可用作磷脂醯肌醇3-激酶抑制劑的5-(2-呋喃基)-1，3-噻唑衍生物的製作方法

2023-05-28 06:03:56 2

專利名稱：：可用作磷脂醯肌醇3-激酶抑制劑的5-(2-呋喃基)-1，3-噻唑衍生物的製作方法
技術領域：
：本發明涉及可用作磷脂醯肌醇3-激酶(PI3K)抑制劑的化合物。本發明也提供包含本發明化合物的藥學上可接受的組合物和在各種疾患的治療中使用這些組合物的方法。
背景技術：
：PI3Ks是脂質激酶的家族，它們催化肌醇環的3'-0H上膜脂質磷脂醯肌醇(PI)的磷酸化，生成PI3-磷酸[PI(3)P，PIP]、PI3,4-雙磷酸[PI(3，4)P2，PIP2]和PI3，4，5-三磷酸[PI(3,4，5)P3，PIP3]。PI(3，4)P2和PI(3，4，5)P3充當各種細胞內信號發送蛋白的募集位點，繼而構成信號發送複合物，接力傳送細胞外信號至質膜的胞質表面。迄今已經鑑別了八種哺乳動物PI3Ks，包括四種I類PI3Ks。Ia類包括PI3Koc、PI3KP和PI3K5。所有Ia類酶都是雜二聚的複合物，包含催化性亞單位(pllOct、pllOP或p1105)，與含SH2結構域的p85適配性亞單位締合。Ia類PI3Ks通過酪氨酸激酶信號發送而被活化，參與細胞增殖和存活。PI3Koc和PI3KP在多種人類癌症的腫瘤發生中有牽連。因而，PI3Ka和PI3K^的藥理抑制劑可用於治療各種類型的癌症。PI3Ky是唯一的Ib類PI3Ks成員，由催化性亞單位pllOy組成，它與p101調節性亞單位締合。PI3Ky受到G蛋白-偶聯受體(GPCRs)的調節，這經由與雜三聚G蛋白的Py亞單位的締合。PI3Ky主要在造血細胞和心肌細胞中被表達，參與炎症和肥大細胞功能。因而，PI3Ky的藥理抑制劑可用於治療多種炎性疾病、變態反應和心血管疾病。0104]儘管已經開發了一些PI3K抑制劑，不過仍然需要另外的抑制PI3Ks的化合物，以治療各種疾患和疾病。因此，將需要開發另外的可用作PI3K抑制劑的化合物。發明概述現已發現，本發明化合物和其藥學上可接受的組合物作為PI3K、特別是PI3Ky的抑制劑是有效的。這些化合物具有通式I:或其藥學上可接受的鹽，其中R1、R2、R3、R9、Y、T、L和n是如本文定義的。這些化合物和其藥學上可接受的組合物可用於在患者中治療多種疾患或者減輕其嚴重性，包括癌症、自身免疫疾病、炎性疾病、心血管疾病、糖尿病、變應性疾病、津喘或器官移植排斥。由本發明提供的化合物和組合物也可用於生物與病理現象中的PI3K研究；由這類激酶介導的細胞內信號轉導途徑研究；和新的激酶抑制劑的對比評價。本發明也提供鑑別PI3K抑制劑的測定法。定乂和遽^^語本文應當適用下列定義，另有指示除外。出於本發明的目的，化學元素將根據元素周期表CAS版，和HandbookofChemistryandPhysics,笫75版，1994加以鑑別。另外，有機化學的一般原理描述在"OrganicChemistry"，ThomasSorrell，UniversityScienceBooks,Sausalito:1999,和"March'sAdvancedOrganic發明的詳細說明Chemistry",第5版，編者Smith,M.B.和March,J.，JohnWiley&Sons,NewYork:2001中，其完整內容引用在此作為參考。正如本文所述，本發明化合物可以可選地淨皮一個或多個取代基取代，例如上面概述所闡述的，或者如本發明的特定大類、小類和品種所例證的。將被領會的是，措辭"可選被取代的"與措辭"取代或未取代的"是可互換使用的。一般而言，術語"取代"無論前面有無術語"可選"，都表示給定結構中的氫原子團被指定取代基的原子團所代替。除非另有指示，可選被取代的基團可以在該基團每個可取代的位置上具有取代基，若任意給定結構中一個以上位置可以被一個以上選自指定組的取代基所取代，則取代基可以在每個位置上是相同或不同的。正如本文所述，當術語"可選被取代的"位於一個列表之前時，所述術語表示該列表中全部隨後可取代的基團。如果取代基原子團或結構沒有被確定或定義為"可選被取代的"，那麼該取代基原子團或結構是未取代的。例如，如果X是卣素；可選被取代的Cw烷基或苯基；X可以是可選被取代烷基或可選被取代的苯基。同樣，如果術語"可選被取代的"跟在一個列表之後，所述術語也表示該在先列表中全部可取代的基團，另有指示除外。例如如果X是卣素、Ch烷基或苯基，其中X可選地被jx取代，那麼Cw烷基和苯基都可以可選地被jx取代。正如本領域普通技術人員顯而易見的，諸如H、卣素、N02、CN、NH2、OH或0CF3等基團將不被包括在內，因為它們不是可取代的基團。本發明所關注的取代基組合優選地是能形成穩定的或化學上可行的化合物的那些。本文所用的術語"穩定的，，表示在受到用於它們製備、檢測、優選回收、純化的條件和用於一種或多種本文所公開的目的時基本上不變的化合物。在有些實施方式中，穩定的化合物下、在40°C或以下的溫度下保持至少一周而基本上不發生變化的化合物。本文所用的術語"脂族"或"脂族基團"表示直鏈(即未分支)或支鏈的取代或未取代的烴鏈，它是完全飽和的或者含有一個或多個不飽和單元。除非另有說明，脂族基團含有l-20個脂族碳原子。在有些實施方式中，脂族基團含有l-10個脂族碳原子。在其他實施方式中，脂族基團含有l-8個脂族碳原子。在其他實施方式中，脂族基團含有1-6個脂族碳原子，在其他實施方式中，脂族基團含有1-4個脂族碳原子。適合的脂族基團包括但不限於直鏈或支鏈的取代或未取代的烷基、鏈烯基或炔基。脂族基團的進一步實例包括曱基、乙基、丙基、丁基、異丙基、異丁基、乙烯基和仲丁基。術語"環脂族"(或"碳環")表示烴，它是完全飽和的或者含有一個或多個不飽和單元，但不是芳族的，它具有單一的與分子其餘部分連接的點，其中所述二環環系中任意個別的環具有3-7個成員。除非另有說明，術語"環脂族"表示單環C廣C8烴或二環C8-C12烴。適合的環脂族基團包括但不限於環烷基、環烯基和環炔基。脂族基團的進一步實例包括環丙基、環丁基、環戊基、環戊烯基、環己基、環己烯基、環庚基和環庚烯基。本文所用的術語"雜環"、"雜環基"或"雜環的"表示單環、二環或三環環系，其中一個或多個環成員是獨立選擇的雜原子，它是完全飽和的或者含有一個或多個不飽和單元，但不是芳族的，並且具有單一的與分子其餘部分連接的點。在有些實施方式中，"雜環"、"雜環基"或"雜環的，，基團具有三至十四個環成員，其中一個或多個環成員是獨立選自氧、硫、氮或磷的雜原子，該系統中每個環含有3至7個環成員。雜環的實例包括但不限於下列單環2-四氫呋喃基、3-四氫呋喃基、2-四氫噻吩基、3-四氫噻吩基、2-嗎啉代、3-嗎啉代、4-嗎啉代、2-硫嗎啉代、3-硫嗎啉代、4-硫嗎啉代、1-吡咯烷基、2-吡咯烷基、3-吡咯烷基、1-四氫哌嗪基、2-四氫哌嗪基、3-四氫哌嗪基、l-艱咬基、2-哌啶基、3-艱咬基、1-吡唑啉基、3-吡哇啉基、4-吡唑啉基、5-吡唑啉基、l-哌啶基、2-哌啶基、3-哌咬基、4-哌咬基、2-噻唑烷基、3-噻唑烷基、4-噻唑烷基、l-咪唑烷基、2-咪唑烷基、4-咪唑烷基、5-咪唑烷基；和下列二環3-lH-苯並咪唑-2-酮、3-(l-烷基)-苯並咪唑-2-酮、二氫吲哚基、四氫喹啉基、四氫異喹啉基、苯並硫雜環戊烷、苯並二噻烷和1，3-二氫-咪唑-2-酮。術語"雜原子"表示一個或多個氧、硫、氮、磷或矽，包括氮、硫、磷或矽的任意氧化形式、任意鹼性氮或雜環可取代氮的季銨化形式，例如N(如在3，4-二氫-2H-吡咯基中)、NH(如在吡咯烷基中)或NR+(如在N-取代的吡咯烷基中)。本文所用的術語"不飽和的"意味著該部分具有一個或多個不飽和單元。單獨或者作為更大部分"芳烷基"、"芳烷氧基"或"芳氧基烷基，，的一部分使用的術語"芳基"表示具有總計六至十四個環成員的單環、二環和三環碳環環系，其中該系統中至少一個環是芳族的，其中該系統中每個環含有3至7個環成員，並且具有單一的與分子其餘部分連接的點。術語"芳基，，可以與術語"芳基環"互換使用。芳基環的實例將包括苯基、萘基和蒽。單獨或者作為更大部分"雜芳烷基"或"雜芳基烷氧基"的一部分使用的術語"雜芳基，，表示具有總計五至十四個環成員的單環、二環和三環環系，其中該系統中至少一個環是芳族的，該系統中至少一個環含有一個或多個雜原子，其中該系統中每個環含有3至7個環成員，並且具有單一的與分子其餘部分連接的點。術語"雜芳基"可以與術語"雜芳基環，，或術語"雜芳族基"互換使用。雜芳基環的進一步實例包括下列單環2-呋喃基、3-呋喃基、N-咪唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、5-咪唑基、3-異噁唑基、4-異噁唑基、5-異噁峻基、2-噁唑基、4-噁哇基、5-噁峻基、N-p比p各基、2-吡咯基、3-吡咯基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡咬基、2-嘧"定基、4-嗜咬基、5-嘧咬基、峻溱基(例如3-峻溱基)、2-瘞唑基、4-噻唑基、5-蓉唑基、四喳基(例如5-四唑基)、三唑基(例如2-三唑基和5-三唑基)、2-瘞吩基、3-瘞吩基、吡唑基(例如2-吡唑基)、異瘞唑基、1，2，3-噁二唑基、1，2，5-噁二唑基、1，2，4-噁二唑基、1，2，3-三唑基、1，2，3-瘞二唑基、1，3，4-噻二唑基、1，2，5-噻二唑基、吡溱基、1，3，5-三嗪基；和下列二環苯並咪唑基、苯並呋喃基、苯並噻吩基、吲哚基(例如2-吲哚基)、嘌呤基、喹啉基(例如2-喹啉基、3-喹啉基、4-喹啉基)和異喹啉基(例如1-異喹啉基、3-異喹啉基或4-異喹啉基)。在有些實施方式中，芳基(包括芳烷基、芳烷氧基、芳氧基烷基等)或雜芳基(包括雜芳烷基和雜芳烷氧基等)可以含有一個或多個取代基。芳基或雜芳基的不飽和碳原子上適合的取代基選自在下文R2和R4的定義中所列舉的那些。其他適合的取代基包括卣素；-R。；-0R。；-SR。；1，2-亞曱二氧基；1，2-亞乙二氧基；苯基(Ph),可選地被R。取代；-O(Ph)，可選地被R。取代；-(CH2)卜2(Ph)，可選地尋皮R。取代；-CH-CH(Ph),可選地被R。取代；-N02;-CN;-N(R。)2;-NR。C(0)R。；-NR。C(S)R°;-NR°C(0)N(R°)2;-NR。C(S)N(R°)2;-NR。C02R。；-NR°NR°C(0)R°;-NR。NR。C(0)N(R。)2;-NR。NR°C02R°;-C(0)C(0)R。；-C(0)CH2C(0)R°;-C02R。；-C(0)R。；-C(S)R°;-C(0)N(R。)2;-C(S)N(R0)2;-0C(0)N(R。)2;-0C(0)Ro;-C(0)N(OR0)Ro;-C(N0R。)R°;-S(0)2R。；-S(0)3R°;-S02N(R°)2;-S(0)R0;-NR。S02N(R°)2;-NR。S02R°;-N(0R。)R。；-C(=NH)-N(R。)2;或者-(CH2)。-2冊C(0)R。；其中每次獨立出現的R。選自氫、可選被取代的d-C6脂族基、未取代的5-6元雜芳基或雜環的環、苯基、-O(Ph)或-CH2(Ph)，或者在相同取代基或不同取代基上兩次獨立出現的R。與每一R。基團所鍵合的原子一起構成5-8元雜環基、芳基或雜芳基環或者3-8元環烷基環，其中所述雜芳基或雜環基環具有l-3個獨立選自氮、氧或硫的雜原子。R。的脂族基團上可選的取代基選自匪2、NH(Cw脂族基)、N(Ch脂族基)2、卣素、Cw脂族基、0H、0(d—4脂族基)、N02、CN、C02H、C02(Ch脂族基)、O(卣代CH脂族基)或卣代Cw脂族基，其中R。的每一上述CH脂族基團是未取代的。在有些實施方式中，脂族或雜脂族基團或者非芳族雜環的環可以含有一個或多個取代基。脂族或雜脂族基團或者非芳族雜環的飽和碳上適合的取代基選自上面關於芳基或雜芳基不飽和碳所列舉的那些，並且另外包括下列基團=0、=S、-NNHR'、=NN(R')2、-NNHC(O)R'、=冊110)2(烷基)、-鼎11302(烷基)或=冊'，其中每個R'獨立地選自氫或者可選被取代的C卜6脂族基。R'的脂族基團上可選的取代基選自NH2、NH(Cw脂族基)、N(Cw脂族基)2、卣素、Ch脂族基、0H、O(Ch脂族基)、N02、CN、C02H、COAd—4脂族基)、O(卣代d-J旨族基)或卣代CH脂族基，其中R'的每一上述dn脂族基團是未取代的。在有些實施方式中，非芳族雜環氮上可選的取代基包括-R+、-N(R+)2、-C(0)R+、-C02R+、-C(0)C(0)R+、-C(0)CH2C(0)R+、—S02R+、-S02N(R+)2、-C(=S)N(R+)2、-C(-NH)-N(R+)2或-NR+S02R+;其中R+是氫、可選被取代的d-J旨族基、可選被取代的苯基、可選被取代的-O(Ph)、可選被取代的-CH2(Ph)、可選被取代的-(CH2)h(Ph)、可選被取代的-CH-CH(Ph)、或者具有一至四個獨立選自氧、氮或硫的雜原子的未取代的5-6元雜芳基或雜環，或者在相同取代基或不同取代基上的兩次獨立出現的R+與每個R+基團所鍵合的原子一起構成5-8元雜環基、芳基或雜芳基環或者3-8元環烷基環，其中所述雜芳基或雜環基環具有l-3個獨立選自氮、氧或硫的雜原子。R+的脂族基團或苯基環上可選的取代基選自冊2、NH(Ch脂族基)、N(Ch脂族基)2、滷素、C卜J旨族基、0H、O(Ch脂族基)、N02、CN、C02H、C02(Ch脂族基)、0(卣代d—4脂族基)或面代(Ch脂族基)，其中R+的每一上述CH脂族基團是未取代的。如上所述，在有些實施方式中，兩次獨立出現的R。(或者R+或任意其他在本文中有相似定義的變量)可以與每個變量所鍵合的原子一起構成5-8元雜環基、芳基或雜芳基環或者3-8元環烷基環。兩次獨立出現的R。(或者R+或任意其他在本文中有相似定義的變量)與每個變量所鍵合的原子一起所構成的示範性環包括但不限於下列a)兩次獨立出現的R°(或者R+或任意其他在本文中有相似定義的變量)鍵合於同一原子，並且與該原子一起構成一個環，例如N(R。)2，其中出現的兩個R。與氮原子一起構成哌啶-l-基、哌溱-l-基或嗎啉-4-基；和b)兩次獨立出現的R。(或者R+或任意其他在本文中有相似定義的變量)鍵合於不同原子，並且與這些原子一起構成一個環，例如0R°，其中苯基被兩次出現的0R。取代，這兩次出現的R。與它們o、所鍵合的氧原子一起構成稠合的6-元含氧環V^、o:將被領會到，兩次獨立出現的R。(或者R+或任意其他在本文中有相似定義的變量)與每個變量所鍵合的原子一起可以構成多種其他環，並且上述詳細實例不旨在是限制性的。在有些實施方式中，烷基或脂族鏈可以可選地被另一原子或基團中斷。這意味著烷基或脂族鏈的亞甲基單元可選地被所述其他原子或基團代替。這類原子或基團的實例將包括但不限於-NR-、-O-、-S-、-CO廣、-OC(O)-、-C(O)CO-、-C(0)-、-C(O)NR-、-C(-N-CN)、-NRC0-、-NRC(O)O-、-S02NR-、-NRS0廣、-NRC(O)NR-、-0C(0)NR-、-NRS02NR-、-30-或-302-，其中R是如本文定義的。除非另有指定，可選的代替生成化學上穩定的化合物。可選的中斷可以發生在鏈內，也可以發生在鏈的末端；也就是在連接點和/或也在末端。兩個可選的代替也可以在鏈內彼此相鄰，只要導致化學上穩定的化合物。除非另有指定，如果代替或中斷發生在末端，代替原子鍵合於末端上的H。例如，如果-CH2CH2CH3可選地被-0-中斷，所得化合物可能是-OCH2CH3、-CH20CH3或-CH2CH2OH。正如本文所描述的，從取代基畫到多環系統內一個環中心的鍵(如下所示)代表該取代基取代在該多環系統內任意環中任意可取代的位置。例如，圖a代表在圖b所示任意位置中的可能取代。formulaseeoriginaldocumentpage23圖a圖b這也適用於與可選的環系(將以虛線代表)稠合的多環系統。例如，在圖c中，X是環A和環B的可選取代基。I-、B六x圖C不過，如果多環系統中兩個環各自具有從每個環中心畫出的不同取代基，那麼除非另有指定，每個取代基僅代表它所連接的環上的取代。例如，在圖d中，Y僅是環A的可選取代基，X僅是環B的可選取代基。除非另有規定，本文所描繪的結構也意味著包括該結構的所有異構(例如對映異構、非對映異構和幾何異構(或構象異構))形式；例如每個不對稱中心的R與S構型，(Z)與(E)雙鍵異構體，和(Z)與(E)構象異構體。因此，這些化合物的單一立體化學異構體以及對映異構、非對映異構和幾何異構(或構象異構)混合物都屬於本發明的範圍。除非另有規定，本發明化合物的所有互變異構形式都屬於本發明的範圍。另外，除非另有規定，本文所描繪的結構也意味著包括僅在一個或多個同位素富集原子的存在上有所不同的化合物。例如，除了氫被氘或氚代替或者碳被13C-或"C-富集的碳代替以外具有本發明結構的化合物都屬於本發明的範圍。這類化合物例如可用作生物學測定法中的分析工具或探針。本發'效^合參W說效本發明涉及式I化合物I或其藥學上可接受的鹽，其中Y是-C(0)-或價鍵；W是Ch脂族基、Cw。單環或二環環脂族基、Cw。單環或二環芳基、5—10元單環或二環雜芳基或者5一10元單環或二環雜環基，其中R1可選地被1-6次出現的J"取代；每個J"獨立地選自卣素、0H、0R、N02、NH2、NHR、NR2、SH、SR、CN、C(0)NH2、C(O)NHR、C(0)NR2、C(0)0H、C(0)0R、NHC(O)H、NHC(O)R、NRC(O)H、露(0)R、NHC(0)0H、NHC(0)0R、NRC(0)0H、NRC(0)0R或R;或者兩個J"與它們所連接的碳一起構成環丙基環或C=0;每個R獨立地選自Ch脂族基或Cw環脂族基，可選地被1-4次出現的卣素、0H、N02、NH2、SH或CN取代；f是H或者C"脂族基或Cw環脂族基，其中112可選地被1-4次出現的J"取代;每個J"獨立地選自卣素、0H、0R、N02、NH2、NHR、NR2、SH、SR、CN、C(0)NH2、C(O)NHR、C(0)NR2、C(0)0H、C(0)0R、匿(0)H、NHC(O)R、NRC(O)H、NRC(O)R、NHC(0)0H、NHC(0)0R、NRC(0)0H、NRC(0)0R或R;或者兩個J"與它們所連接的碳一起構成環丙基環或C=0;T是-S02NR4-、-C0NR4-或-C(0)0-；R"是H或者Cw脂族基或CH環脂族基，可選地被1-6次出現的:T取代；每個,獨立地選自卣素、0H、0R'、N02、NH2、NHR'、NR'2、SH、SR'、CN、5-6元芳基或雜芳基或者R';或者兩個廣與它們所連接的碳一起構成環丙基環或C=0;每個R'獨立地選自C卜6脂族基或Cw環脂族基，可選地被1-6次出現的滷素、0H、N02、NH2、SH或CN取代；L是C卜6脂族基，其中至多三個亞甲基單元被-NH-、-NR5-、-0-、-S-、-C0廣、-0C(0)-、-C(O)CO-、-C(O)-、-C(0)NH-、-C(0)NR5-、-NC(=N-CN)N、—NHC0-、-NR5C0-、—NHC(0)0-、—NR5C(0)0-、-S02NH-、-S02NR5-、-NHS02-、-NR5S02-、-NHC(O)NH-、-NR5C(0)NH-、-NHC(0)NR5-、-NR5C(0)NR5、-0C(0)NH-、-OC(0)NR5-、-NHS02NH-、-NR5S02NH-、-NHS02NR5-、-NR5S02NR5-、-SO-或-SO廣代替，其中L可選地被l-4次出現的116取代;每個R5獨立地選自d—6脂族基、C3—!。單環或二環環脂族基、C6—10單環或二環芳基、5一1G元單環或二環雜芳基或者5—1G元單環或二環雜環基；或者相同取代基或不同取代基上的兩個115基團與每個W基團所鍵合的原子一起構成3-8元雜環基；每個R6獨立地選自卣素、0H、0R'、N02、NH2、NHR'、NR'2、SH、SR'、CN或R';或者兩個W與它們所連接的碳一起構成環丙基環或C=0;n是0或1;f是H或者可選被取代的基團，選自Cw脂族基、Cw。單環或二環環脂族基、Cw。單環或二環芳基、5-lG元單環或二環雜芳基或者5-IO元單環或二環雜環基，其中f可選地被1-6次出現的J"取代，或者W和R4與r所連接的氮一起構成5-IO元單環或二環雜環基或雜芳基；其中n是O,所述雜環基或雜芳基可選地被1-6次出現的J"取代；每個J"獨立地選自-(U)m-X;U是d—J旨族基，其中至多兩個亞甲基單元可選地和獨立地被Gu代替，其中U可選地被1-4個J"取代；G"是-NH-、-NR7-、-0-、-S-、-C02-、-0C(0)-、-C(0)C0-、-C(O)-、-C(0)NH-、-C(0)NR7-、-NC(-N-CN)N-、-NHC0-、-NR7C0-、-NHC(0)0-、-NR7C(0)0-、-S02NH-、-S02NR7-、-NHS02-、-NR7S02-、-NHC(0)NH-、-NR7C(0)NH-、-NHC(0)NR7-、-NR7C(0)NR7、-0C(0)NH-、-0C(0)NR7-、-NHS02NH-、-NR7S02NH-、-NHS02NR7-、-NR7S02NR7-、-S0-或-S02-；R'是Ch脂族基或Cw環脂族基，可選地被1-6次出現的滷素、0H、N02、NH2、SH或CN取代;m是0或1;每個ju獨立地選自卣素、0H、0R'、N02、NH2、NHR'、NR'2、SH、SR'、CN或R';或者兩個:T與它們所連接的碳一起構成環丙基環或C=0;X是H、卣素、0H、0R、N02、NH2、NHR、NR2、SH、SR、CN、C(0)NH2、C(O)NHR、C(0)NR2、C(0)OH、C(0)OR、NHC(O)H、NHC(O)R、NRC(O)H、NRC(O)R、匿(0)OH、NHC(O)OR、NRC(O)OH、NRC(0)OR或者選自如下的基團Ch脂族基、CH。單環或二環環脂族基、Cw。單環或二環芳基、5-10元單環或二環雜芳基或者5-10元單環或二環雜環基，其中所述基團可選地被1-4個jx取代，或者兩個X與它們所連接的碳一起構成環丙基環或C-O;其中當m是0時，X不是H;每個jx獨立地選自卣素、0H、0R、N02、NH2、NHR、NR2、SH、SR、CN、C(0)NH2、C(O)NHR、C(0)NR2、C(0)0H、C(0)0R、NHC(O)H、NHC(O)R、NRC(O)H、NRC(O)R、NHC(0)0H、NHC(0)0R、NRC(0)0H、NRC(0)0R;119選自H;卣素；OH;N02;NH2;SH;CN;或者選自d—J旨族基或Cw環脂族基的基團，其中所述基團可選地被1-6次出現的囟素、0H、N02、NH2、SH或CN取代。在一種實施方式中，Y是C(O)，該化合物為式II:formulaseeoriginaldocumentpage27在上式之一的一種實施方式中，R'是Ch脂族基，可選地被l-6次出現的J"取代。在進一步的實施方式中，R'是Ch脂族基，可選地被l-3次出現的J"取代。在更進一步的實施方式中，！^是Ch脂族基。在更進一步的實施方式中，！^是CH3、012013或環丙基。在上式或化合物之一的一種實施方式中，R2是d—3脂族基，其中112可選地被1-3次出現的J"取代。在進一步的實施方式中，R2是Ch脂族基。在更進一步的實施方式中，R2是CH3。在任意上式或化合物的一種實施方式中，所述化合物為式IIIa、IIIb或IIIc:formulaseeoriginaldocumentpage28在上式或化合物的一種實施方式中，113和f與R4所連接的氮一起構成5-10元單環或二環雜環基或雜芳基；其中所述雜環基或雜芳基可選地被1-6次出現的r取代。在進一步的實施方式中，所述由f和r構成的雜環基或雜芳基是5-6元單環雜環基或者9-10元雜環基或雜芳基；其中所述單環或二環雜環基或者二環雜芳基含有l-3個雜原子，並且可選地被l-3次出現的J"取代。在更進一步的實施方式中，所述單環或二環雜環基或者二環雜芳基含有1-2個雜原子，並且可選地被1-2次出現的J"取代。在更進一步的實施方式中，所述單環或二環雜環基或者二環雜芳基選自如下formulaseeoriginaldocumentpage28，其中Z是CH"NH、0或S，其中Z的所述CH2的氬可選地被l-2次出現的JK3取代，Z的所述NH的氫可選地被J"取代。在進一步的實施方式中，每次出現的J"選自滷素；OH;OR;CN;NH2;NHR;NR2;C(0)NH2;C(O)NHR;C(0)NR2;NHC0R;C(O)OR;C(0)0H;氧代基；(CH》h苯基,可選地被卣素、0H、0R、N02、NH2、SH或CN取代；或者d—4脂族基，可選地被卣素、0H、0R、N02、NH2、SH或CN取代。在上式或化合物的另一種實施方式中，113是H或者可選被取代的基團，選自d—6脂族基、Cw。單環或二環環脂族基、C6—^單環或二環芳基、5-10元單環或二環雜芳基或者5-10元單環或二環雜環基，其中R3可選地被1-6次出現的J"取代。在進一步的實施方式中，n是l,L是Cw脂族基，可選地被1-2次出現的R'取代。在更進一步的實施方式中，L是-CH廣或CH,被C卜J旨族基取代，該Ch脂族基可選地被1-2次出現的卣素、0H、N02、NH2、SH或CN取代。在更進一步的實施方式中，L是-CH2-。在另一種實施方式中，n是0。在一種實施方式中，R'是Ch脂族基、C3—6單環環脂族基、苯基、5-6元單環雜芳基或者5-10元單環或二環雜環基，其中R3可選地被i-4次出現的r取代。在進一步的實施方式中，r3是Ch脂族基、Cw單環環脂族基、苯基、5-6元單環雜芳基或者5-6元單環雜環基，其中f可選地被1-4次出現的J"取代。在進一步的實施方式中，每次出現的J"選自囟素；0H;0R;CN;NH2;NHR;NR2;C(0)NH2;C(0)NHR;C(0)NR2;NHC0R;C(0)0R;C(0)0H;氧代基；(CH2)。—3苯基，可選地被卣素、0H、0R、N02、NH2、SH或CN取代；或者d—4脂族基，可選地被卣素、0H、0R、N02、NH2、SH或CN取代。在任意上式或化合物的一種實施方式中，R4是H或者Cw脂族基，可選地被一次出現的廣取代。在進一步的實施方式中，r是H、CH3、CH2CH3、CH2CH2OH、CH2CHCH2、環丙基或者CH2苯基。在更進一步的實施方式中，R4是H或CH3。在任意上式或化合物的一種實施方式中，R8選自H、環丙基或者Cw脂族基，可選地被1-3次出現的閨素或0H取代。在進一步的實施方式中，R8選自H、囟素、甲基或乙基。在更進一步的實施方式中，R8是H。在任意上式或化合物的一種實施方式中，119選自H、0H、卣素、環丙基或者Ch脂族基，可選地被1-3次出現的卣素或0H取代。在進一步的實施方式中，W選自H、0H、卣素、甲基或乙基。在更進一步的實施方式中，R9是H或甲基。在另一種實施方式中，本發明提供表1或表2化合物表1tableseeoriginaldocumentpage30tableseeoriginaldocumentpage31tableseeoriginaldocumentpage32tableseeoriginaldocumentpage33tableseeoriginaldocumentpage34tableseeoriginaldocumentpage35tableseeoriginaldocumentpage36,途、斧/綠絲秀穸丄T凝菱^逸合參在另一種實施方式中，本發明提供藥物組合物，包含本文所述任意結構式或種類的化合物。在進一步的實施方式中，本發明提供藥物組合物，包含表l化合物。在進一步的實施方式中，組合物另外包含附加治療劑。按照另一種實施方式，本發明提供組合物，包含本發明化合物或其藥學上可接受的衍生物和藥學上可接受的載體、助劑或介質。在一種實施方式中，化合物在本發明組合物中的含量對於在生物樣品或患者中可測量地抑制PI3K、特別是PI3Ky而言是有效的。在另一種實施方式中，化合物在本發明組合物中的含量對於在生物樣品或患者中可測量地抑制PI3Ka而言是有效的。優選地，本發明組合物被配製成對需要這類組合物的患者給藥。最優選地，本發明組合物被配製成對患者口服給藥。本文所用的術語"患者，，表示動物，優選哺乳動物，最優選人。因此，在本發明的另一方面，提供藥學上可接受的組合物，其中這些組合物包含本文所述的任意化合物或其藥學上可接受的鹽，進一步包含藥學上可接受的栽體、助劑或介質。在某些實施方式中，這些組合物可選地進一步包含一種或多種附加治療劑。也將被領會到，某些本發明化合物能夠以游離形式存在供治療，或者酌情為其藥學上可接受的衍生物。按照本發明，藥學上可接受的衍生物包括但不限於藥學上可接受的前藥、鹽、酯、這類酯的鹽或者任意其他加合物或衍生物，在對有需要的患者給藥後能夠直接或間接提供本文所述化合物或者其代謝產物或殘餘物。本文所用的術語"其抑制活性代謝產物或殘餘物"意味著其代謝產物或殘餘物也是PI3K的抑制劑。本文所用的術語"藥學上可接受的鹽"表示這樣的鹽，在合理的醫學判斷範圍內，它們適合用於與人體和低等動物組織接觸，沒有不適當的毒性、刺激性、變態反應等。藥學上可接受的鹽是本領域熟知的。例如，S.M.Berge等在J.PharmaceuticalSciences,1977，66，1-19中詳細描述了藥學上可接受的鹽，引用在此作為參考。本發明化合物的藥學上可接受的鹽包括從適合的無機與有機酸與鹼衍生的那些。藥學上可接受的無毒性酸加成鹽的實例是與無機酸或有機酸生成的氨基鹽，無機酸例如鹽酸、氫溴酸、磷酸、硫酸和高氯酸，有機酸例如乙酸、草酸、馬來酸、酒石酸、檸檬酸、琥珀酸或丙二酸，或者利用本領域所用的其他方法，例如離子交換生成的鹽。其他藥學上可接受的鹽包括己二酸鹽、藻酸鹽、抗壞血酸鹽、天冬氨酸鹽、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、硫酸氫鹽、硼酸鹽、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、檸檬酸鹽、環戊烷丙酸鹽、二葡糖酸鹽、十二烷基硫酸鹽、乙磺酸鹽、甲酸鹽、富馬酸鹽、葡庚酸鹽、甘油磷酸鹽、葡糖酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、氬碘酸鹽、2-幾基乙磺酸鹽、乳糖酸鹽、乳酸鹽、月桂酸鹽、月桂基硫酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、丙二酸鹽、甲磺酸鹽、2-萘磺酸鹽、煙酸鹽、硝酸鹽、油酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、樸酸鹽、果膠酸鹽、過硫酸鹽、3-苯基丙酸鹽、磷酸鹽、苦味酸鹽、新戊酸鹽、丙酸鹽、硬脂酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、對-甲苯磺酸鹽、十一烷酸鹽、戊酸鹽等。從適當的鹼衍生的鹽包括鹼金屬、鹼土金屬、銨和N+(CH烷基)4鹽。本發明也涵蓋本文所公開的化合物的任意鹼性含氮基團的季銨化作用。藉助這類季銨化作用可以得到可溶於水或油或可分散在水或油中的產物。代表性鹼金屬或鹼土金屬鹽包括鈉、鋰、鉀、鉤、鎂等。在適當時，其他藥學上可接受的鹽包括無毒的銨鹽、季銨鹽和胺陽離子鹽，利用抗衡離子生成，例如卣化物、氬氧化物、羧酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、硝酸鹽、低級烷基磺酸鹽和芳基磺酸鹽。如上所述，藥學上可接受的本發明組合物另外包含藥學上可接受的載體、助劑或介質，正如本文所使用的，它們包括適合於所需的特定劑型的任意和全部溶劑、稀釋劑或其他液體介質、分散或懸浮助劑、表面活性劑、等滲劑、增稠或乳化劑、防腐劑、固體粘合劑、潤滑劑等。Remington'sPharmaceuticalSciences,第十六版，E.W.Martin(MackPublishingCo.，Easton，Pa.，1980)7>開了用於配製藥學上可接受的組合物的各種載體和用於其製備的已知技術。除了任何常規載體介質與本發明化合物不相容以外，例如產生任何不可取的生物學效應或者以有害方式相互作用於藥學上可接受的組合物的任何其他組分，它的使用涵蓋在本發明的範圍內。能夠充當藥學上可接受的載體的材料的一些實例包括但不限於離子交換劑；氧化鋁；硬脂酸鋁；卵磷脂；血清蛋白質，例如人血清白蛋白；緩沖物質，例如磷酸鹽；甘氨酸；山梨酸或山梨酸鉀；飽和植物脂肪酸的偏甘油酯混合物；水；鹽或電解質，例如硫酸魚精蛋白、磷酸氫二鈉、磷酸氫鉀、氯化鈉、鋅鹽；膠體二氧化矽；三矽酸鎂；聚乙烯吡咯烷酮；聚丙烯酸酯；蠟類；聚乙烯-聚氧化丙烯-嵌段聚合物；羊毛脂；糖類，例如乳糖、葡萄糖和蔗糖；澱粉，例如玉米澱粉和馬鈴薯澱粉；纖維素及其衍生物，例如羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素和乙酸纖維素；粉碎的黃蓍膠；麥芽；明膠；滑石；賦形劑，例如可可脂和栓劑用蠟；油類，例如花生油、棉籽油、紅花油、芝麻油、橄欖油、玉米油和大豆油；二醇，例如丙二醇或聚乙二醇；酯類，例如油酸乙酯和月桂酸乙酯；瓊脂；緩衝劑，例如氫氧化鎂和氫氧化鋁；藻酸；無熱原的水；等滲鹽水；林格氏溶液；乙醇；磷酸鹽緩沖溶液；以及其他無毒的可相容的潤滑劑，例如月桂基硫酸鈉和硬脂酸鎂；根據製劑人員的判斷，在組合物中也可以存在著色劑、釋放劑、包衣劑、甜味劑、調味劑和香料、防腐劑和抗氧化劑。本文所用的術語"可測量地抑制"表示在包含本發明化合物和PI3K的樣品與包含PI3K而無所述化合物的等同樣品之間，激酶活性、特別是PI3K活性有可測量的改變。本發明組合物可以被口服、腸胃外、吸入噴霧、局部、直腸、鼻腔、口腔、陰道或者經由植入儲庫給藥。本文所用的術語"腸胃外"包括皮下、靜脈內、肌內、關節內、滑膜內、胸骨內、鞘內、眼內、肝內、損傷部位內和顱內注射或輸注技術。優選地，組合物是口服、腹膜內或靜脈內給藥的。本發明組合物的無菌可注射劑型可以是水性或油性懸液。這些懸液可以按照本領域已知的技術使用適合的分散或溼潤劑和懸浮劑加以配製。無菌可注射製劑也可以是在無毒的腸胃外可接受的稀釋劑或溶劑中的無菌可注射溶液或懸液，例如在1，3-丁二醇中的溶液。可以採用的可接受的載體和溶劑有水、林格氏溶液和等滲氯化鈉溶液。另外，常規採用無菌的固定油作為溶劑或懸浮介質。為此，可以釆用任意溫和的固定油，包括合成的單-或二-甘油酯。脂肪酸、例如油酸及其甘油酯衍生物，可用於製備注射劑，因為它們是天然的藥學上可接受的油，例如橄欖油或蓖麻油，尤其是它們的聚氧乙基化形式。這些油溶液或懸液也可以含有長鏈醇稀釋劑或分散劑，例如羧曱基纖維素或相似的分散劑，它們常用於配製藥學上可接受的劑型，包括乳劑和懸液。出於配製的目的，也可以使用其他常用的表面活性劑，例如吐溫類、司盤類和其他乳化劑或生物利用度增強劑，它們常用於製造藥學上可接受的固體、液體或其他劑型。藥學上可接受的本發明組合物可以口服給藥，以任意口服可接受的劑型包括但不限於膠嚢劑、片劑、水懸液或溶液。在口用片劑的情況下，常用的載體包括乳糖和玉米澱粉。通常也加入潤滑劑，例如硬脂酸鎂。就膠嚢劑型口服給藥而言，有用的稀釋劑包括乳糖和乾燥的玉米澱粉。當口用需要水懸液時，將活性成分與乳化及懸浮劑混合。如果需要的話，也可以加入某些甜味劑、調味劑或著色劑。作為替代選擇，藥學上可接受的本發明組合物可以以栓劑形式給藥，供直腸給藥。它們可以這樣製備，將藥物與適合的無刺激性賦形劑混合，後者在室溫下是固體，但是在直腸溫度下是液體，因此將在直腸內熔化，釋放藥物。這類材料包括可可脂、蜂蠟和聚乙二醇。藥學上可接受的本發明組合物也可以局部給藥，尤其當治療目標包括局部用藥容易達到的部位或器官時，包括眼、皮膚或下腸道的疾病。適合的局部製劑容易根據每個這些部位或器官加以製備。下腸道局部用藥可以利用直腸栓劑(見上)或適合的灌腸劑進行。也可以使用局部透皮貼劑。就局部用藥而言，藥學上可接受的組合物可以配製在適合的軟骨中，其中含有懸浮或溶解在一種或多種載體中的活性組分。本發明化合物的局部給藥載體包括但不限於礦物油、液體礦脂、白礦脂、丙二醇、聚氧乙烯、聚氧丙烯化合物、乳化蠟和水。作為替代選擇，藥物組合物可以配製成適合的洗劑或霜劑，其中含有懸浮或溶解在一種或多種藥學上可接受的載體中的活性組分。適合的載體包括但不限於礦物油、脫水山梨醇單硬脂酸酯、聚山梨醇酯60、鯨蠟酯蠟、鯨蠟硬脂醇、2-辛基十二烷醇、苯曱醇和水。就眼用而言，藥學上可接受的組合物可以配製成在等滲的pH調節的無菌鹽水或其它含水溶液中的微粉化懸液或者優選地在等滲的pH調節的無菌鹽水或其它含水溶液中的溶液，二者都含有或沒有防腐劑，例如苯扎氯銨。作為替代選擇，就眼用而言，藥學上可接受的組合物可以配製在軟骨中，例如礦脂。藥學上可接受的本發明組合物也可以通過鼻氣霧劑或吸入法給藥。這類組合物是按照藥物製劑領域熟知的技術製備的，可以製成鹽水溶液，釆用苯甲醇或其他適合的防腐劑、提高生物利用度的吸收促進劑、碳氟化合物和/或其他常規的增溶劑或分散劑。最優選地，藥學上可接受的本發明組合物被配製成口服給藥。口服給藥的液體劑型包括但不限於藥學上可接受的乳劑、微乳劑、溶液、懸液、糖漿劑和酏劑。除了活性化合物以外，液體劑型可以含有本領域常用的惰性稀釋劑，例如水或其他溶劑，增溶劑和乳化劑，例如乙醇、異丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯曱醇、苯甲酸千基酯、丙二醇、1，3-丁二醇、二曱基甲醯胺、油(特別是棉籽油、花生油、玉米油、胚油、橄欖油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氫糠醇、聚乙二醇和脫水山梨醇的脂肪酸酯，和它們的混合物。除了惰性稀釋劑以外，口服組合物也可以包括助劑，例如溼潤劑、乳化與懸浮劑、甜味劑、調味劑和香料。使用適合的分散或溼潤劑和懸浮劑，可以按照已知技術配製可注射製備物，例如無菌可注射的水性或油性懸液。無菌可注射製備物也可以是在無毒的腸胃外可接受的稀釋劑或溶劑中的無菌可注射溶液、懸液或乳液，例如在1，3-丁二醇中的溶液。可以採用的可接受的載體和溶劑有水、林格氏溶液、U.S.P.和等滲氯化鈉溶液。另外，常規上採用無菌的不揮髮油作為溶劑或懸浮介質。為此，可以採用任何溫和的固定油，包括合成的單-或二-甘油酯。另外，在注射劑的製備中也可以使用脂肪酸，例如油酸。可注射製劑可以這樣進行滅菌，例如通過細菌截留性濾器過濾，或者摻入無菌固體組合物形式的滅菌劑，可以在使用前將其溶解或分散在無菌的水或其他無菌可注射介質中。為了延長本發明化合物的作用，經常需要延緩化合物在皮下或肌內注射後的吸收。這可以利用水溶性差的結晶性或無定形物質的液體懸液來實現。化合物的吸收速率取決於它的溶解速率，而後者又可能取決於晶體大小和晶型。作為替代選擇，將化合物溶解或懸浮在油類載體中，實現腸胃外給藥化合物形式的延遲吸收。可注射的儲庫形式是這樣製備的，在生物可降解的聚合物中，例如聚交酯-聚乙醇酸交酯，生成化合物的微嚢包封基質。根據化合物與聚合物的比例和所採用特定聚合物的屬性，可以控制化合物的釋放速率。其他生物可降解聚合物的實例包括聚(原酸酯)和聚(酸酐)。儲庫型可注射製劑也可以將化合物包合在與機體組織相容的脂質體或微乳中來製備。直腸或陰道給藥組合物優選地是栓劑，它們可以這樣製備，將本發明化合物與適合的無刺激性賦形劑或載體混合，例如可可脂、聚乙二醇或栓劑用蠟，它們在環境溫度下是固體，但是在體溫下是液體，因此在直腸或陰道腔中融化，釋放出活性化合物。口服給藥的固體劑型包括膠嚢劑、片劑、丸劑、粉劑和顆粒劑。在這類固體劑型中，將活性化合物與至少一種惰性的藥學上可接受的賦形劑或載體混合，例如檸檬酸鈉或磷酸二釣，和/或a)填充劑或增容劑，例如澱粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇和矽酸，b)粘合劑，例如羧甲基纖維素、藻酸鹽、明膠、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯膠，c)潤溼劑，例如甘油，d)崩解劑，例如瓊脂、碳酸釣、馬鈴薯或木薯澱粉、藻酸、某些矽酸鹽和碳酸鈉，e)溶解遲延劑，例如石蠟，f)吸收促進劑，例如季銨化合物，g)溼潤劑，例如鯨蠟醇和甘油單硬脂酸酯，h)吸收劑，例如高嶺土和膨潤土，和i)潤滑劑，例如滑石、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、固體聚乙二醇、月桂基硫酸鈉及其混合物。在膠嚢劑、片劑和丸劑的情況下，所述劑型還可以包含緩衝劑。也可以採用相似類型的固體組合物作為軟或硬的填充的明膠膠嚢劑中的填充劑，膠嚢所用賦形劑例如乳糖或奶糖以及高分子量聚乙二醇等。片劑、錠劑、膠嚢劑、丸劑和顆粒劑等固體劑型可以帶有包衣和外殼，例如腸溶衣和藥物配製領域熟知的其他包衣。它們可以可選地含有遮光劑，也可以是僅僅或優先在腸道某一部分釋放活性成分的組合物，可選地為延遲的方式。可以卩吏用的包埋組合物的實例包括聚合物質和蠟類。也可以釆用相似類型的固體組合物作為軟與硬的填充的明膠膠嚢劑中的填充劑，膠嚢所用介質例如乳糖或奶糖以及高分子聚乙二醇等。活性化合物也可以是微嚢包封的形式，其中含有一種或多種上述介質。片劑、錠劑、膠嚢劑、丸劑和顆粒劑等固體劑型可以帶有包衣和外殼，例如腸溶衣、釋放控制性包衣和藥物配製領域熟知的其他包衣。在這類固體劑型中，可以將活性化合物與至少一種惰性稀釋劑混合，例如蔗糖、乳糖或澱粉。在正常情況下，這類劑型也可以包含除惰性稀釋劑以外的其他物質，例如壓片潤滑劑和其他壓片助劑，例如硬脂酸鎂和微晶纖維素。在膠嚢劑、片劑和丸劑的情況下，劑型也可以包含緩衝劑。它們可以可選地含有遮光劑，也可以是僅僅或優先在腸道某一部分釋放活性成分的組合物，可選地為延遲的方式。可以使用的包埋組合物的實例包括聚合物質和蠟類。本發明化合物的局部或透皮給藥劑型包括軟膏劑、糊劑、霜劑、洗劑、凝膠劑、粉劑、溶液、噴霧劑、吸入劑或貼劑。將活性組分在無菌條件下與藥學上可接受的載體和任何必需的防腐劑或緩沖劑混合，根據需要而定。眼科製劑、滴耳劑和滴眼劑也被涵蓋在本發明的範圍內。另外，本發明涵蓋透皮貼劑的使用，它們具有控制化合物向機體遞送的附加優點。這類劑型可以通過將化合物溶解或分散在恰當的介質中來製備。也可以使用吸收增強劑以增加化合物穿過皮膚的通量。可以通過提供速率控制膜或者將化合物分散在聚合物基質或凝膠中來控制速率。本發明化合物優選地被配製成劑量單元形式，有易於給藥和劑量的一致性。本文所用的表達方式"劑量單元形式"表示物理上離散的藥物單元，對所治療的患者而言是適當的。不過將被理解的是，本發明化合物和組合物的總每日用量將由主治醫師在合理的醫學判斷範圍內決定。任意特定患者或生物體的具體有效劑量水平將依賴於多種因素，包括所治療的病症和病症的嚴重性；所採用的具體化合物的活性；所採用的具體組合物；患者的年齡、體重、一般健康狀況、性別和飲食；給藥的時間、給藥的途徑和所採用的具體化合物的排洩速率；治療的持續時間；與所採用的具體化合物聯合或同時使用的藥物；和醫藥領域熟知的其他因素。本發明化合物可以與載體材料聯合在單一劑型中形成組合物的量將因所治療的宿主、特定的給藥方式而異。優選地，組合物應當是這樣配製的，以便能夠對接受這些組合物的患者給予0.01-100mg/kg體重/天的抑制劑劑量。依賴於所要治療或預防的特定病症或疾病，在本發明的組合物中也可能存在在正常情況下給藥治療或預防該病症的附加治療劑。本文所用的在正常情況下給藥治療或預防特定疾病或病症的附加治療劑已知為"就所治療的疾病或病症而言適當的"。在一種實施方式中，化學治療劑或其他抗增殖劑可以與本發明化合物聯合治療增殖性疾病和癌症。化學治療劑包括但不限於烷基化藥(氮芥、苯丁酸氮芥、環磷醯胺、美法侖、異環磷醯胺)、抗代謝產物(甲氨蝶呤)、嘌呤拮抗劑與嘧啶拮抗劑(6-巰基嘌呤、5-氟尿嘧啶、阿糖胞苷、吉西他濱)、紡錘體毒素(長春花鹼、長春新鹼、長春瑞濱、紫杉醇)、鬼臼毒素(依託泊苷、伊立替康、託泊替康)、抗生素(阿黴素、博萊黴素、絲裂黴素)、亞硝基脲(亞硝脲氮芥、環己亞硝脲)、無機離子(順柏、卡柏)、酶(天冬醯胺酶)、生物應答修飾劑(幹擾素、白介素和腫瘤壞死因子(TNF))、激素(他莫昔芬、醋酸亮丙瑞林、氟他胺和甲地孕酮)、Gleevec、阿黴素、地塞米松和環磷醯胺。在進一步的實施方式中，附加化學治療劑包括Gleevec、阿黴素、地塞米松、長春新鹼、環磷醯胺、氟尿嘧啶、託泊替康、紫杉醇、幹擾素和鉑衍生物。其他可以與本發明抑制劑聯合的藥物的實例非限制性地包括治療多發性硬化(MS)的藥物，例如(3-幹擾素(例如人￥0116乂@和Rebif⑧)、Copaxone⑧和米託蒽醌；治療津喘的，例如沙丁胺醇和Singulair;抗炎劑，例如NSAIDS、皮質甾類、TNF阻滯劑、IL-1RA、硫唑噤呤、環磷醯胺和柳氮磺胺吡啶；免疫調變與免疫抑制劑，例如環孢菌素、他克莫司、雷帕黴素、嗎替麥考酚酯、幹擾素、皮質甾類、環磷醯胺、硫哇噤呤和柳氮磺胺吡咬；治療心血管疾病的藥物，例如p-阻滯劑、ACE抑制劑、利尿劑、硝酸酯、鈣通道阻滯劑和他汀類；治療糖尿病的藥物，包括胰島素、格列酮類和磺醯脲類；和治療血液疾患的藥物，例如皮質甾類和治白血病藥。附加治療劑在本發明組合物中的含量將不多於通常在包含該治療劑作為唯一活性成分的組合物中給藥的量。優選地，附加治療劑在本文所公開的組合物中的量將是通常在包含該治療劑作為唯一治療活性成分的組合物中的含量的約50%至100%。化合參和逸合#賴途在一種實施方式中，本發明提供在患者中抑制PI3K活性的方法，包含對所述患者給予本發明的化合物或組合物。在另一種實施方式中，本發明包含在患者中治療PI3K-介導的病症或疾病或者減輕其嚴重性的方法。本文所用的術語"PI3K-介導的疾病"表示已知PI3K、特別是PI3Ky在其中起作用的任意疾病或其他有害病症。在另一種實施方式中，PI3K疾病是已知PI3Koc在其中扮演角色者。在進一步的實施方式中，本發明包含治療PI3K-介導的疾病的方法。這類病症非限制性地包括自身免疫疾病、炎性疾病、溶解血栓的疾病、癌症、心血管疾病、糖尿病、變應性疾病、哮喘和呼吸疾病。在另一種實施方式中，本發明提供治療選自如下的疾病或病症或者減輕其嚴重性的方法癌症、自身免疫疾病、炎性疾病、心血管疾病、糖尿病和變應性疾病或哮喘，包含對所述患者給予本發明的化合物或組合物。在一種實施方式中，本發明提供治療癌症或者減輕其嚴重性的方法。可以被本發明方法治療或改善的癌症的實例非限制性地包括如下癌症乳腺、卵巢、宮頸、前列腺、睪丸、泌尿生殖道、食道、喉、成膠質細胞瘤、成神經細胞瘤、胃、皮膚、角化棘皮瘤、肺、表皮樣癌、大細胞癌、小細胞癌、肺腺癌、骨、結腸、腺瘤、胰腺、腺癌、甲狀腺、濾泡癌、未分化的癌、乳頭狀癌、精原細胞瘤、黑素瘤、肉瘤、膀胱癌、肝癌與膽道、腎癌、髓樣疾患、淋巴樣疾患、何杰金氏病、毛髮細胞、口腔與咽(口)、唇、舌、口、咽、小腸、結腸-直腸、大腸、直腸、腦和中樞神經系統。本發明也提供治療白血病或者減輕其嚴重性的方法，白血病非限制性地包括急性淋巴細胞性白血病(ALL)、慢性骨髓性白血病(CML)、多發性骨髓瘤和淋巴瘤。在一種實施方式中，本發明提供治療癌症或者減輕其嚴重性的方法，癌症選自卵巢癌、結腸癌、結直腸癌、乳腺癌、腦癌和肺癌。在另一種實施方式中，本發明提供治療自身免疫疾病或疾患或者減輕其嚴重性的方法。自身免疫疾病或疾患非限制性地包括類風溼性關節炎、系統性紅斑狼瘡(SLE)、多發性硬化、腎小球性腎炎、硬皮病、慢性曱狀腺炎、格雷夫氏病、自身免疫性胃炎、I型糖尿病、自身免疫性溶血性貧血、自身免疫性中性白細胞減少、血小板減少、特應性皮炎、重症肌無力、炎性腸疾病、潰瘍性結腸炎、克羅恩氏病、牛皮辮、斯耶格倫氏症候群和移植物抗宿主疾病。在一種實施方式中，自身免疫疾病或疾患是類風溼性關節炎、SLE或多發性硬化。在另一種實施方式中，本發明提供治療器官移植排斥或者減輕其嚴重性的方法。在另一種實施方式中，本發明提供治療炎性疾病或者減輕其嚴重性的方法。炎性疾病非限制性地包括慢性祖塞性肺疾病(C0PD)、支氣管炎、肺氣腫、農夫肺與相關疾病、嗜曙紅細胞增多、肺纖維化、骨關節炎、強直性脊推炎、膿毒病、膿毒性休克、炎性肌病、腦膜炎、腦炎、淚腺腮腺症候群、急性呼吸窘迫症候群和胰腺炎。在一種實施方式中，炎性疾病是急性呼吸窘迫症候群或淚腺腮腺症候群。在另一種實施方式中，本發明提供治療心血管疾病或者減輕其嚴重性的方法。心血管疾病非限制性地包括動脈粥樣硬化、肺性高血壓、深靜脈血栓、中風、心肌梗塞、心肌收縮性疾患、局部缺血、血栓栓塞、肺栓塞、急性動脈缺血、外周血栓阻塞、冠狀動脈疾病和急性冠狀症候群(ACS)。在一種實施方式中，心血管疾病是動脈粥樣硬化、心肌收縮性疾患或急性冠狀症候群。在另一種實施方式中，本發明提供治療II型糖尿病或者減輕其嚴重性的方法。在另一種實施方式中，本發明提供治療變應性疾病或哮喘或者減輕其嚴重性的方法。變應性疾病的實例非限制性地包括常年性與季節性變應性鼻炎、I型過敏反應、特應性皮炎、接觸性皮炎、溼疹。在進一步的實施方式中，本發明提供治療類風溼性關節炎、SLE、多發性硬化、淚腺腮腺症候群、C0PD、胰腺炎、動脈粥樣硬化、心肌梗塞、糖尿病或癌症或者減輕嚴重性的方法。在另一種實施方式中，該疾病或疾患是類風溼性關節炎、SLE、動脈粥樣硬化、多發性硬化或癌症。在另一種實施方式中，該疾病或疾患是類風溼性關節炎、多發性硬化或SLE。在進一步的實施方式中，該方法包含對所述患者給藥一種或多種附加治療劑的附加步驟。附加治療劑包括化學治療劑或其他抗增殖劑，例如GleevecTM、阿黴素、地塞米松、長春新鹼、環磷醯胺、氟尿嘧啶、託泊替康、紫杉醇、幹擾素和鉑衍生物；治療多發性硬化(MS)的藥物，例如P-幹擾素(例如Avonex⑧和Rebif)、Copaxone和米託蒽醌；治療哞喘的，例如沙丁胺醇和Singula";抗炎劑，例如NSAIDS、皮質甾類、TNF阻滯劑、IL-1M、硫唑嘌呤、環磷醯胺和柳氮磺胺吡啶；免疫調變與免疫抑制劑，例如環孢菌素、他克莫司、雷帕黴素、嗎替麥考酚酯、千擾素、皮質甾類、環磷醯胺、硫唑嘌呤和柳氮磺胺吡啶；治療心血管疾病的藥物，例如J3-阻滯劑、ACE抑制劑、利尿劑、硝酸酯、鈣通道阻滯劑和他汀類；治療糖尿病的藥物，包括胰島素、格列酮類和磺醯脲類；和治療血液疾患的藥物，例如皮質甾類和治白血病藥。在一種實施方式中，所述附加治療劑就所治療的疾病而言是適當的，所迷附加治療劑與所述組合物一起作為單一劑型給藥或者與所述組合物分開作為多重劑型的一部分給藥。當這些附加治療劑被分開給藥時，它們可以在本發明組合物的給藥之前、先後或之後對患者給藥。在另一種實施方式中，本發明提供在生物樣品中抑制PIK3活性的方法，包含使所述生物樣品與本發明的化合物或組合物接觸。本文所用的術語"生物樣品"表示來自體內的樣品，非限制性地包括細胞培養物及其提取物；組織或器官樣品或其提取物；從哺乳動物或其提取物獲得的活組織檢查材料；和血液、唾液、尿、糞便、精液、淚液或其他體液或者其提取物。在生物樣品中抑制PI3K活性、特別是PI3Ky活性可用於本領域技術人員已知的多種目的。這類目的的實例包括但不限於生物樣本j^存和生物學測定。本發明化合物或其藥物組合物也可以用於塗覆可植入的醫藥裝置，例如假體、人工瓣膜、血管移植物、支架和導管。脈管斯坦特氏印模例如已經用於克服再狹窄(損傷後血管壁的再狹窄)。不過，使用支架或其他可植入裝置的患者面臨凝塊生成或血小板活化的危險。通過將該裝置預先塗覆包含本發明化合物的藥學上可接受的組合物，可以防止或緩和這些所不希望的效應，其原因是，不受理論局限，本發明化合物可能防止或減少炎症或所不希望的細胞增殖。適合的塗料和塗覆可植入裝置的一般製備方法描述在美國專利6，099，562、5，886，026和5，304，121中。塗料通常是生物可相容的聚合材料，例如水凝膠聚合物、聚甲基二矽氧烷、聚己內酯、聚乙二醇、聚乳酸、乙烯-乙酸乙烯酯共聚物和它們的混合物。塗料可以可選地進一步被適合的氟矽酮、多糖、聚乙二醇、磷脂或其組合的表層所覆蓋，以賦予組合物的控釋特徵。塗有本發明化合物的可植入裝置是本發明的另一種實施方式。這些化合物也可以被塗覆在可植入的醫藥裝置上，例如珠粒，或者與聚合物或其他分子共同配製，得到"藥物儲庫"，從而允許藥物經過比藥物水溶液給藥更長的時間被釋放。本發明也提供篩選化合物抑制磷脂醯肌醇3-激酶(PI3K)活性的方法。該方法包含a)混合該化合物與PI3K、腺苷三磷酸(ATP)和磷脂醯肌醇(PI)在緩衝液中，在該緩沖液中PI3K是有活性的，形成混合物；b)溫育該混合物，溫度和時間就所述PI3K磷酸化所述PI而言是充足的；c)測量所生成的磷酸化PI的量，包含i)向步驟b)中的混合物加入終止緩衝劑，形成終止混合物；ii)轉移已淬滅的混合物至玻璃纖維濾器(GFF)或疏水性膜；iii)用洗滌緩衝液洗滌已淬滅的混合物；和iv)測量GFF或疏水性膜上的磷酸化PI;d)測定所述化合物是否抑制所述P13K。/麼合參時合4和#身才法在實施例中提供的所有參考文獻都引用在此作為參考。本文所用的所有縮寫、符號和約定都與當前科技文獻所用那些相一致。例如參見JanetS.Dodd，ed.，7"力eM腳/ej#羅"/or爿w^Aorsa/7d^c^7ot^，笫2版，Washington,D.C.:AmericanChemicalSociety,1997，其全文引用在此作為參考。實施例實施例1:本發明化合物的製備N-(5-溴-4-甲基噻唑-2-基)環丙烷醯胺H2N在水浴下，向4-甲基噻唑-2-胺(20.4g)的吡啶(8Qml)溶液滴加環丙烷碳醯氯(19.7ml)，將所得反應物在室溫(RT)下攪拌過夜。利用旋轉蒸發器除去一半體積的吡啶，得到殘餘物，向其中加入水(100ml)。過濾，用水洗滌(3xl00ml)，在真空下乾燥，得到N-(4-甲基噢唑-2-基)環丙烷醯胺，為白色固體(29.92g)。在冰-水浴下，向N-(4-甲基噻唑-2-基)環丙烷醯胺(IO.05g)的乙酸(100ml)溶液加入溴(3.2ml)。30min後，加入水(100ml)。過濾，用水洗滌(3X)，在真空下乾燥，得到N-(5-溴-4-曱基噻唑-2-基)環丙烷醯胺，為白色固體(12.47g)。HNMR(500MHz，CDC13)2.39(s，3H)，1.64-1.60(m,1H)，1.27-1.24(m，2H)，1.00-0.96(m，2H)ppm;LC/MS:261(M+l)/2.91min。乙基5-(2-(環丙烷醯氨基)-4-甲基噻唑-5-基)呋喃-2-甲酸酯(化合物1)formulaseeoriginaldocumentpage51將^(5-溴-4-甲基噻唑-2-基)環丙烷醯胺(1.0g)、Pd2dba3(70mg)與三鄰甲苯基膦(300mg)的40mLTHF溶液經由通氮脫氣2小時。向該溶液一次性加入15mL2.0M的(5-(乙氧羰基)呋喃-2-基)(乙基)鋅溶液(2當量)。將反應在氮下升溫至60。C過夜。將反應用10mL曱醇淬滅，濃縮至幹，殘餘物懸浮在二氯甲烷中，過濾。濃縮濾液，殘餘物經由矽膠色謙(CH2Cl2至EtOAc)純化，得到100mg化合物1，為白色固體。N-(5-溴-4-甲基噻唑-2-基)乙醯胺formulaseeoriginaldocumentpage51在冰浴下，向4-甲基噻唑_2-胺(36.28g)的吡啶(130ml)溶液在30min內滴加乙醯氯(30ml)。所得懸液在RT下放置過夜。在真空下除去大多數吡啶。向殘餘物加入水(500ml),加入含水HC1調節pH至7。用乙酸乙酯萃取(3x400ml)，用鹽水洗滌，乾燥，在旋轉蒸發器下濃縮，得到殘餘物，用乙醚洗滌，得到純的N-(4-甲基瘞唑-2-基)乙醯胺，為白色固體(41.48g)。在水-冰浴下，向N-(4-甲基噻唑」-基)乙醯胺(39.48g)的乙酸(200ml)溶液滴加溴(16ml)。2h後，加入水(500ml)。過濾，用水(3X)洗滌，乾燥，得到N-(5-溴-4-甲基噻唑-2-基)乙醯胺，為灰白色固體(52.13g)。H1-NMR(300MHz，d6-廳0)12.27(s，1H),2.22(s，3H)，2.13(s，3H)ppm。N-(5-(5-甲醯基呋喃-2-基)-4-甲基噻唑-2-基)乙醯胺formulaseeoriginaldocumentpage51向3.0g滬(5-溴-4-甲基瘞唑-2-基)乙醯胺的50mLNMP溶液加入3.0g5-甲醯基呋喃-2-基代硼酸。然後向所攪拌的溶液加入300mg1，r-雙-(二苯膦基)-二茂鐵)鈀二氯化物，繼之以10mL飽和碳酸氫鈉。將所得兩相混合物在150t:下用微波照射20min。將所得混合物倒入200mL水中，過濾。濾液用乙醚萃取，合併醚層，經硫酸鈉乾燥，濃縮。所得油用二氯曱烷沉澱，過濾，得到1.2gAK5-(5-甲醯基呋喃-2-基)-4-曱基瘞唑-2-基)乙醯胺，為橙色固體，無需進一步純化即可使用。LC/MS:251.07(M+H)/2.18min。5-(2-乙醯氨基-4-甲基噻唑-5-基)呋喃-2-曱酸向1.2gF(5-(5-甲醯基呋喃-2-基)-4-甲基噻唑-2-基)乙醯胺的100mL叔丁醇溶液加入5raL水和20mL2N磷酸二氫鈉。將所得懸液冷卻至(TC，同時攪拌。向冷卻了的懸液加入20mL2M2-甲基-2-丁烯的THF溶液，繼之以3g亞氯酸鈉的10mL水溶液。使反應升溫至室溫過夜，分離上部有機層，經硫酸鈉乾燥，直接用在隨後的反應中。LC/MS:267.04(M+H)/2.04min。(R)-5-(2-乙醯氨基-4-曱基噻唑-5-基)-N-(2-羥基-l-苯基乙基)呋喃-2-醯胺(化合物10)化合物10向5mL粗的4.49毫摩爾的5-(2-乙醯氨基-4-甲基噻唑-5-基)呋喃-2-曱酸溶液加入200mgTBTU和1mLHunig氏鹼。然後向所攪拌的反應混合物加入200mgS-苯基glycinol。將反應物攪拌過夜，然後濃縮至幹，溶於lmLDMSO,過濾。濾液經由反相色譜純化，得到4.1mg(R)-5-(2-乙醯氨基-4-甲基噻唑-5-基)-N-(2-羥基-l-苯基乙基)呋喃-2-醯胺，為白色固體。LC/MS:386.2(M+H)/2.0min。formulaseeoriginaldocumentpage53以類似方式製備化合物2-9和11-18。N-(5-(呋喃-2-基)-4-甲基噻唑-2-基)乙醯胺formulaseeoriginaldocumentpage53將N-(5-溴-4-甲基噻唑-2-基)乙醯胺(4g)、呋喃-2-基-2-硼酸(4.22g)、四(三苯膦)4巴(1.8g)與2N碳酸鈉(36ml)在DME(60ml)中的混合物在95"C下攪拌18h。冷卻後，加入水(IOOml)。用乙酸乙酯萃取(3X80ml)，乾燥，濃縮，純化(Si02，0至100%乙酸乙酯的己烷溶液)，得到純的N-(5-(呋喃-2-基)-4-甲基瘞唑-2-基)乙醯胺(2.95g)。5-(2-乙醯氨基-4-曱基噻唑-5-基)呋喃-2-磺醯氯在冰-鹽浴下，向N-(5-(呋喃-2-基)-4-甲基噻唑-2-基)乙醯胺(0.443g)加入氯代磺酸(ClS03H，5ml)。30min後，將反應物倒入碎冰(150g)中。用二氯甲烷萃取(3X30ral)，乾燥，濃縮，得到5-(2-乙醯氨基-4-曱基噻唑-5-基)呋喃-2-磺醯氯(0.359g)，直接用於下一步。化合物19-74的製備VRTs向20mg(0.66mmol)5-(2-乙醯氨基-4-甲基噻唑-5-基)呋喃-2-磺醯氯在1mL無水氯仿中的溶液加入0.28mLUmmol,3當量)三乙胺，同時攪拌，得到無色溶液。向其中加入適當的胺(NR111、1.5當量)。將所得反應物在RT下攪拌過夜。蒸發得到殘餘物，經過HPLC純化，得到磺醯胺。實施例2:分析結果下表3描繪示範性^-NMR數據(NMR)和液相色鐠質鐠數據，以質量加質子(M+H)報導，根據電子噴射測定，和某些本發明化合物的保留時間(RT)，其中表3中的化合物編號對應於表1和2中描繪的化合物(NMR欄中的空格表明結果不可獲得)表3<tableseeoriginaldocumentpage54tableseeoriginaldocumentpage55tableseeoriginaldocumentpage56tableseeoriginaldocumentpage57實施例3:PI3K抑制作用測定法利用下列測定法之一篩選化合物抑制PI3Ky的能力。才黃J向96孔聚苯乙烯平板[Corning，CostarItemNo.3696]的每孔加入1.5m1本發明化合物(不同濃度)以及28.5pi激酶緩沖液[50mM匿ES(pH7.4)，5mMDTT，5mMMgCl2和50mMNaCl]，其中含有137jLiM磷脂醯肌醇(4，5)雙磷酸diC8[PI(4，5)P2;EchelonBiosciences,Cat.No.P-4508]和158nMPI3Ky。混合後，加入含有80uMATP的30ja1激酶緩衝液引發反應。測定中的最終底物濃度為50mMHEPES(pH7.4)、5mMDTT、5mMMgCh、50mMNaCl、40jiMATP(200MCi/>moleATP)、65PI(4，5)P2和75nMPI3Ky。在室溫(25。C)下20分鐘後，用含有"0mMEDTA和1.5M硫酸銨的30Ml激酶緩衝液終止反應。將96孔疏水性膜過濾平板[Millipore，0.45jam疏水性膜，Cat.No.MSIPN4B]的每孔用100nL洗滌緩沖液[50mMHEPES(pH7.4),5mMDTT，5mMMgCl2，50mMNaCl，5mMEDTA和0.5M石克酸銨]洗滌。將60uL所終止的測定物轉移至過濾平板的每孔，浸泡30分鐘。用200ijL洗滌緩衝液洗滌每孔三次後，加入50pi閃爍流體。將過濾平板放置過夜，然後在Perkin-ElmerMicrobetaTriluxTM液體閃爍計數器和發光計數器上測定"P結合。才W向96孔聚苯乙烯平板[CorningCostarItemNo.3795]的每孔加入61反應混合物[55mMHEPESpH7.5，11mMMgCl2，27mMNaCl，5.5mMDTT，0.11mg/mLBSA，51mM磷脂醯肌醇(4，5)雙磷酸diC16(PI(4，5)P2;AvantiPolarLipids,Cat.No.840046P)和18nMPI3Ky]。另在100%DMSO中製備本發明化合物的十份2.5倍系列稀釋液，保留最後兩孔作為無抑制劑對照(酶+無化合物和無酶對照+無化合物)。藉助12-通道手動移液管加入單獨的1jliL化合物或DMSO，在室溫(25。C)下溫育IO分鐘。為了引發反應，加入5^iLATP混合物[49mMHEPESpH7.5和1340jaM"P-ATP]，在25。C下溫育30min。最終的反應濃度為50mMHEPES7.5、10mMMgCl2、25mMNaCl、5mMDTT、0.1mg/mLBSA、46juMPI(4，5)P2、16.6nMPI3Ky和IOOpMATP。最終的抑制劑濃度從IOmM至1nM不等。溫育後，將60pL反應物轉移至96孔玻璃纖維過濾平板[MilliporeCat.No.MAFBN0B50]的每孔中的5020%TCA/水中以淬滅。將平板真空乾燥，然後在Bio-TekInstrumentsELX-405AutoPlateWasher中用1505%TCA/水洗滌五次。向每孔加入50pL閃爍流體，立即在Perkin-ElmerTopCountNXT液體閃爍計數器上讀取平板。減去抑制數據中的背景值(無酶對照+無抑制劑對照)，代入Morrison和Stone所述竟爭性緊密結合Ki方程[J.F.MorrisonandS.R.Stone,CommentsMol.CellBiophys.2(1985)347-368]。表4描繪某些示範性化合物的酶抑制數據(Ki)。表4中的化合物編號對應於表1和2中描繪的那些化合物。在表4中，"A"代表Ki小於O.1nM，"B"代表Ki在O.1與￡1.0ixM之間，"C"代表Ki>1.0inM且小於5.0pM。如果所給定的化合物存在一種以上的結果，則提供平均的Ki。藉助方案A評估化合物1，藉助方案B評估其他化合物。表4tableseeoriginaldocumentpage59儘管我們已經描述了本發明的一些實施方式，不過顯然我們的基礎實施例可以變化，以提供其他釆用本發明化合物和方法的實施方式。因此，將被領會到，本發明的範圍受到權利要求書而非舉例說明的具體實施方式的限定。權利要求1.式I化合物或其藥學上可接受的鹽，其中Y是-C(O)-或價鍵；R1是C1-6脂族基，其中至多三個亞甲基單元被-NH-、-NR11-、-O-、-S-、-CO2-、-OC(O)-、-C(O)CO-、-C(O)-、-C(O)O-、-C(O)NH-、-C(O)NR11-、-NC(＝N-CN)N、-NHCO-、-NR11CO-、-NHC(O)O-、-NR11C(O)O-、-SO2NH-、-SO2NR11-、-NHSO2-、-NR11SO2-、-NHC(O)NH-、-NR11C(O)NH-、-NHC(O)NR11-、-NR11C(O)NR11、-OC(O)NH-、-OC(O)NR11-、-NHSO2NH-、-NR11SO2NH-、-NHSO2NR11-、-NR11SO2NR11-、-SO-或-SO2-代替；C3-10單環或二環環脂族基；C6-10單環或二環芳基；5-10元單環或二環雜芳基；或者5-10元單環或二環雜環基；其中R1可選地被1-6次出現的JR1取代；每個R11獨立地選自C1-6脂族基、C3-10單環或二環環脂族基、C6-10單環或二環芳基、5-10元單環或二環雜芳基或者5-10元單環或二環雜環基；或者相同取代基或不同取代基上的兩個R11基團與每個R11基團所鍵合的原子一起構成3-8元雜環基；每個JR1獨立地選自滷素、OH、OR、NO2、NH2、NHR、NR2、SH、SR、CN、C(O)NH2、C(O)NHR、C(O)NR2、C(O)OH、C(O)OR、NHC(O)H、NHC(O)R、NRC(O)H、NRC(O)R、NHC(O)OH、NHC(O)OR、NRC(O)OH、NRC(O)OR或R；或者兩個JR1與它們所連接的碳一起構成環丙基環或C＝O；每個R獨立地選自C1-4脂族基或C3-4環脂族基，可選地被1-4次出現的滷素、OH、NO2、NH2、SH或CN取代；R2是H、C1-6脂族基、C3-6環脂族基、滷素、OH、OR、NO2、NH2、NHR、NR2、SH、SR、CN、C(O)NH2、C(O)NHR、C(O)NR2、C(O)OH、C(O)OR、NHC(O)H、NHC(O)R、NRC(O)H、NRC(O)R、NHC(O)OH、NHC(O)OR、NRC(O)OH、NRC(O)OR或R；其中所述C1-6脂族基或C3-6環脂族基，可選地被1-4次出現的JR2取代；每個JR2獨立地選自滷素、OH、OR、NO2、NH2、NHR、NR2、SH、SR、CN、C(O)NH2、C(O)NHR、C(O)NR2、C(O)OH、C(O)OR、NHC(O)H、NHC(O)R、NRC(O)H、NRC(O)R、NHC(O)OH、NHC(O)OR、NRC(O)OH、NRC(O)OR或R；或者兩個JR2與它們所連接的碳一起構成環丙基環或C＝O；T是-SO2NR4-、-CONR4-或-C(O)O-；R4是H或者C1-6脂族基或C3-7環脂族基，可選地被1-6次出現的JR4取代；每個JR4獨立地選自滷素、OH、OR′、NO2、NH2、NHR′、NR′2、SH、SR′、CN、5-6元芳基或雜芳基或者R′；或者兩個JR4與它們所連接的碳一起構成環丙基環或C＝O；每個R′獨立地選自C1-6脂族基或C3-7環脂族基，可選地被1-6次出現的滷素、OH、NO2、NH2、SH或CN取代；b是0或1；L是C1-6脂族基，其中至多三個亞甲基單元被-NH-、-NR5、-O-、-S-、-CO2-、-OC(O)-、-C(O)CO-、-C(O)-、-C(O)NH-、-C(O)NR5-、-NC(＝N-CN)N、-NHCO-、-NR5CO-、-NHC(O)O-、-NR5C(O)O-、-SO2NH-、-SO2NR5-、-NHSO2-、-NR5SO2-、-NHC(O)NH-、-NR5C(O)NH-、-NHC(O)NR5-、-NR5C(O)NR5、-OC(O)NH-、-OC(O)NR5-、-NHSO2NH-、-NR5SO2NH-、-NHSO2NR5-、-NR5SO2NR5-、-SO-或-SO2-代替，其中L可選地被1-4次出現的R6取代；每個R5獨立地選自C1-6脂族基、C3-10單環或二環環脂族基、C6-10單環或二環芳基、5-10元單環或二環雜芳基或者5-10元單環或二環雜環基；或者相同取代基或不同取代基上的兩個R5基團與每個R5基團所鍵合的原子一起構成3-8元雜環基；每個R6獨立地選自滷素、OH、OR′、NO2、NH2、NHR′、NR′2、SH、SR′、CN或R′；或者兩個R6與它們所連接的碳一起構成環丙基環或C＝O；n是0或1；R3是H或者可選被取代的基團，選自C1-6脂族基、C3-10單環或二環環脂族基、C6-10單環或二環芳基、5-10元單環或二環雜芳基或者5-10元單環或二環雜環基，其中R3可選地被1-6次出現的JR3取代；或者R3和R4與R4所連接的氮一起構成5-10元單環或二環雜環基或雜芳基，其中n是0，所述雜環基或雜芳基可選地被1-6次出現的JR3取代；每個JR3獨立地選自-(U)m-X；U是C1-4脂族基，其中至多兩個亞甲基單元可選地和獨立地被GU代替，其中U可選地被1-4個JU取代；GU是-NH-、-NR7-、-O-、-S-、-CO2-、-OC(O)-、-C(O)CO-、-C(O)-、-C(O)NH-、-C(O)NR7-、-NC(＝N-CN)N-、-NHCO-、-NR7CO-、-NHC(O)O-、-NR7C(O)O-、-SO2NH-、-SO2NR7-、-NHSO2-、-NR7SO2-、-NHC(O)NH-、-NR7C(O)NH-、-NHC(O)NR7-、-NR7C(O)NR7、-OC(O)NH-、-OC(O)NR7-、-NHSO2NH-、-NR7SO2NH-、-NHSO2NR7-、-NR7SO2NR7-、-SO-或-SO2-；R7是C1-6脂族基或C3-7環脂族基，可選地被1-6次出現的滷素、OH、NO2、NH2、SH或CN取代；m是0或1；每個JU獨立地選自滷素、OH、OR′、NO2、NH2、NHR′、NR′2、SH、SR′、CN或R′；或者兩個JU與它們所連接的碳一起構成環丙基環或C＝O；X是H、滷素、OH、OR、NO2、NH2、NHR、NR2、SH、SR、CN、C(O)NH2、C(O)NHR、C(O)NR2、C(O)OH、C(O)OR、NHC(O)H、NHC(O)R、NRC(O)H、NRC(O)R、NHC(O)OH、NHC(O)OR、NRC(O)OH、NRC(O)OR或者選自如下的基團C1-6脂族基、C3-10單環或二環環脂族基、C6-10單環或二環芳基、5-10元單環或二環雜芳基或者5-10元單環或二環雜環基，其中所述基團可選地被1-4個JX取代，或者兩個X與它們所連接的碳一起構成環丙基環或C＝0；其中當m是0時，X不是H；每個JX獨立地選自滷素、OH、OR、NO2、NH2、NHR、NR2、SH、SR、CN、C(O)NH2、C(O)NHR、C(O)NR2、C(O)OH、C(O)OR、NHC(O)H、NHC(O)R、NRC(O)H、NRC(O)R、NHC(O)OH、NHC(O)OR、NRC(O)OH、NRC(O)OR；以及R9選自H；滷素；OH；NO2；NH2；SH；CN；或者選自C1-6脂族基或C3-7環脂族基的基團，其中所述基團可選地被1-6次出現的滷素、OH、NO2、NH2、SH或CN取代。2.根據權利要求2的化合物或其鹽，其中Y是C(O)，該化合物為式II:3.根據權利要求1或2之一的化合物或其鹽，其中！^是C"脂族基，可選地被i-6次出現的r取代。4.根據權利要求3的化合物或其鹽，其中W是Ch脂族基，可選地被1-3次出現的J"取代。5.根據權利要求4的化合物或其鹽，其中W是d—3脂族基。6.根據權利要求5的化合物或其鹽，其中W是CH3、CH2CH3或環丙基。7.根據權利要求l-6任意一項的化合物或其鹽，其中R2是Cw脂族基，其中R2可選地被l-3次出現的J"取代。8.根據權利要求7的化合物或其鹽，其中R2是d—J旨族基。9.根據權利要求8的化合物或其鹽，其中W是CH310.根據權利要求l-9任意一項的化合物或其鹽，其中所述化合物為式IIIa、IIIb或IIIc:formulaseeoriginaldocumentpage611.根據權利要求10的化合物或其鹽，其中所述化合物為式IIIa'、IIIb'或IIIc':formulaseeoriginaldocumentpage612.根據權利要求l-ll任意一項的化合物或其鹽，其中R"是H或者Ch脂族基，可選地被一次出現的戶取代。13.根據權利要求12的化合物或其鹽，其中W是H、CH3、CH2CH3、:——RCH2CH2OH、CH2CHCH2、環丙基或者012苯基。14.根據權利要求13的化合物或其鹽，其中R4是H或CH3。15.根據權利要求1-12任意一項的化合物或其鹽，其中W和R^與W所連接的氮一起構成5-10元單環或二環雜環基或雜芳基；其中所述雜環基或雜芳基可選地被1-6次出現的J"取代。16.根據權利要求15的化合物或其鹽，其中所述由113和W構成的雜環基或雜芳基是5-6元單環雜環基或者9-10元雜環基或雜芳基；其中所述單環或二環雜環基或者二環雜芳基含有1-3個雜原子，並且可選地被1-3次出現的J"取代。17.根據權利要求16的化合物或其鹽，其中所述單環或二環雜環基或者二環雜芳基含有1-2個雜原子，並且可選地被1-2次出現的J"取代。18.根據權利要求16的化合物或其鹽，其中所述單環或二環雜環基或者二環雜芳基選自如下是CH2、NH、O或S，其中Z的所述CH2的氫可選地被l-2次出現的JR3取代，Z的所述NH的氫可選地被r取代。19.根據權利要求15-18任意一項的化合物或其鹽，其中每次出現的JR3選自r選自滷素；OH;OR;CN;NH2;NHR;NR2;C(0)NH2;C(O)NHR;C(0)NR2;NHCOR;C(0)0R;C(0)0H;氧代基；(CH2)。—3苯基，可選地被卣素、0H、0R、N02、NH2、SH或CN取代；或者d—4脂族基，可選地被卣素、0H、0R、N02、NH2、SH或CN取代。(JR3)0-2，其中Z20.根據權利要求1-11任意一項的化合物或其鹽，其中113是H或者可選被取代的基團，選自Ch脂族基、C3—!。單環或二環環脂族基、C6—h單環或二環芳基、5-10元單環或二環雜芳基或者5-10元單環或二環雜環基，其中113可選地被1-6次出現的J"取代。21.根據權利要求20的化合物或其鹽，其中n是l,L是Cw月旨族基，可選地被1-2次出現的R'取代。22.根據權利要求21的化合物或其鹽,取代的-CH廣或CH，該Ch脂族基可逸地被1N02、NH2、SH或CN取代。其中L是被Cw脂族基2次出現的離素、OH、23.根據權利要求22的化合物或其鹽，其中L是-CH廣。24.根據權利要求20的化合物或其鹽，其中n是0。25.根據權利要求20-24任意一項的化合物或其鹽，其中f是Ch脂族基、C^單環環脂族基、苯基、5-6元單環雜芳基或者5-10元單環或二環雜環基，其中f可選地被1-4次出現的J"取代。26.根據權利要求25的化合物或其鹽，其中R3是Cw脂族基、C3-6單環環脂族基、苯基、5-6元單環雜芳基或者5-6元單環雜環基，其中f可選地被1-4次出現的jb3取代。27.根據權利要求20-26任意一項的化合物或其鹽，其中每次出現的r選自卣素；OH;OR;CN;NH2;NHR;NR2;C(0)NH2;C(O)靈;C(0)NR2;NHCOR;C(0)0R;C(0)0H;氧代基；(012)。_3苯基，可選地被卣素、0H、0R、N02、NH2、SH或CN取代；或者Ch脂族基，可選地被卣素、0H、0R、N02、NH2、SH或CN取代。28.根據權利要求1-27任意一項的化合物或其鹽，其中R8選自H、環丙基或者Cw脂族基，可選地被1-3次出現的卣素或0H取代。29.根據權利要求28的化合物或其鹽，其中Rs選自H、卣素、曱基或乙基。30.根據權利要求29的化合物或其鹽，其中R8是H。31.根據權利要求1-30任意一項的化合物或其鹽，其中119選自H、0H、自素、環丙基或者Cw脂族基，可選地被l-3次出現的滷素或0H取代。32.根據權利要求31的化合物或其鹽，其中119選自H、0H、卣素、甲基或乙基。33.根據權利要求32的化合物或其鹽，其中R9是H或甲基。34.根據權利要求33的化合物或其鹽，其中R'是H。35.根據權利要求1的化合物，其選自表1或其藥學上可接受的鹽。36.根據權利要求1的化合物，其選自表2或其藥學上可接受的鹽。37.藥物組合物，包含根據權利要求1-36任意一項的化合物和藥學上可接受的載體、助劑或介質。38.根據權利要求37的組合物，另外包含選自如下的治療劑化學治療劑、抗增殖劑、治療哮喘的藥物、抗炎劑、免疫調控劑、免疫抑制劑、治療心血管疾病的藥物、治療糖尿病的藥物或者治療血液疾患的藥物。39.在生物樣品中抑制磷脂醯肌醇3-激酶(PI3K)活性的方法，包含使所述生物樣品與根據權利要求1-36任意一項的化合物或其鹽或者根據權利要求37-38之一的組合物接觸。40.在患者中抑制PI3K激酶活性的方法，包含對所述患者給予根據權利要求1-36任意一項的化合物或其鹽或者根據權利要求37-38之一的組合物。41.在有需要的患者中治療選自如下的疾病或病症或者減輕其嚴重性的方法癌症、自身免疫疾病、炎性疾病、心血管疾病、糖尿病、變應性疾病、哮喘或器官移植排斥，包含對所述患者給予根據權利要求l-36任意一項的化合物或其鹽或者根據權利要求37-38之一的組合物的步驟。42.根據權利要求41的方法，其中所述疾病或病症選自類風溼性關節炎、系統性紅斑狼瘡、動脈粥樣硬化、淚腺腮腺症候群、慢性阻塞性肺疾病、胰腺炎、心肌梗塞、糖尿病、多發性硬化或癌症。43.權利要求41的方法，包含對所述患者給予選自如下的附加治療劑的附加步驟化學治療劑、抗增殖劑、治療哮喘的藥物、抗炎劑、免疫調變劑、免疫抑制劑、治療心血管疾病的藥物、治療糖尿病的藥物、治療血液疾患的藥物或其任意組合，其中所述附加治療劑就所治療的疾病而言是適當的。44.篩選化合物抑制躊脂醯肌醇3-激酶(PI3K)活性的方法，包含a)混合該化合物與PI3K、腺苷三磷酸(ATP)和磷脂醯肌醇(PI)在緩衝液中，在該緩衝液中PI3K是有活性的，形成混合物；b)溫育該混合物，溫度和時間就所述PI3K磷酸化所述PI而言是充足的；c)測量所生成的磷酸化PI的量，包含i)向步驟b)中的混合物加入終止緩衝劑，形成終止混合物；ii)轉移已淬滅的混合物至玻璃纖維濾器(GFF)或疏水性膜；iii)用洗滌緩衝液洗滌已淬滅的混合物；以及iv)測量GFF或疏水性膜上的磷酸化PI;以及d)測定所述化合物是否抑制所述PI3K。45.根據權利要求44的方法，其中所述方法進一步包含陰性對照，其包含a')混合PI3K、腺苷三磷酸(ATP)和磷脂醯肌醇(PI)在緩衝液中，在該緩衝液中PI3K是有活性的，形成陰性對照混合物；b')溫育該混合物，溫度和時間就所述PI3K磷酸化所述PI而言是充足的；和c')測量所生成的磷酸化PI的量，包含i)向步驟V)中的混合物加入終止緩衝劑，形成終止混合物；ii)轉移已淬滅的混合物至玻璃纖維濾器(GFF)或疏水性膜；iii)用洗滌緩衝液洗滌已淬滅的混合物；以及iv)測量GFF或疏水性膜上的磷酸化PI。46.根據權利要求45的方法，其中步驟d)是如下進行的，比較在步驟c)中產生的磷酸化PI的量與在步驟c')中產生的磷酸化PI的量；其中在所述化合物的存在下所產生的磷酸化PI的量與在沒有所述化合物的存在下所產生的磷酸化PI的量相比較而言的降低表明所述化合物是PI3K的抑制劑。47.根據權利要求44的方法，其中所述方法進一步包含陽性對照，其包含a，，)混合PI3K抑制劑與PI3K、腺苷三磷酸(ATP)和磷脂醯肌醇(PI)在緩沖液中，在該緩衝液中PI3K是有活性的，形成陽性對照混合物；b")溫育該混合物，溫度和時間就在沒有所述已知PI3K抑制劑存在下所述PI3K磷酸化所述PI而言是充足的；以及c")測量所生成的磷酸化PI的量，包含i)向步驟b")中的混合物加入終止緩沖劑，形成終止混合物；ii)轉移已淬滅的混合物至玻璃纖維濾器(GFF)或疏水性膜；用洗滌緩沖液洗滌已淬滅的混合物；以及iv)測量GFF或疏水性膜上的磷酸化PI。48.根據權利要求47的方法，其中比較所述化合物對PI3K的抑制與所述已知抑制劑對PI3K的抑制。49.根據權利要求44-48任意一項的方法，其中所述PI3K是PI3Ky。50.根據權利要求49的方法，其中所述PI3Ky的最終濃度為10-100nMo51.根據權利要求44-50任意一項的方法，其中所述PI是未磷酸化的PI、PI4-磷酸[PI(4)P]或PI4，5-雙磷酸[PI(4，5)P2]。52.根據權利要求51的方法，其中所述PI是PI(4，5)P2。53.根據權利要求52的方法，其中所述PI(4，5)P2是PI(4，5)P2二C8-C16。54.根據權利要求53的方法，其中所述PI(4,5)P2二C8-C16是PI(4，5)P2二C8或PI(4，5)P;C16。55.根據權利要求54的方法，其中所述PI(4，5)P2二C8或PI(4,5)P2二C16的最終濃度為20-100uM。56.根據權利要求44-55任意一項的方法，其中所迷緩沖液包含鎂鹽、NaCl和還原劑，pH在7.0與8.O之間。57.根據權利要求56的方法，其中所述鎂鹽是MgCl2。58.根據權利要求57的方法，其中所述還原劑是二硫蘇糖醇(DTT)或2-巰基乙醇。59.根據權利要求58的方法，其中所述還原劑是DTT。60.根據權利要求59的方法，其中所述緩沖液的pH在7.3與7.7之間。61.根據權利要求60的方法，其中所述緩衝液的pH為7.4至7.6。62.根據權利要求59或60的方法，其中所述緩衝液包含HEPES。63.根據權利要求62的方法，其中所述緩沖液包含40-100mMHEPESpH7.4-7.6、2-7mMDTT、2-20mMMgCl2和20-100mMNaCl。64.根據權利要求63的方法，其中所述緩沖液包含40-60mMHEPESpH7.4-7.5、5-6mMDTT和25-60mMNaCl。65.根據權利要求44-64任意一項的方法，其中所述ATP的最終濃度為20-200jjM。66.根據權利要求65的方法，其中所述ATP的最終濃度為40-100juM。67.根據權利要求44-66任意一項的方法，其中步驟b)在18-37°C之間進行10分鐘至6小時。68.根據權利要求67的方法，其中步驟b)在18-3(TC之間進行丄0分鐘至1小時。69.根據權利要求68的方法，其中步驟b)在20-U。C之間進行15-30分鐘。70.根據權利要求44-69任意一項的方法，其中步驟c)是通過測量PI上所標記的磷酸來進行的，其中所述所標記的磷酸是從r"標記的ATP轉移的。71.根據權利要求70的方法，其中所述所標記的磷酸是放射性標記的磷酸，是從放射性y-標記的ATP轉移的。72.根據權利要求71的方法，其中所述ATP是[y-"P]-ATP或[y-32p]-ATP。73.根據權利要求44-72任意一項的方法，其中當使用所述GFF時，所述終止緩沖液是三氯乙酸(TCA)/水混合物。74.根據權利要求73的方法，其中所述終止緩衝液的最終濃度為5-20%TCA/水，所述洗滌緩衝液的最終濃度為5-10%TCA/水。75.根據權利要求74的方法，其中當使用所述疏水性膜時，所述終止緩衝液包含硫酸銨。76.根據權利要求75的方法，其中所述終止援沖液和所述洗滌緩沖液包含最終濃度為O.3-0.7M的硫酸銨，所述疏水性膜是0.45Mm聚偏二氟乙烯(PVDF)膜。77.根據權利要求76的方法，其中所述終止緩沖液和所述洗滌緩沖液包含最終濃度為O.5M的硫酸銨。78.根據權利要求44-77任意一項的方法，其中所述方法是在6孔、12孔、24孔、48孔、96孔或384孔平板中進行的。全文摘要本發明涉及可用作PI3K、特別是PI3Kγ抑制劑的化合物。本發明也提供包含所述化合物的藥學上可接受的組合物和在各種疾病、病症或疾患的治療中使用這些組合物的方法。文檔編號C07D417/04GK101528738SQ200780039434公開日2009年9月9日申請日期2007年9月4日優先權日2006年9月1日發明者A·塔納,B·萊德弗德,J·威斯特科特,J·帕森斯,J·格林,M·科尼比斯,王天生申請人:沃泰克斯藥物股份有限公司