括馬來酸酐與丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸羥乙酯、N-乙烯基-2-吡咯烷酮或乙烯的1:1共聚物，後者可購自，例如MonsantoEMANo.1103，M.W.10,000和EMA61級；以及丙烯酸與甲基丙烯酸甲酯或甲基丙烯酸羥乙酯、丙烯酸甲酯或丙烯酸乙酯、異丁基乙烯基醚或N-乙烯基-2-吡咯烷酮的1:1共聚物。授予Gaffar的美國專利4,138,477和授予Gaffar等的美國專利4,183,914披露了其它操作性聚合的聚羧酸酯，各份專利納入本文作為參考，它們包括馬來酸酐與苯乙烯、異丁烯或乙基乙烯基醚的共聚物；聚丙烯酸、聚衣康酸和聚馬來酸；和以尤尼若伊(Uniroyal)ND-2購得的分子量最低為1,000的磺基丙烯酸低聚物。增稠劑如果需要也可在本發明組合物中摻入增稠劑。合適的增稠劑包括但不限於羧基乙烯基聚合物、角叉藻聚糖、羥乙基纖維素、合成鋰皂石(laponite)和纖維素醚的水溶性鹽，例如羧甲基纖維素鈉、羧甲基羥乙基纖維素鈉和它們的混合物。還可使用天然膠，例如刺梧桐樹膠、黃原膠、阿拉伯膠、黃蓍膠和它們的混合物。膠態矽酸鎂鋁或細分散的二氧化矽可用作增稠劑的一部分以進一步提高質地。有用的增稠劑或膠凝劑也包括丙烯酸與季戊四醇的垸基醚或蔗糖的烷基醚或卡波姆交聯的一類均聚物。卡波姆可購自B.F.古德裡奇公司(B.F.Goodrich)的卡巴浦爾(Carb叩ol)[R]系列。某些實施方式包括的Carbopol有Carbopol934、940、941、956和它們的混合物。可利用丙交酯和乙交酯單體的共聚物(其分子量約為1,000-約120,000(數均))作為"牙齦下凝膠載體"將活性物質遞送入牙周袋或遞送到牙周袋附近。分別授予Damani的美國專利5,198,220和5,242,910以及授予Mattei的美國專利4,443,430描述了這些聚合物，各份專利納入本文作為參考。以牙膏或凝膠組合物的總重計，增稠劑的用量可以是約0.1%-約15%,任選約2%-約10%，或任選約4%-約8%。對於口香糖、錠劑(包括口氣薄荷糖)、囊劑、非研磨凝膠和牙齦下凝膠，可使用更高的濃度。溼潤劑本發明組合物的局部、口服載體中的另一種任選組分是溼潤劑。以本發明組合物的重量計，以純溼潤劑為基礎，所述溼潤劑通常佔約0%-約70%，任選約5%-約25%。適用於本發明組合物的溼潤劑包括可食用的多元醇，例如甘油、山梨醇、木糖醇、丁二醇、聚乙二醇、丙二醇或它們的混合物。調味劑和甜味劑也可將調味劑加入組合物。合適的調味劑包括冬青油、薄荷油、留蘭香油、丁香花蕾油、薄荷醇、茴香腦、水楊酸甲酯、桉樹腦、桂皮、1-乙酸薄荷酯、紅根草(sage)、丁子香酚、歐芹油、噁酮(oxanone)、a-紫羅蘭酮、馬鬱蘭、檸檬、橙、丙烯基乙基愈創木酚(guaethol)、肉桂、香草醛、百裡酚、沉香醇、肉桂醛甘油乙縮醛(稱為CGA)和它們的混合物。以組合物的重量計，其中所用調味劑的水平通常為約0.001%-約5%。鑑於混合物的抗微生物特性，某些實施方式包括薄荷醇、水楊酸甲酯、桉樹腦和百裡酚的精油混合物。授予Nair等的美國專利6,121,315更詳細討論了這些精油，該份專利納入本文作為參考。可用的甜味劑包括蔗糖、三氯蔗糖(sucralose)、葡萄糖、糖精(例如糖精鈉)、右旋糖、左旋糖、乳糖、甘露醇、山梨醇、果糖、麥芽糖、木糖醇、糖精鹽、索馬汀(thaumatin)、阿斯巴甜、D-色氨酸、二氫査爾酮、乙醯舒泛(acesulfame)和環磺酸鹽(cyclamatesalt)如環磺酸鈉及它們的混合物。以組合物的重量計，組合物優選含有約0.1%-約10%，任選約0.1%-約1%的這些物質。除了調味劑和甜味劑，冷卻劑、唾液分泌劑(salivatingagent)、溫熱劑(warmingagent)和麻痺劑(numbingagent)可用作本發明組合物的任選成分。以組合物的重量計，組合物中這些物質的水平是約0.001%-約10%,任選約0.1%-約1%。冷卻劑可以是各種物質。這些物質包括羧醯胺、薄荷醇、縮酮、二醇和它們的混合物。合適的冷卻劑包括但不限於，準薄荷垸羧醯胺物質(paramenthancarboxyamideagent),例如N-乙基-p-薄荷垸-3-羧醯胺，商品名為"WS-3"，N，2,3-三甲基-2-異丙基丁醯胺，稱為"WS-23"和它們的混合物。其它優選的冷卻劑選自以下組薄荷醇；高砂公司(Takasago)製備的3-l-薄荷氧基(menthoxy)丙垸-l,2-二醇，稱為TK-10;哈曼和萊默公司(HaarmannandReimer)製備的薄荷酮甘油縮醛(menthoneglycerolacetal)，稱為MGA;哈曼和萊默公司製備的乳酸薄荷酯，稱為弗萊斯科(Frescolat⑧)。本文所用的術語"薄荷醇"和"薄荷基"包括這些化合物的右旋和左旋異構體以及它們的外消旋混合物。授予Amano等的美國專利4,459,425描述了TK-IO。授予Watson等的美國專利4,136,163描述了WS-3和其它物質，各份專利納入本文作為參考。本發明的唾液分泌劑可包括高砂公司製備的甲卜(Jambu⑧)。溫熱劑包括辣椒和煙酸酯，例如煙酸苄酯。麻痺劑包括苯佐卡因、利多卡因、丁香花蕾油和乙醇。還可使用上述物質的混合物。混雜載體用於製備可市售的合適口服組合物的水最好離子含量低並且不含有機雜質。以本發明水性組合物的重量計，水通常佔約5%-約70%，優選約20%-約50%。這些水含量包括加入的游離水加上隨其它物質，例如山梨醇所引入的水。優選用緩衝劑調節本發明組合物的pH。本文所用的緩衝劑指可用於將組合物的pH調節至約pH4.0-約pH10.0的試劑。緩衝劑包括苯甲酸、苯甲酸鹽(例如，苯甲酸鈉)、磷酸鉀、磷酸三鈉、氫氧化鈉、碳酸鈉、焦磷酸鈉、檸檬酸、檸檬酸鈉和它們的混合物。以本發明組合物的重量計，緩衝劑的施用水平可以是約0.5%-約10%。實施例以下實施例進一步描述和證明了本發明範圍內的優選實施方式。給出這些實施例只是為了說明目的，不應理解為限制了本發明的範圍，因為可能作出它們的許多改變形式而不脫離其範圍。實施例1含有亞麻子試劑的口香糖以下是本發明的口香糖組合物的例子。採用常規口香糖技術合併與混合以下各欄的成分以形成組合物。tableseeoriginaldocumentpage20'亞麻子提取物由辛克萊爾醫藥公司提供，商品名為Salinum。實施例2含有亞麻子物質的噴劑組合物以下是本發明的噴劑組合物的例子。採用常規噴劑配製技術合併與混合以下各欄的成分以形成噴劑組合物。tableseeoriginaldocumentpage20formulaseeoriginaldocumentpage21實施例3含有羅望子物質的噴劑組合物以下是本發明的噴劑組合物的例子。採用常規噴劑配製技術合併與混合以下各欄的成分以形成噴劑組合物。tableseeoriginaldocumentpage21亞麻子提取物由大日本醫藥公司提供，商品名為GLYLOID⑧。實施例4含有羅望子和亞麻子物質的噴劑組合物以下是本發明的噴劑組合物的例子。採用常規噴劑配製技術合併與混合以下各欄的成分以形成噴劑組合物。tableseeoriginaldocumentpage21實施例5含有亞麻子物質的漱口水組合物以下是本發明的漱口水組合物的例子。採用常規的混合和噴劑配製技術合併與混合以下各欄的成分以形成漱口水組合物。tableseeoriginaldocumentpage21調味劑0.820tableseeoriginaldocumentpage22實施例6含有亞麻子物質的牙膏組合物以下是本發明的牙膏組合物的例子。採用常規的混合和噴劑配製技術合併與混合以下各欄的成分以形成牙膏組合物。tableseeoriginaldocumentpage22二氧化矽(研磨和增稠)由W.W.格雷斯公司(W.W.Grace)提供。實施例7在中心填料中含有亞麻子提取物和薄荷醇的抗微生物中心填充錠劑按照以上製備方法製備具有含亞麻子提取物和薄荷醇核心的抗微生物中心填充錠劑，其配方如下所示。tableseeoriginaldocumentpage234氫化異麥芽糖醇，由美國帕拉替尼特公司(PalatinitofAmerica)提供。終產物中異麥芽糖醇％指約含1.5。/。水分的熟異麥芽糖醇(Cookedlsomalt)。製備方法製備外殼在合適的容器中加入異麥芽糖醇和水，加熱至約165。C並混合形成糖基(candybase)。然後向該容器中加入合適的酸(例如，檸檬酸、蘋果酸、酒石酸等)。然後將糖基冷卻至約145°C。加入合適的甜味劑(例如，高強度甜味劑，如乙醯舒泛K、阿斯巴甜、紐甜等或它們的混合物)和薄荷醇、亞麻子提取物、調味劑和其餘成分。製備中心填料(核心)在加熱條件下，通過在合適的容器中混合麥芽糖醇糖槳(美國羅蓋特公司的萊卡喜(Lycasin)80/55)、唾液替代品或替代物質和色素(如果需要的話)以形成糖基。然後將糖基冷卻至約7(TC或低一些，從而能加入卩-胡蘿蔔素、合適的粘性調節劑(如甘油)、甜味劑(如高強度甜味劑)、薄荷醇、亞麻子提取物和其餘成分。然後將外殼和核心物質分別加入不同的漏鬥，隨後混合這些物質並將各物質流遞送至歧管，該歧管能中斷核心成分流動而使外殼成分繼續流向核心周圍。得到的產物以對應於錠劑的所需重量和大小的不連續單位放出，置於用於存放的帶獨立隔室託盤中直至冷卻至室溫。權利要求1.一種直接性提高的口腔護理組合物，其包含a.有效量的口腔護理活性物質；和b.有效量的選自亞麻籽多糖基化合物、羅望子籽多糖基化合物、以及它們的混合物的直接性增強物質。2.如權利要求1所述的口腔護理組合物，其特徵在於，所述口腔護理活性物質選自抗菌劑、脫敏劑、牙齒增白活性物質、防汙劑、抗牙垢劑、抗牙菌斑劑、氟離子源、牙齒強化劑、營養劑、抗氧化劑、麻醉劑、以及它們的混合物。3.如權利要求2所述的口腔護理組合物，其特徵在於，所述口腔護理活性物質是抗菌劑。4.如權利要求2所述的口腔護理組合物，其特徵在於，所述口腔護理活性物質是牙齒增白活性物質。5.如權利要求6所述的口腔護理組合物，其特徵在於，所述牙齒增白活性物質是過氧化物。6.如權利要求7所述的口腔護理組合物，其特徵在於，所述過氧化物選自.過氧化氫、過氧化鈣、過氧化脲、以及它們的混合物。7.如權利要求2所述的口腔護理組合物，其特徵在於，所述口腔護理活性物質是抗牙垢劑。8.如權利要求2所述的口腔護理組合物，其特徵在於，所述口腔護理活性物質是氟離子源。9.如權利要求2所述的口腔護理組合物，其特徵在於，所述口腔護理活性物質是抗炎劑。10.如權利要求2所述的口腔護理組合物，其特徵在於，所述口腔護理活性物質是抗氧化劑。11.如權利要求2所述的口腔護理組合物，其特徵在於，所述口腔護理活性物質是營養劑。12.如權利要求11所述的口腔護理組合物，其特徵在於，所述營養劑選自礦物質、維生素、營養添加劑、以及它們的混合物。13.如權利要求2所述的口腔護理組合物，其特徵在於，所述口腔護理活性物質是酶。14.如權利要求2所述的口腔護理組合物，其特徵在於，所述口腔護理活性物質是麻醉劑。15.如權利要求1所述的口腔護理組合物，其特徵在於，其還包含有效量的百裡酚、水楊酸甲酯、薄荷醇和桉樹腦中的至少一種。16.如權利要求1所述的口腔組合物，其特徵在於，其還包含至少一種糖醇。17.如權利要求16所述的口腔組合物，其特徵在於，所述糖醇選自山梨醇、木糖醇、乳糖醇、甘露醇、麥芽糖醇、氫化的澱粉水解物、赤癬糖醇、還原的帕拉金糖、以及它們的組合物。18.如權利要求1所述的口腔組合物，其特徵在於，其形式選自牙膏、漱口水、凝膠、牙粉、可食用膠片、成膜潔齒劑、口香糖、片劑、膠囊、口腔噴劑和錠劑。全文摘要本發明涉及對口腔的直接性提高以及用於口腔組織和硬表面的口腔護理組合物。文檔編號A61K8/97GK101247857SQ200680022633公開日2008年8月20日申請日期2006年5月15日優先權日2005年5月19日發明者P·C·潘申請人:麥克內爾-Ppc股份有限公司