含服藥物的輸送的製作方法

2023-06-02 08:37:36

專利名稱：含服藥物的輸送的製作方法
技術領域：
本發明涉及用於含服藥物輸送的錠劑和用於含服藥物輸送的錠劑的製備方法。
背景技術：
含服藥物輸送的已知形式使用快速溶解技術，該技術地特徵在於快速的藥物釋放。已知的快速溶解產品是口腔速溶片(Zydis)，其被配製成具有非常低密度和最小量賦形劑的薄片。因此，例如US 5,939,091描述了製備包含速溶山梨糖醇的快速溶解藥片的方法。同樣地，WO 02/085119描述了用於口內輸送包含羥丙基甲基纖維素膜的菸鹼的劑型。該輸送體系的特徵在於快速溶解提供了菸鹼幾乎瞬時的輸送。
在其他形式中，可改變藥片的結構以提供所希望的輸送分布圖。因此，WO 03/039518描述了包括兩層的用於菸鹼輸送的口服製劑，第一層為含服藥物輸送而提供，第二層為通過胃或腸的輸送而提供。該製劑提供了菸鹼在口腔內的初始快速釋放，隨後菸鹼在內臟中的緩慢持續釋放。
在WO 01/37814中也是同樣的策略，其描述了包含菸鹼的雙層口含片。這些藥片提供了來自含有改性乳糖和硬脂酸鎂的藥片的菸鹼的雙相釋放。
用於菸鹼給藥的一些已知製劑包含樹膠。例如，WO 02/076211描述了包含菸鹼的口服製劑。描述了作為具有基質的硬錠劑的製劑，所述基質為玻璃態即無定形物理狀態。這些錠劑在高溫下(例如120℃)進行製備和沉澱並包含碳酸鈉緩衝劑。
其他的製劑包括EP 0 500 658，其描述了包含用於含服藥物輸送的刺激物單元的菸鹼，其可包含樹膠組分和作為甜味劑的糖組分；以及包括US 6,183,775，其描述了包含可溶填料、不溶的成膜劑和可膨脹聚合物的控釋錠劑。通過壓縮乾燥顆粒而製得錠劑。
其他已知的劑型包括
—US 3,590,111，其描述了通過溼造粒和幹造粒工藝來製備藥片。成分包括瓜耳膠、二糖和六元飽和脂肪醇。
—US 4,829,056，其公開了包含埃託啡作為活性成分和包括至少一種單糖或二糖和刺槐豆膠的賦形劑的口含片。
—US 5,470,566，其公開了包含膠基、味道增強劑和用於中和牙斑的尿素的抗齲齒口香糖。
—GB 2 049 417，其公開了壓縮成錠劑的可包含甘露糖醇和黃原膠的抗酸組合物。
—US 5,156,845描述了包含非生齲齒性的甜味劑如山梨糖醇、膠基和氟化物的幹含服錠劑，和
—WO 96/00070，其公開了還包含咖啡因的含菸鹼組合物。劑型的實例包括包含糖和粘合物的錠劑，該粘合物包括樹膠。
已知的輸送體系易於在口腔內產生藥物的快速釋放，或者不能提供可控的釋放速度。用於菸鹼給藥的已知輸送體系的其他缺點是由於揮發性或化學不穩定性，菸鹼在製備或儲存中可能會損失。
包含碳酸鈉的已知硬錠劑的其他缺陷是碳酸鈉緩衝劑會在製備所需的溫度下分解。所述錠劑也會經歷可變的或過快的藥物釋放，這是因為它們具有可促進咀嚼或吸吮的口感，而不是保留錠劑並使其溶解。
因此，存在對穩定的並能提供可控的藥物口腔輸送的改進藥物輸送體系的需求。

發明內容
根據本發明的第一個方面，提供了用於含服藥物輸送的玻璃態錠劑，其包括
a)基質；
b)活性劑；
c)水；和
d)選擇性的一種或一種以上組分，該組分選自調味劑、味道掩蔽劑、著色劑、緩衝劑組分、pH調節劑、賦形劑、穩定劑和甜味劑，
其中所述基質包括(i)至少一種樹膠和(ii)至少一種非結晶糖或非結晶糖醇。
特別優選本發明的錠劑的基質包括
(i)至少一種樹膠，和
(ii)至少一種糖和/或至少一種糖醇，其特徵在於組分(ii)的主要部分由以下組成
A.至少一種非結晶糖，
B.至少一種非結晶糖醇，或
C.至少一種非結晶糖和至少一種非結晶糖醇的混合物。
優選該錠劑的特徵在於組分(ii)的50重量％～90重量％、更優選55重量％～85重量％，和最優選60重量％～80重量％由以下物質組成
A.至少一種非結晶糖，
B.至少一種非結晶糖醇，或
C.至少一種非結晶糖和至少一種非結晶糖醇的混合物。
優選組分A、B和C以預先存在的非結晶形態加入到組合物中。
根據本發明的錠劑的另一種定義，特別優選本發明的錠劑的基質包括
(i)至少一種樹膠，和
(ii-a)至少一種糖和/或至少一種糖醇，其特徵在於組分(ii-a)的主要部分由糖和/或糖醇的非結晶混合物組成。
在製備根據該另一種定義的錠劑中，並不需要將組分A、B和C以預先存在的非結晶形態加入到組合物中。
換句話說，組分(ii-a)中的糖和/或糖醇初始可為結晶形態。因此可通過形成包含至少一種結晶糖和/或至少一種結晶糖醇的混合物來製備本發明的錠劑，藉此形成混合物的行為(或在混合物上進行的順序處理步驟，如加熱或蒸發水分)導致了混合物在整體上是非結晶的。因此在一個實施方式中，混合物是由(A)非結晶山梨糖醇和(B)結晶級的木糖醇形成，混合物在整體上是非結晶的。
因為非結晶糖和/或糖醇是甜的，因此不需要使用另外的甜味劑(如蔗糖)。事實上，已驚奇地發現如果本發明的錠劑基本不含蔗糖，則所述錠劑的有利藥學性能最為顯著。「基本不含蔗糖」意味著錠劑包含小於10重量％的蔗糖，優選小於5重量％和最優選小於2重量％的蔗糖。特別希望錠劑包含小於1重量％的蔗糖。
本發明的典型的玻璃態錠劑以指定的相對重量份數(水除外)包括下面的基質組分
阿拉伯膠55～62
山梨糖醇27～34
木糖醇 7～11
鹼金屬(例如Na)磷酸鹽 1～13
特別是
阿拉伯膠56～58
山梨糖醇29～31
木糖醇 8～10
鹼金屬(例如Na)磷酸鹽 1.5～2.0
錠劑的典型含水量為5重量％～20重量％，特別是10重量％～15重量％。
已發現本發明的錠劑顯示出了改善的隨時間流逝的pH穩定性和活性劑的穩定性，並提供了可控的藥物釋放分布圖。
根據本發明的實施方式，錠劑提供了活性劑的可控釋放。根據該實施方式，錠劑逐漸地溶解或崩解，因此釋放了用於通過口腔黏膜吸收的可控劑量的藥物。該可控的藥物釋放避免了藥物最初的爆發性輸送，而且在一些情況下，允許患者滴定可接受的藥物量。因此，例如，一旦活性劑給藥後，症狀減弱到可忍受水平或消失，則患者可以從口腔中吐出錠劑。
活性劑的釋放分布圖或錠劑的溶解分布圖由基質組成和錠劑尺寸所決定，並可根據活性劑的特性和所希望的效果進行變化。因此，通過改變錠劑尺寸和/或錠劑中的樹膠比例可改變溶解分布圖，同時維持相同量的活性劑。整個錠劑的尺寸越小則會導致溶解越快。同樣地，降低樹膠濃度會導致更快的錠劑溶解。
本發明的錠劑的合適的溶解分布圖是在20分鐘後，約35％～65％的錠劑已溶解，40分鐘後，約60％～90％的錠劑已溶解，和60分鐘後，超過70％的錠劑已溶解。優選的錠劑尺寸在300mg～2g範圍內。錠劑通常不小於300mg～400mg且不大於約1.5g、約1.75g或約2g。通常，錠劑尺寸(就大小和形狀而言)應適合將錠劑置於口腔內。
可以改變基質組分的比例以改變溶解分布圖。基質通常包括40％～90％的樹膠組分和60％～10％的非結晶糖或非結晶糖醇組分。在本發明的另一個實施方式中，基質包括50％～80％或優選55％～75％的樹膠組分和20％～50％或優選25％～45％的非結晶糖或非結晶糖醇組分。
為了計算每種組分的百分比分擔量，必須意識到最後的錠劑通常會具有約5重量％～20重量％，典型地為約10％～15％的含水量。當使用阿拉伯樹膠時，阿拉伯樹膠具有的含水量通常為約10％。除非以無水當量計來限定成分的比例，否則應考慮到這個因素。
在本發明的錠劑中可使用任何合適的樹膠。合適的樹膠包括阿拉伯膠(gum acacia)、阿拉伯樹膠(gum arabic)、角豆樹膠、角叉菜膠、印度樹膠(ghattii gum)、瓜耳膠、刺梧桐樹膠、果膠、黃蓍膠、刺槐豆膠和黃原膠。對於錠劑的生產，優選的樹膠組分是阿拉伯膠，特別是以噴霧乾燥形式供應的阿拉伯膠。
除了樹膠，基質還可包括一種或一種以上的非結晶糖和/或一種或一種以上的非結晶糖醇。可商購得到並可方便地使用非結晶形態的糖或糖醇。可選擇地，可對糖或糖醇進行加熱處理以提供非結晶性能。例如，可將糖或糖醇加熱到約110℃～120℃，優選113℃～117℃，例如約114℃直到轉化成非結晶形態。根據本發明使用的合適的糖和糖醇包括非結晶或經處理形態的葡萄糖、麥芽糖、蔗糖、果糖、葡萄糖漿、轉化糖漿、蜂蜜、左旋糖、山梨糖醇、木糖醇、麥芽糖醇、甘露糖醇和異麥芽酮糖醇(isomalt)。優選的非結晶糖或非結晶糖醇包括山梨糖醇、木糖醇、麥芽糖醇、甘露糖醇和異麥芽酮糖醇的非結晶形態(或混合物)。根據本發明的一個具體實施方式
，非結晶糖或非結晶糖醇是非結晶形態的山梨糖醇或非結晶形態的山梨糖醇與少量(最高為45％)的木糖醇的混合物。優選將木糖醇以非結晶形態加入到山梨糖醇/木糖醇混合物中。然而，已發現如果結晶級的木糖醇與非結晶山梨糖醇相混合，可獲得所得的非結晶混合物。因此，通常，在與其他組分混合前，優選以非結晶形態提供各錠劑組分。然而，如果使用多於一種的糖或糖醇，組分(iii)的整體上的非結晶性質可源於使用了混合物這個事實，而不用考慮最初以結晶形式提供多種糖/糖醇中的一種這個事實。
基質的非結晶性質產生了玻璃態、無定形的錠劑，其通常為半透明和柔韌的。在本發明具體實施方式
中製備的錠劑(在實施例中更詳細地描述)證明有長期的活性劑穩定性。已發現在本發明錠劑中的活性劑的藥力和/或完整性在例如3、6、9、12或18個月的儲存期後仍基本恆定。
基質的玻璃態、非結晶性質導致了活性劑在水解上的顯著降低或可導致根本不水解。儘管不想被理論所限制，據信基質(例如水凝膠)的結構導致了具有更少的水和更少的自由離子(特別地是羥基離子)來引發水解。而且，活性劑被束縛在基質中且通過蒸發從錠劑中損失的很少或不損失。相反地，在結晶基質例如那些已知的非凝膠錠劑中，活性劑更容易受到水解的影響，且更容易受到蒸發的影響。因此，本發明的錠劑在儲存中顯示出了改善的穩定性。
基質的非結晶性質還可有助於本發明錠劑的含水量的長期穩定性。已發現本發明的錠劑在儲存例如3、6、9、12或18個月後，仍具有基本不變的含水量。
據信非結晶糖或非結晶糖醇，特別是當以這裡所述的優選比例使用時，會有助於本發明錠劑的玻璃態結構。因此，非結晶糖或非結晶糖醇是錠劑的結構性組分，而不僅僅是甜味劑，並有助於改善錠劑的穩定性。
本發明的錠劑通常包含水。因此根據本發明的實施方式，錠劑具有約5重量％～20重量％的最終含水量。本發明的錠劑可包含例如約9重量％～15重量％的水，優選包含約10重量％～13重量％的水。
本發明的錠劑可進一步包含緩衝體系，該緩衝體系包含緩衝劑組分。例如，緩衝體系可包含一種或一種以上的鹼金屬鹽和相應的弱酸或弱鹼。可使用任何合適的生理上可配伍的緩衝劑體系，其可在所希望的錠劑pH下提供緩衝能力。例如，其可包含磷酸鹽、檸檬酸鹽和碳酸鹽緩衝劑，但根據本發明可使用的優選緩衝體系是磷酸鹽緩衝劑體系。磷酸鹽緩衝劑體系可包含例如磷酸二氫鈉和磷酸三鈉，且其他磷酸鹽緩衝劑的細節展示在實施例中。最優選地，排除了檸檬酸鹽和碳酸鹽緩衝劑，且單一緩衝劑是磷酸鹽。
優選錠劑中的緩衝劑體系在口腔中提供了適合於活性劑的口腔吸收的pH。可根據活性劑改變緩衝劑，且通常進行改變以提供使得在該pH時活性劑為非離子形態的pH。對於含菸鹼錠劑，pH優選為7.5～9.0，更優選為8.0～8.4。錠劑還可包含適合將pH調節到希望範圍的pH調節劑。儘管可使用任何合適的調節劑，但所述pH調節劑通常為鹼性pH調節劑，例如水溶性鹼鹽。合適的pH調節劑的實例包括氫氧化鈉、氫氧化鉀等。
本發明的錠劑中緩衝劑的存在(特別是磷酸鹽緩衝劑)導致改善了錠劑的pH值的長期穩定性。例如，在儲存最長達3個月、6個月、9個月、12個月或18個月期間，錠劑pH值可基本穩定。已發現磷酸鹽緩衝劑體系的使用在提供錠劑pH的長期穩定性方面特別有效。
而且，已發現緩衝劑特別是磷酸鹽緩衝劑的存在有助於儲存期間活性劑的長期穩定性。這部分地歸因於可以保持穩定的pH。本發明錠劑中的活性劑在最長3個月、最長6個月、最長9個月、最長12個月或最長18個月是穩定的。儘管不想被理論所限制，據信在優選的磷酸鹽緩衝劑和其他組分(特別是非結晶的山梨糖醇)之間的協同效應有助於所述的優點。
此外，活性劑在錠劑中以特定形式例如非離子形式存在是理想的。通過改變緩衝劑和/或pH調節劑的性質或用量，可將錠劑pH設為適合於所給活性劑的特定的值或值的範圍。
據信控制錠劑的pH，特別是使用磷酸鹽緩衝劑在提供改善的味道或「口感」方面是有利的。磷酸鹽緩衝劑的使用例如避免了有時與其他緩衝劑(如碳酸鹽)有關的「肥皂」味道或質地的出現。這在鼓勵不情願的患者進行必需的藥物治療方面是有用的。
碳酸鹽緩衝劑不是優選的，因為它們在高溫時易於分解，導致在基質中形成氣泡。檸檬酸鹽緩衝劑對於鹼性緩衝錠劑，例如具有菸鹼作為活性劑的錠劑來說不是優選的，因為它們不能提供最佳的pH。
本發明的錠劑可選擇性地包含調味劑、維生素、抗氧化劑、抗真菌劑、抗細菌劑、味道掩蔽劑、著色劑、賦形劑、穩定劑和甜味劑。合適的組分可選自本領域已知的那些組分。調味劑可包括乳脂糖調味劑QL17192、檸檬油、橙油和綠薄荷調味劑79020。著色劑可包括批准用於食品或藥物應用的任何著色劑。賦形劑可包括滑石、玉米澱粉和Capol4348F。根據本發明的一些實施方式，賦形劑在錠劑的表面上形成被膜且本身未加入到錠劑中。甜味劑可包括人造甜味劑如阿斯巴特和糖精鈉、如前所列的糖和糖醇。優選用作甜味劑的糖或糖醇是非結晶的或經過處理而賦予了非結晶特性，且不存在蔗糖。
根據本發明的另一個方面，提供了用於含服藥物輸送的錠劑，其包含基質和磷酸鹽緩衝劑，其中基質包含(i)樹膠，和(ii)糖或糖醇。
在本發明另一個方面的錠劑中，磷酸鹽緩衝劑優選包含pH調節劑和一種或一種以上的磷酸鹽緩衝劑。通常緩衝劑和其組分如用於本發明其他錠劑的所述。另外，除基質外，該方面錠劑的其餘組分如關於本發明其他錠劑所述。基質的糖組分並非必須為非結晶的，因此本發明的該方面涉及基於磷酸鹽緩衝劑體系在製備用於含服錠劑的基質中的用途。如本文所提供的實施例表明，發現使用基於磷酸鹽的緩衝劑可以給予味道和穩定性上的優點。
通常，關於本發明的所有錠劑，活性劑可選自任何希望進行口腔輸送的(即通過口腔黏膜吸收)的活性劑、藥物、藥劑等。
特別適合使用本發明的錠劑進行輸送的藥物包括生物鹼如菸鹼、生物鹼藥物、止吐劑(例如5-HT拮抗劑)、用於偏頭痛治療的物質(例如5-HT激動劑)、止痛劑(例如大麻、9-THC和生物鹼)、受益於快速吸收的藥物、用於急性治療的藥物、需要或優選躺下服用的藥物、不能或不願意吞咽的患者服用的藥物或不希望用大量水服用的藥物。藥物優選通過口腔黏膜立刻吸收。特別適合用於通過本發明的錠劑進行輸送的藥物是首過效應並非有益的藥物，即是在肝臟中作為新陳代謝的結果，其藥力降低的藥物。對這類藥物來說黏膜輸送是理想的，因為它們直接在血流中被吸收而不首先經過肝臟。
使用本發明錠劑的進行輸送的特別優選藥物包括菸鹼、止痛劑9-THC、止吐劑昂丹司瓊(5-HT3拮抗劑)和抗偏頭痛藥舒馬曲坦(5-HT1激動劑)。使用本發明的錠劑進行輸送的藥物可選擇性地為藥物上可接受的鹽的形式。
對於其中活性劑是菸鹼的錠劑來說，可以作為合成菸鹼或來自菸草植物即菸草(Nicotiana)屬的菸鹼提取物進行提供。菸鹼可為游離鹼、藥物上可接受的酸加成鹽或氧化產物如菸鹼-1′-N-氧化物的形式。本發明的錠劑也可包含與菸鹼具有相同活性方向的生物鹼，該生物鹼包括去甲菸鹼和山梗菜鹼(例如半邊蓮科和半邊蓮屬的物質)、甲基新菸鹼和新菸鹼。
本發明的藥物輸送體系可用來施用任何合適劑量的活性劑。典型劑量可在0.5mg～10mg的範圍內，但是通過本發明的錠劑可輸送最大約200mg的劑量。具有相同尺寸但不同藥物濃度的錠劑通常可提供不同劑量的所給藥物。
通過本發明的錠劑所提供的輸送體系特別適合於在希望限制患者與活性劑的接觸的情況下使用的活性劑。錠劑的控釋特性允許患者對藥物劑量進行自滴定。例如，當使用錠劑來輸送用於治療偏頭痛或止痛的試劑時這是有用的。一旦吸收了足夠的活性劑而克制了該活性劑給藥所針對的症狀時，可從患者口中移走殘餘的錠劑。
根據第二個方面，本發明提供了製備用於含服藥物輸送的錠劑的方法，該錠劑包含基質、活性劑和水，該方法包括以下步驟
(a)將樹膠、至少一種非結晶糖或糖醇和水進行混合；
(b)加入活性劑並混合；
(c)模塑混合物以形成錠劑。
本發明的方法優選包括至少一個通常在步驟(a)和(d)之間進行的加熱步驟(d)和最後的調整步驟以降低錠劑的含水量。
根據另一個方面，本發明提供了製備用於含服藥物輸送的錠劑的方法，該錠劑包含基質、活性劑和水，該方法包括以下步驟
a)將樹膠、至少一種非結晶糖或非結晶糖醇和水進行混合；
b)在混合下加熱混合物；
c)加入活性劑並混合；和
d)模塑混合物以形成錠劑。
該方法包括在水中加熱和混合樹膠和糖組分的組合的步驟，確保得到充分混合的均質體。已知的方法並未一起加熱和混合這些組分，且可導致在錠劑中具有不一致的組成的錠劑，導致了不一致的質地或外觀。根據本發明的方法製備的錠劑具有一致的組成並證實具有改善的外觀和改善的儲存期間的穩定性。
優選在步驟(b)中將混合物加熱到至少90℃，通常約110℃～120℃，更優選為113℃～117℃。這確保了組分完全溶解，確保了基質組分為非結晶形態，並促進了均質體的製備。
本發明的方法和組分可以有利地允許在相對低的溫度進行經蒸煮物質的製備和活性成分的加入。製備含糖錠劑和/或甜食的已知方法通常使用超過100℃和經常超過130℃的溫度。我們發現可以避免這些高溫而仍然能生產出基質，該基質具有一致的性能且能夠產生在儲存期間穩定的錠劑。本發明的方法使用足夠的水以保證樹膠和糖組分在所用溫度能完全溶解，且在該方法中所使用的水量可高於現有技術方法中所使用的水量。結果，本發明的方法通常包括在模塑後乾燥錠劑的步驟，且該方法通常不包括在模塑前將水基本上從該物質中除去的溫度或條件下進行混合和/或加熱的步驟。另外，一旦製備了基質，在足夠低的溫度下將活性劑加入到該物質中，以避免活性劑因熱分解或由於揮發而損失。活性劑的添加優選在100℃或更低，更優選為90℃或更低，特別為80℃或更低的溫度進行。後續處理步驟，例如模塑步驟也在優選100℃或更低，更優選90℃或更低且特別在80℃或更低的溫度進行。作為結果的優點是在錠劑的製備期間和模塑期間或模塑之後活性劑的損失或分解最小化。因此，根據本發明的方法提供了在錠劑間具有改善的活性劑含量均勻性的錠劑。
根據活性劑的性質，可以多種方式對將要加入到經蒸煮物質中的活性劑進行配製。例如，可以以微粉化的粉末、乙醇溶液或水溶液的形式加入活性劑。
任選地，該方法可進一步包括加入一種或一種以上緩衝劑，以及加入pH調節劑以將pH調節到約7.5～9.0的步驟。在加入所有組分後但在模塑之前可使混合物靜置以允許空氣從該物質中逸出。在處理步驟期間使用較低的溫度導致降低了錠劑組分的分解，例如降低了含碳酸鹽組分的分解，該分解能釋放可在混合物中形成氣泡的二氧化碳。這些導致改善了錠劑的組成和外觀。
上述模塑步驟(d)通常包括子步驟(d1)將混合物傳送到模塑裝置和(d2)模塑混合物以形成錠劑。模塑後可進行包括乾燥錠劑的其它步驟。
因此，例如，通過將非結晶山梨糖醇、木糖醇的70％溶液和阿拉伯膠組合，溶解在水中，並加熱到約113℃～117℃，例如114℃的溫度，從而可製得根據本發明的具體錠劑。可通過直接熱傳遞，例如使用噴射加熱器或通過使用熱交換表面的間接加熱來完成加熱。加熱到該溫度為木糖醇賦予了非結晶特性。
加熱之後，用另外的水衝洗管道，將緩衝劑和選擇性的調味劑加入到經蒸煮物質中，並例如用氫氧化鈉調節該物質的pH。
對於含菸鹼的錠劑來說，所述物質的pH優選為比錠劑最終pH低約0.5pH單位～1.5pH單位。優選經蒸煮物質的pH值落入pH 6.9～7.1範圍內，加入菸鹼後優選錠劑的最終pH值為8.0～8.5。將菸鹼加入到溶於70％醇或水溶液中的經蒸煮物質中。優選使用在70％醇中的10％菸鹼溶液。優選將混合物攪拌至少10分鐘，然後靜置約30分鐘以允許空氣從成型之前的該物質中逸出。在靜置期間，優選將物質保持在約70℃。
優選地在將菸鹼加入該物質中後，錠劑的模塑不能過度延遲。若將該物質在靜置溫度保持一段延長的時間，則會因具有低蒸汽壓的菸鹼的揮發而導致效力損失。
可使用已知技術對錠劑進行模塑。在該方法中，可將該物質轉移到位於澆注漏鬥上面的熱漏鬥中。然後可將該物質通過噴嘴澆注到預成型澱粉模具的託盤上。優選澱粉模具通過進行多次模塑過程，例如7～8次或10次，進行調整處理。該調整處理提供了反覆的壓縮和加熱以除去水，並且導致了由澱粉模具帶來的增強的形狀保持性。在將所述物質澆注到模具中後，將模具堆疊並轉移到乾燥烘箱中。可將錠劑在任何合適的溫度，例如63℃～67℃乾燥約30小時～34小時。優選地，錠劑的最終水含量為約10％。
因此，重量為約2.25g的錠劑可具有約為1.50g的最終重量。乾燥後，從澱粉模具中篩出錠劑，並使用空氣噴射器或刷子將澱粉從錠劑表面上除去。然後可用包衣或抗粘劑如Capol將錠劑被覆。該包衣給錠劑提供了光亮面或蠟狀面，阻止了粘結，並除去了粘附到錠劑表面上的任何殘留的澱粉。
製備本發明的錠劑的方法與通常用於製備片劑的方法截然不同，所述片劑是通過壓縮乾燥或粒狀組分而形成。
根據另一個方面，本發明提供了(i)樹膠組分和(ii)非結晶糖或非結晶糖醇組分在製備用於含服錠劑的基質中的用途。基質在性質上優選是玻璃態和非結晶的。例如組分的實施方式可使用任何合適的樹膠組分和非結晶糖或非結晶糖醇組分。可通過第二個實施方式的方法中的下列步驟(a)和(b)來使用組分製備基質。
通常，本發明的包含水、阿拉伯膠、非結晶山梨糖醇、非結晶木糖醇、非結晶麥芽糖醇、非結晶異麥芽酮糖醇或其他非結晶糖醇衍生物、同系物或相關的糖和選擇性組分例如磷酸鹽緩衝劑、氫氧化鈉或氫氧化鉀和調味劑的優選錠劑落於下式中
賦形劑或活性成分錠劑
藥物物質0.01mg～200mg
噴霧乾燥的阿拉伯膠(無水當量)600mg～1000mg
山梨糖醇、糖醇、衍生物或同系物 200mg～500mg
非結晶的木糖醇 100mg～200mg
磷酸鹽(1) 0～50mg
磷酸鹽(2) 0～50mg
pH調節劑到所希望的pH
淨化水 總量的9％～15％
調味劑 0～10mg
總量1000～2000
現在以下面的非限定實施例來解釋本發明。
實施例
實施例1錠劑的製備(一般工藝和裝置)
裝置
使用下面的裝置
分配勺、樣品勺、桶和蓋子；分批混合容器；漿液泵；質量泵；噴射式蒸煮鍋；收集罐；混合罐；澱粉模塑機；澱粉模塑託盤；乾燥室；產品託盤和蓋子；拋光鼓。
初始樣品
來自配製區域的貯水池中的250mL淨化水樣品。送至實驗室檢測大腸桿菌(E.coli)和總的活需氧菌計數。記錄導電率。
緩衝溶液的製備
在配衡的桶中，分配30kg在70℃純化的水。加入緩衝劑並溶解和攪拌。保留以用於緩衝步驟的添加。
製備30％的氫氧化鈉溶液在配衡的桶中分配14kg淨化水，並在恆定攪拌下小心加入氫氧化鈉。當所有的氫氧化鈉溶解後，攪拌並保留以用於後面步驟的添加。
菸鹼溶液的製備
通過將14升的96％乙醇與6升淨化水混合而製得約70％的乙醇溶液。
1mg的10％菸鹼溶液將菸鹼分配到配衡的桶中。加入5kg的70％乙醇溶液，混合併封蓋。保留用於後面步驟的添加。
2mg的10％菸鹼溶液將菸鹼分配到配衡的桶中。加入10kg的70％乙醇溶液，混合併封蓋。保留用於後面步驟的添加。
4mg的10％菸鹼溶液將菸鹼分配到配衡的桶中。加入20kg的70％乙醇溶液，混合併封蓋。保留用於後面步驟的添加。
未蒸煮物質的製備
將276kg的淨化水分配到分批混合容器中。加熱到70℃並恆溫保持該溫度。加入山梨糖醇液體(非結晶的)、阿拉伯膠(噴霧乾燥的)和木糖醇。保持在68℃～72℃的溫度攪拌加熱預混合的漿液30分鐘～40分鐘。
將所述物質泵送到收集罐中。開動泵直到分批混合容器變空並用水完成該轉移。
使所述物質的溫度升高到70℃～74℃並開動噴射式蒸煮鍋。將所述物質經過噴射式蒸煮鍋從收集罐中泵送到混合罐中，保持溫度為113℃～117℃和真空度為-0.4BAR～-0.8BAR。持續蒸煮過程直到所有的物質都經過噴射式蒸煮鍋進入到混合容器中。用水完成該轉移。通過真空力將最後的所述物質吸入到混合罐中。保持蒸煮溫度為113℃～117℃。
調味劑
對於傳統口味—將經蒸煮的物質無攪拌放置約20分鐘。低速開動攪拌器並加入2.2kg乳脂糖調味劑QL 17192。
對於柑橘口味—將經蒸煮的物質無攪拌放置約20分鐘。低速開動攪拌器並加入2.1kg橙油BP和0.5kg檸檬油Ph.Eur(歐洲藥典級)。
對於綠薄荷口味—將經蒸煮的物質無攪拌放置約20分鐘。低速開動攪拌器並加入2.0kg綠薄荷調味劑。
緩衝劑和菸鹼的加入
持續攪拌的同時，加入以前步驟中製備的緩衝劑溶液。加入8.5kg的30％氫氧化鈉溶液，且如果需要，可進一步加入30％的氫氧化鈉溶液直到使pH為6.7～7.1。在持續攪拌該物質的同時加入10％的菸鹼溶液，用1升淨化水完成該轉移。使用淨化水調節最後批次的重量到1190.0kg。關閉罐並攪拌5分鐘。保持溫度在68℃～70℃。
模塑和加工
(注當使用預調整處理的澱粉時，模塑可與分批配製同時進行。)
模塑機和模具的準備選擇合適的模具並撒上滑石粉。安裝到模塑機上。如果使用新的模塑澱粉，用澱粉裝滿大型的貯料鬥並循環運轉機器，填滿和清空託盤直到完成10個循環。在每個循環後向貯料鬥中加入25kg澱粉。如果使用預使用過(調整處理過)的模塑澱粉，填充大型貯料鬥並向大型貯料鬥提供預填充的託盤以進行清空，再填充和堆集。
將所述物質靜置20分鐘。
設定模塑漏鬥的溫度為70℃。將配製的物質從混合罐中泵送到大型機器的模塑漏鬥中。在轉移完成後，將初始轉移的配製物質靜置20分鐘。開動模塑機並通過48個接口將其澆注到澱粉模具中，將模製重量調節到2.25g。將大型儲罐自動保持在恆定填充水平直到從混合罐中移走所有的配製產品。
以每分鐘6～11個託盤的速度運行模塑機直到所有的配製物質均被澆注。一旦模塑完成，將堆積的託盤轉移到乾燥室中。在63℃～67℃將錠劑乾燥30小時～34小時。記錄溫度、時間和乾燥氣氛(％RH)。關閉乾燥室內的加熱並將錠劑冷卻24小時。在繼續之前空氣溫度應降至30℃。將託盤返回到模塑機。從澱粉中篩選和篩分錠劑而將錠劑收集在經標記的產品託盤中。一旦收集滿，用託盤蓋將經標記的託盤封蓋。
修整
將樣品用於化學和微生物測試。將錠劑轉移到分類線上，並剔除任何損壞或畸形的錠劑。將經分類的錠劑轉移到拋光鼓中並以約1g/千克錠劑的速度施加Capol 4348F。(只有約2/3的所施加的Capol 4348F沉積在錠劑上)。在拋光樣品期間每30分鐘，收裝樣品。保留該樣品用於質量控制釋放測試。記錄重量和採集每個樣品所花費的時間。將錠劑包裝到帶標記的雙層包裝的聚乙烯袋中。記錄每袋的重量並將散裝包裝的錠劑發送到Inpac進行打包。
打包
檢查散裝容器以證明其包裝物的相同性。集中錠劑，並包裝密封，且對其進行標記。在打包過程中，定期採集「已修整的包裝樣品」並進行檢驗錠劑計數。
註解
如果使用新的模塑澱粉，則在開始分批配製前完成模塑。為了確保循環澱粉的質量，在每次模塑運行前進行總的活菌計數測試。
用於錠劑的原料
菸鹼(鹼性)Ph Eur-Siegfried CMS，Zofingen瑞士
滑石粉Ph Eur-mfs
乳脂糖調味劑QL 17192-Quest International PO Box 21400CABussum荷蘭
磷酸三鈉十二水合物超純E339-Merck KGaA，64271 Darmstadt德國
木糖醇CX Ph Eur-Danisco Sweeteners，Redhill Surrey，英國
C*Sorbidex NC 16205/7(山梨糖醇-非結晶Ph Eur)-CerestarKrefeld德國
Instantgum AS-(阿拉伯膠Ph Eur)-Colloides NatuerelsInternational，Rouen，法國
Meritena 100-(玉米澱粉Ph Eur)，Amylum Group，Vaexjoe，瑞典
Capol 4348F-Kaul GMBH，Elmsholm德國(拋光抗粘劑)
乙醇96％Ph Eur-Kemetyl，Haninge瑞典
磷酸二氫鈉二水合物Ph Eur-Merck KGaA Darmstadt，德國
氫氧化鈉Ph Eur-Merck KGaA Darmstadt，德國
檸檬油Ph Eur
橙油BP-R.C Treat and Co Ltd，Suffolk英國
綠薄荷調味劑79020-Givaudan，Dortmund德國
實施例2
使用實施例1的方法製備錠劑，其具有如下構成
傳統口味
*＝在製備過程中蒸發
在錠劑製劑中未包括的賦形劑
**＝只在表面上，未進入到錠劑中
實施例3
使用實施例1的方法製備錠劑，其具有如下構成
柑橘口味
*＝在製備過程中蒸發
在錠劑製劑中未包括的賦形劑
**＝只在表面上，未進入到錠劑中
實施例4
使用實施例1的方法製備錠劑，其具有如下構成
綠薄荷口味
*＝在製備過程中蒸發
在錠劑製劑中未包括的賦形劑
**＝只在表面上，未進入到錠劑中
實施例5
使用實施例1的方法製備錠劑，在錠劑B中用麥芽糖醇代替山梨糖醇，所述錠劑具有下面的構成
乳脂糖口味
+基於在試驗性批次生產中使用的9.2％含水量
由於水的加入和經澆注錠劑的乾燥，所有的鹽均以無水當量給出。
實施例6錠劑中的pH的測量
通過測量溶液的pH來測量根據本發明製備的錠劑的pH，這也是為了與已知錠劑相比較，所述溶液是通過將1g精細粉碎的錠劑溶解在20mL去離子水中而製得的。
實施例7錠劑的溶解
為了提供在20分鐘時＝平均35％～65％、在40分鐘時＝平均60％～90％和在60分鐘時＝平均大於70％的溶解分布圖，以及為了提供在長期儲存後該分布圖的穩定性，從而製備了錠劑。
在生產後的0個月和12個月測量了第一批次的錠劑，具有如下結果(數字表示溶解百分比)
表1
對含菸鹼的乳脂糖口味的錠劑進行了第二次測試，具有如下結果
表2
使用Basket法(Ph.Eur.，2.9.3，「用於固體劑型的溶解測試(Dissolution test for solid dosage forms)」)在100rpm時測量了在pH為6.8的混合磷酸鹽緩衝劑(5.76g/L的正磷酸氫二鈉、2.29g/L的正磷酸二氫鉀，1000mL)中的溶解。
實施例8錠劑性能
對本發明的錠劑的穩定性進行了測試，並將具有不同配方的本發明錠劑與已知錠劑進行了比較。
活性成分的穩定性
對錠劑的活性成分的長期穩定性進行了測試，且數據示於表3中。這些數據證明了錠劑具有增強的穩定性特徵。已顯示磷酸鹽緩衝劑體系的引入補充了生物鹼(菸鹼)的化學穩定性。這與文獻例如在製藥賦形劑手冊(Handbook of Pharmaceutical Excipients)(作者H.Kibbe，Ph.D，Pharmaceutical Press 2000)中描述的不相容性相反。
表3
儲存在25℃/60％RH下的具有磷酸鹽緩衝劑的含生物鹼(菸鹼)的錠劑的長期測定穩定性。
對比數據
對2種已知含菸鹼產物的穩定性進行了測試，且數據顯示如下。
表4
25℃/60％RH
表5
40℃/75％RH
pH穩定性
對由以磷酸鹽緩衝的錠劑製備的水溶液(5％)的pH進行了測量，發現隨著時間的延長這些數據對優異的pH穩定性予以證實。所得結果示於表6a和6b中。數據顯示比表7a和7b中所示的檸檬酸鹽緩衝體系具有更好的穩定性。
所用的磷酸鹽緩衝劑是磷酸二氫鈉、磷酸氫二鈉、磷酸二氫鉀、磷酸氫二鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀、磷酸三鈉和其他鹼土金屬磷酸鹽及其水合物鹽中的一種或兩種或兩種以上的組合。
表6a
在25℃/60％RH時儲存的具有磷酸鹽緩衝劑的含生物鹼(菸鹼)的錠劑的pH穩定性。
表6b
在25℃/60％RH時儲存的具有檸檬酸鹽緩衝劑的含生物鹼(菸鹼)的錠劑的pH穩定性。
表7a
在40℃/75％RH時儲存的具有磷酸鹽緩衝劑的含生物鹼(菸鹼)的錠劑的pH穩定性。
表7b
在40℃/75％RH時儲存的具有檸檬酸鹽緩衝劑的含生物鹼(菸鹼)的錠劑的pH穩定性。
含水量
在穩定性研究期間評價了錠劑的含水量，且所得到的磷酸鹽緩衝的生物鹼(菸鹼)錠劑和檸檬酸鹽緩衝的生物鹼錠劑的數據示於表8a和8b中。
為了使含水量佔錠劑總重量的9％～15％而製備了錠劑，該含水量是通過在105℃乾燥24小時後的損失而確定的，該含量在儲存期間是穩定的。
表8a
在25℃/60％RH時儲存的具有磷酸鹽緩衝劑的含生物鹼(菸鹼)的錠劑的含水量。
表8b
在25℃/60％RH時儲存的用檸檬酸鹽緩衝劑製備的含生物鹼(菸鹼)的錠劑的含水量。
實施例9～14
使用實施例1的改進方法製備錠劑，其中將活性劑作為微粉化粉末或乙醇溶液或者水溶液加入到製劑中。在實施例9～11中，其中藥物是昂丹司瓊，將藥物作為粉末或乙醇溶液而加入。對於實施例12～14，其中藥物是舒馬曲坦琥珀酸鹽，將藥物作為粉末或水溶液而加入。
用緩衝劑或不用緩衝劑而製得錠劑，以對基質實現生理學或穩定性增強的pH值。
實施例9
如上所述製備錠劑，其具有如下構成
昂丹司瓊4mg/8mg(鹽酸鹽)
阿拉伯膠250mg～400mg
木糖醇 50mg～200mg
山梨糖醇80mg～250mg
水 40mg～80mg
調味劑 5mg～15mg
著色劑 3mg～5mg
有或者沒有苦味減弱劑(0.1mg～20mg)
實施例10
如上所述製備錠劑，其具有如下構成
昂丹司瓊4mg/8mg(鹽酸鹽)
阿拉伯膠250mg～400mg
木糖醇 50mg～200mg
異麥芽酮糖醇80mg～250mg
水 40mg～80mg
調味劑 5mg～15mg
著色劑 3mg～5mg
有或者沒有苦味減弱劑(0.1mg～20mg)
實施例11
如上所述製備錠劑，其具有如下構成
昂丹司瓊4mg/8mg(鹽酸鹽)
阿拉伯膠250mg～400mg
木糖醇 50mg～200mg
麥芽糖醇80mg～250mg
水 40mg～80mg
調味劑 5mg～15mg
著色劑 3mg～5mg
有或者沒有苦味減弱劑(0.1mg～20mg)
實施例12
如上所述製備錠劑，其具有如下構成
舒馬曲坦(琥珀酸鹽) 50mg/100mg
阿拉伯膠300mg～500mg
木糖醇 100mg～200mg
山梨糖醇100mg～300mg
水 50mg～100mg
調味劑 5mg～15mg
著色劑 3mg～5mg
有或者沒有苦味減弱劑(0.1mg～20mg)
實施例13
如上所述製備錠劑，其具有如下構成
舒馬曲坦(琥珀酸鹽)50mg/100mg
阿拉伯膠 300mg～500mg
木糖醇100mg～200mg
異麥芽酮糖醇 100mg～300mg
水50mg～100mg
調味劑5mg～15mg
著色劑3mg～5mg
有或者沒有苦味減弱劑(0.1mg～20mg)
實施例14
如上所述製備錠劑，其具有如下構成
舒馬曲坦(琥珀酸鹽)50mg/100mg
阿拉伯膠 300mg～500mg
木糖醇100mg～200mg
麥芽糖醇 100mg～300mg
水50mg～100mg
調味劑5mg～15mg
著色劑3mg～5mg
有或者沒有苦味減弱劑(0.1mg～20mg)
因此為了藥物的可控口腔釋放和輸送，本發明提供了錠劑及其製備方法。
權利要求
1.用於含服藥物輸送的玻璃態錠劑，該錠劑包含
a)基質；
b)活性劑；
c)水；和
d)選擇性的一種或一種以上組分，該組分選自調味劑、味道掩蔽劑、著色劑、緩衝劑組分、pH調節劑、賦形劑、穩定劑和甜味劑，
其中所述基質包含(i)至少一種樹膠和(ii)至少一種非結晶糖或非結晶糖醇。
2.如權利要求1所述的錠劑，其中所述的基質包含
(i)至少一種樹膠，和
(ii)至少一種糖和/或至少一種糖醇，其特徵在於所述組分(ii)的主要部分由以下物質組成
A.一種或一種以上的非結晶糖，
B.一種或一種以上的非結晶糖醇，或
C.一種或一種以上的非結晶糖和一種或一種以上的非結晶糖醇的混合物。
3.如權利要求2所述的錠劑，其特徵在於所述組分(ii)的50重量％～90重量％由以下物質組成
A.一種或一種以上的非結晶糖，
B.一種或一種以上的非結晶糖醇，或
C.一種或一種以上的非結晶糖和一種或一種以上的非結晶糖醇的混合物。
4.如權利要求2所述的錠劑，其特徵在於所述組分(ii)的55重量％～85重量％由以下物質組成
A.一種或一種以上的非結晶糖，
B.一種或一種以上的非結晶糖醇，或
C.一種或一種以上的非結晶糖和一種或一種以上的非結晶糖醇的混合物。
5.如權利要求2所述的錠劑，其特徵在於所述組分(ii)的60％～80％由以下物質組成
A.一種或一種以上的非結晶糖，
B.一種或一種以上的非結晶糖醇，或
C.一種或一種以上的非結晶糖和一種或一種以上的非結晶糖醇的混合物。
6.如權利要求1所述的錠劑，該錠劑包含(i)至少一種樹膠，和(ii-a)至少一種糖和/或至少一種糖醇，其特徵在於組分(ii-a)的主要部分由糖和/或糖醇的非結晶混合物組成。
7.如權利要求6所述的錠劑，其特徵在於所述組分(ii-a)的至少50重量％由糖和/或糖醇的非結晶混合物組成。
8.如權利要求6所述的錠劑，其特徵在於所述組分(ii-a)的至少55重量％由糖和/或糖醇的非結晶混合物組成。
9.如權利要求6所述的錠劑，其特徵在於所述組分(ii-a)的至少60重量％由糖和/或糖醇的非結晶混合物組成。
10.如前述任一項權利要求所述的錠劑，該錠劑包含小於10重量％的蔗糖。
11.如權利要求10所述的錠劑，該錠劑包含小於5重量％的蔗糖。
12.如權利要求10所述的錠劑，該錠劑包含小於2重量％的蔗糖。
13.如權利要求10所述的錠劑，該錠劑包含小於1重量％的蔗糖。
14.如權利要求1所述的錠劑，其中所述基質包含40重量％～90重量％的樹膠組分(i)和60重量％～10重量％的非結晶糖或非結晶糖醇組分(ii)。
15.如前述任一項權利要求所述的錠劑，其中所述樹膠組分(i)選自阿拉伯膠、阿拉伯樹膠、角豆樹膠、角叉菜膠、印度樹膠、瓜耳膠、刺梧桐樹膠、果膠、黃蓍膠、刺槐豆膠或黃原膠中的一種或一種以上的物質。
16.如前述任一項權利要求所述的錠劑，其中所述非結晶糖或非結晶糖醇組分(ii)選自非結晶形態的山梨糖醇、木糖醇、麥芽糖醇、甘露糖醇和異麥芽酮糖醇中的任意一種或一種以上的物質。
17.如權利要求16所述的錠劑，其中所述非結晶糖或非結晶糖醇是非結晶形態的山梨糖醇；非結晶木糖醇；或非結晶山梨糖醇與非結晶木糖醇的混合物。
18.如前述任一項權利要求所述的錠劑，其中所述組分(ii)的至少50％由非結晶形態的山梨糖醇組成。
19.如權利要求19所述的錠劑，其中所述組分(ii)的至少60％由非結晶形態的山梨糖醇組成。
20.如前述任一項權利要求所述的錠劑，其中所述組分(ii)的至少70％由非結晶形態的山梨糖醇組成。
21.如前述任一項權利要求所述的錠劑，其中所述組分(ii)的至少75％由非結晶形態的山梨糖醇組成。
22.如前述任一項權利要求所述的錠劑，該錠劑包含約5重量％～20重量％的水。
23.如前述任一項權利要求所述的錠劑，該錠劑包含一種或一種以上的緩衝劑。
24.如權利要求23所述的錠劑，該錠劑包含鹼和緩衝劑鹽。
25.如權利要求23所述的錠劑，其中所述緩衝劑包含一種或一種以上的磷酸鹽。
26.如權利要求1～25任一項所述的錠劑，該錠劑包含至少一種鹼金屬磷酸鹽作為緩衝劑。
27.如權利要求26所述的錠劑，其中所述鹼金屬磷酸鹽選自磷酸二氫鈉和磷酸氫二鈉。
28.如權利要求23～27所述的錠劑，其中所述緩衝劑提供範圍為7.5～9.0的最終錠劑pH。
29.如權利要求23～28任一項所述的錠劑，該錠劑包含鹼性pH調節劑。
30.如前述任一項權利要求所述的錠劑，該錠劑的溶解分布圖使得
20分鐘後，35％～65％的錠劑已溶解；
40分鐘後，60％～90％的錠劑已溶解；和
60分鐘後，大於70％的錠劑已溶解。
31.如前述任一項權利要求所述的錠劑，其中所述活性劑選自菸鹼、止吐劑、用於偏頭痛治療的物質和止痛劑。
32.如權利要求31所述的錠劑，其中所述止吐劑是昂丹司瓊。
33.如權利要求31所述的錠劑，其中所述用於偏頭痛治療的物質是舒馬曲坦。
34.如權利要求31所述的錠劑，其中所述止痛劑是Δ9-THC。
35.如前述任一項權利要求所述的錠劑，該錠劑包含甜味劑，其中所述甜味劑是非結晶糖、非結晶糖醇或經處理成為非結晶的糖或糖醇。
36.用於含服藥物輸送的錠劑，該錠劑包含基質和磷酸鹽緩衝劑，其中所述基質包含(i)樹膠和(ii)非結晶糖或非結晶糖醇。
37.如前述任一項權利要求所述的玻璃態錠劑，該錠劑以不包括水的規定的相對重量份數包含下面的基質組分
阿拉伯膠55～62
山梨糖醇27～34
木糖醇 7～11
磷酸鈉 1～13
38.如權利要求37所述的玻璃態錠劑，該錠劑以不包括水的規定的相對重量份數包含下面的基質組分
阿拉伯膠56～58
山梨糖醇29～31
木糖醇 8～10
磷酸鈉 1.5～2.0
39.如權利要求37或38所述的玻璃態錠劑，該錠劑以1mg/劑錠劑～5mg/劑錠劑的量包含作為活性成分的菸鹼。
40.如權利要求39所述的玻璃態錠劑，該錠劑具有2g～3g的質量。
41.一種製備用於含服藥物輸送的錠劑的方法，所述錠劑包含基質、活性劑和水，所述方法包括以下步驟
a)將樹膠、一種或一種以上的非結晶糖或非結晶糖醇和水進行混合；
b)在混合條件下加熱混合物；
c)加入活性劑並混合；和
d)模塑混合物以形成錠劑。
42.如權利要求41所述的方法，其中將所述混合物加熱到約110℃～120℃。
43.如權利要求41或42所述的方法，所述方法進一步包括以下步驟
b1)加入一種或一種以上的緩衝劑；和
b2)加入pH調節劑以將pH調節到約7.5～9.0。
44.如權利要求41～43任一項所述的方法，所述方法進一步包括將混合物靜置的步驟。
45.如權利要求41～44任一項所述的方法，其中步驟d)包括以下的子步驟
d1)將混合物轉移到模塑裝置；和
d2)模塑混合物以形成錠劑。
46.如權利要求41～45任一項所述的方法，所述方法進一步包括將錠劑乾燥。
47.如權利要求41～46任一項所述的方法，其中將活性劑以微粉化粉末、乙醇溶液或水溶液的形式加入。
48.如權利要求41～47任一項所述的方法，其中所製備的玻璃態錠劑如權利要求1～40任一項所定義。
49.製備用於口腔輸送的錠劑的方法，所述錠劑包含基質、活性劑和水，所述方法包括以下步驟
a)將樹膠、一種或一種以上的非結晶糖或非結晶糖醇進行混合；
b)加入活性劑並混合；和
c)模塑混合物以形成錠劑。
50.(i)樹膠組分和(ii)非結晶糖或非結晶糖醇組分在用於含服錠劑的基質的製備中的用途。
全文摘要
本發明提供了隨著時間流逝，具有穩定pH和穩定活性成分水平的錠劑。該錠劑包括在基質中的(i)至少一種樹膠和(ii)至少一種非結晶糖或非結晶糖醇的組合，其被設計成用於藥物的可控口腔輸送。該錠劑還包含水和選自調味劑、味道掩蔽劑、著色劑、緩衝劑組分、pH調節劑、賦形劑、穩定劑和甜味劑的選擇性組分。本發明還提供了製備該錠劑的方法。
文檔編號A61K9/22GK1845724SQ200480025530
公開日2006年10月11日 申請日期2004年9月6日 優先權日2003年9月5日
發明者安德斯·達姆, 亞諾什·梅傑, 彼得·塔斯科 申請人:艾羅七號有限公司