用於治療和預防骨質疏鬆症的二膦酸的製作方法
2023-07-01 23:35:36 4
專利名稱：用於治療和預防骨質疏鬆症的二膦酸的製作方法
技術領域：
本發明涉及二膦酸(鹽)的應用，尤其是(1-羥基-3-(N-甲基-N-戊基)氨基亞丙基-1，1-二膦酸(伊班膦酸，ibandronic acid)或其藥學上可接受的鹽在製備用於預防或治療特徵在於病理性增加的骨吸收的疾病、特別是用於預防和治療骨質疏鬆症的藥物中的應用。
背景技術：
骨主要起支撐作用，因而經常被認為是簡單的構架物質。但是，骨是能夠適合廣泛的不同要求(它所暴露在的刺激物和傷害物(noxae))的複雜生物材料。內部假肢(endoprostheses)可以用作骨和關節的替代物。但是，內部假肢，即便經過了很高程度的人體工程學改良，對環境因子和負荷因子沒有活性作用。
人和哺乳動物的許多疾病中涉及異常的骨吸收或與之相關。這些疾病包括但不限於骨質疏鬆症、佩吉特氏(Paget’s)病、假肢周圍的骨流失或骨質溶解、惡性血鈣過多和轉移性骨病。這些疾病中最常見的是骨質疏鬆症，它最常見於絕經後的婦女。因為骨質疏鬆症和其它的與骨流失有關的疾病都是慢性病，所以認為適當的療法通常也需要慢性治療。
二膦酸(鹽)，即二膦酸或其藥學上可接受的鹽，是天然焦磷酸的合成類似物。由於它們對固相磷酸鈣的顯著親合力，二膦酸(鹽)能牢固地結合到骨礦物質上。具有藥理學活性的二膦酸(鹽)是本領域熟知的，並且是有效的骨吸收的抑制劑，因此可以用於治療和預防涉及異常骨吸收的疾病，特別是骨質疏鬆症、佩吉特氏病、惡性血鈣過多、轉移性和代謝性骨病。
作為藥物的二膦酸(鹽)記載在例如EP-A-170,228、EP-A-197,478、EP-A-22,751、EP-A-252,504、EP-A-252,505、EP-A-258,618、EP-A-350,002、EP-A-273,190和WO-A-90/00798等中，它們在這裡都引作參考。
現在已經上市的二膦酸(鹽)的藥物形式是口服製劑(片劑或膠囊)或靜脈注射或輸液用的溶液。它們在以治療劑量施用時有較好的全身耐受性。但是，二膦酸(鹽)類物質對皮膚和黏膜有刺激性，連續口服可能會產生消化道副作用，例如食道不良反應或腸胃紊亂。結果，同時也因為它們較低的口服生物利用率，迄今為止其口服給藥途徑仍然必須遵循對病人不便的使用方法。
二膦酸(鹽)可以分成具有不同作用模式的兩類。伊班膦酸(鹽)屬於比較有效的含氮二膦酸(鹽)[Russell 1999 Russell RGG，Rogers MJ.二膦酸類從實驗室到臨床再到實驗室。Bone 25(1)97-106(1999)；Rogers MJ，Gordon S，Benford HL，Coxon FP，Luckman SP，Monkkonen J，Frith JC.二膦酸類作用的細胞分子機制。Cancer 88(12)Suppl2961-2978(2000)]。伊班膦酸(鹽)是目前處於臨床開發中的對骨質疏鬆症和轉移性骨疾病最有效的二膦酸(鹽)之一。在骨吸收的動物模型中，伊班膦酸(鹽)的效力分別比利塞膦酸(鹽)、阿侖膦酸(鹽)、帕米膦酸(鹽)和氯屈膦酸(鹽)高出2、10、50和500倍[Mühlbauer R.C.，F.Bauss，R.Schenk，M.Janner，E.Bosies，K.Strein和H.Fleisch，BM 21.0955--一種有效的新的抑制骨吸收的二膦酸類化合物。J.Bone Miner.Res.61003-1011(1991)]。
伊班膦酸(鹽)能夠在不對礦化產生任何損害的情況下抑制骨吸收(Mühlbauer R.C.，F.Bauss，R.Schenk，M.Janner，E.Bosies，K.Strein和H.Fleisch，BM 21.0955--一種有效的新的抑制骨吸收的二膦酸類化合物。J.Bone Miner.Res.61003-1011(1991))。已經證明它能降低破骨細胞的活性從而抑制骨破壞。它在高劑量時也會減少破骨細胞的數量(MühlbauerR.C.，F.Bauss，R.Schenk，M.Janner，E.Bosies，K.Strein和H.Fleisch，BM 21.0955--一種有效的新的抑制骨吸收的二膦酸類化合物。J.BoneMiner.Res.61003-1011(1991))。
如上所述，二膦酸(鹽)已經被接受在控制骨質疏鬆症方面具有較強的功效。但是，由於與口服生物利用率低有關的施用限制和腸胃作用的隱患，顯然需要能夠提供改進的方便性和適應性、產生更高的順從性和較好的病人管理/滿意程度的給藥方案。本領域已經公開了間歇給藥方案例如每周用藥一次，但是這種間歇治療不能產生理想的效果。
發明內容
現已發現，通過每月施用50至250mg的二膦酸或其藥學上可接受的鹽，特別是每月施用伊班膦酸(鹽)，即伊班膦酸或其藥學上可接受的鹽，可以改善對特徵在於病理性增加的骨吸收的疾病(例如骨質疏鬆症)的預防或治療。
因此，本發明涉及二膦酸或其藥學上可接受的鹽、特別是伊班膦酸或其藥學上可接受的鹽在製備用於預防或治療特徵在於病理性增加的骨吸收的疾病的藥物中的應用，其中所述的藥物a)含有約50至250mg、優選約100至150mg的二膦酸或其藥學上可接受的鹽，且b)每月在一天或連續的兩天或三天口服用藥。
每月口服施用至少120％、特別是120％至200％預期劑量的治療，在方便性和順從性方面會更加有利於病人，並具有較好的結果。「預期劑量」(100％)是指累積的有效日劑量。在完成伊班膦酸(鹽)的臨床開發計劃之前，當停藥間隔超過每日施用時，二膦酸(鹽)都沒能有前景地表現出減少骨折的功效。總之，按照單次或者多次片劑給藥方案，按月口服二膦酸鹽能產生減少骨折的好處是非常意外的。
因此，本發明涉及二膦酸或其藥學上可接受的鹽、特別是伊班膦酸或其藥學上可接受的鹽在製備用於預防或治療特徵在於病理性增加的骨吸收的疾病(例如骨質疏鬆症)的藥物中的應用，其中所述的藥物含有至少120％預期有效日劑量的二膦酸或其藥學上可接受的鹽，並且每月在一天或連續的兩天或三天用藥。
更優選地，本發明包括伊班膦酸或其藥學上可接受的鹽在製備用於預防或治療特徵在於病理性增加的骨吸收的疾病的藥物中的應用，其中所述的藥物a)含有約100至約150mg的伊班膦酸或其藥學上可接受的鹽，且b)每月在一天或連續的兩天或三天口服用藥。
具體實施例方式
術語「二膦酸(鹽)」是指特徵在於兩個膦酸基團通過膦醚鍵結合到一個中心(孿位的)碳原子上的化合物。這種P-C-P結構如下面的式I所示。應該指出的是，這裡在提到本發明的治療劑時所用的術語「二膦酸」也旨在包括二膦酸(鹽)、二膦酸以及它們的鹽和衍生物。除非特別說明，在提到二膦酸鹽時所用的具體命名無意限制本發明的範圍。
這裡使用的術語「藥學上可接受的」是指從毒性角度看該鹽或螯合劑是可以接受的。
這裡使用的術語「藥學上可接受的鹽」是指銨鹽、鹼金屬鹽如鉀鹽和鈉(包括單鈉、二鈉和三鈉)鹽(這些是優選的)、鹼土金屬鹽如鈣鹽和鎂鹽、有機鹼的鹽如二環己基胺鹽、N-甲基-D-葡糖胺鹽和胺基酸的鹽如精氨酸鹽、賴氨酸鹽等。
術語「特徵在於病理性增加的骨吸收的疾病」是指醫學上定義的原因已知或未知的疾病(如絕經後的骨質疏鬆症、先天性的青少年骨質疏鬆症、伴有克萊恩費爾特症候群的骨質疏鬆症、男性骨質疏鬆症、營養因素導致的骨質疏鬆症、器官移植相關的骨質疏鬆症、與固定術有關的骨質疏鬆症、炎症和皮質類固醇引起的骨質疏鬆症)。
術語「每月在一天或連續的兩天或三天」是指在一個月當中的一天或連續的兩天或三天、優選每月在一天施用1至3次與劑量成比例(doseproportional)的或與劑量不成比例(non-dose proportional)的片劑。這裡使用的術語「月」是根據普遍接受的時間度量含義即約4周、約30天或日曆年的約1/12來使用的。
術語「藥物」是指藥物組合物。該術語包括單次或多次給藥方案。
該藥物優選每月施用一天。優選地，該藥物以單次劑量施用，但是本發明的範圍包括以亞劑量多次施用藥物，例如每月在連續的兩天或每月在連續的三天施用。
優選地，該藥物含有至少100％、優選120％至200％、最優選120至150％有效劑量的二膦酸或其藥學上可接受的鹽、更優選伊班膦酸或其藥學上可接受的鹽。
術語「有效劑量」是指約50至約250mg、更優選約100至約150mg的二膦酸或其藥學上可接受的鹽，例如伊班膦酸或其藥學上可接受的鹽。如同指出的，有效劑量可以是單次劑量或多個亞劑量。例如，如果有效劑量是150mg，則劑量可以是一次150mg的劑量、在一天或者連續的兩天施用的兩次75mg的亞劑量、或在一天或連續的兩天或三天施用的三次50mg的亞劑量；如果有效劑量是100mg，則劑量可以包括一次100mg的劑量、在一天或者連續的兩天(優選在連續的兩天)施用的兩次50mg的亞劑量。
用作藥物的「二膦酸及其藥學上可接受的鹽」記載在例如美國專利4,509,612、4,666,895、4,719,203、4,777,163、5,002,937、4,971,958和4,958,839以及歐洲專利申請252,504和252,505中，它們在這裡引作參考。
製備二膦酸及其藥學上可接受的鹽的方法可以在例如美國專利3,962,432、4,054,598、4,267,108、4,327,039、4,407,761、4,621,077、4,624,947、4,746,654、4,922,077、4,970,335、5,019,651、4,761,406、4,876,248、J.Org.Chem.32，4111(1967)和歐洲專利申請252,504中找到，它們在這裡引作參考。二膦酸的藥學上可接受的鹽也可以用於本發明。二膦酸的鹼鹽實例包括銨鹽、鹼金屬鹽如鉀鹽和鈉(包括單鈉、二鈉和三鈉)鹽(這些是優選的)、鹼土金屬鹽如鈣鹽和鎂鹽、有機鹼的鹽如二環己基胺鹽、N-甲基-D-葡糖胺鹽和胺基酸的鹽如精氨酸鹽、賴氨酸鹽等。優選無毒的、生理上可接受的鹽。這些鹽可以用本領域熟知的方法製備，例如歐洲專利申請252,504和美國專利4,922,077中所描述的，它們在這裡引作參考。
優選地，該藥物含有100至150mg的伊班膦酸或其藥學上可接受的鹽。優選地，該藥物以單次劑量施用。
在本發明的一個優選實施方案中，本發明的術語「二膦酸(鹽)」對應於式I化合物
其中，A和X分別獨立的選自氫、羥基、滷素、氨基、SH、苯基、烷基、單-或二烷基氨基、單-或二烷基氨基烷基、烷氧基、烷硫基、苯硫基和芳基或雜芳基，所述的芳基或雜芳基選自苯基、吡啶基、呋喃基、吡咯烷基、咪唑基和苯甲基，其中所述的芳基或雜芳基任選的被烷基取代。
在前面的化學式中，A可以包括X且X包括A，從而這兩個基團可以形成同一個環結構的一部分。
前面的化學式也旨在包括A和/或X取代基是碳環、芳香和雜芳結構的情況，例如萘基、喹啉基、異喹啉基、金剛烷基和氯代苯硫基。
優選的結構是，其中的A選自氫、羥基和滷素，且X選自烷基、滷素、苯硫基、烷硫基和二烷基氨基烷基。
更優選的結構是，其中的A選自氫、羥基和Cl，且X選自烷基、Cl、氯代苯硫基和二烷基氨基烷基。
優選的二膦酸或其藥學上可接受的鹽選自阿侖膦酸、西馬膦酸、氯屈膦酸、EB-1053、替魯膦酸、依替膦酸、伊班膦酸、英卡膦酸、米諾膦酸(minodronate)、奈立膦酸、奧帕膦酸(olpadronate)、利塞膦酸、匹瑞膦酸(piridronate)、帕米膦酸、唑侖膦酸(zolendronate)或其可接受的鹽，例如伊班膦酸單鈉鹽一水合物。
特別優選的是伊班膦酸(1-羥基-3-(N-甲基-N-戊基)氨基亞丙基-1，1-二膦酸)或其生理上可接受的鹽，例如伊班膦酸單鈉鹽一水合物。
二膦酸鹽和其藥學上可接受的鹽可以單獨施用，或者與其它骨活性藥物組合施用，它們可以是固定的組合，也可以在物理和時間上分離，所述的其它骨活性藥物包括激素，例如甾類激素如雌激素；部分雌激素激動劑或雌激素-孕激素組合；降鈣素、其類似物或其衍生物，例如鮭魚、鰻鱺或人降鈣素；甲狀旁腺素或其類似物，如PTH(1-84)、PTH(1-34)、PTH(1-36)、PTH(1-38)、PTH(1-31)NH2或PPTS 893；SERM(選擇性雌激素受體調節劑)，例如雷洛昔芬、拉索昔芬(lasofoxifene)、TSE-434、FC1271、替勃龍、維生素D或其類似物。這些其它的骨活性藥物可以比二膦酸(鹽)更頻繁地施用。
合適的藥物組合物是本領域熟知的，並且已經記載在美國專利6,143,326和6,294,196中，在這裡引作參考。
為了製備片劑、包衣片劑、糖衣丸或硬明膠膠囊，可將本發明的化合物與藥學上惰性的無機或有機賦形劑一起混合。適合用於片劑、包衣片劑、糖衣丸或硬明膠膠囊的賦形劑實例包括乳糖、玉米澱粉或其衍生物、滑石粉或硬脂酸或其鹽。
藥物組合物還可以含有防腐劑、增溶劑、穩定劑、潤溼劑、乳化劑、甜味劑、著色劑、香味劑、調節滲透壓的鹽、緩衝劑、包衣劑或抗氧劑。它們也可以含有其它有治療價值的藥物。優選地，藥物組合物是膜包衣片劑，其中片芯含有50至200mg上面定義的二膦酸或其藥學上可接受的鹽以及一種或多種下述的藥學上可接受的賦形劑乳糖、聚乙烯吡咯烷酮、微晶纖維素、交聯聚維酮、硬脂酸、二氧化矽，且其片衣含有一種或多種下述的藥學上可接受的賦形劑羥基丙基甲基纖維素、二氧化鈦、滑石粉、聚乙二醇6000。這些成分是本領域熟知的，並且已經記載在美國專利6,143,326和6,294,196中。
本發明的另一方面是一種治療、減輕或預防特徵在於病理性增加的骨吸收的疾病的方法，包括給哺乳動物施用有效量的二膦酸或其藥學上可接受的鹽。本發明尤其涉及一種治療、減輕或預防特徵在於病理性增加的骨吸收的疾病的方法，包括口服有效量的二膦酸或其藥學上可接受的鹽，其中每月在一天或連續的兩天或三天施用約50至250mg二膦酸或其藥學上可接受的鹽。如以上所指出的，有效量的二膦酸或其藥學上可接受的鹽可以以單個劑量或多個亞劑量施用。
優選地，該方法包括每月在一天或連續的兩天或三天施用約50至250mg、優選約100至150mg二膦酸或其藥學上可接受的鹽。雖然該方法包括通過多次亞劑量給藥來完成劑量，但優選的方法是單次給藥。通過多次亞劑量給藥的實例如下，如果有效劑量是150mg，則劑量可以是在一天或者連續的兩天施用的兩次75mg的亞劑量、或在一天或連續的兩天或三天施用的三次50mg的亞劑量；如果有效劑量是100mg，則劑量可以是在一天或者連續的兩天(優選在連續的兩天)施用的兩次50mg的亞劑量。優選的二膦酸(鹽)是伊班膦酸或其藥學上可接受的鹽，例如伊班膦酸單鈉鹽一水合物。
優選地，在本發明的方法中，二膦酸選自阿侖膦酸、西馬膦酸、氯屈膦酸、EB-1053、替魯膦酸、依替膦酸、伊班膦酸、英卡膦酸、米諾膦酸、奈立膦酸、奧帕膦酸、利塞膦酸、匹瑞膦酸、帕米膦酸、唑侖膦酸或其藥學上可接受的鹽。更優選地，二膦酸是伊班膦酸或其藥學上可接受的鹽，例如伊班膦酸單鈉鹽一水合物。
下面的實施例將對本發明作進一步的解釋。
實施例實施例1藥物組合物本實施例公開了50mg片劑的組成。這些片劑的組成和製備都是本領域熟知的，並記載在例如美國專利6,143,326和6,294,196中。
通過根據二膦酸(鹽)(例如伊班膦酸單鈉鹽一水合物)的量調整成分可以製備其它的組合物。
權利要求
1.二膦酸或其藥學上可接受的鹽在製備用於預防或治療特徵在於病理性增加的骨吸收的疾病的藥物中的應用，其中所述的藥物a)含有至少120％預期有效日劑量的二膦酸或其藥學上可接受的鹽，及一種或多種藥學上可接受的賦形劑；且b)每月在一天或連續的兩天或三天口服用藥。
2.如權利要求1的應用，其中所述的疾病是骨質疏鬆症。
3.如權利要求1或2的應用，其中所述的有效劑量是約100mg至約150mg的二膦酸或其藥學上可接受的鹽。
4.如權利要求1至3中任意一項的應用，其中所述的二膦酸是伊班膦酸或其藥學上可接受的鹽。
5.如權利要求1至4中任意一項的應用，其中所述的有效劑量是約100mg的二膦酸或其藥學上可接受的鹽。
6.如權利要求1至4中任意一項的應用，其中所述的有效劑量是約150mg的二膦酸或其藥學上可接受的鹽。
7.如權利要求1至6中任意一項的應用，其中所述的二膦酸或其藥學上可接受的鹽是伊班膦酸單鈉鹽一水合物。
8.如權利要求1至7中任意一項的應用，其中所述的藥物是膜包衣片劑，其片芯含有50至250mg權利要求1至7中定義的二膦酸或其藥學上可接受的鹽以及一種或多種下述的藥學上可接受的賦形劑乳糖、聚乙烯吡咯烷酮、微晶纖維素、交聯聚維酮、硬脂酸、二氧化矽，且其片衣含有一種或多種下述的藥學上可接受的賦形劑羥基丙基甲基纖維素、二氧化鈦、滑石粉、聚乙二醇6000。
9.如權利要求1至8中任意一項的應用，其中所述的藥物是以單次劑量施用。
10.如權利要求1至8中任意一項的應用，其中所述的藥物是以多次亞劑量施用。
11.一種預防或治療特徵在於病理性增加的骨吸收的疾病的方法，包括口服有效量的二膦酸或其藥學上可接受的鹽，其中每月在一天或連續的兩天施用50至250mg二膦酸或其藥學上可接受的鹽。
12.如權利要求11的方法，其中所述的二膦酸是伊班膦酸或其藥學上可接受的鹽。
13.如權利要求11或12的方法，其中所述的二膦酸或其藥學上可接受的鹽按照權利要求1至10中任意一項的定義施用。
14.如上所述的本發明。
全文摘要
本發明涉及二膦酸或其藥學上可接受的鹽在製備用於預防或治療特徵在於病理性增加的骨吸收的疾病、特別是用於預防和治療骨質疏鬆症的藥物中的應用。
文檔編號A61P19/10GK1939314SQ200610136368
公開日2007年4月4日 申請日期2003年5月2日 優先權日2002年5月10日
發明者F·鮑斯, B·皮希勒, S·特利 申請人:弗·哈夫曼-拉羅切有限公司