苯並咪唑衍生物,它們的製備方法以及它們的治療應用的製作方法

2023-06-09 02:26:16 2

專利名稱：苯並咪唑衍生物,它們的製備方法以及它們的治療應用的製作方法
技術領域：
本發明的目的是苯並咪唑衍生物，它們的製備方法以及它們的治療應用。
本發明的目的是滿足下式(I)的化合物 式中R1代表氫原子、(C1-C4)烷基、滷素原子、硝基或(C1-C4)烷氧基，R2和R2』各自代表氫原子或(C1-C4)烷基，X代表氮原子或碳原子，n等於1或2，m等於1或2，並且在X代表氮原子的情況下R3代表氫原子或(C1-C4)烷基，以便給出含有季銨的式(I)化合物，或R3不存在，以便給出含有仲胺或叔胺的式(I)化合物，R4代表氫原子，(C1-C6)烷基，(C3-C7)環烷基，任選被(C1-C4)烷基或-COOR基團取代的(C3-C7)雜環烷基，其中R代表(C1-C6)烷基，-(CH2)P-雜芳基，其中p可以是0-4，並且其中雜芳基選自吡啶基、氨基吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、咪唑基和噻吩基，所述的雜芳基任選地被(C1-C4)烷基取代，雜芳基羰基，這種雜芳基選自呋喃基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基和咪唑基，苯基羰基，這種苯基任選地被滷素原子取代，(C1-C6)烷基羰基，-(CH2)PCOOR基團，其中p可以是0-4，並且其中R代表(C1-C6)烷基，苯基磺醯基，這種苯環任選地被滷素原子、三氟甲基、(C1-C4)烷基、硝基或(C1-C4)烷氧基取代，或-(CH2)P-苯基，其中p可以是0-4，並且其中苯基在鄰位和/或間位和/或對位任選地被1-3個基團取代，這些基團各自選自(C1-C4)烷基、硝基、氨基、羥基、滷素原子、三氟甲基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷氧基-苯基、(C1-C4)烷基氨基、(C1-C4)二烷基氨基、-NHCHO基團或-NHCOR』，其中R』代表(C1-C4)烷氧基或(C1-C4)烷基，這個(C1-C4)烷基可以被二甲基氨基取代，並且在X代表碳原子的情況下R3代表氫原子，-NR5R6基團、-N(R5)3+基團、-NHCOR7基團、-CONHR5基團、-COR7基團、-NHCONH2基團、OH基團或-CH2OH基團，R4代表氫原子，-(CH2)P-苯基，其中p可以是0-4，並且其中苯基任選地被1-3個基團取代，這些基團各自選自(C1-C4)烷基、硝基、氨基、滷素原子、三氟甲基或(C1-C4)烷氧基，-(CH2)P-雜芳基，其中p可以是0-4，並且其中雜芳基選自任選地被(C1-C4)烷基取代的咪唑基、吡啶基、氨基吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基，或-(CH2)tNR7R8基團，其中t等於0或1，其條件是當R4代表-NR7R8基團時，R3不同於-NR5R6、-NHCOR7、-NHCONH2和-OH基團，R5和R6各自代表氫原子或(C1-C4)烷基，R7和R8各自代表(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷氧基，或它們一起構成飽和環，含有5-7環原子，並且任選地含有補充的氮原子，例如形成哌啶-1-基、吡咯烷-1-基或.哌嗪-1-基，這些環的碳原子或氮原子，其中包括與R7和R8連接的氮原子可以被(C1-C4)烷基或-COOR」基團取代，形成一種季銨，式中R」代表苯基或(C1-C4)烷基苯基，其中兩種化合物除外，其中R1＝R2＝R2』＝R3＝H，X＝C，n＝m＝1和R4代表咪唑-4-基或者5-甲基-咪唑-4-基。
這兩種化合物已在專利申請EP 646 583中公開，如表中第16和17號化合物作為5-HT3和5-HT4類血清素激活受體的配體。
式(I)化合物可以含有一個或多個非對稱碳原子。因此，它們可以對映異構體或非對映異構體形式存在。這些對映異構體、非對映異構體，以及它們的混合物，其中包括外消旋混合物，構成本發明的部分。
本發明的這些化合物可以鹼或與藥用酸的加成鹽形式存在。這樣一些加成鹽也構成本發明的部分。
在本發明的範圍內，應當理解-(Cq-Cr)烷基，含有q和r個碳原子的直鏈或支鏈飽和脂族基團，q和r是整數；具體可以列舉甲基、乙基、丙基、異丙基、正-丙基、丁基、異丁基、叔丁基、正-丁基、戊基等；-滷素原子，氟、氯、溴或碘；-(C3-C7)環烷基，含有3-7個碳原子的環烷基；具體可以列舉環丙基、環丁基、環戊基、環己基或環庚基；-(C3-C7)雜環烷基，含有3-7個碳原子以及一個或多個雜原子例如氮原子的環烷基；具體可以列舉哌啶基；-(C1-C4)烷氧基-苯基，式-O-(CH2)x-苯基基團，其中x可以是1-4。
本發明目的式(I)化合物中可以列舉下述優選化合物，其中R1代表氫原子、(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷氧基，R2代表氫原子或(C1-C4)烷基，R2』代表氫原子，X代表氮原子，n等於1或2，m等於1或2，R3代表氫原子，給出含有季銨的式(I)化合物，或R3不存在，給出含有仲胺或叔胺的式(I)化合物，R4代表氫原子，
(C1-C6)烷基，(C3-C7)環烷基，任選地被(C1-C4)烷基取代的吡啶基、嘧啶基、吡嗪基，雜芳基羰基，雜芳基選自呋喃基或吡啶基，苯基羰基，這種苯基任選地被滷素原子取代，(C1-C6)烷基羰基，-(CH2)pCOOR基團，式中p可以是0-4，並且其中R代表(C1-C6)烷基，苯基磺醯基，被1-3個基團取代的苯基，這些基團各自選自(C1-C4)烷基、硝基、氨基、羥基、滷素原子、三氟甲基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷氧基-苯基、(C1-C4)二烷基氨基、-NHCHO或-NHCOR』基團，式中R』代表(C1-C4)烷氧基或(C1-C4)烷基，這個(C1-C4)烷基可以被二甲基氨基取代，-(CH2)p-苯基，其中p可以是0-4，-(CH2)p-吡啶基，其中p可以是0-4，-(CH2)p-噻吩基，其中p可以是0-4，(C3-C7)雜環烷基，它任選地被(C1-C4)烷基或-COOR基團取代，其中R代表(C1-C6)烷基，或優選化合物，其中R1代表氫原子，R2和R2』各自代表氫原子或(C1-C4)烷基，X代表碳原子，n等於1或2，m等於1，R3代表氫原子、-NR5R6基團、-N(R5)3+基團、-NHCOR7基團、-CONHR5基團、-NHCONH2基團、OH基團或-CH2OH基團，R4代表氫原子，苄基(即-(CH2)p-苯基基團，其中p等於1)，任選地被1-3個基團取代的苯基，這些基團各自選自(C1-C4)烷基、硝基、氨基、滷素原子、三氟甲基或(C1-C4)烷氧基，
雜芳基選自任選地被(C1-C4)烷基取代的咪唑基，或吡啶基，-NR7R8基團，其條件是當R4代表-NR7R8基團時，R3不同於-NR5R6、-NHCOR7、-NHCONH2和-OH基團，R5和R6各自代表氫原子或(C1-C4)烷基，R7和R8各自代表(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷氧基，或它們一起構成飽和環，含有5-7環原子，並且任選地含有補充的氮原子，這種環的碳原子或氮原子，其中包括與R7和R8連接的氮原子可以被(C1-C4)烷基或-COOR」基團取代，形成一種季銨，式中R」代表苯基或(C1-C4)烷基苯基，其中兩種化合物除外，其中R1＝R2＝R2』＝R3＝H，X＝C，n＝m＝1和R4代表咪唑-4-基或者5-甲基-咪唑-4-基。
在這些後面優選化合物中，特別可取的是式(I)化合物，其中R1代表氫原子、甲基或甲氧基，R2代表氫原子或甲基，R2』代表氫原子，X代表氮原子，n等於1或2，m等於1或2，R3代表氫原子，給出含有季銨的式(I)化合物，或R3不存在，給出含有仲胺或叔胺的式(I)化合物，R4代表氫原子，(C1-C4)烷基，(C6-C7)環烷基任選地被(C1-C4)烷基取代的吡啶基、嘧啶基或吡嗪基，雜芳基羰基，這種雜芳基選自呋喃基或吡啶基，苯基羰基，這種苯基任選地被滷素原子取代，(C3-C5)烷基羰基，-(CH2)pCOOR基團，式中p可以是0或1，並且其中R代表(C1-C4)烷基，苯基磺醯基，
被1-3個基團取代的苯基，這些基團各自選自甲基、硝基、氨基、羥基、滷素原子、三氟甲基、甲氧基、(C1-C4)烷氧基-苯基、二甲基氨基、-NHCHO或-NHCOR』基團，式中R』代表(C1-C4)烷氧基或(C1-C4)烷基，這個(C1-C4)烷基可以被二甲基氨基取代，-(CH2)p-苯基，其中p是1、2、3或4，-(CH2)p-吡啶基，其中p可以是1-3，-(CH2)p-噻吩基，其中p是2，(C6-C7)雜環烷基，它任選地被甲基或-COOR基團取代，其中R代表(C1-C4)烷基，或特別優選的是式(I)化會物，其中R1代表氫原子，R2和R2』各自代表氫原子或甲基，X代表碳原子，n等於1或2，m等於1，R3代表氫原子、-NR5R6基團、-N(CH3)3+基團、-NHCOR7基團、-CONHR5基團、-NHCONH2基團、OH基團或-CH2OH基團，R4代表氫原子，苄基，任選地被1-3個基團取代的苯基，這些基團各自選自滷素原子或三氟甲基，雜芳基選自任選地被甲基取代的咪唑基，或吡啶基，-NR7R8基團，其條件是當R4代表-NR7R8基團時，R3不同於-NR5R6、-NHCOR7、-NHCONH2和-OH基團，R5和R6各自代表氫原子或(C1-C4)烷基，R7和R8各自代表(C1-C4)烷基，或它們一起構成飽和環，含有5-7個環原子，並且任選地含有補充的氮原子，這種環的碳原子或氮原子，其中包括與R7和R8連接的氮原子可以被甲基或-COOR」基團取代，形成一種季銨，式中R」代表(C1-C4)烷基苯基，其中兩種化合物除外，其中R1＝R2＝R2』＝R3＝H，X＝C，n＝m＝1和R4代表咪唑-4-基或者5-甲基-咪唑-4-基。
在下文中，「離去基團」應當理解是可以通過異種溶解鍵斷裂很容易從一種分子分裂出去的基團，有電子對分離。例如取代反應時，這個基團因此可以很容易被其它基團置換。這樣一些離去基團例如是滷素或活化的羥基，例如甲磺醯基、甲苯磺醯基、triflate、乙醯基等。在《有機化學進展》(Advances in Organic Chemistry)，J.March，第3版，Wiley Interscience，第310-316頁中給出了離去基團實例以及它們製備方法的參考文獻。
為了製備本發明式(I)化合物，根據下面合成流程1進行，在式(III)胺存在下，其中X、R3、R4如前面所定義，在一種溶劑中，該溶劑可以是醇，例如異戊醇，醚，例如四氫呋喃或TGME(三甘醇單甲醚)，或烴，例如甲苯，在室溫至溶劑沸點的溫度下，讓式(II)衍生物進行反應，其中R1、R2、R2』和n如前面所定義，得到式(I)化合物。這個反應可以在例如2，6-二甲基盧剔啶或叔丁醇化鈉的鹼存在下，在例如氟化鉀的鹼金屬滷化物存在下，或在基於鈀或鎳的催化劑存在下進行，例如像在專利申請EP 646 583中，或在《J.Med.Chem.》(1986)29，1178-1183，《四面體通訊》(Tetrahedron Letters)(1997)325607-5610，《四面體通訊》(1999)55 12829-12842和《四面體通訊》(1999)40 6875-6879中所描述的。
當式(I)化合物含有游離伯胺或仲胺官能團時，還可以由式(II)衍生物與式(III)胺反應得到，式(III)中所述的胺官能團使用通常的胺保護基團保護，例如氨基甲酸叔丁酯(BOC)。如此得到的具有保護胺官能團的式(I)化合物然後根據一種已知的方法進行處理，得到具有所要求游離胺官能團的化合物(I)。在T.W.Greene，P.G.M.Wuts，《有機合成中的保護基團》(Protective Groups in Organic Synthesis)，J.Wiley編輯，1991年中列舉了胺保護基團和保護方法的實例。
流程1 根據下面流程2，按照本技術領域的技術人員已知的操作條件，具體地通過式(IV)化合物，其中R1、R2、n和R2』如前面所定義，與像磷醯基的滷化劑的反應，可以製備式(II)化合物。
流程2 根據上面合成流程2中描述的方法可以製備式(IV)化合物。根據這種方法的一種方式，式(V)二胺，其中R1、R2、n和R2』如前面所定義，與像羰基二咪唑(CDI)的光氣衍生物縮合。根據另一種方式，式(VI)衍生物，其中R1如前面所定義，用式(VIII，R＝(C1-C4)烷基)烷基化劑進行烷基化，其中R2如前面所定義，得到式(VII)產物，其中n＝1和R2』＝H，或用式(IX，R＝(C1-C4)烷基)和Y是離去基團)的試劑進行烷基化，其中R2和R2』如前面所定義，得到式(VII)產物，其中n＝2。這樣得到的產物然後轉化成羧酸(VII，R＝H)或酸衍生物，例如醯基氯(VII，R＝C1)，再根據本技術領域的技術人員已知的操作條件進行環化，直接得到式(II)中間產物。與這第二種方式類似的方法在專利申請JP 55111460或《四面體通訊》(1995)36 1387-1390中具體描述過。
作為選擇，使用相應的化合物(II)，其中R2』代表氫原子，通過用R2』Z類反應劑進行烷基化作用，其中Z代表離去基團，優選地為碘，可以製備R2和R2』不代表氫原子的式(II)化合物。這個反應可以在二甲基甲醯胺、醚或四氫呋喃類溶劑中，在鹼存在下，根據本技術領域的技術人員已知的方法進行。
式(III)、(V)、(VI)、(VIII)和(IX)化合物可從市場購買到，或可以根據根據本技術領域的技術人員已知的操作條件製備得到。
本發明還有一個目的是式(II)合成中間體，它們是新的。
下面的實施例說明本發明。舉例化合物的編號見下面表中，它們說明了本發明某些化合物的化學結構。
實施例1式(II)中間體的製備1.1 2-氯-4，5-二氫-咪唑[4，5，1-ij]喹啉-6-酮(A＝C1，R1＝H，R2＝R2』＝H，n＝1)使用日本專利JP55111406中描述的4H-咪唑[4，5，-ij]-喹啉-2，6-(1H，5H)二酮(IV)化合物得到這種化合物。在配置回流的250毫升三頸瓶中，讓10克化合物(IV)與38.6毫升氯氧化磷和6.3克氯化銨回流反應1.5小時。然後冷卻反應混合物，並倒在冰上，在強烈攪拌下向其中添加20％氨溶液，直到pH＝9。這種混合物用醋酸乙酯提取2次，每次250毫升，再用硫酸鎂乾燥，過濾並蒸發。得到9.81克白色固體，可原樣用於後續步驟。1H NMR(200MHz，δ，以ppm計)DMSOD67.8(d，1H)，7.5(d，1H)，7.3(t，1H)，4.5(t，2H)，3.0(t，2H)。
1.2 1-氯-8，9-二氫-7H-2，9a-二氮雜-苯並[cd]甘菊環-6-酮(A＝C1，R1＝H，R2＝R2』＝H，n＝2)1.2.1 3-(2-氯-苯並咪唑-1-基)丁酸乙酯在有磁攪拌、加料瓶和冷卻器的1升三頸瓶中，在氮氣氣氛下加入60％氫化鈉在油中的分散液(2.88克，72毫摩爾)，用戊烷洗滌兩次，再添加少量二甲基甲醯胺，然後添加4-溴丁酸乙酯(14.78克，72毫摩爾)在無水二甲基甲醯胺(200毫升)中的溶液。在室溫下攪拌1小時後，往混合物添加2-氯-1H-苯並咪唑(10.0克，65.5毫摩爾)在無水二甲基甲醯胺(200毫升)中的溶液。反應混合物在65℃加熱8小時，然後在室溫下放置一夜。在蒸去二甲基甲醯胺後，殘留物用醋酸乙酯溶解，有機相用飽和氯化鈉溶液洗滌，用硫酸鎂乾燥，過濾與濃縮。粗製產物(22克)採用矽膠閃式色譜(flash chromatographic)分離，採用10-30％醋酸乙酯在石油醚中溶液的梯度洗脫，能夠得到黃色油狀的標題化合物(16.58克，95％)。1H NMR(300MHz，δ，以ppm計)CDCl31.25(t，3H)，2.15(五重峰，2H)，2.40(t，2H)，4.15(四重峰，2H)，4.25(t，2H)，7.20-7.40(m，2H)，7.70(dd，1H)。
1.2.2 3-(2-氯-苯並咪唑-1-基)丁酸，鋰鹽在有磁攪拌的1升單頸瓶中，加入這種乙酯(16.58克，62.2毫摩爾)在四氫呋喃(180毫升)中的溶液，然後添加氫氧化鋰水溶液(1.49克，24毫摩爾，100毫升蒸餾水)。在室溫下繼續反應一夜，蒸去四氫呋喃和水，然後殘留物溶於乙醚(2升)中，再攪拌2小時。得到的白色沉澱經過濾後，用乙醚洗滌，然後用五氧化二磷在離心泵的真空下非常細心地進行乾燥，得到白色晶體狀的期望化合物(14克，92％)。這種化合物原樣用於後續步驟。1H NMR(300MHz，δ，以ppm計)DMSO D6+εD2O1.85(m，2H)，1.95(m，2H)，4.20(t，2H)，7.25(m，2H)，7.55(d，1H)，7.60(d，1H)，LC-MSMH+＝239(酸)。
1.2.3 1-氯-8，9-二氫-7H-2，9a-二氮雜-苯並[cd]甘菊環-6-酮在有磁攪拌、冷卻器和加料瓶的2升三頸瓶中，在氬氣氣氛下，加入這種鋰鹽(11.95克，49.7毫摩爾)，然後添加在五氧化二磷上新蒸餾的1，2-二氯乙烷(1升)。在攪拌下開始添加草醯氯(8.55毫升，102毫摩爾)，反應混合物在15分鐘內加熱到40℃。往醯基氯添加如此得到的中間產物，氯化鋁(19.54克，154.5毫摩爾)，這種混合物加熱回流3小時。接著冷卻，然後倒入冰/鹽混合物上，用1，2-二氯乙烷提取，有機相用飽和氯化鈉溶液洗滌，硫酸鎂乾燥，過濾，然後蒸去溶劑。粗製產物(10.6克)採用矽膠(800克)閃式色譜分離，採用20％醋酸乙酯在二氯甲烷中的溶液洗脫，能夠得到白色晶體狀的期望產物(7.06克，65％)。1H NMR(300MHz，δ，以ppm計)CDCl32.40(五重峰，2H)，3.15(t，2H)，4.40(t，2H)，7.35(t，1H)，7.95(d，1H)，8.05(d，1H)。LC-MSMH+＝221。
1.3 製備2-氯-5-甲基-4，5-二氫-咪唑[4，5，1-ij]喹啉-6-酮(A＝C1，R1＝H，R2＝CH3，R2』＝H，n＝1)1.3.1 1-甲基-3-(2-氯-苯並咪唑-1-基)丙酸甲酯在有磁攪拌、冷卻器和加料瓶的1升三頸瓶中，在氮氣氣氛下，加入2-氯-1H-苯並咪唑(15.25克，100毫摩爾)在氯仿(100毫升)中的溶液。然後添加Triton B(47毫升，110毫摩爾)和甲基丙烯酸甲酯(107毫升，1摩爾)。讓該反應保持回流2小時，接著冷卻，然後蒸去氯仿。殘留物用醋酸乙酯溶解，有機相用水洗滌3次，用飽和氯化鈉溶液洗滌1次。粗製產物(16.0克)採用矽膠(1千克)閃式色譜分離，採用30-70％醋酸乙酯在石油醚中的溶液梯度洗脫，能夠得到白色晶體狀的期望產物(10.1克，40％)。1H NMR(300MHz，δ，以ppm計)DMSO D61.15(d，3H)，3.05(m，1H)，3.50(s，3H)，4.25(dd，1H)，4.50(dd，1H)，7.25(m，2H)，7.60(m，2H)。
1.3.2 1-甲基-3-(2-氯-苯並咪唑-1-基)丙酸，鋰鹽根據在1.2項製備中描述的方法，用氫氧化鋰處理1-甲基-3-(2-氯-苯並咪唑-1-基)丙酸甲酯得到這種化合物。1H NMR(300MHz，δ，以ppm計)DMSO D6+εD2O1.35(d，3H)，2.60(m，1H)，4.10(dd，1H)，4.40(dd，1H)，7.25(m，2H)，7.55(d，1H)，7.60(d，1H)。LC-MSMH+＝239(酸)。
1.3.3 2-氯-5-甲基-4，5-二氫-咪唑[4，5，1-ij]喹啉-6-酮根據在部分1.2項描述的方法，相繼地用能夠製備中間產物醯基氯的草醯氯，用氯化鋁處理，由這種鋰鹽得到這種化合物。1H NMR(300MHz，δ，以ppm計)DMSO D61.40(d，3H)，3.20(m，1H)，4.10(dd，1H)，4.65(dd，1H)，7.45(t，1H)，7.70(d，1H)，7.85(d，1H)。LC-MSMH+＝221。
1.4 製備2-氯-4，5-二氫-9-甲基-咪唑[4，5，1-ij]喹啉-6-酮(A＝C1，R1＝9-CH3，R2＝R2』＝H，n＝1)1.4.1 2-羥基-4-甲基-苯並咪唑在有磁攪拌的250毫升兩頸瓶中，在氬氣氣氛下相繼加入2，3-二氨基甲苯(5克，41毫摩爾)，1，1-羰基-二咪唑(7.3克，45毫摩爾)和50毫升無水DMF。混合物在90-95℃加熱4小時後，真空蒸去溶劑，得到的殘留物用水(250毫升)溶解，用醋酸乙酯提取(3×250毫升)。提取時生成的不溶物加以回收(4.8克)，合併的有機相再用飽和氯化鈉溶液洗滌，用硫酸鎂乾燥，過濾與濃縮，能夠回收1.2克希望的補充產物(6克，定量)。1H NMR(300MHz，δ，以ppm計)DMSO D62.27(s，3H)，6.72(m，2H)，6.82(m，1H)。
1.4.2 2-氯-4-甲基-苯並咪唑在有磁攪拌的250毫升兩頸瓶中，在氬氣氣氛下相繼加入2-羥基-4-甲基-苯並咪唑(5.92克，40毫摩爾)和40毫升磷醯氯。這種混合物加熱回流20小時，真空蒸去磷醯氯。得到的固體溶於水(250毫升)中，用28％氨水中和直到pH＝8，含水相用醋酸乙酯(3×250毫升)提取。在一般處理後，得到標題產物，產率93％(6.23克)。1H NMR(300MHz，δ，以ppm計)DMSO D62.47(s，3H)，7.01(d，1H)，7.11(t，1H)，7.32(d，1H)。
1.4.3 1-甲基-3-(2-氯-4-甲基-苯並咪唑-1-基)丙酸甲酯按照實施例1.3.1中描述的操作方式製備標題化合物(7.85克，94％)。1H NMR(300MHz，δ，以ppm計)DMSO D62.48(s，3H)，2.86(t，2H)，3.56(s，3H)，4.49(t，2H)，7.06(d，1H)，7.19(t，1H)，7.44(d，1H)。
1.4.4 1-甲基-3-(2-氯-4-甲基-苯並咪唑-1-基)丙酸，鋰鹽按照實施例1.3.2中描述的操作方式製備標題化合物(6.94克，94％)。1H NMR(300MHz，δ，以ppm計)DMSO D62.3(dd，2H)，2.48(s，3H)，4.32(dd，2H)，7.01(d，1H)，7.15(t，1H)，7.41(d，1H)(酸)。
1.4.5 2-氯-4，5-二氫-9-甲基-咪唑[4，5，1-ij]喹啉-6-酮按照實施例1.3.3中描述的操作方式製備標題化合物(4.72克，76％)。1H NMR(300MHz，δ，以ppm計)DMSO D62.58(s，3H)，3.05(t，2H)，4.53(t，2H)，7.19(d，1H)，7.52(d，1H)。
實施例21-(6-氧代-5，6-二氫-4H-咪唑並[4，5，1-ij]喹啉-2-基)-4-哌啶子基哌啶(R1＝R2＝R2』＝R3＝H，R4＝哌啶-1-基，X＝C，n＝m＝1)(第45號化合物)400毫克在1.1項描述的式(II)含氯衍生物、5毫升二甲基甲醯胺、70毫克氟化鉀、0.2毫升2，6-盧剔啶(lutidine)和500毫克4-哌啶子基哌啶在140℃反應2小時。在蒸去溶劑後，殘留物用矽膠色譜分離(洗脫劑二氯甲烷+8％甲醇)。得到375毫克微白色固體產物。1H NMR(200MHz，δ，以ppm計)DMSO D61.2-2.2(m，12H)，3.0(m，3H)，3.2-3.4(m，4H)，4.2(d，2H)，4.65(t，2H)，7.4(t，1H)，7.6(d，1H)，7.8(d，1H)。
實施例31-甲基-1-[1-(6-氧代-5，6-二氫-4H-咪唑並[4，5，1-ij]喹啉-2-基)-4-哌啶基]氯化哌啶(R1＝R2＝R2』＝R3＝H，R4＝N-甲基-哌啶-1-基，X＝C，n＝m＝1)(第48號化合物)3.1 4-(N-哌啶子基)Boc哌啶在三頸瓶中，氮氣下，3.98克4-氧代-N Boc哌啶，1.7克哌啶、7.1克異丙醇化Ti(IV)進行混合，接著在室溫下攪拌一小時。然後添加20毫升無水乙醇和850毫克NaBH3CN。在室溫下繼續反應17小時，再添加5毫升水，繼續攪拌5分鐘，然後用Whatman紙過濾。玫瑰色溶液進行蒸發，再溶解於100毫升醋酸乙酯中，硫酸鎂乾燥與蒸發。得到的殘留物用100克矽膠色譜分離，用丙酮洗脫。得到2.2克油，它再進行結晶，其NMR譜相應於期望的結構，可原樣用於後續步驟。
3.2 N-Boc-4-(N-甲基-哌啶)哌啶氯化物前面得到的化合物(2.2克)在避光的條件下與5毫升碘甲烷攪拌混合17小時，然後蒸發。得到3.10克白色晶體，原樣用於後續步驟。
3.3 4-(N-甲基-哌啶)哌啶氯化物前面得到的晶體在20毫升二氯甲烷中製成懸浮液，二氯甲烷中添加了5毫升鹽酸在乙醚中的飽和溶液。得到的膠狀沉澱再溶解於20毫升甲醇中，蒸發至幹，再用5毫升甲醇溶解。冷卻到0℃，添加1.35毫升甲醇化鈉(在甲醇中，30％)，繼續攪拌15分鐘，過濾與在真空泵下蒸發。得到胺原樣用於下述偶合反應。
3.4 1-甲基-1-[1-(6-氧代-5，6-二氫-4H-咪唑並[4，5，1-ij]喹啉-2-基)-4-哌啶基]氯化哌啶在三頸瓶中，在氬氣下，添加400毫克2-氯-4，5-二氫-6H-咪唑並[4，5，1-ij]喹啉-6-酮在5毫升二甲基甲醯胺中的溶液，70毫克氟化鉀、0.2毫升2，6-盧剔啶、1.6克4-(N-甲基-哌啶)哌啶，接著在140℃下攪拌5小時。用真空泵蒸發，得到的殘留物用70克矽膠H(Merck)色譜分離(使用有10％甲醇和0.5％三乙胺的二氯甲烷洗脫)。得到50毫克純產物，其NMR譜相應於所需的結構。
實施例42-[4-(4-二甲基氨基苯基)哌嗪-1-基]-4，5-二氫-咪唑並[4，5，1-ij]喹啉-6-酮(R1＝R2＝R2』＝H，R3＝-，R4＝對-二甲基氨基苯基，X＝N，n＝m＝1)(第58號化合物)4.1 1-(叔-丁氧基羰基)-4-(4-二甲基氨基苯基)哌嗪在配置冷卻器和磁攪拌的瓶中，在氮氣氣氛下相繼加入1-溴-4-N，N-二甲基苯胺(0.85克，4.25毫摩爾)，醋酸鈀(0.039克，0.17毫摩爾)，2，2』-雙(二苯基膦基)-1，1』-聯萘(BINAP)(0.17克，0.25毫摩爾)和KotBu(0.67克，5.95毫摩爾)。用氮氣淨化3次，加入甲苯(25毫升)和N-叔丁氧基羰基哌嗪(0.95克，5.1毫摩爾)，反應混合物加熱回流20小時。在回到室溫後，再添加醋酸乙酯，有機相用水洗滌2次。有機相用硫酸鈉乾燥後，過濾與濃縮，得到的殘留物(1.38克)用矽膠色譜分離，用二氯甲烷/醋酸乙酯(9/1至1/1)梯度洗脫。得到標題化合物，其產率50％(0.67克)。1H NMR(300MHz，δ，以ppm計)CDCl31.47(s，9H)，2.99(m，4H)，3.57(m，4H)，6.72(d，2H)，6.89(d，2H)。
4.2 N-1-(4-二甲基氨基苯基)哌嗪實施例1.1中描述的產品(0.67克，2.2毫摩爾)溶解於三氟乙酸(三氟乙酸，20毫升)中，在室溫下磁攪拌2.5小時。在蒸去三氟乙酸後，殘留物用飽和碳酸鈉溶液溶解，水溶液用醋酸乙酯提取兩次。有機相合併，再用飽和氯化鈉溶液洗滌至中性，用硫酸鈉乾燥與濃縮。殘留物用矽膠色譜分離(二氯甲烷/甲醇/NH4OH95/5/0.1)後，得到標題產物，產率69％(0.31克，Rf0.1)。
4.3 2-[4-(4-二甲基氨基苯基)哌嗪-1-基]-4，5-二氫-咪唑並[4，5，1-ij]喹啉-6-酮在配置冷卻器和磁攪拌的瓶中，相繼加入在1.1項中描述的含氯中間產物(0.2克，0.969毫摩爾)，1毫升三甘醇單乙醚(TGME)、盧剔啶(0.125毫升，1.07毫摩爾)，氟化銫(0.148克，0.969毫摩爾)和實施例1.2的衍生物(0.219克，1.07毫摩爾)在TGME(1毫升)中的溶液。反應混合物在140℃加熱1.5小時，接著冷卻，再添加水，然後用醋酸乙酯提取兩次。有機相用水洗滌兩次，用硫酸鈉乾燥，過濾與濃縮。殘留物(0.38克)用矽膠色譜分離(醋酸乙酯)，得到的油(0.246克)溶於少量二氯甲烷中，加乙醚結晶。過濾白色的固體，它相應於期望的化合物(0.208克，57％)。LC-MSMH+＝376。1H NMR(300MHz，δ，以ppm計)DMSO D62.79(s，6H)，3.0(t，2H)，3.14(m，4H)，3.55(m，4H)，4.47(t，2H)，6.71(d，2H)，6.91(d，2H)，7.15(dd，1H)，7.35(d，1H)，7.60(d，1H)。
實施例52-[4-(4-叔丁氧基羰基氨基苯基)哌嗪-1-基]-4，5-二氫-咪唑並[4，5，1-ij]喹啉-6-酮(R1＝R2＝R2』＝H，R3＝-，X＝N，R4＝4-叔丁氧基羰基氨基苯基，n＝m＝1)(第57號化合物)5.1 1-[2-(三甲基甲矽烷基)乙基羰基]-4-(4-硝基苯基)哌嗪1-(4-硝基苯基)哌嗪(10克，48.31毫摩爾)和2-(三甲基甲矽烷基)乙基-p-硝基苯基碳酸酯(14.4克，50.73毫摩爾)在四氫呋喃(220毫升)中的溶液，在磁攪拌下保持回流3小時，然後在室溫下20小時。反應混合物經濃縮後，用二氯甲烷溶解，再用1N氫氧化鈉洗滌有機相4次，用水洗滌2次。有機相然後用硫酸鈉乾燥，過濾與濃縮；得到的油狀殘留物原樣用於後續步驟(12克，產率71％)。1H NMR(300MHz，δ，以ppm計)CDCl30.04(s，9H)，1.02(m，2H)，3.43(m，4H)，3.65(m，4H)，4.22(m，2H)，6.82(d，2H)，8.13(d，2H)。
5.2 1-[2-(三甲基甲矽烷基)乙基羰基]-4-(4-氨基苯基)哌嗪前面描述的含氮衍生物(12克，34.2毫摩爾)和4-5刮勺(spatules)阮內鎳在300毫升乙醇中的混合物，在氫氣氣氛、環境壓力下保持強烈磁攪拌18小時。在過濾與濃縮後，得到的殘留物原樣用於後續步驟根據NMR和LC-MS，期望產物約50％，這種產物難以純化。1H NMR(300MHz，δ，以ppm計)CDCl30.04(s，9H)，1.03(m，2H)，2.96(m，4H)，3.59(m，4H)，4.18(m，2H)，不歸因於芳族質子，而是由於雜質的存在。
5.3 1-[2-(三甲基甲矽烷基)乙基羰基]-4-(4-叔丁氧基羰基-氨基苯基)哌嗪在配置冷卻器的瓶中，相繼添加前面步驟的反應粗產物(估計為31毫摩爾)和二碳酸二叔丁酯(7.5克，34.1毫摩爾)在四氫呋喃(50毫升)中的溶液，並且加熱回流44小時。蒸去四氫呋喃，殘留物溶於水/醋酸乙酯混合物中，有機相用水洗滌兩次。有機相經濃縮後，用硫酸鈉乾燥，濃縮與殘留物用矽膠色譜分離(二氯甲烷/醋酸乙酯1/1)。得到的不純產物原樣用於後續步驟。LC-MSMH+＝422。
5.4 1-(4-叔丁氧基羰基-氨基苯基)哌嗪在配置冷卻器與磁攪拌的瓶中，相繼加入前面部分描述的中間產物(3克，測定值7.12毫摩爾)和四丁基氟化銨(3.37克，10.68毫摩爾)在四氫呋喃(60毫升)中的溶液。加熱回流2小時，濃縮反應混合物，用水和用醋酸乙酯處理。有機相用水洗滌兩次，然後用飽和氯化鈉溶液洗滌，用硫酸鈉乾燥，再濃縮這種有機相。用矽膠色譜分離(二氯甲烷/甲醇/NH4OH90/10/0.1)後，得到標題化合物(0.99克，三步達到50％)。1H NMR(300MHz，δ，以ppm計)CDCl31.50(s，9H)，3.04(m，8H)，6.60(s，1H)，6.87(d，2H)，7.23(d，2H)。
5.5 2-[4-(4-叔丁氧基羰基氨基苯基)哌嗪-1-基]-4，5-二氫-咪唑並[4，5，1-ij]喹啉-6-酮在配置冷卻器與磁攪拌的瓶中，相繼加入在1.1項中描述的含氯中間產物(0.7克，3.39毫摩爾)，TGME(7毫升)，盧剔啶(0.43毫升，3.73毫摩爾)，氟化銫(0.514克，3.39毫摩爾)和1--(4-叔丁氧基羰基-氨基苯基)哌嗪(1.03克，3.73毫摩爾)。反應混合物在140℃加熱2小時，接著冷卻，再添加水和用醋酸乙酯提取兩次。有機相用水洗滌兩次，用硫酸鈉乾燥，過濾與濃縮。殘留物用矽膠色譜分離(二氯甲烷/醋酸乙酯梯度洗脫75/25至1/1)得到期望化合物，這種化合物在二氯甲烷/乙醚混合物中結晶，得到白色固體(1.1克，73％)。LC-MSMH+＝448。1H NMR(500MHz，δ，以ppm計)DMSO D6 1.45(s，9H)，3.00(t，2H)，3.22(m，4H)，3.55(m，4H)，4.47(t，2H)，6.91(d，2H)，7.15(dd，1H)，7.33(m，2H)，7.35(d，1H)，7.61(d，1H)。
實施例62-[4-(4-氨基苯基)哌嗪-1-基]-4，5-二氫-咪唑並[4，5，1-ij]喹啉-6-酮，二鹽酸鹽(R1＝R2＝R2』＝H，R3＝-，R4＝對氨基苯基，X＝N，n＝m＝1)(第50號化合物)往實施例5化合物(0.22克，0.497毫摩爾)添加氣態鹽酸在乙醇中的溶液，再讓這種反應混合物在室溫下攪拌2小時。濃縮後，在乙醚中研磨後得到期望的化合物，呈白色固體狀(0.155克，80％)。1HNMR(500MHz，δ，以ppm計)DMSO D63.06(t，2H)，3.63(m，4H)，3.84(m，4H)，4.65(t，2H)，7.10(d，2H)，7.26(d，2H)，7.36(dd，1H)，7.54(d，1H)，7.71(d，1H)，10.06(寬峰，2H)。
實施例72-[4-(4-乙醯胺基苯基)哌嗪-1-基]-4，5-二氫-咪唑並[4，5，1-ij]喹啉-6-酮(R1＝R2＝R2』＝H，R3＝-，R4＝對乙醯胺基苯基，X＝N，n＝m＝1)(第60號化合物)往醋酸(27微升，0.468毫摩爾)和羰基二咪唑(0.152克，0.936毫摩爾)在DMF(4毫升)中的溶液，添加實施例6化合物(0.20克，0.48毫摩爾)和三乙胺(80微升)。反應混合物在70℃下磁攪拌20小時。在真空蒸去DMF後，殘留物用水溶解，研磨，過濾得到的固體。固體用最少量的二氯甲烷洗滌，然後用乙醚洗滌，得到期望的化合物(0.12克，64％)。1H NMR(500MHz，δ，以ppm計)DMSO D61.99(s，3H)，3.00(t，2H)，3.25(m，4H)，3.55(m，4H)，4.48(t，2H)，6.94(d，2H)，7.15(dd，1H)，7.35(d，1H)，7.44(d，2H)，7.61(d，1H)，9.70(s，1H)。
實施例82-(4-n-丙基-哌嗪-1-基)-4，5-二氫-咪唑並[4，5，1-ij]喹啉-6-酮，二鹽酸鹽(R1＝R2＝R2』＝R4＝H，X＝N，R3＝正丙基，n＝m＝1)(第26號化合物)在配置冷卻器與磁攪拌的瓶中，相繼加入1.1項的式(II)中間產物(0.2克，0.969毫摩爾)，1毫升三甘醇一甲醚(TGME)、盧剔啶(0.37毫升，3.30毫摩爾)、氟化銫(0.148克，0.969毫摩爾)和N-丙基-哌嗪，2HBr(0.296克，1.18毫摩爾)在TGME(1毫升)中的溶液。反應混合物在140℃下加熱2小時15分鐘，接著冷卻，再添加飽和碳酸鈉溶液和固體氯化鈉，再用醋酸乙酯提取兩次。有機相用飽和氯化鈉溶液洗滌兩次，用硫酸鈉乾燥，過濾與濃縮。得到的殘留物用矽膠色譜分離(二氯甲烷/甲醇/NH4OH95/5/0.5洗脫)，將得到的油狀物溶解於少量二氯甲烷中，同時添加飽和的氣態鹽酸在無水乙醚中的溶液，合成得到所述油狀物的二鹽酸鹽(0.203克)的鹽。過濾白色固體，這種固體相應於期望產物(0.23克)。LC-MSMH+＝299。1H NMR(360MHz，δ，以ppm計)DMSO D60.94(t，3H)，1.78(m，2H)，3.08(m，4H)，3.28(m，2H)，3.62(3，2H)，3.88(m，2H)，4.25(m，2H)，4.65(t，2H)，7.42(t，1H)，7.60(d，1H)，7.76(d，1H)，11.66(s，1H)。
實施例92-(4-叔丁氧基羰基-哌嗪-1-基)-4，5-二氫-咪唑並[4，5，1-ij]喹啉-6-酮(R1＝R2＝R2』＝H，R3＝-，X＝N，R4＝叔丁氧基羰基，n＝m＝1)(第12號化合物)在配置冷卻器與磁攪拌的瓶中，相繼加入1.1項中描述的中間產物(0.25克，1.2毫摩爾)、TGME(1.5毫升)、盧剔啶(0.155毫升，1.33毫摩爾)、氟化銫(0.184克，1.21毫摩爾)和叔丁基-1-哌嗪甲酸酯(0.237克，1.28毫摩爾)在TGME(1.5毫摩爾)中的溶液。反應混合物在120℃下加熱3小時，接著冷卻，再添加水，用醋酸乙酯提取兩次。有機相用飽和氯化鈉溶液洗滌兩次，用硫酸鈉乾燥，過濾與濃縮。得到的殘留物用矽膠色譜分離(二氯甲烷/醋酸乙酯1/1洗脫)，得到白色固體狀的期望產物(0.315克，73％)。LC-MSMH+＝357。1H NMR(500MHz，δ，以ppm計)DMSO D61.51(s，9H)，3.07(t，2H)，3.46(m，4H)，3.58(m，4H)，4.52(t，2H)，7.23(t，1H)，7.43(d，1H)，7.68(d，1H)。
實施例102-(哌嗪-1-基)-4，5-二氫-咪唑並[4，5，1-ij]喹啉-6-酮，二鹽酸鹽(R1＝R2＝R2』＝R3＝R4＝H，X＝N，n＝m＝1)(第13號化合物)往預先溶解於最少量甲醇中的實施例9化合物(0.1克，0.28毫摩爾)裡，添加氣態鹽酸在無水乙醚中的飽和溶液，這種混合物在室溫下磁攪拌一夜。濃縮，殘留物在甲醇/二氯甲烷混合物中結晶。得到期望的化合物，呈白色固體狀(0.07克)。LC-MSMH+＝257。1H NMR(500MHz，δ，以ppm計)DMSO D63.12(t，2H)，3.95(m，4H)，3.94(m，4H)，4.66(t，2H)，7.43(t，1H)，7.61(d，1H)，7.80(d，1H)，9.63(s，2H)。
實施例112-(4-乙醯基-哌嗪-1-基)-4，5-二氫-咪唑並[4，5，1-ij]喹啉-6-酮，二鹽酸鹽(R1＝R2＝R2』＝H，R3＝-，R4＝COCH3，X＝N，n＝m＝1)(第15號化合物)往醋酸(20微升，0.349毫摩爾)，羥基苯並三唑(0.055克，0.349毫摩爾)和氮雜二甲酸二異丙酯(55微升，0.349毫摩爾)在二氯甲烷(5毫升)中的溶液，添加實施例10化合物(0.085克，0.26毫摩爾)和三乙胺(75微升，0.52毫摩爾)。反應混合物在室溫下磁攪拌一夜，再用醋酸乙酯和1N鹽酸溶液稀釋。得到的粗製產物用酸-鹼提取，通常的水溶液洗滌，接著有機相用硫酸鈉乾燥並蒸發。矽膠色譜分離(二氯甲烷/乙醇95/5)得到期望的化合物(0.04克)。LC-MSMH+＝299。1HNMR(500MHz，δ，以ppm計)DMSO D62.13(s，3H)，3.08(t，2H)，3.46(m，2H)，3.52(m，2H)，3.70(m，4H)，4.54(t，2H)，7.23(t，1H)，7.43(d，1H)，7.68(d，1H)。
實施例122-[4-(4-吡啶基)哌嗪-1-基]-4，5-二氫-咪唑並[4，5，1-ij]喹啉-6-酮，二鹽酸鹽(R1＝R2＝R2』＝H，R3＝-，R4＝4-吡啶基，X＝N，n＝m＝1)(第23號化合物)在配置冷卻器與磁攪拌的瓶中，相繼加入1.1項中描述的中間產物(0.2克，0.969毫摩爾)、TGME(1毫升)、盧剔啶(125微升，0.969毫摩爾)、氟化銫(0.148克，0.969毫摩爾)和1-(4-吡啶基)哌嗪(0.238克，1.02毫摩爾)在TGME(1毫升)中的溶液。反應混合物在140℃下加熱1小時50分鐘，接著冷卻，再添加飽和碳酸鈉溶液和固體氯化鈉，用醋酸乙酯提取兩次。有機相用飽和氯化鈉溶液洗滌兩次，用硫酸鈉乾燥，過濾與濃縮。得到的殘留物用矽膠色譜分離(二氯甲烷/甲醇/NH4OH95/5/0.5洗脫)，得到白色固體狀的期望化合物(0.071克)。LC-MSMH+＝334。1H NMR(360MHz，δ，以ppm計)DMSO D63.01(t，2H)，3.58(m，8H)，4.51(t，2H)，6.91(d，2H)，7.18(t，2H)，7.37(d，1H)，7.63(d，1H)，8.20(d，2H)。
實施例132-(4-苄基-哌啶-1-基)-4，5-二氫-咪唑並[4，5，1-ij]喹啉-6-酮，二鹽酸鹽(R1＝R2＝R2』＝R3＝H，R4＝苄基，X＝C，n＝m＝1)(第1號化合物)在配置冷卻器與磁攪拌的瓶中，相繼加入1.1項中描述的中間產物(0.206克，1毫摩爾)在無水甲苯(8毫升)中的溶液，叔丁醇化鉀(0.157毫克，1.4毫摩爾)，2，2』-雙(二苯基膦基)-1，1』-聯萘(0.04克，0.06毫摩爾)，醋酸鈀(II)(0.009克，0.04毫摩爾)和N-苄基哌嗪(0.21克，1.2毫摩爾)在甲苯(2毫升)中的溶液.反應混合物在85℃加熱一夜，接著冷卻，用醋酸乙酯稀釋，再相繼地用水(3次)和飽和氯化鈉溶液洗滌，用硫酸鈉乾燥，過濾與濃縮。殘留物進行色譜分離(0.24克，二氯甲烷/醋酸乙酯8/2)，得到期望產物(0.075克)。LC-MSMH+＝346。1H NMR(360MHz，δ，以ppm計)DMSO D61.37(m，1H)，1.67(寬d，1H)，1.80(m，1H)，2.58(d，1H)，2.84-3.00(t，2H和m，1H)，3.81(寬d，1H)，，4.40(t，2H)，7.12(t，1H)，7.20(m，3H)，7.26-7.37(m，1H和d，1H)，7.5(d，1H)。
實施例141-(6-氧代-5，6-二氫-4H-咪唑並[4，5，1-ij]喹啉-2-基)-4-苯基-4-哌啶甲醯胺(R1＝R2＝R2』＝H，R3＝CONH2，R4＝苯基，X＝C，n＝m＝1)(第43號化合物)14.1 式(III)化合物4-苯基哌啶-4-甲醯胺。
按照下述文獻中描述的合成方法得到這種化合物《Bioorg.Med.Chem.Lett.》7(19)，1997，2531-2536。
14.2 1-(6-氧代-5，6-二氫-4H-咪唑並[4，5，1-ij]喹啉-2-基)-4-苯基-4-哌啶甲醯胺在50毫升三頸瓶中，在氮氣下加入300毫克在1.1項中描述的化合物(II)，5毫升二甲基甲醯胺，70毫克氟化鉀，0.21毫升2，6-盧剔啶和510毫克上述化合物(IV)。這種混合物在140℃攪拌4小時，然後在高真空下蒸發。得到的殘留物用矽膠(70-200微米)色譜分離，用2％甲醇在二氯甲烷中的混合物洗脫。得到的產物然後在最少量的熱丙酮中重結晶。得到270毫克白色晶體。相應於期望產物的NMR信號1HNMR(200MHz，δ，以ppm計)DMSO D62.0(m，2H)，2.5(m，2H)，3.0(t，2H)，3.2-3.8(m，4H)，4.45(t，2H)，7.0-7.5(m，10H)。
實施例151-(6-氧代-5，6-二氫-4H-咪唑並[4，5，1-ij]喹啉-2-基)-4-苯基-4-氨基哌啶，二鹽酸鹽(R1＝R2＝R2』＝H，R3＝NH2，R4＝苯基，X＝C，n＝m＝1)(第46號化合物)往預先溶於5毫升甲醇中表第42號化合物(0.53克，1.21毫摩爾)添加4毫升濃鹽酸水溶液，這種化合物是按照前面描述的方法製造的，並且在室溫下磁攪拌30分鐘。真空下濃縮，殘留物溶於無水乙醇中，然後再蒸發至幹。得到白色固體狀的期望產物(0.45克)。1H NMR(200MHz，δ，以ppm計)DMSO D62.4-2.8(m，4H)，3.1(t，2H)，3.7(m，2H)，4.2(m，2H)，4.8(t，2H)，7.4-7.8(m，8H)，9.0(s，2H)。
實施例162-[4-(4-羥基苯基)哌嗪-1-基]-4，5-二氫-咪唑並[4，5，1-ij]喹啉-6-酮(R1＝R2＝R2』＝H，R3＝-，X＝N，R4＝4-羥基苯基，n＝m＝1)(第71號化合物)16.1 2-氯-4，5-二氫-咪唑並[4，5，1-ij]喹啉-6-酮，乙縮酮在配置冷卻器與磁攪拌的瓶中，相繼加入1.1項中描述的中間產物(0.6克，2.9毫摩爾)在1，2-二氯乙烷(10毫升)中的溶液，乙二醇(0.216克，3.49毫摩爾)，對-甲苯磺酸(0.01克)，原甲酸三甲酯(0.372克，3.49毫摩爾)，再補充13毫升1，2-二氯乙烷。反應混合物加熱回流24小時，再添加同樣量的反應物(乙二醇、對-甲苯磺酸、原甲酸三甲酯)，加熱反應18小時。在蒸去溶劑後，用醋酸乙酯溶解，用稀碳酸鈉溶液洗滌，然後用水洗滌，乾燥有機相，然後吸乾。殘留物進行色譜分離(純二氯甲烷至二氯甲烷/醋酸乙酯梯度96/4)，得到標題化合物(0.54克，74％)。MH+＝251。
16.2 製備2-[4-(4-苄氧基苯基)哌嗪-1-基]-4，5-二氫-咪唑並[4，5，1-ij]喹啉-6-酮，乙縮酮在配置冷卻器與磁攪拌的瓶中，相繼加入16.1項中描述的中間產物(0.54克，2.16毫摩爾)、TGME(3毫升)、盧剔啶(277微升，2.38毫摩爾)、氟化銫(0.328克，2.16毫摩爾)和1-(4-苄氧基苯基)哌嗪(0.725克，2.38毫摩爾)。反應混合物在100℃下加熱3小時，再添加盧剔啶(300微升，2.57毫摩爾)，在120℃加熱8小時。接著冷卻，再添加水，用醋酸乙酯提取兩次。有機相用水洗滌兩次，用硫酸鈉乾燥，過濾與濃縮。得到的殘留物用矽膠色譜純化兩次(二氯甲烷/醋酸乙酯90/10至二氯甲烷/醋酸乙酯40/60梯度洗脫，然後醋酸乙酯至醋酸乙酯/甲醇95/5梯度洗脫)，得到被約50％酮汙染的期望產物，其酮來自縮酮官能的水解(0.365克)。LC-MSMH+＝483，MH+＝439。
16.3製備2-[4-(4-羥基苯基)哌嗪-1-基]-4，5-二氫-咪唑並[4，5，1-ij]喹啉-6-酮，乙縮酮在瓶中加入實施例16.2的化合物(0.365克)，乙醇(60毫升)，二氯甲烷(約0.5毫升)和10％炭載鈀(0.04克)混合物，在室溫與氫氣氣氛下磁攪拌17小時。在過濾與蒸去溶劑後，殘留物用矽膠色譜分離(二氯甲烷至二氯甲烷/甲醇94/6梯度)，得到標題產物(0.132克)。1HNMR(300MHz，δ，以ppm計)DMSO D62.2(t，2H)，3.13(m，4H)，3.46(m，3H)，4.08-4.20(m，4H)，4.21(t，2H)，6.68(dd，2H)，6.86(dd，2H)，7.04(m，2H)，7.32(m，1H)，8.91(s，1H)。
16.4製備2-[4-(4-羥基苯基)哌嗪-1-基]-4，5-二氫-咪唑並[4，5，1-ij]喹啉-6-酮將2-[4-(4-羥基苯基)哌嗪-1-基]-4，5-二氫-咪唑並[4，5，1-ij]喹啉-6-酮，乙縮酮(0.055克，0.14毫摩爾)在11毫升四氫呋喃中，再添加3.6毫升5％鹽酸水溶液。接著這種混合物在室溫下磁攪拌16小時，然後在50℃磁攪拌24時。在用水稀釋後，用碳酸氫鈉進行鹼化，用醋酸乙酯提取兩次，有機相用硫酸鈉乾燥。在一般處理後，殘留物用矽膠色譜純化(二氯甲烷至二氯甲烷/甲醇94/6梯度洗脫)，得到標題產物(0.027克，55％)。1H NMR(500MHz，δ，以ppm計)DMSO D62.99(t，2H)，3.13(m，4H)，3.53(m，4H)，4.47(t，2H)，6.67(d，2H)，6.85(d，2H)，7.15(t，1H)，7.34(d，1H)，7.60(d，1H)，8.88(s，1H)。
實施例172-[4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基]-4，5-二氫-9-甲基-咪唑並[4，5，1-ij]喹啉-6-酮(R1＝9-CH3，R2＝R2』＝H，R3＝-，X＝N，R4＝4-氟苯基，n＝m＝1)(第84號化合物)在配置冷卻器與磁攪拌的瓶中，相繼加入1.4項中描述的中間產物(0.2克，0.907毫摩爾)、TGME(2毫升)、盧剔啶(0.116毫升，0.998毫摩爾)、氟化銫(0.13克，0.907毫摩爾)和4-氟苯基哌嗪(0.180克，0.998毫摩爾)。反應混合物在140℃下加熱3小時，接著冷卻，再添加水，用醋酸乙酯提取兩次。有機相用水洗滌兩次，用硫酸鈉乾燥，過濾與濃縮。得到的殘留物用矽膠色譜純化(純二氯甲烷至二氯甲烷/甲醇98/2梯度洗脫)，得到白色固體狀的期望化合物(0.206克，62％)。1H NMR(500MHz，δ，以ppm計)DMSO D62.50(s，3H)，2.97(t，2H)，3.28(m，4H)，3.54(m，4H)，4.45(t，2H)，7.05(m，5H)，7.29(d，1H)。
實施例181-[4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基]-3-甲基-8，9-二氫-7H-2，9a-二氮雜-苯並[cd]甘菊環-6-酮(R1＝3-CH3，R2＝R2』＝H，R3＝-，X＝N，R4＝4-氟苯基，n＝2，m＝1)(第85號化合物)在配置冷卻器與磁攪拌的瓶中，相繼加入1-氯-3-甲基-8，9-二氫-7H-2，9a-二氮雜-苯並[cd]甘菊環-6-酮(0.2克，0.852毫摩爾)、TGME(2毫升)、盧剔啶(0.109毫升，0.937毫摩爾)、氟化銫(0.130克，0.852毫摩爾)和4-氟苯基哌嗪(0.169克，0.937毫摩爾)。反應混合物在140℃下加熱3.5小時，接著冷卻，再添加水，用醋酸乙酯提取兩次。一般處理後，得到的殘留物用矽膠色譜純化(純二氯甲烷至二氯甲烷/醋酸乙酯60/40梯度洗脫)，得到白色固體狀的標題化合物(0.137克，42％)。1H NMR(500MHz，δ，以ppm計)DMSO D62.20(m，2H)，2.53(s，3H)，3.04(m，2H)，3.30(m，4H)， 3.40(m，4H)，4.25(m，2H)，7.07(m，5H)，7.61(d，1H)。
實施例192-[4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基]-4，5-二氫-7-甲基-咪唑並[4，5，1-ij]喹啉-6-酮(R1＝7-CH3，R2＝R2』＝H，R3＝-，X＝N，R4＝4-氟苯基，n＝m＝1)(第83號化合物)在配置冷卻器與磁攪拌的瓶中，相繼加入2-氯-4，5-二氫-7-甲基-咪唑並[4，5，1-ij]喹啉-6-酮(0.245克，1.1毫摩爾)、TGME(2.5毫升)、盧剔啶(0.161毫升，1.21毫摩爾)、氟化銫(0.167克，1.1毫摩爾)和4-氟苯基哌嗪(0.219克，1.1毫摩爾)。反應混合物在140℃下加熱2.5小時，接著冷卻，再添加水，用醋酸乙酯提取兩次。一般處理後，得到的殘留物用矽膠色譜純化(二氯甲烷/醋酸乙酯80/20至二氯甲烷/醋酸乙酯40/60梯度洗脫)，得到白色固體狀的標題化合物(0.26克，65％)。1H NMR(500MHz，δ，以ppm計)DMSO D62.59(s，3H)，2.98(t，2H)，3.26(m，4H)，3.49(m，4H)，4.42(t，2H)，6.94(d，1H)，7.05(m，4H)，7.50(d，1H)。
實施例202-[4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基]-4，5-二氫-8-甲基-咪唑並[4，5，1-ij]喹啉-6-酮(R1＝8-CH3，R2＝R2』＝H，R3＝-，X＝N，R4＝4-氟苯基，n＝m＝1)(第82號化合物)使用2-氯-4，5-二氫-8-甲基-咪唑並[4，5，1-ij]喹啉-6-酮和2-氯-4，5-二氫-7-甲基-咪唑並[4，5，1-ij]喹啉-6-酮混合物(1/2)，採用實施例19中描述的條件得到標題化合物。在矽膠色譜純化後，相繼兩次結晶能夠得到所要求的異構體，其中夾雜僅4％的其它異構體(0.053克，根據這種好異構體計算的產率48％)。1H NMR(500MHz，δ，以ppm計)DMSO D62.40(s，3H)，2.98(t，2H)，3.26(m，4H)，3.55(m，4H)，4.45(t，2H)，7.06(m，4H)，7.18(s，1H)，7.44(s，1H)。
實施例212-[4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基]-4，5-二氫-7-甲氧基-咪唑並[4，5，1-ij]喹啉-6-酮(R1＝7-OCH3，R2＝R2＝H，R3＝-，X＝N，R4＝4-氟苯基，n＝m＝1)(第81號化合物)使用2-氯-哌嗪-1-基-4，5-二氫-7-甲氧基-咪唑並[4，5，1-ij]喹啉-6-酮，採用實施例19中描述的條件得到標題化合物(29％)。1HNMR(500MHz，δ，以ppm計)DMSO D62.89(t，2H)，3.26(m，4H)，3.44(m，4H)，3.81(s，3H)，4.36(t，2H)， 6.79(d，1H)，7.06(m，4H)，7.58(d，1H)。
下面的表說明滿足通式(I)的本發明某些化合物的化學結構和物理性質。根據這個式中n＝1或2，下面列出了兩種式(I)化合物，每一種都用苯並咪唑環原子編號。
在這個表中-HCl代表鹽酸鹽，CF3CO2H代表三氟醋酸鹽，而「-」代表游離形式的化合物，-Me，Et，n-Pr和tBu分別代表甲基、乙基、正丙基和叔丁基，-Bn和Ph分別代表苄基和苯基，-除非另外指出，NMR分析相應於質子NMR分析，這些測量是在DMSOD6中進行的。*和**代表分別在360MHz和在500MHz下測量的。如果這項沒有任何指示，則這種測量是在200MHz下進行的。表

本發明這些化合物構成了能夠確定PARP或聚(ADP-核糖)聚合酶的抑制效果的藥理學試驗目的。
本發明這些化合物進行下述試驗這些化合物對PARP酶活性的影響使用杆狀病毒表達系統用Sf9細胞產生重組的人PARP-1(hPARP-1)(Giner等人，《基因》(Gene)(1992)114 279-283)。這種酶使用在用70％硫酸銨沉澱後得到的細胞提取物進行部分純化。得到的hPARP-1溶液在下面標準條件下由NAD+能夠產生0.5-0.7納摩爾煙醯胺。這些待試驗的化合物在一種介質中製成溶液，在pH8緩衝的部分純化的hPARP-1存在下，每100微升含有50毫摩爾tris-HCl、10毫摩爾MgCl2、20微摩爾醋酸鋅、1.5毫摩爾二硫蘇糖醇、0.2微克組蛋白和0.1微克低聚核苷酸(GGAATTCC)。添加NAD+(0.2毫摩爾)參與該酶反應，並且在室溫下繼續20分鐘。在4℃加HClO4(1.2摩爾)停止這種反應。在離心後，上清液用HPLC(Shandon Ultrabase C8)進行分析。用含有6％乙腈的磷酸鹽緩衝液(pH4.5)，在6分鐘內以1.25毫升/分注入進行isocratique洗脫。通過測量在265nm洗脫液紫外吸收檢測生成的煙醯胺，並且與煙醯胺內標(2納摩爾)所生成的峰相比進行定量。在不同濃度的本發明化合物存在下測量的殘留hPARP-1活性與沒有它們時所得到的活性進行比較。所有這些測量都至少重複一次，利用效果-劑量S形(Sigo de)方程式計算出CI50。
在這個試驗中最活性的化合物可用CI50為5-500納摩爾表徵。
另外，本發明的化合物對PARP-2也是活性的，對這種酶最活性的化合物也可用CI50為5-500納摩爾表徵。
因此，顯然的是本發明的化合物具有PARP，特別地PARP-1和PARP-2的選擇性抑制活性。
於是本發明的化合物可以用於製備藥物，特別地用於製備PARP的抑制藥物。這些藥物可用於治療，特別地用於預防或治療心肌梗塞、心臟局部缺血、心機能不全、動脈硬化症、在PTCA或塔橋後再狹窄、由局部缺血引起的腦局部缺血和腦梗塞、外傷或血栓栓塞病症、神經變性疾病，如帕金森氏病、阿耳茨海默病和Huntington舞蹈病、急性腎機能不全，特別是局部缺血源的或腎移植後出現的腎機能不全，心臟移植移植物排異治療和移植的加速動脈硬化症的治療，炎症病、免疫失調、類風溼病、糖尿病和胰腺炎、感染性休克、急性呼吸困難綜合症、腫瘤和轉移、自身免疫疾病、SIDA、肝炎、牛皮癬、脈管炎、潰瘍性的大腸炎、多發性硬化和肌無力。
因此，本發明的式(I)化合物可以用於製備一種藥物，這種藥物可用於治療和預防與PARP酶相關的疾病。
根據另一方面，本發明的目的是使用式(I)化合物的應用，其中R1＝R2＝R2＝R3＝H，X＝C，n＝m＝1和R4或者代表咪唑-4-基，或者5-甲基-咪唑-4-基，其用於生產一種藥物，這種藥物用於治療或預防涉及聚(ADP-核糖)聚合酶或PARP的疾病，例如前面列舉的疾病。
最後，本發明還涉及藥物組合物，這些組合物含有本發明化合物作為活性組分。這些藥物組合物含有有效劑量的本發明化合物，以及一種或多種合適的藥學賦形劑。所述的賦形劑可根據藥物形式和所希望的用藥方式進行選擇。
在口服、舌下、皮下、肌內、靜脈內、局部、氣管內、鼻內、經皮或直腸給藥的本發明的藥物組合物中，上述式(I)活性組分，它們的鹽或任選的水合物可以與常規藥物賦形劑混合，以給藥單位劑型給動物或人給藥，以便預防或治療上述病症或疾病。合適的給藥單位劑型包括口服形式，如片劑、膠囊、粉劑、顆粒劑、口服液或懸液，舌下、經頰、氣管內、鼻內、給藥形式，皮下、肌內或靜脈內給藥形式和直腸給藥形式。對於局部塗敷，可以使用乳、膏或洗劑狀的本發明組合物。
口服、腸胃外或直腸給藥方式給藥可以達到每天0.1-1000毫克/千克給藥活性組分劑量。其中可以包括較高或較低劑量都合適的特別情況，這樣一些劑量也屬於本發明。根據一般的實踐，每個病人的合適劑量是醫生根據給藥方式、所述病人體重和反應確定的。
製備片劑固體組合物時，將主要活性組分與藥用賦形劑混合，例如明膠、澱粉、乳糖、硬脂酸鎂、滑石、阿拉伯膠或類似物。這些片可以用糖、纖維素或其它材料包衣。可以採用不同的技術，例如直接壓片、幹制粒、溼制粒或熱熔化製備片劑。
通過活性組分與稀釋劑混合，把得到的混合物加入軟或硬的膠囊中，可以得到膠囊形式的製劑。
對於腸胃道給藥，可以使用無菌或注射的含水懸液、等滲鹽溶液或溶液，它們含有分散劑和/或藥學相容的潤溼劑，例如丙二醇或丁二醇。
根據本發明的其它方面，還涉及前面指出疾病治療方法，這種方法包括施用本發明的一種化合物或其中一種藥學可接受的鹽。
權利要求
1.滿足下式(I)的化合物 式中R1代表氫原子、(C1-C4)烷基、滷素原子、硝基或(C1-C4)烷氧基，R2和R2』各自代表氫原子或(C1-C4)烷基，X代表氮原子或碳原子，n等於1或2，m等於1或2，並且在X代表氮原子的情況下R3代表氫原子或(C1-C4)烷基，以便給出含有季銨的式(I)化合物，或R3不存在，以便給出含有仲胺或叔胺的式(I)化合物，R4代表氫原子，(C1-C6)烷基，(C3-C7)環烷基，任選被(C1-C4)烷基或-COOR基團取代的(C3-C7)雜環烷基，其中R代表(C1-C6)烷基，-(CH2)P-雜芳基，其中p可以是0-4，並且其中雜芳基選自吡啶基、氨基吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、咪唑基和噻吩基，所述的雜芳基任選地被(C1-C4)烷基取代，雜芳基羰基，這種雜芳基選自呋喃基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基和咪唑基，苯基羰基，這種苯基任選地被滷素原子取代，(C1-C6)烷基羰基，-(CH2)PCOOR基團，其中p可以是0-4，並且其中R代表(C1-C6)烷基，苯基磺醯基，這種苯環任選地被滷素原子、三氟甲基、(C1-C4)烷基、硝基或(C1-C4)烷氧基取代，或-(CH2)P-苯基，其中p可以是0-4，並且其中苯基任選地被1-3個基團取代，這些基團各自選自(C1-C4)烷基、硝基、氨基、羥基、滷素原子、三氟甲基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷氧基-苯基、(C1-C4)烷基氨基、(C1-C4)二烷基氨基、-NHCHO基團或-NHCOR』，其中R』代表(C1-C4)烷氧基或(C1-C4)烷基，這個(C1-C4)烷基可以被二甲基氨基取代，並且在X代表碳原子的情況下R3代表氫原子，-NR5R6基團、-N(R5)3+基團、-NHCOR7基團、-CONHR5基團、-COR7基團、-NHCONH2基團、OH基團或-CH2OH基團，R4代表氫原子，-(CH2)P-苯基，其中p可以是0-4，並且其中苯基任選地被1-3個基團取代，這些基團各自選自(C1-C4)烷基、硝基、氨基、滷素原子、三氟甲基或(C1-C4)烷氧基，-(CH2)P-雜芳基，其中p可以是0-4，並且其中雜芳基選自任選地被(C1-C4)烷基取代的咪唑基、吡啶基、氨基吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基，或-(CH2)tNR7R8基團，其中t等於0或1，其條件是當R4代表-NR7R8基團時，R3不同於-NR5R6、-NHCOR7、-NHCONH2和-OH基團，R5和R6各自代表氫原子或(C1-C4)烷基，R7和R8各自代表(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷氧基，或它們一起構成飽和5-7元環，並且任選地含有補充的氮原子，這些環的碳原子或氮原子，其中包括與R7和R8基團連接的氮原子可以被(C1-C4)烷基或-COOR」基團取代，形成一種季銨，式中R」代表苯基或(C1-C4)烷基苯基，其中兩種化合物除外，其中R1＝R2＝R2』＝R3＝H，X＝C，n＝m＝1和R4代表咪唑-4-基或者5-甲基-咪唑-4-基，這些化合物呈對映異構體，非對映異構體形式或這些不同形式混合物的形式，其中包括外消旋混合物，以及呈鹼或與藥學可接受的酸的加成鹽形式。
2.根據權利要求1所述的式(I)化合物，其特徵在於R1代表氫原子、(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷氧基，R2代表氫原子或(C1-C4)烷基，R2』代表氫原子，X代表氮原子，n等於1或2，m等於1或2，R3代表氫原子，給出含有季銨的式(I)化合物，或R3不存在，給出含有仲胺或叔胺的式(I)化合物，R4代表氫原子，(C1-C6)烷基，(C3-C7)環烷基任選地被(C1-C4)烷基取代的吡啶基、嘧啶基、吡嗪基，雜芳基羰基，雜芳基選自呋喃基或吡啶基，苯基羰基，這種苯基任選地被滷素原子取代，(C1-C6)烷基羰基，-(CH2)pCOOR基團，式中p可以是0-4，並且其中R代表(C1-C6)烷基，苯基磺醯基，被1-3個基團取代的苯基，這些基團各自選自(C1-C4)烷基、硝基、氨基、羥基、滷素原子、三氟甲基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷氧基-苯基、(C1-C4)二烷基氨基、-NHCHO或-NHCOR』基團，式中R』代表(C1-C4)烷氧基或(C1-C4)烷基，這個(C1-C4)烷基可以被二甲基氨基取代，-(CH2)p-苯基，其中p可以是0-4，-(CH2)p-吡啶基，其中p可以是0-4，-(CH2)p-噻吩基，其中p可以是0-4，(C3-C7)雜環烷基，它任選地被(C1-C4)烷基或-COOR基團取代，其中R代表(C1-C6)烷基，或R1代表氫原子，R2和R2』各自代表氫原子或(C1-C4)烷基，X代表碳原子，n等於1或2，m等於1，R3代表氫原子、-NR5R6基團、-N(R5)3+基團、-NHCOR7基團、-CONHR5基團、-NHCONH2基團、OH基團或-CH2OH基團，R4代表氫原子，苄基，任選地被1-3個基團取代的苯基，這些基團各自選自(C1-C4)烷基、硝基、氨基、滷素原子、三氟甲基或(C1-C4)烷氧基，雜芳基選自任選地被(C1-C4)烷基取代的咪唑基，或吡啶基，-NR7R8基團，其條件是當R4代表-NR7R8基團時，R3不同於-NR5R6、-NHCOR7、-NHCONH2和-OH基團，R5和R6各自代表氫原子或(C1-C4)烷基，R7和R8各自代表(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷氧基，或它們一起構成飽和5-7元環，並且任選地含有補充的氮原子，這種環的碳原子或氮原子，其中包括與R7和R8連接的氮原子可以被(C1-C4)烷基或-COOR」基團取代，形成一種季銨，式中R」代表苯基或(C1-C4)烷基苯基，其中兩種化合物除外，其中R1＝R2＝R2』＝R3＝H，X＝C，n＝m＝1和R4代表咪唑-4-基或者5-甲基-咪唑-4-基。這些化合物呈對映異構體，非對映異構體形式或這些不同形式混合物的形式，其中包括外消旋混合物，以及呈鹼或與藥學可接受的酸的加成鹽形式。
3.根據權利要求1或2所述的式(I)化合物，其特徵在於R1代表氫原子、甲基或甲氧基，R2代表氫原子或甲基，R2』代表氫原子，X代表氮原子，n等於1或2，m等於1或2，R3代表氫原子，給出含有季銨的式(I)化合物，或R3不存在，給出含有仲胺或叔胺的式(I)化合物，R4代表氫原子，(C1-C4)烷基，(C6-C7)環烷基任選地被(C1-C4)烷基取代的吡啶基、嘧啶基或吡嗪基，雜芳基羰基，這種雜芳基選自呋喃基或吡啶基，苯基羰基，這種苯基任選地被滷素原子取代，(C3-C5)烷基羰基，-(CH2)pCOOR基團，式中p可以是0或1，並且其中R代表(C1-C4)烷基，苯基磺醯基，被1-3個基團取代的苯基，這些基團各自選自甲基、硝基、氨基、羥基、滷素原子、三氟甲基、甲氧基、(C1-C4)烷氧基-苯基、二甲基氨基、-NHCHO或-NHCOR』基團，式中R』代表(C1-C4)烷氧基或(C1-C4)烷基，這個(C1-C4)烷基可以被二甲基氨基取代，-(CH2)p-苯基，其中p可以是1、2、3或4，-(CH2)p-吡啶基，其中p可以是1-3，-(CH2)p-噻吩基，其中p可以是2，(C6-C7)雜環烷基，它任選地被甲基或-COOR基團取代，其中R代表(C1-C4)烷基，或R1代表氫原子，R2和R2』各自代表氫原子或甲基，X代表碳原子，n等於1或2，m等於1，R3代表氫原子、-NR5R6基團、-N(CH3)3+基團、-NHCOR7基團、-CONHR5基團、-NHCONH2基團、OH基團或-CH2OH基團，R4代表氫原子，苄基，任選地被1-3個基團取代的苯基，這些基團各自選自滷素原子或三氟甲基，雜芳基選自任選地被甲基取代的咪唑基，或吡啶基，-NR7R8基團，其條件是當R4代表-NR7R8基團時，R3不同於-NR5R6、-NHCOR7、-NHCONH2和-OH基團，R5和R6各自代表氫原子或(C1-C4)烷基，R7和R8各自代表(C1-C4)烷基，或它們一起構成飽和5-7元環，並且任選地含有補充的氮原子，這種環的碳原子或氮原子，其中包括與R7和R8連接的氮原子可以被甲基或-COOR」基團取代，形成一種季銨，式中R」代表(C1-C4)烷基苯基，其中兩種化合物除外，其中R1＝R2＝R2』＝R3＝H，X＝C，n＝m＝1和R4代表咪唑-4-基或者5-甲基-咪唑-4-基，這些化合物呈對映異構體，非對映異構體形式或這些不同形式混合物的形式，其中包括外消旋混合物，以及呈鹼或與藥學可接受的酸的加成鹽形式。
4.根據權利要求1-3中任一權利要求所述的式(I)化合物的製備方法，其特徵在於在下式(III)胺的存在下， 其中X、R3和R4如權利要求1中所定義，在可以是醇、醚或烴的溶劑中，讓下式(II)衍生物進行反應 其中R1、R2、R2』和n如權利要求1中所定義，A代表離去基團，得到權利要求1所述的式(I)化合物，這個反應可以在鹼存在下，在鹼金屬滷化物存在下或在基於鈀或鎳的催化劑存在下進行。
5.如權利要求4中定義的式(II)化合物用作合成中間產物。
6.藥物，其特徵在於它含有權利要求1-3中任一權利要求所述的式(I)化合物。
7.藥物組合物，其特徵在於它含有權利要求1-3中任一權利要求所述的式(I)化合物以及一種或多種合適的藥學賦形劑。
8.權利要求1-3中任一權利要求所述的式(I)化合物在製備用於預防或治療涉及聚(ADP-核糖)聚合酶的疾病的藥物中的應用。
9.權利要求1-3中任一權利要求所述的式(I)化合物在製備用於預防或治療下述疾病的藥物中的應用心肌梗塞、心臟局部缺血、心機能不全、動脈硬化症、在PTCA或塔橋後再狹窄、由局部缺血引起的腦局部缺血和腦梗塞、外傷或血栓栓塞病症、神經變性疾病，如帕金森氏病、阿爾茨海默氏病和Huntington舞蹈病、急性腎機能不全，特別是局部缺血源的或腎移植後出現的腎機能不全，心臟移植移植物排異治療和移植的加速動脈硬化症的治療，炎症病、免疫失調、類風溼病、糖尿病和胰腺炎、感染性休克、急性呼吸困難綜合症、腫瘤和轉移、自身免疫疾病、SIDA、肝炎、牛皮癬、脈管炎、潰瘍性的大腸炎、多發性硬化和肌無力。
10.根據權利要求1所述式(I)化合物在製造用於治療或預防涉及聚(ADP-核糖)聚合酶的疾病中的應用，其中，式(I)中R1＝R2＝R2』＝R3＝H，X＝C，n＝m＝1和R4代表咪唑-4-基或者5-甲基-咪唑-4-基。
全文摘要
本發明涉及通式(I)苯並咪唑衍生物，其中X代表氮原子或碳原子，在X代表氮原子的情況下R3代表氫原子或(C1－C4)烷基或不存在，給出含有仲胺或叔胺的式(I)化合物；R4代表氫原子或(C1－C6)烷基，(C3－C7)環烷基，任選取代的(C3－C7)雜環烷基，－(CH
文檔編號A61P3/10GK1446218SQ0181389
公開日2003年10月1日 申請日期2001年8月6日 優先權日2000年8月8日
發明者F·巴斯, D·比雄, F·波爾克紐斯, V·范多塞萊爾 申請人:聖諾菲-合成實驗室公司