Dpp－ⅳ抑制劑、ppar抗糖尿病劑和二甲雙胍的組合的製作方法

2023-06-02 17:08:16 2

專利名稱：Dpp－ⅳ抑制劑、ppar抗糖尿病劑和二甲雙胍的組合的製作方法
技術領域：
本發明涉及組合，尤其藥物組合，如組合製劑或者藥物組合物，其包含i)二肽基肽酶-IV(DPP-IV)抑制劑，ii)選自噻唑烷二酮類(格列酮(glitazones))、非格列酮型PPARγ激動劑、PPARα激動劑或者雙PPARγ/PPARα激動劑的一種抗糖尿病劑，和iii)二甲雙胍，用於同時、分開或者順序使用，特別用於預防、延緩進展或者治療二肽基肽酶-IV(DPP-IV)介導的狀況，尤其糖尿病、更具體地2型糖尿病、葡萄糖耐量降低(IGT)的狀況、空腹血糖降低(impaired fasting plasma glucose)的狀況、代謝性酸中毒、酮病、關節炎、肥胖症和骨質疏鬆症；此類組合用於製備此類狀況的預防、延遲進展或者治療的藥物製劑的用途；和此類組合用於哺乳動物的美容治療以便實現體重的美容上有益減輕的效果的用途；DPP-IV介導的狀況的預防、延遲進展或者治療的方法；改善溫血動物的身體外觀的方法。
PPAR抗糖尿病劑選自噻唑烷二酮類(格列酮)、非格列酮型PPARγ激動劑、PPARα激動劑或者雙PPARγ/PPARα激動劑的抗糖尿病劑將在本文中稱作「PPAR抗糖尿病劑」。
DPP-IV負責失活GLP-1。更具體地，DPP-IV產生GLP-1受體拮抗劑並藉以縮短對GLP-1的生理應答。GLP-1是胰腺胰島素分泌的主要刺激物並且對葡萄糖處理具有直接的有益效果。
非胰島素依賴型糖尿病(2型糖尿病)的特徵是增加的外周胰島素耐受性和異常胰島素分泌。認識到胰島素分泌的至少三種異常在第一階段，胰島素分泌喪失，在第二階段，胰島素在升高的循環葡萄糖水平面前延遲並且不足。已知一些代謝、激素和藥理學實體刺激胰島素分泌，包括葡萄糖、胺基酸和胃腸肽。糖尿病控制和併發症試驗(Diabetes Control andComplications Trial(DCCT))已經確定，血糖的降低與糖尿病微血管併發症的發作和進展的減少有關(Diabetes Control and Complications TrialResearch Group；N.Engl.J.Med.1993，329，977-986)。IGT是與2型糖尿病密切相關的葡萄糖體內穩態的受損。兩種狀況都傳遞了大血管疾病的很大風險。因此，一種治療焦點是對具有2型糖尿病、空腹血糖降低的狀況或者IGT的受試者優化和可能地正常化糖血控制。當前可利用的活性劑需要改進以便更好地滿足該治療挑戰。
本發明涉及包含1)二肽基肽酶-IV(DPP-IV)抑制劑，2)一種PPAR抗糖尿病劑，和3)二甲雙胍，或者在每種情況中，這種化合物的可藥用的鹽和任選地至少一種可藥用的載體的組合；用於同時、分開或者順序使用。該組合物將在下文中稱作本發明的組合。
在本上下文中，「DPP-IV抑制劑」還意在包括其活性代謝物和前體藥物，如DPP-IV抑制劑的活性代謝物和前體藥物。「代謝物」是當DPP-IV抑制劑被代謝時產生的DPP-IV抑制劑的活性衍生物。「前體藥物」是代謝成DPP-IV抑制劑或者代謝成與DPP-IV抑制劑相同的代謝物的化合物。
DPP-IV抑制劑是本領域已知的。例如，在每種情況中，DPP-IV抑制劑一般性和特別地公開在例如WO 98/19998、DE19616 486 A1、WO00/34241、WO 95/15309、WO 01/72290、WO01/52825、WO 9310127、WO 9925719、WO 9938501、WO 9946272、WO 9967278和WO 9967279中。
在下面的專利申請中描述優選的DPP-IV抑制劑；WO 02053548，特別是化合物1001到1293和實施例1到124；WO 02067918，特別是化合物1000到1278和2001到2159；WO 02066627，特別是所描述的實施例；WO 02/068420，特別是實施例I到LXIII中特別列出的所有化合物和所描述的對應的類似物，甚至優選的化合物是報告IC50的表中描述的2(28)、2(88)、2(119)、2(136)；WO 02083128，特別是實施例1到13；US 2003096846，特別是特別描述的化合物；WO 2004/037181，特別是實施例1到33；WO0168603，特別是實施例1到109的化合物；EP1258480，特別是實施例1到60的化合物；WO 0181337，特別是實施例1到118；WO 02083109，特別是實施例1A到1D；WO 030003250，特別是實施例1到166的化合物，最優選1到8；WO 03035067，特別是實施例中描述的化合物；WO03/035057特別是實施例中描述的化合物；US2003216450，特別是實施例1到450；WO 99/46272，特別是權利要求12、14、15和17中的化合物；WO 0197808，特別是權利要求2的化合物；WO 03002553，特別是實施例1到33的化合物；WO 01/34594，特別是實施例1到4中描述的化合物；WO 02051836，特別是實施例1到712；EP1245568，特別是實施例1到7；EP1258476，特別是實施例1到32；US 2003087950，特別是所描述的實施例；WO 02/076450，特別是實施例1到128；WO 03000180，特別是實施例1到162；WO 03000181，特別是實施例1到66；WO 03004498，特別是實施例1到33；WO 0302942，特別是實施例1到68；US 6482844，特別是所描述的實施例；WO 0155105，特別是實施例1和2中列出的化合物；WO 0202560，特別是實施例1到166；WO 03004496，特別是實施例1到103；WO 03/024965，特別是實施例1到54；WO 0303727，特別是實施例1到209；WO 0368757，特別是實施例1到88；WO 03074500，特別是實施例1到72、實施例4.1到4.23、實施例5.1到5.10、實施例6.1到6.30、實施例7.1到7.23、實施例8.1到8.10、實施例9.1到9.30；WO 02038541，特別是實施例1到53；WO 02062764，特別是實施例1到293，優選實施例95的化合物(2-{{3-(氨基甲基)-4-丁氧基-2-新戊基-1-氧代-1，2二氫-6-異喹啉基}氧基}乙醯胺鹽酸鹽)；WO 0230890，特別是90頁的實施例1-1到1-109、實施例2-1到2-9、實施例3、實施例4-1到4-19、實施例5-1到5-39、實施例6-1到6-4、實施例7-1到7-10、實施例8-1到8-8、實施例7-1到7-7、91到95頁的實施例8-1到8-59、實施例9-1到9-33、實施例10-1到10-20，US 2003225102，特別是化合物1到115、實施例1到121的化合物，優選化合物a)到z)、aa)到az)、ba)到bz)、ca)到cz)和da)到dk)，WO0214271，特別是實施例1到320和US 2003096857；WO 2004/052850特別是特別描述的化合物，如實施例1到42和權利要求1的化合物；DE 10256 264 A1，特別是所描述的化合物，如實施例1到181和權利要求5的化合物；WO 04/076433，特別是特別描述的化合物，如表A中所列，優選表B中所列化合物，優選化合物I到XXXXVII，或者權利要求6到49的化合物；WO 04/071454，特別是特別描述的化合物，例如，表Ia到If的化合物1到53，或者權利要求2到55的化合物；WO 02/068420，特別是特別描述的化合物，例如，化合物I到LXIII或者Beispiele I和類似物1到140或Beispiele 2和類似物1到174和Beispiele 3和類似物1，或Beispiele 4到5，或Beispiele 6和類似物1到5，或Beispiele 7和類似物1-3，或Beispiele 8和類似物1，或Beispiele 9，或Beispiele 10和類似物1到531，甚至優選的是權利要求13的化合物；WO 03/000250，特別是特別描述的化合物，例如，化合物1到166，優選實施例1到9的化合物；WO03/024942，特別是特別描述的化合物，例如，化合物1到59、表1的化合物(1到68)、權利要求6、7、8、9的化合物；WO 03024965024942，特別是特別描述的化合物，例如，化合物1到54；WO03002593，特別是特別描述的化合物，例如，表1或者權利要求2到15的化合物；WO03037327，特別是特別描述的化合物，例如，實施例1到209的化合物；WO 03/000250，特別是特別描述的化合物，例如，化合物1到166，優選實施例1到9的化合物；WO 03/024942，特別是特別描述的化合物，例如，化合物1到59，表1的化合物(1到68)、權利要求6、7、8、9的化合物；WO 03024965024942，特別是特別描述的化合物，例如，化合物1到54；Wo03002593，特別是特別描述的化合物，例如，表1或權利要求2到15的化合物；WO03037327，特別是特別描述的化合物，例如，實施例1到209的化合物；WO0238541、WO0230890。
WO 03/000250，特別是特別描述的化合物，例如，化合物1到166，優選實施例1到9的化合物；WO 03/024942，特別是特別描述的化合物，例如化合物1到59，表1的化合物(1到68)、權利要求6、7、8、9的化合物；WO 03024965，特別是特別描述的化合物，例如，化合物1到54；Wo03002593，特別是特別描述的化合物，例如，表1或者權利要求2到15的化合物；WO03037327，特別是特別描述的化合物，例如，實施例1到209的化合物；WO0238541，特別是特別描述的化合物，例如，實施例1到53的化合物。
在每種情況中，尤其在化合物權利要求和工作實施例的最終產物中，通過對這些出版物的引用，將最終產物的主題、藥物製劑和權利要求引入本申請作為參考。
DPP-IV抑制劑可以是肽或者非肽的。優選地，DPP-IV抑制劑是非肽的。
DPP-IV抑制劑在每種情況中一般性並且特別公開在WO 98/19998、DE 196 16 486 A1、WO 00/34241和WO 95/15309中，在每種情況中，尤其在化合物權利要求和工作實施例的最終產物中，通過對這些出版物的引用，將最終產物的主題、藥物製劑和權利要求引入本申請作為參考。DPP728和LAF237特別分別公開在WO 98/19998的實施例3中和WO 00/34241的實施例1中。式VI(見上文)的DPP-IV抑制劑特別公開在Diabetes 1998，47，1253-1258中。可以如WO 98/19998的第20頁描述的配製DPP728。
在進一步優選的實施方案中，DPP-IV抑制劑是N-肽基-O-芳醯基羥胺或者其可藥用的鹽。芳醯基為例如，萘基羰基；或者苯甲醯基，其是未取代的或者被例如，低級烷氧基、低級烷基、滷素或者優選地硝基單取代或者二取代。肽基部分優選包含兩個α-胺基酸，例如，甘氨酸、丙氨酸、亮氨酸、苯丙氨酸、賴氨酸或者脯氨酸，其中直接附著到羥胺氮原子的胺基酸優選是脯氨酸。WO 9819998公開了N-(N ′-取代的甘氨醯)-2-氰基吡咯烷，優選的化合物公開在實施例1到66和權利要求2到5，特別是權利要求5中，尤其1-[2-[5-氰基吡啶-2-基]氨基]-乙基氨基]乙醯基-2-氰基-(S)-吡咯烷(DPP728)。
在WO03/002553中描述的優選的化合物在第9到11頁列出並且引入本申請作為參考。
DE19616 486 A1公開了val-pyr、val-噻唑烷、異亮氨醯-噻唑烷、異亮氨醯-吡咯烷和異亮氨醯-噻唑烷和異亮氨醯-吡咯烷的fumar鹽。
公布的專利申請WO 0034241和公布的專利US 6110949分別公開了N-取代的金剛烷基-氨基-乙醯基-2-氰基吡咯烷和N-(取代的甘氨醯)-4-氰基吡咯烷。目的DPP-IV抑制劑特別是權利要求1到4中引用的那些。具體地，這些申請描述了化合物1-[[(3-羥基-1-金剛烷基)氨基]乙醯基]-2-氰基-(S)-吡咯烷(也稱作LAF237)。
WO 9515309公開了作為DPP-IV抑制劑的胺基酸2-氰基吡咯烷醯胺，WO 9529691公開了α-氨基烷基膦酸的二酯的肽基衍生物，尤其具有脯氨酸或者相關結構的衍生物。目的DPP-IV抑制劑特別是表1到8中引用的那些。
在01/72290中，目的DPP-IV抑制劑特別是權利要求1和權利要求1、4和6中引用的那些。
WO01/52825還公開了(S)-1-{2-[5-氰基吡啶-2基)氨基]乙基-氨基乙醯基)-2-氰基-吡咯烷或(S)-1-[(3-羥基-1金剛烷基)氨基]乙醯基-2-氰基-吡咯烷(LAF237)。
WO 9310127公開了用作DPP-IV抑制劑的脯氨酸硼酸酯。目的DPP-IV抑制劑特別是實施例1到19中引用的那些。
公布的專利申請WO 9925719公開了sulphostin，其是通過培養鏈黴菌微生物製備的DPP-IV抑制劑。
WO 9938501公開了N-取代的4到8元雜環。目的DPP-IV抑制劑特別是實施例15到20中引用的那些。
WO 9946272公開了作為DPP-IV抑制劑的含磷化合物。目的DPP-IV抑制劑特別是權利要求1到23中引用的那些。
其他優選的DPP-IV抑制劑是專利申請WO 03/057200的14到27頁中公開的式I、II或者III的化合物。最優選的DPP-IV抑制劑是特別在28到29頁描述的化合物。
公布的專利申請WO 9967278和WO 9967279公開了DPP-IV前體藥物和形式A-B-C的抑制劑，其中C是DPP-IV的穩定或者不穩定的抑制劑。
優選地，N-肽基-O-芳醯基羥胺是式VII的化合物或者其可藥用的鹽，
其中J為0、1或2；Rε1代表天然胺基酸的側鏈；和Rε2代表低級烷氧基、低級烷基、滷素或者硝基。
在本發明的非常優選的實施方案中，N-肽基-O-芳醯基羥胺是式VIIa的化合物 或者其可藥用的鹽。
例如，式VII或者VIIa的N-肽基-O-芳醯基羥胺是和它們的製備由H.U.Demuth等人在J.Enzyme Inhibition 1988，Vol.2，129-142頁，特別在130-132頁描述。
優選的DPP-IV抑制劑是Mona Patel和同事(Expert Opinion InvestigDrugs.2003 Apr；12(4)623-33)在第5段描述的那些，特別是P32/98、K-364、FE-999011、BDPX、NVP-DDP-728和其他，將它們的公布，特別是所描述的DPP-IV抑制劑引入本文作為參考。
優選的DPP-IV抑制劑為N-取代的金剛烷基-氨基-乙醯基-2-氰基吡咯烷、N(取代的甘氨醯)-4-氰基吡咯烷、N-(N』-取代的甘氨醯)-2-氰基吡咯烷、N-氨醯基噻唑烷、N-氨醯基吡咯烷、L-別-異亮氨醯噻唑烷、L-蘇-異亮氨醯吡咯烷、和L-異亮氨醯吡咯烷、1-[2-[(5-氰基吡啶-2-基)氨基]乙基氨基]乙醯基-2-氰基-(S)-吡咯烷和其藥用鹽。
優選的DPP-IV抑制劑為Mona Patel和同事(Expert Opinion InvestigDrugs.2003 Apr；12(4)623-33)在第5段描述的那些，特別是P32/98、K-364、FE-999011、BDPX、NVP-DDP-728和其他，將它們的公布，特別是所描述的DPP-IV抑制劑引入本文作為參考。
另一種優選的抑制劑是在WO 2001068603或美國專利號6,395,767中公開的化合物BMS-477118(實施例60的化合物)，也稱作(1S，3S，5S)-2-[(2S)-2-氨基-2-(3-羥基-三環[3.3.1.13，7]癸-1-基)-1-氧乙基]-2-氮雜二環[3.1.0]己烷-3-腈，如專利申請WO 2004/052850第二頁的式M中描繪的苯甲酸鹽(1∶1)，和對應的游離鹼(1S，3S，5S)-2-[(2S)-2-氨基-2-(3-羥基-三環[3.3.1.13，7]癸-1-基)-1-氧乙基]-2-氮雜二環[3.1.0]己烷-3-腈(M′)和其一水合物(M」)，如專利申請WO 2004/052850第三頁的式M中描繪。化合物BMS-477118也稱作saxagliptin。
另一優選的抑制劑是WO 03/002531(實施例9)中公開的化合物GSK23A，也稱作(2S，4S)-1-((2R)-2-氨基-3-[(4-甲氧基苄基)磺醯基]-3-甲基丁醯基)-4-氟代吡咯烷-2-腈鹽酸鹽。
FE-999011在專利申請WO 95/15309第14頁描述為化合物18。
本發明的其他非常優選的DPP-IV抑制劑在國際專利申請WO02/076450(特別是實施例1到128)並且特別被Wallace T.Ashton(Bioorganic Medicinal Chemistry Letters 14(2004)859-863)描述，特別是化合物1和表1和2中所列的化合物。優選的化合物是下式的化合物21e(表1) P32/98或P3298(CAS編號251572-86-8)也稱作3-[(2S，3S)-2-氨基-3-甲基-1-氧戊基]噻唑烷，可以用作3-[(2S，3S)-2-氨基-3-甲基-1-氧戊基]噻唑烷和(2E)-2-丁烯二酸(2∶1)混合物，如下面所示
並且以Probiodrug的名義描述在WO 99/61431和Diabetes 1998，47，1253-1258中，以及該同一公司描述的化合物P93/01。
其他優選的DPP-IV抑制劑是專利申請WO 02/083128，如權利要求1到5中公開的化合物。最優選的DPP-IV抑制劑是特別由實施例1到13和權利要求6到10特別描述的化合物。
其他優選的DPP-IV抑制劑在專利申請WO 2004/037169中描述，特別是實施例1到48和WO 02/062764中描述的那些，特別是所描述的實施例1到293，甚至優選的是在第7頁和專利申請WO2004/024184，特別是參考實施例1到4中描述的化合物3-(氨基甲基)-2-異丁基(isobuthyl)-1-氧代-4-苯基-1，2-二氫-6-異喹啉甲醯胺和2-{[3-(氨基甲基)-2-異丁基-4-苯基-1-氧代-1，2-二氫-6-異喹啉基]氧基}乙醯胺。
其他優選的DPP-IV抑制劑在專利申請WO 03/004498，特別是實施例1到33中描述，最優選的是實施例7描述的下式化合物 ，其也稱作MK-0431或Sitagliptin。
優選的DPP-IV抑制劑也在專利申請WO 2004/037181，特別是實施例1到33中描述，最優選地，在權利要求3到5中描述的化合物。
優選的DPP-IV抑制劑是N-取代的金剛烷基-氨基-乙醯基-2-氰基吡咯烷、N(取代的甘氨醯)-4-氰基吡咯烷、N-(N』-取代的甘氨醯)-2-氰基吡咯烷、N-氨基醯基噻唑烷、N-氨基醯基吡咯烷、L-別-異亮氨醯噻唑烷、L-蘇-異亮氨醯吡咯烷、和L-別-異亮氨醯吡咯烷、1-[2-[(5-氰基吡啶-2-基)氨基]乙基氨基]乙醯基-2-氰基-(S)-吡咯烷、MK-431和其藥用鹽。
最優選的DPP-IV抑制劑選自[S]-1-[2-(5-氰基-2-吡啶基氨基)乙基氨基]乙醯基-2-吡咯烷腈單鹽酸鹽、(S)-1-[(3-羥基-1-金剛烷基)氨基]乙醯基-2-氰基-吡咯烷和L-蘇-異亮氨醯噻唑烷(根據Probiodrug的化合物代碼P32/98，如上文描述)、MK-0431、3-(氨基甲基)-2-異丁基-1-氧代-4-苯基-1，2-二氫-6-異喹啉甲醯胺和2-{[3-(氨基甲基)-2-異丁基-4-苯基-1-氧代-1，2-二氫-6-異喹啉基]氧基}乙醯胺和任選地，其藥用鹽。
尤其優選的是下式的1-{2-[(5-氰基吡啶-2-基)氨基]乙基氨基}乙醯基-2(S)-氰基-吡咯烷二氫氯化物(DPP728)(也稱作[S]-1-[2-(5-氰基-2-吡啶基氨基)乙基氨基]乙醯基-2-吡咯烷腈單鹽酸鹽)， 特別是其二氫氯化物和單鹽酸鹽，和下式的1-[(3-羥基-1-金剛烷基)氨基]乙醯基-2-氰基-，(S)(也稱作(S)-1-[(3-羥基-1-金剛烷基)氨基]乙醯基-2-氰基-吡咯烷，LAF237或者vildagliptin) 和L-蘇-異亮氨醯噻唑烷(如上述根據Probiodrug的化合物代碼P32/98)，MK-0431、GSK23A、saxagliptin、3-(氨基甲基)-2-異丁基-1-氧代-4-苯基-1，2-二氫-6-異喹啉甲醯胺和2-{[3-(氨基甲基)-2-異丁基-4-苯基-1-氧代-1，2-二氫-6-異喹啉基]氧基}乙醯胺和任選地，其藥用鹽。
DPP728和vildagliptin分別特別公開在WO 98/19998的實施例3和WO 00/34241的實施例1中。DPP-IV抑制劑P32/98(見上文)特別描述於Diabetes 1998，47，1253-1258。可以如WO 98/19998的第20頁或者WO00/34241或者國際專利申請號EP2005/000400(申請號)中描述的配製DPP728和LAF237。
特別優選的是口服活性DPP-IV抑制劑。在另一實施方案中，優選的DPP-IV抑制劑優選不是二肽化合物和衍生物。
認為上面提到的專利文件中公開的任何物質(這裡引入作為參考)都可能用作用於實施本發明的DPP-IV抑制劑。
將根據本發明單獨使用的DPP-IV抑制劑可以與載體結合使用。
在本上下文中，載體是工具(天然的、合成的、肽的、非肽的)，例如，將包埋在其中的特定物質轉運通過細胞膜並進入細胞的蛋白質。需要不同的載體(天然的、合成的、肽的、非肽的)來轉運不同的物質，因為設計每種載體使其識別僅一種物質，或者一組相似的物質。
本領域技術人員已知的任何檢測手段可以用於檢測DPP-IV與載體的結合，例如，通過標記載體。
DPP-IV抑制劑可以是肽的或者優選地，非肽的抑制劑。
最優選的是口服活性DPP-IV抑制劑和其藥用鹽。
根據本發明的活性成分或者其可藥用的鹽還可以以溶劑合物，如水合物的形式使用，或者包括用於結晶的其他溶劑。
將施用於約70kg體重的溫血動物，例如人的DPP-IV抑制劑的劑量，特別是抑制DPP-IV酶，例如在降低血壓和/或改善青光眼的症狀中有效的劑量為每人每天約3mg到約3g，優選約10mg到約1g，例如，約20mg到200mg，優選分成1到4個單次劑量，其可以例如是相同的大小。通常，兒童接受成人劑量的約一半。每個個體必需的劑量可以例如通過測量活性成分的血清濃度來監測，並調節到最佳水平。單次劑量包含例如，每個成年患者10、40或者100mg。
(S)-1-[(3-羥基-1-金剛烷基)氨基]乙醯基-2-氰基-吡咯烷的劑量優選為每天10到150mg，最優選每天25到100mg或者25到50mg或者25到100mg。日口服劑量的優選的實例是25、30、35、45、50、55、60、70、80、90或100mg。活性成分的應用可以高達每天三次，優選每天一或兩次。
二甲雙胍已經廣泛被開藥方用來降低NIDDM患者中的血糖並且以500、750、850和1000mg規格上市。然而，因為其是短效藥物，二甲雙胍需要每天兩次或者每天三次給藥(500-850mg片劑2-3/天或者1000mg，每次兩天隨膳服用)。美國專利號3,174,901中公開的雙胍抗高血糖藥二甲雙胍當前在美國以其鹽酸鹽(Glucophage@)，Bristol-Myers SquibbCompany)形式上市。二甲雙胍(二甲基雙胍)和其鹽酸鹽的製備是現有技術並且首次由Emil A.Werner和James Bell，J.Chem.Soc.121，1922，1790-1794公開。二甲雙胍可以例如，以如以商標GLUCOPHAGETM上市的形式施用。
Mefformin增加宿主的外周組織中對胰島素的敏感性。Mefformin還參與抑制從腸的葡萄糖吸收、抑制肝糖異生，和抑制脂肪酸氧化。Mefformin的合適的劑量方案包括500mg單位劑量，每天2到3次，並且可以甚至增加到每天5次或者850mg，每天1次或兩次。[Martindale，TheComplete Drug Reference]。
使用抗高血糖藥如鹽酸二甲雙胍的某些控釋或者緩釋製劑已經局限於使用發泡劑或者膠凝劑來控制藥物從劑型的釋放。該研究的實例是WO96/08243的教導和GLUCOPHAGE XR產品插入物，其是通過商業途徑從Bristol-Myers Squibb可以得到的控釋二甲雙胍產品。GLUCOPHAGE(鹽酸二甲雙胍片劑)應該以分份劑量隨膳服用，而GLUCOPHAGE XR(鹽酸二甲雙胍延長釋放片劑)將一般每天一次，隨著晚餐服用。二甲雙胍優選為鹽酸二甲雙胍的形式。
本文使用的術語「二甲雙胍」指二甲雙胍或者其可藥用的鹽，如鹽酸鹽、二甲雙胍(2∶1)延胡索酸鹽，和1999年3月4日申請的美國申請序號09/262,526中公開的二甲雙胍(2∶1)琥珀酸鹽、氫溴酸鹽、對-氯代苯氧基乙酸鹽或者雙羥萘酸鹽，和單和二鹼羧酸的其他已知的二甲雙胍鹽，包括美國專利號3,174,901中公開的那些，將所有鹽都一起稱作二甲雙胍。優選本文使用的二甲雙胍為二甲雙胍鹽酸鹽，即，以GLUCOPHAGE-D或GLUCOPHAGE XR上市的二甲雙胍鹽酸鹽(Bristol-Myers SquibbCompany的商標)。
在本上下文中，「DPP-IV抑制劑」、「二甲雙胍」、「格列酮」或者任何特定格列酮，像「吡格列酮」、「羅格列酮」意在包含其任何可藥用的鹽、晶體形式、水合物、溶劑合物、非對映異構體或者對映異構體。
PPAR抗糖尿病劑選自噻唑烷二酮(格列酮)、非格列酮型PPARγ激動劑、PPARα激動劑或者雙PPARγ/PPARα激動劑。
抗糖尿病劑噻唑烷二酮(格列酮)為例如，(S)-((3，4-二氫-2-(苯基-甲基)-2H-1-苯並吡喃-6-基)甲基-噻唑烷-2，4-二酮(恩格列酮)、5-{[4-(3-(5-甲基-2-苯基-4-唑基)-1-氧代丙基)-苯基]-甲基}-噻唑烷-2，4-二酮(達格列酮)、5-{[4-(1-甲基-環己基)甲氧基)-苯基]甲基}-噻唑烷-2，4-二酮(環格列酮)、5-{[4-(2-(1-吲哚基)乙氧基)苯基]甲基}-噻唑烷-2，4-二酮(DRF2189)、5-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-4-唑基)-乙氧基)]苄基}-噻唑烷-2，4-二酮(BM-13.1246)、5-(2-萘基磺醯基)-噻唑烷-2，4-二酮(AY-31637)、二{4-[(2，4-二氧-5-噻唑烷基)甲基]苯基}甲烷(YM268)、5-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-4-唑基)-2-羥基乙氧基]苄基}-噻唑烷-2，4-二酮(AD-5075)、5-[4-(1-苯基-1-環丙烷羰基氨基)-苄基]-噻唑烷-2，4-二酮(DN-108)、5-{[4-(2-(2，3-二氫吲哚-1-基)乙氧基)苯基甲基}-噻唑烷-2，4-二酮、5-[3-(4-氯代-苯基])-2-丙炔基]-5-苯基磺醯基)噻唑烷-2，4-二酮、5-[3-(4-氯代苯基])-2-丙炔基]-5-(4-氟代苯基-磺醯基)噻唑烷-2，4-二酮、5-{[4-(2-(甲基-2-吡啶基-氨基)-乙氧基)苯基]甲基}-噻唑烷-2，4-二酮(羅格列酮)、5-{[4-(2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基)苯基]-甲基}噻唑烷-2，4-二酮(吡格列酮)、5-{[4-((3，4-二氫-6-羥基-2，5，7，8-四甲基-2H-1-苯並吡喃-2-基)甲氧基)-苯基]-甲基}-噻唑烷-2，4-二酮(曲格列酮)、5-[6-(2-氟代-苯甲氧基)萘-2-基甲基]-噻唑烷-2，4-二酮(MCC555)、5-{[2-(2-萘基)-苯並唑-5-基]-甲基}噻唑烷-2，4-二酮(T-174)和5-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)-2-甲氧基-N-(4-三氟代甲基-苄基)苯甲醯胺(KRP297)。
優選地，抗糖尿病劑噻唑烷二酮是式VIII的化合物
其中M代表萘基、苯並唑基、二氫苯並吡喃基、吲哚、苯基(任選被滷素取代)或者苯基乙炔基(任選被滷素取代)；Rβ1代表滷素或者基團-QRβ4，其中Q可以是氧、低級亞烷基、羰基、或者-NH-，Rβ4是萘基；苯基，其是未取代的或者被2，4-二氧代-5-噻唑烷基取代；或者低級烷基或者羥基低級烷基，其是未取代的或者被a)吲哚或者2，3-二氫吲哚，b)吡啶基、低級烷基-吡啶基、N-低級烷基-N-吡啶基氨基或者滷代苯基，c)二氫苯並吡喃基，其是未取代的或者被羥基或者低級烷基取代，d)唑基，其被低級烷基和苯基取代，e)環烷基，其是未取代的或者被低級烷基取代，或者f)芳基環烷基羰基所取代，Rβ2代表氫或者三氟甲基苯基-低級烷基氨基甲醯基；和Rβ3代表氫或者芳基磺醯基；或者其可藥用的鹽。
優選地，式VIII的化合物選自(S)-((3，4-二氫-2-(苯基-甲基)-2H-1-苯並吡喃-6-基)甲基-噻唑烷-2，4-二酮(恩格列酮)、5-{[4-(3-(5-甲基-2-苯基-4-唑基)-1-氧代丙基)-苯基]-甲基}-噻唑烷-2，4-二酮(達格列酮)、5-{[4-(1-甲基-環己基)甲氧基)-苯基]甲基}-噻唑烷-2，4-二酮(環格列酮)、5-{[4-(2-(1-吲哚基)乙氧基)苯基]甲基}-噻唑烷-2，4-二酮(DRF2189)、5-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-4-唑基)-乙氧基)]苄基}-噻唑烷-2，4-二酮(BM-13.1246)、5-(2-萘基磺醯基)-噻唑烷-2，4-二酮(AY-31637)、二{4-[(2，4-二氧代-5-噻唑烷基)甲基]苯基}甲烷(YM268)、5-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-4-唑基)-2-羥基乙氧基]苄基}-噻唑烷-2，4-二酮(AD-5075)、5-[4-(1-苯基-1-環丙烷羰基氨基)-苄基]-噻唑烷-2，4-二酮(DN-108)、5-{[4-(2-(2，3-二氫吲哚-1-基)乙氧基)苯基]甲基}-噻唑烷-2，4-二酮、5-[3-(4-氯代-苯基])-2-丙炔基]-5-苯基磺醯基)噻唑烷-2，4-二酮、5-[3-(4-氯代苯基])-2-丙炔基]-5-(4-氟代苯基-磺醯基)噻唑烷-2，4-二酮、5-[6-(2-氟代-苄氧基)萘-2-基甲基]-噻唑烷-2，4-二酮(MCC555)、5-{[2-(2-萘基)-苯並唑-5-基]-甲基}噻唑烷-2，4-二酮(T-174)和5-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)-2-甲氧基-N-(4-三氟甲基-苄基)苯甲醯胺(KRP297)或者其可藥用的鹽。
更優選地，式VIII的化合物選自5-{[4-(2-(甲基-2-吡啶基-氨基)-乙氧基)苯基]甲基}-噻唑烷-2，4-二酮(羅格列酮)、5-{[4-(2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基)苯基]-甲基}噻唑烷-2，4-二酮(吡格列酮)和5-{[4-((3，4-二氫-6-羥基-2，5，7，8-四甲基-2H-1-苯並吡喃-2-基)甲氧基)-苯基]-甲基}-噻唑烷-2，4-二酮(曲格列酮)、MCC555、T-174和KRP297、特別是羅格列酮、吡格列酮和曲格列酮，或者其可藥用的鹽。
開發中的其他優選的抗糖尿病劑噻唑烷二酮是AZ242(AstraZeneca)2期；KRP-297(Kyorin，授權給Merck)1-2期；MCC-555(MitsubishiChemicals，授權給JJ)2期；JTT-501(Japan Tobacco，授權給Pharmacia)2期。
格列酮5-{[4-(2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基)苯基]-甲基}噻唑烷-2，4-二酮(吡格列酮，EP 0 193 256 A1)，5-{[4-(2-(甲基-2-吡啶基-氨基)-乙氧基)苯基]甲基}-噻唑烷-2，4-二酮(羅格列酮，EP 0 306 228 A1)，5-{[4-((3，4-二氫-6-羥基-2，5，7，8-四甲基-2H-1-苯並吡喃-2-基)甲氧基)-苯基]-甲基}噻唑烷-2，4-二酮(曲格列酮，EP 0 139 421)，(S)-((3，4-二氫-2-(苯基-甲基)-2H-1-苯並吡喃-6-基)甲基-噻唑烷-2，4-二酮(恩格列酮，EP 0 207 605 B1)，5-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)-2-甲氧基-N-(4-三氟甲基-苄基)苯甲醯胺(KRP297，JP10087641-A)，5-[6-(2-氟代-苄氧基)萘-2-基甲基]噻唑烷-2，4-二酮(MCC555，EP 0 604 983 B1)，5-{[4-(3-(5-甲基-2-苯基-4-唑基)-1-氧代丙基)-苯基]-甲基}-噻唑烷-2，4-二酮(達格列酮，EP 0 332 332)，5-(2-萘基磺醯基)-噻唑烷-2，4-二酮(AY-31637，US 4,997,948)，5-{[4-(1-甲基-環己基)甲氧基)-苯基]甲基}-噻唑烷-2，4-二酮(環格列酮，US 4,287,200)在每種情況下一般性和特別地公開在每個物質旁括號中引用的文件中，在每種情況下，尤其化合物權利要求和工作實施例的最終產品中，將最終產物的主題、藥物製劑和權利要求通過引用這些出版物併入本文作為參考。B.B.Lohray等人，J.Med.Chem.1998，41，1619-1630中1627和1628頁中例2d和3g中描述了DRF2189和5-{[4-(2-(2，3-二氫吲哚-1-基)乙氧基)苯基]甲基}-噻唑烷-2，4-二酮的製備。可以根據J.Wrobel等人，J.Med.Chem.1998，41，1084-1091中描述的方法進行5-[3-(4-氯代苯基])-2-丙炔基]-5-苯基磺醯基)-噻唑烷-2，4-二酮和本文提到的其中A為苯基乙炔基的其他化合物的製備。
具體地，可以如EP 0 604 983 B1的49頁30-45行公開的配製MCC555；可以如EP 0 207 605 B1的6頁52行、7頁6行或者類似於24頁實施例27或者28公開的配製恩格列酮；可以如EP 0 332 332 B1的8頁42行到54行公開的配製達格列酮和5-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-4-唑基)-乙氧基)]苄基}-噻唑烷-2，4-二酮(BM-13.1246)。可以如US 4,997,948的4列、32到51行公開的施用AY-31637和如EP 0 306 228 A1的9頁、32到40行公開的施用羅格列酮，後者優選為馬來酸鹽。羅格列酮可以以其按商標AVANDIATM上市的形式施用。曲格列酮可以以其按商標ReZulinTM、PRELAYTM、ROMOZINTM(在英國)或NOSCALTM(在日本)上市的形式施用。吡格列酮可以如EP 0 193 256 A1的實施例2中公開，優選以單鹽酸鹽形式施用。對應於個體患者的需要，可能以例如按商標ACTOSTM上市的形式施用吡格列酮。環格列酮可以例如如US 4,287,200的實施例13中公開的配製。
為了將PPAR抗糖尿病劑，特別格列酮施用於成年糖尿病患者(體重50kg)，例如，每日劑量通常為0.01到1000mg，優選0.1到500mg。該劑量可以每天施用一次到幾次。特別地，當鹽酸吡格列酮用作胰島素致敏劑時，每天鹽酸吡格列酮的劑量通常是7.5到60mg，優選15到45mg。當曲格列酮用作胰島素致敏劑時，每天曲格列酮的劑量通常為100到1000mg，優選200到600mg。當羅格列酮(或者其馬來酸鹽)用作胰島素致敏劑時，每天羅格列酮的劑量通常為1到12mg，優選2到12mg。
格列酮優選為吡格列酮、鹽酸吡格列酮、曲格列酮或者羅格列酮(或者其馬來酸鹽)，特別優選鹽酸吡格列酮。
本領域中已經提出抗高血糖藥和噻唑烷二酮衍生物的組合的藥物劑型。例如，EPO 0 749 751教導了包含胰島素敏感性增強劑(其將是噻唑烷二酮化合物)與其他抗糖尿病劑組合的藥物組合物。更特別地，EPO 0 749751教導優選的胰島素敏感性增強劑是吡格列酮，其可以與其他抗糖尿病劑如二甲雙胍、苯乙雙胍或者丁雙胍組合，並且這些藥物可以結合(混合和/或包衣)常規賦形劑以提供味道掩蔽或者持續釋放。抗高血糖藥和噻唑烷二酮衍生物的組合的另一實例是美國專利號6,011,049。該專利教導了緩釋形式，如滲透泵或者皮膚貼劑形式的含有吡格列酮或者曲格列酮和二甲雙胍的單一藥物組合物。抗高血糖藥和噻唑烷二酮衍生物的其他組合可以見美國專利號6,524,621；6,475,521；6,451,342和6,153,632和PCT專利申請WO 01/3594和WO 01/3594，將它們引入本文作為參考。
本領域還已知WO 99/47125和美國專利號6,099,862，其公開了用含有抗高血糖藥或者降血糖藥的速釋包衣包衣的二甲雙胍滲透泵片劑。
儘管現有技術教導了含有抗高血糖藥化合物和噻唑烷二酮衍生物的藥物劑量製劑，但是本發明提供了將在下面描述的相比現有技術的許多益處。
在單一療法或者與磺醯脲、二甲雙胍或者胰島素組合療法中，ACTOS(吡格列酮)的劑量將不超過45mg，每天一次。ACTOS與二甲雙胍組合可以以15mg或者30mg、每天一次開始。當前的二甲雙胍劑量可以在起始ACTOS治療時繼續。二甲雙胍的劑量不可能由於在與ACTOS的組合療法中的低血糖而將需要調整。ACTOS可以以15mg、30mg和45mg的片劑得到。
AVANDIA(羅格列酮)可以作為單次日劑量以4mg起始劑量施用或者分份並且在早晨和晚上施用。對於治療8到12周後應答不足(如通過FPG的減少測定的)的患者，劑量可以作為單一療法或者與二甲雙胍組合增加到每天8mg。AVANDIA的劑量應該不超過每天8mg，作為單次劑量或者分成每天兩次。AVANDIA可以以2mg、4mg和8mg片劑得到。
還可以根據本發明使用包含二甲雙胍和噻唑烷二酮衍生物的上市的組合。具體地，可以以例如按商標AVANDAMET上市的形式施用羅格列酮與二甲雙胍的組合。使用AVANDAMET的抗糖尿病療法的劑量應該基於有效性和耐受性個體化並且不超過8mg/2,000mg的最大推薦日劑量。AVANDAMET提供了不同種類的片劑。每個片劑含有作為馬來酸鹽的羅格列酮和鹽酸二甲雙胍，如下1mg/500mg、2mg/500mg、4mg/500mg、2mg/1,000mg、4mg/1,000mg。
非格列酮型PPARγ激動劑特別是N-(2-苯甲醯基苯基)-L-酪氨酸類似物，例如，GI-262570和JTT501。
如本文使用的術語「雙PPARγ/PPARα激動劑」指同時為PPARγ和PPARα激動劑的化合物。優選的雙PPARγ/PPARα激動劑特別是那些ω-[(氧代喹唑啉基烷氧基)苯基]鏈烷酸鹽(酯)和其類似物，非常特別為WO99/08501中描述的化合物DRF-554158和Fukui在Diabetes 2000，49(5)，759-767中描述的化合物NC-2100。
雙重作用PPARα/γ激動劑尤其包括在2003年3月30日公布的共有的國際申請PCT/EP02/13025與公布號WO 03/043985中公開的那些，尤其權利要求19的化合物，最優選實施例4的化合物19，如化合物4-19所示，式 在下文中稱作化合物L。
另一種優選的PPARα/γ激動劑是3-異丁基-8-(6-甲氧基-異喹啉-4-基甲基)-1-甲基-3，7-二氫-嘌呤-2，6-二酮。
優選的PPAR抗糖尿病劑選自噻唑烷二酮(格列酮)或者雙PPARγ/PPARα激動劑，最優選地選自噻唑烷二酮。
優選的PPAR抗糖尿病劑選自化合物L、吡格列酮、鹽酸吡格列酮、曲格列酮或者羅格列酮或者馬來酸羅格列酮，或者在每種情況中，這種化合物的可藥用的鹽。
多次給藥方案、以及大劑量、依賴劑量的吸收、弱生物利用率不是優選的，因為它導致患者的非依從性、潛在的副作用和超劑量的危險。因此必須從多次給藥轉移到新的和理想的每天一次或者每天兩次給藥方案。因此，申請人開發了新的患者方便的、划算的藥物劑型以提高治療質量。
從而，在另一方面，本發明還涉及優選的藥物劑型以提供本文已經描述的優點和改善疾病，特別是2型糖尿病和IGT的治療。
優選地，組合為固定組合劑型的形式，例如，三種活性成分在相同片劑或者膠囊劑中，如下述。
-劑型，其中DPP-IV抑制劑、PPAR抗糖尿病劑和二甲雙胍為常規的速釋製劑的形式。
-劑型，其中1)DPP-IV抑制劑和PPAR抗糖尿病劑為常規的速釋製劑的形式和2)二甲雙胍為延長釋放的製劑。
-劑型，其中1)PPAR抗糖尿病劑為常規的速釋製劑的形式；和2)二甲雙胍和DPP-IV抑制劑為延長釋放製劑。
-劑型，其中1)DPP-IV抑制劑和PPAR抗糖尿病劑為常規的速釋製劑的形式和2)二甲雙胍為部分常規的速釋製劑和部分的延長釋放製劑。
-劑型，其中1)PPAR抗糖尿病劑為常規的速釋製劑的形式和2)二甲雙胍和DPP-IV抑制劑為部分常規的速釋製劑和部分的延長釋放製劑。
劑型優選為用於經口施用的固體藥物劑型。
劑型可以是片劑或者膠囊劑。片劑為多層或者兩層片劑的形式。片劑可以包括包衣。
膠囊劑可以包括丸劑、小珠、粒劑、多微粒、片劑和粉劑的一種或多種。
劑型可以包含二甲雙胍的延長釋放核心和PPAR抗糖尿病劑和DPP-IV抑制劑的速釋層。
劑型可以是膠囊劑，其包含PPAR抗糖尿病劑和DPP-IV抑制劑(在相同的或者分開的粒劑、丸劑或者多微粒中)的速釋粒劑(或者如下文描述的丸劑或者多微粒)和二甲雙胍的延長釋放粒劑(或者如下文描述的丸劑或者多微粒)。
劑型可以是片劑，其包含含有PPAR抗糖尿病劑和DPP-IV抑制劑的速釋層和含有二甲雙胍的延長釋放層。劑型還可以是片劑，其包含含有PPAR抗糖尿病劑的速釋層、含有DPP-IV抑制劑的第二個速釋層和含有二甲雙胍的延長釋放層。
延長釋放層可以是核心並且速釋層可以覆蓋該核心的至少一部分。劑型可以是多層或者雙層劑型。核心可以是基質並且基質可以是二甲雙胍和一種或多種速率控制聚合物的均勻混合物並且可以還包括一種或多種可藥用的賦形劑。速釋外層可以還包括膜形成聚合物並且；任選地其他可藥用的賦形劑。膜形成聚合物可以是水溶性聚合物。可藥用的賦形劑可以是增塑劑、遮光劑和著色劑的一種或多種。
經口施用後，二甲雙胍可以在約4到約36小時的期間內，更具體地，約8到約24小時的期間內釋放。
延長釋放製劑包含可藥用的賦形劑(用於延長釋放層或者粒劑或者片劑中)並且是本領域公知的，並且例如在本文引用的現有技術文件中描述。延長釋放層可以是基質並且基質可以是二甲雙胍和一種或多種速率控制聚合物的均勻混合物。所述一種或多種速率控制聚合物可以是親水聚合物、疏水聚合物，或者其組合。基質可以還包括一種或多種可藥用的賦形劑。可藥用的賦形劑可以是稀釋劑、潤滑劑、崩解劑、粘合劑、助流劑、著色劑和增香劑的一種或多種。優選地，例如，含有二甲雙胍的粒劑形式的製劑能夠有效壓縮成單個片劑系統，其顯示出二甲雙胍的獨立於pH的延長釋放。
速釋製劑包含可藥用的賦形劑(用於延長釋放層或者粒劑或者片劑中)並且是本領域公知的，並且例如在本文引用的現有技術文件中描述。然而，速釋製劑可以僅僅局限於一種或多種活性成分，不用加入其他可藥用的賦形劑。
本文使用的術語「雙層的」意在包括固體劑型，其中有兩個單獨的藥物層，僅一個表面相互接觸。這些可以例如，通過將在以前壓縮的顆粒上壓縮額外的顆粒或者備選地，通過將以前壓縮的片劑餵入機器中並在預形成的片劑周圍壓縮另一顆粒層來製備。
雙層片劑生產方法的另一實例包括(1)將一定量的PPAR抗糖尿病劑和DPP-IV抑制劑與多種賦形劑、著色劑和/或其他可藥用的賦形劑和添加劑混合以形成速釋製劑，(2)將一定量的二甲雙胍與速率控制聚合物和多種賦形劑、著色劑、和/或其他藥物添加劑混合以形成延長釋放製劑，和(3)將PPAR抗糖尿病劑和DPP-IV抑制劑的一定量的速釋製劑與二甲雙胍的一定量的延長釋放製劑壓縮以形成雙層片劑。
生產方法還可以包括分別製備含有二甲雙胍、PPAR抗糖尿病劑和DPP-IV抑制劑的特定配製的粒劑，然後將它們(三種分開的粒劑)壓縮成多層片劑，其顯示出延長(優選在體外獨立於pH的)釋放二甲雙胍和速釋PPAR抗糖尿病劑和DPP-IV抑制劑。優選地，二甲雙胍的獨立於pH的體外釋放長達8-12小時。
一個實施方案包括提供延長釋放層和速釋層之間的親水聚合物的封閉衣。
其他實施方案包括涉及用聚合物包衣片劑以便修飾藥物的釋放的修飾。固體劑型可以任選用本領域公知的非功能包衣包衣，或者用進一步修飾藥物從劑型釋放的包衣包衣。如可以進行並且本領域技術人員理解的所有此類修飾都在本發明範圍內。例如，一種此類修飾包括將組合物製成分層片劑，其中組合物提供了一種以上的治療劑的延長釋放，或者一種治療劑的延長釋放和其他治療劑的速釋或者延遲釋放。
本發明還涉及任一種上述劑型生產本發明的藥物的藥物的用途，所述藥物用於預防、延遲二肽基肽酶-IV(DPP-IV)介導的狀況的進展或者治療所述狀況，所述狀況尤其是糖尿病，更尤其是2型糖尿病、葡萄糖耐量降低(IGT)的狀況、空腹血糖降低狀況、代謝性酸中毒、酮病、關節炎、肥胖症和骨質疏鬆症。
二甲雙胍(二甲基雙胍)和其鹽酸鹽的製備是現有技術並且首次由EmilA.Werner和James Bell，J.Chem.Soc.121，1922，1790-1794公開。二甲雙胍可以例如，以按照商標GLUCOPHAGETM上市的形式施用。
還包含對應的立體異構體以及對應的多晶型物，例如，晶體修飾，其公開在所引用的專利文件中。
在本發明的非常優選的實施方案中，DPP-IV抑制劑選自(S)-1-[(3-羥基-1-金剛烷基)氨基]乙醯基-2-氰基-吡咯烷和(S)-1-{2-[5-氰基吡啶-2-基)氨基]乙基-氨基乙醯基}-2-氰基-吡咯烷，PPAR抗糖尿病劑選自化合物L、羅格列酮、吡格列酮，並且第三種化合物是二甲雙胍，或者在每種情況中，這種化合物的可藥用的鹽。
在本發明的第二種非常優選的實施方案中，DPP-IV抑制劑是L-蘇-異亮氨醯噻唑烷(P32/98)、MK-0431、3-(氨基甲基)-2-異丁基-1-氧代-4-苯基-1，2-二氫-6-異喹啉甲醯胺和2-{[3-(氨基甲基)-2-異丁基-4-苯基-1-氧代-1，2-二氫-6-異喹啉基]氧基}乙醯胺，並且PPAR抗糖尿病劑選自化合物L、羅格列酮、吡格列酮，並且第三種化合物是二甲雙胍，或者在每種情況中，這種化合物的可藥用的鹽。
術語「預防」指對健康患者預防性施用所述組合以防止本文提到的狀況的爆發。此外，術語「預防」指對待治療的處於該狀況(特別是糖尿病)的前期的患者施用這種組合。
本文使用的術語「進展的延遲」指對待治療的處於該狀況(特別是糖尿病)的前期的患者施用組合，如組合製劑或者藥物組合物，在所述患者中，診斷對應的狀況的預先形式。
通過代碼、一般或者商品名鑑定的活性劑的結構可以從標準一覽表「The Merck Index」的現行版本或者從資料庫，例如，PatentsInternational(例如，IMS World Publications)得到。將其對應的內容引入本文作為參考。本領域技術人員完全能夠基於這些參考文獻鑑定活性劑，同樣能夠生產和測試在體外和體內的標準測試模型中的藥學適應症和性質。
將組合的化合物可以作為可藥用的鹽存在。如果這些化合物例如，具有至少一個鹼性中心，那麼它們可以形成酸加成鹽。如果希望，還可以形成具有額外存在的鹼性中心的對應的酸加成鹽。具有酸性基團(例如，COOH)的化合物也可以與鹼形成鹽。例如，將組合的化合物可以作為鈉鹽、或者作為馬來酸鹽或者作為二氫氯化物存在。活性成分或者其可藥用的鹽還可以以水合物的形式使用或者包括用於結晶的其他溶劑。
組合製劑，其包含1)二肽基肽酶-IV(DPP-IV)抑制劑，2)選自噻唑烷二酮(格列酮)、非格列酮型PPARγ激動劑、PPARα激動劑或者雙PPARγ/PPARα激動劑的一種抗糖尿病劑，和3)二甲雙胍，或者在每種情況中，這種化合物的可藥用的鹽和任選用於同時、分開或者順序使用的至少一種，即一種或多種，例如，兩種可藥用的載體。
在如下意義上，特別覆蓋「套藥包」(kit of parts)1)二肽基肽酶-IV(DPP-IV)抑制劑，2)選自噻唑烷二酮(格列酮)、非格列酮型PPARγ激動劑、PPARα激動劑或者雙PPARγ/PPARα激動劑的一種抗糖尿病劑，和3)二甲雙胍，或者在每種情況中，這種化合物的可藥用的鹽，可以獨立給藥或者通過使用不同的固定組合與不同量的組分，即在不同的時間點或者同時給藥。套藥包的部分可以例如，同時或者在時間上錯開施用，即在不同時間點施用，並且對於套藥包的任一部分具有相等或者不同的時間間隔。優選地，選擇時間間隔使得在部分的組合使用中，對所治療的疾病或狀況的效果大於通過僅僅使用任一種組分得到的效果更大。優選地，有至少一種有益效果，例如，與抗糖尿病劑2)和3)組合的DPP-IV抑制劑(或者在每種情況中，這種化合物的可藥用的鹽)的效果的相互增強、額外的有益效果、更小的副作用、在一種或每種組分的非有效劑量中組合的治療效果，和特別是抗糖尿病劑2)和3)與DPP-IV抑制劑(或者在每種情況中，這種化合物的可藥用的鹽)組合之間加強或者協同作用，例如，大於累加的效果。
DPP-IV介導的狀況，特別是糖尿病、空腹血糖降低的狀況、和IGT的性質是多因素的。在一些情況中，可以組合具有不同作用機理的藥物。然而，僅考慮具有不同作用方式但是在相似領域作用的藥物的任一組合不一定導致具有有利效果的組合。
更加驚奇的是實驗發現組合施用1)DPP-IV抑制劑，2)選自噻唑烷二酮(格列酮)、非格列酮型PPARγ激動劑、PPARα激動劑或者雙PPARγ/PPARα激動劑的一種抗糖尿病劑，和3)二甲雙胍，不僅導致有益的、特別是協同的治療效果，而且導致組合治療產生的額外的益處，如功效的令人驚奇的延長、更多樣的治療性治療和對與糖尿病相關的疾病和狀況的令人驚奇的有益效果，例如，較小的體重增加。
其他益處是將根據本發明組合的各藥物的較低的劑量可以用於減小劑量，例如，所需的劑量不僅通常更小而且應用的頻率更低，或者可以用來減小副作用的發生率。這根據將治療的患者的希望和需要。
通過所建立的測試模型和特別是本文描述的那些測試模型，可以表明1)DPP-IV抑制劑，特別是(S)-1-{2-[5-氰基吡啶-2-基)氨基]乙基-氨基乙醯基}-2-氰基-吡咯烷(DPP728)或者(S)-1-[(3-羥基-1-金剛烷基)氨基]乙醯基-2-氰基-吡咯烷(LAF237)，和2)選自噻唑烷二酮(格列酮)、非格列酮型PPARγ激動劑、PPARα激動劑或者雙PPARγ/PPARα激動劑的一種抗糖尿病劑和3)二甲雙胍的組合導致更有效地(例如，加強或者協同效果)預防或者優選治療DPP-IV介導的狀況，特別是糖尿病，特別是2型糖尿病、空腹血糖降低介導的狀況，和IGT的狀況。
術語「加強」將分別指對應的藥理學活性或者治療效果的提高。通過共同施用根據本發明的其他組分加強根據本發明的組合的一種組分指所實現的效果大於僅用一種組分實現的效果或者大於每種組分的效果之和。
術語「協同的」將指幾種藥物一起施用時產生大於每種藥物單獨施用時的效果的總和的總聯合效果。
相關領域中的技術人員完全能夠選擇相關的動物測試模型來證明此前和此後指出的治療適應症和有益效果。藥理學活性可以例如基本按照小鼠中體內測試步驟或者如下文描述的臨床研究來證明。
用於血糖控制的小鼠中的體內測試ICR-CDI小鼠(雄性，5周齡，體重約20g)避開食物18小時，然後用作測試受試者。將根據本發明的組合和僅活性成分懸浮在0.5％CMC-0.14M氯化鈉緩衝液(pH 7.4)中。將所得到的溶液以固定的體積量施用於測試受試者。預定時間後，測定相對於對照組，血糖的百分比降低。
在僅在飲食上不充分控制的2型糖尿病受試者中臨床雙盲的隨機化平行組研究該研究具體證明了分別所要求保護的組合製劑或者藥物組合物的協同作用。對DPP-IV介導的狀況，尤其2型糖尿病的有益效果可以通過該研究的結果直接測定，或者通過該研究設計中的改變來測定，所述改變是本領域技術人員已知的。
具體地，該研究適於比較使用本發明的組合配偶體的單一療法對血糖過多控制的效果與DPP-IV抑制劑加上這些化合物之一對血糖過多控制的效果。
術語「本發明的組合配偶體」指1)選自噻唑烷二酮(格列酮)、非格列酮型PPARγ激動劑、PPARα激動劑或者雙PPARγ/PPARα激動劑的抗糖尿病劑，和2)二甲雙胍。
僅選擇就餐時沒有實現接近血糖量正常(HbA1c＜6.8％)的診斷為2型糖尿病的受試者用於該試驗。用安慰劑實現對照24小時後，在該研究中確定用DPP-IV單一療法、用選自噻唑烷二酮(格列酮)、非格列酮型PPARγ激動劑、PPARα激動劑或者雙PPARγ/PPARα激動劑的一種抗糖尿病劑的單一療法或者用二甲雙胍的單一療法和1)DPP-IV抑制劑加上2)選自噻唑烷二酮(格列酮)、非格列酮型PPARγ激動劑、PPARα激動劑或者雙PPARγ/PPARα激動劑的一種抗糖尿病劑，和3)二甲雙胍的組合療法實現的對血糖過多控制的效果，所有受試者繼續與在治療前期間內相同的飲食。血糖過多控制的測量是糖尿病治療的經驗證的替代終點。HbA1c是用於評估血糖過多控制的唯一最可靠的度量(D.Goldstein等人，Tests of Glycemiain Diabetes；Diabetes Care 1995，18(6)，896-909)並且是該研究中的主要應答變量。因為在產生每個紅細胞時，通過葡萄糖濃度測定血紅蛋白的糖基化，所以HbA1c提供了對以前的三個月的平均血糖的估計。
用雙盲治療開始24小時前，在早餐、中餐和晚餐前，對受試者施用安慰劑配合1)DPP-IV抑制劑，例如，DPP728和LAF237，和安慰劑配合2)選自噻唑烷二酮(格列酮)、非格列酮型PPARγ激動劑、PPARα激動劑或者雙PPARγ/PPARα激動劑的一種抗糖尿病劑，和3)二甲雙胍，為期4周(I期)。例如，如果選擇抗糖尿病劑噻唑烷二酮吡格列酮用於該研究，那麼與吡格列酮配合的安慰劑優選在I期僅與早餐一起施用。如果選擇二甲雙胍用於該研究，那麼配合安慰劑優選在早餐和晚餐前施用。
對於選擇DPP728作為DPP-IV抑制劑和抗糖尿病劑噻唑烷二酮吡格列酮或者羅格列酮和二甲雙胍作為組合配偶體的情況，如表1到11所述(包括備選組合選項)將受試者分成四個治療組用於24周的雙盲研究(II期)。
將施用的組合的實例和治療方案如果必須每天一次施用三種活性成分，那麼如上述的劑型將是優選的實施方案。
根據本發明的優選的治療方案在下文描述。在下面的實施例中，羅格列酮為馬來酸羅格列酮的形式。
表1LAF237加羅格列酮加二甲雙胍
*每天施用一次或兩次，即50mg或100mg或2×50mg**每天施用一次，優選伴隨LAF237施用***如果為延長釋放的片劑形式，那麼每天施用一次，優選與晚餐或者與LAF和羅格列酮一起；或者如果不是延長釋放的片劑形式，那麼每天兩次(250mg×2)，優選與膳食一起施用。
表2LAF237加羅格列酮加二甲雙胍
*每天施用一次或兩次，即50mg或100mg或2×50mg**每天施用一次，優選伴隨LAF237施用***如果為延長釋放的片劑形式，那麼每天施用一次，優選與晚餐或者與LAF和羅格列酮一起；或者如果不是延長釋放的片劑形式，那麼每天兩次(250mg×2)，優選與膳食一起施用。
表3LAF237加羅格列酮加二甲雙胍
*每天施用一次或兩次，即50mg或100mg或2×50mg**每天施用一次，例如與早餐或者分份並且每天施用兩次，例如，早餐和在晚上，優選伴隨LAF237施用***與膳食(例如，早餐)一起或者與LAF和羅格列酮每天施用一次。
表4LAF237加羅格列酮加二甲雙胍
*每天施用一次，例如，與早餐，或者每天兩次，即50mg或100mg或2×50mg**每天施用一次，例如，與早餐，或者分份和每天施用兩次，即2×2mg，例如早餐和在晚上，優選伴隨LAF237施用***與膳食(例如，早餐)一起或者與LAF和羅格列酮一起每天施用一次。
表5LAF237加羅格列酮加二甲雙胍
*每天施用一次，例如，與早餐，或者每天兩次，即50mg或100mg或2×50mg
**每天施用一次，優選伴隨LAF237施用***與膳食每天施用兩次(2×500mg)或者如果為延長釋放的片劑形式，那麼每天一次，優選與晚餐或者與LAF和羅格列酮一起施用。
表6LAF237加羅格列酮加二甲雙胍
*每天施用一次，例如，與早餐，或者每天兩次，即50mg或100mg或2×50mg**每天施用一次，例如，與早餐一起，或者分份並且每天施用兩次，即2×2mg，例如在早晨和晚上，優選與LAF237相伴施用***與膳食每天施用兩次(2×500mg)或者如果為延長釋放的片劑形式，那麼每天施用一次，優選與晚餐或者與LAF和羅格列酮一起施用。
表7LAF237加吡格列酮加二甲雙胍
*每天施用一次，例如，與早餐，或者每天兩次，即50mg或100mg或2×50mg**每天施用一次，優選伴隨LAF237***如果為延長釋放片劑的形式，那麼每天施用一次，優選與晚餐或者與LAF和吡格列酮一起或者如果不是延長釋放片劑的形式，那麼每天兩次(250mg×2)，優選與膳食一起。
表8LAF237加吡格列酮加二甲雙胍
*每天施用一次，例如，與早餐，或者每天兩次，即50mg或100mg或2×50mg**每天施用一次，優選伴隨LAF237每天施用一次***與膳食(例如早餐)或者與LAF和吡格列酮一起每天施用一次。
表9LAF237加吡格列酮加二甲雙胍
*每天施用一次，例如，與早餐，或者每天兩次，即50mg或100mg或2×50mg**每天施用一次，優選伴隨LAF237每天施用一次***如果為延長釋放的片劑形式，每天施用一次(優選與晚餐或者與LAF和吡格列酮；或者如果不是延長釋放的片劑形式，每天施用兩次(250mg×2)(優選與膳食一起)。
表10LAF237加吡格列酮加二甲雙胍
*每天施用一次，例如，與早餐，或者每天兩次，即50mg或100mg或2×50mg**每天施用一次，優選伴隨LAF237每天施用一次
***每天與膳食一起施用兩次(2×500mg)或者如果為延長釋放的片劑形式，每天一次，優選與晚餐或者與LAF和吡格列酮一起。
表11LAF237加吡格列酮加二甲雙胍
*每天施用一次，例如，與早餐，或者每天兩次，即50mg或100mg或2×50mg**每天施用一次，優選伴隨LAF237每天施用一次***如果為延長釋放的片劑形式，每天施用一次(優選與晚餐或者與LAF和吡格列酮；或者如果不是延長釋放的片劑形式，每天施用兩次(250mg×2)(優選與膳食一起)。
LAF片劑含有50mg化合物或者匹配的安慰劑。吡格列酮或羅格列酮片劑和二甲雙胍片劑可以通過商業途徑購買並且過包膠(overencapsulated)以匹配對應的安慰劑膠囊。
將LAF237或者其藥用鹽的100mg日劑量每天一次施用或者分成兩個50mg單獨施用，優選與單獨的膳食一起或者在膳食前施用。
備選地，本發明還涉及上述組合療法，其中將羅格列酮或羅格列酮馬來酸鹽或者任何其他鹽的8mg日劑量每天施用一次或者分份每天兩次，即2×4mg。
備選地，本發明還涉及上述組合療法，其中將2550mg二甲雙胍以每天三次，即3×850mg施用，或者2000mg二甲雙胍每天兩次，即2×1000mg施用，或者將1500mg以每天兩次(即2×750)或者每天三次(即3×500mg)施用。
根據本發明的組合，其中3種活性成分的劑量在上面表1到11中描述(包括上述的2550mg、2000mg或1500mg二甲雙胍施用備選方法)。
LAF237優選與膳食一起或者在膳食前(例如，飯前30分鐘)施用。
然後將受試者分成四個治療組用於如表1中所述的24小時雙盲研究(II期)。每個治療組隨機化約170名受試者。總研究持續時間為28周，包括每個受試者的導入期(run-in period)。可以通過本領域已知的方法進行統計學分析。
建議受試者在預定的研究就診當天不服用研究藥物的早晨劑量或者吃早餐。在收集所有禁食實驗樣品和完成所有研究步驟後由接待人員施用早晨劑量。安排就診在I期期間以2周間隔進行，在II期期間以4到8周間隔進行。受試者在每次就診時禁食了至少7小時。在上午7:10到上午10:00之間抽取用於實驗室評估的所有血樣。根據優良實驗室規範(GoodLaboratory Practice)原則按照本領域已知的步驟進行所有測試。
在Bio-Rad Diamat分析儀上使用離子交換方法通過高效液相層析(HPLC)測量HbA1c。如果觀察到異常血紅蛋白或者血紅蛋白降解，那麼使用備用親和方法。
將測定的其他參數是空腹血糖(FPG)、空腹脂類(總的，HDL(高密度脂蛋白)-和LDL(低密度脂蛋白)-膽固醇，和甘油三酯)和體重。將使用己糖激酶方法測量FPG並且如果甘油三酯＜400mg/dL(4.5mmol/l)，那麼使用Friedewald公式計算LDL-膽固醇。
可以鑑定上述研究的多種參數，例如，以便優化特定疾病或者上述適應症的劑量，以處理研究期間的耐受性問題或者以較小的努力得到相似或者相同的結果。例如，不同的受試者群體可以參與這種臨床試驗，例如，診斷為2型糖尿病並且僅在飲食上實現了接近血糖量正常(HbA1c＜6.8％)的受試者、具有不同於糖尿病的疾病(例如，其他代謝病症)的受試者，或者通過其他標準(例如，年齡或者性別)選擇的受試者；受試者數目可以減少到例如每個治療組70到150，特別是100或200個受試者；(表1中所列示例性)治療組可以刪除，即例如，以用DPP-IV抑制劑和本發明的組合配偶體的組合與僅僅DPP-IV抑制劑或者僅僅二甲雙胍或者僅僅吡格列酮或者僅僅羅格列酮或者雙重組合，即本發明的組合配偶體(例如，二甲雙胍+吡格列酮)比較進行研究；安慰劑導入期(I期)的期限可以改變，即，它可以延長、縮短或者刪除；就診時間表可以延長到例如，每10、12或14周；就診指示可以改變，例如，必須在上午7:00到上午10:00之間抽取用於實驗室評價的血樣的指令；可以通過其他方式測定HbA1c；或者在上述研究期間將測定的一種或多種參數(例如，FPG或者空腹脂類)可以刪減或者可以添加對額外參數(見下文)的測定。
可以在研究過程中，例如，通過額外測試測定額外參數。此類額外測試可以包括分析身體脂類以便確定如下面列出的參數的量或者數目並且可以例如，用於確定所施用的活性成分的耐受性測定血液中血細胞比容和血紅蛋白、血小板計數、紅細胞計數、總的和白細胞分類計數(嗜鹼性粒細胞、嗜酸性粒細胞、淋巴細胞、單核細胞、分葉核嗜中性粒細胞和總的嗜中性粒細胞)；測定白蛋白、鹼性磷酸酶、丙氨酸氨基轉移酶(血清谷丙轉氨酶)、天冬氨酸氨基轉移酶(血清穀草轉氨酶)、血液尿素氮或者尿素、碳酸氫鹽、鈣、氯化物、總的肌酸磷酸激酶(CPK)、肌酸磷酸激酶肌肉-腦部分同工酶(如果CPK升高)、直接膽紅素、肌酸肝、γ-穀氨醯基轉移酶、乳酸脫氫酶、鉀、鈉、總膽紅素、總蛋白質和尿酸；測定受試者尿中的膽紅素、葡萄糖、酮、pH、蛋白質和比重；測定體重、血壓(收縮和舒張壓，靜坐3分鐘後)和橈動脈搏動(靜坐3分鐘後)。
研究結果表明根據本發明的組合可以用於預防和優選地用於治療DPP-IV介導的狀況，尤其2型糖尿病。本發明的組合還可以用於預防和優選用於治療DPP-IV介導的其他狀況。
此外，在如本文公開的多種組合中，用組分之一觀察到的副作用令人驚奇地在應用組合時不積累。
優選地，游離或者可藥用的鹽形式的DPP-IV抑制劑和至少一種其他藥學活性化合物的聯合治療有效量同時或者以任何順序順序、單獨或者以固定組合施用。
DPP-IV介導的狀況優選選自糖尿病、空腹血糖降低、葡萄糖耐量降低、代謝性酸中毒、酮病、關節炎、肥胖症和骨質疏鬆症。
非常優選地，DPP-IV介導的狀況是2型糖尿病。
本發明的一個目的是提供藥物組合物，其包含一定量的DPP-IV抑制劑(i)或者其可藥用的鹽和(ii)本發明的組合配偶體和至少一種可藥用的載體，所述量對DPP-IV介導的狀況聯合治療有效，所述狀況尤其為糖尿病，更特別地是2型糖尿病、空腹血糖降低的狀況、和IGT的狀況。
根據本發明的藥物組合物可以以本身已知的方式製備並且適於經腸，如經口或者直腸和腸胃外施用於哺乳動物(溫血動物)，包括人，所述藥物組合物包含治療有效量的藥學活性化合物，其單獨存在或者與一種或多種可藥用的載體，特別是適於經腸或者腸胃外應用的載體組合。
該新穎的藥物製劑含有例如，約10％到約100％，例如，80％或90％，優選約20％到約60％的活性成分。根據本發明的用於經腸或者腸胃外施用的藥物製劑是例如，單位劑型，如糖包衣片劑、片劑、膠囊劑或者栓劑，和安瓿劑的製劑。這些根據本身已知的方式製備，例如，通過常規混合、粒化、糖包衣、溶解或者凍幹方法。從而，可以通過將活性成分與固體載體組合，如果希望，粒化所得混合物，並加工該混合物或者粒劑，如果希望或者必須，加入合適的賦形劑得到片劑或者糖衣片劑核心來得到用於經口使用的藥物製劑。
在該組合物中，組分(i)和(ii)可以一起施用、在一個組合的單位劑型中相繼或者分開施用或者以兩個或三個分開的單位劑型施用(例如，在一個單位劑型中的DPP-IV抑制劑+二甲雙胍和在分開的單位劑型中的PPAR抗糖尿病劑，或在一個單位劑型中的DPP-IV抑制劑+PPAR抗糖尿病劑和單獨的單位劑型中的二甲雙胍或者在分開的單位劑型中的每種化合物)。在本發明的一個優選實施方案中，單位劑型為固定組合。在固定組合中，組分，例如，DPP-IV抑制劑+二甲雙胍或DPP-IV抑制劑+PPAR抗糖尿病劑或者二甲雙胍+PPAR抗糖尿病劑或者優選地DPP-IV抑制劑+二甲雙胍+PPAR抗糖尿病劑以單一蓋侖製劑(例如，單一片劑或者單一浸劑)的形式施用。
本發明的另一方面是包含DPP-IV抑制劑和至少一種其他本發明的組合配偶體(在每種情況中為游離形式或者可藥用的鹽的形式)的藥物組合物用於製備藥物製劑的用途，所述藥物製劑用於預防或治療DPP-IV介導的狀況，尤其為糖尿病，更特別地是2型糖尿病、空腹血糖降低的狀況、和IGT的狀況。
本發明組合的每種組分的治療有效量可以同時或者以任何順序順序地施用，並且組分可以單獨或者作為固定組合施用。例如，本發明的治療方法可以包含(i)施用游離或者可藥用的鹽形式的DPP-IV抑制劑和(ii)同時或者以任何順序順序地施用本發明的組合配偶體，以聯合有效量，優選以協同有效量，例如，以對應於本文描述的比例的日劑量施用。
對應的活性成分或者其可藥用的鹽可以以水合物的形式使用或者包括用於結晶的其他溶劑。
此外，術語施用還包括使用任一種抗糖尿病藥物的前體藥物，其在體內轉化成選擇性抗糖尿病藥物。因此，將本發明理解為包括所有此類同時或者交替治療的方案並且術語「施用」將相應地解釋。
本發明尤其涉及商業包裝，其包含聯合治療有效量的游離或者可藥用的鹽形式的DPP-IV抑制劑和本發明的組合配偶體以及其用於治療DPP-IV介導的狀況，尤其糖尿病，更特別地是2型糖尿病、空腹血糖降低的狀況、和IGT的狀況的使用說明。
用途+方法在本發明的其他方面，涉及肽基二肽酶-IV(DPP-IV)與i)選自噻唑烷二酮類(格列酮)、非格列酮型PPARγ激動劑、PPARα激動劑或者雙PPARγ/PPARα激動劑的一種抗糖尿病劑，和ii)二甲雙胍，或者在每種情況下這種化合物的可藥用的鹽的組合用於生產藥物的用途，所述藥物用於預防、延遲進展或者治療肽基二肽酶-IV(DPP-IV)介導的狀況，尤其糖尿病、更具體地2型糖尿病、葡萄糖耐量降低(IGT)的狀況、空腹血糖降低的狀況、代謝性酸中毒、酮病、關節炎、肥胖症和骨質疏鬆症。
LAF237或者其藥用鹽與
i)二甲雙胍或其鹽，和ii)吡格列酮或羅格列酮或在任何情況下其藥用鹽，的組合用於生產藥物的用途，所述藥物用於預防、延遲進展或者治療肽基二肽酶-IV(DPP-IV)介導的狀況，尤其糖尿病、更具體地2型糖尿病、葡萄糖耐量降低(IGT)的狀況、空腹血糖降低的狀況、代謝性酸中毒、酮病、關節炎、肥胖症和骨質疏鬆症，其中上述治療方案如表1到11使用(包括上述2550mg、2000mg或1500mg二甲雙胍施用備選方法)。
本發明的另一方面是治療DPP-IV介導的狀況，尤其2型糖尿病的方法，其包括對需要其的溫血動物施用聯合治療有效量的游離或者其可藥用鹽形式的DPP-IV抑制劑，和本發明的組合配偶體。優選地，在治療方法中，活性成分同時或者以任何順序相繼、單獨或者以固定組合施用。在這種方法的一個優選實施方案中，聯合治療有效量的游離或者其可藥用鹽形式的二肽基肽酶-IV抑制劑和本發明的組合配偶體作為組合製劑提供。
治療DPP-IV介導的狀況，尤其2型糖尿病的方法，其包括對需要其的溫血動物施用聯合治療有效量的LAF237或者其藥用鹽與i)二甲雙胍或其鹽，和ii)吡格列酮或羅格列酮或在任何情況下其藥用鹽的組合。
如上所述的方法或者用途，其中施用LAF237或者其藥用鹽的50mg或100mg的日劑量。
如上所述的方法或者用途，其中施用LAF237或者其藥用鹽的100mg的日劑量，並且以50mg的兩個單獨施用分份，優選與分開的膳食一起或者在膳食之前施用。
如上所述的方法或者用途，其中施用吡格列酮或者其藥用鹽的15、30或45mg的日劑量。
如上所述的方法或者用途，其中施用羅格列酮或羅格列酮馬來酸鹽或者其任何藥用鹽的4或8mg的日劑量。如上所述的方法或者用途，其中作為單次劑量或者分份以每天兩次，例如，2×2mg或2×4mg施用羅格列酮或羅格列酮馬來酸鹽或者其任何藥用鹽的4或8mg的日劑量。
如上所述的方法或者用途，其中施用二甲雙胍或者其藥用鹽的250、500、750、850、1000、1500、2000或2550mg的日劑量。
如上所述的方法或者用途，其中以固定組合的形式施用至少一種片劑，所述組合包含i)LAF237和二甲雙胍或在任何情況下其鹽，ii)吡格列酮和二甲雙胍或在任何情況下其鹽，iii)羅格列酮和二甲雙胍或在任何情況下其鹽，iv)LAF237和吡格列酮或在任何情況下其鹽，v)LAF237和羅格列酮或在任何情況下其鹽，vi)LAF237和吡格列酮和二甲雙胍或在任何情況下其鹽，或vii)LAF237和羅格列酮和二甲雙胍或在任何情況下其鹽。
此外，本發明提供了治療葡萄糖耐量降低和空腹血糖降低的狀況的方法，其包括對需要其的溫血動物施用聯合治療有效量的游離或者其可藥用鹽形式的DPP-IV抑制劑和本發明的組合配偶體。
此外，本發明涉及改善哺乳動物的身體外觀的方法，其包括對所述哺乳動物，包括人，特別是患有代謝病症，尤其2型糖尿病的人經口施用本文描述的組合製劑或者藥物組合物，其劑量有效影響，例如增加或者減小葡萄糖代謝，或者通過其他機制影響體重，並重複所述劑量直到發生了美容上有益的體重減輕。本文描述的組合還可以用於預防(由於美容的原因)經歷體重增加的人的體重的進一步增加。此外，本發明涉及本文描述的組合，其用於改善哺乳動物，特別是人的身體外觀，和這種組合用於改善哺乳動物，特別是人的身體外觀的用途。超重是患代謝性病症，尤其2型糖尿病的危險因素之一，並且同時通常是這種代謝性病症，尤其2型糖尿病的結果。此外，已知多種抗糖尿病劑導致體重增加。因此，患有代謝性病症，尤其2型糖尿病的人通常面臨超重。所以，可以在患有代謝性病症，如2型糖尿病的人中特別實現體重的美容上有益的減輕。本文描述的組合還可以用於替代或者補充患有2型糖尿病的人服用的抗糖尿病藥物，以便為了美容的原因防止體重的進一步增加。
將使用的DPP-IV抑制劑和本發明的組合配偶體的組合的劑量範圍取決於本領域技術人員已知的因素，包括溫血動物的物種、體重和年齡、待治療的疾病的性質和嚴重性、施用方式和將使用的具體物質。除非在本文中另外陳述，DPP-IV抑制劑和本發明的組合配偶體優選分份並且每天施用1到4次。
尤其取決於所治療的溫血動物的需要，DPP728或LAF237或其可藥用的鹽與本發明的組合配偶體的日劑量的重量比可以在寬範圍內變動。
在本發明的更優選的實施方案中，將施用下面的重量比的DPP728或LAF237或其可藥用的鹽與本發明的組合配偶體以便得到組分的協同效果
如果溫血動物是約70kg體重的人，那麼至少一種其他藥學活性化合物的劑量優選為下面的
下面的實施例將闡明上述發明；然而，它們不意以任何方式在限制本發明的範圍。
根據本發明的組合、組合的製劑、藥物製劑或者製品、劑型、治療方法、用途、套藥包(Kit of Parts)或者商業藥盒，其中-優選的PPAR抗糖尿病劑選自化合物L、吡格列酮、鹽酸吡格列酮、曲格列酮或羅格列酮、羅格列酮馬來酸鹽或在每種情況中這種化合物的可藥用鹽。
-優選的DPP-IV抑制劑選自1-{2-[(5-氰基吡啶-2-基)氨基]乙基氨基}乙醯基-2(S)-氰基-吡咯烷二氫氯化物(DPP728)，特別是其二氫氯化物；(S)-1-[(3-羥基-1-金剛烷基)氨基]乙醯基-2-氰基-吡咯烷(LAF237)；L-蘇-異亮氨醯噻唑烷(如上述根據Probiodrug的化合物代碼P32/98)；MK-0431；3-(氨基甲基)-2-異丁基-1-氧代-4-苯基-1，2-二氫-6-異喹啉甲醯胺和2-{[3-(氨基甲基)-2-異丁基-4-苯基-1-氧代-1，2-二氫-6-異喹啉基]氧基}乙醯胺和任選地在所有情況中，其藥用鹽。
-優選的DPP-IV抑制劑選自(S)-1-[(3-羥基-1-金剛烷基)氨基]乙醯基-2-氰基-吡咯烷(LAF237)和MK-0431和任選地在所有情況中，其藥用鹽。
實施例雙層片劑(一層二甲雙胍和一層包含(DPP-IV抑制劑和吡格列酮)的製備成分Mg/片劑；二甲雙胍鹽酸鹽500；微晶纖維素245；羧甲基纖維素鈉150；羥丙基甲基纖維素100；硬脂酸鎂；羥丙基甲基纖維素E5 15.6；Seal Coat聚乙二醇4000 4.8；二氧化鈦2.4；吡格列酮鹽酸鹽，等同於吡格列酮(30ma)39.672吡格列酮；DPP-IV抑制劑50；乳糖80；紫菜羥丙基纖維素2.4；羧甲基纖維素鈣3.6；硬脂酸鎂1.2；純化水足量。
步驟1.將二甲雙胍鹽酸鹽碾磨並與微晶纖維素和羧甲基纖維素鈉混合。混合物過篩。
2.將羥丙基甲基纖維素單獨過篩並在低剪切混合機中與步驟1的混合物混合。然後將混合物與硬脂酸鎂混合併穿過滾筒壓緊機，然後再次碾磨形成顆粒。
3.將吡格列酮、DPP-IV抑制劑、乳糖、羥丙基纖維素和羧甲基纖維素鈣混合併用純化水粒化。
4.將步驟3的溼潤團塊粒化、乾燥並過篩。
5.用旋轉壓縮機將二甲雙胍和(吡格列酮+DPP-IV抑制劑)的潤滑的顆粒壓縮成雙層片劑，即一層為二甲雙胍，一層包含(DPP-4抑制劑和吡格列酮)。
此外，預期本文描述的發明變通方案的單個特徵或者任選特徵的任一組合特別從所要求保護的發明排除並且因此描述為否定限制。因此，本發明僅僅被所附權利要求所限制。
將上述專利文件或者文獻中公開的任何物質，例如，化合物或者製劑引入作為參考。
權利要求
1.組合，其包含i)二肽基肽酶-IV(DPP-IV)抑制劑，ii)一種PPAR抗糖尿病劑，其選自噻唑烷二酮類(格列酮)、非格列酮型PPARγ激動劑、PPARα激動劑或者雙PPARγ/PPARα激動劑，和iii)二甲雙胍，或者在每種情況中這種化合物的可藥用鹽和任選地至少一種可藥用載體；用於同時、分開或者順序使用。
2.根據權利要求1的組合，其是固定組合的形式。
3.根據權利要求2的固定組合，其中DPP-IV抑制劑、PPAR抗糖尿病劑和二甲雙胍為常規速釋製劑的形式。
4.根據權利要求2的固定組合，其中i)DPP-IV抑制劑和PPAR抗糖尿病劑為常規速釋製劑的形式，和ii)二甲雙胍為延長釋放製劑。
5.根據權利要求1到4任一項的組合，其中PPAR抗糖尿病劑選自化合物L、吡格列酮、鹽酸吡格列酮、曲格列酮或羅格列酮、羅格列酮馬來酸鹽，或者在每種情況中這種化合物的可藥用鹽。
6.根據權利要求1到5任一項的組合，其中DPP-IV抑制劑選自1-{2-[(5-氰基吡啶-2-基)氨基]乙基氨基}乙醯基-2(S)-氰基-吡咯烷二氫氯化物(DPP728)，特別是其二氫氯化物、(S)-1-[(3-羥基-1-金剛烷基)氨基]乙醯基-2-氰基-吡咯烷(LAF237)、L-蘇-異亮氨醯噻唑烷(如上述根據Probiodrug的化合物代碼P32/98)、MK-0431、3-(氨基甲基)-2-異丁基-1-氧代-4-苯基-1，2-二氫-6-異喹啉甲醯胺和2-{[3-(氨基甲基)-2-異丁基-4-苯基-1-氧代-1，2-二氫-6-異喹啉基]氧基}乙醯胺和任選地在所有情況中，其藥用鹽。
7.根據權利要求1到4任一項的組合，其中DPP-IV抑制劑為(S)-1-[(3-羥基-1-金剛烷基)氨基]乙醯基-2-氰基-吡咯烷(LAF237)並且PPAR抗糖尿病劑選自化合物L、吡格列酮或羅格列酮，或者在每種情況中這種化合物的可藥用鹽。
8.LAF237或其可藥用鹽與i)二甲雙胍或其鹽，和ii)吡格列酮或羅格列酮或在所有情況中其藥用鹽的組合的用途，用於生產預防、延遲進展或者治療二肽基肽酶-IV介導的狀況。
9.治療DPP-IV介導的狀況的方法，其包括對需要其的溫血動物施用聯合治療有效量的LAF237或其藥用鹽與i)二甲雙胍或其鹽，和ii)吡格列酮或羅格列酮或在所有情況中其藥用鹽的組合。
10.根據權利要求8的用途或者根據權利要求9的方法，其中二肽基肽酶-IV介導的狀況選自糖尿病、2型糖尿病、葡萄糖耐量降低(IGT)的狀況、空腹血糖降低的狀況、代謝性酸中毒、酮病、關節炎、肥胖症和骨質疏鬆症。
11.根據權利要求8到10任一項的方法或用途，其中施用50mg或100mg日劑量的LAF237或其藥用鹽，優選與膳食一起或者在膳食前施用。
12.根據權利要求8到10任一項的方法或用途，其中每天一次施用100mg日劑量的LAF237或其藥用鹽，優選與膳食一起或者在膳食前施用。
13.根據權利要求8到10任一項的方法或用途，其中施用100mg日劑量的LAF237或其藥用鹽，並且分成50mg的兩次單獨的施用，優選與分開的膳食一起或者在分開在膳食前施用。
14.根據權利要求8到13任一項的方法或用途，其中施用15、30或45mg日劑量的吡格列酮或其藥用鹽。
15.根據權利要求8到13任一項的方法或用途，其中每天一次施用15或30mg日劑量的吡格列酮或其藥用鹽，優選與LAF237或其藥用鹽伴隨施用。
16.根據權利要求8到15任一項的方法或用途，其中施用4或8mg日劑量的羅格列酮或羅格列酮馬來酸鹽或者其任何藥用鹽。
17.根據權利要求8到16任一項的方法或用途，其中作為每天單次劑量或者分成兩次施用4或8mg日劑量的羅格列酮或羅格列酮馬來酸鹽或者其任何藥用鹽。
18.根據權利要求8到17任一項的方法或用途，其中施用4或8mg日劑量的羅格列酮或羅格列酮馬來酸鹽，優選與LAF237或其藥用鹽伴隨施用。
19.根據權利要求8到18任一項的方法或用途，其中施用250、500、750、850、1000、1500、2000或2550mg日劑量的二甲雙胍或其藥用鹽。
19.根據權利要求8到18任一項的方法或用途，其中施用日劑量2550mg的二甲雙胍或其鹽，並且分成每天850mg的三次施用，優選與每餐一起或者在每餐前施用。
20.根據權利要求8到18任一項的方法或用途，其中施用日劑量2000mg的二甲雙胍或其鹽，並且分成每天1000mg的兩次施用，優選與膳食一起或者在膳食前施用。
21.根據權利要求8到18任一項的方法或用途，其中施用日劑量1500mg的二甲雙胍或其鹽，並且分成每天750mg的兩次施用，或者每天500mg的三次施用，優選與膳食一起或者在膳食前施用。
22.根據權利要求8到18任一項的方法或用途，其中施用日劑量為1000mg的二甲雙胍或其鹽，每天一次或者分份成每天500mg兩次施用，優選與膳食一起或者在膳食前施用。
23.根據權利要求8到18任一項的方法或用途，其中施用日劑量為750mg的二甲雙胍或其鹽，每天一次或者分份成每天250mg三次施用，優選與膳食一起或者在膳食前施用。
24.根據權利要求8到18任一項的方法或用途，其中施用日劑量為500mg的二甲雙胍或其鹽，每天一次或者分份成每天250mg兩次施用，優選與膳食一起或者在膳食前施用。
25.根據權利要求8到24任一項的方法或用途，其中至少一種片劑以固定組合的形式施用，所述組合包含i)LAF237和二甲雙胍或在任何情況下其鹽，ii)吡格列酮和二甲雙胍或在任何情況下其鹽，iii)羅格列酮和二甲雙胍或在任何情況下其鹽，iv)LAF237和吡格列酮或在任何情況下其鹽，v)LAF237和羅格列酮或在任何情況下其鹽，vi)LAF237和吡格列酮和二甲雙胍或在任何情況下其鹽，或vii)LAF237和羅格列酮和二甲雙胍或在任何情況下其鹽。
全文摘要
本發明涉及組合如組合製劑或者藥物組合物，其包含i)二肽基肽酶－IV(DPP－IV)抑制劑，ii)選自噻唑烷二酮類(格列酮(glitazones))、非格列酮型PPARγ激動劑、PPARα激動劑或者雙PPARγ/PPARα激動劑的一種抗糖尿病劑，和iii)二甲雙胍，用於同時、分開或者順序使用，特別用於預防、延緩進展或者治療二肽基肽酶－IV(DPP－IV)介導的狀況，尤其糖尿病、更具體地2型糖尿病、葡萄糖耐量降低(IGT)的狀況、空腹血糖降低的狀況、代謝性酸中毒、酮病、關節炎、肥胖症和骨質疏鬆症；此類組合用於製備此類狀況的預防、延遲進展或者治療的藥物製劑的用途；此類組合用於哺乳動物的美容治療以便實現體重的美容上有益減輕的效果的用途；DPP－IV介導的狀況的預防、延遲進展或者治療的方法；改善溫血動物的身體外觀的方法。
文檔編號A61P3/10GK101035522SQ200580034381
公開日2007年9月12日 申請日期2005年10月21日 優先權日2004年10月25日
發明者B·布爾凱, T·E·休斯 申請人:諾瓦提斯公司