氣溶膠和製備氣溶膠的方法和設備的製作方法
2023-06-02 18:34:26 1
專利名稱：氣溶膠和製備氣溶膠的方法和設備的製作方法
技術領域：
本發明涉及氣溶膠，更確切地說，本發明涉及在無壓縮氣體推進劑下產生的氣溶膠和用於產生該氣溶膠的方法和設備。
氣溶膠被廣泛地用於各種各樣的應用中。例如，通常希望用液體和/或固體的細分散顆粒例如粉末、藥劑等的氣溶膠霧狀物治療呼吸道疾病或者藉助於它們輸送藥物，它們被吸入患者的肺中。氣溶膠同樣可以用於例如給房間提供所希望的香味，將香味塗覆在皮膚上，以及輸送塗料和潤滑劑的目的。
已知產生氣溶膠的各種技術。例如，U.S.專利號4,811,731和4,627,432這二者公開了用於給患者施用藥劑的裝置，其中膠囊被針刺穿以釋放粉狀的藥劑。然後使用者通過該裝置的開口吸入釋放的藥劑。雖然這樣的裝置適合於在輸送粉狀藥劑中使用，但是它們不適合於輸送液體狀的藥劑。當然，該裝置同樣不適合於給可能難以通過該裝置產生足夠空氣流的人例如哮喘病患者輸送藥劑。該裝置也不適合於在除藥劑輸送外的其它領域中輸送材料。
其它眾所周知的產生氣溶膠的技術包括人工操作泵的使用，其中該泵從儲液庫中抽出液體，並迫使其通過一小的噴口，以形成細的霧狀物。至少在藥劑輸送應用中，該氣溶膠發生器的的缺陷是難以使吸入和泵送正常地同步進行。
一般按照文丘裡原則，用於產生包括液體或粉狀顆粒的氣溶膠的更普遍的技術之一是使用壓縮推進劑來輸送材料，該推進劑通常包括氯-氟-碳(CFC)或甲基氯仿。例如，包括用於輸送藥劑的壓縮推進劑例如壓縮氧氣的吸氣器通常通過壓下按鈕以釋放少量壓縮推進劑來操作的。當該推進劑流過藥劑儲庫時該推進劑攜帶了藥劑，這樣推進劑和藥劑可以被使用者吸入。因為藥劑是通過推進劑推進的，所以這樣的基於推進劑的方案非常適合於那些可能難以吸入的人。
然而，在基於推進劑的方案中，當需要使用者使致動器例如按鈕的按下和吸入同步進行時，藥劑不能被正常地輸送到患者的肺中。此外，這樣的方法勢必不能適合於輸送大量的材料。雖然基於推進劑的氣溶膠發生器具有廣泛的用途，例如防汗劑和除臭劑噴射液和噴漆，但是，因為眾所周知的CFC和甲基氯仿(它們是這類氣溶膠發生器中使用的最普通推進劑之一)對環境的不利影響，它們的使用通常受到限制。
在藥物輸送方法中，一般希望提供一種具有能夠深地貫入肺部的平均質量中值粒徑小於2微米的氣溶膠。最常用的氣溶膠發生器不能夠產生平均質量中值粒徑小於2至4微米的氣溶膠。同樣希望，在某種藥物輸送應用中，以高的流量例如高於1毫克/秒的流量輸送藥劑。適合於藥物輸送的最常用的氣溶膠發生器在0.2至2.0微米的尺寸範圍中不能以這樣高的流量輸送。
根據本發明，氣溶膠發生器包括具有第一開口端的管道。該氣溶膠發生器進一步包括加熱該管道的裝置以產生足以使管道中的液體材料揮發從而使揮發的材料膨脹出管道開口端並與周圍空氣混合以形成氣溶膠的溫度。
根據本發明的另一方面，公開了產生氣溶膠的方法。根據該方法，在具有開口端的管道中加入液狀材料。將裝入管道的材料加熱至足以使管道中的液體材料揮發從而使揮發的材料膨脹出管道開口端的溫度，揮發的材料在與周圍大氣混合時冷凝以形成氣溶膠。
根據本發明的另一方面，提供一種氣溶膠。該氣溶膠是如下形成的在管道中加入液狀材料並加熱該管道，這樣使該材料揮發並從管道開口端膨脹出。揮發的材料在與周圍大氣混合，從而冷凝以形成氣溶膠。
根據本發明的又一方面，提供一種氣溶膠。在第一管道中加入液狀的第一材料，並加熱該第一管道，這樣第一材料揮發並從第一管道的開口端膨脹出。在第二管道中加入液體狀的第二材料並加熱第二管道，這樣第二材料揮發並從第二管道的開口端膨脹出。將揮發的第一和第二材料分別與周圍大氣混合在一起，這樣揮發的第一和第二材料形成第一和第二氣溶膠，將第一和第二氣溶膠混合以形成氣溶膠。
附圖的簡要說明結合附圖閱讀下面的詳細描述將更好地理解本發明的特徵和優點，在附圖中相同的標記表示相同的部件，其中附
圖1是根據本發明第一實施方案的氣溶膠發生器的示意圖；附圖2A和2B是根據本發明實施方案的包括加熱器的部分氣溶膠發生器的示意圖；附圖3是根據本發明第二實施方案的氣溶膠發生器的示意圖；和附圖4是根據本發明第三實施方案的氣溶膠發生器的示意圖；和附圖5是本發明的在氣溶膠發生器上施加的壓力對因此產生的氣溶膠質量中值粒徑的影響圖。
詳細描述參照附圖1，示意性地表示根據本發明第一實施方案的氣溶膠發生器21。該氣溶膠發生器21包括具有開口端25的管道23。加熱器27布置在鄰近至少部分管道23的位置，但是優選這樣的方式，即在管道的周圍提供一加熱區域，在整個加熱區域均勻地使傳熱達到最大值。加熱器27與電源29優選直流電源例如電池連接。
在操作時，在管道23中加入液體狀材料(未示出)。加熱器27加熱部分管道23至足以使液體狀材料揮發的溫度。在有機液體狀材料的情況下，優選用加熱器將液體狀材料僅加熱至液體狀材料的沸點，優選使管道23的表面溫度保持在400℃以下，因為當大多數有機材料暴露於高於該溫度的溫度下一段時間後它們是不穩定的。揮發的材料從管道23的開口端25膨脹出。揮發的材料與管道外的周圍大氣混合，並冷凝，形成顆粒，因此形成氣溶膠。
在目前優選的實施方案中，管道23是毛細管或者其一部分內徑為0.05至0.53毫米。該管道特別優選的內徑是約0.1毫米。管道23優選是部分熔融二氧化矽毛細管柱或者矽酸鋁陶瓷管，然而，也可以使用其它能夠耐反覆熱循環和所產生的壓力和具有適合的熱傳導性能的基本上不反應的材料。如果需要，可以給管道23的內壁提供一塗層以降低材料粘附在管道壁的傾向，其中該傾向可能導致堵塞。
管道23的第二端部31可以封閉，當需要形成氣溶膠時通過開口端25向管道23中加入液體狀材料。因此，當通過加熱器27加熱液體狀材料時，揮發的材料僅能膨脹並通過開口端25離開管道23。然而，優選管道的第二端部31與液體材料源33(在附圖1中用點劃線表示)連接。避免通過加熱器27揮發的部分管道23中的液體狀材料在管道開口端31的方向上膨脹，並通過來自液體源33的液體反壓力迫使它從管道的開口端25出來。液體的反壓力優選是約20至30pis。
加熱器27優選是電阻加熱器。根據優選的實施方案，加熱器27是外徑為0.008英寸、電阻為13.1歐姆/英尺和比熱為0.110BTU/1b°F的電熱絲。電熱絲的組成是71.7％的鐵、23％的鉻和5.3％的鋁。這樣的電熱絲可以從Kanthal Furnace Products,Bethel,CT獲得。
根據另一優選的實施方案，分別示於附圖2A和2B中的加熱器27A和27B分別包括薄的鉑層27A』和27B』，其沉積在作為基底的搭接的陶瓷毛細管23的外側上。除上面提及的矽酸鋁陶瓷管之外，該管道可以是一種在重複循環之後在正常操作溫度下不能被氧化的陶瓷例如二氧化鈦、氧化鋯或氧化釔穩定的氧化鋯。優選地，陶瓷是由AccumetEngineering Corporation,Hudson,MA獲得的純度約為99％，更優選99.6％的氧化鋁。
管道和加熱器優選具有粗略的熱膨脹匹配係數以使熱導致的分離降低至最小。陶瓷具有規定的粗糙度以影響電阻和實現與沉積的鉑塗層的粘結。在預定的壽命期間該鉑塗層不能遭受氧化降解或其它的腐蝕。
在陶瓷管道23上沉積薄膜加熱塗層。該加熱塗層優選是厚度例如小於約2微米的鉑薄膜。該加熱塗層可以在8.0×10-3託的氬氣中通過任何合適的方法例如DC磁控管濺射沉積例如使用HRC磁控管濺射沉積單元沉積在管道上。另外，可以採用其它常規技術例如真空蒸發、化學沉積、電鍍和化學氣相澱積將加熱塗層塗覆在管道上。
陶瓷管基底的表面形態對成功完成加熱塗層的沉積是重要的。優選地，管道23通過常規鋸齒形刀搭接。一般搭接的氧化鋁的未拋光表面粗糙度是約8至35微英寸。然後對塗層管基底進行拋光至表面粗糙度為算術平均值高於約1微英寸，更確切地說，在1和約100微英寸之間，更優選在12和22微英寸之間。如果如常規陶瓷基底製備一樣將該基底拋光以進一步降低粗糙度至表面粗糙度為1微英寸或更小，那麼將不能形成足夠的沉積界面。
正如附圖2A所示的一樣，加熱器塗層27A藉助於合適的用於加熱器塗層電阻加熱的接觸面27A」與電源連接。正如附圖2B中所示的一樣，加熱器塗層27B』藉助於合適的用於加熱器塗層電阻加熱的接觸面27B」與電源連接．接觸面或接線柱的電阻優選低於相關加熱器塗層的電阻以便防止或降低在加熱加熱器塗層之前加熱這些連接件。正如附圖2A所示的一樣，接觸面27A」可以包括塗金的鎢絲線，例如商業上可從Teknit Corporation of New Jersey購得的被金塗覆的鎢絲棉。此外，接觸面可以包括銅鉛合金。接觸面27A」在加熱器塗層的上表面上或之中或者在任何其它位置與鉑加熱器塗層27A』接觸，只要獲得足夠的電接觸。接觸面27A」可以與鉑加熱器塗層27A』的護墩28A』電連接，該加熱器塗層進一步具有用於加熱管道23中間的有效區28A」。加熱器塗層27A』的電阻受管道23的形態學影響。
正如附圖2B所示的一樣，可以使用導電接觸接線柱27B」代替上述接觸方法並改善組件的機械強度。在沉積加熱器塗層27B』之前使接觸接線柱與管道23的外側連接，並且藉助於電線與電源連接。接觸接線柱可以由任何所希望的的具有好的導電性的材料例如銅或其它銅合金例如磷青銅或矽青銅組成，優選由銅或任何具有至少約80％銅的合金組成。正如下面討論的一樣，接線柱27B」或粘結塗層給所使用的低電阻連接件提供所希望的電流。如果該接線柱不能使用銅或銅合金，那麼優選通過任何常規技術使中間銅粘結層(未示出)與接線柱端部連接以允許接線柱和管道23之間粘結，而不會影響電通道。
接線柱27B」端部和管道23的連接優選通過低共熔粘結完成，這裡銅表面被氧化，所得到的銅氧化表面與陶瓷基底或管道連接，將銅-銅氧化物加熱至銅的氧化物熔化，而銅未熔化，這樣熔化的銅氧化物流入陶瓷的晶粒界面，然後銅氧化物被還原為銅以構成堅固的結合。該連接也可以通過Brush Wellman Corporation、Newbury Port,MA採用的低共熔粘結方法來完成。
接著，在陶瓷管23上塗覆鉑加熱器塗層27B』。該加熱器塗層包括圍繞著管道23和接線柱27B」延伸的初始塗層27C』和使接線柱與初始塗層電連接的接觸塗層27D』。有效加熱區28B」通過在塗覆接觸塗層之前掩蓋該加熱區而被限定在沒有被接觸塗層27D』塗覆的加熱器塗層27B』部分上。護墩或厚的區域28B』是通過圍繞接線柱27B」的接觸塗層27D』形成的，並且從管道的表面隆起，起接觸的作用。在附圖2A和2B所示的實施方案中，通過在加熱器塗層中提供護堤或分級鉑區域，使接觸或接線柱處比有效部分厚，形成階梯式電阻剖面，其中最大電阻在加熱器塗層的有效部分中。
規定電源29的尺寸以提供足夠的用於加熱部分管道23的加熱元件的能量。電源29優選是可更換的和可充電的，並且可以包括裝置例如電容器或，更優選地包括電池。對於可攜式應用，在目前優選的實施方案中，電源是可更換、可充電的電池，例如四個串聯的總的空載電壓約為4.8至5.6伏的鎳鎘電池組。然而，根據氣溶膠發生器21的其它構件的特性，特別是加熱器27的特性選擇所需的電壓29的特性。已經發現在液體丙二醇產生氣溶膠中成功使用的一種電源是在約2.5伏的電壓下和0.8安培下連續工作的電源。通過在該水平下操作的電源提供的能量接近在大氣壓下，在1.5毫克/秒的速度下丙二醇揮發所需要的最小能量，這表明可以非常有效地操作氣溶膠發生器23。
氣溶膠發生器23可以例如按照要求間歇地產生氣溶膠，或者正如下面進一步討論的一樣連續操作。當希望產生間歇氣溶膠時，在每次希望產生氣溶膠時，可以將液體狀的材料加入最接近加熱器27的管道23部分中。優選地，液體狀材料從材料源33流入最接近加熱器27的管道23部分，例如通過泵35(用點劃線表示)泵送。
如果需要，可以在最接近加熱器27的管道23部分之間的管線中提供閥門(未示出)以中斷料流。優選地，通過泵35以足以填充最接近加熱器27的管道23部分的計量流量泵送液體狀材料，這樣基本上僅管道該部分中的材料將揮發以形成氣溶膠，在材料庫33和管道23部分之間的管線中殘餘的材料防止揮發的材料沿著管道第二端部31的方向膨脹。
當希望間歇地產生用於藥物吸入的氣溶膠時，優選給氣溶膠發生器23配備氣動傳感器37(用點劃線表示)用於啟動泵35和加熱器27，以便在管道23中加入液體狀材料，並通過加熱器使該材料揮發，其中該氣動傳感器37構成最接近管道23開口端布置的接口管39的一部分(用點劃線表示)。優選氣動傳感器37是這種類型的，即當使用者在接口管39吸氣時，其對接口管39中產生的壓降敏感。氣溶膠發生器23優選配備電流系統，這樣當使用者在接口管39吸氣時，泵35給管道25供給液體狀材料，並且通過電源和泵35加熱加熱器27。
適合於在氣溶膠發生器中使用的氣動傳感器37可以是MicroSwitch division,Honeywell,Inc.,Freeport,Illinois製造的型號為163PC01D35的矽傳感器，或者SenSym,Inc.,Milpitas,California製造的SLP004D 0-4」H2O基礎傳感器元件。其它已知的流動傳感裝置，例如那些使用熱線風速測量法原理的裝置，同樣被認為適合於與氣溶膠發生器配合使用。
接口管39被布置在最接近管道23開口端處，並便於揮發的材料與冷的周圍空氣完全混合，這樣揮發的材料冷凝以形成顆粒。在用於輸送藥物時，接口管39優選被設計為每分鐘允許至少約60升的空氣通過，且基本上無阻力，這樣的流速是吸入的正常流量。當然，如果需要，接口管39可以被設計為通過更多或更少的空氣，這取決於打算使用的氣溶膠發生器和其它因素，例如消費者的偏好。手持哮喘病吸入器的優選接口管的直徑約為1英寸，長度在1.5和2英寸之間，並且管道23的開口端25位於接口管端部的中心。
參照附圖3，這是根據本發明第二實施方案的氣溶膠發生器121。該氣溶膠發生器121的基本組成大體上與附圖1所示的相同，附圖3中所示的氣溶膠發生器121包括目前優選的液態材料供給組件135。氣溶膠發生器121包括具有開口端125的管道123，安裝在最接近開口端的管道123部分的加熱器和用於給加熱器供應能量的電源129。
管道123的第二端部延伸到液態材料的庫133中，例如注射器的汽缸，並且藉助於泵135例如注射器的活塞將液態材料通過管道的第二端部輸送到管道中。可以基本上以與上面關於氣溶膠發生器23討論相同的方式配備接口管139和氣動傳感器137(二者均用點劃線表示)。
所示的包括汽缸和活塞的注射器泵141便於將液態材料以所希望的流速輸送到管道123中。注射器泵141優選備有自動地使活塞135相對汽缸133移動的組件143。該組件143優選允許活塞135按照需要漸進或連續地推進或從汽缸133中抽出。當然，如果需要，活塞135是可人工壓縮的。
組件142優選地包括至少部分外面有螺紋的拉杆145。優選地，拉杆145的一端與可逆電動機149，優選電動機，的傳動軸147連接，這樣電動機的運轉引起拉杆按照需要順時針或逆時針軸向旋轉。拉杆145優選藉助於允許拉杆相對於傳動軸軸向移動但不允許拉杆相對於傳動軸旋轉移動的聯軸器151與傳動軸147連接。
拉杆145的一端與活塞135連接。拉杆145優選藉助於軸承組件153與活塞135連接，這樣拉杆的轉動不會引起活塞的轉動。然而，如果需要，拉杆可以剛性地與活塞連接。拉杆145的外部上螺母部分延伸穿過相對於電動機149和汽缸133(這二者同樣優選固定在適當的位置)固定在適當位置的構件157(其可以簡單地螺帽)中的內部有螺紋的開口155。
優選地，當電動機149運轉時，傳動軸147轉動拉杆145，並且拉杆在開口155中相對於固定構件157軸向地轉動。當拉杆145軸向地在開口155中轉動時，與活塞135連接的拉杆端部推進或從汽缸133中抽出，這取決於拉杆和開口的螺紋和拉杆轉動的方向。聯軸器151允許拉杆145相對於傳動軸147軸向移動。優選配備傳感器(未示出)以確保拉杆145不能過度地移進或移出汽缸133。可以理解，液體供給裝置例如上面描述的注射器泵141非常適合於以1毫克/秒或更高(如果需要)的速度供應液體，並且如果配備能量充足的加熱器127，那麼可以以1毫克/秒或更高的速度產生氣溶膠，不用說輸送尺寸為0.2至2微米質量中值粒徑的顆粒的速度比使用常規氣溶膠藥物輸送體系獲得的速度高得多。
通常希望將汽缸133中的液體與氧氣的接觸降低至最低，例如為了避免汙染或分解。為此，氣溶膠發生器121優選配備用於便利地再填充注射器泵141的汽缸133的裝置，例如具有在汽缸中抽出活塞135時可以打開以從另一供應庫中抽出液體的閥門161的管線159。管道123中可以配備另一閥門163以確保流入氣溶膠發生器的液體填充到汽缸中，並不會由於疏忽流出管道的開口端125而造成浪費。如果需要，可以配備三通閥以交替地允許從汽缸133流入管道123和從管線159流入汽缸。
此外，或者在另一方案中，可以使汽缸133和活塞135具有一定形狀以便當排空時容易地更換，例如通過配備適當的配件使汽缸的端部與管道123的第二端部131配合，拉杆145與活塞連接。可以配備一種新的優選密封的活塞135和汽缸133來代替用過的活塞和汽缸。特別地希望在應用中，例如在手持吸入器等中希望這樣的裝置。
氣溶膠發生器121可以連續地產生氣溶膠，例如連續地運轉電動機149和加熱器127，這樣可以在管道123中連續地加入液體材料，並且所供給的液體材料連續地被揮發。此外，或者在該方案中，氣溶膠發生器可以間歇地產生氣溶膠，例如間歇地操作電動機149和加熱器127，這樣在一段時間內在管道123中加入所希望量的液體材料，並且在足夠長時間內使加熱器運轉以揮發所供給的液體，之後關閉電動機和加熱器。在藥物輸送應用中的間歇操作優選是通過藉助於氣動傳感器137與合適的互聯電路相結合啟動電動機149和加熱器127來實現的。當然，也可以使用其它的啟動裝置，例如按鈕。
參照附圖4，是根據本發明第三實施方案的氣溶膠發生器221。氣溶膠發生器221包括結合在一起的二個或多個分開的氣溶膠發生器，其基本上與上面描述的氣溶膠發生器相同。平行的氣溶膠發生器布置有利於通過二種或更多分別產生的氣溶膠混合在一起形成複合氣溶膠。當希望形成包括二種或多種以液體形式不能很好混合的材料的氣溶膠時，平行氣溶膠發生器布置特別是有用的。
每個氣溶膠發生器優選分別包括管道223』和223」，每個管道分別具有開口端225』和225」。優選地，每個管道223』和223」分別配有加熱器227』和227」，雖然，在一些應用中，配備單個加熱器加熱這二根管是便利的或可能的。加熱器分別通過電源229』和229」驅動。如果需要，可以使用單個電源驅動二臺加熱器。
每個管道223』和223」的第二端部分別與第一和第二液體材料庫233』和233」連接。第一和第二液體材料分別通過泵235』和235」被推入管道223』和223」中。按照需要，泵235』和235」可以以相同的或不同的流速泵送第一和第二液體，並且可以通過分開的驅動裝置或共用的驅動裝置，例如通過上面描述的自動移動組件來驅動。當在管道223』和223」中的第一和第二液體材料分別由於加熱器227』和227」而揮發並分別從管道的開口端225』和225」膨脹出時，揮發的第一和第二材料在混合室例如接口管239中混合在一起，然後與周圍大氣混合，這樣它們被冷凝並形成氣溶膠。氣動傳感器237可以被用於驅動構件例如一個或多個電源和一個或多個驅動泵的電動機。
在液體便於混合的地方，同樣希望例如二種或多種液體在位於液體庫233或233和被加熱器加熱的管道部分之間的一個或多個管道或歧管中混合。可以分別通過分離的泵235』和235」按照需要以相同的或不同的流速將液體從庫233』和233」中一起加入管道223』中，並且可以通過分開的或共用的驅動裝置來驅動泵。加熱器227加熱管道223至足以使混合液體材料揮發的溫度，揮發的混合液體材料從管道的開口端225膨脹出並冷凝至形成複合氣溶膠。如果需要，預混合液體的複合氣溶膠可以與其它氣溶膠混合以仍進一步形成複合氣溶膠。
通過本發明的氣溶膠發生器產生的氣溶膠的特徵一般隨各種不同的氣溶膠發生器和供給氣溶膠發生器的液體材料的參數而變化。例如，對於供吸入的氣溶膠，當吸入時，希望氣溶膠的溫度約為體溫，氣溶膠顆粒的質量中值粒徑低於2微米，優選在0.2至2微米之間，更優選在0.5至1微米之間。
已經發現，液體材料例如丙二醇和丙三醇可以形成質量中值粒徑和溫度在優選範圍中的氣溶膠。儘管不希望受理論的限制，但可以認為特別小的本發明氣溶膠的質量中值粒徑至少部分是通過加熱管道中存在的揮發材料的快速冷卻和冷凝實現的。氣溶膠發生器的參數的控制例如管道內直徑、管道的熱交換特性、加熱器的加熱能力和液體材料加入管道中的流速目前被認為影響氣溶膠的溫度和質量中值粒徑。因為目前對丙二醇和丙三醇以外的材料的試驗受到限制，可以預料對其它液體材料例如液體藥物和溶解或懸浮在溶液如丙二醇或丙三醇的溶液中的粉狀藥物的進一步試驗，包括具有與丙二醇和丙三醇物理特性不同的物理特性的材料，將產生與丙二醇的結果類似的結果。
某種固體形狀例如粉狀的組分可以與所希望的液體組分混合以便以上述方式形成溶液。在固體組分是能夠在所使用的特定液體材料中保持懸浮的這種類型的材料時，迫使固體組分和揮發材料一起從管道的開口端出來。所得到的氣溶膠由揮發材料冷凝產生的顆粒和固體組分顆粒組成。當溶液中某種固體組分顆粒大於由揮發材料的冷凝產生的顆粒時，所獲得的氣溶膠可以包括比由揮發材料的冷凝產生的顆粒大的固體組分顆粒。
下面將參照附圖4所示的氣溶膠發生器221描述產生本發明氣溶膠的方法。在具有開口端225』的管道223』中加入液體狀材料。藉助於加熱器227』將供給管道223』的材料加熱至足以使所供給的材料揮發的溫度，這樣揮發的材料從管道的開口端225』膨脹出。揮發材料在與周圍大氣混合時冷凝，優選在接口管239中冷凝以形成氣溶膠。
可以間歇地將材料供給管道223』，並通過間歇地操作加熱器227』和泵235』將所供給的材料間歇地加熱至足以使材料揮發的溫度。當使用者在接口管239上吸入時，氣動傳感器237可以被用來間歇地驅動加熱器227』和用於啟動泵235』的電動機245』。然而，泵235』和加熱器227』可以人工啟動，例如通過按鈕裝置和適當的電路。將進一步理解到，泵235』和加熱器227』可以自動地啟動。例如，泵235』和加熱器227』可以通過定時器驅動用於周期性地將氣溶膠形成的藥物施用給帶呼吸器的患者。泵235』和加熱器227』可以進一步連續地操作以便連續地形成氣溶膠。
如果希望，第二液體狀材料可以從第二材料庫233」中加入具有開口端225」的第二管道223」中。藉助於分開的加熱器227」加熱供給第二管道223」的第二材料至足以使所供給的第二材料揮發的溫度，這樣揮發的第二材料從第二管道的開口端225」膨脹出。如果需要，可以藉助於加熱第一管道223』的相同加熱器227』加熱供給第二管道223」的第二材料。將分別從管道223和第二管道223的開口端膨脹出的揮發的第一材料和揮發的第二材料與周圍大氣一起混合，這樣揮發的材料和揮發的第二材料分別形成第一和第二氣溶膠。第一和第二氣溶膠相互混合以形成包括第一和第二氣溶膠的複合氣溶膠。第一和第二揮發材料各自與空氣混合以形成第一和第二氣溶膠，複合氣溶膠優選在混合室中形成，其中在用於藥物輸送的氣溶膠發生器的情況下，混合室優選是接口管239。
除上述第一和第二氣溶膠混合之外如果需要，可以將來自第三液體材料庫233的第三液體材料與第一材料一起加入例如管道223』中。通過加熱器227』將供給管道223』的第一材料和第二材料加熱至足以使第一材料和第二材料揮發的溫度，這樣揮發的第一材料和第二材料一起從管道的開口端225』膨脹出。
固體顆粒可以懸浮在由材料庫供給的液體材料的溶液中。當通過加熱器加熱包括懸浮固體顆粒的液體狀材料時，隨著揮發材料的膨脹，迫使固體顆粒從管道的開口端出來，這樣氣溶膠包括冷凝的材料顆粒和固體顆粒。該固體顆粒，當懸浮在溶液中時，其平均直徑大於以氣溶膠形式存在的材料顆粒的直徑。此外，固體顆粒，當它們構成氣溶膠的一部分時，其平均直徑可以大於以氣溶膠形式存在的材料顆粒的直徑。
應該明白，本發明氣溶膠發生器的實施方案可以是相當多的，例如檯面上固定的產品，但是也可以小型化為手持的。欲被小型化的氣溶膠發生器的能力在很大程度上歸因於加熱器和管道之間的高效熱傳遞，其有助於具有低能量需求的氣溶膠發生器的電池供電。
為了完成與氣溶膠發生器有關的操作，設計一種包括發生器基本元件但在結構上是製成標準組件以便在運轉之後可以更換各種構件的實驗室單元。在大多數運轉期間可以測量加熱器的表面溫度和施用的能量。氣溶膠的質量中值粒徑可以根據在製藥學論壇第20期第3號第7477頁等(1994年5-6月)的關於氣溶膠(601)和計量單位的統一(601)的總章中USP諮詢小組對氣溶膠的介紹中說明的方法，使用階式碰撞取樣器獲得的，並從取樣器中收集以重量分析地測量質量。
在下面的實施例中，氣溶膠發生器包括熔融矽毛細管元件，更確切地說，從Restek Corporation,Bellefonte,PA獲得的用於氣相色譜分析的苯基-甲基減活的毛細管保護柱，仔細地用0.008」OD、每英尺13.1歐姆的電熱絲(由Kanthal Corp.,Bethel,CT獲得的商品「K-AF」)纏繞以形成1.0至1.5釐米長的加熱區域。以產生緻密的、繃緊的線圈的方式纏繞該電熱絲以確保對管道好的熱傳遞。切去由HamiltonCompany,Reno,NV獲得的750N 500型微升注射器的針頭尖並磨平以獲得鈍的端部。將鈍的端部與使用常見的氣相色譜分析毛細管柱的金屬件的毛細管柱連接。將開槽用於電連接的陶瓷或者石英管(1/4」ID)布置在加熱區域的周圍用於絕緣。
注射器殼體承載在由Harvard Apparaatus,Inc.,South Natick,MA獲得的型號44的程序注射器泵上。根據製藥學論壇第20期第3號第7477頁等(1994年5-6月)的關於氣溶膠(601)和計量單位的統一(601)的總章中USP諮詢小組對氣溶膠的介紹，毛細管的端部在接口管內部的中心並固定，該接口管被切削以便與連接到MOUDI型號100的階式碰撞取樣器(由MSP Corporation,Minneapolis,MN獲得)上的進入口配合。
電連接是來自Power Designs,Inc.,Westbury,NY製造的型號為TP3433A的三相DC電源的電熱絲導線，並且沿著加熱區域在約中部相對於加熱器線圈之一逐漸地布置微型開口接合熱電偶。控制固體狀態轉換的計算機被用來精確地確定注射器泵啟動和給電熱絲供給能量的時間。通過使用由Laboratory Technologies,Wilmington,MA提供的LAB NOTEBOOK軟體和由Data Translation,Inc.,Marlboro,MA提供的DT2801 I/O板每隔十分之一秒記錄能量和溫度的測量值。
根據製造商的說明操作階式碰撞取樣器。所有的操作在30升/分鐘的取樣器空氣流速和低於100毫克的總氣溶膠產量下進行。我們發現，取樣器中30至40毫克的裝載量可獲得相當穩定的結果，並且幾乎無堵塞問題。
在下面的操作期間，希望供給加熱器足夠的能量以加熱毛細管中的液體，這樣其在離開毛細管之前達到沸點並揮發。進一步希望充分加熱該蒸汽以防止在毛細管出口處冷凝。在能量平衡中應該考慮在周圍環境中散失的能量，這些散失的能量與裝置有關。
實際上，在下面操作中使用的特定氣溶膠產生裝置的情況下，操作幾次該裝置以確定使加熱器保持在特定溫度下所需的能量，以便確定向周圍環境損失的能量。為了粗略地估計所需的總能量，在損失的能量中加入加熱和蒸發所需能量的理論值。進行幾次試操作以便用肉眼可觀察到離開管道的蒸汽和氣溶膠的形成。當未發現在毛細管處發生冷凝時，那麼調低能量直至發生冷凝，之後，加入足夠的附加能量，這樣正好在冷凝界限值之上操作該裝置。可以預料到可以對商業氣溶膠發生裝置和這樣的裝置中設定能量水平的方式進行許多改進。
下面的實施例反映了使用如上所述布置和操作的氣溶膠發生器進行的各種操作實施例Ⅰ使用11.05釐米的電熱絲纏繞0.1毫米的ID毛細管柱以形成1.0釐米的加熱區域，同時在每端留出2.0釐米的電熱絲作為電連接的導線。毛細管柱的一段約有0.5釐米未纏繞以便與注射器針連接，並且另一端約有0.3釐米未纏繞。在注射器中抽入丙二醇，並如上所述裝配該單元。設定注射器泵以1.5075毫克/秒的速度輸送30毫克液體。表1表示該操作的結果。
表Ⅰ操作 流量 功率溫度質量回收率質量中編號 (毫克/秒) (W)(℃) (％) 值粒徑(微米)1 1.50752.9228966.1 0.562 1.50752.9621266.3 0.603 1.50753.0327860.0 0.624 1.50752.9622368.4 0.566 1.50754.2138440.7 0.917 1.50754.2438551.4 0.998 1.50754.3739349.6 1.109 1.50754.3738956.0 0.8610 1.50753.6035558.9 0.6111 1.50753.7135863.7 0.6212 1.50753.4934847.5 0.6713 1.50752.2826020.8 1.4216 1.50752.2724822.7 1.2222 1.50753.1731844.3 0.55
在操作序號6、7、8和9中，加熱器在某種程度上是供給過量的能量，而在試驗13和16中加熱器的能量供應稍微不足。附圖5表示能量對氣溶膠質量中值粒徑的影響。
實施例Ⅱ該操作系列與實施例Ⅰ中的相同，但是相對於流速的改變測定質量中值粒徑。結果示於表Ⅱ中。
表Ⅱ
實施例Ⅲ在實施例Ⅲ中，使用與實施例Ⅰ和Ⅱ相同的裝置結構，但是使用丙三醇代替丙二醇作為液體。注意到，使用二種分開的進料流速，示於表Ⅲ的結果表明丙三醇的質量中值粒徑小於丙二醇的。
表Ⅲ
實施例Ⅳ進行一種操作以確定在低沸點液體中加入高沸點組分的作用。選擇5％重量/重量的丙三醇於丙二醇中的溶液作為該試驗的液體。該裝置與前面實施例中使用的相同。試驗10使用純的丙二醇，用於進行比較。注意到，該混合物的具有低的質量中值粒徑。
表
>實施例Ⅴ在該操作系列中使用一種新的結構。毛細管部分是0.05毫米的ID管，二不是0.1毫米的IC管。僅使用丙二醇作為液體。所有其它步驟與前述實施例中的相同。表Ⅴ表示所有0.05毫米的ID管進行的整個操作系列。正如在0.1毫米管的情況一樣，在致力於使質量中值粒徑最佳化至最小直徑中，改變液體進料速度。
表Ⅴ操作流量 功率溫度 質量回收率 質量中編號 (毫克/秒) (W)(℃) (％) 值粒徑(微米)271.50752.75419 34.8 0.56281.50752.09351 22.9 1.98300.75292.43387 48.9 0.64310.75292.40393 34.2 0.67320.75292.11355 28.0 0.63330.37821.24282 25.9 2.633403.7821.70380 60.2 1.58350.37822.13462 25.9 1.74360.37822.16460 36.7 1.63370.37822.22460 59.0 1.36380.75461.93309 30.5 0.90390.75462.39344 34.6 0.64401.50753.23355＇23.8 1.38411.50753.78366 54.3 0.50421.50753.79362 57.7 0.49
實施例Ⅵ正如在裝置結構部分的一樣，製作0.53毫米的ID管，並進行操作44和45。在無過高的壁溫下，1.25釐米的標準熱長度似乎不足以達到好的熱傳遞。不用測量這些操作的表面溫度，因為它們在我們正使用的設備的500℃範圍之外。一種新的結構是0.53毫米的ID管，其中加熱區域延伸至4.0釐米，並且進行操作46至48。在所有的情況下，均形成氣溶膠，但是伴隨著連續地從管射出的非常大的液滴。表Ⅵ表示結果。
表Ⅵ
採用該氣溶膠發生器進行的操作顯示出，具有0.05毫米ID管和0.53毫米ID管(分別是實施例Ⅴ和Ⅵ)的結構是可行的。然而，從實際應用的角度來看，小的ID管似乎需要高的壓力來使液體移動，並且易於堵塞和破裂。長的孔管表現出熱傳遞困難，因此需要高的表面溫度和/或特別長的加熱區域以獲得好結果。
雖然已經參照優選的實施方案說明和描述了本發明，但是應該認識到在不偏離權利要求書中限定的本發明條件下可以對本發明進行改變。
權利要求
1.一種氣溶膠發生器，其包括具有第一開口端的管道；和用於加熱該管道至足以使管道中的液體狀材料揮發的溫度的裝置，揮發的材料膨脹出管道的開口端並與周圍大氣混合以形成氣溶膠。
2.根據權利要求1的氣溶膠發生器，其中管道的內徑在約0.05和0.53毫米之間。
3.根據權利要求1的氣溶膠發生器，其中管道的內徑是約0.1毫米。
4.根據權利要求1的氣溶膠發生器，其中管道是熔融矽毛細柱的一部分。
5.根據權利要求1的氣溶膠發生器，其中管道是矽酸鋁陶瓷管。
6.根據權利要求1的氣溶膠發生器，其中加熱裝置包括鎳鉻加熱元件。
7.根據權利要求1的氣溶膠發生器，其中加熱裝置包括與DC電源連接的加熱元件。
8.根據權利要求1的氣溶膠發生器，其進一步包括接口管元件和當使用者在接口管元件上吸氣時使氣溶膠發生器產生氣溶膠的氣動裝置。
9.根據權利要求1的氣溶膠發生器，其進一步包括在最接近管道開口端布置的接口管。
10.根據權利要求9的氣溶膠發生器，其中接口管元件允許至少60升/分鐘的空氣流速，而阻力可忽略不計。
11.根據權利要求10的氣溶膠發生器，其進一步包括當使用者在接口管元件上吸氣時使氣溶膠發生器產生氣溶膠的氣動裝置。
12.根據權利要求1的氣溶膠發生器，其中通過氣溶膠發生器產生的氣溶膠的質量中值粒徑是2微米或更小。
13.根據權利要求1的氣溶膠發生器，其中通過氣溶膠發生器產生的氣溶膠的質量中值粒徑是0.2～2微米。
14.根據權利要求1的氣溶膠發生器，其中通過氣溶膠發生器產生的氣溶膠的質量中值粒徑是0.5～1微米。
15.根據權利要求1的氣溶膠發生器，其進一步包括通過管道的第二端部供給管道液體狀材料的裝置。
16.根據權利要求15的氣溶膠發生器，其中材料供應裝置連續地供應材料，加熱裝置連續地加熱材料，這樣氣溶膠發生器連續發產生氣溶膠。
17.根據權利要求15的氣溶膠發生器，其中材料供應裝置以大於1毫克/秒的速度將材料供給管道。
18.根據權利要求15的氣溶膠發生器，其中材料供應裝置包括泵。
19.根據權利要求18的氣溶膠發生器，其中泵包括注射器，該注射器包括活塞和活塞汽缸，以及使活塞在活塞汽缸中移動的裝置。
20.根據權利要求19的氣溶膠發生器，其中移動裝置包括使活塞以所希望速度在活塞汽缸中移動的裝置。
21.根據權利要求19的氣溶膠發生器，其中移動裝置包括固定在活塞上的帶螺紋的傳動軸，用於使傳動軸轉動的裝置和固定的內部帶螺紋的元件，傳動軸延伸穿過該元件，傳動軸相對於內部帶螺紋元件的轉動引起活塞在活塞汽缸中移動。
22.根據權利要求15的氣溶膠發生器，其中材料供應裝置包括材料庫。
23.根據權利要求21的氣溶膠發生器，其中材料庫與外面的大氣隔絕。
24.根據權利要求15的氣溶膠發生器，其進一步包括具有第一開口端和第二端部的第二管道，通過第二管道的第二端部將第二液體狀材料供給第二管道的裝置，加熱第二管道至足以使第二材料揮發的溫度從而使揮發的第二材料膨脹出第二管道開口端的裝置，和用於使揮發材料和揮發的第二材料與周圍大氣一起混合的裝置，這樣揮發材料和揮發的第二材料分別形成第一和第二氣溶膠，在該混合裝置中使第一和第二氣溶膠相互混合以獲得包括第一和第二氣溶膠的複合氣溶膠。
25.根據權利要求24的氣溶膠發生器，其進一步包括給管道的第二端部供應第三液體狀材料的裝置，這樣第一和第三材料一起供給管道的第二端部，加熱該管道至足以使第一材料和第三材料這二者揮發的溫度的裝置，這樣使揮發的第一和第三材料膨脹出該管道的開口端，並與周圍空氣和揮發的第二氣溶膠混合以形成複合氣溶膠。
26.根據權利要求15的氣溶膠發生器，其進一步包括給管道的第二端部供應第二液體狀材料的裝置，這樣第一和第二材料一起供給管道的第二端部，加熱該管道至足以使第一材料和第二材料這二者揮發的溫度的裝置，這樣使揮發的第一和第二材料膨脹出該管道的開口端，並與周圍空氣混合以形成複合氣溶膠。
27.產生氣溶膠的方法，其包括步驟向具有一個開口端的管道中加入液體狀材料；和將供給管道的材料加熱至足以使所供給的材料揮發的溫度，這樣揮發的材料膨脹出管道的開口端，在與周圍大氣混合時冷凝而形成氣溶膠。
28.根據權利要求27的方法，其中在管道中間歇地供給材料，並間歇地將所供給的材料加熱至足以使該材料揮發的溫度。
29.根據權利要求27的方法，其進一步包括步驟啟動用於給管道供應材料的材料供給裝置，啟動用於加熱所供給的材料至足以使該材料揮發的溫度的加熱裝置。
30.根據權利要求28的方法，其中，材料供應裝置和加熱裝置是通過與氣溶膠產生裝置相關聯的氣動裝置驅動的，當使用者在氣溶膠產生裝置部分吸氣時，該氣動裝置驅動材料供應裝置和加熱裝置。
31.根據權利要求29的方法，其中材料供應裝置和加熱裝置是人工驅動的。
32.根據權利要求31的方法，其中材料供應裝置和加熱裝置是自動驅動的。
33.根據權利要求27的方法，其中連續地在管道中供給材料，和連續將所供給的材料加熱至足以使該材料揮發的溫度。
34.根據權利要求27的方法，其中以大於1毫克/秒的速度供給材料。
35.根據權利要求27的方法，其中所供給的材料以大於1毫克/秒的速度揮發。
36.根據權利要求27的方法，其中氣溶膠的質量中值粒徑是2微米或更小。
37.根據權利要求27的方法，其中氣溶膠的質量中值粒徑是0.2～2微米。
38.根據權利要求27的方法，其中氣溶膠的質量中值粒徑是0.5～1微米。
39.根據權利要求27的方法，其進一步包括步驟將第二液體材料與該材料一起加入管道中；和將供給管道的該材料和第二材料加熱至足以使該材料和第二材料揮發的溫度，這樣揮發的材料和第二材料一起從管道的開口端膨脹出。
40.根據權利要求27的方法，其進一步包括步驟將第二液體材料加入具有開口端的第二管道中；將供給第二管道的第二材料加熱至足以使所供給的第二材料揮發的溫度，這樣揮發的第二材料從第二管道的開口端膨脹出；和將分別從管道和第二管道的開口端膨脹出的揮發的材料和揮發的第二材料分別與周圍大氣混合，這樣揮發的材料和揮發的第二材料分別形成第一和第二氣溶膠，將第一和第二氣溶膠混合在一起以形成包括第一和第二氣溶膠的複合氣溶膠。
41.根據權利要求27的方法，其中固體顆粒懸浮在材料的溶液中，當揮發的材料膨脹時迫使固體材料離開管道的開口端，這樣氣溶膠包括材料的冷凝顆粒和固體顆粒。
42.根據權利要求41的方法，其中，當固體顆粒懸浮在溶液中時，其平均直徑大於以氣溶膠形式存在的材料顆粒的直徑。
43.根據權利要求42的方法，其中，當固體顆粒形成部分氣溶膠時，其平均直徑大於以氣溶膠形式存在的材料顆粒的直徑。
44.根據權利要求41的方法，其中，當固體顆粒形成部分氣溶膠時，其平均直徑大於以氣溶膠形式存在的材料顆粒的直徑。
45.一種氣溶膠，其是這樣形成的，即在管道中加入液體狀的材料，並加熱該管道，這樣該材料揮發和從管道的開口端膨脹出，揮發的材料與周圍大氣混合，這樣該揮發的材料冷凝以形成氣溶膠。
46.根據權利要求45的氣溶膠，該氣溶膠的質量中值粒徑小於2微米。
47.根據權利要求45的氣溶膠，該氣溶膠的質量中值粒徑是0.2～2微米。
48.根據權利要求45的氣溶膠，其中氣溶膠的質量中值粒徑是0.5-1微米。
49.根據權利要求45的氣溶膠，其中在該材料揮發之前，該材料包括二種或多種混合在一起的組分。
50.根據權利要求45的氣溶膠，其中固體顆粒懸浮在材料的溶液中，當揮發的材料膨脹時迫使固體材料離開管道的開口端，這樣氣溶膠包括材料的冷凝顆粒和固體顆粒。
51.根據權利要求50的氣溶膠，其中，當固體顆粒懸浮在溶液中時，其平均直徑大於以氣溶膠形式存在的材料顆粒的直徑。
52.根據權利要求51的氣溶膠，其中，當固體顆粒形成部分氣溶膠時，其平均直徑大於以氣溶膠形式存在的材料顆粒的直徑。
53.根據權利要求50的氣溶膠，其中，當固體顆粒形成部分氣溶膠時，其平均直徑大於以氣溶膠形式存在的材料顆粒的直徑。
54.一種氣溶膠，其是這樣形成的，即向第一管道中加入第一液體狀材料，並加熱第一管道，這樣第一材料揮發和從第一管道的開口端膨脹出，在第二管道中加入第二液體狀材料，並加熱第二管道，這樣第二材料揮發和從第二管道的開口端膨脹出，並將揮發的第一和第二材料分別與周圍大氣混合在一起，這樣揮發的第一和第二材料分別形成第一和第二氣溶膠，將第一和第二氣溶膠混合以形成氣溶膠。
55.根據權利要求54的氣溶膠，該氣溶膠的質量中值粒徑小於2微米。
56.根據權利要求54的氣溶膠，該氣溶膠的質量中值粒徑是0.2～2微米。
57.根據權利要求54的氣溶膠，其中氣溶膠的質量中值粒徑是0.5～1微米。
58.根據權利要求54的氣溶膠，其中在材料揮發之前，至少第一和第二材料之一包括二種或多種混合在一起的組分。
全文摘要
本發明公開了一種氣溶膠,其是通過在管道(23)中加入一種材料並加熱該管道(23),這樣該材料揮發並從管道(23)的開口端(25)膨脹出而製成的。該揮發材料與周圍空氣混合,這樣揮發的材料冷凝以形成氣溶膠。本發明還公開了產生該氣溶膠的裝置(21)和產生這樣的氣溶膠的方法。
文檔編號A61M16/10GK1222089SQ97195541
公開日1999年7月7日 申請日期1997年5月15日 優先權日1996年5月15日
發明者T·H·豪威爾, W·R·斯溫尼 申請人:菲利普莫裡斯生產公司