磺醯基吡咯烷類、其製備方法及用作藥物的用途的製作方法
2023-06-09 03:38:16 2
專利名稱：：磺醯基吡咯烷類、其製備方法及用作藥物的用途的製作方法專利說明磺醯基吡咯烷類、其製備方法及用作藥物的用途本發明涉及取代的磺醯基吡咯烷類和它們生理可耐受的鹽。類似結構的化合物已經作為催產素(oxitocin)受體拮抗劑在WO94/07496中描述。本發明基於下述目的提供可用於防止和治療血脂異常(dyslipidemia)、心血管系統疾病和動脈粥樣硬化疾病的化合物。所述化合物特別適合預防和治療低HDL水平(HDL意味著高密度脂蛋白)。因此，本發明涉及式I化合物和它們生理可耐受的鹽其中R1為(C1-C6)-烷基，其中烷基中的一個或多個氫可以被氟取代，或苯基，(C1-C8)-亞烷基-苯基，雜環，(C1-C8)-亞烷基-雜環，其中的苯基或雜環基可以被F、Cl、Br、NO2、COO-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-亞烷基-O-(C1-C6)-烷基、OCF3、(C1-C6)-烷基、CO-(C1-C6)-烷基、苯基、SCF3、SF5取代一次或多次；R2為(C1-C6)-烷基，苯基，(C1-C8)-亞烷基-苯基，雜環，(C1-C8)-亞烷基-雜環，其中的苯基或雜環基可以被F、Cl、Br、NO2、COO-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-亞烷基-O-(C1-C6)-烷基、OCF3、(C1-C6)-烷基、CO-(C1-C6)-烷基、苯基、SCF3、SF5取代一次或多次；R3，R4，R5彼此獨立地為H，F，Cl，Br，NO2，COO-(C1-C6)-烷基，(C1-C6)-亞烷基-O-(C1-C6)-烷基，OCF3，(C1-C6)-烷基，CO-(C1-C6)-烷基，苯基，SCF3，SF5；其中，下述四種結構式的化合物排除在外優選其中一個或多個基團具有下述意義的式I化合物和它們生理可耐受的鹽R1為(C1-C6)-烷基，其中烷基中的一個或多個氫可以被氟取代，或苯基，(C1-C8)-亞烷基-苯基，雜環，(C1-C8)-亞烷基-雜環，其中的苯基或雜環基可以被F、Cl、Br、NO2、COO-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-亞烷基-O-(C1-C6)-烷基、OCF3、(C1-C6)-烷基、CO-(C1-C6)-烷基、苯基、SCF3、SF5取代一次或多次；R2為苯基，雜環，其中的苯基或雜環基可以被F、Cl、Br、NO2、COO-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-亞烷基-O-(C1-C6)-烷基、OCF3、(C1-C6)-烷基、CO-(C1-C6)-烷基、苯基、SCF3、SF5取代一次或多次；R3，R4，R5彼此獨立地為H，F，Cl，Br，NO2，COO-(C1-C6)-烷基，(C1-C6)-亞烷基-O-(C1-C6)-烷基，OCF3，(C1-C6)-烷基，CO-(C1-C6)-烷基，苯基，SCF3，SF5；其中下述四種結構式化合物排除在外特別優選具有結構Ia的式I化合物和它們生理可耐受的鹽其中一個或多個基團具有下述意義R1為(C1-C6)-烷基，其中烷基中的一個或多個氫可以被氟取代，或苯基，(C1-C8)-亞烷基-苯基，雜環，(C1-C8)-亞烷基-雜環，其中的苯基或雜環基可以被F、Cl、Br、NO2、COO-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-亞烷基-O-(C1-C6)-烷基、OCF3、(C1-C6)-烷基、CO-(C1-C6)-烷基、苯基、SCF3、SF5取代一次或多次；R2為苯基，雜環，其中的苯基或雜環基可以被F、Cl、Br、NO2、COO-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-亞烷基-O-(C1-C6)-烷基、OCF3、(C1-C6)-烷基、CO-(C1-C6)-烷基、苯基、SCF3、SF5取代一次或多次；R3，R4彼此獨立地為H，F，Cl，Br，NO2，COO-(C1-C6)-烷基，(C1-C6)-亞烷基-O-(C1-C6)-烷基，OCF3，(C1-C6)-烷基，CO-(C1-C6)-烷基，苯基，SCF3，SF5；其中下述結構式化合物排除在外非常特別優選具有結構Ia的式I化合物和它們生理可耐受的鹽其中一個或多個基團具有下述意義R1為(C1-C6)-烷基，其中烷基中的一個或多個氫可以被氟取代，或苯基，(C1-C8)-亞烷基-苯基，雜環，(C1-C8)-亞烷基-雜環，其中的苯基或雜環基可以被F、Cl、Br、NO2、COO-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-亞烷基-O-(C1-C6)-烷基、OCF3、(C1-C6)-烷基、CO-(C1-C6)-烷基、苯基、SCF3、SF5取代一次或多次，而且雜環選自噻吩、喹啉、二唑、異唑和吡啶並且可與苯環稠和；R2為苯基，雜環，其中的苯基或雜環基可以被F、Cl、Br、NO2、COO-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-亞烷基-O-(C1-C6)-烷基、OCF3、(C1-C6)-烷基、CO-(C1-C6)-烷基、苯基、SCF3、SF5取代一次或多次；而且雜環選自間二氧雜環戊烯、四氫呋喃、異唑、嗪、噻吩和吡啶並且可以與苯環稠和；R3，R4彼此獨立地為H，F，Cl，Br，NO2，COO-(C1-C6)-烷基，(C1-C6)-亞烷基-O-(C1-C6)-烷基，OCF3，(C1-C6)-烷基，CO-(C1-C6)-烷基，苯基，SCF3，SF5；其中下述結構式化合物排除在外本發明涉及外消旋酸鹽、外消旋混合物和純對映體形式的式I化合物以及它們的非對映體和混合物。如果基團或取代基可以在式I化合物中多次出現，它們全部可以彼此獨立地具有所述的意義並且可以相同或不同。藥物可接受鹽特別適合醫療應用，因為由於其在水中的溶解度大於起始或基礎化合物，這些鹽必須具有藥物可接受陰離子或陽離子。合適的本發明化合物藥物可接受的酸加成鹽為無機酸鹽如鹽酸、氫溴酸、磷酸、偏磷酸、硝酸或硫酸鹽，有機酸鹽如乙酸、苯磺酸、苯甲酸、檸檬酸、乙磺酸、富馬酸、葡(萄)糖酸、乙醇酸、羥乙磺酸、乳酸、乳糖酸、馬來酸、蘋果酸、甲磺酸、琥珀酸、對甲苯磺酸和酒石酸的鹽。合適的藥物可接受鹼性鹽是銨鹽、鹼金屬鹽(例如鈉和鉀鹽)、鹼土金屬鹽(如鎂和鈣鹽)、氨基丁三醇(trometamol)(2-氨基-2-羥甲基-1，3-丙二醇)、二乙醇、賴氨酸或乙二胺。具有藥物不可接受陰離子的鹽如，例如三氟乙酸鹽同樣在本發明範圍之內，其可以用作製備或提純藥物可接受鹽有用中間體和/或用於非治療應用，例如體外應用。本發明的另一方面是式I化合物的生理學功能衍生物。這裡使用的術語「生理學功能衍生物」指本發明式I化合物的任何生理可耐受衍生物，例如酯，其施用於哺乳動物如人類能夠(直接或間接)形成式I化合物或其活性代謝物。生理學功能衍生物包括本發明化合物的前藥，例如H.Okada等人在Chem.Pharm.Bull.1994，42，57-61中所述的物質。這樣的前藥可以在體內代謝為本發明化合物。這些前藥本身可以是活性的，也可以是無活性的。本發明化合物也可以以各種多晶型存在，例如無定形和晶體多晶型。所有本發明化合物的多晶型均包含於本發明的範圍內並且是本發明的另一方面。下面所給出的涉及「式I的化合物」的所有內容均指上述式I的化合物，並且還涉及這裡所述的其鹽、溶劑合物以及生理學功能衍生物。烷基指具有一個或多個碳原子的直鏈或支鏈烴鏈，如甲基、乙基、異丙基、叔丁基、己基。烷基可以被合適的基團取代一次或多次，所述基團為，例如F，Cl，Br，I，CF3，NO2，N3，CN，COOH，COO(C1-C6)烷基，CONH2，CONH(C1-C6)烷基，CON[(C1-C6)烷基]2，環烷基，(C2-C6)-鏈烯基，(C2-C6)-鏈炔基，O-(C1-C6)-烷基O-CO-(C1-C6)-烷基，O-CO-(C1-C6)-芳基，O-CO-(C1-C6)-雜環；PO3H2，SO3H，SO2-NH2，SO2NH(C1-C6)-烷基，SO2N[(C1-C6)-烷基]2，S-(C1-C6)-烷基，S-(CH2)n-芳基，S-(CH2)n-雜環，SO-(C1-C6)-烷基，SO-(CH2)n-芳基，SO-(CH2)n-雜環，SO2-(C1-C6)-烷基，SO2-(CH2)n-芳基，SO2-(CH2)n-雜環，SO2-NH(CH2)n-芳基，SO2-NH(CH2)n-雜環，SO2-N(C1-C6)-烷基)(CH2)n-芳基，SO2-N(C1-C6)-烷基)(CH2)n-雜環，SO2-N((CH2)n-芳基)2，SO2-N((CH2)n-(雜環)2，其中n可以為0-6，而且芳基或雜環基可以被F、Cl、Br、OH、CF3、NO2、CN、OCF3，O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、NH2最多二取代；C(NH)(NH2)，NH2，NH-(C1-C6)-烷基，N((C1-C6)-烷基)2，NH(C1-C7)-醯基，NH-CO-(C1-C6)-烷基，NH-COO-(C1-C6)-烷基，NH-CO-芳基，NH-CO-雜環，NH-COO-芳基，NH-COO-雜環，NH-CO-NH-(C1-C6)-烷基，NH-CO-NH-芳基，NH-CO-NH-雜環，N(C1-C6)-烷基-CO-(C1-C6)-烷基，N(C1-C6)-烷基-COO-(C1-C6)-烷基，N(C1-C6)-烷基-CO-芳基，N(C1-C6)-烷基-CO-雜環，N(C1-C6)-烷基-COO-芳基，N(C1-C6)-烷基-COO-雜環，N(C1-C6)-烷基-CO-NH-(C1-C6)-烷基)，N(C1-C6)-烷基-CO-NH-芳基，N(C1-C6)-烷基-CO-NH-雜環，N((C1-C6)-烷基)-CO-N-(C1-C6)-烷基)2，N((C1-C6)-烷基)-CO-N((C1-C6)-烷基)-芳基，N((C1-C6)-烷基)-CO-N((C1-C6)-烷基)-雜環，N((C1-C6)-烷基)-CO-N-(芳基)2，N((C1-C6)-烷基)-CO-N-(雜環)2，N(芳基)-CO-(C1-C6)-烷基，N(雜環)-CO-(C1-C6)-烷基，N(芳基)-COO-(C1-C6)-烷基，N(雜環)-COO-(C1-C6)-烷基，N(芳基)-CO-芳基，N(雜環)-CO-芳基，N(芳基)-COO-芳基，N(雜環)-COO-芳基，N(芳基)-CO-NH-(C1-C6)-烷基)，N(雜環)-CO-NH-(C1-C6)-烷基)，N(芳基)-CO-NH-芳基，N(雜環)-CO-NH-芳基，N(芳基)-CO-N-(C1-C6)-烷基)2，N(雜環)-CO-N-(C1-C6)-烷基)2，N(芳基)-CO-N((C1-C6)-烷基)-芳基，N(雜環)-CO-N((C1-C6)-烷基)-芳基，N(芳基)-CO-N-(芳基)2，N(雜環)-CO-N-(芳基)2，芳基，O-(CH2)n-芳基，O-(CH2)n-雜環，其中n可以為0-6，其中芳基或雜環基可以被下述基團單-三取代F、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、NH2、NH(C1-C6)-烷基、N((C1-C6)-烷基)2、SO2-CH3、COOH、COO-(C1-C6)-烷基、CONH2。鏈烯基指具有兩個或更多碳原子和一個或多個雙鍵的直鏈或支鏈烴鏈，例如乙烯基、烯丙基、戊烯基。鏈烯基可以被合適的基團取代一次或多次，所述基團例如F，Cl，Br，I，CF3，NO2，N3，CN，COOH，COO(C1-C6)烷基，CONH2，CONH(C1-C6)烷基，CON[(C1-C6)烷基]2，環烷基，(C1-C10)-烷基，(C2-C6)-鏈炔基，O-(C1-C6)-烷基O-CO-(C1-C6)-烷基，O-CO-(C1-C6)-芳基，O-CO-(C1-C6)-雜環；PO3H2，SO3H，SO2-NH2，SO2NH(C1-C6)-烷基，SO2N[(C1-C6)-烷基]2，S-(C1-C6)-烷基，S-(CH2)n-芳基，S-(CH2)n-雜環，SO-(C1-C6)-烷基，SO-(CH2)n-芳基，SO-(CH2)n-雜環，SO2-(C1-C6)-烷基，SO2-(CH2)n-芳基，SO2-(CH2)n-雜環，SO2-NH(CH2)n-芳基，SO2-NH(CH2)n-雜環，SO2-N(C1-C6)-烷基)(CH2)n-芳基，SO2-N(C1-C6)-烷基)(CH2)n-雜環，SO2-N((CH2)n-芳基)2，SO2-N((CH2)n-(雜環)2，其中n可以為0-6，而且芳基或雜環基可以被F、Cl、Br、OH、CF3、NO2、CN、OCF3，O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、NH2最多二取代；C(NH)(NH2)，NH2，NH-(C1-C6)-烷基，N((C1-C6)-烷基)2，NH(C1-C7)-醯基，NH-CO-(C1-C6)-烷基，NH-COO-(C1-C6)-烷基，NH-CO-芳基，NH-CO-雜環，NH-COO-芳基，NH-COO-雜環，NH-CO-NH-(C1-C6)-烷基，NH-CO-NH-芳基，NH-CO-NH-雜環，N(C1-C6)-烷基-CO-(C1-C6)-烷基，N(C1-C6)-烷基-COO-(C1-C6)-烷基，N(C1-C6)-烷基-CO-芳基，N(C1-C6)-烷基-CO-雜環，N(C1-C6)-烷基-COO-芳基，N(C1-C6)-烷基-COO-雜環，N(C1-C6)-烷基-CO-NH-(C1-C6)-烷基)，N(C1-C6)-烷基-CO-NH-芳基，N(C1-C6)-烷基-CO-NH-雜環，N((C1-C6)-烷基)-CO-N-(C1-C6)-烷基)2，N((C1-C6)-烷基)-CO-N((C1-C6)-烷基)-芳基，N((C1-C6)-烷基)-CO-N((C1-C6)-烷基)-雜環，N((C1-C6)-烷基)-CO-N-(芳基)2，N((C1-C6)-烷基)-CO-N-(雜環)2，N(芳基)-CO-(C1-C6)-烷基，N(雜環)-CO-(C1-C6)-烷基，N(芳基)-COO-(C1-C6)-烷基，N(雜環)-COO-(C1-C6)-烷基，N(芳基)-CO-芳基，N(雜環)-CO-芳基，N(芳基)-COO-芳基，N(雜環)-COO-芳基，N(芳基)-CO-NH-(C1-C6)-烷基)，N(雜環)-CO-NH-(C1-C6)-烷基)，N(芳基)-CO-NH-芳基，N(雜環)-CO-NH-芳基，N(芳基)-CO-N-(C1-C6)-烷基)2，N(雜環)-CO-N-(C1-C6)-烷基)2，N(芳基)-CO-N((C1-C6)-烷基)-芳基，N(雜環)-CO-N((C1-C6)-烷基)-芳基，N(芳基)-CO-N-(芳基)2，N(雜環)-CO-N-(芳基)2，芳基，O-(CH2)n-芳基，O-(CH2)n-雜環，其中n可以為0-6，其中芳基或雜環基可以被下述基團單-三取代F、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、NH2、NH(C1-C6)-烷基、N((C1-C6)-烷基)2、SO2-CH3、COOH、COO-(C1-C6)-烷基、CONH2。鏈炔基意味著具有兩個或多個碳原子和一個或多個三鍵的直鏈或支鏈烴鏈，如乙炔基、丙炔基、己炔基。鏈炔基可以被合適的基團取代一次或多次，所述基團為例如F，Cl，Br，I，CF3，NO2，N3，CN，COOH，COO(C1-C6)烷基，CONH2，CONH(C1-C6)烷基，CON[(C1-C6)烷基]2，環烷基，(C2-C6)-鏈烯基，(C1-C10)-烷基，O-(C1-C6)-烷基O-CO-(C1-C6)-烷基，O-CO-(C1-C6)-芳基，O-CO-(C1-C6)-雜環；PO3H2，SO3H，SO2-NH2，SO2NH(C1-C6)-烷基，SO2N[(C1-C6)-烷基]2，S-(C1-C6)-烷基，S-(CH2)n-芳基，S-(CH2)n-雜環，SO-(C1-C6)-烷基，SO-(CH2)n-芳基，SO-(CH2)n-雜環，SO2-(C1-C6)-烷基，SO2-(CH2)n-芳基，SO2-(CH2)n-雜環，SO2-NH(CH2)n-芳基，SO2-NH(CH2)n-雜環，SO2-N(C1-C6)-烷基)(CH2)n-芳基，SO2-N(C1-C6)-烷基)(CH2)n-雜環，SO2-N((CH2)n-芳基)2，SO2-N((CH2)n-(雜環)2，其中n可以為0-6，而且芳基或雜環基可以被F、Cl、Br、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、NH2最多二取代。C(NH)(NH2)，NH2，NH-(C1-C6)-烷基，N((C1-C6)-烷基)2，NH(C1-C7)-醯基，NH-CO-(C1-C6)-烷基，NH-COO-(C1-C6)-烷基，NH-CO-芳基，NH-CO-雜環，NH-COO-芳基，NH-COO-雜環，NH-CO-NH-(C1-C6)-烷基，NH-CO-NH-芳基，NH-CO-NH-雜環，N(C1-C6)-烷基-CO-(C1-C6)-烷基，N(C1-C6)-烷基-COO-(C1-C6)-烷基，N(C1-C6)-烷基-CO-芳基，N(C1-C6)-烷基-CO-雜環，N(C1-C6)-烷基-COO-芳基，N(C1-C6)-烷基-COO-雜環，N(C1-C6)-烷基-CO-NH-(C1-C6)-烷基)，N(C1-C6)-烷基-CO-NH-芳基，N(C1-C6)-烷基-CO-NH-雜環，N((C1-C6)-烷基)-CO-N-(C1-C6)-烷基)2，N((C1-C6)-烷基)-CO-N((C1-C6)-烷基)-芳基，N((C1-C6)-烷基)-CO-N((C1-C6)-烷基)-雜環，N((C1-C6)-烷基)-CO-N-(芳基)2，N((C1-C6)-烷基)-CO-N-(雜環)2，N(芳基)-CO-(C1-C6)-烷基，N(雜環)-CO-(C1-C6)-烷基，N(芳基)-COO-(C1-C6)-烷基，N(雜環)-COO-(C1-C6)-烷基，N(芳基)-CO-芳基，N(雜環)-CO-芳基，N(芳基)-COO-芳基，N(雜環)-COO-芳基，N(芳基)-CO-NH-(C1-C6)-烷基)，N(雜環)-CO-NH-(C1-C6)-烷基)，N(芳基)-CO-NH-芳基，N(雜環)-CO-NH-芳基，N(芳基)-CO-N-(C1-C6)-烷基)2，N(雜環)-CO-N-(C1-C6)-烷基)2，N(芳基)-CO-N((C1-C6)-烷基)-芳基，N(雜環)-CO-N((C1-C6)-烷基)-芳基，N(芳基)-CO-N-(芳基)2，N(雜環)-CO-N-(芳基)2，芳基，O-(CH2)n-芳基，O-(CH2)n-雜環，其中n可以為0-6，其中芳基或雜環基可以被下述基團單-三取代F、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、NH2、NH(C1-C6)-烷基、N((C1-C6)-烷基)2、SO2-CH3、COOH、COO-(C1-C6)-烷基、CONH2。芳基指的是苯基、萘基、聯苯基、四氫萘基、α或β-四氫萘酮、2，3-二氫化茚基或二氫茚-1-酮基。芳基可以被合適的基團取代一次或多次，合適基團為例如F，Cl，Br，I，CF3，NO2，N3，CN，COOH，COO(C1-C6)烷基，CONH2，CONH(C1-C6)烷基，CON[(C1-C6)烷基]2，環烷基，(C1-C10)-烷基，(C2-C6)-鏈烯基，(C2-C6)-鏈炔基，O-(C1-C6)-烷基O-CO-(C1-C6)-烷基，O-CO-(C1-C6)-芳基，O-CO-(C1-C6)-雜環；PO3H2，SO3H，SO2-NH2，SO2NH(C1-C6)-烷基，SO2N[(C1-C6)-烷基]2，S-(C1-C6)-烷基，S-(CH2)n-芳基，S-(CH2)n-雜環，SO-(C1-C6)-烷基，SO-(CH2)n-芳基，SO-(CH2)n-雜環，SO2-(C1-C6)-烷基，SO2-(CH2)n-芳基，SO2-(CH2)n-雜環，SO2-NH(CH2)n-芳基，SO2-NH(CH2)n-雜環，SO2-N(C1-C6)-烷基)(CH2)n-芳基，SO2-N(C1-C6)-烷基)(CH2)n-雜環，SO2-N((CH2)n-芳基)2，SO2-N((CH2)n-(雜環)2其中n可以為0-6而且芳基或雜環基可以被F、Cl、Br、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、NH2最多二取代；C(NH)(NH2)，NH2，NH-(C1-C6)-烷基，N((C1-C6)-烷基)2，NH(C1-C7)-醯基，NH-CO-(C1-C6)-烷基，NH-COO-(C1-C6)-烷基，NH-CO-芳基，NH-CO-雜環，NH-COO-芳基，NH-COO-雜環，NH-CO-NH-(C1-C6)-烷基，NH-CO-NH-芳基，NH-CO-NH-雜環，N(C1-C6)-烷基-CO-(C1-C6)-烷基，N(C1-C6)-烷基-COO-(C1-C6)-烷基，N(C1-C6)-烷基-CO-芳基，N(C1-C6)-烷基-CO-雜環，N(C1-C6)-烷基-COO-芳基，N(C1-C6)-烷基-COO-雜環，N(C1-C6)-烷基-CO-NH-(C1-C6)-烷基)，N(C1-C6)-烷基-CO-NH-芳基，N(C1-C6)-烷基-CO-NH-雜環，N((C1-C6)-烷基)-CO-N-(C1-C6)-烷基)2，N((C1-C6)-烷基)-CO-N((C1-C6)-烷基)-芳基，N((C1-C6)-烷基)-CO-N((C1-C6)-烷基)-雜環，N((C1-C6)-烷基)-CO-N-(芳基)2，N((C1-C6)-烷基)-CO-N-(雜環)2，N(芳基)-CO-(C1-C6)-烷基，N(雜環)-CO-(C1-C6)-烷基，N(芳基)-COO-(C1-C6)-烷基，N(雜環)-COO-(C1-C6)-烷基，N(芳基)-CO-芳基，N(雜環)-CO-芳基，N(芳基)-COO-芳基，N(雜環)-COO-芳基，N(芳基)-CO-NH-(C1-C6)-烷基)，N(雜環)-CO-NH-(C1-C6)-烷基)，N(芳基)-CO-NH-芳基，N(雜環)-CO-NH-芳基，N(芳基)-CO-N-(C1-C6)-烷基)2，N(雜環)-CO-N-(C1-C6)-烷基)2，N(芳基)-CO-N((C1-C6)-烷基)-芳基，N(雜環)-CO-N((C1-C6)-烷基)-芳基，N(芳基)-CO-N-(芳基)2，N(雜環)-CO-N-(芳基)2，芳基，O-(CH2)n-芳基，O-(CH2)n-雜環，其中n可以為0-6，其中芳基或雜環基可以被下述基團取代一次至三次F，Cl，Br，I，OH，CF3，NO2，CN，OCF3，O-(C1-C6)-烷基，(C1-C6)-烷基，NH2，NH(C1-C6)-烷基，N((C1-C6)-烷基)2，SO2-CH3，COOH，COO-(C1-C6)-烷基，CONH2。環烷基指包含一個或多個環的環系統，其處於飽和或部分不飽和(具有一個或兩個雙鍵)而且只由碳原子組成，如環丙基、環戊基、環戊烯基、環己基或金鋼烷基(adamantyl)。環烷基可以被合適的基團取代一次或多次，合適基團如F，Cl，Br，I，CF3，NO2，N3，CN，COOH，COO(C1-C6)烷基，CONH2，CONH(C1-C6)烷基，CON[(C1-C6)烷基]2，環烷基，(C1-C10)-烷基，(C2-C6)-鏈烯基，(C2-C6)-鏈炔基，O-(C1-C6)-烷基O-CO-(C1-C6)-烷基，O-CO-(C1-C6)-芳基，O-CO-(C1-C6)-雜環；PO3H2，SO3H，SO2-NH2，SO2NH(C1-C6)-烷基，SO2N[(C1-C6)-烷基]2，S-(C1-C6)-烷基，S-(CH2)n-芳基，S-(CH2)n-雜環，SO-(C1-C6)-烷基，SO-(CH2)n-芳基，SO-(CH2)n-雜環，SO2-(C1-C6)-烷基，SO2-(CH2)n-芳基，SO2-(CH2)n-雜環，SO2-NH(CH2)n-芳基，SO2-NH(CH2)n-雜環，SO2-N(C1-C6)-烷基)(CH2)n-芳基，SO2-N(C1-C6)-烷基)(CH2)n-雜環，SO2-N((CH2)n-芳基)2，SO2-N((CH2)n-(雜環)2其中n可以為0-6而且芳基或雜環基可以被F、Cl、Br、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、NH2最多二取代；C(NH)(NH2)，NH2，NH-(C1-C6)-烷基，N((C1-C6)-烷基)2，NH(C1-C7)-醯基，NH-CO-(C1-C6)-烷基，NH-COO-(C1-C6)-烷基，NH-CO-芳基，NH-CO-雜環，NH-COO-芳基，NH-COO-雜環，NH-CO-NH-(C1-C6)-烷基，NH-CO-NH-芳基，NH-CO-NH-雜環，N(C1-C6)-烷基-CO-(C1-C6)-烷基，N(C1-C6)-烷基-COO-(C1-C6)-烷基，N(C1-C6)-烷基-CO-芳基，N(C1-C6)-烷基-CO-雜環，N(C1-C6)-烷基-COO-芳基，N(C1-C6)-烷基-COO-雜環，N(C1-C6)-烷基-CO-NH-(C1-C6)-烷基)，N(C1-C6)-烷基-CO-NH-芳基，N(C1-C6)-烷基-CO-NH-雜環，N((C1-C6)-烷基)-CO-N-(C1-C6)-烷基)2，N((C1-C6)-烷基)-CO-N((C1-C6)-烷基)-芳基，N((C1-C6)-烷基)-CO-N((C1-C6)-烷基)-雜環，N((C1-C6)-烷基)-CO-N-(芳基)2，N((C1-C6)-烷基)-CO-N-(雜環)2，N(芳基)-CO-(C1-C6)-烷基，N(雜環)-CO-(C1-C6)-烷基，N(芳基)-COO-(C1-C6)-烷基，N(雜環)-COO-(C1-C6)-烷基，N(芳基)-CO-芳基，N(雜環)-CO-芳基，N(芳基)-COO-芳基，N(雜環)-COO-芳基，N(芳基)-CO-NH-(C1-C6)-烷基)，N(雜環)-CO-NH-(C1-C6)-烷基)，N(芳基)-CO-NH-芳基，N(雜環)-CO-NH-芳基，N(芳基)-CO-N-(C1-C6)-烷基)2，N(雜環)-CO-N-(C1-C6)-烷基)2，N(芳基)-CO-N((C1-C6)-烷基)-芳基，N(雜環)-CO-N((C1-C6)-烷基)-芳基，N(芳基)-CO-N-(芳基)2，N(雜環)-CO-N-(芳基)2，芳基，O-(CH2)n-芳基，O-(CH2)n-雜環，其中n可以為0-6，其中芳基或雜環基可以被下述基團取代1至3次F，Cl，Br，I，OH，CF3，NO2，CN，OCF3，O-(C1-C6)-烷基，(C1-C6)-烷基，NH2，NH(C1-C6)-烷基，N((C1-C6)-烷基)2，SO2-CH3，COOH，COO-(C1-C6)-烷基，CONH2。雜環或雜環基指除碳原子之外還包含雜原子如氮、氧、或硫的環系統。該定義中還包括其中雜環或雜環基稠和到苯環核心的環系統。合適的″雜環″或″雜環基″為吖啶基、吖辛因基(azocinyl)、苯並咪唑基、苯並呋喃基、苯並噻吩基、苯丙苯硫基、苯並唑基、苯並噻唑基、苯並三唑基、苯並四唑基、苯丙異唑基、苯丙異噻唑基、benzimidazalinyl，咔唑基、4aH-咔唑基、咔林基、喹唑啉基、喹啉基、4H-喹嗪基、喹喔啉基、喹寧環基、苯丙二氫吡喃基、苯並吡喃基、噌啉基、十氫喹啉基、2H，6H-1，5，2-二噻嗪基、二氫呋[2，3-b]-四氫呋喃、呋喃基、呋吖基(furazanyl)、咪唑烷基、咪唑啉基、咪唑基、1H-吲唑基、二氫吲哚基、中氮茚基、吲哚基、3H-吲哚基、異苯並呋喃基、異苯並二氫吡喃基、異吲唑基、異二氫吲哚基、異吲哚基、異喹啉基(苯並咪唑基)、異噻唑基、異唑基、嗎啉基、二氮雜萘基、八氫異喹啉基(octahydroisoquinolinyl)、氧雜二唑基、1，2，3-氧雜二唑基、1，2，4-氧雜二唑基、1，2，5-氧雜二唑基、1，3，4-氧雜二唑基、唑烷基、唑基、唑烷基、嘧啶基、菲啶基、菲羅啉基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噻基、吩嗪基、2，3-二氮雜萘基、哌嗪基、哌啶基、蝶啶基、purynyl，吡喃基、吡嗪基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡唑基、噠嗪基、吡啶並唑基、吡啶並咪唑基、吡啶並噻唑基、吡啶烷基(pyridinyl)、吡啶基、嘧啶基、吡咯烷基、吡咯啉基、2H-吡咯基、吡咯基、四氫呋喃基、四氫異喹啉基、四氫喹啉基、6H-1，2，5-噻二嗪基、噻唑基、1，2，3-噻二唑基、1，2，4-噻二唑基、1，2，5-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、噻吩基、三唑基、四唑基和呫噸基(xanthenyl)。吡啶基代表2-，3-和4-吡啶基。噻吩基代表2-和3-噻吩基。呋喃基代表2-和3-呋喃基。這些化合物的相應的N-氧化物也包括在內，即，例如1-氧基-2-，3-或4-吡啶基。還包括這些雜環的衍生物，其中雜環一次或多次苯並稠和。雜環或雜環基可以被合適的基團取代一次或多次，合適基團如F，Cl，Br，I，CF3，NO2，N3，CN，COOH，COO(C1-C6)烷基，CONH2，CONH(C1-C6)烷基，CON[(C1-C6)烷基]2，環烷基，(C1-C10)-烷基，(C2-C6)-鏈烯基，(C2-C6)-鏈炔基，O-(C1-C6)-烷基O-CO-(C1-C6)-烷基，O-CO-(C1-C6)-芳基，O-CO-(C1-C6)-雜環；PO3H2，SO3H，SO2-NH2，SO2NH(C1-C6)-烷基，SO2N[(C1-C6)-烷基]2，S-(C1-C6)-烷基，S-(CH2)n-芳基，S-(CH2)n-雜環，SO-(C1-C6)-烷基，SO-(CH2)n-芳基，SO-(CH2)n-雜環，SO2-(C1-C6)-烷基，SO2-(CH2)n-芳基，SO2-(CH2)n-雜環，SO2-NH(CH2)n-芳基，SO2-NH(CH2)n-雜環，SO2-N(C1-C6)-烷基)(CH2)n-芳基，SO2-N(C1-C6)-烷基)(CH2)n-雜環，SO2-N((CH2)n-芳基)2，SO2-N((CH2)n-(雜環)2，其中n可以為0-6，而且芳基或雜環基可以被F、Cl、Br、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、NH2最多二取代；C(NH)(NH2)，NH2，NH-(C1-C6)-烷基，N((C1-C6)-烷基)2，NH(C1-C7)-醯基，NH-CO-(C1-C6)-烷基，NH-COO-(C1-C6)-烷基，NH-CO-芳基，NH-CO-雜環，NH-COO-芳基，NH-COO-雜環，NH-CO-NH-(C1-C6)-烷基，NH-CO-NH-芳基，NH-CO-NH-雜環，N(C1-C6)-烷基-CO-(C1-C6)-烷基，N(C1-C6)-烷基-COO-(C1-C6)-烷基，N(C1-C6)-烷基-CO-芳基，N(C1-C6)-烷基-CO-雜環，N(C1-C6)-烷基-COO-芳基，N(C1-C6)-烷基-COO-雜環，N(C1-C6)-烷基-CO-NH-(C1-C6)-烷基)，N(C1-C6)-烷基-CO-NH-芳基，N(C1-C6)-烷基-CO-NH-雜環，N((C1-C6)-烷基)-CO-N-(C1-C6)-烷基)2，N((C1-C6)-烷基)-CO-N((C1-C6)-烷基)-芳基，N((C1-C6)-烷基)-CO-N((C1-C6)-烷基)-雜環，N((C1-C6)-烷基)-CO-N-(芳基)2，N((C1-C6)-烷基)-CO-N-(雜環)2，N(芳基)-CO-(C1-C6)-烷基，N(雜環)-CO-(C1-C6)-烷基，N(芳基)-COO-(C1-C6)-烷基，N(雜環)-COO-(C1-C6)-烷基，N(芳基)-CO-芳基，N(雜環)-CO-芳基，N(芳基)-COO-芳基，N(雜環)-COO-芳基，N(芳基)-CO-NH-(C1-C6)-烷基)，N(雜環)-CO-NH-(C1-C6)-烷基)，N(芳基)-CO-NH-芳基，N(雜環)-CO-NH-芳基，N(芳基)-CO-N-(C1-C6)-烷基)2，N(雜環)-CO-N-(C1-C6)-烷基)2，N(芳基)-CO-N((C1-C6)-烷基)-芳基，N(雜環)-CO-N((C1-C6)-烷基)-芳基，N(芳基)-CO-N-(芳基)2，N(雜環)-CO-N-(芳基)2，芳基，O-(CH2)n-芳基，O-(CH2)n-雜環，其中n可以為0-6，其中芳基或雜環基可以被下述基團單-三取代F，Cl，Br，I，OH，CF3，NO2，CN，OCF3，O-(C1-C6)-烷基，(C1-C6)-烷基，NH2，NH(C1-C6)-烷基，N((C1-C6)-烷基)2，SO2-CH3，COOH，COO-(C1-C6)-烷基，CONH2。達到所需的生理學作用必需的式I化合物的量取決於許多因素，例如所選擇的特定的化合物、預期的用途、給藥方式以及病人的臨床狀況。通常，日劑量範圍為每公斤體重0.3mg-100mg(通常為3mg-50mg)，例如3-10mg/kg/天。靜脈劑量可以為例如0.3mg-1.0mg/kg，優選以輸注液的形式以每公斤體重每分鐘10ng-100ng給藥。用於此目的的適當的輸注溶液每毫升可以包含，例如0.1ng-10mg，通常為1ng-10mg。單一劑量可以包含，例如1mg-10g活性成分。因此注射用安瓿可以包含，例如1mg-100mg，可以經口服給藥的單劑量製劑，例如片劑或膠囊包含，例如1.0-1000mg，通常為10-600mg。在治療上述疾病時，式I化合物可以以化合物本身使用，但它們優選以含有可接受的載體的藥物組合物形式使用。當然，載體必須是可接受的、與組合物的其它成分相容，並且對病人的健康無害。載體可以為固體或液體或二者均有，並且優選與化合物一起配製為單劑量的製劑，所述單劑量例如片劑可以含有0.05％-95％重量的活性成分。還可以包含其它的藥物活性物質，包括其它式I化合物。本發明的藥物組合物可以通過已知的製藥方法製備，所述方法主要包括將該成分與藥學上可接受的載體和/或賦形劑混合。本發明的藥物組合物是那些適於口服、直腸、局部、經口(例如舌下)和胃腸外(例如皮下、肌內、真皮內或靜脈內)給藥的組合物，但是最適宜的給藥方式在各種情況中取決於被治療病症的性質和嚴重程度以及在各種情況中所用的式I化合物的性質。包衣製劑和包衣的緩釋製劑也包括在本發明的範圍內。優選耐酸和耐胃液的製劑。適當的耐胃液的包衣包括乙酸纖維素鄰苯二甲酸酯、聚乙酸乙烯鄰苯二甲酸酯、鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素以及甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯的陰離子聚合物。適用於口服給藥的藥用化合物可以是含有指定量式I化合物的獨立單位劑型，如膠囊劑、扁囊劑、錠劑或片劑；散劑或顆粒劑；水或非水液體的溶液或混懸液；水包油或油包水乳劑。如上所述，這些組合物可以通過任何適宜的製藥方法製備，所述方法包括將活性成分與載體(可含有一種或多種其它組分)接觸的步驟。通常，所述組合物通過將活性成分與液體和/或極細的固體載體均勻混合來製備，然後，需要時，將所述產物成型。因此，例如，片劑可通過將所述化合物的粉末或顆粒，需要時與一種或多種其它組分一起壓片或鑄型來製備。例如，壓製片可以通過將自由流動形式的化合物，如粉末或顆粒在適宜的機器中壓片製備，需要時與粘合劑、潤滑劑、惰性稀釋劑和/或一種或多種表面活性劑/分散劑混合。模製片可以通過在適宜的機器中將粉末形式並且用惰性液體稀釋劑溼潤的化合物鑄型製備。適用於經口(舌下)給藥的藥物組合物包括含有式I化合物和矯味劑，通常為蔗糖和阿拉伯膠或黃蓍膠的錠劑(suckabletablets)，和在惰性基質如明膠和甘油或蔗糖和阿拉伯膠中含有所述化合物的軟錠劑。用於胃腸外給藥的適當的藥物組合物優選包含式I化合物的無菌水溶液製劑，所述製劑優選與所治療受體的血液等滲。儘管這些製劑也可以通過皮下、肌肉內或皮內注射給藥，但優選通過靜脈給藥。這些製劑優選通過將化合物與水混合併使得到的無菌溶液與血液等滲來製備。本發明的注射用組合物通常含有0.1-5％重量的活性化合物。用於直腸給藥的適當的藥物組合物優選以單劑量的栓劑形式存在。其可以通過將式I化合物與一種或多種常規固體載體例如可可脂混合，並將得到的混合物模塑來製備。適合皮膚局部用藥的藥物組合物的優選形式為軟膏、乳劑、洗劑、糊劑、噴霧劑、氣霧劑或油的形式。可以採用下列載體石臘、羊毛脂、聚乙二醇、醇以及兩種或多種這些成分的混合物。活性成分的濃度通常為組合物重量的0.1-15％，例如0.5-2％。也可以經皮給藥。適當的經皮使用的藥物組合物可以以單一膏藥的形式存在，這種形式適合長時間與病人的表皮緊密接觸。所述膏藥適宜地在任選緩衝的水溶液中含有溶解和/或分散在粘合劑中或分散在聚合物中的活性成分。適當的活性成分的濃度為約1％-35％，優選約3％-15％。作為一種特例，活性成分可以通過電遷移或離子電滲療法釋放，例如PharmaceuticalResearch，2(6)318(1986)中所述。式I化合物可以單獨給藥或與其他活性組分聯合給藥。用於組合產品的其它有用的活性成分如下在RoteListe2001，第12章中提到的所有抗糖尿病藥物。它們可以與本發明的式I化合物組合，特別是用來協同增強作用。活性成分組合可以通過給病人分開施用幾種活性成分來給藥，或者以幾種活性成分存在於單一藥物製劑中的組合產品的形式給藥。下面列出的大多數活性成分已經在USPDictionaryofUSAN和InternationalDrugNames，USPharmacopeia，Rockville2001中予以公開。抗糖尿病藥物包括胰島素和胰島素衍生物，例如Lantus(參見www.lantus.com)或HMR1964、速效胰島素(參見美國專利6,221,633)、GLP-1衍生物，例如NovoNordiskA/S在WO98/08871中公開的那些，和口服有效的降血糖活性成分。口服有效的降血糖活性成分優選包括磺醯脲類、雙胍類、美格列奈類(meglitinide)、二唑烷二酮類、噻唑烷二酮類、葡萄糖苷酶抑制劑、胰高血糖素拮抗劑、GLP-1激動劑、鉀通道開放劑，例如NovoNordiskA/S在WO97/26265和WO99/03861中公開的那些，胰島素增敏劑、參與刺激糖異生和/或糖原分解的肝酶的抑制劑、葡萄糖攝取的調節劑、改變脂代謝的化合物，例如抗高脂血症的活性成分和抗脂血症的活性成分，減少食物攝入的化合物、PPAR和PXR激動劑，以及作用於β細胞的ATP依賴性鉀通道的活性成分(PPAR＝過氧化物酶體增殖物激活受體，PXR＝孕烷X受體，ATP＝三磷酸腺苷)。在本發明的一個實施方案中，式I化合物與HMGCoA還原酶抑制劑組合施用，例如辛伐他汀、氟伐他汀、普伐他汀、洛伐他汀、阿託伐他汀、西立伐他汀或羅素他汀(HMGCoA＝3-羥基-3-甲基戊二醯輔酶A)。在本發明的一個實施方案中，式I化合物與膽固醇吸收抑制劑組合施用，例如依澤替米貝(ezetimibe)、替奎安或帕馬苷，或者與PCT/EP2004/00269、WO2004/000804、WO2004/000803、WO2004/000805、EP0114531、US6,498,156中描述的化合物組合施用。在本發明的一個實施方案中，式I化合物與PPARγ激動劑組合施用，例如羅格列酮、吡格列酮、JTT-501或GI262570。在本發明的一個實施方案中，式I化合物與PPARα激動劑組合施用，例如GW9578或GW7647。在本發明的一個實施方案中，式I化合物與混合型PPARα/γ激動劑組合施用，例如GW1536、AVE8042、AVE8134或AVE0847，或如WO00/64888，WO00/64876，DE10142734.4中所公開的。在本發明的一個實施方案中，式I化合物與貝特類組合施用，例如非諾貝特、氯貝特或苯扎貝特。在本發明的一個實施方案中，式I化合物與MTP抑制劑組合施用，例如英普他派(implitapide)、BMS-201038或R-103757。(MTP＝微粒體甘油三酯轉運蛋白)。在本發明的一個實施方案中，式I化合物與膽酸吸收抑制劑組合施用(參見例如美國專利6,245,744或6,221,897)，例如HMR1741。在本發明的一個實施方案中，式I化合物與CETP抑制劑組合施用，例如JTT-705(CETP＝膽固醇酯轉運蛋白)。在本發明的一個實施方案中，式I化合物與高分子膽酸吸附劑組合施用，例如考來烯胺或考來維侖(colesevelam)。在本發明的一個實施方案中，式I化合物與LDL受體誘導劑組合施用(參見美國專利6,342,512)，例如HMR1171、HMR1586(LDL＝低密度脂蛋白)。在本發明的一個實施方案中，式I化合物與ACAT抑制劑組合施用，例如阿伐麥布(avasimibe)(ACAT＝醯基-輔酶A膽固醇醯基轉移酶)。在本發明的一個實施方案中，式I化合物與抗氧劑組合施用，例如OPC-14117。在本發明的一個實施方案中，式I化合物與脂蛋白脂肪酶抑制劑組合施用，例如NO-1886。在本發明的一個實施方案中，式I化合物與ATP檸檬酸鹽裂解酶抑制劑組合施用，例如SB-204990。在本發明的一個實施方案中，式I化合物與角鯊烯合成酶抑制劑組合施用，例如BMS-188494。在本發明的一個實施方案中，式I化合物與脂蛋白(a)拮抗劑組合施用，例如Cl-1027或煙酸。在本發明的一個實施方案中，式I化合物與脂肪酶抑制劑組合施用，例如奧利司他。在本發明的一個實施方案中，式I化合物與胰島素組合施用。在一個實施方案中，式I化合物與磺醯脲組合施用，例如甲苯磺丁脲、格列本脲、格列吡嗪或格列美脲。在一個實施方案中，式I化合物與雙胍組合施用，例如二甲雙胍。在一個實施方案中，式I化合物與美格列奈類組合施用，例如瑞格列奈。在一個實施方案中，式I化合物與噻唑烷二酮組合施用，例如曲格列酮、環格列酮、吡格列酮、羅格列酮或Reddy博士研究基金會在WO97/41097中所公開的化合物，尤其是5-[[4-[(3，4-二氫-3-甲基-4-氧代-2-喹唑啉基甲氧基)苯基]甲基]-2，4-噻唑烷二酮。在一個實施方案中，式I化合物與α-葡萄糖苷酶抑制劑組合施用，例如米格列醇或阿卡波糖。在一個實施方案中，式I化合物與腺苷A1激動劑組合施用，例如WO2004/003002中描述的那些。在一個實施方案中，式I化合物與作用於β細胞的ATP依賴性鉀通道的活性成分組合施用，例如甲苯磺丁脲、格列本脲、格列吡嗪、格列美脲或瑞格列奈。在一個實施方案中，式I化合物與一種以上的上述化合物組合施用，例如與磺醯脲和二甲雙胍、磺醯脲和阿卡波糖、瑞格列奈和二甲雙胍、胰島素和磺醯脲、胰島素和二甲雙胍、胰島素和曲格列酮、胰島素和洛伐他汀等組合。在另外一個實施方案中，式I化合物與下述物質組合施用CART調節劑(參見「古柯鹼-安非他明調節的轉錄影響小鼠的能量代謝、焦慮和胃排空」，Asakawa，A，等，M.HormoneandMetabolicResearch(2001)，33(9)，554-558)；NPY拮抗劑(NRY＝NeuropeptidY，例如萘-1-磺酸{4-[(4-氨基喹唑啉-2-基氨基)甲基]環己基甲基}醯胺鹽酸鹽(CGP71683A))；MC4激動劑(MC4＝黑皮素4受體，例如1-氨基-1，2，3，4-四氫萘-2-甲酸[2-(3a-苄基-2-甲基-3-氧代-2，3，3a，4，6，7-六氫吡唑並[4，3-c]吡啶-5-基)-1-(4-氯苯基)-2-氧代乙基]醯胺(WO01/91752))；增食因子(orexin)拮抗劑(例如1-(2-甲基苯並唑-6-基)-3-[1，5]萘啶-4-基脲)鹽酸鹽(SB-334867-A))；H3激動劑(H3＝組胺受體，例如3-環己基-1-(4，4-二甲基-1，4，6，7-四氫咪唑並[4，5-c]吡啶-5-基)丙烷-1-酮草酸鹽(WO00/63208))；TNF激動劑(TNF＝腫瘤壞死因子)；CRF拮抗劑(CRF＝促腎上素皮質激素釋放因子，例如[2-甲基-9-(2，4，6-三甲基苯基)-9H-1，3，9-三氮雜芴-4-基]二丙基胺(WO00/66585))；CRFBP拮抗劑(CRFBP＝促腎上素皮質激素釋放因子結合蛋白，例如優洛可定(urocortin))；優洛可定激動劑；β3-激動劑(例如1-(4-氯-3-甲磺醯基甲基苯基)-2-[2-(2，3-二甲基-1H-吲哚-6-基氧基)乙基氨基]乙醇鹽酸鹽(WO01/83451))；MSH(黑素細胞刺激激素)激動劑；CCK-A(CCK-A＝膽囊收縮素-A)激動劑(例如{2-[4-(4-氯-2，5-二甲氧基苯基)-5-(2-環己基乙基)噻唑-2-基氨基甲醯基]-5，7-二甲基吲哚-1-基}乙酸三氟乙酸鹽(WO99/15525))；5-羥色胺再攝取抑制劑(例如右旋氟苯丙胺)；混合的5-羥色胺能和去甲腎上腺素能化合物(例如WO00/71549)；5HT激動劑(5-羥色胺模擬)，例如1-(3-乙基苯並呋喃-7-基)哌嗪草酸鹽(WO01/09111)；鈴蟾肽激動劑；甘丙肽拮抗劑；生長激素(例如人生長激素)；生長激素釋放化合物(6-苄氧基-1-(2-二異丙基氨基乙基氨基甲醯基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸叔丁酯(WO01/85695))；TRH激動劑(TRH＝TSH釋放激素；TSH＝甲狀腺模擬激素；促甲狀腺素)，參見例如EP0462884；解偶聯蛋白2-或3-調節劑；瘦素激動劑(參見例如Lee，DanielW.；Leinung，MatthewC.；Rozhavskaya-Arena，Marina；Grasso，Patricia，瘦素激動劑作為治療肥胖的潛在途徑。DrugsoftheFuture(2001)，26(9)，873-881)；DA激動劑(DA＝多巴胺自身受體，例如溴隱亭，Doprexin)；脂肪酶/澱粉酶抑制劑(例如WO00/40569)；PPAR調節劑(例如WO00/78312)；RXR(RXR＝類視黃醇X受體)調節劑或TR-β激動劑。在本發明的一個實施方案中，其它活性成分是瘦素；參見例如「瘦素的治療應用前景」Salvador，Javier；Gomez-Ambrosi，Javier；Fruhbeck，Gema，ExpertOpiniononPharmacotherapy(2001)，2(10)，1615-1622。在一個實施方案中，其它活性成分是右旋安非他明或安非他明。在一個實施方案中，其它活性成分是芬氟拉明或右旋芬氟拉明。在另一個實施方案中，其它活性成分是西布曲明。在一個實施方案中，其它活性成分是奧利司他。在一個實施方案中，附加的活性成分是馬吲哚或芬特明。在一個實施方案中，其它活性成分是利莫那班(Rimonabant)。在一個實施方案中，式I化合物與疏鬆劑，優選不溶性疏鬆劑組合施用(參見例如，Carob/Caromax(ZunftHJ；等，用於治療高膽固醇血症的角豆漿製品，ADVANCESINTHERAPY(2001年9-10月)，18(5)，230-6)，Caromax是Nutrinova，NutritionSpecialties&FoodIngredientsGmbH，IndustrieparkHochst，65926Frankfurt/Main公司的含角豆的產品))。與Caromax的組合可以在單一製劑中實現，或通過分開施用式I化合物和Caromax來實現。Caromax還可以以食品的形式施用，例如在麵包中或牛奶什錦早餐條中。應當理解，本發明的化合物與一種或多種上述化合物(以及需要時與一種或多種其他藥理學活性物質)的每一種適當組合都在本發明的保護範圍內。下面描述的實例用於說明本發明，但是不構成任何限制。相對構型表明吡咯烷環3和4位的取代基布置，虛線表示結合。所述化合物的活性如下測試ABCA-1是一種膜結合的轉運蛋白，其在膽固醇從肝外細胞流向初生HDL顆粒中具有關鍵作用(Singaraja等人，ArteriosclerThrombVascBiol.，1322-1332，2003)。HDL顆粒通過SRB1受體由肝臟攝入。其中ABCA1非常重要地參與的膽固醇由外圍組織返回肝臟的轉運被稱為逆向膽固醇轉運。ABCA-1基因的許多基因突變是已知的。因而，遺傳疾病「談基氏病」存在著ABCA1突變方面的分子起因。這些在疾病的純合形式中表現為非常低的HDL膽固醇水平和大大提高的心血管疾病風險。(Brooks-Wilson等人，Nat.Genet.22，336-345，1999；Bodzioch等人，Nat.Genet.，22，347-351，1999；Rust等人，Nat.Genet.，22，352-355，1999)。與人類的情形相似，純合的ABCA-1敲除小鼠實際不具有可測量的HDL血漿水平，而雜合的ABCA-1敲除小鼠具有的HDL水平降低了約50％(Orso等人Nat.Genet.24，192-196，2000；McNeish等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，97，4245-4250，2000)。ABCA-1敲除小鼠另外顯示出增強的膽固醇吸收(McNeish等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，97，4245-4250，2000)。ABCA-1基因表達的增強潛在地導致HDL膽固醇增加，腸膽固醇吸收下降並且增加包括巨噬細胞在內的肝外組織排洩過量的膽固醇。進一步發現在動脈粥樣硬化小鼠模型中ABCA1的過量表達導致動脈粥樣硬化顯著減少(Brewer等人，AmJCardiol，10K-16K，2003；Singaraja等人，JClinInvest，110，35-42，2002)。ABCA1啟動子試驗原理通過其啟動子活化人ABCA1基因表達的物質潛力利用穩定轉染的THP1細胞系(人單核細胞系)分析，後者在本文稱為ABCA1報導細胞系。其在螢光素酶報導元件前面包含大小3.2kb且穩定整合入基因組的人ABCA1啟動子片段。在不添加ABCA1表達活化劑時螢光素酶報導基因的表達很低。刺激ABCA1表達的物質通過活化ABCA1啟動子使螢光素酶報導基因表達增強。通過適當物質利用化學發光可以檢測形成的螢光素酶。細胞系的構建ABCA1報導細胞系如下製備首先將新黴素抗性基因(Acc.No.AJ000156)導入螢光素酶報導元素3′的螢光素酶報導質粒pLG3basic(#1751，Promega)。之後，大小3.2kb且通過聚合酶鏈反應由人類基因組DNA(#6550-1，Clontech)擴增的ABCA1啟動子片段克隆在螢光素酶報導元素5′。這樣產生的報導質粒稱為pGL3BN-ABCA1P。該質粒中的螢光素酶表達受ABCA1啟動子控制。構建體的克隆和測序按照與SambrookJ等人描述(Molecularcloning，ColdSpringHarborLaboratoryPress，1989)類似的方法進行。為了穩定轉染入THP1細胞，按照F.M.等人在Ausubel(Currentprotocolsinmolecularbiology，Vol.1-3，JohnWiley&Sons，Inc.，1995)中所述，首先用限制性核酸內切酶線性化pGL3BN-ABCA1P，然後導入THP1細胞。含遺傳黴素的培養基(0.5mg/ml)用於選擇合適的穩定細胞克隆，後者在用標準的ABCA1表達活化劑處理後顯示螢光素酶基因的最高活化。試驗程序ABCA1表達活化劑的活性用下述3天試驗確定第1天ABCA1報導細胞系包含懸浮細胞。它們在與下述添加物混合的RPMI培養基(#52400-025，Invitrogen)中培養直到濃度為0.5×106個細胞/ml10％FCS(胎牛血清；#16000-044，Invitrogen)，0.5mg/ml遺傳黴素(#10131-019，Invitrogen)和1％青黴素-鏈黴素溶液(#15140-122，Invitrogen)。培養於標準細胞培養瓶(#353112，BectonDickinson)中在細胞培養箱37℃存在5％CO2下進行。對於ABCA1啟動子試驗，懸浮細胞在50ml試管中以1200轉/分鐘離心分離。吸出上清液，將沉澱物再懸浮於15mlRPMI培養基並且用細胞計數器記數。在稀釋到175000個細胞/ml後，加入0.1μg/mlPMA(佛波醇12-肉豆蔻13-乙酸酯，#8139-5MG，Sigma)以誘導單核的THP1懸浮細胞分化為貼壁巨噬細胞。在透明塑性基質的96孔微滴定板(#3610，CorningCostar)的各孔中接種35000個細胞。所述板在細胞培養箱中於37℃和5％CO2溫育24小時。第2天將待試驗的ABCA1表達活化劑以濃度10mM溶於DMSO。該原液在上述RPMI培養基(與0.1μg/mlPMA混合)中稀釋。試驗物質在33μm-330pM範圍內的11個不同濃度下測試。通過抽吸完全除去第一天接種的ABCA1報導細胞系的培養基並且將稀釋的試驗物質立即加至細胞。稀釋和添加物質均用移液管機器人(BeckmanFX)進行。在培養基中稀釋的試驗物質的最終體積是96孔微滴定板每孔100μl。試驗中DMSO濃度低於0.1％v/v，目的在於避免溶劑的細胞毒效應。每塊板都設有標準的ABCA1表達活化劑，後者同樣以11個不同濃度稀釋，目的在於顯示所述試驗在各單獨板中發揮作用的能力。試驗平板在細胞培養箱中於37℃和5％CO2下溫育24小時。第3天將用試驗物質處理的ABCA1報導細胞移出培養箱並且吸出培養基。通過將50μlBrightGlo試劑(#E2650，Promega)移液入96孔微滴定板的各孔中而裂解細胞。在於室溫暗室溫育10分鐘後，用發光計(來自Wallac的Trilux)測定所述滴定板。微滴定板每孔的測量時間是1秒。評估將來自發光計的原始數據轉換為MicrosoftExcel文件。使用生產商(IDBS)說明的XL.Fit程序繪製劑量-反應曲線並計算ABCA1表達活化劑的EC50值。表2生物學活性由上述表可以明確，式I化合物提高了ABCA-1基因表達，並因此引起HDL膽固醇提高。方法本發明的式I化合物可依照下述反應流程製備方法A該方法用於合成結構單元B，其中R3、R4和R5具有前文所述意義。通式A的芳族或雜芳族滷化物，其中R3、R4和R5具有前文所述意義，利用鈀催化劑在鹼如碳酸銫和配體如9，9-二甲基-4，5-雙(二苯膦基)呫噸以及鈀源如乙酸鈀存在下於溶劑如1，4-二烷中與哌嗪反應生成通式B的取代的哌嗪。方法B通式C的醛，其中R2具有上述意義，與乙酸甲基(三苯基正膦內)在非極性非質子溶劑如二氯甲烷中反應以生成具有通式D的反式構型的α，β-不飽和酯。該酯在酸如三氟乙酸存在下於非極性非質子溶劑如二氯甲烷中與N-(甲氧基甲基)-N-(三甲基甲矽烷基甲基)苄胺反應以生成具有通式E反式構型的吡咯烷-3-羧酸甲酯。在極性溶劑混合物如四氫呋喃和水中用鹼如氫氧化鋰裂解該酯以生成通式F的游離羧酸。利用偶聯劑如四氟硼酸O-[氰基(乙氧羰基)亞甲基氨基]-1，1，3，3-四甲基的作用，通式F的羧酸在鹼如三乙胺存在下於極性非質子溶劑如N，N-二甲基甲醯胺中與通式B的哌嗪反應以生成通式G的醯胺，通式B中的R3、R4和R5具有上述意義。氫在催化劑如氫氧化鈀存在下於極性溶劑如甲醇中的作用或，如果R2包含對氫解作用敏感的取代基，通過在溶劑如乙腈中與2，2，2-三氯乙氧基碳醯氯反應而且接著在乙酸中利用鋅裂解在通式G苄基-保護的吡咯烷上形成的氨基甲酸酯形成通式H無保護的吡咯烷。與其中R1具有上述意義的通式I磺醯氯反應形成通式K的磺醯基吡咯烷。如果通過RP-HPLC以乙腈/水+0.1％三氟乙酸為洗脫劑純化K，結果是K的三氟乙酸鹽。通過手性HPLC可以將外消旋混合物分離為通式K1和K2的對映純形式。實施例1-110利用該方法合成。方法C具有反式構型的通式E吡咯烷-3-羧酸甲酯與2，2，2-三氯乙氧基碳醯氯在溶劑如乙腈中反應。由此形成的氨基甲酸酯立即在乙酸中利用鋅的作用轉化為通式L無保護的吡咯烷。與通式I磺醯氯反應，其中R1具有上述意義，形成通式M磺醯基吡咯烷。在極性溶劑混合物如四氫呋喃與水的混合物中，所述酯利用鹼如氫氧化鋰的作用裂解為通式N的游離羧酸。利用偶聯劑如四氟硼酸O-[氰基(乙氧羰基)亞甲基氨基]-1，1，3，3-四甲基的作用，通式N羧酸在鹼如三乙胺存在下於極性非質子溶劑如N，N-二甲基甲醯胺中與通式B哌嗪反應以生成通式O醯胺，通式B中的R3、R4和R5具有上述意義。如果通過RP-HPLC以乙腈/水+0.1％三氟乙酸為洗脫劑純化O，結果是O的三氟乙酸鹽。通過手性HPLC可以將外消旋混合物分離為通式O1和O2的對映純形式。實施例110-117利用該方法合成。方法D通式C的醛，其中R2具有上述意義，在鹼如二(三甲基甲矽烷基)醯胺鉀存在下與[二-(2，2，2-三氟乙氧基)膦醯基]乙酸甲酯在極性非質子溶劑如四氫呋喃中反應以生成具有通式P順式構型的α，β-不飽和酯。該酯在極性溶劑混合物如四氫呋喃和水中用鹼如氫氧化鋰裂解為通式Q游離羧酸。所述羧酸與N-(甲氧基甲基)-N-(三甲基甲矽烷基甲基)苄胺在酸如三氟乙酸存在下於非極性非質子溶劑如二氯甲烷中反應生成具有順式構型的通式R吡咯烷-3-羧酸。利用偶聯劑如六氟磷酸O-(7-氮雜苯並三醛醇-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基的作用，通式R羧酸在鹼如三乙胺存在下於極性非質子溶劑如N，N-二甲基甲醯胺中與通式B哌嗪反應以生成通式S醯胺，通式B中的R3、R4和R5具有上述意義。氫在催化劑如氫氧化鈀存在下於極性溶劑如甲醇中的作用或，如果R2包含對氫解作用敏感的取代基，通過在溶劑如乙腈中與2，2，2-三氯乙氧基碳醯氯反應而且接著在乙酸中利用鋅裂解在通式S苄基-保護的吡咯烷上形成的氨基甲酸酯形成通式T無保護的吡咯烷。與其中R1具有上述意義的通式I磺醯氯反應形成通式U磺醯基吡咯烷。如果通過RP-HPLC以乙腈/水+0.1％三氟乙酸為洗脫劑純化U，結果是U的三氟乙酸鹽。通過手性HPLC可以將外消旋混合物分離為通式U1和U2的對映純形式。實施例117-120利用該方法合成。所用縮略語的意義Ac乙醯基Bn苄基iBu異丁基tBu叔丁基BuLi正丁基鋰DCI直接化學電離(在MS中)DCM二氯甲烷DMAP4-N，N-二甲氨基吡啶DMFN，N-二甲基甲醯胺DMSO二甲基亞碸EA乙酸乙酯ent對映體/對映純EI電子衝擊電離(在MS中)eq當量ESI電子噴霧電離(在MS中)HPLC高壓、高效液相色譜LC-MS液相色譜-質譜聯合m間Me甲基MS質譜NMR核磁共振光譜分析o鄰p對Pd/C碳載鈀iPr異丙基nPr正丙基rac外消旋/外消旋混合物Rf保留時間(在TLC中)TLC薄層色譜法利用方法A合成結構單元1-(2，5-二甲氧基苯基)哌嗪將1.98g哌嗪、1.0g1-溴-2，5-二甲氧基苯、800mg9，9-二甲基-4，5-二(二苯基膦)呫噸、310mg乙酸鈀(II)和2.25g碳酸銫溶於30ml1，4-二烷並且在氬氣氛下於100℃下攪拌24小時。該反應混合物用50ml飽和碳酸氫鈉溶液和50ml飽和氯化鈉溶液萃取，而且合併的水相用2N氫氧化鈉溶液鹼化並且用二氯甲烷萃取5次，每次使用50ml。合併的有機相在MgSO4上乾燥並且在真空下除去溶劑。獲得500mg非晶態固體狀的1-(2，5-二甲氧基苯基)哌嗪。C12H18N202(222.29)，LCMS(ESI)223.3(M+H+)。2-哌嗪-1-基對苯二甲酸二甲酯將1.80g哌嗪、1.0g2-溴對苯二甲酸二甲酯、720mg9，9-二甲基-4，5-二(二苯基膦)佔噸、280mg乙酸鈀(II)和2.20g碳酸銫溶於40ml1，4-二烷並且在氬氣氛100℃下攪拌24小時。該反應混合物用100ml二氯甲烷稀釋並且用50ml飽和碳酸氫鈉溶液和50ml飽和氯化鈉溶液萃取。有機相在MgSO4上乾燥並且在真空下除去溶劑。獲得330mg油狀的2-哌嗪-1-基對苯二甲酸二甲酯。C14H18N204(278.31)，LCMS(ESI)279.3(M+H+).利用方法B合成的實施例實施例1[1-(3，5-二甲基異唑-4-磺醯基-3，4-反式-4-對甲苯基吡咯烷-3-基]-[4-(2，5-二甲苯基)派嗪-1-基]甲酮三氟乙酸鹽反式-3-對甲苯丙烯酸甲酯將2.0g(三苯基正膦亞基)乙酸甲酯和720mg對甲苯醛溶於10ml二氯甲烷並且在室溫下攪拌12小時。然後，加入4g硅藻土，並且在真空下除去溶劑。所獲得的剩餘物以在矽膠上正庚烷∶乙酸乙酯＝4∶1為洗脫劑純化。獲得850mg油狀反式-3-對甲苯基丙烯酸甲酯C11H12O2(176.22)，LCMS(ESI)177.2(M+H+)，Rf(正庚烷∶乙酸乙酯＝2∶1)＝0.71。1-苄基-3，4-反式-4-對甲苯基吡咯烷-3-羧酸甲酯在0℃下將三氟乙酸於二氯甲烷中的1摩爾溶液1ml滴入1.36mlN-(甲氧基甲基)-N-(三甲基甲矽烷基甲基)苄胺和850mg反式-3-對甲苯基丙烯酸甲酯於10ml二氯甲烷的溶液中。在室溫下攪拌12小時，接著在真空下除去溶劑並且利用RP-HPLC純化剩餘物。獲得1.18g無色油狀的1-苄基-3，4-反式-4-對甲苯基吡咯烷-3-羧酸甲酯三氟乙酸鹽。C20H23NO2.C2HF3O2(423.43)，LCMS(ESI)310.4(M+H+)。1-苄基-3，4-反式-4-對甲苯基吡咯烷-3-羧酸將1.18g1-苄基-3，4-反式-4-對甲苯基吡咯烷-3-羧酸甲酯溶於8ml5∶3的四氫呋喃∶水混合物中，而且加入632mg氫氧化鋰。該反應混合物在80℃下攪拌2小時。在加入稀釋醋酸後，中和該反應混合物，在真空下除去THF，並且冷凍乾燥剩餘物。所獲得的剩餘物在矽膠上以二氯甲烷∶甲醇＝10∶1→5∶1為洗脫劑純化。獲得1.3g無色油狀1-苄基-3，4-反式-4-對甲苯基吡咯烷-3-羧酸。C19H21NO2(295.38)，LCMS(ESI)296.4(M+H+).(1-苄基-3，4-反式-4-對甲苯基吡咯烷-3-基)-[4-(2，5-二甲苯基)哌嗪-1-基]甲酮(methanone)將500mg1-苄基-3，4-反式-4-對甲苯基吡咯烷-3-羧酸、322mg可商業獲得的1-(2，5-二甲苯基)哌嗪和0.97ml三乙胺溶於30ml二甲基甲醯胺。加入555mg四氟硼酸O-[氰基(乙氧基羰基)亞甲基氨基]-1，1，3，3-四甲基，並且在室溫下攪拌該混合物。1小時後，加入100ml乙酸乙酯稀釋該混合物而且用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌5次，每次使用30ml。有機相在MgSO4上乾燥並且在真空下除去溶劑。獲得520mg油狀(1-苄基-3，4-反式-4-對甲苯基吡咯烷-3-基)-[4-(2，5-二甲苯基)哌嗪-1-基]甲酮。C31H37N3O(467.66)，LCMS(ESI)468.7(M+H+).[4-(2，5-二甲苯基)哌嗪-1-基]-(3，4-反式-4-對甲苯基吡咯烷-3-基)-甲酮將520mg(1-苄基-3，4-反式-4-對甲苯基吡咯烷-3-基)-[4-(2，5-二甲苯基)哌嗪-1-基]甲酮溶於15ml甲醇，並且加入30mg炭載氫氧化鈀。該混合物在5巴的氫氣氛下攪拌4小時。然後通過C鹽過濾該反應混合物，並且在真空下濃縮濾出液。獲得360mg油狀[4-(2，5-二甲苯基)哌嗪-1-基]-(3，4-反式-4-對甲苯基吡咯烷-3-基)甲酮。C24H31N3O(377.53)，LCMS(ESI)378.5(M+H+).[1-(3，5-二甲基異唑-4-磺醯基)-3，4-反式-4-對甲苯基吡咯烷-3-基]-[4-(2，5-二甲苯基)哌嗪-1-基]甲酮三氟乙酸鹽將360mg[4-(2，5-二甲苯基)哌嗪-1-基]-3，4-反式-4-對甲苯基吡咯烷-3-基)甲酮和0.56mlN，N-二異丙基-N-乙胺溶於10ml二甲基甲醯胺，並且加入186mg3，5-二甲基異唑-4-磺醯氯。15分鐘後，加入50ml乙酸乙酯稀釋該反應混合物，用20ml飽和碳酸氫鈉溶液洗滌並且用水洗滌三次，每次用水20ml。有機相在MgSO4上乾燥並且在真空下除去溶劑。剩餘物通過RP-HPLC純化。獲得212mg無色冷凍乾燥的[1-(3，5-二甲基-異唑-4-磺醯基)-3，4-反式-4-對甲苯基吡咯烷-3-基]-2，5-二甲苯基)-哌嗪-1-基]甲酮三氟乙酸鹽。C29H364O4S.C2HF3O2(650.72)，LCMS(ESI)(M+H+)。實施例2[1-(聯苯基-4-磺醯基)-3，4-反式-4-苯基吡咯烷-3-基]-4-鄰甲苯基哌嗪-1-基)甲酮與實施例1相似，由可商業獲得的試劑(E)-肉桂酸甲酯、N-(甲氧基甲基)-N-(三甲基-甲矽烷基甲基)苄胺、1-鄰甲苯基哌嗪和聯苯基-4-磺醯氯獲得[1-(聯苯基-4-磺醯基)-3，4-反式-4-苯基吡咯烷-3-基]-4-鄰甲苯基哌嗪-1-基)甲酮。C34H35N3O3S(565.74)，LCMS(ESI)566.8(M+H+)。實施例3與實施例1相似，由可商業獲得的試劑(E)-肉桂酸甲酯、N-(甲氧基甲基)-N-(三甲基甲矽烷基甲基)苄胺、1-(1-硝基吡啶-4-基)哌嗪和聯苯基-4-磺醯氯，獲得[1-(聯苯基-4-磺醯基)-3，4-反式-4-苯基吡咯烷-3-基]-[4-(4-硝基苯基)哌嗪-1-基]甲酮。C33H32N4O5S(596.71)，LCMS(ESI)597.7(M+H+)。實施例4[1-(2，5-二氯苯磺醯基)-3，4-反式-4-苯基吡咯烷-3-基]-[4-(3-三氟甲基苯基)哌嗪-1-基]甲酮與實施例1類似，由可商業獲得的試劑(E)-肉桂酸甲酯、N-(甲氧基甲基)-N-(三甲基甲矽烷基甲基)苄胺、1-(3-三氟甲基苯基)哌嗪和2，5-二氯苯磺醯氯獲得[1-(2，5-二氯苯磺醯基)-3，4-反式-4-苯基吡咯烷-3-基]-[4-(3-三氟甲基苯基)哌嗪-1-基]甲酮。C28H26C12F3N3O3S(612.50)，LCMS(ESI)612.1，614.1(M+H+).實施例5[1-(2，5-二甲氧基苯磺醯基)-3，4-反式-4-苯基吡咯烷-3-基]-(4-苯基哌嗪-1-基)甲酮與實施例1類似，由可商業獲得的試劑(E)-肉桂酸甲酯、N-(甲氧基甲基)-N-(三甲基甲矽烷基甲基)苄胺、1-苯基哌嗪和2，5-二甲氧基苯磺醯氯，獲得[1-(2，5-二甲氧基苯磺醯基)-3，4-反式-4-苯基吡咯烷-3-基]-(4-苯基哌嗪-1-基)甲酮。C29H33N3O5S(535.67)，LCMS(ESI)536.7(M+H+).實施例6(4-苯基哌嗪-1-基)-[3，4-反式-4-苯基-1-(2，4，6-三異丙基苯磺醯基)吡咯烷-3-基]甲酮與實施例1類似，由可商業獲得的試劑(E)-肉桂酸甲酯、N-(甲氧基甲基)-N-(三甲基甲矽烷基甲基)苄胺、1-苯基哌嗪和2，4，6-三異丙基苯磺醯氯，獲得(4-苯基哌嗪-1-基)-[3，4-反式-4-苯基-1-(2，4，6-三異丙基苯磺醯基)吡咯烷-3-基]甲酮。C36H47N3O3S(601.86)，LCMS(ESI)602-9(M+H+).實施例71-(4-{4-[3，4-反式-4-苯基-1-(噻吩-2-磺醯基)吡咯烷-3-羰基]哌嗪-1-基}苯基)乙酮(ethanone)與實施例1類似，由可商業獲得的試劑(E)-肉桂酸甲酯、N-(甲氧基甲基)-N-(三甲基甲矽烷基甲基)苄胺、1-(4-哌嗪-1-基苯基)乙酮和噻吩-2-磺醯氯獲得1-(4-{4-[3，4-反式-4-苯基-1-(噻吩-2-磺醯基)吡咯烷-3-羰基]哌嗪-1-基}苯基)乙酮。C27H29N3O4S2(523.68)，LCMS(ESI)524.7((M+H+)。實施例8[1-(4-氯苯磺醯基)-3，4-反式-4-苯基吡咯烷-3-基]-[4-(2，5-二甲苯基)哌嗪-1-基]甲酮與實施例1類似，由可商業獲得的試劑(E)-肉桂酸甲酯、N-(甲氧基甲基)-N-(三甲基甲矽烷基甲基)苄胺、1-(2，5-二甲苯基)哌嗪和5-氯噻吩-2-磺醯氯獲得[1-(4-氯苯磺醯基)-3，4-反式-4-苯基吡咯烷-3-基]-[4-(2，5-二甲苯基)哌嗪-1-基]甲酮。C29H32ClN3O3S(538.11)，LCMS(ESI)538.1(M+H+)。實施例9[4-(2，3-二甲苯基)哌嗪-1-基]-[3，4-反式-4-苯基-1-(4-丙基苯磺醯基)吡咯烷-3-基]甲酮與實施例1類似，由可商業獲得的試劑(E)-肉桂酸甲酯、N-(甲氧基甲基)-N-(三甲基甲矽烷基甲基)苄胺、1-(2，3-二甲苯基)哌嗪和4-丙基苯磺醯氯獲得[4-(2，3-二甲苯基)哌嗪-1-基]-[3，4-反式-4-苯基-1-(4-丙基苯磺醯基)吡咯烷-3-基]甲酮。C32H39N3O3S(545.75)，LCMS(ESI)546.8(M+H+)。實施例10[1-(3-氯-4-氟苯磺醯基)-3，4-反式-4-苯基吡咯烷-3-基]-[4-(2，5-二甲苯基)哌嗪-1-基]甲酮與實施例1類似，由可商業獲得的試劑(E)-肉桂酸甲酯、N-(甲氧基甲基)-N-(三甲基甲矽烷基甲基)苄胺、1-(2，5-二甲苯基)哌嗪和3-氯-4-氟苯磺醯氯獲得[1-(3-氯-4-氟苯磺醯基)-3，4-反式-4-苯基吡咯烷-3-基]-[4-(2，5-二甲苯基)哌嗪-1-基]甲酮。C29H31ClFN3O3S(556.10)，LCMS(ESI)556.3(M+H+)。實施例11[4-(2-氯苯基)哌嗪-1-基]-[3，4-反式-4-苯基-1-(喹啉-8-磺醯基)吡咯烷-3-基]甲酮與實施例1類似，由可商業獲得的試劑(E)-肉桂酸甲酯、N-(甲氧基甲基)-N-(三甲基甲矽烷基甲基)苄胺、1-(2-氯苯基)哌嗪和喹啉-8-磺醯氯獲得[4-(2-氯苯基)哌嗪-1-基]-[3，4-反式-4-苯基-1-(喹啉-8-磺醯基)吡咯烷-3-基]甲酮。C30H29ClN4O3S(561.11)，LCMS(ESI)561.1(M+H+)。實施例12[4-(4-氯苯基)哌嗪-1-基]-(3，4-反式-4-苯基-1-苯基甲磺醯基吡咯烷-3-基)甲酮與實施例1類似，由可商業獲得的試劑(E)-肉桂酸甲酯、N-(甲氧基甲基)-N-(三甲基甲矽烷基甲基)苄胺、1-(4-氯苯基)哌嗪和苯基甲磺醯氯獲得[4-(4-氯苯基)哌嗪-1-基]-(3，4-反式-4-苯基-1-苯基甲磺醯基吡咯烷-3-基)甲酮。C28H30ClN3O3S(524.09)，LCMS(ESI)524.1(M+H+)。實施例13[4-(4-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-[3，4-反式-4-苯基-1-(2-苯基-(E)-亞乙基磺醯基)吡咯烷-3-基]甲酮與實施例1類似，由可商業獲得的試劑(E)-肉桂酸甲酯、N-(甲氧基甲基)-N-(三甲基甲矽烷基甲基)苄胺、1-(4-甲氧基苯基)哌嗪和(E)-3-苯基-丙-2-烯基-1-磺醯氯獲得[4-(4-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-[3，4-反式-4-苯基-1-(2-苯基-(E)-亞乙基磺醯基)吡咯烷-3-基]甲酮。C30H33N3O4S(531.68)，LCMS(ESI)532.7(M+H+).實施例14[4-(2-氯苯基)哌嗪-1-基]-[3，4-反式-4-苯基-1-(4-三氟甲氧基苯磺醯基)吡咯烷-3-基]甲酮與實施例1類似，由可商業獲得的試劑(E)-肉桂酸甲酯、N-(甲氧基甲基)-N-(三甲基甲矽烷基甲基)苄胺、1-(2-氯苯基)哌嗪和4-三氟甲氧基苯磺醯氯獲得[4-(2-氯苯基)哌嗪-1-基]-[3，4-反式-4-苯基-1-(4-三氟甲氧基苯磺醯基)吡咯烷-3-基]甲酮。C28H27ClF3N3O4S(594.06)，LCMS(ESI)594.1(M+H+)。實施例151-(4-氯苯基)哌嗪和4-硝基苯磺醯氯；[4-(4-氯苯基)哌嗪-1-基]-[1-(4-硝基苯磺醯基)-3，4-反式-4-苯基吡咯烷-3-基]甲酮與實施例1類似，由可商業獲得的試劑(E)-肉桂酸甲酯、N-(甲氧基甲基)-N-(三甲基甲矽烷基甲基)苄胺、1-(4-氯苯基)哌嗪和4-硝基苯磺醯氯獲得[4-(4-氯苯基)哌嗪-1-基]-[1-(4-硝基苯磺醯基)-3，4-反式-4-苯基吡咯烷-3-基]甲酮。C27H27ClN4O5S(555.06)，LCMS(ESI)555.1(M+H+).實施例16[1-(4-叔丁基苯磺醯基)-3，4-反式-4-苯基吡咯烷-3-基]-[4-(4-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]甲酮與實施例1類似，由可商業獲得的試劑(E)-肉桂酸甲酯、N-(甲氧基甲基)-N-(三甲基甲矽烷基甲基)苄胺、1-(4-甲氧基苯基)哌嗪和4-叔丁基苯磺醯氯獲得[1-(4-叔丁基苯磺醯基)-3，4-反式-4-苯基吡咯烷-3-基]-[4-(4-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]甲酮。C32H39N3O4S(561.75)，LCMS(ESI)562.8(M+H+)。實施例17[4-(4-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-[3，4-反式-4-苯基-1-(3-三氟甲基苯磺醯基)吡咯烷-3-基]甲酮與實施例1類似，由可商業獲得的試劑(E)-肉桂酸甲酯、N-(甲氧基甲基)-N-(三甲基甲矽烷基甲基)苄胺、1-(4-甲氧基苯基)哌嗪和3-三氟甲基苯磺醯氯獲得[4-(4-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-[3，4-反式-4-苯基-1-(3-三氟甲基苯磺醯基)吡咯烷-3-基]甲酮。C29H30F3N3O4S(573.64)，LCMS(ESI)574.6(M+H+)。實施例18[4-(2-乙氧基苯基)哌嗪-1-基]-[1-(萘-2-磺醯基)-3，4-反式-4-苯基吡咯烷-3-基]甲酮與實施例1類似，由可商業獲得的試劑(E)-肉桂酸甲酯、N-(甲氧基甲基)-N-(三甲基甲矽烷基甲基)苄胺、1-(2-乙氧基苯基)哌嗪和萘-2-磺醯氯獲得[4-(2-乙氧基苯基)哌嗪-1-基]-[1-(萘-2-磺醯基)-3，4-反式-4-苯基吡咯烷-3-基]甲酮。C33H35N3O4S(569.73)，LCMS(ESI)570.7(M+H+)。實施例19[1-(4，5-二溴噻吩-2-磺醯基)-3，4-反式-4-苯基吡咯烷-3-基]-[4-(2-氟苯基)哌嗪-1-基]甲酮與實施例1類似，由可商業獲得的試劑(E)-肉桂酸甲酯、N-(甲氧基甲基)-N-(三甲基甲矽烷基甲基)苄胺、1-(2-氟苯基)哌嗪和4，5-二溴噻吩-2-磺醯氯獲得[1-(4，5-二溴噻吩-2-磺醯基)-3，4-反式-4-苯基吡咯烷-3-基]-[4-(2-氟苯基)哌嗪-1-基]甲酮。C25H24Br2FN3O3S2(657.42)，LCMS(ESI)656.1，660.1(M+H+)。實施例201-(5-氯噻吩-2-磺醯基)-3，4-反式-4-苯基吡咯烷-3-基]-(4-苯基哌嗪-1-基)甲酮與實施例1類似，由可商業獲得的試劑(E)-肉桂酸甲酯、N-(甲氧基甲基)-N-(三甲基甲矽烷基甲基)苄胺、1-苯基哌嗪和5-氯噻吩-2-磺醯氯獲得1-(5-氯噻吩-2-磺醯基)-3，4-反式-4-苯基吡咯烷-3-基]-(4-苯基哌嗪-1-基)甲酮。C25H26ClN3O3S2(516.09)，LCMS(ESI)516.1(M+H+)。實施例21[1-(4，5-二氯噻吩-2-磺醯基)-3，4-反式-4-苯基吡咯烷-3-基]-(4-苯基哌嗪-1-基)甲酮與實施例1類似，由可商業獲得的試劑(E)-肉桂酸甲酯、N-(甲氧基甲基)-N-(三甲基甲矽烷基甲基)苄胺、1-苯基哌嗪和4，5-二氯噻吩-2-磺醯氯獲得[1-(4，5-二氯噻吩-2-磺醯基)-3，4-反式-4-苯基吡咯烷-3-基]-(4-苯基哌嗪-1-基)甲酮。C25H25C12N3O3S2(550.53)，LCMS(ESI)550.1(M+H+)。實施例22與實施例1類似，由可商業獲得的試劑(E)-肉桂酸甲酯、N-(甲氧基甲基)-N-(三甲基甲矽烷基甲基)苄胺、1-苯基哌嗪和5-氯磺醯基-4-甲基噻吩-2-羧酸甲酯獲得4-甲基-5-[3，4-反式-3-苯基-4-(4-苯基哌嗪-1-羰基)吡咯烷-1-磺醯基]噻吩-2-羧酸甲酯。C28H31N3O5S2(553.70)，LCMS(ESI)554.1(M+H+)。實施例23[1-(5-氯-3-甲基苯並[b]噻吩-2-磺醯基)-3，4-反式-4-苯基吡咯烷-3-基]-(4-苯基哌嗪-1-基)甲酮與實施例1類似，由可商業獲得的試劑(E)-肉桂酸甲酯、N-(甲氧基甲基)-N-(三甲基甲矽烷基甲基)苄胺、1-苯基哌嗪和5-氯-3-甲基苯並[b]噻吩-2-磺醯氯獲得[1-(5-氯-3-甲基苯並[b]噻吩-2-磺醯基)-3，4-反式-4-苯基吡咯烷-3-基]-(4-苯基哌嗪-1-基)甲酮。C30H30C13O3S2(580.17)，LCMS(ESI)580.2(M+H+)。實施例24與實施例1類似，由可商業獲得的試劑(E)-肉桂酸甲酯、N-(甲氧基甲基)-N-(三甲基甲矽烷基甲基)苄胺、1-(2-甲氧基苯基)哌嗪和噻吩-2-磺醯氯獲得[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-[3，4-反式-4-苯基-1-(噻吩-2-磺醯基)吡咯烷-3-基]甲酮。C26H29N3O4S2(511.67)，LCMS(ESI)512.1(M+H+)。實施例25[1-(4，5-二溴噻吩-2-磺醯基)-3，4-反式-4-苯基吡咯烷-3-基]-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]甲酮與實施例1類似，由可商業獲得的試劑(E)-肉桂酸甲酯、N-(甲氧基甲基)-N-(三甲基甲矽烷基甲基)苄胺、1-(2-甲氧基苯基)哌嗪和4，5-二溴噻吩-2-磺醯氯獲得[1-(4，5-二溴噻吩-2-磺醯基)-3，4-反式-4-苯基吡咯烷-3-基]-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]甲酮。C26H27Br2N3O4S2(669.46)，LCMS(ESI)669.9，671.9(M+H+)。實施例26[1-(5-氯噻吩-2-磺醯基)-3，4-反式-4-苯基吡咯烷-3-基]-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]甲酮與實施例1類似，由可商業獲得的試劑(E)-肉桂酸甲酯、N-(甲氧基甲基)-N-(三甲基甲矽烷基甲基)苄胺、1-(2-甲氧基苯基)哌嗪和5-氯噻吩-2-磺醯氯獲得[1-(5-氯噻吩-2-磺醯基)-3，4-反式-4-苯基吡咯烷-3-基]-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]甲酮。C26H28ClN3O4S2(546.11)，LCMS(ESI)546.0(M+H+)。實施例27[1-(4，5-二氯噻吩-2-磺醯基)-3，4-反式-4-苯基吡咯烷-3-基]-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]甲酮與實施例1類似，由可商業獲得的試劑(E)-肉桂酸甲酯、N-(甲氧基甲基)-N-(三甲基甲矽烷基甲基)苄胺、1-(2-甲氧基苯基)哌嗪和4，5-二氯噻吩-2-磺醯氯獲得[1-(4，5-二氯噻吩-2-磺醯基)-3，4-反式-4-苯基吡咯烷-3-基]-[4-(2-甲氧基苯基)哌秦1-基]甲酮。C26H27C12N3O4S2(580.56)，LCMS(ESI)580.0(M+H+).實施例28[5-{3，4-反式-3-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-羰基]-4-苯基吡咯烷-1-磺醯基}-4-甲基噻吩-2-羧酸甲酯與實施例1類似，由可商業獲得的試劑(E)-肉桂酸甲酯、N-(甲氧基甲基)-N-(三甲基甲矽烷基甲基)苄胺、1-(2-甲氧基苯基)哌嗪和5-氯磺醯基-4-甲基噻吩-2-羧酸甲酯獲得[5-{3，4-反式-3-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-羰基]-4-苯基吡咯烷-1-磺醯基}-4-甲基噻吩-2-羧酸甲酯。C29H33N3O6S2(583.73)，LCMS(ESI)584.1(M+H+)。實施例29[1-(5-氯-3-甲基苯並[b]噻吩-2-磺醯基)-3，4-反式-4-苯基吡咯烷-3-基]-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]甲酮與實施例1類似，由可商業獲得的試劑(E)-肉桂酸甲酯、N-(甲氧基甲基)-N-(三甲基甲矽烷基甲基)苄胺、1-(2-甲氧基苯基)哌嗪和5-氯-3-甲基苯並[b]噻吩-2-磺醯氯獲得[1-(5-氯-3-甲基苯並[b]噻吩-2-磺醯基)-3，4-反式-4-苯基吡咯烷-3-基]-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]甲酮。C31H32ClN3O4S2(610.20)，LCMS(ESI)610.2(M+H+)。實施例30[3，4-反式-4-苯基-1-(噻吩-2-磺醯基)吡咯烷-3-基]-[4-(3-三氟甲基苯基)哌嗪-1-基]甲酮與實施例1類似，由可商業獲得的試劑(E)-肉桂酸甲酯、N-(甲氧基甲基)-N-(三甲基甲矽烷基甲基)苄胺、1-(3-三氟甲基苯基)哌嗪和噻吩-2-磺醯氯獲得[3，4-反式-4-苯基-1-(噻吩-2-磺醯基)吡咯烷-3-基]-[4-(3-三氟甲基苯基)哌嗪-1-基]甲酮。C26H26F3N3O3S2(549.64)，LCMS(ESI)550.1(M+H+)。實施例31[1-(4，5-二溴噻吩-2-磺醯基)-3，4-反式-4-苯基吡咯烷-3-基]-[4-(3-三氟甲基苯基)哌嗪-1-基]甲酮與實施例1類似，由可商業獲得的試劑(E)-肉桂酸甲酯、N-(甲氧基甲基)-N-(三甲基甲矽烷基甲基)苄胺、1-(3-三氟甲基苯基)哌嗪和4，5-二溴噻吩-2-磺醯氯獲得[1-(4，5-二溴噻吩-2-磺醯基)-3，4-反式-4-苯基吡咯烷-3-基]-[4-(3-三氟甲基苯基)哌嗪-1-基]甲酮。C26H24Br2F3N3O3S2(707.43)，LCMS(ESI)708.0(M+H+).實施例32[1-(5-氯噻吩-2-磺醯基)-3，4-反式-4-苯基吡咯烷-3-基]-[4-(3-三氟甲基苯基)哌嗪-1-基]甲酮與實施例1類似，由可商業獲得的試劑(E)-肉桂酸甲酯、N-(甲氧基甲基)-N-(三甲基甲矽烷基甲基)苄胺、1-(3-三氟甲基苯基)哌嗪和5-氯噻吩-2-磺醯氯獲得[1-(5-氯噻吩-2-磺醯基)-3，4-反式-4-苯基吡咯烷-3-基]-[4-(3-三氟甲基苯基)哌嗪-1-基]甲酮。C26H25ClF3N3O3S2(584.08)，LCMS(ESI)584.1(M+H+)。實施例33[1-(4，5-二氯噻吩-2-磺醯基)-3，4-反式-4-苯基吡咯烷-3-基]-[4-(3-三氟甲基苯基)哌嗪-1-基]甲酮與實施例1類似，由可商業獲得的試劑(E)-肉桂酸甲酯、N-(甲氧基甲基)-N-(三甲基甲矽烷基甲基)苄胺、1-(3-三氟甲基苯基)哌嗪和4，5-二氯噻吩-2-磺醯氯獲得[1-(4，5-二氯噻吩-2-磺醯基)-3，4-反式-4-苯基吡咯烷-3-基]-[4-(3-三氟甲基苯基)哌嗪-1-基]甲酮。C26H24C12F3N3O3S2(618.53)，LCMS(ESI)618.1(M+H+)。實施例344-甲基-5-{3，4-反式-3-苯基-4-[4-(3-三氟甲基苯基)哌嗪-1-羰基]吡咯烷-1-磺醯基}噻吩-2-羧酸甲酯與實施例1類似，由可商業獲得的試劑(E)-肉桂酸甲酯、N-(甲氧基甲基)-N-(三甲基甲矽烷基甲基)苄胺、1-(3-三氟甲基苯基)哌嗪和5-氯磺醯基-4-甲基噻吩-2-羧酸甲酯獲得4-甲基-5-{3，4-反式-3-苯基-4-[4-(3-三氟甲基苯基)哌嗪-1-羰基]吡咯烷-1-磺醯基}噻吩-2-羧酸甲酯。C29H30F3N3O5S2(621.70)，LCMS(ESI)622.2(M+H+).實施例35[1-(5-氯-3-甲基苯並[b]噻吩-2-磺醯基)-3，4-反式-4-苯基吡咯烷-3-基]-[4-(3-三氟甲基苯基)哌嗪-1-基]甲酮與實施例1類似，由可商業獲得的試劑(E)-肉桂酸甲酯、N-(甲氧基甲基)-N-(三甲基甲矽烷基甲基)苄胺、1-(3-三氟甲基苯基)哌嗪和5-氯-3-甲基苯並[b]噻吩-2-磺醯氯獲得[1-(5-氯-3-甲基苯並[b]噻吩-2-磺醯基)-3，4-反式-4-苯基吡咯烷-3-基]-[4-(3-三氟甲基苯基)哌嗪-1-基]甲酮。C31H29ClF3N3O3S2(648.17)，LCMS(ESI)648.1(M+H+).實施例36[4-(2，4-二甲苯基)哌嗪-1-基]-[3，4-反式-4-苯基-1-(噻吩-2-磺醯基)吡咯烷-3-基]甲酮與實施例1類似，由可商業獲得的試劑(E)-肉桂酸甲酯、N-(甲氧基甲基)-N-(三甲基甲矽烷基甲基)苄胺、1-(2，4-二甲苯基)哌嗪和噻吩-2-磺醯氯獲得[4-(2，4-二甲苯基)哌嗪-1-基]-[3，4-反式-4-苯基-1-(噻吩-2-磺醯基)吡咯烷-3-基]甲酮。C27H31N3O3S2(509.69)，LCMS(ESI)510.2(M+H+)。實施例37[1-(4，5-二溴噻吩-2-磺醯基)-3，4-反式-4-苯基吡咯烷-3-基]-[4-(2，4-二甲苯基)哌嗪-1-基]甲酮與實施例1類似，由可商業獲得的試劑(E)-肉桂酸甲酯、N-(甲氧基甲基)-N-(三甲基甲矽烷基甲基)苄胺、1-(2，4-二甲苯基)哌嗪和4，5-二溴噻吩-2-磺醯氯獲得[1-(4，5-二溴噻吩-2-磺醯基)-3，4-反式-4-苯基吡咯烷-3-基]-[4-(2，4-二甲苯基)哌嗪-1-基]甲酮。C27H29Br2N3O3S2(667.49)，LCMS(ESI)668.0(M+H+).實施例38[1-(5-氯噻吩-2-磺醯基)-3，4-反式-4-苯基吡咯烷-3-基]-[4-(2，4-二甲苯基)哌嗪-1-基]甲酮與實施例1類似，由可商業獲得的試劑(E)-肉桂酸甲酯、N-(甲氧基甲基)-N-(三甲基甲矽烷基甲基)苄胺、1-(2，4-二甲苯基)哌嗪和5-氯噻吩-2-磺醯氯獲得[1-(5-氯噻吩-2-磺醯基)-3，4-反式-4-苯基吡咯烷-3-基]-[4-(2，4-二甲苯基)哌嗪-1-基]甲酮。C27H30ClN3O3S2(544.14)，LCMS(ESI)544.2(M+H+)。實施例39[1-(4，5-二氯噻吩-2-磺醯基)-3，4-反式-4-苯基吡咯烷-3-基]-4-(2，4-二甲苯基)哌嗪-1-基]甲酮與實施例1類似，由可商業獲得的試劑(E)-肉桂酸甲酯、N-(甲氧基甲基)-N-(三甲基甲矽烷基甲基)苄胺、1-(2，4-二甲苯基)哌嗪和4，5-二氯噻吩-2-磺醯氯獲得[1-(4，5-二氯噻吩-2-磺醯基)-3，4-反式-4-苯基吡咯烷-3-基]-4-(2，4-二甲苯基)哌嗪-1-基]甲酮。C27H29Cl2N3O3S2(578.58)，LCMS(ESI)578.1(M+H+)。實施例405-{3，4-反式-3-[4-(2，4-二甲苯基)哌嗪-1-羰基-4-苯基吡咯烷-1-磺醯基}-4-甲基噻吩-2-羧酸甲酯與實施例1類似，由可商業獲得的試劑(E)-肉桂酸甲酯、N-(甲氧基甲基)-N-(三甲基甲矽烷基甲基)苄胺、1-(2，4-二甲苯基)哌嗪和5-氯磺醯基-4-甲基噻吩-2-羧酸甲酯獲得5-{3，4-反式-3-[4-(2，4-二甲苯基)哌嗪-1-羰基-4-苯基吡咯烷-1-磺醯基}-4-甲基噻吩-2-羧酸甲酯。C30H35N3O5S2(581.76)，LCMS(ESI)582.2(M+H+)。實施例41[1-(5-氯-3-甲基苯並[b]噻吩-2-磺醯基)-3，4-反式-4-苯基吡咯烷-3-基]-[4-(2，4-二甲苯基)哌嗪-1-基]甲酮與實施例1類似，由可商業獲得的試劑(E)-肉桂酸甲酯、N-(甲氧基甲基)-N-(三甲基甲矽烷基甲基)苄胺、1-(2，4-二甲苯基)哌嗪和5-氯-3-甲基苯並[b]噻吩-2-磺醯氯獲得[1-(5-氯-3-甲基苯並[b]噻吩-2-磺醯基)-3，4-反式-4-苯基吡咯烷-3-基]-[4-(2，4-二甲苯基)哌嗪-1-基]甲酮。C32H34ClN3O3S2(608.23)，LCMS(ESI)608.2(M+H+)。實施例42[4-(3，4-二甲苯基)哌嗪-1-基]-[3，4-反式-4-苯基-1-(噻吩-2-磺醯基)吡咯烷-3-基)甲酮與實施例1類似，由可商業獲得的試劑(E)-肉桂酸甲酯、N-(甲氧基甲基)-N-(三甲基甲矽烷基甲基)苄胺、1-(3，4-二甲苯基)哌嗪和噻吩-2-磺醯氯獲得[4-(3，4-二甲苯基)哌嗪-1-基]-[3，4-反式-4-苯基-1-(噻吩-2-磺醯基)吡咯烷-3-基)甲酮。C27H31N3O3S2(509.69)，LCMS(ESI)510.1(M+H+)。實施例43[1-(4，5-二溴噻吩-2-磺醯基)-3，4-反式-4-苯基吡咯烷-3-基]-[4-(3，4-二甲苯基)哌嗪-1-基]甲酮與實施例1類似，由可商業獲得的試劑(E)-肉桂酸甲酯、N-(甲氧基甲基)-N-(三甲基甲矽烷基甲基)苄胺、1-(3，4-二甲苯基)哌嗪和4，5-二溴噻吩-2-磺醯氯獲得[1-(4，5-二溴噻吩-2-磺醯基)-3，4-反式-4-苯基吡咯烷-3-基]-[4-(3，4-二甲苯基)哌嗪-1-基]甲酮。C27H29Br2N3O3S2(667.49)，LCMS(ESI)668.0(M+H+)。實施例44[1-(5-氯噻吩-2-磺醯基)-3，4-反式-4-苯基吡咯烷-3-基]-[4-(3，4-二甲苯基)哌嗪-1-基]甲酮與實施例1類似，由可商業獲得的試劑(E)-肉桂酸甲酯、N-(甲氧基甲基)-N-(三甲基甲矽烷基甲基)苄胺、1-(3，4-二甲苯基)哌嗪和5-氯噻吩-2-磺醯氯獲得[1-(5-氯噻吩-2-磺醯基)-3，4-反式-4-苯基吡咯烷-3-基]-[4-(3，4-二甲苯基)哌嗪-1-基]甲酮。C27H30ClN3O3S2(544.14)，LCMS(ESI)544.1(M+H+)。實施例45[1-(4，5-二氯苯-2-磺醯基)-3，4-反式-4-苯基吡咯烷-3-基]-4-(3，4-二甲苯基)哌嗪-1-基]甲酮與實施例1類似，由可商業獲得的試劑(E)-肉桂酸甲酯、N-(甲氧基甲基)-N-(三甲基甲矽烷基甲基)苄胺、1-(3，4-二甲苯基)哌嗪和4，5-二氯噻吩-2-磺醯氯獲得[1-(4，5-二氯苯-2-磺醯基)-3，4-反式-4-苯基吡咯烷-3-基]-4-(3，4-二甲苯基)哌嗪-1-基]甲酮。C27H29C12N3O3S2(578.58)，LCMS(ESI)578.1(M+H+)。實施例465-{3，4-反式-3-[4-(3，4-二甲苯基)哌嗪-1-羰基]-4-苯基吡咯烷-1-磺醯基}-4-甲基噻吩-2-羧酸甲酯與實施例1類似，由可商業獲得的試劑(E)-肉桂酸甲酯、N-(甲氧基甲基)-N-(三甲基甲矽烷基甲基)苄胺、1-(3，4-二甲苯基)哌嗪和5-氯磺醯基-4-甲基噻吩-2-羧酸甲酯獲得5-{3，4-反式-3-[4-(3，4-二甲苯基)哌嗪-1-羰基]-4-苯基吡咯烷-1-磺醯基}-4-甲基噻吩-2-羧酸甲酯。C30H35N3O5S2(581.76)，LCMS(ESI)582.2(M+H+)。實施例47[1-(5-氯-3-甲基苯並[b]噻吩-2-磺醯基)-3，4-反式-4-苯基吡咯烷-3-基]-[4-(3，4-二甲苯基)哌嗪-1-基]甲酮與實施例1類似，由可商業獲得的試劑(E)-肉桂酸甲酯、N-(甲氧基甲基)-N-(三甲基甲矽烷基甲基)苄胺、1-(3，4-二甲苯基)哌嗪和5-氯-3-甲基苯並[b]噻吩-2-磺醯氯獲得[1-(5-氯-3-甲基苯並[b]噻吩-2-磺醯基)-3，4-反式-4-苯基吡咯烷-3-基]-[4-(3，4-二甲苯基)哌嗪-1-基]甲酮。C32H34ClN3O3S2(608.23，LCMS(ESI)608.2(M+H+)。實施例48[1-(5-氯噻吩-2-磺醯基)-3，4-反式-4-苯基吡咯烷-3-基]-[4-(2，5-二甲苯基)哌嗪-1-基]甲酮與實施例1類似，由可商業獲得的試劑(E)-肉桂酸甲酯、N-(甲氧基甲基)-N-(三甲基甲矽烷基甲基)苄胺、1-(2，5-二甲苯基)哌嗪和5-氯噻吩-2-磺醯氯獲得[1-(5-氯噻吩-2-磺醯基)-3，4-反式-4-苯基吡咯烷-3-基]-[4-(2，5-二甲苯基)哌嗪-1-基]甲酮。C27H30ClN3O3S2(544.14)，LCMS(ESI)544.1(M+H+)。實施例49[1-(4，5-二氯噻吩-2-磺醯基)-3，4-反式-4-苯基吡咯烷-3-基]-[4-(2，5-二甲苯基)哌嗪-1-基]甲酮與實施例1類似，由可商業獲得的試劑(E)-肉桂酸甲酯、N-(甲氧基甲基)-N-(三甲基甲矽烷基甲基)苄胺、1-(2，5-二甲苯基)哌嗪和4，5-二氯噻吩-2-磺醯氯獲得[1-(4，5-二氯噻吩-2-磺醯基-)-3，4-反式-4-苯基吡咯烷-3-基]-[4-(2，5-二甲苯基)哌嗪-1-基]甲酮。C27H29C12N3O3S2(578.58)，LCMS(ESI)578.1(M+H+)。實施例505-{3，4-反式-3-[4-(2，5二甲苯基)哌嗪-1-羰基]-4-苯基吡咯烷-1-磺醯基}-4-甲基噻吩-2-羧酸甲酯與實施例1類似，由可商業獲得的試劑(E)-肉桂酸甲酯、N-(甲氧基甲基)-N-(三甲基甲矽烷基甲基)苄胺、1-(2，5-二甲苯基)哌嗪和5-氯磺醯基-4-甲基噻吩-2-羧酸甲酯獲得5-{3，4-反式-3-[4-(2，5-二甲苯基)哌嗪-1-羰基]-4-苯基吡咯烷-1-磺醯基}-4-甲基噻吩-2-羧酸甲酯。C30H35N3O5S3(581.76)，LCMS(ESI)582.2(M+H+)。實施例51[1-(5-氯-3-甲基苯並[b]噻吩-2-磺醯基)-3，4-反式-4-苯基吡咯烷-3-基]-[4-(2，5-二甲苯基)哌嗪-1-基]甲酮與實施例1類似，由可商業獲得的試劑(E)-肉桂酸甲酯、N-(甲氧基甲基)-N-(三甲基甲矽烷基甲基)苄胺、1-(2，5-二甲苯基)哌嗪和5-氯-3-甲基苯並[b]噻吩-2-磺醯氯獲得[1-(5-氯-3-甲基苯並[b]噻吩-2-磺醯基)-3，4-反式-4-苯基吡咯烷-3-基]-[4-(2，5-二甲苯基)哌嗪-1-基]甲酮。C32H34ClN3O3S2(608.23)，LCMS(ESI)608.2(M+H+)。實施例52[4-(2，3-二甲苯基)哌嗪-1-基]-3，4-反式-4-苯基-1-(噻吩-2-磺醯基)吡咯烷-3-基]甲酮與實施例1類似，由可商業獲得的試劑(E)-肉桂酸甲酯、N-(甲氧基甲基)-N-(三甲基甲矽烷基甲基)苄胺、1-(2，3-二甲苯基)哌嗪和噻吩-2-磺醯氯獲得[4-(2，3-二甲苯基)哌嗪-1-基]-3，4-反式-4-苯基-1-(噻吩-2-磺醯基)吡咯烷-3-基]甲酮。C27H31N3O3S2(509.69)，LCMS(ESI)510.2(M+H+)。實施例53[1-(4，5-二溴噻吩-2-磺醯基)-3，4-反式-4-苯基吡咯烷-3-基]-[4-(2，3-二甲苯基)哌嗪-1-基]甲酮與實施例1類似，由可商業獲得的試劑(E)-肉桂酸甲酯、N-(甲氧基甲基)-N-(三甲基甲矽烷基甲基)苄胺、1-(2，3-二甲苯基)哌嗪和4，5-二溴噻吩-2-磺醯氯獲得[1-(4，5-二溴噻吩-2-磺醯基)-3，4-反式-4-苯基吡咯烷-3-基]-[4-(2，3-二甲苯基)哌嗪-1-基]甲酮。C27H29Br2N3O3S2(667.49)，LCMS(ESI)668.1(M+H+)。實施例54[1-(5-氯噻吩-2-磺醯基)-3，4-反式-4-苯基吡咯烷-3-基]-[4-(2，3-二甲苯基)哌嗪-1-基]甲酮與實施例1類似，由可商業獲得的試劑(E)-肉桂酸甲酯、N-(甲氧基甲基)-N-(三甲基甲矽烷基甲基)苄胺、1-(2，3-二甲苯基)哌嗪和5-氯噻吩-2-磺醯氯獲得[1-(5-氯噻吩-2-磺醯基)-3，4-反式-4-苯基吡咯烷-3-基]-[4-(2，3-二甲苯基)哌嗪-1-基]甲酮。C27H30ClN3O3S2(544.14)，LCMS(ESI)544.2(M+H+)。實施例55[1-(4，5-二氯噻吩-2-磺醯基)-3，4-反式-4-苯基吡咯烷-3-基]-[4-(2，3-二甲苯基)哌嗪-1-基]甲酮與實施例1類似，由可商業獲得的試劑(E)-肉桂酸甲酯、N-(甲氧基甲基)-N-(三甲基甲矽烷基甲基)苄胺、1-(2，3-二甲苯基)哌嗪和4，5-二氯噻吩-2-磺醯氯獲得[1-(4，5-二氯噻吩-2-磺醯基)-3，4-反式-4-苯基吡咯烷-3-基]-[4-(2，3-二甲苯基)哌嗪-1-基]甲酮。C27H29C12N3O3S2(578.58)，LCMS(ESI)578.1(M+H+)。實施例565-{3，4-反式-3-[4-(2，3-二甲苯基)哌嗪-1-羰基]-4-苯基吡咯烷-1-磺醯基}-4-甲基噻吩-2-羧酸甲酯與實施例1類似，由可商業獲得的試劑(E)-肉桂酸甲酯、N-(甲氧基甲基)-N-(三甲基甲矽烷基甲基)苄胺、1-(2，3-二甲苯基)哌嗪和5-氯磺醯基-4-甲基噻吩-2-羧酸甲酯獲得5-{3，4-反式-3-[4-(2，3-二甲苯基)哌嗪-1-羰基]-4-苯基吡咯烷-1-磺醯基}-4-甲基噻吩-2-羧酸甲酯。C30H35N3O5S2(581.76)，LCMS(ESI)582.2(M+H+)。實施例57[1-(5-氯-3-甲基苯並[b]噻吩-2-磺醯基)-3，4-反式-4-苯基吡咯烷-3-基]-[4-(2，3-二甲苯基)哌嗪-1-基]甲酮與實施例1類似，由可商業獲得的試劑(E)-肉桂酸甲酯、N-(甲氧基甲基)-N-(三甲基甲矽烷基甲基)苄胺、1-(2，3-二甲苯基)哌嗪和5-氯-3-甲基苯並[b]噻吩-2-磺醯氯獲得[1-(5-氯-3-甲基苯並[b]噻吩-2-磺醯基)-3，4-反式-4-苯基吡咯烷-3-基]-[4-(2，3-二甲苯基)哌嗪-1-基]甲酮。C32H34ClN3O3S2(608.23)，LCMS(ESI)608.2(M+H+)。實施例58[4-(4-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-[3，4-反式-4-苯基-1-(噻吩-2-磺醯基)吡咯烷-3-基]甲酮與實施例1類似，由可商業獲得的試劑(E)-肉桂酸甲酯、N-(甲氧基甲基)-N-(三甲基甲矽烷基甲基)苄胺、1-(4-甲氧基苯基)哌嗪和噻吩-2-磺醯氯獲得[4-(4-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-[3，4-反式-4-苯基-1-(噻吩-2-磺醯基)吡咯烷-3-基]甲酮。C26H29N3O4S2(511.67)LCMS(ESI)512.1(M+H+)。實施例591-(4，5-二溴噻吩-2-磺醯基)-3，4-反式-4-苯基吡咯烷-3-基]-[4-(4-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]甲酮與實施例1類似，由可商業獲得的試劑(E)-肉桂酸甲酯、N-(甲氧基甲基)-N-(三甲基甲矽烷基甲基)苄胺、1-(4-甲氧基苯基)哌嗪和4，5-二溴噻吩-2-磺醯氯獲得1-(4，5-二溴噻吩-2-磺醯基)-3，4-反式-4-苯基吡咯烷-3-基]-[4-(4-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]甲酮。C26H27Br2N3O4S2(669.46)，LCMS(ESI)669.9(M+H+)。實施例60[1-(5-氯噻吩-2-磺醯基)-3，4-反式-4-苯基吡咯烷-3-基]-[4-(4-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]甲酮與實施例1類似，由可商業獲得的試劑(E)-肉桂酸甲酯、N-(甲氧基甲基)-N-(三甲基甲矽烷基甲基)苄胺、1-(4-甲氧基苯基)哌嗪和5-氯噻吩-2-磺醯氯獲得[1-(5-氯噻吩-2-磺醯基)-3，4-反式-4-苯基吡咯烷-3-基]-[4-(4-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]甲酮。C26H28CN3O4S2(546.11)，LCMS(ESI)546.1(M+H+)。實施例61[1-(4，5-二氯噻吩-2-磺醯基)-3，4-反式-4-苯基吡咯烷-3-基]-[4-(4-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]甲酮與實施例1類似，由可商業獲得的試劑(E)-肉桂酸甲酯、N-(甲氧基甲基)-N-(三甲基甲矽烷基甲基)苄胺、1-(4-甲氧基苯基)哌嗪和4，5-二氯噻吩-2-磺醯氯獲得[1-(4，5-二氯噻吩-2-磺醯基)-3，4-反式-4-苯基吡咯烷-3-基]-[4-(4-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]甲酮。C26H27C12N3O4S2(580.56)，LCMS(ESI)580.0(M+H+)。實施例62[5-{3，4-反式-3-[4-(4-甲氧基苯基)哌嗪-1-羰基]-4-苯基吡咯烷-1-磺醯基}-4-甲基噻吩-2-羧酸甲酯與實施例1類似，由可商業獲得的試劑(E)-肉桂酸甲酯、N-(甲氧基甲基)-N-(三甲基甲矽烷基甲基)苄胺、1-(4-甲氧基苯基)哌嗪和5-氯磺醯基-4-甲基噻吩-2-羧酸甲酯獲得[5-{3，4-反式-3-[4-(4-甲氧基苯基)哌嗪-1-羰基]-4-苯基吡咯烷-1-磺醯基}-4-甲基噻吩-2-羧酸甲酯。C29H33N3O6S2(583.73)，LCMS(ESI)584.1(M+H+)。實施例63[1-(5-氯-3-甲基苯並[b]噻吩-2-磺醯基)-3，4-反式-4-苯基吡咯烷-3-基]-[4-(4-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]甲酮與實施例1類似，由可商業獲得的試劑(E)-肉桂酸甲酯、N-(甲氧基甲基)-N-(三甲基甲矽烷基甲基)苄胺、1-(4-甲氧基苯基)哌嗪和5-氯-3-甲基苯並[b]噻吩-2-磺醯氯獲得[1-(5-氯-3-甲基苯並[b]噻吩-2-磺醯基)-3，4-反式-4-苯基吡咯烷-3-基]-[4-(4-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]甲酮。C31H32ClN3O4S2(610.20)，LCMS(ESI)610.1(M+H+)。實施例64[1-(4，5-二溴噻吩-2-磺醯基)-3，4-反式-4-苯基吡咯烷-3-基]-(4-苯基哌嗪-1-基)甲酮與實施例1類似，由可商業獲得的試劑(E)-肉桂酸甲酯、N-(甲氧基甲基)-N-(三甲基甲矽烷基甲基)苄胺、1-苯基哌嗪和4，5-二溴噻吩-2-磺醯氯獲得[1-(4，5-二溴噻吩-2-磺醯基)-3，4-反式-4-苯基吡咯烷-3-基]-(4-苯基哌嗪-1-基)甲酮。C25H25Br2N3O3S2(639.43)，LCMS(ESI)640.0(M+H+)。實施例652-{4-[3，4-反式-4-苯基-1-(噻吩-2-磺醯基)吡咯烷-3-羰基]哌嗪-1-基}對苯二甲酸二甲酯三氟乙酸鹽與實施例1類似，由2-哌嗪-1-基對苯二甲酸二甲酯和可商業獲得的試劑(E)-肉桂酸甲酯、N-(甲氧基甲基)-N-(三甲基甲矽烷基甲基)苄胺和噻吩-2-磺醯氯獲得2-{4-[3，4-反式-4-苯基-1-(噻吩-2-磺醯基)吡咯烷-3-羰基]哌嗪-1-基}對苯二甲酸二甲酯三氟乙酸鹽。C29H31N3O7S2.C2HF3O2(711.73)，LCMS(ESI)597.9(M+H+)。實施例66[4-(2，5-二氯苯基)哌嗪-1-基]-[3，4-反式-4-苯基-1-(噻吩-2-磺醯基)吡咯烷-3-基]甲酮三氟乙酸鹽與實施例1類似，由可商業獲得的試劑(E)-肉桂酸甲酯、N-(甲氧基甲基)-N-(三甲基甲矽烷基甲基)苄胺、1-(2，5-二氯苯基)哌嗪和噻吩-2-磺醯氯獲得[4-(2，5-二氯苯基)哌嗪-1-基]-[3，4-反式-4-苯基-1-(噻吩-2-磺醯基)吡咯烷-3-基]甲酮三氟乙酸鹽。C25H25C12N3O3S2.C2HF3O2(664.55)，LCMS(ESI)550.0(M+H+)。實施例67[4-(2，5-二甲苯基)哌嗪-1-基]-[3，4-反式-4-苯基-1-(噻吩-2-磺醯基)吡咯烷-3-基]甲酮與實施例1類似，由可商業獲得的試劑(E)-肉桂酸甲酯、N-(甲氧基甲基)-N-(三甲基甲矽烷基甲基)苄胺、1-(2，5-二甲苯基)哌嗪和噻吩-2-磺醯氯獲得[4-(2，5-二甲苯基)哌嗪-1-基]-[3，4-反式-4-苯基-1-(噻吩-2-磺醯基)吡咯烷-3-基]甲酮。27H31N3O3S2(509.69)，LCMS(ESI)510.3(M+H+)。利用手性分相色譜(chiralphasechromatography)將[4-(2，5-二甲苯基)哌嗪-1-基]-[3，4-反式-4-苯基-1-(噻吩-2-磺醯基)吡咯烷-3-基]甲酮的外消旋物分離為對映體。獲得實施例67A[4-(2，5-二甲苯基)哌嗪-1-基]-[(3S，4R)/(3R，4S)-4-苯基-1-(噻吩-2-磺醯基)吡咯烷-3-基]甲酮(ChiracelOJ/37250×4.6mm，洗脫劑甲醇，Rt＝8.4min)和實施例67B[4-(2，5-二甲苯基)哌嗪-1-基]-[(3R，4S)/(3S，4R)-4-苯基-1-(噻吩-2-磺醯基)吡咯烷-3-基]甲酮(ChiracelOJ/37250×4.6mm，洗脫劑甲醇，Rt＝10.3min)。實施例68[1-(苯[1，2，5-二唑-4-磺醯基)-3，4-反式-4-苯基吡咯烷-3-基]-[4-(2，5-二甲苯基)哌嗪-1-基]甲酮三氟乙酸鹽與實施例1類似，由可商業獲得的試劑(E)-肉桂酸甲酯、N-(甲氧基甲基)-N-(三甲基甲矽烷基甲基)苄胺、1-(2，5-二甲苯基)哌嗪和苯並[1，2，5]二唑-4-磺醯氯獲得[1-(苯[1，2，5-二唑-4-磺醯基)-3，4-反式-4-苯基吡咯烷-3-基]-[4-(2，5-二甲苯基)哌嗪-1-基]甲酮三氟乙酸鹽。C29H31N5O4S.C2HF3O2(659.69)，LCMS(ESI)546.1(M+H+)。實施例69[4-(2，5-二甲苯基)哌嗪-1-基]-[1-(3-甲氧基苯磺醯基)-3，4-反式-4-苯基吡咯烷-3-基]甲酮與實施例1類似，由可商業獲得的試劑(E)-肉桂酸甲酯、N-(甲氧基甲基)-N-(三甲基甲矽烷基甲基)苄胺、1-(2，5-二甲苯基)哌嗪和3-甲氧基苯磺醯氯獲得[4-(2，5-二甲苯基)哌嗪-1-基]-[1-(3-甲氧基苯磺醯基)-3，4-反式-4-苯基吡咯烷-3-基]甲酮。C30H35N3O4S(533.70)，LCMS(ESI)534.2(M+H+)。利用手性分相色譜將[4-(2，5-二甲苯基)哌嗪-1-基]-[1-(3-甲氧基苯磺醯基)-3，4-反式-4-苯基吡咯烷-3-基]甲酮的外消旋物分離為對映體。獲得實施例69A([4-(2，5-二甲苯基)哌嗪-1-基]-[1-(3-甲氧基苯磺醯基)-(3S，4R)/(3R，4S)-4-苯基吡咯烷-3-基]甲酮(ChirapakAD-22250×4.6mm，洗脫劑乙醇∶甲醇＝1∶1，Rt＝7.6min)和實施例69B[4-(2，5-二甲苯基)哌嗪-1-基]-[1-(3-甲氧基苯磺醯基)-(3R，4S)/(3S，4R)-4-苯基吡咯烷-3-基]甲酮(ChirapakAD-22250×4.6mm，洗脫劑乙醇∶甲醇＝1∶1，Rt＝13.6min)。實施例70[4-(2，5-二甲苯基)哌嗪-1-基]-[3，4-反式-4-苯基-1-(丙-2-磺醯基)吡咯烷-3-基]甲酮三氟乙酸鹽與實施例1類似，由可商業獲得的試劑(E)-肉桂酸甲酯、N-(甲氧基甲基)-N-(三甲基甲矽烷基甲基)苄胺、1-(2，5-二甲苯基)哌嗪和異丙基磺醯氯獲得[4-(2，5-二甲苯基)哌嗪-1-基]-[3，4-反式-4-苯基-1-(丙-2-磺醯基)吡咯烷-3-基]甲酮三氟乙酸鹽。C26H35N3O3S.C2HF3O2(583.68)，LCMS(ESI)470.2(M+H+)。實施例71[1-(3，5-二甲基異唑-4-磺醯基)-3，4-反式-4-苯基吡咯烷-3-基]-[4-(2，5-二甲苯基)哌嗪-1-基]甲酮與實施例1類似，由可商業獲得的試劑(E)-肉桂酸甲酯、N-(甲氧基甲基)-N-(三甲基甲矽烷基甲基)苄胺、1-(2，5-二甲苯基)哌嗪和3，5-二甲基異唑-4-磺醯氯獲得[1-(3，5-二甲基異唑-4-磺醯基)-3，4-反式-4-苯基吡咯烷-3-基]-[4-(2，5-二甲苯基)哌嗪-1-基]甲酮。C28H34N4O4S(522.67)，LCMS(ESI)523.3(M+H+)。利用手性分相色譜將[1-(3，5-二甲基異唑-4-磺醯基)-3，4-反式-4-苯基吡咯烷-3-基]-[4-(2，5-二甲苯基)哌嗪-1-基]甲酮的外消旋物分離為對映體。獲得實施例71A[1-(3，5-二甲基異唑-4-磺醯基)-(3S，4R/(3R，4S)-苯基吡咯烷-3-基]-[4-(2，5-二甲苯基)哌嗪-1-基]甲酮(ChirapakAD-22250×4.6mm，洗脫劑乙醇∶甲醇＝1∶1，Rt＝6.5min)和實施例71B[1-(3，5-二甲基異唑-4-磺醯基)-(3R，4S)/(3S，4R)-4-苯基吡咯烷-3-基]-[4-(2，5-二甲苯基)哌嗪-1-基]甲酮(ChirapakAD-22250×4.6mm，洗脫劑乙醇∶甲醇＝1∶1，Rt＝9.1min)。實施例72[4-(2，5-二甲苯基)哌嗪-1-基]-[3，4-反式-4-苯基-1-(吡啶-3-磺醯基)吡咯烷-3-基]甲酮三氟乙酸鹽與實施例1類似，由可商業獲得的試劑(E)-肉桂酸甲酯、N-(甲氧基甲基)-N-(三甲基甲矽烷基甲基)苄胺、1-(2，5-二甲苯基)哌嗪和吡啶-3-磺醯氯獲得[4-(2，5-二甲苯基)哌嗪-1-基]-[3，4-反式-4-苯基-1-(吡啶-3-磺醯基)吡咯烷-3-基]甲酮三氟乙酸鹽。C28H32N4O3S.2C2HF3O2(732.70)，LCMS(ESI)505.1(M+H+)。實施例73[4-(2，5-二氯苯基)哌嗪-1-基]-[3，4-反式-4-苯基-1-(吡啶3-磺醯基)吡咯烷-3-基]甲酮三氟乙酸鹽與實施例1類似，由可商業獲得的試劑(E)-肉桂酸甲酯、N-(甲氧基甲基)-N-(三甲基甲矽烷基甲基)苄胺、1-(2，5-二氯苯基)哌嗪和吡啶-3-磺醯氯獲得[4-(2，5-二氯苯基)哌嗪-1-基]-[3，4-反式-4-苯基-1-(吡啶-3-磺醯基)吡咯烷-3-基]甲酮三氟乙酸鹽。C26H26C12N4O3S.2C2HF3O2(773.54)，LCMS(ESI)545.0(M+H+)。實施例74[4-(2，5-二氯苯基)哌嗪-1-基]-[3，4-反式-4-苯基-1-(甲苯-3-磺醯基)吡咯烷-3-基]甲酮三氟乙酸鹽與實施例1類似，由可商業獲得的試劑(E)-肉桂酸甲酯、N-(甲氧基甲基)-N-(三甲基甲矽烷基甲基)苄胺、1-(2，5-二氯苯基)哌嗪和3-甲基苯磺醯氯獲得[4-2，5-二氯苯基)哌嗪-1-基]-[3，4-反式-4-苯基-1-(甲苯-3-磺醯基)吡咯烷-3-基]甲酮三氟乙酸鹽。C28H29C12N3O3S.C2HF3O2(672.56)，LCMS(ESI)558.2(M+H+)。實施例75[4-(2，5-二氯苯基)哌嗪-1-基]-[1-(4-甲氧基苯磺醯基)-3，4-反式-4-苯基吡咯烷-3-基]甲酮三氟乙酸鹽與實施例1類似，由可商業獲得的試劑(E)-肉桂酸甲酯、N-(甲氧基甲基)-N-(三甲基甲矽烷基甲基)苄胺、1-(2，5-二氯苯基)哌嗪和4-甲氧基苯磺醯氯獲得[4-(2，5-二氯苯基)哌嗪-1-基]-[1-(4-甲氧基苯磺醯基)-3，4-反式-4-苯基吡咯烷-3-基]甲酮三氟乙酸鹽。C28H29C12N3O4S.C2HF3O2(688.56)，LCMS(ESI)574.2(M+H+)。實施例76[4-(2，5-二甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-[3，4-反式-4-苯基-1-(2，2，2-三氟乙磺醯基)吡咯烷-3-基]甲酮三氟乙酸鹽與實施例1類似，由可商業獲得的試劑(E)-肉桂酸甲酯、N-(甲氧基甲基)-N-(三甲基甲矽烷基甲基)苄胺、1-(2，5-二甲氧基苯基)哌嗪和2，2，2-三氟乙磺醯氯獲得[4-(2，5-二甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-[3，4-反式-4-苯基-1-(2，2，2-三氟乙磺醯基)吡咯烷-3-基]甲酮三氟乙酸鹽。C25H30F3N3O5S.C2HF3O2(655.62)，LCMS(ESI)542.3(M+H+)。實施例77[4-(2，5-二甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-[3，4-反式-4-苯基-1-(吡啶-3-磺醯基)吡咯烷-3-基]甲酮三氟乙酸鹽與實施例1類似，由可商業獲得的試劑(E)-肉桂酸甲酯、N-(甲氧基甲基)-N-(三甲基甲矽烷基甲基)苄胺、1-(2，5-二甲氧基苯基)哌嗪和吡啶-3-磺醯氯獲得[4-(2，5-二甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-[3，4-反式-4-苯基-1-(吡啶-3-磺醯基)吡咯烷-3-基]甲酮三氟乙酸鹽。C28H32N4O5S.2C2HF3O2(764.70)，LCMS(ESI)537.3(M+H+)。實施例78[4-(2，5-二甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-[3，4-反式-4-苯基-1-(丙-2-磺醯基)吡咯烷-3-基]甲酮三氟乙酸鹽與實施例1類似，由可商業獲得的試劑(E)-肉桂酸甲酯、N-(甲氧基甲基)-N-(三甲基甲矽烷基甲基)苄胺、1-(2，5-二甲氧基苯基)哌嗪和異丙基磺醯氯獲得[4-(2，5-二甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-[3，4-反式-4-苯基-1-(丙-2-磺醯基)吡咯烷-3-基]甲酮三氟乙酸鹽。C26H35N3O5S.C2HF3O2(615.67)LCMS(ESI)502.3(M+H+)。實施例79[4-(2，5-二甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-[1-(4-甲氧基苯磺醯基)-3，4-反式-4-苯基吡咯烷-3-基]甲酮三氟乙酸鹽與實施例1類似，由可商業獲得的試劑(E)-肉桂酸甲酯、N-(甲氧基甲基)-N-(三甲基甲矽烷基甲基)苄胺、1-(2，5-二甲氧基苯基)哌嗪和4-甲氧基苯磺醯氯獲得[4-(2，5-二甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-[1-(4-甲氧基苯磺醯基)-3，4-反式-4-苯基吡咯烷-3-基]甲酮三氟乙酸鹽。C30H35N3O6S.C2HF3O2(679.72)，LCMS(ESI)566.0(M+H+)。實施例80[4-2，5-二甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-[3，4-反式-4-苯基-1-(甲苯-3-磺醯基)吡咯烷-3-基]甲酮三氟乙酸鹽與實施例1類似，由可商業獲得的試劑(E)-肉桂酸甲酯、N-(甲氧基甲基)-N-(三甲基甲矽烷基甲基)苄胺、1-(2，5-二甲氧基苯基)哌嗪和3-甲基苯磺醯氯獲得[4-2，5-二甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-[3，4-反式-4-苯基-1-(甲苯-3-磺醯基)吡咯烷-3-基]甲酮三氟乙酸鹽。C30H35N3O5S.C2HF3O2(663.72)，LCMS(ESI)550.0(M+H+)。實施例81[1-(3，5-二甲氧基異唑-4-磺醯基)-3，4-反式-4-苯基吡咯烷-3-基]-[4-(2，5-二甲苯基)哌嗪-1-基]甲酮三氟乙酸鹽與實施例1類似，由可商業獲得的試劑(E)-肉桂酸甲酯、N-(甲氧基甲基)-N-(三甲基甲矽烷基甲基)苄胺、1-(2，5-二甲氧基苯基)哌嗪和3，5-二甲基異唑-4-磺醯氯獲得[1-(3，5-二甲氧基異唑-4-磺醯基)-3，4-反式-4-苯基吡咯烷-3-基]-[4-(2，5-二甲苯基)哌嗪-1-基]甲酮三氟乙酸鹽。C28H34N4O6S.C2HF3O2(668.69)，LCMS(ESI)555.0(M+H+)。實施例82[4-(2，5-二甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-[1-(3-甲氧基苯磺醯基)-3，4-反式-4-苯基吡咯烷-3-基]甲酮三氟乙酸鹽與實施例1類似，由可商業獲得的試劑(E)-肉桂酸甲酯、N-(甲氧基甲基)-N-(三甲基甲矽烷基甲基)苄胺、1-(2，5-二甲氧基苯基)哌嗪和3-甲氧基苯磺醯氯獲得[4-(2，5-二甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-[1-(3-甲氧基苯磺醯基)-3，4-反式-4-苯基吡咯烷-3-基]甲酮三氟乙酸鹽。C30H35N3O6S.C2HF3O2(679.72)，LCMS(ESI)566.0(M+H+)。實施例83[1-(苯並[1，2，5]二唑-4-磺醯基)-3，4-反式-4-苯基吡咯烷-3-基]-[4-1-(2，5-二甲氧基苯基)哌嗪-1-基]甲酮三氟乙酸鹽與實施例1類似，由可商業獲得的試劑(E)-肉桂酸甲酯、N-(甲氧基甲基)-N-(三甲基甲矽烷基甲基)苄胺、1-1-(2，5-二甲氧基苯基)哌嗪和苯並[1，2，5]二唑-4-磺醯氯獲得[1-(苯並[1，2，5]二唑-4-磺醯基)-3，4-反式-4-苯基吡咯烷-3-基]-[4-(2，5-二甲氧基苯基)哌嗪-1-基]甲酮三氟乙酸鹽。C29H31N5O6S.C2HF3O2(691.69)，LCMS(ESI)578.0(M+H+)。實施例84[4-(2，5-二甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-[3，4-反式-4-苯基-1-(噻吩-2-磺醯基)吡咯烷-3-基]甲酮三氟乙酸鹽與實施例1類似，由可商業獲得的試劑(E)-肉桂酸甲酯、N-(甲氧基甲基)-N-(三甲基甲矽烷基甲基)苄胺、1-(2，5-二甲氧基苯基)哌嗪和噻吩-2-磺醯氯獲得[4-(2，5-二甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-[3，4-反式-4-苯基-1-(噻吩-2-磺醯基)吡咯烷3-基]甲酮三氟乙酸鹽。C27H31N3O5S2.C2HF3O2(655.72)，LCMS(ESI)542.0(M+H+)。實施例85[[4-(2，5-二氯苯基)哌嗪-1-基]-[3，4-反式-4-苯基-1-(甲苯-2-磺醯基)吡咯烷-3-基]甲酮三氟乙酸鹽與實施例1類似，由可商業獲得的試劑(E)-肉桂酸甲酯、N-(甲氧基甲基)-N-(三甲基甲矽烷基甲基)苄胺、1-(2，5-二氯苯基)哌嗪和2-甲基苯磺醯氯獲得[[4-(2，5-二甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-[3，4-反式-4-苯基-1-(噻吩-2-磺醯基)吡咯烷-3-基]甲酮三氟乙酸鹽。28H29C12N3O3S.C2HF3O2(672.56)，LCMS(ESI)558.1(M+H+)。實施例86[4-(2，6-二甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-[1-(3-甲氧基苯磺醯基)-3，4-反式-4-苯基吡咯烷-3-基]甲酮與實施例1類似，由可商業獲得的試劑(E)-肉桂酸甲酯、N-(甲氧基甲基)-N-(三甲基甲矽烷基甲基)苄胺、1-(2，6-二甲氧基苯基)哌嗪和3-甲氧基苯磺醯氯獲得[4-(2，6-二甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-[1-(3-甲氧基苯磺醯基)-3，4-反式-4-苯基吡咯烷-3-基]甲酮。C30H35N3O4S(533.70)，LCMS(ESI)534.4(M+H+)。實施例87[3，4-反式-4-苯並[1，3]間二氧雜環戊烯-5-基-1-(3，5-二甲基異唑-4-磺醯基)吡咯烷-3-基]-[4-(2，5-二甲苯基)哌嗪-1-基]甲酮三氟乙酸鹽與實施例1類似，由可商業獲得的試劑苯並[1，3]間二氧雜環戊烯-5-甲醛、(三苯基正膦亞基)乙酸甲酯、N-(甲氧基甲基)-N-(三甲基甲矽烷基甲基)苄胺、1-(2，5-二甲苯基)哌嗪和3，5-二甲基異唑-4-磺醯氯獲得[3，4-反式-4-苯並[1，3]二氧雜環戊-5-基-1-(3，5-二甲基異唑-4-磺醯基)吡咯烷-3-基]-[4-(2，5-二甲苯基)哌嗪-1-基]甲酮三氟乙酸鹽。C29H34N4O6S.C2HF3O2(680.71)，LCMS(ESI)567.3(M+H+)。實施例88[3，4-反式-4-苯並[1，3]間二氧雜環戊烯-5-基-1-(3-甲氧基苯磺醯基)吡咯烷-3-基]-[4-(2，5-二甲苯基)哌嗪-1-基]甲酮三氟乙酸鹽與實施例1類似，由可商業獲得的試劑苯並[1，3]間二氧雜環戊烯-5-甲醛、(三苯基正膦亞基)乙酸甲酯、N-(甲氧基甲基)-N-(三甲基甲矽烷基甲基)苄胺、1-(2，5-二甲苯基)哌嗪和3-甲氧基苯磺醯氯獲得[3，4-反式-4-苯並[1，3]間二氧雜環戊烯-5-基-1-(3-甲氧基苯磺醯基)吡咯烷-3-基]-[4-(2，5-二甲苯基)哌嗪-1-基]甲酮三氟乙酸鹽。C31H35N3O6S.C2HF3O2(691.73)，LCMS(ESI)578.4(M+H+)。實施例89與實施例1類似，由可商業獲得的試劑苯並[1，3]間二氧雜環戊烯-5-甲醛、(三苯基正膦亞基)乙酸甲酯、N-(甲氧基甲基)-N-(三甲基甲矽烷基甲基)苄胺、1-(2，5-二甲苯基)哌嗪和吡啶-3-磺醯氯獲得[3，4-反式-4-苯並[1，3]間二氧雜環戊烯-5-基-1-(吡啶-3-磺醯基)吡咯烷-3-基]-[4-(2，5-二甲苯基)哌嗪-1-基]甲酮三氟乙酸鹽。C29H32N4O5S.C2HF3O2(662.69)，LCMS(ESI)549.3(M+H+)。實施例90[[1-(3，5-二甲基異唑-4-磺醯基)-3，4-反式-4-甲基吡咯烷-3-基]-[4-(2，5-二甲苯基)哌嗪-1-基]甲酮三氟乙酸鹽與實施例1類似，由可商業獲得的試劑乙醛、(三苯基正膦亞基)乙酸甲酯、N-(甲氧基甲基)-N-(三甲基甲矽烷基甲基)苄胺、1-(2，5-二甲苯基)哌嗪和3，5-二甲基異唑-4-磺醯氯獲得[[1-(3，5-二甲基異唑-4-磺醯基)-3，4-反式-4-甲基吡咯烷-3-基]-[4-(2，5-二甲苯基)哌嗪-1-基]甲酮三氟乙酸鹽。C23H32N4O4S.C2HF3O2(574.62)，LCMS(ESI)461.2(M+H+)。實施例91[3，4-反式-4-(2，5-二甲苯基)哌嗪-1-基]-[1-(3-甲氧基苯磺醯基)-4-甲基吡咯烷-3-基]甲酮三氟乙酸鹽與實施例1類似，由可商業獲得的試劑乙醛、(三苯基正膦亞基)乙酸甲酯、N-(甲氧基甲基)-N-(三甲基甲矽烷基甲基)苄胺、1-(2，5-二甲苯基)哌嗪和3-甲氧基苯磺醯氯獲得[3，4-反式-4-(2，5-二甲苯基)哌嗪-1-基]-[1-(3-甲氧基苯磺醯基)-4-甲基吡咯烷-3-基]甲酮三氟乙酸鹽。C25H33N3O4S.C2HF3O2(585.65)，LCMS(ESI)472.2(M+H+)。實施例92[3，4-反式-4-(2，5-二甲苯基)哌嗪-1-基]-[4-甲基-1-(吡啶-3-磺醯基)吡咯烷-3-基]甲酮三氟乙酸鹽與實施例1類似，由可商業獲得的試劑乙醛、(三苯基正膦亞基)乙酸甲酯、N-(甲氧基甲基)-N-(三甲基甲矽烷基甲基)苄胺、1-(2，5-二甲苯基)哌嗪和吡啶-3-磺醯氯獲得[3，4-反式-4-(2，5-二甲苯基)哌嗪-1-基]-[4-甲基-1-(吡啶-3-磺醯基)吡咯烷-3-基]甲酮三氟乙酸鹽。C23H30N4O3S.C2HF3O2(556.60)，LCMS(ESI)443.2(M+H+)。實施例93[3，4-反式-4-苄基-1-(3，5-二甲基異唑-4-磺醯基)吡咯烷-3-基]-[4-(2，5-二甲苯基)哌嗪-1-基]甲酮三氟乙酸鹽與實施例1類似，由可商業獲得的試劑苯乙醛、(三苯基正膦亞基)乙酸甲酯、N-(甲氧基甲基)-N-(三甲基甲矽烷基甲基)苄胺、1-(2，5-二甲苯基)哌嗪和3，5-二甲基異唑-4-磺醯氯獲得[3，4-反式-4-苄基-1-(3，5-二甲基異唑-4-磺醯基)吡咯烷-3-基]-[4-(2，5-二甲苯基)哌嗪-1-基]甲酮三氟乙酸鹽。C29H36N4O4S.C2HF3O2(650.72)，LCMS(ESI)537.3(M+H+)。實施例94[3，4-反式-4-苄基-1-(3-甲氧基苯磺醯基)吡咯烷-3-基]-[4-(2，5-二甲苯基)哌嗪-1-基]甲酮三氟乙酸鹽與實施例1類似，由可商業獲得的試劑苯乙醛、(三苯基正膦亞基)乙酸甲酯、N-(甲氧基甲基)-N-(三甲基甲矽烷基甲基)苄胺、1-(2，5-二甲苯基)哌嗪和3-甲氧基苯磺醯氯獲得[3，4-反式-4-苄基-1-(3-甲氧基苯磺醯基)吡咯烷-3-基]-[4-(2，5-二甲苯基)哌嗪-1-基]甲酮三氟乙酸鹽。C31H37N3O4S.C2HF3O2(661.75)，LCMS(ESI)548.3(M+H+)。實施例95[1-(3，5-二甲基異唑-4-磺醯基)-3，4-反式-4-異丙基吡咯烷-3-基]-[4-(2，5-二甲苯基)哌嗪-1-基]甲酮三氟乙酸鹽與實施例1類似，由可商業獲得的試劑2-甲基丙醛、(三苯基正膦亞基)乙酸甲酯、N-(甲氧基甲基)-N-(三甲基甲矽烷基甲基)苄胺、1-(2，5-二甲苯基)哌嗪和3，5-二甲基異唑-4-磺醯氯獲得[1-(3，5-二甲基異唑-4-磺醯基)-3，4-反式-4-異丙基吡咯烷-3-基]-[4-(2，5-二甲苯基)哌嗪-1-基]甲酮三氟乙酸鹽。C25H36N4O4S.C2HF3O2(602.78)，LCMS(ESI)489.3(M+H+)。實施例96[4-(2，5-二甲苯基)哌嗪-1-基]-[3，4-反式-4-異丙基-1-(3-甲氧基苯磺醯基)吡咯烷-3-基]甲酮三氟乙酸鹽與實施例1類似，由可商業獲得的試劑乙醛、(三苯基正膦亞基)乙酸甲酯、N-(甲氧基甲基)-N-(三甲基甲矽烷基甲基)苄胺、1-(2，5-二甲苯基)哌嗪和3-甲氧基苯磺醯氯獲得[4-(2，5-二甲苯基)哌嗪-1-基]-[3，4-反式-4-異丙基-1-(3-甲氧基苯磺醯基)吡咯烷-3-基]甲酮三氟乙酸鹽。C27H37N3O4S.C2HF3O2(613.70)，LCMS(ESI)500.3(M+H+)。實施例97[1-(3，5-二甲基異唑-4-磺醯基)-3，4-反式-4-(四氫呋喃-3-基)-吡咯烷-3-基]-[4-(2，5-二甲苯基)哌嗪-1-基]甲酮三氟乙酸鹽與實施例1類似，由可商業獲得的試劑呋喃-2甲醛、(三苯基正膦亞基)乙酸甲酯、N-(甲氧基甲基)-N-(三甲基甲矽烷基甲基)苄胺、1-(2，5-二甲苯基)哌嗪和3，5-二甲基異唑-4-磺醯氯獲得[1-(3，5-二甲基異唑-4-磺醯基)-3，4-反式-4-(四氫呋喃-3-基)-吡咯烷-3-基]-[4-(2，5-二甲苯基)哌嗪-1-基]甲酮三氟乙酸鹽。C26H36N4O5S.C2HF3O2(630.69)，LCMS(ESI)517.3(M+H+)。實施例98磺醯氯[1-(3，5-二甲基異唑-4-磺醯基)-3，4-反式-4-鄰甲苯基吡咯烷-3-基]-[4-(2，5-二甲苯基)哌嗪-1-基]甲酮三氟乙酸鹽與實施例1類似，由可商業獲得的試劑2-甲基苯甲醛、(三苯基正膦亞基)乙酸甲酯、N-(甲氧基甲基)-N-(三甲基甲矽烷基甲基)苄胺、1-(2，5-二甲苯基)哌嗪和3，5-二甲基異唑-4-磺醯氯獲得[1-(3，5-二甲基異唑-4-磺醯基)-3，4-反式-4-鄰甲苯基吡咯烷-3-基]-[4-(2，5-二甲苯基)哌嗪-1-基]甲酮三氟乙酸鹽。C29H36N4O4S.C2HF3O2(650.72)，LCMS(ESI)537.3(M+H+)。實施例99[4-(2，5-二甲苯基)哌嗪-1-基]-[1-(3-甲氧基苯磺醯基)-3，4-反式-4-o-鄰甲苯基吡咯烷-3-基]甲酮三氟乙酸鹽與實施例1類似，由可商業獲得的試劑2-甲基苯甲醛、(三苯基正膦亞基)乙酸甲酯、N-(甲氧基甲基)-N-(三甲基甲矽烷基甲基)苄胺、1-(2，5-二甲苯基)哌嗪和3-甲氧基苯磺醯氯獲得[4-(2，5-二甲苯基)哌嗪-1-基]-[1-(3-甲氧基苯磺醯基)-3，4-反式-4-o-鄰甲苯基吡咯烷-3-基]甲酮三氟乙酸鹽。C31H37N3O4S.C2HF3O2(661.75)，LCMS(ESI)548.3(M+H+)。實施例100[4-(2，5-二甲苯基)哌嗪-1-基]-[1-(吡啶-3-磺醯基)-3，4-反式-4-o-鄰甲苯基吡咯烷-3-基]甲酮三氟乙酸鹽與實施例1類似，由可商業獲得的試劑2-甲基苯甲醛、(三苯基正膦亞基)乙酸甲酯、N-(甲氧基甲基)-N-(三甲基甲矽烷基甲基)苄胺、1-(2，5-二甲苯基)哌嗪和吡啶-3-磺醯氯獲得[4-(2，5-二甲苯基)哌嗪-1-基]-[1-(吡啶-3-磺醯基)-3，4-反式-4-o-鄰甲苯基吡咯烷-3-基]甲酮三氟乙酸鹽。C29H34N4O3S.C2HF3O2(632.71)，LCMS(ESI)519.3(M+H+)。實施例101[1-(3，5-二甲基異唑-4-磺醯基)-3，4-反式-4-間甲苯基吡咯烷-3-基]-[4-(2，5-二甲苯基)哌嗪-1-基]甲酮三氟乙酸鹽與實施例1類似，由可商業獲得的試劑3-甲基苯甲醛、(三苯基正膦亞基)乙酸甲酯、N-(甲氧基甲基)-N-(三甲基甲矽烷基甲基)苄胺、1-(2，5-二甲苯基)哌嗪和3，5-二甲基異唑-4-磺醯氯獲得[1-(3，5-二甲基異唑-4-磺醯基)-3，4-反式-4-間甲苯基吡咯烷-3-基]-[4-(2，5-二甲苯基)哌嗪-1-基]甲酮三氟乙酸鹽。C29H36N4O4S.C2HF3O2(650.72)，LCMS(ESI)537.3(M+H+)。實施例102[4-(2，5-二甲苯基)哌嗪-1-基]-[1-(3-甲氧基苯磺醯基)-3，4-反式-4-間甲苯基吡咯烷-3-基]甲酮三氟乙酸鹽與實施例1類似，由可商業獲得的試劑3-甲基苯甲醛、(三苯基正膦亞基)乙酸甲酯、N-(甲氧基甲基)-N-(三甲基甲矽烷基甲基)苄胺、1-(2，5-二甲苯基)哌嗪和3-甲氧基苯磺醯氯獲得[4-(2，5-二甲苯基)哌嗪-1-基]-[1-(3-甲氧基苯磺醯基)-3，4-反式-4-間甲苯基吡咯烷-3-基]甲酮三氟乙酸鹽。C31H37N3O4S.C2HF3O2(661.75)，LCMS(ESI)548.3(M+H+)。實施例103[1-(3，5-二甲基異唑-4-磺醯基)-3，4-反式-4-(3，5-二甲基異唑-4-基)吡咯烷-3-基]-[4-(2，5-二甲苯基)哌嗪-1-基]甲酮三氟乙酸鹽與實施例1類似，由可商業獲得的試劑3，5-二甲基異唑-4-甲醛、(三苯基正膦亞基)乙酸甲酯、N-(甲氧基甲基)-N-(三甲基甲矽烷基甲基)苄胺、1-(2，5-二甲苯基)哌嗪和3，5-二甲基異唑-4-磺醯氯獲得[1-(3，5-二甲基異唑-4-磺醯基)-3，4-反式-4-(3，5-二甲基異唑-4-基)吡咯烷-3-基]-[4-(2，5-二甲苯基)哌嗪-1-基]甲酮三氟乙酸鹽。C27H35N5O5S.C2HF3O2(655.70)，LCMS(ESI)542.3(M+H+)。實施例104[3，4-反式-4-(3，5-二甲基異唑-4-基)-1-(3-甲氧基苯磺醯基)吡咯烷-3-基]-[4-(2，5-二甲苯基)哌嗪-1-基]甲酮三氟乙酸鹽與實施例1類似，由可商業獲得的試劑3，5-二甲基異唑-4-甲醛、(三苯基正膦亞基)乙酸甲酯、N-(甲氧基甲基)-N-(三甲基甲矽烷基甲基)苄胺、1-(2，5-二甲苯基)哌嗪和3-甲氧基苯磺醯氯獲得[3，4-反式-4-(3，5-二甲基異唑-4-基)-1-(3-甲氧基苯磺醯基)吡咯烷-3-基]-[4-(2，5-二甲苯基)哌嗪-1-基]甲酮三氟乙酸鹽。C29H36N4O5S.C2HF3O2.C2HF3O2(666.72)，LCMS(ESI)553.3(M+H+)。實施例105[3，4-反式-4-(3，5-二甲基異唑-4-基)-1-(吡啶-3-磺醯基)吡咯烷-3-基]-[4-(2，5-二甲苯基)哌嗪-1-基]甲酮三氟乙酸鹽與實施例1類似，由可商業獲得的試劑3，5-二甲基異唑-4-甲醛、(三苯基正膦亞基)乙酸甲酯、N-(甲氧基甲基)-N-(三甲基甲矽烷基甲基)苄胺、1-(2，5-二甲苯基)哌嗪和吡啶-3-磺醯氯獲得[3，4-反式-4-(3，5-二甲基異唑-4-基)-1-(吡啶-3-磺醯基)吡咯烷-3-基]-[4-(2，5-二甲苯基)哌嗪-1-基]甲酮三氟乙酸鹽。C27H33N5O4S.C2HF3O2(637.68)，LCMS(ESI)524.2(M+H+)。實施例106[1-(3，5-二甲基異唑-4-磺醯基)-3，4-反式-4-(2，6-二甲苯基)吡咯烷-3-基]-[4-(2，5-二甲苯基)哌嗪-1-基]甲酮三氟乙酸鹽與實施例1類似，由可商業獲得的試劑2，3-二甲基苯甲醛、(三苯基正膦亞基)乙酸甲酯、N-(甲氧基甲基)-N-(三甲基甲矽烷基甲基)苄胺、1-(2，5-二甲苯基)哌嗪和3，5-二甲基異唑-4-磺醯氯獲得[1-(3，5-二甲基異唑-4-磺醯基)-3，4-反式-4-(2，6-二甲苯基)吡咯烷-3-基]-[4-(2，5-二甲苯基)哌嗪-1-基]甲酮三氟乙酸鹽。C30H38N4O4S.C2HF3O2(664.75)，LCMS(ESI)551.3(M+H+)。實施例107[1-(3，5-二甲基異唑-4-磺醯基)-3，4-反式-4-(4-甲基-3，4-二氫-2H-苯並[1，4]嗪-7-基)吡咯烷-3-基]-[4-(2，5-二甲苯基)哌嗪-1-基]甲酮三氟乙酸鹽與實施例1類似，由可商業獲得的試劑4-甲基-3，4-二氫-2H-苯並[1，4]嗪-7-甲醛、(三苯基正膦亞基)乙酸甲酯、N-(甲氧基甲基)-N-(三甲基甲矽烷基甲基)苄胺、1-(2，5-二甲苯基)哌嗪和3，5-二甲基異唑-4-磺醯氯獲得[1-(3，5-二甲基異唑-4-磺醯基)-3，4-反式-4-(4-甲基-3，4-二氫-2H-苯並[1，4]嗪-7-基)吡咯烷-3-基]-[4-(2，5-二甲苯基)哌嗪-1-基]甲酮三氟乙酸鹽。C31H39N5O5S.C2HF3O2(707.76)，LCMS(ESI)594.2(M+H+)。實施例108[3，4-反式-4-苯並[1，3]二氧雜環戊烯-4-基-1-(3，5-二甲基異唑-4-磺醯基)吡咯烷-3-基]-[4-(2，5-二甲苯基)哌嗪-1-基]甲酮三氟乙酸鹽與實施例1類似，由可商業獲得的試劑4-甲基-3，4-二氫-2H-苯並[1，4]嗪-7-甲醛、(三苯基正膦亞基)乙酸甲酯、N-(甲氧基甲基)-N-(三甲基甲矽烷基甲基)苄胺、1-(2，5-二甲苯基)哌嗪和3，5-二甲基異唑-4-磺醯氯獲得[3，4-反式-4-苯並[1，3]二氧雜環戊烯-4-基-1-(3，5-二甲基異唑-4-磺醯基)吡咯烷-3-基]-[4-(2，5-二甲苯基)哌嗪-1-基]甲酮三氟乙酸鹽。C29H34N4O6S.C2HF3O2(680.71)，LCMS(ESI)567.2(M+H+)。實施例109[4-(2，5-二甲苯基)哌嗪-1-基]-[1-(3-甲氧基苯磺醯基)-3，4-反式-4-(4-甲基-3，4-二氫-2H-苯並[1，4]嗪-7-基)吡咯烷-3-基]甲酮三氟乙酸鹽與實施例1類似，由可商業獲得的試劑4-甲基-3，4-二氫-2H-苯並[1，4]嗪-7-甲醛、(三苯基正膦亞基)乙酸甲酯、N-(甲氧基甲基)-N-(三甲基甲矽烷基甲基)苄胺、1-(2，5-二甲苯基)哌嗪和3，5-二甲基異唑-4-磺醯氯獲得[4-(2，5-二甲苯基)哌嗪-1-基]-[1-(3-甲氧基苯磺醯基)-3，4-反式-4-(4-甲基-3，4-二氫-2H-苯並[1，4]嗪-7-基)吡咯烷-3-基]甲酮三氟乙酸鹽。C33H40N4O5S.C2HF3O2(718.80)，LCMS(ESI)605.2(M+H+)。利用方法B合成的實施例實施例110[4-(2，5-二甲苯基)哌嗪-1-基]-[1-(3-甲氧基苯磺醯基)-3，4-反式-4-噻吩-3-基吡咯烷-3-基]甲酮三氟乙酸鹽3，4-反式-4-噻吩-3-基吡咯烷-3-羧酸甲酯三氟乙酸鹽將2.0g1-苄基-4-噻吩-3-基吡咯烷-3-羧酸甲酯(與實施例1類似，由可商業獲得的試劑噻吩-2-甲醛、(三苯基正膦亞基)乙酸甲酯和N-(甲氧基甲基)-N-(三甲基甲矽烷基甲基)苄胺製備)溶於30ml無水乙腈，並且在室溫下加入0.90ml氯甲酸2，2，2-三氯乙酯。於室溫攪拌30分鐘後，在真空下除去乙腈並且用40ml冰醋酸吸收剩餘物。加入845mg鋅，並且在室溫下攪拌該反應混合物。2小時後，過濾反應混合物並且用二氯甲烷清洗，然後在真空下濃縮濾出液。剩餘物與100ml甲苯混合併在真空下濃縮。剩餘物通過RP-HPLC純化。獲得2.2g油狀的3，4-反式-4-噻吩-3-基吡咯烷-3-羧酸甲酯三氟乙酸鹽。C10H13NO2S.C2HF3O2(325.30)，LCMS(ESI)212.2(M+H+).1-(3-甲氧基苯磺醯基)-3，4-反式-4-噻吩-3-基吡咯烷-3-羧酸甲酯將1.1gof3，4-反式-4-噻吩-3-基吡咯烷-3-羧酸甲酯三氟乙酸鹽溶於20mlN，N-二甲基甲醯胺，並且加入2.7ml三乙胺和1.0g3-甲氧基苯磺醯氯。於室溫攪拌30分鐘後，加入100ml乙酸乙酯稀釋該反應混合物並且用飽和碳酸氫鈉溶液清洗3次，每次使用30ml。有機相在MgSO4上乾燥並且在真空下除去溶劑。獲得900mg油狀的1-(3-甲氧基苯磺醯基)-3，4-反式-4-噻吩-3-基吡咯烷-3-羧酸甲酯。C17H19NO5S2(381.47)，LCMS(ESI)382.3(M+H+)。1-(3-甲氧基苯磺醯基)-3，4-反式-4-噻吩-3-基吡咯烷-3-羧酸將900mg1-(3-甲氧基苯磺醯基)-3，4-反式-4-噻吩-3-基吡咯烷-3-羧酸甲酯溶於10ml四氫呋喃與5ml水的混合物中，並且加入280g氫氧化鋰。在室溫下攪拌該反應混合物。1小時後，加入幾滴濃鹽酸酸化該反應混合物。該反應混合物用乙酸乙酯萃取3次，每次使用50ml。合併的有機相在MgSO4上乾燥並且在真空下除去溶劑。獲得800mg油狀的1-(3-甲氧基苯磺醯基)-3，4-反式-4-噻吩-3-基吡咯烷-3-羧酸。C16H17NO5S2(367.45)，LCMS(ESI)368.3(M+H+)。[4-(2，5-二甲苯基)哌嗪-1-基]-[1-(3-甲氧基苯磺醯基)-3，4-反式-4-噻吩-3-基吡咯烷-3-基]甲酮三氟乙酸鹽將800mg1-(3-甲氧基苯磺醯基)-3，4-反式-4-噻吩-3-基吡咯烷-3-羧酸、0.4ml三乙胺和440mg1-(2，5-二甲苯基)哌嗪溶於15mlN，N-二甲基甲醯胺，並且分次加入750mg四氟硼酸O-[氰基(乙氧基羰基)亞甲基氨基]-1，1，3，3-四甲基。在室溫下攪拌該反應混合物。1小時後，加入100ml乙酸乙酯稀釋該反應混合物並且用飽和碳酸氫鈉溶液清洗3次，每次使用30ml飽和碳酸氫鈉溶液。有機相在MgSO4上乾燥並且在真空下除去溶劑。剩餘物通過RP-HPLC純化。獲得320mg冷凍乾燥的[4-(2，5-二甲苯基)哌嗪-1-基]-[1-(3-甲氧基苯磺醯基)-3，4-反式-4-噻吩-3-基吡咯烷-3-基]甲酮三氟乙酸鹽。C28H33N3O4S2.C2HF3O2(653.74)；LCMS(ESI)540.6(M+H+)。實施例111[1-(3，5-二甲基異唑-4-磺醯基)-3，4-反式-4-噻吩-3-基吡咯烷-3-基]-[4-(2，5-二甲苯基)哌嗪-1-基]甲酮三氟乙酸鹽與實施例110類似，由可商業獲得的試劑噻吩-2-甲醛、(三苯基正膦亞基)乙酸甲酯、N-(甲氧基甲基)-N-(三甲基甲矽烷基甲基)苄胺、1-(2，5-二甲苯基)哌嗪和3，5-二甲基異唑-4-磺醯氯獲得[1-(3，5-二甲基異唑-4-磺醯基)-3，4-反式-4-噻吩-3-基吡咯烷-3-基]-[4-(2，5-二甲苯基)哌嗪-1-基]甲酮三氟乙酸鹽。C26H32N4O4S2.C2HF3O2(642.72)，LCMS(ESI)529.3(M+H+)。實施例112[1-(3，5-二甲基異唑-4-磺醯基)-3，4-反式-4-吡啶-3-基吡咯烷-3-基]-[4-(2，5-二甲苯基)哌嗪-1-基]甲酮三氟乙酸鹽與實施例110類似，由可商業獲得的試劑吡啶-3-甲醛、(三苯基正膦亞基)乙酸甲酯、N-(甲氧基甲基)-N-(三甲基甲矽烷基甲基)苄胺、1-(2，5-二甲苯基)哌嗪和3，5-二甲基異唑-4-磺醯氯獲得[1-(3，5-二甲基異唑-4-磺醯基)-3，4-反式-4-吡啶-3-基吡咯烷-3-基]-[4-(2，5-二甲苯基)哌嗪-1-基]甲酮三氟乙酸鹽。C27H33N5O4S.C2HF3O2(637.68)，LCMS(ESI)524.3(M+H+)。實施例113[4-(2，5-二甲苯基)哌嗪-1-基]-[1-(吡啶-3-磺醯基)-3，4-反式-4-吡啶-3-基吡咯烷-3-基]甲酮三氟乙酸鹽與實施例110類似，由可商業獲得的試劑吡啶-3-甲醛、(三苯基正膦亞基)乙酸甲酯、N-(甲氧基甲基)-N-(三甲基甲矽烷基甲基)苄胺、1-(2，5-二甲苯基)哌嗪和吡啶-3-磺醯氯獲得[4-(2，5二甲苯基)哌嗪-1-基]-[1-(吡啶-3-磺醯基)-3，4-反式-4-吡啶-3-基吡咯烷-3-基]甲酮三氟乙酸鹽。C27H31N5O3S.C2HF3O2(619.67)，LCMS(ESI)506.3(M+H+)。實施例114[4-(2，5-二甲苯基)哌嗪-1-基]-[3，4-反式-4-呋喃-3-基-1-(3-甲氧基苯磺醯基)吡咯烷-3-基]甲酮三氟乙酸鹽與實施例110類似，由可商業獲得的試劑呋喃-2-甲醛、(三苯基正膦亞基)乙酸甲酯、N-(甲氧基甲基)-N-(三甲基甲矽烷基甲基)苄胺、1-(2，5-二甲苯基)哌嗪和3-甲氧基苯磺醯氯獲得[4-(2，5-二甲苯基)哌嗪-1-基]-[3，4-反式-4-呋喃-3-基-1-(3-甲氧基苯磺醯基)吡咯烷-3-基]甲酮三氟乙酸鹽。C28H33N3O5S.C2HF3O2(637.68)，LCMS(ESI)524.3(M+H+)。實施例115[1-(3，5-二甲基異唑-4-磺醯基)-3，4-反式-4-呋喃-3-基吡咯烷-3-基]-[4-(2，5-二甲苯基)哌嗪-1-基]甲酮三氟乙酸鹽與實施例110類似，由可商業獲得的試劑呋喃-2-甲醛、(三苯基正膦亞基)乙酸甲酯、N-(甲氧基甲基)-N-(三甲基甲矽烷基甲基)苄胺、1-(2，5-二甲苯基)哌嗪和3，5-二甲基異唑-4-磺醯氯獲得[1-(3，5-二甲基異唑-4-磺醯基)-3，4-反式-4-呋喃-3-基吡咯烷-3-基]-[4-(2，5-二甲苯基)哌嗪-1-基]甲酮三氟乙酸鹽。C26H32N4O5S.C2HF3O2(626.66)，LCMS(ESI)513.3(M+H+)。實施例116[4-(2，5-二甲苯基)哌嗪-1-基]-[3，4-反式-4-呋喃-3-基-1-(吡啶-3-磺醯基)吡咯烷-3-基]甲酮三氟乙酸鹽與實施例110類似，由可商業獲得的試劑呋喃2-甲醛、(三苯基正膦亞基)乙酸甲酯、N-(甲氧基甲基)-N-(三甲基甲矽烷基甲基)苄胺、1-(2，5-二甲苯基)哌嗪和吡啶-3-磺醯氯獲得[4-(2，5-二甲苯基)哌嗪-1-基]-[3，4-反式-4-呋喃-3-基-1-(吡啶-3-磺醯基)吡咯烷-3-基]甲酮三氟乙酸鹽。C26H30N4O4S.C2HF3O2(608.64)，LCMS(ESI)495.2(M+H+)。通過方法D合成的實施例實施例117[4-(2，5-二甲苯基)哌嗪-1-基]-[3，4-順式-4-苯基-1-(噻吩-2-磺醯基)吡咯烷-3-基]甲酮(Z)-3-苯基丙烯酸甲酯在氬氣氛下將9.4g18-冠醚-6和1.7ml[二(2，2，2-三氟乙氧基)磷醯基]乙酸甲酯溶於120ml無水四氫呋喃並且冷卻到-78℃。將14.3ml二(三甲基甲矽烷基)醯胺鈉於甲苯的0.5摩爾溶液加入該混合物，接著加入0.85ml苯甲醛。於-78℃攪拌30分鐘後，加入飽和氯化銨溶液使該反應混合物淬火併且分5次，每次使用50ml乙酸乙酯萃取。合併的有機相在MgSO4上乾燥並且在真空下除去溶劑。剩餘物以正庚烷∶乙酸乙酯＝20∶1為洗脫劑在矽膠上純化。獲得1.1g油狀的(Z)-3-苯基丙烯酸甲酯。C10H10O2(162.19)，LCMS(ESI)163.2(M+H+).Rf(正庚烷∶乙酸乙酯＝2∶1)＝0.62，烯屬質子的偶合常數在1H-NMR中為12Hz。(Z)-3-苯基丙烯酸將1.1g(Z)-3-苯基丙烯酸甲酯溶於30ml四氫呋喃和10ml水的混合物中，加入340mg氫氧化鋰。該混合物在60℃下攪拌。4小時後，該反應混合物通過加入1摩爾鹽酸溶液酸化並且用乙酸乙酯萃取5次，每次使用50ml乙酸乙酯。合併的有機相在MgSO4上乾燥並且在真空下除去溶劑。獲得900mg油狀(Z)-3-苯基丙烯酸。C9H8O2(148.16)，LCMS(ESI)149.2(M+H+)，烯屬質子的偶合常數在1H-NMR中為12Hz。1-苄基-3，4-順式-4-苯基吡咯烷-3-羧酸三氟乙酸鹽在0C下將2ml三氟乙酸於二氯甲烷的1摩爾溶液滴入5.0gN-(甲氧基甲基)-N-(三甲基甲矽烷基甲基)苄胺和3g(Z)-3-苯基丙烯酸於50ml二氯甲烷的溶液中。於室溫攪拌1小時後，在真空下除去溶劑並且通過RP-HPLC純化剩餘物。獲得1.14g無色油狀的1-苄基-3，4-順式-4-苯基吡咯烷-3-羧酸三氟乙酸鹽。C18H19NO2.C2HF3O2(395.38)，LCMS(ESI)282.2(M+H+).(1-苄基-3，4-順式-4-苯基吡咯烷-3-基)-[4-(2，5-二甲苯基)哌嗪-1-基]甲酮三氟乙酸鹽將1.14g1-苄基-3，4-順式-4-苯基吡咯烷-3-羧酸三氟乙酸鹽、980mg1-(2，5-二甲苯基)哌嗪、3.0mlN，N-二異丙基乙胺、840mg1-羥基-7-偶氮苯並三唑和2.4g六氟磷酸O-(7-氮雜苯並三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基溶於20mlN，N-二甲基甲醯胺並且在室溫下攪拌1小時。然後加入100ml乙酸乙酯稀釋該反應混合物並且用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌。分離有機相併且在MgSO4上乾燥，並且在真空下除去溶劑。剩餘物通過RP-HPLC純化。獲得940mg冷凍乾燥的無色(1-苄基-3，4-順式-4-苯基吡咯烷-3-基)-[4-(2，5-二甲苯基)哌嗪-1-基]甲酮三氟乙酸鹽。C30H35N3O.C2HF3O2(567.65)，LCMS(ESI)454.6(M+H+)。[4-(2，5-二甲苯基)哌嗪-1-基]-(3，4-順式-4-苯基吡咯烷-3-基)甲酮三氟乙酸鹽將940mg(1-苄基-3，4-順式-4-苯基吡咯烷-3-基)-[4-(2，5-二甲苯基)哌嗪-1-基]甲酮三氟乙酸鹽溶於10ml甲醇，50mg溼度20％的炭載氫氧化鈀。該混合物在5巴的氫氣氛下攪拌24小時。然後通過C鹽濾出催化劑並且用乙酸乙酯清洗，在真空下濃縮濾出液。獲得1.1g無色油狀的[4-(2，5-二甲苯基)哌嗪-1-基]-(3，4-順式-4-苯基吡咯烷-3-基)-甲酮三氟乙酸鹽。C23H29N3O.C2HF3O2(477.53)，LCMS(ESI)364.5(M+H+)。[4-(2，5-二甲苯基)哌嗪-1-基]-[3，4-順式-4-苯基-1-(噻吩-2-磺醯基)吡咯烷-3-基]甲酮將200mg[4-(2，5-二甲苯基)哌嗪-1-基]-(3，4-順式-4-苯基吡咯烷-3-基)甲酮三氟乙酸鹽、200μlN，N-二異丙基乙胺和100mg2-噻吩磺醯氯溶於10mlN，N-二甲基甲醯胺中並且在室溫下攪拌。1小時後，加入100ml乙酸乙酯稀釋該反應混合物並且先用50ml飽和碳酸氫鈉溶液清洗，然後用水清洗3次，每次用水50ml。分離有機相併且在MgSO4上乾燥，在真空下除去溶劑，以正庚烷∶乙酸乙酯＝20∶1→10∶1→5∶1→2∶1為洗脫劑在矽膠上純化剩餘物。獲得120mg白色非晶態固體狀的[4-(2，5-二甲苯基)哌嗪-1-基]-[3，4-順式-4-苯基-1-(噻吩-2-磺醯基)吡咯烷-3-基]甲酮。C27H31N3O3S2(509.69)，LCMS(ESI)510.1(M+H+)。利用手性分相色譜(chiralphasechromatography)將[4-(2，5-二甲苯基)哌嗪-1-基]-[3，4-順式-4-苯基-1-(噻吩-2-磺醯基)吡咯烷-3-基]甲酮的外消旋物分離為對映體。獲得實施例117A[4-(2，5-二甲苯基)哌嗪-1-基]-[(3R，4R)/(3S，4S)-4-苯基-1-(噻吩-2-磺醯基)吡咯烷-3-基]甲酮(ChiracelOJ/37250×4.6mm，洗脫劑甲醇，Rt＝9.4min)和實施例117B[4-(2，5-二甲苯基)哌嗪-1-基]-[(3S，4S)/(3R，4R)-4-苯基-1-(噻吩-2-磺醯基)吡咯烷-3-基]甲酮(ChiracelOJ/37250×4.6mm，洗脫劑甲醇，Rt＝14.9min)。實施例118[1-(3，5-二甲基異唑-4-磺醯基)-3，4-順式-4-苯基吡咯烷-3-基]-[4-(2，5-二甲苯基)哌嗪-1-基]甲酮三氟乙酸鹽與實施例117類似，由可商業獲得的試劑苯甲醛、[二(2，2，2-三氟乙氧基)磷醯基]乙酸甲酯、N-(甲氧基甲基)-N-(三甲基甲矽烷基甲基)苄胺、1-(2，5-二甲苯基)哌嗪和3，5-二甲基異唑-4-磺醯氯獲得[1-(3，5-二甲基異唑-4-磺醯基)-3，4-順式-4-苯基吡咯烷-3-基]-[4-(2，5-二甲苯基)哌嗪-1-基]甲酮三氟乙酸鹽。C28H34N4O4S.C2HF3O2(636.70)，LCMS(ESI)523.3(M+H+)。實施例119[4-(2，5-二甲苯基)哌嗪-1-基]-[1-(3-甲氧基苯磺醯基)-3，4-順式-4-苯基吡咯烷-3-基]甲酮三氟乙酸鹽與實施例117類似，由可商業獲得的試劑苯甲醛、[二(2，2，2-三氟乙氧基)磷醯基]乙酸甲酯、N-(甲氧基甲基)-N-(三甲基甲矽烷基甲基)苄胺、1-(2，5-二甲苯基)哌嗪和3-甲氧基苯磺醯氯獲得[4-(2，5-二甲苯基)哌嗪-1-基]-[1-(3-甲氧基苯磺醯基)-3，4-順式-4-苯基吡咯烷-3-基]甲酮三氟乙酸鹽。C30H35N3O4S.C2HF3O2(647.72)，LCMS(ESI)534.3(M+H+)。利用手性分相色譜將[[4-(2，5-二甲苯基)哌嗪-1-基]-[1-(3-甲氧基苯磺醯基)-3，4-順式-4-苯基吡咯烷-3-基]甲酮三氟乙酸鹽的外消旋物分離為對映體。獲得實施例119A[4-(2，5-二甲苯基)-哌嗪-1-基]-[1-(3-甲氧基苯磺醯基)-(3R，4R)/(3S，4S)-順-4-苯基-吡咯烷-3-基]甲酮(ChiracelOJ/15250×4.6mm，洗脫劑甲醇，Rt＝9.8min)和實施例119B[4-(2，5-二甲苯基)哌嗪-1-基]-[1-[(3-甲氧基苯磺醯基)-[(3S，4S)/(3R，4R)-順-4-苯基吡咯烷-3-基]甲酮(ChiracelOJ/15250×4.6mm，洗脫劑甲醇，Rt＝17.3+min)。實施例120[4-(2，5-二甲苯基)哌嗪-1-基]-[3，4-順式-4-苯基-1-(吡啶-3-磺醯基)吡咯烷-3-基]甲酮三氟乙酸鹽與實施例117類似，由可商業獲得的試劑苯甲醛、[二(2，2，2-三氟乙氧基)磷醯基]乙酸甲酯、N-(甲氧基甲基)-N-(三甲基甲矽烷基甲基)苄胺、1-(2，5-二甲苯基)哌嗪和吡啶-3-磺醯氯獲得[4-(2，5-二甲苯基)哌嗪-1-基]-[3，4-順式-4-苯基-1-(吡啶-3-磺醯基)吡咯烷-3-基]甲酮三氟乙酸鹽。C28H32N4O3S.C2HF3O2(618.68)，LCMS(ESI)505.2(M+H+)。權利要求1.式I的化合物和它們的生理耐受的鹽其中R1為(C1-C6)-烷基，其中烷基中的一個或多個氫可以被氟取代，或苯基，(C1-C8)-亞烷基-苯基，雜環，(C1-C8)-亞烷基-雜環，其中的苯基或雜環基可以被F、Cl、Br、NO2、COO-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-亞烷基-O-(C1-C6)-烷基、OCF3、(C1-C6)-烷基、CO-(C1-C6)-烷基、苯基、SCF3、SF5取代一次或多次；R2為(C1-C6)-烷基，苯基，(C1-C8)-亞烷基-苯基，雜環，(C1-C8)-亞烷基-雜環，其中的苯基或雜環基可以被F、Cl、Br、NO2、COO-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-亞烷基-O-(C1-C6)-烷基、OCF3、(C1-C6)-烷基、CO-(C1-C6)-烷基、苯基、SCF3、SF5取代一次或多次；R3，R4，R5彼此獨立地為H，F，Cl，Br，NO2，COO-(C1-C6)-烷基，(C1-C6)-亞烷基-O-(C1-C6)-烷基，OCF3，(C1-C6)-烷基，CO-(C1-C6)-烷基，苯基，SCF3，SF5；其中下述四種結構式化合物排除在外2.如權利要求1所述的式I化合物和它們的生理耐受的鹽，其中各基團的意義為R1為(C1-C6)-烷基，其中烷基中的一個或多個氫可以被氟取代，或苯基，(C1-C8)-亞烷基-苯基，雜環，(C1-C8)-亞烷基-雜環，其中的苯基或雜環基可以被F、Cl、Br、NO2、COO-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-亞烷基-O-(C1-C6)-烷基、OCF3、(C1-C6)-烷基、CO-(C1-C6)-烷基、苯基、SCF3、SF5取代一次或多次；R2為苯基，雜環，其中的苯基或雜環基可以被F、Cl、Br、NO2、COO-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-亞烷基-O-(C1-C6)-烷基、OCF3、(C1-C6)-烷基、CO-(C1-C6)-烷基、苯基、SCF3、SF5取代一次或多次；R3，R4，R5彼此獨立地為H，F，Cl，Br，NO2，COO-(C1-C6)-烷基，(C1-C6)-亞烷基-O-(C1-C6)-烷基，OCF3，(C1-C6)-烷基，CO-(C1-C6)-烷基，苯基，SCF3，SF5；其中下述四種結構式化合物排除在外3.如權利要求1或2所述的式I化合物和它們的生理耐受的鹽，其具有結構Ia其中一個或多個基團具有下述意義R1為(C1-C6)-烷基，其中烷基中的一個或多個氫可以被氟取代，或苯基，(C1-C8)-亞烷基-苯基，雜環，(C1-C8)-亞烷基-雜環，其中的苯基或雜環基可以被F、Cl、Br、NO2、COO-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-亞烷基-O-(C1-C6)-烷基、OCF3、(C1-C6)-烷基、CO-(C1-C6)-烷基、苯基、SCF3、SF5取代一次或多次；R2為苯基，雜環，其中的苯基或雜環基可以被F、Cl、Br、NO2、COO-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-亞烷基-O-(C1-C6)-烷基、OCF3、(C1-C6)-烷基、CO-(C1-C6)-烷基、苯基、SCF3、SF5取代一次或多次；R3，R4彼此獨立地為H，F，Cl，Br，NO2，COO-(C1-C6)-烷基，(C1-C6)-亞烷基-O-(C1-C6)-烷基，OCF3，(C1-C6)-烷基，CO-(C1-C6)-烷基，苯基，SCF3，SF5；其中下式化合物排除在外4.如權利要求1或2所述的式I化合物或權利要求3所述的式Ia化合物和它們的生理耐受的鹽，其中一個或多個基團具有下述意義R1為(C1-C6)-烷基，其中烷基中的-個或多個氫可以被氟取代，或苯基，(C1-C8)-亞烷基-苯基，雜環，(C1-C8)-亞烷基-雜環，其中的苯基或雜環基可以被F、Cl、Br、NO2、COO-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-亞烷基-O-(C1-C6)-烷基、OCF3、(C1-C6)-烷基、CO-(C1-C6)-烷基、苯基、SCF3、SF5取代一次或多次，而且雜環選自噻吩、喹啉、二唑、異唑和吡啶並且可與苯環稠和；R2為苯基，雜環，其中的苯基或雜環基可以被F、Cl、Br、NO2、COO-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-亞烷基-O-(C1-C6)-烷基、OCF3、(C1-C6)-烷基、CO-(C1-C6)-烷基、苯基、SCF3、SF5取代一次或多次，而且雜環選自間二氧雜環戊烯、四氫呋喃、異唑、嗪、噻吩和吡啶並且可以與苯環稠和；R3，R4彼此獨立地為H，F，Cl，Br，NO2，COO-(C1-C6)-烷基，(C1-C6)-亞烷基-O-(C1-C6)-烷基，OCF3，(C1-C6)-烷基，CO-(C1-C6)-烷基，苯基，SCF3，SF5；其中下式化合物排除在外5.如權利要求1-4中一項或多項所述的化合物的用途，用於產生藥物。6.藥物，其包含如權利要求1-4中一項或多項所述的一種或多種化合物。7.藥物，其包含如權利要求1-4中一項或多項所述的一種或多種化合物和至少一種其它活性成分。8.如權利要求7所述的藥物，其中所述的其它活性成分包含一種或多種抗糖尿病藥物、降血糖活性成分、HMGCoA還原酶抑制劑、膽固醇吸收抑制劑、PPARγ激動劑、PPARα激動劑、PPARα/γ激動劑、貝特類藥物、MTP抑制劑、膽汁酸吸收抑制劑、CETP抑制劑、高分子型膽汁酸吸附劑、LDL受體誘導劑、ACAT抑制劑、抗氧化劑、脂蛋白脂肪酶抑制劑、ATP-檸檬酸裂解酶抑制劑、角鯊烯合成酶抑制劑、脂蛋白(a)拮抗劑、脂肪酶抑制劑、胰島素類、磺醯脲類、雙胍類、美格列奈類、噻唑烷二酮類、α-葡糖苷酶抑制劑、作用於β細胞的ATP-依賴性鉀通道的活性成分、CART激動劑、NPY激動劑、MC4激動劑、增食因子激動劑、H3激動劑、TNF激動劑、CRF激動劑、CRFBP拮抗劑、優洛可定激動劑、β3激動劑、MSH(黑色素細胞-刺激激素)激動劑、CCK激動劑、5-羥色胺再攝取抑制劑、混合型5-羥色胺能和去甲腎上腺素能化合物、5HT激動劑、鈴蟾肽激動劑、甘丙素拮抗劑、生長激素、生長激素-釋放化合物、TRH激動劑、解偶聯蛋白2或3調節劑、瘦素激動劑、DA激動劑(溴隱亭、Doprexin)、脂肪酶/澱粉酶抑制劑、PPAR調節劑、RXR調節劑或TR-β激動劑或安非他明。9.如權利要求1-3中一項或多項所述的化合物的用途，用於產生提高血液中HDL的藥物。10.如權利要求1-4中一項或多項所述的化合物的用途，用於產生治療血脂異常的藥物。11.如權利要求1-4中一項或多項所述的化合物的用途，用於產生治療心血管系統疾病的藥物。12.權利要求1-4中一項或多項所述的化合物的用途，用於產生治療動脈硬化症狀的藥物。13.如權利要求1-4中一項或多項所述的化合物的用途，用於產生治療代謝症候群的藥物。14.如權利要求1-4中一項或多項所述的化合物的用途，用於產生治療糖尿病的藥物。15.產生包含一種或多種如權利要求1-4中一項或多項所述化合物的藥物的方法，其包括混合活性成分與適合藥用的載體，以及將該混合物轉化為適於施用的形式。全文摘要本發明涉及取代的磺醯基吡咯烷類和它們的生理可接受的鹽。本發明還涉及式(I)的化合物和其生理可接受的鹽，其中的取代基如說明書所述定義。本發明的化合物例如適合用作提高HDL的藥物。文檔編號C07D413/12GK101115732SQ200580045824公開日2008年1月30日申請日期2005年12月21日優先權日2005年1月4日發明者S·凱爾,H-L·舍費爾,M·格萊恩,S·居斯雷根,W·文德勒,M·艾斯文申請人:塞諾菲—安萬特股份有限公司