一種紅花葯物組合物、其製備方法及其用途的製作方法
2023-05-28 14:31:21
專利名稱：一種紅花葯物組合物、其製備方法及其用途的製作方法
技術領域：
本發明涉及一種藥物組合物、其製備方法及其用途，具體地說涉及一種由乙醯谷醯胺和中藥材紅花組配而成，紅花經提取有效成分後與乙醯谷醯胺製得可用劑型的新穎的藥物組合物，其製備方法及其在治療閉塞性腦血管疾病，肝昏迷、偏癱、神經外科手術等引起的昏迷、癱瘓及智力減退、記憶力障礙等疾病方面的用途。
背景技術：
乙醯谷醯胺為N2-乙醯-L-穀氨醯胺(C7H12N2O4)，為白色結晶性粉末，臨床常用作腦功能改善藥。該藥能夠通過血-腦脊液屏障，通過血-腦脊液屏障後分解為穀氨酸、γ-氨基丁酸(GABA)發揮作用。穀氨酸參與中樞神經系統的信息傳遞，γ-氨基丁酸能拮抗穀氨酸興奮性毒理作用，可改善神經細胞代謝，維持神經應激能力及降低血氨的作用，改善腦功能。該藥物臨床常用於肝昏迷、偏癱、神經外科手術等引起的昏迷、癱瘓及智力減退、記憶力障礙等。
紅花為菊科植物紅花(Carthamus tinctorins L)的乾燥花，含有紅花醌苷、新紅花苷、紅花苷等苷類和紅花黃素等有效成份，具有顯著的活血化瘀功效，具有抗凝血、抗血栓形成，擴張血管、改善微循環，抗缺血乏氧腦病等作用。紅花提取液能抑制血小板聚集，增強纖維蛋白溶解，明顯降低外纖維蛋白血栓的長度和重量，能防止血栓的形成和發展或促進血栓的溶解；紅花提取液能顯著提高小鼠耐缺氧能力、抗應激能力，對急性缺血乏氧腦病動物可明顯提高存活率，減輕腦組織病理性損害，使腦組織內核糖核酸、三磷酸腺苷、琥珀酸脫氫酶等均接近正常，並可迅速恢復異常腦電圖和肌電圖，表明紅花對缺血乏氧腦病有較好的保護作用；此外紅花提取液具有擴張血管、改善微循環作用。
目前，尚無將紅花和乙醯谷醯胺按照特定比例進行組配，並且進一步對紅花提取製備紅花提取液後與乙醯谷醯胺製得可用藥品進行臨床應用的報導。
發明內容
本發明的目的在於提供一種紅花葯物組合物，該藥物組合物由乙醯谷醯胺和中藥材紅花組配而成，紅花經提取製備紅花提取液後與乙醯谷醯胺製成複方製劑。
本發明的另一目的在於提供一種紅花葯物組合物的製備方法。
本發明的再一目的在於提供一種紅花葯物組合物在治療閉塞性腦血管疾病，肝昏迷、偏癱、神經外科手術等引起的昏迷、癱瘓及智力減退、記憶力障礙等疾病方面的用途。
本發明的再一目的在於提供一種紅花葯物組合物在用於製備治療冠心病、脈管炎等疾病藥物方面的應用。
本發明的一種紅花葯物組合物，包括乙醯谷醯胺和中藥材紅花為原料製成的藥劑，其中中藥材紅花的重量為乙醯谷醯胺重量的1～50倍。
本發明所述的藥物組合物，所述的紅花重量為乙醯谷醯胺重量的2～30倍。
其中，優選為5～20倍；更優選為15～18倍，最優選為50/3倍。
本發明所述的中藥原料紅花先經提取製成紅花提取液，其過程為將上述配比的紅花通過用水煎煮提取，提取液過濾，濃縮後醇沉，醇沉液過濾濃縮，然後再經水沉過濾後，濃縮而成。
本發明所述的重量份可以是μg、mg、g、kg等醫藥領域公知的含量單位。
本發明所述的乙醯谷醯胺可採用符合藥用標準的原料。
本發明所述的紅花葯物組合物的製備方法為先將上述配比的紅花用水煎煮提取，提取液過濾，濃縮後醇沉，醇沉液過濾濃縮，然後再經水沉過濾後，濃縮即得紅花提取液，然後將紅花提取液與乙醯谷醯胺進行配比混合，再加入藥學上可接受的輔劑製成藥劑學上可接受的各種劑型。
具體地說，紅花提取液製備過程為取上述配比的紅花，加6～10倍原料量的水煎煮2～3次，每次煎煮的時間為30～90分鐘，合併煎液，過濾，濾液濃縮至相對密度為1.16～1.26；再經1～2次醇沉，含醇量控制在65～85％之間，冷藏，靜置36～48小時，過濾，濾液回收乙醇並濃縮至相對密度為1.10～1.20；最後加8～10倍濃縮液量的水，冷藏，靜置16～24小時，過濾，濾液濃縮至相對密度為1.00～1.06，即得紅花提取液備用。
優選的紅花提取液製備過程為取紅花，加6～10倍量水煎煮3次，第一次加10倍量水煎煮1小時，第二次加8倍量水煎煮50分鐘，第三次加6倍量水煎煮30分鐘，合併煎液，過濾，濾液濃縮至相對密度為1.16-1.26，加乙醇使含醇量達70％，冷藏，靜置48小時，過濾，濾液回收乙醇並濃縮至相對密度為1.10～1.14，再加乙醇使含醇量達80％，冷藏，靜置48小時，過濾，濾液回收乙醇並濃縮至相對密度為1.16～1.20，加10倍量水，冷藏，靜置16-24小時，過濾，濾液濃縮至相對密度為1.02-1.04，即得紅花提取液備用。
所述冷藏的溫度控制為0～4℃之間。
一般來說，1000g的紅花按上述工藝提取，濃縮到相對密度為1.00～1.06，可得紅花提取液300ml～800ml，該提取液適當稀釋後，再按分光光度法在267±1nm波長處測定吸收度應大於1.0(按WS3-B-3825-98的規定方法測定)。
本發明所述的紅花組合物可以製備成各種藥劑學上的可用劑型，如凍乾粉針劑、片劑、膠囊劑、顆粒劑、小容量注射劑、大容量注射劑，最優選的劑型為小容量注射劑。本發明所述的紅花葯物組合物的各種劑型可以按照藥學領域的常規生產方法製備。比如使用該組合物與一種或多種載體混合，然後將其製成所需的劑型。
本發明研究人員進行大量實驗發現，當紅花葯物組合物中紅花重量為乙醯谷醯胺重量的15～18倍配比時，協同作用較好、療效較佳；以50/3倍是更佳。
本發明優選紅花葯物組合物小容量注射劑規格為5ml、10ml、20ml，每ml含有乙醯谷醯胺(C7H12N2O4)30mg，另每ml稀釋500倍後，再以蒸餾水為空白，在267±1nm波長處測定吸收度，不得低於0.3。
用法如下靜脈滴注，一次5ml～20ml，用5％或10％葡萄糖注射液250ml～500ml稀釋後緩慢滴注，一日一次，10～15天為一療程。
本發明所述的紅花葯物組合物為紅花和乙醯谷醯胺按特定比例組配而成的複方製劑，作為製備治療閉塞性腦血管疾病，肝昏迷、偏癱、神經外科手術等引起的昏迷、癱瘓及智力減退、記憶力障礙等疾病藥物方面的應用。也可用於製備治療冠心病、脈管炎等疾病藥物方面的應用。
本發明所述的紅花葯物組合物通過紅花和乙醯谷醯胺相互補充協同作用可起到意想不到的效果。本發明藥物組合物中乙醯谷醯胺為臨床常用作腦功能改善藥，該藥能夠通過血-腦脊液屏障，通過血-腦脊液屏障後分解為穀氨酸、γ-氨基丁酸(GABA)發揮作用，參與中樞神經系統的信息傳遞，可改善神經細胞代謝，維持神經應激能力及降低血氨的作用，改善腦功能。紅花具有顯著的活血化瘀功效，具有抗凝血、抗血栓形成，擴張血管、改善微循環，抗缺血乏氧腦病等作用。紅花提取液能抑制血小板聚集，增強纖維蛋白溶解，明顯降低外纖維蛋白血栓的長度和重量，能防止血栓的形成和發展或促進血栓的溶解；紅花提取液能顯著提高小鼠耐缺氧能力、抗應激能力，對急性缺血乏氧腦病動物可明顯提高存活率，減輕腦組織病理性損害，使腦組織內核糖核酸、三磷酸腺苷、琥珀酸脫氫酶等均接近正常，並可迅速恢復異常腦電圖和肌電圖，表明紅花對缺血乏氧腦病有較好的保護作用；此外紅花提取液具有擴張血管、改善微循環作用。
本發明紅花葯物組合物為以紅花為原藥材製備的紅花提取液組成的複方製劑，通過二者相互補充協同作用心腦部組織，充分發揮活血化瘀、改善腦功能、改善神經細胞代謝、抗血栓形成、改善微循環等作用，可作為製備治療閉塞性腦血管疾病，肝昏迷、偏癱、神經外科手術等引起的昏迷、癱瘓及智力減退、記憶力障礙等疾病藥物方面的應用。也可用於製備治療冠心病、脈管炎等疾病藥物方面的應用。
具體實施例方式
下面用實施例進一步描述本發明，有利於對本發明及其優點、效果更好的了解，但所述實施例僅用於說明本發明而不是限制本發明。
實施例1取紅花2000g，加水煎煮3次，第一次加10倍紅花量水煎煮1小時，第二次加8倍量水煎煮50分鐘，第三次加6倍量水煎煮30分鐘，合併煎液，過濾，濾液濃縮至相對密度為1.18±0.02，加乙醇使含醇量達70％，冷藏，靜置48小時，過濾，濾液回收乙醇並濃縮至相對密度為1.12±0.02，再加乙醇使含醇量達80％，冷藏，靜置48小時，過濾，濾液回收乙醇並濃縮至相對密度為1.18±0.02，加10倍量水，冷藏，靜置20小時，過濾，濾液濃縮至相對密度為1.02，約為1300ml，即得紅花提取液備用，經適當稀釋後，按WS3-B-3825-98的規定方法測定吸收度大於1.0。
稱取乙醯谷醯胺(C7H12N2O4)120g，與由2000g紅花提取所得紅花提取液配成40000ml藥液，最終製成大容量注射劑400瓶(規格為100ml/瓶)。在濃配罐中加適量80℃注射用水，向濃配罐中投入360g·氯化鈉，再加入紅花提取液，充分攪拌使，按配製總體積的0.04％加入活性炭，加熱90℃，保溫20分鐘，降溫至50℃，將藥液脫炭過濾至稀配罐中，在稀配罐中加入已用適量NaOH溶解的乙醯谷醯胺，充分攪拌使完全溶解，按配製總體積的0.02％加入活性炭，靜置20分鐘，補加注射用水至配液量，調PH為5.6±0.2，將藥液脫炭過濾，藥液再經終端過濾，灌封於100ml輸液瓶中，灌封時逐瓶充氮，滅菌，即得輸液產品。
實施例2取紅花3000g，加水煎煮2次，第一次加10倍量水煎煮1.5小時，第二次加6倍量水煎煮80分鐘，合併煎液，過濾，濾液濃縮至相對密度為1.22±0.02，加乙醇使含醇量達80％，冷藏，靜置44小時，濾過，濾液回收乙醇並濃縮至相對密度為1.16±0.02，再加乙醇使含醇量達70％，冷藏，靜置38小時，濾過，濾液回收乙醇並濃縮至相對密度為1.16，加9倍量水，冷藏，靜置20小時，濾過，濾液濃縮至相對密度為1.05，約為1000ml，即得紅花提取液備用，經適當稀釋後，按WS3-B-3825-98的規定方法測定吸收度大於1.0。
稱取乙醯谷醯胺(C7H12N2O4)100g，與3000g紅花提取所得紅花提取液可配成5000ml藥液，最終製成小容量注射劑1000支(規格為5ml/支)。在濃配罐中加適量85℃注射用水，向濃配罐中加入紅花提取液，充分攪拌，按配製總體積的0.04％加入活性炭，加熱90℃，保溫20分鐘，降溫至50℃，將藥液脫炭過濾至稀配罐中，在稀配罐中加入已用適量NaOH溶解的乙醯谷醯胺，充分攪拌使完全溶解，按配製總體積的0.02％加入活性炭，靜置20分鐘，補加注射用水至配液量，調PH為5.5±0.1，將藥液脫炭過濾，藥液再經終端過濾，灌封於5ml安瓿中，灌封時安瓿逐支充氮，滅菌，即得小容量注射劑。
經檢測，每ml適當稀釋後，再以蒸餾水為空白，在267±1nm波長處測定吸收度，大於0.3(按WS3-B-3825-98的規定)。
實施例3取紅花2250g，加水煎煮3次，第一次加9倍量水煎煮1.5小時，第二次加8倍量水煎煮60分鐘，第三次加7倍量水煎煮40分鐘，合併煎液，濾過，濾液濃縮至相對密度為1.20±0.02，加乙醇使含醇量達65％，冷藏，靜置40小時，濾過，濾液回收乙醇並濃縮至相對密度為1.14±0.02，再加乙醇使含醇量達75％，冷藏，靜置48小時，濾過，濾液回收乙醇並濃縮至相對密度為1.20，加8倍量水，冷藏，靜置24小時，濾過，濾液濃縮至相對密度為1.04，約為900ml，即得紅花提取液備用，經適當稀釋後，按WS3-B-3825-98的規定方法測定吸收度大於1.0。
稱取乙醯谷醯胺(C7H12N2O4)150g，與2250g紅花提取所得紅花提取液可配成5000ml藥液，最終製成小容量注射劑1000支(規格為5ml/支)。在濃配罐中加適量90℃注射用水，向濃配罐中加入紅花提取液，充分攪拌，按配製總體積的0.04％加入活性炭，加熱90℃，保溫20分鐘，降溫至50℃，將藥液脫炭過濾至稀配罐中，在稀配罐中加入已用適量NaOH溶解的乙醯谷醯胺，充分攪拌使完全溶解，按配製總體積的0.02％加入活性炭，靜置20分鐘，補加注射用水至配液量，調PH為5.5±0.1，將藥液脫炭過濾，藥液再經終端過濾，灌封於5ml安瓿中，灌封時安瓿逐支充氮，滅菌，即得小容量注射劑。
經檢測，每ml稀釋500倍後，再以蒸餾水為空白，在267±1nm波長處測定吸收度，大於0.3(按WS3-B-3825-98的規定)。
實施例4取紅花2500g，加水煎煮3次，第一次加9倍量水煎煮1.5小時，第二次加8倍量水煎煮60分鐘，第三次加7倍量水煎煮40分鐘，合併煎液，濾過，濾液濃縮至相對密度為1.20±0.02，加乙醇使含醇量達65％，冷藏，靜置40小時，濾過，濾液回收乙醇並濃縮至相對密度為1.14±0.02，再加乙醇使含醇量達75％，冷藏，靜置48小時，濾過，濾液回收乙醇並濃縮至相對密度為1.20，加8倍量水，冷藏，靜置24小時，濾過，濾液濃縮至相對密度為1.04，約為1000ml，即得紅花提取液備用，經適當稀釋後，按WS3-B-3825-98的規定方法測定吸收度大於1.0。
稱取乙醯谷醯胺(C7H12N2O4)150g，與2500g紅花提取所得紅花提取液可配成5000ml藥液，最終製成小容量注射劑1000支(規格為5ml/支)。在濃配罐中加適量88℃注射用水，向濃配罐中加入紅花提取液，充分攪拌，按配製總體積的0.04％加入活性炭，加熱90℃，保溫20分鐘，降溫至50℃，將藥液脫炭過濾至稀配罐中，在稀配罐中加入已用適量NaOH溶解的乙醯谷醯胺，充分攪拌使完全溶解，按配製總體積的0.02％加入活性炭，靜置20分鐘，補加注射用水至配液量，調PH為5.7±0.1，將藥液脫炭過濾，藥液再經終端過濾，灌封於5ml安瓿中，灌封時安瓿逐支充氮，滅菌，即得小容量注射劑。
經檢測，每ml稀釋500倍後，再以蒸餾水為空白，在267±1nm波長處測定吸收度大於0.3(按WS3-B-3825-98的規定)。
實施例5取紅花2000g，加水煎煮3次，第一次加10倍量水煎煮1小時，第二次加8倍量水煎煮50分鐘，第三次加6倍量水煎煮30分鐘，合併煎液，濾過，濾液濃縮至相對密度為1.20，加乙醇使含醇量達70％，冷藏，靜置48小時，濾過，濾液回收乙醇並濃縮至相對密度為1.13，再加乙醇使含醇量達80％，冷藏，靜置48小時，濾過，濾液回收乙醇並濃縮至相對密度為1.19，加10倍量水，冷藏，靜置22小時，濾過，濾液濃縮至相對密度為1.00，約為1500ml，即得紅花提取液備用。
稱取乙醯谷醯胺(C7H12N2O4)100g，與2000 g紅花提取所得紅花提取液可配成2500ml藥液，最終製成凍乾粉針劑1000支。在濃配罐中加適量80℃～90℃注射用水，向濃配罐中加入紅花提取液，充分攪拌，按配製總體積的0.04％加入活性炭，加熱90℃，保溫20分鐘，降溫至50℃，將藥液脫炭過濾至稀配罐中，在稀配罐中加入已用適量NaOH溶解的乙醯谷醯胺，充分攪拌使完全溶解，加入右旋糖酐40賦型劑，按配製總體積的0.02％加入活性炭，靜置20分鐘，補加注射用水至配液量，調PH為5.5～5.8，將藥液脫炭過濾，藥液再經終端過濾，藥液經終端過濾後灌裝(裝量2.5ml/支)，半加塞後凍幹，製成凍乾粉針劑產品。
實施例6取紅花2500g，加水煎煮3次，第一次加10倍量水煎煮1小時，第二次加8倍量水煎煮50分鐘，第三次加6倍量水煎煮30分鐘，合併煎液，濾過，濾液濃縮至相對密度為1.22，加乙醇使含醇量達70％，冷藏，靜置48小時，濾過，濾液回收乙醇並濃縮至相對密度為1.14，再加乙醇使含醇量達80％，冷藏，靜置48小時，濾過，濾液回收乙醇並濃縮至相對密度為1.18，加10倍量水，冷藏，靜置18小時，濾過，濾液濃縮至相對密度為1.02，約為1750ml，即得紅花提取液備用。
將2500g紅花提取所得紅花提取液進一步濃縮至相對密度為1.3-1.4的稠膏備用，與乙醯谷醯胺(C7H12N2O4)100g配製最終製成片劑1000片。將紅花提取稠膏用作粘合劑，與混合與乙醯谷醯胺及80克澱粉混勻制粒，過20目篩整粒，乾燥，加2克硬脂酸鎂壓製成片，即得藥物組合物片劑。
實施例7取紅花200g，加水煎煮3次，第一次加10倍量水煎煮1小時，第二次加8倍量水煎煮50分鐘，第三次加6倍量水煎煮30分鐘，合併煎液，濾過，濾液濃縮至相對密度為1.24，加乙醇使含醇量達75％，冷藏，靜置48小時，濾過，濾液回收乙醇並濃縮至相對密度為1.10，再加乙醇使含醇量達80％，冷藏，靜置48小時，濾過，濾液回收乙醇並濃縮至相對密度為1.16，加9倍量水，冷藏，靜置16小時，濾過，濾液濃縮至相對密度為1.03，約為120ml，即得紅花提取液備用。
將200g紅花提取所得紅花提取液進一步濃縮至相對密度為1.3-1.4的稠膏，乾燥，粉碎後與乙醯谷醯胺(C7H12N2O4)200g配製最終製成膠囊劑1000粒。將紅花提取粉與乙醯谷醯胺及40克澱粉、40克滑石粉混勻後，過100目篩，裝膠囊，得藥物組合物膠囊劑。
實施例8製備工藝同實施例1，不同的是，紅花與乙醯谷醯胺重量比為50∶1。
實施例9製備工藝同實施例2，不同的是，紅花與乙醯谷醯胺重量比為18∶1。
實施例10製備工藝同實施例6，不同的是，紅花與乙醯谷醯胺重量比為5∶1。
實驗例1本實驗例為本發明最優選的紅花葯物組合物小容量注射劑(每ml含乙醯谷醯胺(C7H12N2O4)30mg，含起始原料紅花0.5g)外觀性狀、pH值、熾灼殘渣、重金屬、蛋白質、熱原及其它規定的注射劑檢查項目的檢測。
性狀 本品為黃紅色至棕紅色的澄明液體。
pH值 應為5.0-7.0(中國藥典2000年版二部附錄VI)。
熾灼殘渣 取本品10ml，置已恆重的坩堝中，依法測定(附錄IX J)，遺留殘渣不得過2.0％(g/ml)。
重金屬 取熾灼殘渣項下遺留的殘渣，加硝酸2.5ml，蒸乾，至氧化氮蒸氣除盡後，放冷，加鹽酸2ml，置水浴上蒸乾後，殘渣加水使溶解並移至10ml容量瓶中，加水至刻度，搖勻。精密量取1ml加水15ml，滴加氨試液至對酚酞指示液顯中性，再加醋酸鹽緩衝液(pH3.5)2ml，微熱溶解後，移至納氏比色管中，加水稀釋成25ml作為樣品管。另取配製供試品溶液的試劑，置瓷皿中蒸乾，殘渣加醋酸鹽緩衝液(pH3.5)2ml與水15ml，微熱溶解後，移至納氏比色管中，加標準鉛溶液1ml，再加水稀釋成25ml，再在兩管中分別加硫代乙醯胺試液2ml，搖勻，放置2分鐘，同置白紙上，至上向下透視，樣品管中顯出的顏色與對照管比較，不得更深，即含重金屬不得過百萬分之十。
熱原 取本品，依法檢查(中國藥典2000年版二部附錄XI D)，劑量按家兔體重每1kg注射2ml，應符合規定。
蛋白質 取本品1ml，加新配置的30％磺基水楊酸試液1ml，混勻，放置5分鐘，不得出現渾濁。
其他 應符合注射劑項下有關各項規定(中國藥典2000版二部附錄IB)。
實驗例2本實驗例為本發明最優選的紅花葯物組合物小容量注射劑(每ml含乙醯谷醯胺(C7H12N2O4)30mg，含起始原料紅花0.5g)中主要組分的定性測定。
1)本品，作為供試品溶液。另取紅花對照藥材0.5g，加水10ml，超聲處理30分鐘，濾過，濾液濃縮至幹，殘渣加無水乙醇，攪拌靜置，棄取無水乙醇液，殘渣加水1ml使溶解，作為對照藥材溶液。照薄層色譜法(中國藥典2000版二部附錄VI B)試驗，吸取供試品溶液0.5μl、對照藥材溶液0.3μl，分別點於同一矽膠GF254薄層板上，以正丁醇-冰醋酸-水(6∶2.4∶5)為展開劑，展開，取出，晾乾，置紫外光燈(254nm)下檢視。供試品色譜中，在與對照藥材色譜相應的位置上，顯相同的棕色斑點。
2)密量取本品1ml，置500ml容量瓶中，加水至刻度，搖勻。照分光光度法(中國藥典2000版二部附錄VA)，以蒸餾水為空白，在267±1nm波長處測定吸收度，不得低於0.3(按WS3-B-3825-98的規定方法測定)。
3)取本品約5ml，加鹽酸溶液2ml，加熱煮沸約30分鐘，並不斷補充水分，冷卻後調節pH為5-6，取2ml，加茚三酮約2mg，放置或加熱，溶液顯藍紫色。
以上3種實驗為本發明紅花葯物組合物所含組份的定性反應，說明本發明紅花葯物組合物中含有確定的組份。
實驗側3本實驗例為本發明最優選的紅花葯物組合物小容量注射劑(每ml含乙醯谷醯胺(C7H12N2O4)30mg，含起始原料紅花0.5g)中乙醯谷醯胺含量定量測定，每ml含乙醯谷醯胺(C7H12N2O4)應為27mg-33mg。
乙醯谷醯胺含量測定 照高效液相色譜法(中國藥典2000年版二部附錄VD)測定。
色譜條件與系統適用性試驗用十八烷基矽烷鍵合矽膠為填充劑；以0.2％磷酸溶液(用三乙胺調節pH值3.5)-甲醇(95∶5)為流動相；檢測波長為210nm。理論板數按乙醯谷醯胺峰計算應不低於2500。
測定法 取本品適量，精密稱定，用流動相溶解，並定量稀釋成每1ml中含乙醯谷醯胺0.1mg的溶液，作為供試品溶液，取20μl注入液相色譜儀，記錄色譜圖；另精密稱取乙醯谷醯胺對照品適量，用流動相溶解並稀釋製成每1ml中約含有0.1mg的溶液，作為對照品溶液，同法測定，按外標法以峰面積計算。
通過三批測定，每ml含量結果見表1表1
比較例1本例為本發明最優選的藥物組合物小容量注射劑(每ml含乙醯谷醯胺(C7H12N2O4)30mg，含起始原料紅花0.5g)與紅花注射液在治療急性腦梗死的臨床對比，說明本發明藥物組合物的良好療效，即乙醯谷醯胺與紅花的協同療效優於單獨使用紅花注射液。
臨床背景一般資料 本組140例為急性腦梗死患者，符合第四屆全國腦血管病會議所制定的診斷標準[1]，經頭顱CT證實，病程3d以內，均為首次發病。隨機分為2組。治療組男45例，女25例；年齡42～74歲，平均63歲；對照組男47例，女23例；年齡41～75歲，平均61歲。
根據1995年全國第四屆腦血管病會議通過的腦卒中患者神經功能缺損程度評分標準[2]，治療組輕、中、重度分別為23例、32例、15例；對照組患者神經功能缺損程度輕、中、重度分別為20例、33例、17例。
急性腦梗死60例患者，隨機分為2組。
治療組30例，其中男性為22例，女性為8例，年齡42～74歲，平均63歲，患者神經功能缺損程度輕、中、重度分別為10例、14例、6例；對照組30例，其中男性為21例，女性為9例。年齡41～75歲，平均61歲，患者神經功能缺損程度輕、中、重度分別為11例、15例、4例；所有病例均符合全國腦血管病會議所制定的診斷標準，經頭顱C T證實，病程3d以內，均為首次發病。
治療方法治療組患者靜脈滴注，本發明最優選的藥物組合物小容量注射劑一次20ml，用5％葡萄糖注射液250ml稀釋後，緩慢滴注一日1次，治療15天；對照組患者用5％葡萄糖注射液250ml稀釋紅花注射液注射液20ml，緩慢滴注一日一次，治療15天。在治療過程中兩組均視病情需要給予脫水劑、抗生素，維持水電解質平衡等相應治療。
療效判定基本治癒意識恢復正常，肌力達到4～5級，語言功能基本正常，生活自理；顯效語言恢復較明顯，患肢肌力提高2級以上，生活部分自理；有效肢體活動範圍和功能進步，肌力較前提高1級，生活不能自理；無效治療後症狀和體徵無改善。
治療結果治療組療效優於對照組，兩組顯效率(基本治癒+顯效作顯效率統計)、總有效率(基本治癒+顯效+有效作總有效率統計)有顯著性差異(P＜0.01)。結果見表2。
表2治療組與對照組療效比較例(％)對照組(n＝30) 治療組(n＝30)基本治癒10(33.3)16(53.3)顯效7(23.3) 9(30.0)有效7(23.3) 3(10.0)
無效 6(56.7) 2(6.7)顯效 17(56.7)25(83.3)總有效24(80.0)28(93.3)結論紅花為中藥活血化瘀之聖藥，其可擴張血管，降低腦血管阻力，顯著增加腦血流量，改善大腦缺氧狀況，保護血腦屏障，減輕腦水腫，維護腦循環自動調解，改善腦功能。同時還有降低血液黏滯性、抑制血小板聚集、促進纖溶活性的作用。乙醯谷醯胺為臨床常用作腦功能改善藥，該藥能夠通過血-腦脊液屏障，通過血-腦脊液屏障後分解為穀氨酸、γ-氨基丁酸(GABA)發揮作用，參與中樞神經系統的信息傳遞，可改善神經細胞代謝，維持神經應激能力及降低血氨的作用，改善腦功能。本發明藥物組合物為乙醯谷醯胺與紅花的複方製劑協同療效優於單獨使用紅花注射液，協同療效明顯，有利於改善腦供血，加速神經細胞功能的恢復，促進臨床症狀的改善。
比較例2本例為本發明最優選的藥物組合物小容量注射劑(每ml含乙醯谷醯胺(C7H12N2O4)30mg，含起始原料紅花0.5g)與紅花注射液在治療治療冠心病心絞痛的臨床療效對比，說明本發明藥物組合物的良好療效，即乙醯谷醯胺與紅花的協同療效優於單獨使用紅花注射液。
臨床背景冠心病心絞痛患者腦梗死患者100例，隨機分為治療組和對照組。
治療組50例，其中男61例，女39例，年齡40～74歲，平均61.5歲；對照組50例，男61例，女39例，年齡40～75歲，平均62.3歲。所有冠心病心絞痛病例診斷標準參照國際心臟病學會及WHO臨床命名標準化聯合專題報告《缺血性心臟病的命名及診斷標準》。兩組病人均有心悸、胸悶、氣短、心絞痛(均為穩定型心絞痛)及缺血性心電圖改變之一項或幾項。
治療方法治療組患者靜脈滴注，本發明最優選的藥物組合物小容量注射劑一次20ml，用5％葡萄糖注射液250ml稀釋後，緩慢滴注一日1次，治療15天；對照組患者用5％葡萄糖注射液250ml稀釋紅花注射液5ml，靜脈滴注，一日一次，治療15天。
療效判定顯效症狀消失或基本消失，心電圖恢復正常或大致正常，有效心絞痛發作次數明顯減少，程度明顯減輕，持續時間明顯縮短，心電圖ST段降低，在治療後回升0.5mv以上，主要導聯倒置T波變淺(達25％以上)或由平坦為直立；無效症狀及心電圖無改變。治療前後分別測血、尿、便常規及肝、腎功能檢查。觀察胸悶、心悸、氣短、心絞痛發作次數、程度、持續時間及治療的不良反應，治療前後及治療中期各作1次靜息心電圖作對照。
治療結果治療組在臨床療效、心電圖改善方面均優於對照組，經統計學處理(P＜0.05)。全部病例治療前後查血、尿、便常規及肝腎功能未發現異常改變，病人耐受良好，無不良反應，詳見表3表3兩組臨床療效及心電圖改善情況比較(例)項目治療組對照組n 顯效有效總有效率(％)n 顯效有效總有效率(％)心絞痛 47 31 14 95.74615 18 71.7胸 悶 45 32 11 95.64416 17 75.0心 悸 48 32 11 95.84717 18 74.5氣 短 45 29 14 95.64414 18 72.7心電圖 48 26 12 99.24715 14 61.7注兩組總有效率及心電圖改善比較，P＜0.0權利要求
1.一種紅花葯物組合物，其特徵在於，包括乙醯谷醯胺及中藥材紅花為原料製成的藥劑，其中中藥材紅花的重量為乙醯谷醯胺重量的1～50倍。
2.根據權利要求1所述的紅花葯物組合物，其特徵在於，所述的紅花重量為乙醯谷醯胺重量的2～30倍；優選為5～20倍；更優選為15-18倍，最優選為50/3倍。
3.根據權利要求1或2所述的紅花葯物組合物，其特徵在於，所述的紅花先經提取製成紅花提取液，其過程為將上述配比的紅花通過用水煎煮提取，提取液過濾，濃縮後醇沉，醇沉液過濾濃縮，然後再經水沉過濾後，濃縮而成。
4.根據權利要3所述的紅花葯物組合物，其特徵在於，按WS3-B-3825-98的規定，紅花提取所得的紅花提取液加水稀釋後，再以蒸餾水為空白，在267±1nm波長處測定吸收度大於1.0。
5.一種製備權利要求1～4任意一種所述紅花葯物組合物的方法，其特徵在於，包括如下步驟先將上述配比的紅花用水煎煮提取，提取液過濾，濃縮後醇沉，醇沉液過濾濃縮，然後再經水沉過濾後，濃縮即得紅花提取液，然後將紅花提取液與乙醯谷醯胺進行配比混合，再加入藥學上可接受的輔劑製成藥劑學上可接受的各種劑型。
6.根據權利要求5所述的紅花葯物組合物製備方法，其特徵在於，所述的紅花提取液製備過程為取上述配比的紅花，加6～10倍原料量的水煎煮2～3次，每次煎煮的時間為30～90分鐘，合併煎液，過濾，濾液濃縮至相對密度為1.16～1.26；再經1～2次醇沉，含醇量控制在65～85％之間，冷藏，靜置36～48小時，過濾，濾液回收乙醇並濃縮至相對密度為1.10～1.20；最後加8～10倍濃縮液量的水，冷藏，靜置16～24小時，過濾，濾液濃縮至相對密度為1.00～1.06，即得紅花提取液備用。
7.根據權利要求5或6所述的紅花葯物組合物製備方法，其特徵在於，所述的紅花提取液的製備過程為取上述配比的紅花，加6～10倍量水煎煮3次，第一次加10倍量水煎煮1小時，第二次加8倍量水煎煮50分鐘，第三次加6倍量水煎煮30分鐘，合併煎液，過濾，濾液濃縮至相對密度為1.16-1.26，加乙醇使含醇量達70％，冷藏，靜置48小時，過濾，濾液回收乙醇並濃縮至相對密度為1.10～1.14，再加乙醇使含醇量達80％，冷藏，靜置48小時，過濾，濾液回收乙醇並濃縮至相對密度為1.16～1.20，加10倍量水，冷藏，靜置16～24小時，過濾，濾液濃縮至相對密度為1.02～1.04，即得紅花提取液備用。
8.根據權利要求1～7任意一種所述的紅花葯物組合物，其特徵在於，所述的組合物可以製備成各種藥劑學上的可用劑型，如凍乾粉針劑、片劑、膠囊劑、顆粒劑、小容量注射劑、大容量注射劑，最優選的劑型為小容量注射劑。
9.根據權利要求1～8任意一種所述的紅花葯物組合物作為製備治療閉塞性腦血管疾病，肝昏迷、偏癱、神經外科手術等引起的昏迷、癱瘓及智力減退、記憶力障礙疾病藥物方面的應用。
10.根據權利要求1～8任意一種所述的紅花葯物組合物作為製備治療冠心病、脈管炎疾病藥物方面的應用。
全文摘要
本發明公開了一種新穎的紅花葯物組合物，包括乙醯谷醯胺和中藥材紅花為原料製成的藥劑，其中中藥材紅花的重量為乙醯谷醯胺重量的1～50倍，還公開了該藥物組合物的製備方法及其用途，本發明藥物組合物為乙醯谷醯胺和中藥材紅花組配而成的複方製劑，通過二者相互補充協同作用於機體，充分發揮活血化瘀、改善腦代謝及腦功能作用，可作為製備治療閉塞性腦血管疾病，肝昏迷、偏癱、神經外科手術等引起的昏迷、癱瘓及智力減退、記憶力障礙等疾病藥物方面的應用；也可用於製備治療冠心病、脈管炎等疾病藥物方面的應用。
文檔編號A61P9/00GK1636581SQ20041008621
公開日2005年7月13日 申請日期2004年10月27日 優先權日2003年10月28日
發明者王建輝 申請人:菲爾斯·杜克製藥(通化)有限公司