用於治療移植排斥的吡咯並[2,3－d]嘧啶化合物的製作方法

2023-06-10 12:49:36 2

專利名稱：用於治療移植排斥的吡咯並[2,3－d]嘧啶化合物的製作方法
背景技術：
本發明涉及一種使用吡咯並[2，3-d]嘧啶化合物治療或預防慢性、急性或超急性器官(心、肺、肝、腎、胰、小腸、子宮、關節、骨髓、四肢、角膜、皮膚)移植排斥的方法，及其有用的藥物組合物，在治療哺乳動物，尤其是人的上述適應症中，所述吡咯並[2，3-d]嘧啶化合物是蛋白質激酶，例如酶Janus激酶3(下文也被稱為JAK3)的抑制劑。
JAK3是Janus蛋白質激酶家族中的一員。雖然該家族中的其它成員被基本上所有組織表達，但是JAK3表達僅限於造血細胞。這與其在通過JAK3與這些多鏈受體的共同的γ鏈的非共價性結合，經由IL-2、IL-4、IL-7、IL-9及IL-15受體，傳遞信號的必要角色相符。XSCID的患者群已被鑑別出具有嚴重減少的JAK3蛋白的水平或共同γ鏈上的基因缺陷，這提示免疫抑制應該是由阻斷經由JAK3路徑的信號傳遞產生的。動物研究指出，JAK3不僅在B及T淋巴細胞成熟上扮演一個重要角色，而且JAK3亦是維持T細胞功能的構造上所需的。經由該新穎的機制調節免疫活性可證實適用於治療T細胞增生障礙，例如移植排斥及自體免疫疾病。
發明概述本發明涉及一種治療或預防哺乳動物(包括人類)的心、肺、肝、腎、胰、小腸、子宮、關節、骨髓、四肢、角膜及皮膚移植排斥(同種移植、異種移植)的方法，該方法包括給予該哺乳動物在治療所述病況中有效的量的下式化合物
或其藥學上可接受的鹽；其中R1為下式的基團 其中y為0、1或2；R4選自由氫、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基磺醯基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基組成的組，其中烷基、烯基及炔基基團任選被氘、羥基、氨基、三氟甲基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C6)醯氧基、(C1-C6)烷基氨基、((C1-C6)烷基)2氨基、氰基、硝基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基或(C1-C6)醯氨基取代；或R4為(C3-C10)環烷基，其中該環烷基基團任選被氘、羥基、氨基、三氟甲基、(C1-C6)醯氧基、(C1-C6)醯氨基、(C1-C6)烷基氨基、((C1-C6)烷基)2氨基、氰基、氰基(C1-C6)烷基、三氟甲基(C1-C6)烷基、硝基、硝基(C1-C6)烷基或(C1-C6)醯氨基取代；R5為(C2-C9)雜環烷基，其中雜環烷基基團必須被一至五個羧基、氰基、氨基、氘、羥基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、滷素、(C1-C6)醯基、(C1-C6)烷基氨基、氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基-CO-NH、(C1-C6)烷基氨基-CO-、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)烷基氨基、氨基(C1-C6)烷基、羥基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、(C1-C6)醯氧基(C1-C6)烷基、硝基、氰基(C1-C6)烷基、滷代(C1-C6)烷基、硝基(C1-C6)烷基、三氟甲基、三氟甲基(C1-C6)烷基、(C1-C6)醯氨基、(C1-C6)醯氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)醯氨基、氨基(C1-C6)醯基、氨基(C1-C6)醯基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)醯基、((C1-C6)烷基)2氨基(C1-C6)醯基、R15R16N-CO-O-、R15R16N-CO-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-S(O)m、R15R16NS(O)m、R15R16NS(O)m(C1-C6)烷基、R15S(O)mR16N、R15S(O)mR16N(C1-C6)烷基取代，其中m為0、1或2且R15及R16各自獨立地選自氫或(C1-C6)烷基；或式II的基團 其中a為0、1、2、3或4；b、c、e、f及g各自獨立地為0或1；d為0、1、2或3；X為S(O)n，其中n為0、1或2；氧、羰基或-C(＝N-氰基)-；Y為S(O)n，其中n為0、1或2；或羰基；及Z為羰基、C(O)O-、C(O)NR-或S(O)n，其中n為0、1或2；R6、R7、R8、R9、R10及R11各自獨立地選自由氫或(C1-C6)烷基組成的組，(C1-C6)烷基任選被氘、羥基、氨基、三氟甲基、(C1-C6)醯氧基、(C1-C6)醯氨基、(C1-C6)烷基氨基、((C1-C6)烷基)2氨基、氰基、氰基(C1-C6)烷基、三氟甲基(C1-C6)烷基、硝基、硝基(C1-C6)烷基或(C1-C6)醯氨基取代；R12為羧基、氰基、氨基、氧、氘、羥基、三氟甲基、(C1-C6)烷基、三氟甲基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、滷素、(C1-C6)醯基、(C1-C6)烷基氨基、((C1-C6)烷基)2氨基、氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基-CO-NH、(C1-C6)烷基氨基-CO-、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)烷基氨基、羥基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、(C1-C6)醯氧基(C1-C6)烷基、硝基、氰基(C1-C6)烷基、滷代(C1-C6)烷基、硝基(C1-C6)烷基、三氟甲基、三氟甲基(C1-C6)烷基、(C1-C6)醯氨基、(C1-C6)醯氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)醯氨基、氨基(C1-C6)醯基、氨基(C1-C6)醯基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)醯基、((C1-C6)烷基)2氨基(C1-C6)醯基、R15R16N-CO-O-、R15R16N-CO-(C1-C6)烷基、R15C(O)NH、R15OC(O)NH、R15NHC(O)NH、(C1-C6)烷基-S(O)m、(C1-C6)烷基-S(O)m-(C1-C6)烷基、R15R16NS(O)m、R15R16NS(O)m(C1-C6)烷基、R15S(O)mR16N、R15S(O)mR16N(C1-C6)烷基，其中m為0、1或2，並且R15及R16各自獨立地選自氫或(C1-C6)烷基；R2及R3各自獨立地選自由氫、氘、氨基、滷素、羥基、硝基、羧基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、三氟甲基、三氟甲氧基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C3-C10)環烷基組成的組，其中烷基、烷氧基或環烷基基團任選被一至三個選自滷素、羥基、羧基、氨基(C1-C6)烷基硫基、(C1-C6)烷基氨基、((C1-C6)烷基)2氨基、(C5-C9)雜芳基、(C2-C9)雜環烷基、(C3-C9)環烷基或(C6-C10)芳基的基團取代；或R2及R3各自獨立地為(C3-C10)環烷基、(C3-C10)環烷氧基、(C1-C6)烷基氨基、((C1-C6)烷基)2氨基、(C6-C10)芳基氨基、(C1-C6)烷基硫基、(C6-C10)芳基硫基、(C1-C6)烷基亞磺醯基、(C6-C10)芳基亞磺醯基、(C1-C6)烷基磺醯基、(C6-C10)芳基磺醯基、(C1-C6)醯基、(C1-C6)烷氧基-CO-NH-、(C1-C6)烷氨基-CO-、(C5-C9)雜芳基、(C2-C9)雜環烷基或(C6-C10)芳基，其中雜芳基、雜環烷基及芳基基團任選被一至三個滷素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-CO-NH-、(C1-C6)烷氧基-CO-NH-、(C1-C6)烷基-CO-NH-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基-CO-NH-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基-CO-NH-(C1-C6)烷氧基、羧基、羧基(C1-C6)烷基、羧基(C1-C6)烷氧基、苄氧基羰基(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基羰基(C1-C6)烷氧基、(C6-C10)芳基、氨基、氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基羰基氨基、(C6-C10)芳基(C1-C6)烷氧基羰基氨基、(C1-C6)烷基氨基、((C1-C6)烷基)2氨基、(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基、((C1-C6)烷基)2氨基(C1-C6)烷基、羥基、(C1-C6)烷氧基、羧基、羧基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基羰基、(C1-C6)烷氧基羰基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基-CO-NH-、(C1-C6)烷基-CO-NH-、氰基、(C5-C9)雜環烷基、氨基-CO-NH-、(C1-C6)烷基氨基-CO-NH-、((C1-C6)烷基)2氨基-CO-NH-、(C6-C10)芳基氨基-CO-NH-、(C5-C9)雜芳基氨基-CO-NH-、(C1-C6)烷基氨基-CO-NH-(C1-C6)烷基、((C1-C6)烷基)2氨基-CO-NH-(C1-C6)烷基、(C6-C10)芳基氨基-CO-NH-(C1-C6)烷基、(C5-C9)雜芳基氨基-CO-NH-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基磺醯基、(C1-C6)烷基磺醯氨基、(C1-C6)烷基磺醯氨基(C1-C6)烷基、(C6-C10)芳基磺醯基、(C6-C10)芳基磺醯氨基、(C6-C10)芳基磺醯氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基磺醯氨基、(C1-C6)烷基磺醯氨基(C1-C6)烷基、(C5-C9)雜芳基或(C2-C9)雜環烷基取代。
用於本發明方法的供體來源可為(a)有血親關係的人，(b)無血親關係的人或(c)死人。
本發明還涉及藥學上可接受的式I化合物的酸加成鹽。用於製備藥學上可接受的上述本發明鹼化合物的酸加成鹽的酸，為那些形成無毒酸加成鹽的酸，亦即含有藥理學上可接受的陰離子的鹽類；例如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硝酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸鹽、酸式磷酸鹽、乙酸鹽、乳酸鹽、檸檬酸鹽、酸式檸檬酸鹽、酒石酸鹽、酒石氫酸鹽、琥珀酸鹽、馬來酸鹽、延胡索酸鹽、葡萄糖酸鹽、糖二酸鹽、苯甲酸鹽、甲磺酸鹽、乙磺酸鹽、苯磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽及雙羥萘酸鹽[即(1，1′-亞甲基-雙-(2-羥基-3-萘甲酸)]鹽。
本發明還涉及式I的鹼加成鹽。可用作製備藥學上可接受的本質上為酸性的那些式I化合物的鹼鹽的試劑的化學鹼為那寫可與這類化合物形成無毒鹼鹽的鹼。這類無毒鹼鹽包括(但不限於)從這類藥學上可接受的陽離子所衍生的鹼鹽，例如鹼金屬陽離子(例如鉀和鈉)及鹼土金屬陽離子(例如鈣和鎂)、銨或水溶性胺加成鹽(例如N-甲基葡萄糖胺-(葡甲胺)及低級鏈烷醇銨及其它藥學上可接受的有機胺的鹼鹽。
除非另有說明，否則本發明所用的術語「烷基」包括具有直鏈或支鏈部分或其組合的飽和單價烴基。
本文所用的術語「烷氧基」包括O-烷基基團，其中「烷基」如上述定義。
除非另有說明，否則本文所用的術語「滷基」包括氟基、氯基、溴基或碘基。
本發明化合物可含有雙鍵。當有這樣的雙鍵存在時，本發明化合物以順式和反式構型及其混合物的形式存在。
除非另有說明，否則本文所指的烷基和烯基以及本文所指的其它基團(例如烷氧基)中的烷基部分，可為直鏈或支鏈，及它們還可以為環狀(例如環丙基、環丁基、環戊基、環己基或環庚基)，或為直鏈或支鏈並含有環狀部分。除非另有說明，否則滷素包括氟、氯、溴和碘。
當用於本文中時，(C2-C9)雜環烷基是指吡咯烷基、四氫呋喃基、二氫呋喃基、四氫吡喃基、吡喃基、噻喃基、氮雜環丙烷基、環氧乙基、亞甲基二氧基、苯並吡喃基、異唑烷基、1，3-唑烷-3-基、異噻唑烷基、1，3-噻唑烷-3-基、1，2-吡唑烷-2-基、1，3-吡唑烷-1-基、哌啶基、硫代嗎啉基、1，2-四氫噻嗪-2-基、1，3-四氫噻嗪-3-基、四氫噻二嗪基、嗎啉基、1，2-四氫二嗪-2-基、1，3-四氫二嗪-1-基、四氫氮雜基、哌嗪基、色滿基等。本領域的普通技術人員將了解，所述(C2-C9)雜環烷基環的連接是經由碳或sp3雜化的氮雜原子。
當用於本文中時，(C2-C9)雜芳基是指呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡唑基、異噻唑基、唑基、異唑基、吡咯基、三唑基、四唑基、咪唑基、1，3，5-二唑基、1，2，4-二唑基、1，2，3-二唑基、1，3，5-噻二唑基、1，2，3-噻二唑基、1，2，4-噻二唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、1，2，4-三嗪基、1，2，3-三嗪基、1，3，5-三嗪基、吡唑並[3，4-b]吡啶基、噌啉基、蝶啶基、嘌呤基、6，7-二氫-5H-[1]氮茚基、苯並[b]噻吩基、5，6，7，8-四氫-喹啉-3-基、苯並唑基、苯並噻唑基、苯並異噻唑基、苯並異唑基、苯並咪唑基、噻萘基、異噻萘基、苯並呋喃基、異苯並呋喃基、異吲哚基、吲哚基、吲哚嗪基、吲唑基、異喹啉基、喹啉基、酞嗪基、喹喔啉基、喹唑啉基、苯並唑基等等；本領域的普通技術人員將了解，所述(C2-C9)雜烷基環的連接是經由碳原子或sp3雜化的氮雜原子。
當用於本文中時，(C6-C10)芳基是指苯基或萘基。
式(I)化合物可單獨以藥學上可接受的形式或與一種或多種其它調節哺乳動物免疫系統的藥劑或與抗炎藥劑組合給藥。這些藥劑可包括(但不限於)環孢黴素A(例如山地明(Sandimmune)或新山地明(Neoral))、雷帕黴素、FK-506(他克莫司)、來氟米特、脫氧精胍菌素、麥考酚酸酯(例如山喜多(Cellcept))、硫唑嘌呤(例如移護寧(Imuran))、達克珠單抗(例如賽尼哌(Zenapax))、OKT3(例如Orthoclone)、AtGam、阿司匹林、對乙醯氨基酚、布洛芬、奈普生、吡羅昔康及抗炎類固醇類(例如潑尼松龍或地塞米松)。這些藥劑可作為相同或分開劑型的一部分，根據標準的製藥實踐，經由相同或不同的給藥路徑，以相同或不同的給藥方案來給藥。
本發明化合物包括所有構象異構體(例如順式及反式異構體)。本發明化合物具有不對稱中心，而因此以不同的對映異構體及非對映異構體形式存在。本發明涉及所有本發明化合物的光學異構體和立體異構體及其混合物的用途，並涉及所有藥物組合物和可應用或含有它們的治療方法。就本方面而言，本發明包括E和Z兩種構型。式I化合物亦可以互變異構體的形式存在。本發明涉及所有這類互變異構體及其混合物的用途。
本發明亦包括含有式I化合物前藥的藥物組合物。本發明亦包括治療或預防可通過抑制蛋白質激酶(例如酶Janus激酶3)來治療或預防的障礙的方法，該方法包括給予式I化合物的前藥。具有游離氨基、醯氨基、羥基或羧基基團的式I化合物可轉變為前藥。前藥包括其中胺基酸殘基或二個或更多個(例如二、三或四個)胺基酸殘基的多肽鏈，可經由肽鍵與式I化合物的游離氨基、羥基或羧酸基團共價連接的化合物。所述胺基酸殘基包括通常以三個字母符號來表示的20個天然存在的胺基酸，並且還包括4-羥基脯氨酸、羥基賴氨酸、鎖鏈賴氨素(demosine)、異鎖鏈賴氨素(isodemosine)、3-甲基組胺酸、正纈氨酸(norvlin)、β-丙胺酸、γ-氨基丁酸、瓜氨酸、高半胱氨酸、高絲氨酸、鳥氨酸及甲硫氨酸碸。前藥還包括其中碳酸酯、氨基甲酸酯、醯胺及烷基酯經由羰基碳前藥側鏈與上述式I的取代基共價鍵合的化合物。
優選的本發明的方法包括式I化合物，其中a為0；b為1；X為羰基；c為0；d為0；e為0；f為0；並且g為0。
其它優選的本發明的方法包括式I化合物，其中a為0；b為1；X為羰基；c為0；d為1；e為0；f為0；並且g為0。
其它優選的本發明的方法包括式I化合物，其中a為0；b為1；X為羰基；c為1；d為0；e為0；f為0；並且g為0。
其它優選的本發明的方法包括式I化合物，其中a為0；b為1；X為-C(＝N＝氰基)-；c為1；d為0；e為0；f為0；並且g為0。
其它優選的本發明的方法包括式I化合物，其中a為0；b為0；c為0；d為0；e為0；f為0；g為1；並且Z為-C(O)-O-。
其它優選的本發明的方法包括式I化合物，其中a為0；b為1；X為S(O)n；n為2；c為0；d為0；e為0；f為0；並且g為0。
其它優選的本發明的方法包括式I化合物，其中a為0；b為1；X為S(O)n；n為2；c為0；d為2；e為0；f為1；g為1；並且Z為羰基。
其它優選的本發明的方法包括式I化合物，其中a為0；b為1；X為S(O)n；n為2；c為0；d為2；e為0；f為1；並且g為0。
其它優選的本發明的方法包括式I化合物，其中a為0；b為1；X為羰基；c為1；d為0；e為1；Y為S(O)n；n為2；f為0；並且g為0。
其它優選的本發明的方法包括式I化合物，其中a為0；b為1；X為S(O)n；n為2；c為1；d為0；e為0；f為0；並且g為0。
其它優選的本發明的方法包括式I化合物，其中a為1；b為1；X為羰基；c為1；d為0；e為0；f為0；並且g為0。
其它優選的本發明的方法包括式I化合物，其中a為0；b為1；X為S(O)n；c為0；d為1；e為1；Y為S(O)n；n為2；f為0；並且g為0。
其它優選的本發明的方法包括式I化合物，其中a為0；b為1；X為S(O)n；c為0；d為1；e為1；Y為S(O)n；n為2；f為1；並且g為0。
其它優選的本發明的方法包括式I化合物，其中a為0；b為1；X為氧；c為0；d為1；e為1；Y為S(O)n；n為2；f為1；並且g為0。
其它優選的本發明的方法包括式I化合物，其中a為0；b為1；X為氧；c為0；d為1；e為1；Y為S(O)n；n為2；f為0；並且g為0。
其它優選的本發明的方法包括式I化合物，其中a為0；b為1；X為羰基；c為1；d為1；e為1；Y為S(O)n；f為0；並且g為0。
其它優選的本發明的方法包括式I化合物，其中a為0；b為1；X為羰基；c為1；d為1；e為1；Y為S(O)n；n為2；f為1；並且g為0。
其它優選的本發明的方法包括式I化合物，其中R12為氰基、三氟甲基、(C1-C6)烷基、三氟甲基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基氨基、((C1-C6)烷基)2氨基、(C2-C6)炔基、氰基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-S(O)m，其中m為0、1或2。
特別優選的本發明的方法包括式I化合物，其中所述化合物選自由下列各化合物組成的組甲基-[4-甲基-1-(丙烷-1-磺醯基)-哌啶-3-基]-(7H-吡咯並[2，3-d]嘧啶-4-基)-胺；4-甲基-3-[甲基-(7H-吡咯並[2，3-d]嘧啶-4-基)-氨基]-哌啶-1-羧酸甲酯；3，3，3-三氟-1-{4-甲基-3-[甲基-(7H-吡咯並[2，3-d]嘧啶-4-基)-氨基]-哌啶-1-基}-丙-1-酮；4-甲基-3-[甲基-(7H-吡咯並[2，3-d]嘧啶-4-基)-氨基]-哌啶-1-羧酸二甲醯胺；({4-甲基-3-[甲基-(7H-吡咯並[2，3-d]嘧啶-4-基)-氨基]-哌啶-1-羰基}-氨基)-乙酸乙酯；3-{4-甲基-3-[甲基-(7H-吡咯並[2，3-d]嘧啶-4-基)-氨基]-哌啶-1-基}-3-氧代-丙腈；3，3，3-三氟-1-{4-甲基-3-[甲基-(5-甲基-7H-吡咯並[2，3-d]嘧啶-4-基)-氨基]-哌啶-1-基}-丙-1-酮；
1-{4-甲基-3-[甲基-(7H-吡咯並[2，3-d]嘧啶-4-基)-氨基]-哌啶-1-基}-丁-3-炔-1-酮；1-{3-[(5-氯-7H-吡咯並[2，3-d]嘧啶-4-基)-甲基-氨基]-4-甲基-哌啶-1-基}-丙-1-酮；1-{3-[(5-氟-7H-吡咯並[2，3-d]嘧啶-4-基)-甲基-氨基]-4-甲基-哌啶-1-基}-丙-1-酮；N-氰基-4-甲基-3-[甲基-(7H-吡咯並[2，3-d]嘧啶-4-基)-氨基]-N′-丙基-哌啶-1-甲脒；N-氰基-4，N′，N′-三甲基-3-[甲基-(7H-吡咯並[2，3-d]嘧啶-4-基)-氨基]-哌啶-1-甲脒；甲基-[(3R，4R)-4-甲基-1-(丙烷-1-磺醯基)-哌啶-3-基]-(7H-吡咯並[2，3-d]嘧啶-4-基)-胺；(3R，4R)-)-4-甲基-3-[甲基-(7H-吡咯並[2，3-d]嘧啶-4-基)-氨基]-哌啶-1-羧酸甲酯；3，3，3-三氟-1-{(3R，4R)-4-甲基-3-[甲基-(7H-吡咯並[2，3-d]嘧啶-4-基)-氨基]-哌啶-1-基}-丙-1-酮；(3R，4R)-4-甲基-3-[甲基-(7H-吡咯並[2，3-d]嘧啶-4-基)-氨基]-哌啶-1-羧酸二甲醯胺；{(3R，4R)-4-甲基-3-[甲基-(7H-吡咯並[2，3-d]嘧啶-4-基)-氨基]-哌啶-1-羰基}-氨基)-乙酸乙酯；3-{(3R，4R)-4-甲基-3-[甲基-(7H-吡咯並[2，3-d]嘧啶-4-基)-氨基]-哌啶-1-基}-3-氧代-丙腈；3，3，3-三氟-1-{(3R，4R)-4-甲基-3-[甲基-(5-甲基-7H-吡咯並[2，3-d]嘧啶-4-基)-氨基]-哌啶-1-基}-丙-1-酮；1-{(3R，4R)-4-甲基-3-[甲基-(7H-吡咯並[2，3-d]嘧啶-4-基)-氨基]-哌啶-1-基}-丁-3-炔-1-酮；1-{(3R，4R)-3-[(5-氯-7H-吡咯並[2，3-d]嘧啶-4-基)-甲基-氨基]-4-甲基-哌啶-1-基}-丙-1-酮；1-{(3R，4R)-3-[(5-氟-7H-吡咯並[2，3-d]嘧啶-4-基)-甲基-氨基]-4-甲基-哌啶-1-基}-丙-1-酮；(3R，4R)-N-氰基-4-甲基-3-[甲基-(7H-吡咯並[2，3-d]嘧啶-4-基)-氨基]-N′-丙基-哌啶-1-甲脒；以及(3R，4R)-N-氰基-4，N′，N′-三甲基-3-[甲基-(7H-吡咯並[2，3-d]嘧啶-4-基)-氨基]-哌啶-1-甲脒。
本發明涉及一種治療或預防哺乳動物(包括人類)急性或超急性心、肺、肝、腎、胰、小腸、子宮、關節、骨髓、四肢、角膜及皮膚移植排斥(同種移植、異種移植)的方法，該方法包括給予該哺乳動物在治療所述病況中有效的量的式I化合物 或其藥學上可接受的鹽；其中R1為下式的基團 其中y為0、1或2；R4選自由氫、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基磺醯基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基組成的組，其中烷基、烯基及炔基基團任選被氘、羥基、氨基、三氟甲基，(C1-C4)烷氧基、(C1-C6)醯氧基、(C1-C6)烷基氨基、((C1-C6)烷基)2氨基、氰基、硝基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基或(C1-C6)醯氨基取代；或R4為(C3-C10)環烷基，其中環烷基基團任選被氘、羥基、氨基，三氟甲基、(C1-C6)醯氧基、(C1-C6)醯氨基、(C1-C6)烷基氨基、((C1-C6)烷基)2氨基、氰基、氰基(C1-C6)烷基、三氟甲基(C1-C6)烷基、硝基、硝基(C1-C6)烷基或(C1-C6)醯氨基取代；R5為(C2-C9)雜環烷基，其中雜環烷基基團必須被一至五個羧基、氰基、氨基、氘、羥基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、滷素、(C1-C6)醯基、(C1-C6)烷基氨基、氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基-CO-NH、(C1-C6)烷基氨基-CO-、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)烷基氨基、氨基(C1-C6)烷基、羥基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、(C1-C6)醯氧基(C1-C6)烷基、硝基、氰基(C1-C6)烷基、滷代(C1-C6)烷基、硝基(C1-C6)烷基、三氟甲基、三氟甲基(C1-C6)烷基、(C1-C6)醯氨基、(C1-C6)醯氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)醯氨基、氨基(C1-C6)醯基、氨基(C1-C6)醯基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)醯基、((C1-C6)烷基)2氨基(C1-C6)醯基、R15R16N-CO-O-、R15R16N-CO-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-S(O)m、R15R16NS(O)m、R15R16NS(O)m(C1-C6)烷基、R15S(O)mR16N、R15S(O)mR16N(C1-C6)烷基取代，其中m為0、1或2，且R15及R16系各自獨立地選自氫或(C1-C6)烷基；或下式的基團 其中a為0、1、2、3或4；b、c、e、f及g各自獨立地為0或1；d為0、1、2或3；X為S(O)n，其中n為0、1或2；氧、羰基或-C(＝N-氰基)-；Y為S(O)n，其中n為0、1或2；或羰基；並且Z為羰基、C(O)O-、C(O)NR-或S(O)n，其中n為0、1或2；R6、R7、R8、R9、R10及R11各自獨立地選自由氫或(C1-C6)烷基組成的組，(C1-C6)烷基任選被氘、羥基、氨基、三氟甲基、(C1-C6)醯氧基、(C1-C6)醯氨基、(C1-C6)烷基氨基、((C1-C6)烷基)2氨基、氰基、氰基(C1-C6)烷基、三氟甲基(C1-C6)烷基、硝基、硝基(C1-C6)烷基或(C1-C6)醯氨基取代；R12為羧基、氰基、氨基、氧、氘、羥基、三氟甲基、(C1-C6)烷基、三氟甲基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基、滷素、(C1-C6)醯基、(C1-C6)烷基氨基、((C1-C6)烷基)2氨基、氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基-CO-NH、(C1-C6)烷基氨基-CO-、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)烷基氨基、羥基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、(C1-C6)醯氧基(C1-C6)烷基、硝基、氰基(C1-C6)烷基、滷代(C1-C6)烷基、硝基(C1-C6)烷基、三氟甲基、三氟甲基(C1-C6)烷基、(C1-C6)醯氨基、(C1-C6)醯氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)醯氨基、氨基(C1-C6)醯基、氨基(C1-C6)醯基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)醯基、((C1-C6)烷基)2氨基(C1-C6)醯基、R15R16N-CO-O-、R15R16N-CO-(C1-C6)烷基、R15C(O)NH、R15OC(O)NH、R15NHC(O)NH、(C1-C6)烷基-S(O)m、(C1-C6)烷基-S(O)m-(C1-C6)烷基、R15R16NS(O)m、R15R16NS(O)m(C1-C6)烷基、R15S(O)mR16N、R15S(O)mR16N(C1-C6)烷基，其中m為0、1或2，並且R15和R16各自獨立地選自氫或(C1-C6)烷基；R2及R3各自獨立地選自由氫、氘、氨基、滷素、羥基、硝基、羧基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、三氟甲基、三氟甲氧基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C3-C10)環烷基組成的組，其中烷基、烷氧基或環烷基基團任選被一至三個選自滷素、羥基、羧基、氨基(C1-C6)烷基硫基、(C1-C6)烷基氨基、((C1-C6)烷基)2氨基、(C5-C9)雜芳基、(C2-C9)雜環烷基、(C3-C9)環烷基或(C6-C10)芳基的基團取代；或R2及R3各自獨立地為(C3-C10)環烷基、(C3-C10)環烷氧基、(C1-C6)烷基氨基、((C1-C6)烷基)2氨基、(C6-C10)芳基氨基、(C1-C6)烷基硫基、(C6-C10)芳基硫基、(C1-C6)烷基亞磺醯基、(C6-C10)芳基亞磺醯基、(C1-C6)烷基磺醯基、(C6-C10)芳基磺醯基、(C1-C6)醯基、(C1-C6)烷氧基-CO-NH-、(C1-C6)烷氨基-CO-、(C5-C9)雜芳基、(C2-C9)雜環烷基或(C6-C10)芳基，其中雜芳基、雜環烷基及芳基基團任選被一至三個滷素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-CO-NH-、(C1-C6)烷氧基-CO-NH-、(C1-C6)烷基-CO-NH-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基-CO-NH-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基-CO-NH-(C1-C6)烷氧基、羧基、羧基(C1-C6)烷基、羧基(C1-C6)烷氧基、苄氧基羰基(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基羰基(C1-C6)烷氧基、(C6-C10)芳基、氨基、氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基羰基氨基、(C6-C10)芳基(C1-C6)烷氧基羰基氨基、(C1-C6)烷基氨基、((C1-C6)烷基)2氨基、(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基、((C1-C6)烷基)2氨基(C1-C6)烷基，羥基，(C1-C6)烷氧基、羧基、羧基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基羰基、(C1-C6)烷氧基羰基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基-CO-NH-、(C1-C6)烷基-CO-NH-、氰基、(C5-C9)雜環烷基、氨基-CO-NH-、(C1-C6)烷基氨基-CO-NH-、((C1-C6)烷基)2氨基-CO-NH-、(C6-C10)芳基氨基-CO-NH-、(C5-C9)雜芳基氨基-CO-NH-、(C1-C6)烷基氨基-CO-NH-(C1-C6)烷基、((C1-C6)烷基)2氨基-CO-NH-(C1-C6)烷基、(C6-C10)芳基氨基-CO-NH-(C1-C6)烷基、(C5-C9)雜芳基氨基-CO-NH-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基磺醯基、(C1-C6)烷基磺醯氨基、(C1-C6)烷基磺醯氨基(C1-C6)烷基、(C6-C10)芳基磺醯基、(C6-C10)芳基磺醯氨基、(C6-C10)芳基磺醯氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基磺醯氨基、(C1-C6)烷基磺醯氨基(C1-C6)烷基、(C5-C9)雜芳基或(C2-C9)雜環烷基取代。
本發明還涉及一種用於治療或預防哺乳動物(包括人類)的慢性心、肺、肝、腎、胰、小腸、子宮、關節、骨髓、四肢、角膜及皮膚移植排斥的藥物組合物，該藥物組合物包含用於所述障礙或病況有效的量的式I化合物 或其藥學上可接受的鹽以及藥學上可接受的載體；其中R1為下式的基團 其中y為0、1或2；R4選自由氫、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基磺醯基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基組成的組，其中烷基、烯基及炔基基團任選被氘、羥基、氨基、三氟甲基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C6)醯氧基、(C1-C6)烷基氨基、((C1-C6)烷基)2氨基、氰基、硝基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基或(C1-C6)醯氨基取代；或R4為(C3-C10)環烷基，其中環烷基基團任選被氘、羥基、氨基、三氟甲基、(C1-C6)醯氧基、(C1-C6)醯氨基、(C1-C6)烷基氨基、((C1-C6)烷基)2氨基、氰基、氰基(C1-C6)烷基、三氟甲基(C1-C6)烷基、硝基、硝基(C1-C6)烷基或(C1-C6)醯氨基取代；R5為(C2-C9)雜環烷基，其中雜環烷基基團必須被一至五個羧基、氰基、氨基、氘、羥基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、滷素、(C1-C6)醯基、(C1-C6)烷基氨基、氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基-CO-NH、(C1-C6)烷基氨基-CO-、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)烷基氨基、氨基(C1-C6)烷基、羥基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、(C1-C6)醯氧基(C1-C6)烷基、硝基、氰基(C1-C6)烷基、滷代(C1-C6)烷基、硝基(C1-C6)烷基、三氟甲基、三氟甲基(C1-C6)烷基、(C1-C6)醯氨基、(C1-C6)醯氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)醯氨基、氨基(C1-C6)醯基、氨基(C1-C6)醯基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)醯基、((C1-C6)烷基)2氨基(C1-C6)醯基、R15R16N-CO-O-、R15R16N-CO-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-S(O)m、R15R16NS(O)m、R15R16NS(O)m(C1-C6)烷基、R15S(O)mR16N、R15S(O)mR16N(C1-C6)烷基取代，其中m為0、1或2，並且R15和R16各自獨立地選自氫或(C1-C6)烷基；或下式的基團 其中a為0、1、2、3或4；b、c、e、f及g各自獨立地為0或1；d為0、1、2或3；X為S(O)n其中n為0、1或2；氧、羰基或-C(＝N-氰基)-；Y為S(O)n其中n為0、1或2；或羰基；並且
Z為羰基、或C(O)O-、或C(O)NR-或S(O)n其中n為0、1或2；R6、R7、R8、R9、R10及R11各自獨立地選自由氫或(C1-C6)烷基組成的組，(C1-C6)烷基任選被氘、羥基、氨基、三氟甲基、(C1-C6)醯氧基、(C1-C6)醯氨基、(C1-C6)烷基氨基、((C1-C6)烷基)2氨基、氰基、氰基(C1-C6)烷基、三氟甲基(C1-C6)烷基、硝基、硝基(C1-C6)烷基或(C1-C6)醯氨基取代；R12為羧基、氰基、氨基、氧、氘、羥基、三氟甲基、(C1-C6)烷基、三氟甲基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、滷素、(C1-C6)醯基、(C1-C6)烷基氨基、((C1-C6)烷基)2氨基、氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基-CO-NH、(C1-C6)烷基氨基-CO-、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)烷基氨基、羥基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、(C1-C6)醯氧基(C1-C6)烷基、硝基、氰基(C1-C6)烷基、滷代(C1-C6)烷基、硝基(C1-C6)烷基、三氟甲基、三氟甲基(C1-C6)烷基、(C1-C6)醯氨基、(C1-C6)醯氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)醯氨基、氨基(C1-C6)醯基、氨基(C1-C6)醯基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)醯基、((C1-C6)烷基)2氨基(C1-C6)醯基、R15R16N-CO-O-、R15R16N-CO-(C1-C6)烷基、R15C(O)NH、R15OC(O)NH、R15NHC(O)NH、(C1-C6)烷基-S(O)m、(C1-C6)烷基-S(O)m-(C1-C6)烷基、R15R16NS(O)m、R15R16NS(O)m(C1-C6)烷基、R15S(O)mR16N、R15S(O)mR16N(C1-C6)烷基，其中m為0、1或2，並且R15和R16各自獨立地選自氫或(C1-C6)烷基；R2及R3各自獨立地選自由氫、氘、氨基、滷素、羥基、硝基、羧基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、三氟甲基、三氟甲氧基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C3-C10)環烷基組成的組，其中烷基、烷氧基或環烷基基團任選被一至三個選自滷素、羥基、羧基、氨基(C1-C6)烷基硫基、(C1-C6)烷基氨基、((C1-C6)烷基)2氨基、(C5-C9)雜芳基、(C2-C9)雜環烷基、(C3-C9)環烷基或(C6-C10)芳基的基團取代；或R2及R3各自獨立地為(C3-C10)環烷基、(C3-C10)環烷氧基、(C1-C6)烷基氨基、((C1-C6)烷基)2氨基、(C6-C10)芳基氨基、(C1-C6)烷基硫基、(C6-C10)芳基硫基、(C1-C6)烷基亞磺醯基、(C6-C10)芳基亞磺醯基、(C1-C6)烷基磺醯基、(C6-C10)芳基磺醯基、(C1-C6)醯基、(C1-C6)烷氧基-CO-NH-、(C1-C6)烷氨基-CO-、(C5-C9)雜芳基、(C2-C9)雜環烷基或(C6-C10)芳基，其中雜芳基、雜環烷基及芳基基團任選被一至三個滷素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-CO-NH-、(C1-C6)烷氧基-CO-NH-、(C1-C6)烷基-CO-NH-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基-CO-NH-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基-CO-NH-(C1-C6)烷氧基、羧基、羧基(C1-C6)烷基、羧基(C1-C6)烷氧基、苄氧基羰基(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基羰基(C1-C6)烷氧基、(C6-C10)芳基、氨基、氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基羰基氨基、(C6-C10)芳基(C1-C6)烷氧基羰基氨基、(C1-C6)烷基氨基、((C1-C6)烷基)2氨基、(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基、((C1-C6)烷基)2氨基(C1-C6)烷基、羥基、(C1-C6)烷氧基、羧基、羧基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基羰基、(C1-C6)烷氧基羰基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基-CO-NH-、(C1-C6)烷基-CO-NH-、氰基、(C5-C9)雜環烷基、氨基-CO-NH-、(C1-C6)烷基氨基-CO-NH-、((C1-C6)烷基)2氨基-CO-NH-、(C6-C10)芳基氨基-CO-NH-、(C5-C9)雜芳基氨基-CO-NH-、(C1-C6)烷基氨基-CO-NH-(C1-C6)烷基、((C1-C6)烷基)2氨基-CO-NH-(C1-C6)烷基、(C6-C10)芳基氨基-CO-NH-(C1-C6)烷基、(C5-C9)雜芳基氨基-CO-NH-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基磺醯基、(C1-C6)烷基磺醯氨基、(C1-C6)烷基磺醯氨基(C1-C6)烷基、(C6-C10)芳基磺醯基、(C6-C10)芳基磺醯氨基、(C6-C10)芳基磺醯氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基磺醯氨基、(C1-C6)烷基磺醯氨基(C1-C6)烷基、(C5-C9)雜芳基或(C2-C9)雜環烷基取代。
本發明進一步涉及一種治療或預防哺乳動物(包括人類)的急性或慢性移植物對抗宿主疾病(GVHD)的方法，該方法包括給予該哺乳動物在治療所述病況中有效的量的式I化合物 或其藥學上可接受的鹽；其中R1為下式的基團
其中y為0、1或2；R4選自由氫、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基磺醯基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基組成的組，其中烷基、烯基及炔基基團任選被氘、羥基、氨基、三氟甲基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C6)醯氧基、(C1-C6)烷基氨基、((C1-C6)烷基)2氨基、氰基、硝基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基或(C1-C6)醯氨基取代；或R4為(C3-C10)環烷基，其中環烷基基團任選被氘、羥基、氨基、三氟甲基、(C1-C6)醯氧基、(C1-C6)醯氨基、(C1-C6)烷基氨基、((C1-C6)烷基)2氨基、氰基、氰基(C1-C6)烷基、三氟甲基(C1-C6)烷基、硝基、硝基(C1-C6)烷基或(C1-C6)醯氨基取代；R5為(C2-C9)雜環烷基，其中雜環烷基基團必須被一至五個羧基、氰基、氨基、氘、羥基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、滷素、(C1-C6)醯基、(C1-C6)烷基氨基、氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基-CO-NH、(C1-C6)烷基氨基-CO-、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)烷基氨基、氨基(C1-C6)烷基、羥基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、(C1-C6)醯氧基(C1-C6)烷基、硝基、氰基(C1-C6)烷基、滷代(C1-C6)烷基、硝基(C1-C6)烷基、三氟甲基、三氟甲基(C1-C6)烷基、(C1-C6)醯氨基、(C1-C6)醯氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)醯氨基、氨基(C1-C6)醯基、氨基(C1-C6)醯基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)醯基、((C1-C6)烷基)2氨基(C1-C6)醯基、R15R16N-CO-O-、R15R16N-CO-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-S(O)m、R15R16NS(O)m、R15R16NS(O)m(C1-C6)烷基、R15S(O)mR16N、R15S(O)mR16N(C1-C6)烷基取代，其中m為0、1或2，並且R15和R16各自獨立地選自氫或(C1-C6)烷基；或下式的基團
其中a為0、1、2、3或4；b、c、e、f及g各自獨立地為0或1；d為0、1、2或3；X為S(O)n其中n為0、1或2；氧、羰基或-C(＝N-氰基)-；Y為S(O)n其中n為0、1或2；或羰基；並且Z為羰基、C(O)O-、C(O)NR-或S(O)n其中n為0、1或2；R6、R7、R8、R9、R10及R11各自由獨立地選自氫或(C1-C6)烷基組成的組，(C1-C6)烷基任選被氘、羥基、氨基、三氟甲基、(C1-C6)醯氧基、(C1-C6)醯氨基、(C1-C6)烷基氨基、((C1-C6)烷基)2氨基、氰基、氰基(C1-C6)烷基、三氟甲基(C1-C6)烷基、硝基、硝基(C1-C6)烷基或(C1-C6)醯氨基取代；R12為羧基、氰基、氨基、氧、氘、羥基、三氟甲基、(C1-C6)烷基、三氟甲基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、滷素、(C1-C6)醯基、(C1-C6)烷基氨基、((C1-C6)烷基)2氨基、氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基-CO-NH、(C1-C6)烷基氨基-CO-、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)烷基氨基、羥基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、(C1-C6)醯氧基(C1-C6)烷基、硝基、氰基(C1-C6)烷基、滷代(C1-C6)烷基、硝基(C1-C6)烷基、三氟甲基、三氟甲基(C1-C6)烷基、(C1-C6)醯氨基、(C1-C6)醯氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)醯氨基、氨基(C1-C6)醯基、氨基(C1-C6)醯基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)醯基、((C1-C6)烷基)2氨基(C1-C6)醯基、R15R16N-CO-O-、R15R16N-CO-(C1-C6)烷基、R15C(O)NH、R15OC(O)NH、R15NHC(O)NH、(C1-C6)烷基-S(O)m、(C1-C6)烷基-S(O)m-(C1-C6)烷基、R15R16NS(O)m、R15R16NS(O)m(C1-C6)烷基、R15S(O)mR16N、R15S(O)mR16N(C1-C6)烷基，其中m為0、1或2，並且R15和R16各自獨立地選自氫或(C1-C6)烷基；R2及R3各自獨立地選自由氫、氘、氨基、滷素、羥基、硝基、羧基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、三氟甲基、三氟甲氧基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C3-C10)環烷基組成的組，其中烷基、烷氧基或環烷基基團任選被一至三個選自滷素、羥基、羧基、氨基(C1-C6)烷基硫基、(C1-C6)烷基氨基、((C1-C6)烷基)2氨基、(C5-C9)雜芳基、(C2-C9)雜環烷基、(C3-C9)環烷基或(C6-C10)芳基的基團取代；或R2及R3各自獨立地為(C3-C10)環烷基、(C3-C10)環烷氧基、(C1-C6)烷基氨基、((C1-C6)烷基)2氨基、(C6-C10)芳基氨基、(C1-C6)烷基硫基、(C6-C10)芳基硫基、(C1-C6)烷基亞磺醯基、(C6-C10)芳基亞磺醯基、(C1-C6)烷基磺醯基、(C6-C10)芳基磺醯基、(C1-C6)醯基、(C1-C6)烷氧基-CO-NH-、(C1-C6)烷氨基-CO-、(C5-C9)雜芳基、(C2-C9)雜環烷基或(C6-C10)芳基，其中雜芳基、雜環烷基及芳基基團任選被一至三個滷素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-CO-NH-、(C1-C6)烷氧基-CO-NH-、(C1-C6)烷基-CO-NH-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基-CO-NH-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基-CO-NH-(C1-C6)烷氧基、羧基、羧基(C1-C6)烷基、羧基(C1-C6)烷氧基、苄氧基羰基(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基羰基(C1-C6)烷氧基、(C6-C10)芳基、氨基、氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基羰基氨基、(C6-C10)芳基(C1-C6)烷氧基羰基氨基、(C1-C6)烷基氨基、((C1-C6)烷基)2氨基、(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基、((C1-C6)烷基)2氨基(C1-C6)烷基、羥基、(C1-C6)烷氧基、羧基、羧基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基羰基、(C1-C6)烷氧基羰基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基-CO-NH-、(C1-C6)烷基-CO-NH-、氰基、(C5-C9)雜環烷基、氨基-CO-NH-、(C1-C6)烷基氨基-CO-NH-、((C1-C6)烷基)2氨基-CO-NH-、(C6-C10)芳基氨基-CO-NH-、(C5-C9)雜芳基氨基-CO-NH-、(C1-C6)烷基氨基-CO-NH-(C1-C6)烷基、((C1-C6)烷基)2氨基-CO-NH-(C1-C6)烷基、(C6-C10)芳基氨基-CO-NH-(C1-C6)烷基、(C5-C9)雜芳基氨基-CO-NH-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基磺醯基、(C1-C6)烷基磺醯氨基、(C1-C6)烷基磺醯氨基(C1-C6)烷基、(C6-C10)芳基磺醯基、(C6-C10)芳基磺醯氨基、(C6-C10)芳基磺醯氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基磺醯氨基、(C1-C6)烷基磺醯氨基(C1-C6)烷基、(C5-C9)雜芳基或(C2-C9)雜環烷基取代。
本發明進一步涉及一種治療或預防哺乳動物(包括人類)的細胞(肝細胞、胰β-細胞、幹細胞、神經及心肌細胞)移植排斥的方法，該方法包括給予該哺乳動物在治療所述病況中有效的量的式I化合物 或其藥學上可接受的鹽；其中R1為下式的基團 其中y為0、1或2；R4選自由氫、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基磺醯基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基組成的組，其中烷基、烯基及炔基基團任選被氘、羥基、氨基、三氟甲基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C6)醯氧基、(C1-C6)烷基氨基、((C1-C6)烷基)2氨基、氰基、硝基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基或(C1-C6)醯氨基取代；或R4為(C3-C10)環烷基，其中環烷基基團任選被氘、羥基、氨基、三氟甲基、(C1-C6)醯氧基、(C1-C6)醯氨基、(C1-C6)烷基氨基、((C1-C6)烷基)2氨基、氰基、氰基(C1-C6)烷基、三氟甲基(C1-C6)烷基、硝基、硝基(C1-C6)烷基或(C1-C6)醯氨基取代；R5為(C2-C9)雜環烷基，其中雜環烷基基團必須被一至五個羧基、氰基、氨基、氘、羥基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、滷素、(C1-C6)醯基、(C1-C6)烷基氨基、氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基-CO-NH、(C1-C6)烷基氨基-CO-、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)烷基氨基、氨基(C1-C6)烷基、羥基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、(C1-C6)醯氧基(C1-C6)烷基、硝基、氰基(C1-C6)烷基、滷代(C1-C6)烷基、硝基(C1-C6)烷基、三氟甲基、三氟甲基(C1-C6)烷基、(C1-C6)醯氨基、(C1-C6)醯氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)醯氨基、氨基(C1-C6)醯基、氨基(C1-C6)醯基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)醯基、((C1-C6)烷基)2氨基(C1-C6)醯基、R15R16N-CO-O-、R15R16N-CO-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-S(O)m、R15R16NS(O)m、R15R16NS(O)m(C1-C6)烷基、R15S(O)mR16N、R15S(O)mR16N(C1-C6)烷基取代，其中m為0、1或2，並且R15和R16各自獨立地選自氫或(C1-C6)烷基；或下式的基團 其中a為0、1、2、3或4；b、c、e、f及g各自獨立地為0或1；d為0、1、2或3；X為S(O)n其中n為0、1或2；氧、羰基或-C(＝N-氰基)-；Y為S(O)n其中n為0、1或2；或羰基；並且Z為羰基、C(O)O-、C(O)NR-或S(O)n其中n為0、1或2；R6、R7、R8、R9、R10及R11各自獨立地選自由氫或(C1-C6)烷基組成的組，(C1-C6)烷基任選被氘、羥基、氨基、三氟甲基、(C1-C6)醯氧基、(C1-C6)醯氨基、(C1-C6)烷基氨基、((C1-C6)烷基)2氨基、氰基、氰基(C1-C6)烷基、三氟甲基(C1-C6)烷基、硝基、硝基(C1-C6)烷基或(C1-C6)醯氨基取代；R12為羧基、氰基、氨基、氧、氘、羥基、三氟甲基、(C1-C6)烷基、三氟甲基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、滷素、(C1-C6)醯基、(C1-C6)烷基氨基、((C1-C6)烷基)2氨基、氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基-CO-NH、(C1-C6)烷基氨基-CO-、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)烷基氨基、羥基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、(C1-C6)醯氧基(C1-C6)烷基、硝基、氰基(C1-C6)烷基、滷代(C1-C6)烷基、硝基(C1-C6)烷基、三氟甲基、三氟甲基(C1-C6)烷基、(C1-C6)醯氨基、(C1-C6)醯氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)醯氨基、氨基(C1-C6)醯基、氨基(C1-C6)醯基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)醯基、((C1-C6)烷基)2氨基(C1-C6)醯基、R15R16N-CO-O-、R15R16N-CO-(C1-C6)烷基、R15C(O)NH、R15OC(O)NH、R15NHC(O)NH、(C1-C6)烷基-S(O)m、(C1-C6)烷基-S(O)m-(C1-C6)烷基、R15R16NS(O)m、R15R16NS(O)m(C1-C6)烷基、R15S(O)mR16N、R15S(O)mR16N(C1-C6)烷基，其中m為0、1或2，並且R15和R16各自獨立地選自氫或(C1-C6)烷基；R2及R3各自獨立地選自由氫、氘、氨基、滷素、羥基、硝基、羧基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、三氟甲基、三氟甲氧基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C3-C10)環烷基組成的組，其中烷基、烷氧基或環烷基基團任選被一至三個選自滷素、羥基、羧基、氨基(C1-C6)烷基硫基、(C1-C6)烷基氨基、((C1-C6)烷基)2氨基、(C5-C9)雜芳基、(C2-C9)雜環烷基、(C3-C9)環烷基或(C6-C10)芳基的基團取代；或R2及R3各自獨立地為(C3-C10)環烷基、(C3-C10)環烷氧基、(C1-C6)烷基氨基、((C1-C6)烷基)2氨基、(C6-C10)芳基氨基、(C1-C6)烷基硫基、(C6-C10)芳基硫基、(C1-C6)烷基亞磺醯基、(C6-C10)芳基亞磺醯基、(C1-C6)烷基磺醯基、(C6-C10)芳基磺醯基、(C1-C6)醯基、(C1-C6)烷氧基-CO-NH-、(C1-C6)烷氨基-CO-、(C5-C9)雜芳基、(C2-C9)雜環烷基或(C6-C10)芳基，其中雜芳基、雜環烷基及芳基基團任選被一至三個滷素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-CO-NH-、(C1-C6)烷氧基-CO-NH-、(C1-C6)烷基-CO-NH-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基-CO-NH-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基-CO-NH-(C1-C6)烷氧基、羧基、羧基(C1-C6)烷基、羧基(C1-C6)烷氧基、苄氧基羰基(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基羰基(C1-C6)烷氧基、(C6-C10)芳基、氨基、氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基羰基氨基、(C6-C10)芳基(C1-C6)烷氧基羰基氨基、(C1-C6)烷基氨基、((C1-C6)烷基)2氨基、(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基、((C1-C6)烷基)2氨基(C1-C6)烷基、羥基、(C1-C6)烷氧基、羧基、羧基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基羰基、(C1-C6)烷氧基羰基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基-CO-NH-、(C1-C6)烷基-CO-NH-、氰基、(C5-C9)雜環烷基、氨基-CO-NH-、(C1-C6)烷基氨基-CO-NH-、((C1-C6)烷基)2氨基-CO-NH-、(C6-C10)芳基氨基-CO-NH-、(C5-C9)雜芳基氨基-CO-NH-、(C1-C6)烷基氨基-CO-NH-(C1-C6)烷基、((C1-C6)烷基)2氨基-CO-NH-(C1-C6)烷基、(C6-C10)芳基氨基-CO-NH-(C1-C6)烷基、(C5-C9)雜芳基氨基-CO-NH-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基磺醯基、(C1-C6)烷基磺醯氨基、(C1-C6)烷基磺醯氨基(C1-C6)烷基、(C6-C10)芳基磺醯基、(C6-C10)芳基磺醯氨基、(C6-C10)芳基磺醯氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基磺醯氨基、(C1-C6)烷基磺醯氨基(C1-C6)烷基、(C5-C9)雜芳基或(C2-C9)雜環烷基取代。
發明詳述下列反應方案舉例說明本發明化合物的製備。除非另有說明，否則反應方案中R2、R3、R4及R5及其伴隨的論述如上述定義。
製備A
製備B
方案1
方案2
方案3 在製備A的反應1中，通過使XXI與N-氯琥珀醯亞胺、N-溴琥珀醯亞胺或N-碘琥珀醯亞胺反應，將式XXI的4-氯吡咯並[2，3-d]嘧啶化合物，其中R為氫或保護基團，例如苯磺醯基或苄基，轉變為式XX的4-氯-5-滷代吡咯並[2，3-d]嘧啶化合物，其中Y為氯、溴或碘。將反應混合物在氯仿中加熱至回流約1小時至3小時的時間，優選約1小時。或者，在製備A的反應1中，通過使XXI與溶於硫酸的硝酸於約-10℃至約10℃的溫度(優選約0℃)下反應約5分鐘至15分鐘(優選約10分鐘)的時間，而將XXI的4-氯吡咯並[2，3-d]嘧啶，其中R為氫，轉變為對應的式XX的4-氯-5-硝基吡咯並[2，3-d]嘧啶，其中Y為硝基。通過在本領域的技術人員已知的各種條件下，例如鈀氫解或氯化錫(IV)及鹽酸下，使式XXI反應，將XXI的化合物，其中Y為硝基，轉變為對應的式XX的4-氯-5-氨基吡咯並[2，3-d]嘧啶，其中Y為氨基。
在製備A的反應2中，通過用N-丁基鋰在約-78℃的溫度下處理XX，並將所形成的二陰離子中間體與烷基滷化物或苄基滷化物在介於-78℃至室溫的溫度(優選室溫)下反應，而將式XX的4-氯-5-滷代吡咯並[2，3-d]嘧啶化合物，其中R為氫，轉變為對應的式XIX化合物，其中R2為(C1-C6)烷基或苄基。或者，將所生成的二陰離子與分子氧反應形成對應的式XIX的4-氯-5-羥基吡咯並[2，3-d]嘧啶化合物，其中R2為羥基。通過用N-丁基鋰在約-78℃的溫度下處理XX，接著於約-78℃的溫度下加入氯化鋅，將式XX的化合物，其中Y為溴或碘及R為苯磺酸，轉變為式XIX的化合物，其中R2為(C6-C12)芳基或乙烯基。然後將所形成的對應有機鋅中間體在催化量的鈀的存在下，與芳基碘化物或乙烯碘反應。將反應混合物於介於約50℃至約80℃，優選約70℃的溫度下，攪拌約1小時至約3小時，優選約1小時的時間。
在製備A的反應3中，通過用N-丁基鋰、二異丙胺鋰或氫化鈉，於約-78℃的溫度下，在極性非質子溶劑(例如四氫呋喃)的存在下處理XIX，將式XIX的化合物轉變為對應的式XVI化合物。將所形成的陰離子中間體進一步與(a)烷基滷化物或苄基滷化物，於介於-78℃至室溫(優選-78℃)的溫度下反應，其中R3為烷基或苄基；(b)醛或酮，於介於約-78℃至室溫(優選-78℃)的溫度下反應，其中R3為烷氧基；並且(c)氯化鋅，於介於約-78℃至室溫(優選-78℃)的溫度下反應，然後並將所形成的對應有機鋅中間體與芳基碘或乙烯碘，於催化量的鈀的存在下反應。將生成的反應混合物於介於約50℃至約80℃，優選70℃的溫度下，攪拌約1小時至約3小時的時間，優選約1小時。或者，將所形的陰離子與分子氧反應形成對應的式XVI的4-氯-6-羥基吡咯並[2，3-d]嘧啶化合物，其中R3為羥基。
在製備B的反應1中，根據上述在製備A的反應3所描述的步驟，將式XXI的4-氯吡咯並[2，3-d]嘧啶化合物，轉變為對應的式XXII的化合物。
在製備B的反應2中，根據上述在製備A的反應1及2所描述的步驟，將式XXII化合物，轉變為對應的式XVI的化合物。
在方案1的反應1中，通過用苯磺醯氯、苄基氯或苄基溴，在鹼例如氫化鈉或碳酸鉀，以及極性非質子溶劑例如二甲基甲醯胺或四氫呋喃的存在下處理XVII，將式XVII的4-氯吡咯並[2，3-d]嘧啶化合物轉變為對應的式XVI化合物，其中R為苯磺醯基或苄基。將反應混合物於介於約0℃至約70℃，優選約30℃的溫度下，攪拌約1小時至約3小時，優選約2小時的時間。
在方案1的反應2中，通過將XVI與式HNR4R5的胺偶合，將式XVI的4-氯吡咯並[2，3-d]嘧啶化合物轉變為對應的式XV的4-氨基吡咯並[2，3-d]嘧啶化合物。該反應在醇類溶劑，如叔-丁醇、甲醇或乙醇或其它高沸點有機溶劑，例如二甲基甲醯胺、三乙胺、1，4-二烷或1，2-二氯乙烷中，並且在約60℃至約120℃的溫度，優選約80℃下進行。典型的反應時間介於約2小時至約48小時，優選約16小時。當R5為含有氮的雜環烷基基團時，每個氮必須受保護基團(例如苄基)保護。脫去R5保護基團是在不會影響吡咯並[2，3-d]嘧啶環上的R保護基，適合使用中的特定保護基的條件下進行的。脫去R5保護基(當為苄基時)，在醇類溶劑，例如乙醇中，並且在氫及催化劑，例如碳上氫氧化鈀的存在下進行。所形成的含有氮的R5雜環烷基基團可進一步與各種不同的式II的親電體反應。就尿素形成而言，將式II的親電體例如異氰酸酯、氨基甲酸酯及氨基甲醯氯與R5雜烷基基團中的氮於溶劑(例如乙腈或二甲基甲醯胺)中，於鹼(例如碳酸鈉或碳酸鉀)的存在下，於介於約20C至約100℃的溫度下反應約24小時至約72小時的時間。就醯胺和磺醯胺形成而言，將式II的親電體例如醯基氯及磺醯氯與R5雜烷基基團的氮於溶劑(例如二氯甲烷)中，於鹼(例如吡啶)的存在下，於環境溫度下反應約12小時至約24小時的時間。醯胺的形成，還可通過將羧酸與雜烷基基團在碳二亞胺例如1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺的存在下，於溶劑，例如二氯甲烷中，於環境溫度下反應12-24小時來進行。就烷基形成而言，將式II的親電體例如α，β-不飽和醯胺、酸類、腈類、酯類及α-滷代醯胺與R5雜烷基基團的氮於溶劑(例如甲醇)中，於環境溫度下反應約12小時至約18小時的時間。烷基的形成還可通過將醛類與雜烷基基團，在還原劑，例如氰基硼氫化鈉的存在下，於溶劑(例如甲醇)中，於環境溫度下反應約12小時至約18小時的時間來進行。
在方案1的反應3中，將保護基從式XV的化合物(其中R為苯磺醯基)中脫去，得到對應的式I化合物，是通過用鹼金屬鹼(例如氫氧化鈉或氫氧化鉀)，在醇溶劑中(例如甲醇或乙醇，或混合溶劑如醇/四氫呋喃或醇/水)處理XV進行的。該反應系在室溫進行約15分鐘至約1小時的時間。將保護基從式XV的化合物(其中R為苄基)中脫去，是通過用鈉在氨中，於約-78℃的溫度下處理XV約15分鐘至約1小時的時間進行的。
在方案2的反應1中，根據上述在方案1的反應2中所描述的步驟，將式XX的4-氯吡咯並[2，3-d]嘧啶化合物，轉變為對應的式XXIV的4-氨基吡咯並[2，3-d]嘧啶化合物。
在方案2的反應2中，將式XXIV的4-氨基-5-滷代吡咯並[2，3-d]嘧啶化合物(其中R為苯磺酸根且Z為溴或碘)，轉變為對應的式XXIII的化合物，是通過將XXIV與(a)芳基硼酸(當為R2芳基時)，在非質子溶劑(例如四氫呋喃或二烷)中，於催化量的鈀(0)的存在下，於介於約50℃至約100℃，優選約70℃的溫度下，反應約2小時至約48小時的時間；(b)炔類(當R2為炔基時)，在催化量的碘化銅(I)和鈀(0)的存在下及極性溶劑(例如二甲基甲醯胺)中，於室溫下，反應約1小時至約5小時，優選約3小時的時間；並且(c)烯類或苯乙烯類(當R2為乙烯基或苯乙烯基時)，於催化量的鈀的存在下，於二甲基甲醯胺、二烷或四氫呋喃中，於介於約80℃至約100℃，優選約100℃的溫度下，反應約2小時至約48小時，優選約48小時的時間，而進行的。
在方案2的反應3中，根據上述在製備A的反應3中所描述的步驟，將式XXIII的化合物，轉變為對應的式XV化合物。
在方案3的反應1中，根據上述在方案1的反應2中所描述的步驟，將式XVII的化合物，轉變為對應的式I化合物。
本質為鹼性的本發明化合物能與各種無機和有機酸形成各種不同的鹽類。雖然這樣的鹽類對給予的動物必須是藥學上可接受的，但通常在實踐中希望起初將本發明化合物以藥學上可接受的鹽類的形式從反應混合物分離，然後只需通過用鹼性試劑處理將後者轉變回遊離鹼化合物，並隨後將後者的游離鹼轉變為藥學上可接受的酸加成鹽。本發明鹼性化合物的酸加成鹽，可通過將該鹼性化合物用實質上等量的所選無機或有機酸，於水性溶劑介質中或於適合的有機溶劑，例如甲醇或乙醇中作用輕易地製備。小心地將溶劑蒸發時，則即輕易地得到所欲的固態鹽。該所欲的酸鹽還可通過向溶液中添加適當的無機或有機酸，從游離鹼的有機溶劑的溶液中沉澱出。
本質為酸性的那些本發明化合物能與各種藥理學上可接受的陽離子形成鹼鹽類。這樣的鹽類的實例包括鹼金屬或鹼土金屬鹽類，特別是鈉鹽及鉀鹽。這些鹽類都通過常規技術來製備。用作製備本發明的藥學上可接受的鹼鹽的試劑的化學鹼，為那些與本發明酸性化合物形成無毒鹼鹽的試劑。這樣的無毒鹼鹽包括那些從這類藥理學可接受的陽離子(例如鈉、鉀、鈣及鎂等)所衍生的鹽類。這些鹽類可通過將對應的酸性化合物用含有所欲的藥理學上可接受的陽離子的水性溶液處理，然後將生成的溶液蒸發至幹(優選在減壓下)而容易地製備。或者，其還可通過將酸性化合物的低級鏈烷醇溶液與所欲的鹼金屬醇類一起混合，然後以與前面相同的方法將生成的溶液蒸發至幹來製備。在該兩種情況的任一情況中，優選使用化學計量的試劑，以便確保反應完全及所欲的最終產物的最大產量。
本發明組合物還可以用常規的方法，使用一種或多種藥學上可接受的載體來配製。因此，本發明的活性化合物可配製成供口服、口腔內、鼻內、胃腸外(例如靜脈內、肌肉內或皮下)或直腸給藥，或呈適合以吸入或吹入給藥的形式。本發明活性化合物還可配製成供持續給藥。
就口服給藥而言，該藥物組合物可採用例如片劑或膠囊的形式，其通過常規方法與藥學上可接受的賦形劑例如粘合劑(例如預膠化的玉米澱粉、聚乙烯吡咯烷酮或羥丙基甲基纖維素)、填充劑(例如乳糖、微晶纖維素或磷酸鈣)、潤滑劑(例如硬脂酸鎂、滑石粉或矽石)、崩解劑(例如馬鈴薯澱粉或羥乙酸澱粉鈉)，或溼潤劑(例如月桂基硫酸鈉)。片劑可以本領域中熟知的方法包衣。口服給藥的液體製劑可以採用例如溶液、糖漿或懸浮液的形式，或它們可以乾燥產物的形式存在，供在使用前用水或其它適合的媒介物構成。這類液體製劑可通過常規的方法與藥學上可接受的添加劑(例如山梨醇糖漿、甲基纖維素或氫化過的食用油脂)、乳化劑(例如卵磷脂酯或阿拉伯膠)、非水性媒劑(例如杏仁油、油性酯類或乙醇)及防腐劑(例如對-羥基苯甲酸甲酯或丙酯，或山梨酸)來製備。
就含服給藥而言，該組合物可採用常規的方法配製成錠劑或錠劑的形式。
本發明的活性化合物可配製成供胃腸外注射給藥，其包括使用常規的導管插入技術或輸液方式。用於注射的製劑可以具有添加防腐劑的單位劑型的方式存在，例如安瓿或多劑量容器。組合物還可採用例如油性或水性媒介物中的懸浮劑、溶液或乳液，並可含有配製劑例如懸浮劑、穩定劑及/或分散劑。或者，該活性成份可為散劑的形式，供在使用前用適合的媒介物(例如無菌無熱源的水)重構。
本發明的活性化合物還可配製成直腸組合物，例如栓劑或灌腸劑，如含有常規栓劑基劑例如可可脂或其它甘油酯。
就鼻內給藥或吸入給藥而言，本發明的活性化合物方便地以溶液或懸浮液的形式由病人擠壓或泵送的泵噴霧容器來遞送，或是從加壓的容器或噴霧器中以氣溶膠噴霧形式提供，使用適合的推進劑，例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟呋喃、二氧化碳或其它適合的氣體。以加壓的氣溶膠而言，劑量單位可以通過供應閥來遞送計量的量而測定。該加壓的容器或噴霧器可含有活性化合物的溶液或懸浮液。用於吸入器或吹入器中的膠囊和藥筒(例如由明膠做成的)可配製成含有本發明化合物及適合的散劑基質(例如乳糖或澱粉)的混合散劑。
對於治療上述病況(例如類風溼性關節炎)而言，本發明活性化合物對一般成年人口服、胃腸外或口腔內給藥的建議劑量為每單位劑量0.1至1000mg的活性成份，其可以例如每天給予1至4次。
用於治療一般成年人的上述所指病況(例如哮喘)的氣溶膠製劑，優選被這樣安排。以致每次計量的劑量或「噴霧」的氣溶膠含有20μg至1000μg的本發明化合物。氣溶膠的每日總劑量將在介於0.1mg至1000mg的範圍內。每天可分幾次給藥，例如2、3、4或8次，每次給予例如1、2或3份劑量。
式(I)化合物可以藥學上可接受的形式單獨或與一種或多種其它調節哺乳動物免疫系統的藥劑或與抗炎藥劑組合給藥，該藥劑可包括(但不限於)環孢黴素A(例如山地明(Sandimmune)或新山地明(Neoral))、FK-506(他克莫司)、來氟米特、脫氧精胍菌素、麥考酚酸酯(例如山喜多(Cellcept))、硫唑嘌呤(例如移護寧(Imuran))、達克珠單抗(例如賽尼哌(Zenapax))、OKT3(例如單克隆抗體(Orthoclone))、AtGam、阿司匹林、對乙醯氨基酚、布洛芬、奈普生、吡羅昔康及抗炎類固醇(例如潑尼松龍或地塞米松)；並且這些藥劑可作為相同或分開劑型的一部分，根據標準的藥學實踐，經由相同或不同的給藥路徑，於相同或不同的時間來給予。
在手術後的48小時內，每12小時以0.10-0.15mg/kg體重口服給予FK-506(他克莫司)。以血清中他克莫司的波谷濃度來監測劑量。
在手術後的48小時內，每12小時以5mg/kg體重口服給予環孢黴素A(例如山地明的口服或靜脈內製劑，或新山地明的口服溶液或膠囊)。以血液環孢黴素A波谷濃度來監測劑量。
活性藥劑可根據本領域的普通技術人員所熟知的方法來配製成供持續遞送。這類製劑的實例可在美國專利3,538,214、4,060,598、4,173,626、3,119,742及3,492,397中找到。
式I化合物或其藥學上可接受的鹽的抑制Janus激酶3的能力，並且因此證實其治療特徵為Janus激酶3的疾病或病況的有效性，由下列體外分析試驗所示。
生物分析JAK3(JH1GST)酶分析
JAK3激酶分析利用以親和層析法於穀胱甘肽-瓊脂糖凝膠上純化，表達於杆狀病毒感染的SF9細胞的蛋白質(GST和人類JAK3的催化結構域的融合蛋白)。反應的底物為聚穀氨酸-酪氨酸(PGT(4∶1)，Sigma目錄號#P0275)，以100μg/ml塗覆於Nunc Maxi Sorp板上，於37℃放置隔夜。塗覆後的第二天早晨，將所述板衝洗三次並向含有100μl激酶緩衝液(50mM HEPES，pH 7.3，125mM NaCl，24mMMgCl2)+0.2uM ATP+1mM原釩酸鈉)的孔中加入JAK3。於室溫下將該反應進行30分鐘，並再將板衝洗三次。利用抗磷酸酪氨酸抗體(ICN PY20，cat.#69-151-1)，以標準的ELISA分析來定量所給定的孔中磷酸化酪氨酸的水平。
人類IL-2依賴T-細胞胚細胞增生作用的抑制本篩選測量化合物體外對IL-2依賴T-細胞胚細胞增生作用的抑制作用。因為經由IL-2受體傳遞信號需要JAK-3，因此JAK-3的細胞活性抑制劑應可抑制IL-2依賴T-細胞胚細胞增生作用。
本次分析的細胞是從新鮮的人類血液中分離出的。使用AccuspinSystem-Histopaque-1077(Sigma # A7054)將單核細胞分離後，使用Lympho-Kwik T(One Lambda，Inc.，目錄號#LK-50T)以負選擇分離原始的人類T-細胞。將T-細胞以1-2×106/ml置於培養基(RPMI+10％經熱滅活的胎牛血清(Hyclone目錄號# A-1111-L)+1％青黴素/鏈黴素(Gibco))中培養，並加入10ug/ml PHA(Murex Diagnostics，目錄號#HA 16))誘發增生。於37℃、5％CO2下培養3天後，將培養基中的細胞衝洗三次，再懸浮在培養基加上100單位/ml的人類重組IL-2(RDSystems，目錄號# 202-IL)中至密度為1-2×106細胞/ml。1星期後該細胞成為IL-2依賴型，並可以等體積的培養基+100單位/ml的IL-2每星期餵養二次，維持直到三個星期。
為分析試驗化合物抑制IL-2依賴T-細胞增生的能力，將IL-2依賴細胞衝洗三次，再懸浮於培養基中，然後植入(50,000細胞/每孔/0.1ml)平底96孔的微量滴定板(Falcon # 353075)中。從溶於DMSO的試驗化合物的10mM儲存液中，由10uM開始將化合物的連續2-折稀釋液一式三份加到孔中。一小時後，將10單位/ml的IL-2加到每個試驗孔中。然後將板於37℃、5％CO2下培養72小時。然後將板用3H-胸腺嘧啶(0.5uCi/每孔)(NEN目錄號#NET-027A)脈衝，並再培養18小時。然後以96-孔板收集器收集培養板，並通過在Packard Top Count閃爍計數儀上計數，來測定結合到增生細胞中的3H-胸腺嘧啶的量。以增生的％抑制對試驗化合物的濃度製圖，來分析數據。從該圖中測定IC50值(uM)。
下列實施例說明本發明化合物的製備，但不限於其細節內容。熔點未經校正。NMR數據以百萬分之數(δ)表示，並參照樣本溶劑(除非另有說明，否則為氘氯仿)的氘鎖峰信號。市售的試劑可直接使用不需要進一步純化。THF是指四氫呋喃。DMF是指N，N-二甲基甲醯胺。低解析質譜(LRMS)利用化學離子化作用(銨)記錄在Hewlett Packard5989上，或使用50/50的乙腈/水混合物及0.1％甲酸為離子化劑記錄在Fisons(或Micro Mass)大氣壓化學電離(APCI)平臺上。室溫或環境溫度是指20-25℃。
實例11-{4-甲基-3-[甲基-(7H-吡咯並[2，3-d]嘧啶-4-基)-氨基]-哌啶-1-基}-乙酮方法A(1-苄基-4-甲基-哌啶-3-基)-甲基-胺向攪拌中的、溶於23mL 2M甲基胺的四氫呋喃中的1-苄基-4-甲基-哌啶-3-酮(2.3克，11.5mmol)溶液中，加入1.4mL(23mmol)的乙酸，並將生成的混合物置於密封管中於室溫下攪拌16小時。其中1-苄基-4-甲基-哌啶-3-酮是以Iorio，M.A.及Damia，G.，Tetrahedron，26，5519(1970)及Grieco等人，Journal of the American ChemicalSociety，107，1768(1985)(修正過，使用5％甲醇作為共溶劑)的方法製備的，該兩份參考文獻其全部的內容以引用的方式併入本文中。加入三乙醯氧基硼氫化鈉(4.9克，23mmol)，並將該新的混合物置於密封管中於室溫下攪拌24小時，那時，加入1N的氫氧化鈉(50mL)猝滅反應。然後以3×80mL乙醚萃取反應混合物，將合併的乙醚層以硫酸鈉(Na2SO4)乾燥並真空濃縮至幹，得到1.7克(69％)白色固體形式的標題化合物。LRMS219.1(M+1)。
方法B(1-苄基-4-甲基-哌啶-3-基)-甲基-(7H-吡咯並-[2，3-d]嘧啶-4-基)-胺將4-氯吡咯並[2，3-d]嘧啶(2.4克，15.9mmol)及方法A的產物(1.7克，7.95mmol)溶於2當量的三乙胺的溶液，置於密封管中於100℃加熱3天。其中4-氯吡咯並[2，3-d]嘧啶是以Davoll，J.Am.Chem.Soc.，82，131(1960)的方法製備的，其全部的內容以引用的方式併入本文中。冷卻至室溫後減壓濃縮，將殘餘物以急驟色譜法(二氧化矽；3％甲醇溶於二氯甲烷中)純化，得到1.3克(50％)無色油狀物的標題化合物。LRMS336.1(M+1)。
方法C甲基-(4-甲基-哌啶-3-基)-(7H-吡咯並[2，3-d]-嘧啶-4-基)-胺向溶於15mL乙醇中的方法B的產物(0.7克，2.19mmol)中加入1.5mL 2N的鹽酸，並通入氮氣將反應混合物脫氣。然後向反應混合物中加入0.5克的20％碳上氫氧化鈀(50％水)(Aldrich)，並將生成的混合物於50psi的氫氣壓及室溫下震蕩(Parr-震蕩器)2天。將以硅藻土過濾的反應混合物真空濃縮至幹，並以急驟色譜法(二氧化矽；5％甲醇溶於二氯甲烷中)純化殘餘物，得到0.48克(90％)的標題化合物。LRMS246.1(M+1)。
方法D1-{4-甲基-3-[甲基-(7H-吡咯並[2，3-d]嘧啶-4-基)-氨基]-哌啶-1-基}-乙酮向攪拌中的、溶於5mL的10∶1二氯甲烷/吡啶的方法C產物(0.03克，0.114mmol)的溶液中，加入(0.018克，0.228mmol)的乙醯氯，並將生成的混合物於室溫下攪拌18小時。然後將反應混合物分配於二氯甲烷及飽和碳酸氫鈉(NaHCO3)之間。以飽和的NaHCO3再次衝洗有機層，以硫酸鈉乾燥並真空濃縮至幹。以製備性薄層色譜法(PTLC)(二氧化矽；4％甲醇溶於二氯甲烷中)純化殘餘物，得到0.005mg(15％)無色油狀物的標題化合物。LRMS288.1(M+1)。
實施例2-26的標題化合物是以類似實施例1中所描述的方法製備的。
實施例2[1-(2-氨基-乙磺醯基)-4-甲基-哌啶-3-基]-甲基-(7H-吡咯並[2，3-d]嘧啶-4-基)-胺[1-(2-氨基-乙磺醯基)-4-甲基-哌啶-3-基]-甲基-胺。LRMS353。
實施例3(1-乙磺醯基-4-甲基-哌啶-3-基)-甲基-(7H-吡咯並[2，3-d]嘧啶-4-基)-胺(1-乙磺醯基-4-甲基-哌啶-3-基)-甲基-胺。LRMS338。
實施例4[1-(丁烷-1-磺醯基)-4-甲基-哌啶-3-基]-甲基-(7H-吡咯並[2，3-d]嘧啶-4-基)-胺[1-(丁烷-1-磺醯基)-4-甲基-哌啶-3-基]-甲基-胺。LRMS366。
實施例54-甲基-3-[甲基-(7H-吡咯並[2，3-d]嘧啶-4-基)-氨基]-哌啶-1-羧酸異丁酯4-甲基-3-甲基氨基-哌啶-1-羧酸異丁酯。LRMS346。
實施例6
N-(2-{4-甲基-3-[甲基-(7H-吡咯並[2，3-d]嘧啶-4-基)-氨基]-哌啶-1-磺醯基}-乙基)-丙醯胺N-[2-(4-甲基-3-甲基氨基-哌啶-1-磺醯基)-乙基]-丙醯胺。LRMS409。
實施例7(2-{4-甲基-3-[甲基-(7H-吡咯並[2，3-d]嘧啶-4-基)-氨基]-哌啶-1-磺醯基}-乙基)-氨基甲酸甲酯[2-(4-甲基-3-甲基氨基-哌啶-1-磺醯基)-乙基]-氨基甲酸甲酯。LRMS411。
實施例8N-(2-{4-甲基-3-[甲基-(7H-吡咯並[2，3-d]嘧啶-4-基)-氨基]-哌啶-1-磺醯基}-乙基)-異丁醯胺N-[2-(4-甲基-3-甲基氨基-哌啶-1-磺醯基)-乙基]-異丁醯胺。LRMS423。
實施例9(1-甲磺醯基-哌啶-3-基)-甲基-(7H-吡咯並[2，3-d]-嘧啶-4-基)-胺(1-甲磺醯基-哌啶-3-基)-甲基-胺。LRMS310。
實施例10(1-乙磺醯基-哌啶-3-基)-甲基-(7H-吡咯並-[2，3-d]嘧啶4-基)-胺(1-乙磺醯基-哌啶-3-基)-甲基-胺。LRMS324。
實施例11甲基-[1-(丙烷-1-磺醯基)-哌啶-3-基]-(7H-吡咯並-嘧啶-4-基)-胺(1-丙基磺醯基-哌啶-3-基)-甲基-胺。LRMS338。
實施例12[1-(丁-1-磺醯基)-哌啶-3-基]-甲基-(7H-吡咯並-[2，3-d]嘧啶-4-基)-胺(1-丁基磺醯基-哌啶-3-基)-甲基-胺。LRMS352。
實施例132，2-二甲基-N-(2-{4-甲基-3-[甲基-(7H-吡咯並[2，3-d]-嘧啶-4-基)-氨基]-哌啶-1-磺醯基}-乙基)-丙醯胺2，2-二甲基-N-[2-(4-甲基-3-甲基氨基-哌啶-1-磺醯基)-乙基]-丙醯胺。LRMS437。
實施例143-{4-甲基-3-[甲基-(7H-吡咯並[2，3-d]嘧啶-4-基)-氨基]-哌啶-1-基}-3-氧代-丙腈3-(4-甲基-3-甲基氨基-哌啶-1-基)-3-氧代-丙腈。LRMS313。
實施例15(3-{4-甲基-3-[甲基-(7H-吡咯並[2，3-d]嘧啶-4-基)-氨基]-哌啶-1-基}-3-氧代-丙基)-氨基甲酸叔丁酯[3-(4-甲基-3-甲基氨基-哌啶-1-基)-3-氧代-丙基]-氨基甲酸叔丁酯。LRMS417。
實施例16甲基-[4-甲基-1-(丙烷-1-磺醯基)-哌啶-3-基]-(7H-吡咯並[2，3-d]嘧啶-4-基)-胺甲基-[4-甲基-1-(丙烷-1-磺醯基)-哌啶-3-基]-胺。LRMS352。
實施例173-氨基-1-{4-甲基-3-[甲基-(7H-吡咯並[2，3-d]嘧啶-4-基)-氨基]-哌啶-1-基}-丙-1-酮3-氨基-1-(4-甲基-3-甲基氨基-哌啶-1-基)-丙-1-酮。LRMS317。
實施例182-甲氧基-1-{4-甲基-3-[甲基-(7H-吡咯並[2，3-d]嘧啶-4-基)-氨基]-哌啶-1-基}-乙酮2-甲氧基-1-(4-甲基-3-甲基氨基-哌啶-1-基)-乙酮。LRMS318。
實施例192-二甲基氨基-1-{4-甲基-3-[甲基-(7H-吡咯並[2，3-d]嘧啶-4-基)-氨基]-哌啶-1-基}-乙酮2-二甲基氨基-1-(4-甲基-3-甲基氨基-哌啶-1-基)-乙酮。LRMS331。
實施例20(3-{4-甲基-3-[甲基-(7H-吡咯並[2，3-d]嘧啶-4-基)-氨基]-哌啶-1-基}-3-氧代-丙基)-氨基甲酸叔丁酯[3-(4-甲基-3-甲基氨基-哌啶-1-基)-3-氧代-丙基]-氨基甲酸叔丁酯。LRMS417。
實施例213，3，3-三氟-1-{4-甲基-3-[甲基-(7H-吡咯並[2，3-d]嘧啶-4-基)-氨基]-哌啶-1-基}-丙-1-酮3，3，3-三氟-1-(4-甲基-3-甲基氨基-哌啶-1-基)-丙-1-酮。
實施例22
N-(2-{4-甲基-3-[甲基-(7H-吡咯並[2，3-d]嘧啶-4-基)-氨基]-哌啶-1-基}-2-氧代-乙基)-乙醯胺N-[2-(4-甲基-3-甲基氨基-哌啶-1-基)-2-氧代-乙基]-乙醯胺。LRMS345。
實施例233-乙氧基-1-{4-甲基-3-[甲基-(7H-吡咯並[2，3-d]嘧啶-4-基)-氨基]-哌啶-1-基}-丙-1-酮3-乙氧基-1-(4-甲基-3-甲基氨基-哌啶-1-基)-丙-1-酮。LRMS346。
實施例244-甲基-3-[甲基-(7H-吡咯並[2，3-d]嘧啶-4-基)-氨基]-哌啶-1-羧酸甲醯胺4-甲基-3-甲基氨基-哌啶-1-羧酸甲醯胺。LRMS303。
實施例254-甲基-3-[甲基-(7H-吡咯並[2，3-d]嘧啶-4-基)-氨基]-哌啶-1-羧酸二乙醯胺4-甲基-3-甲基氨基-哌啶-1-羧酸二乙醯胺。LRMS345。
實施例26甲基-[4-甲基-1-(2-甲基氨基-乙磺醯基)-哌啶-3-基]-(7H-吡咯並[2，3-d]嘧啶-4-基)-胺甲基-[4-甲基-1-(2-甲基氨基-乙磺醯基)-哌啶-3-基]-胺。LRMS367。
權利要求
1.治療或預防哺乳動物，包括人類中的慢性心臟移植排斥的方法，該方法包括對所述哺乳動物給予在治療該病況中有效的量的下式化合物 或其藥學上可接受的鹽；其中R1為下式的基團 其中y為0、1或2；R4選自由氫、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基磺醯基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基組成的組，其中烷基、烯基及炔基基團任選被氘、羥基、氨基、三氟甲基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C6)醯氧基、(C1-C6)烷基氨基、((C1-C6)烷基)2氨基、氰基、硝基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基或(C1-C6)醯氨基取代；或R4為(C3-C10)環烷基，其中該環烷基基團任選被氘、羥基、氨基、三氟甲基、(C1-C6)醯氧基、(C1-C6)醯氨基、(C1-C6)烷基氨基、((C1-C6)烷基)2氨基、氰基、氰基(C1-C6)烷基、三氟甲基(C1-C6)烷基、硝基、硝基(C1-C6)烷基或(C1-C6)醯氨基取代；R5為(C2-C9)雜環烷基，其中該雜環烷基基團必須經一至五個羧基、氰基、氨基、氘、羥基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、滷素、(C1-C6)醯基、(C1-C6)烷基氨基、氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基-CO-NH、(C1-C6)烷基氨基-CO-、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)烷基氨基、氨基(C1-C6)烷基、羥基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、(C1-C6)醯氧基(C1-C6)烷基、硝基、氰基(C1-C6)烷基、滷代(C1-C6)烷基、硝基(C1-C6)烷基、三氟甲基、三氟甲基(C1-C6)烷基、(C1-C6)醯氨基、(C1-C6)醯氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)醯氨基、氨基(C1-C6)醯基、氨基(C1-C6)醯基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)醯基、((C1-C6)烷基)2氨基(C1-C6)醯基、R15R16N-CO-O-、R15R16N-CO-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-S(O)m、R15R16NS(O)m、R15R16NS(O)m(C1-C6)烷基、R15S(O)mR16N、R15S(O)mR16N(C1-C6)烷基取代，其中m為0、1或2且R15及R16各自獨立地選自氫或(C1-C6)烷基；或下式的基團 其中a為0、1、2、3或4；b、c、e、f及g各自獨立地為0或1；d為0、1、2或3；X為S(O)n，其中n為0、1或2；氧、羰基或-C(＝N-氰基)-；Y為S(O)n，其中n為0、1或2；或羰基；並且Z為羰基、C(O)O-、C(O)NR-或S(O)n，其中n為0、1或2；R6、R7、R8、R9、R10及R11各自獨立地選自由氫或(C1-C6)烷基組成的組，(C1-C6)烷基任選被氘、羥基、氨基、三氟甲基、(C1-C6)醯氧基、(C1-C6)醯氨基、(C1-C6)烷基氨基、((C1-C6)烷基)2氨基、氰基、氰基(C1-C6)烷基、三氟甲基(C1-C6)烷基、硝基、硝基(C1-C6)烷基或(C1-C6)醯氨基取代；R12為羧基、氰基、氨基、氧、氘、羥基、三氟甲基、(C1-C6)烷基、三氟甲基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、滷素、(C1-C6)醯基、(C1-C6)烷基氨基、((C1-C6)烷基)2氨基、氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基-CO-NH、(C1-C6)烷基氨基-CO-、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)烷基氨基、羥基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、(C1-C6)醯氧基(C1-C6)烷基、硝基、氰基(C1-C6)烷基、滷代(C1-C6)烷基、硝基(C1-C6)烷基、三氟甲基、三氟甲基(C1-C6)烷基、(C1-C6)醯氨基、(C1-C6)醯氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)醯氨基、氨基(C1-C6)醯基、氨基(C1-C6)醯基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)醯基、((C1-C6)烷基)2氨基(C1-C6)醯基、R15R16N-CO-O-、R15R16N-CO-(C1-C6)烷基、R15C(O)NH、R15OC(O)NH、R15NHC(O)NH、(C1-C6)烷基-S(O)m、(C1-C6)烷基-S(O)m-(C1-C6)烷基、R15R16NS(O)m、R15R16NS(O)m(C1-C6)烷基、R15S(O)mR16N、R15S(O)mR16N(C1-C6)烷基，其中m為0、1或2，並且R15及R16各自獨立地選自氫或(C1-C6)烷基；R2及R3各自獨立地選自由氫、氘、氨基、滷素、羥基、硝基、羧基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、三氟甲基、三氟甲氧基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C3-C10)環烷基組成的組，其中烷基、烷氧基或環烷基基團任選被一至三個選自滷素、羥基、羧基、氨基(C1-C6)烷基硫基、(C1-C6)烷基氨基、((C1-C6)烷基)2氨基、(C5-C9)雜芳基、(C2-C9)雜環烷基、(C3-C9)環烷基或(C6-C10)芳基的基團取代；或R2及R3各自獨立地為(C3-C10)環烷基、(C3-C10)環烷氧基、(C1-C6)烷基氨基、((C1-C6)烷基)2氨基、(C6-C10)芳基氨基、(C1-C6)烷基硫基、(C6-C10)芳基硫基、(C1-C6)烷基亞磺醯基、(C6-C10)芳基亞磺醯基、(C1-C6)烷基磺醯基、(C6-C10)芳基磺醯基、(C1-C6)醯基、(C1-C6)烷氧基-CO-NH-、(C1-C6)烷氨基-CO-、(C5-C9)雜芳基、(C2-C9)雜環烷基或(C6-C10)芳基，其中雜芳基、雜環烷基及芳基基團任選被一至三個滷素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-CO-NH-、(C1-C6)烷氧基-CO-NH-、(C1-C6)烷基-CO-NH-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基-CO-NH-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基-CO-NH-(C1-C6)烷氧基、羧基、羧基(C1-C6)烷基、羧基(C1-C6)烷氧基、苄氧基羰基(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基羰基(C1-C6)烷氧基、(C6-C10)芳基、氨基、氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基羰基氨基、(C6-C10)芳基(C1-C6)烷氧基羰基氨基、(C1-C6)烷基氨基、((C1-C6)烷基)2氨基、(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基、((C1-C6)烷基)2氨基(C1-C6)烷基、羥基、(C1-C6)烷氧基、羧基、羧基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基羰基、(C1-C6)烷氧基羰基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基-CO-NH-、(C1-C6)烷基-CO-NH-、氰基、(C5-C9)雜環烷基、氨基-CO-NH-、(C1-C6)烷基氨基-CO-NH-、((C1-C6)烷基)2氨基-CO-NH-、(C6-C10)芳基氨基-CO-NH-、(C5-C9)雜芳基氨基-CO-NH-、(C1-C6)烷基氨基-CO-NH-(C1-C6)烷基、((C1-C6)烷基)2氨基-CO-NH-(C1-C6)烷基、(C6-C10)芳基氨基-CO-NH-(C1-C6)烷基、(C5-C9)雜芳基氨基-CO-NH-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基磺醯基、(C1-C6)烷基磺醯氨基、(C1-C6)烷基磺醯氨基(C1-C6)烷基、(C6-C10)芳基磺醯基、(C6-C10)芳基磺醯氨基、(C6-C10)芳基磺醯氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基磺醯氨基、(C1-C6)烷基磺醯氨基(C1-C6)烷基、(C5-C9)雜芳基或(C2-C9)雜環烷基取代。
2.治療或預防哺乳動物，包括人類中的慢性肺移植排斥的方法，該方法包括對所述哺乳動物給予在治療該病況中有效的量的下式化合物 或其藥學上可接受的鹽；其中R1為下式的基團 其中y為0、1或2；R4選自由氫、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基磺醯基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基組成的組，其中烷基、烯基及炔基基團任選被氘、羥基、氨基、三氟甲基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C6)醯氧基、(C1-C6)烷基氨基、((C1-C6)烷基)2氨基、氰基、硝基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基或(C1-C6)醯氨基取代；或R4為(C3-C10)環烷基，其中該環烷基基團任選被氘、羥基、氨基、三氟甲基、(C1-C6)醯氧基、(C1-C6)醯氨基、(C1-C6)烷基氨基、((C1-C6)烷基)2氨基、氰基、氰基(C1-C6)烷基、三氟甲基(C1-C6)烷基、硝基、硝基(C1-C6)烷基或(C1-C6)醯氨基取代；R5為(C2-C9)雜環烷基，其中雜環烷基基團必須經一至五個羧基、氰基、氨基、氘、羥基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、滷素、(C1-C6)醯基、(C1-C6)烷基氨基、氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基-CO-NH、(C1-C6)烷基氨基-CO-、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)烷基氨基、氨基(C1-C6)烷基、羥基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、(C1-C6)醯氧基(C1-C6)烷基、硝基、氰基(C1-C6)烷基、滷代(C1-C6)烷基、硝基(C1-C6)烷基、三氟甲基、三氟甲基(C1-C6)烷基、(C1-C6)醯氨基、(C1-C6)醯氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)醯氨基、氨基(C1-C6)醯基、氨基(C1-C6)醯基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)醯基、((C1-C6)烷基)2氨基(C1-C6)醯基、R15R16N-CO-O-、R15R16N-CO-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-S(O)m、R15R16NS(O)m、R15R16NS(O)m(C1-C6)烷基、R15S(O)mR16N、R15S(O)mR16N(C1-C6)烷基取代，其中m為0、1或2且R15及R16各自獨立地選自氫或(C1-C6)烷基；或下式的基團 其中a為0、1、2、3或4；b、c、e、f及g各自獨立地為0或1；d為0、1、2或3；X為S(O)n，其中n為0、1或2；氧、羰基或-C(＝N-氰基)-；Y為S(O)n，其中n為0、1或2；或羰基；並且Z為羰基、C(O)O-、C(O)NR-或S(O)n，其中n為0、1或2；R6、R7、R8、R9、R10及R11各自獨立地選自由氫或(C1-C6)烷基組成的組，(C1-C6)烷基任選被氘、羥基、氨基、三氟甲基、(C1-C6)醯氧基、(C1-C6)醯氨基、(C1-C6)烷基氨基、((C1-C6)烷基)2氨基、氰基、氰基(C1-C6)烷基、三氟甲基(C1-C6)烷基、硝基、硝基(C1-C6)烷基或(C1-C6)醯氨基取代；R12為羧基、氰基、氨基、氧、氘、羥基、三氟甲基、(C1-C6)烷基、三氟甲基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、滷素、(C1-C6)醯基、(C1-C6)烷基氨基、((C1-C6)烷基)2氨基、氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基-CO-NH、(C1-C6)烷基氨基-CO-、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)烷基氨基、羥基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、(C1-C6)醯氧基(C1-C6)烷基、硝基、氰基(C1-C6)烷基、滷代(C1-C6)烷基、硝基(C1-C6)烷基、三氟甲基、三氟甲基(C1-C6)烷基、(C1-C6)醯氨基、(C1-C6)醯氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)醯氨基、氨基(C1-C6)醯基、氨基(C1-C6)醯基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)醯基、((C1-C6)烷基)2氨基(C1-C6)醯基、R15R16N-CO-O-、R15R16N-CO-(C1-C6)烷基、R15C(O)NH、R15OC(O)NH、R15NHC(O)NH、(C1-C6)烷基-S(O)m、(C1-C6)烷基-S(O)m-(C1-C6)烷基、R15R16NS(O)m、R15R16NS(O)m(C1-C6)烷基、R15S(O)mR16N、R15S(O)mR16N(C1-C6)烷基，其中m為0、1或2，並且R15及R16各自獨立地選自氫或(C1-C6)烷基；R2及R3各自獨立地選自由氫、氘、氨基、滷素、羥基、硝基、羧基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、三氟甲基、三氟甲氧基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C3-C10)環烷基組成的組，其中烷基、烷氧基或環烷基基團任選被一至三個選自滷素、羥基、羧基、氨基(C1-C6)烷基硫基、(C1-C6)烷基氨基、((C1-C6)烷基)2氨基、(C5-C9)雜芳基、(C2-C9)雜環烷基、(C3-C9)環烷基或(C6-C10)芳基的基團取代；或R2及R3各自獨立地為(C3-C10)環烷基、(C3-C10)環烷氧基、(C1-C6)烷基氨基、((C1-C6)烷基)2氨基、(C6-C10)芳基氨基、(C1-C6)烷基硫基、(C6-C10)芳基硫基、(C1-C6)烷基亞磺醯基、(C6-C10)芳基亞磺醯基、(C1-C6)烷基磺醯基、(C6-C10)芳基磺醯基、(C1-C6)醯基、(C1-C6)烷氧基-CO-NH-、(C1-C6)烷氨基-CO-、(C5-C9)雜芳基、(C2-C9)雜環烷基或(C6-C10)芳基，其中雜芳基、雜環烷基及芳基基團任選被一至三個滷素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-CO-NH-、(C1-C6)烷氧基-CO-NH-、(C1-C6)烷基-CO-NH-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基-CO-NH-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基-CO-NH-(C1-C6)烷氧基、羧基、羧基(C1-C6)烷基、羧基(C1-C6)烷氧基、苄氧基羰基(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基羰基(C1-C6)烷氧基、(C6-C10)芳基、氨基、氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基羰基氨基、(C6-C10)芳基(C1-C6)烷氧基羰基氨基、(C1-C6)烷基氨基、((C1-C6)烷基)2氨基、(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基、((C1-C6)烷基)2氨基(C1-C6)烷基、羥基、(C1-C6)烷氧基、羧基、羧基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基羰基、(C1-C6)烷氧基羰基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基-CO-NH-、(C1-C6)烷基-CO-NH-、氰基、(C5-C9)雜環烷基、氨基-CO-NH-、(C1-C6)烷基氨基-CO-NH-、((C1-C6)烷基)2氨基-CO-NH-、(C6-C10)芳基氨基-CO-NH-、(C5-C9)雜芳基氨基-CO-NH-、(C1-C6)烷基氨基-CO-NH-(C1-C6)烷基、((C1-C6)烷基)2氨基-CO-NH-(C1-C6)烷基、(C6-C10)芳基氨基-CO-NH-(C1-C6)烷基、(C5-C9)雜芳基氨基-CO-NH-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基磺醯基、(C1-C6)烷基磺醯氨基、(C1-C6)烷基磺醯氨基(C1-C6)烷基、(C6-C10)芳基磺醯基、(C6-C10)芳基磺醯氨基、(C6-C10)芳基磺醯氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基磺醯氨基、(C1-C6)烷基磺醯氨基(C1-C6)烷基、(C5-C9)雜芳基或(C2-C9)雜環烷基取代。
3.治療或預防哺乳動物，包括人類中的慢性肝臟移植排斥的方法，該方法包括對所述哺乳動物給予在治療該病況中有效的量的下式化合物 或其藥學上可接受的鹽；其中R1為下式的基團 其中y為0、1或2；R4選自由氫、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基磺醯基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基組成的組，其中烷基、烯基及炔基基團任選被氘、羥基、氨基、三氟甲基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C6)醯氧基、(C1-C6)烷基氨基、((C1-C6)烷基)2氨基、氰基、硝基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基或(C1-C6)醯氨基取代；或R4為(C3-C10)環烷基，其中該環烷基基團任選被氘、羥基、氨基、三氟甲基、(C1-C6)醯氧基、(C1-C6)醯氨基、(C1-C6)烷基氨基、((C1-C6)烷基)2氨基、氰基、氰基(C1-C6)烷基、三氟甲基(C1-C6)烷基、硝基、硝基(C1-C6)烷基或(C1-C6)醯氨基取代；R5為(C2-C9)雜環烷基，其中雜環烷基基團必須經一至五個羧基、氰基、氨基、氘、羥基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、滷素、(C1-C6)醯基、(C1-C6)烷基氨基、氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基-CO-NH、(C1-C6)烷基氨基-CO-、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)烷基氨基、氨基(C1-C6)烷基、羥基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、(C1-C6)醯氧基(C1-C6)烷基、硝基、氰基(C1-C6)烷基、滷代(C1-C6)烷基、硝基(C1-C6)烷基、三氟甲基、三氟甲基(C1-C6)烷基、(C1-C6)醯氨基、(C1-C6)醯氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)醯氨基、氨基(C1-C6)醯基、氨基(C1-C6)醯基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)醯基、((C1-C6)烷基)2氨基(C1-C6)醯基、R15R16N-CO-O-、R15R16N-CO-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-S(O)m、R15R16NS(O)m、R15R16NS(O)m(C1-C6)烷基、R15S(O)mR16N、R15S(O)mR16N(C1-C6)烷基取代，其中m為0、1或2且R15及R16各自獨立地選自氫或(C1-C6)烷基；或下式的基團 其中a為0、1、2、3或4；b、c、e、f及g各自獨立地為0或1；d為0、1、2或3；X為S(O)n，其中n為0、1或2；氧、羰基或-C(＝N-氰基)-；Y為S(O)n，其中n為0、1或2；或羰基；並且Z為羰基、C(O)O-、C(O)NR-或S(O)n，其中n為0、1或2；R6、R7、R8、R9、R10及R11各自獨立地選自由氫或(C1-C6)烷基組成的組，(C1-C6)烷基任選被氘、羥基、氨基、三氟甲基、(C1-C6)醯氧基、(C1-C6)醯氨基、(C1-C6)烷基氨基、((C1-C6)烷基)2氨基、氰基、氰基(C1-C6)烷基、三氟甲基(C1-C6)烷基、硝基、硝基(C1-C6)烷基或(C1-C6)醯氨基取代；R12為羧基、氰基、氨基、氧、氘、羥基、三氟甲基、(C1-C6)烷基、三氟甲基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、滷素、(C1-C6)醯基、(C1-C6)烷基氨基、((C1-C6)烷基)2氨基、氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基-CO-NH、(C1-C6)烷基氨基-CO-、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)烷基氨基、羥基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、(C1-C6)醯氧基(C1-C6)烷基、硝基、氰基(C1-C6)烷基、滷代(C1-C6)烷基、硝基(C1-C6)烷基、三氟甲基、三氟甲基(C1-C6)烷基、(C1-C6)醯氨基、(C1-C6)醯氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)醯氨基、氨基(C1-C6)醯基、氨基(C1-C6)醯基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)醯基、((C1-C6)烷基)2氨基(C1-C6)醯基、R15R16N-CO-O-、R15R16N-CO-(C1-C6)烷基、R15C(O)NH、R15OC(O)NH、R15NHC(O)NH、(C1-C6)烷基-S(O)m、(C1-C6)烷基-S(O)m-(C1-C6)烷基、R15R16NS(O)m、R15R16NS(O)m(C1-C6)烷基、R15S(O)mR16N、R15S(O)mR16N(C1-C6)烷基，其中m為0、1或2，並且R15及R16各自獨立地選自氫或(C1-C6)烷基；R2及R3各自獨立地選自由氫、氘、氨基、滷素、羥基、硝基、羧基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、三氟甲基、三氟甲氧基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C3-C10)環烷基組成的組，其中烷基、烷氧基或環烷基基團任選被一至三個選自滷素、羥基、羧基、氨基(C1-C6)烷基硫基、(C1-C6)烷基氨基、((C1-C6)烷基)2氨基、(C5-C9)雜芳基、(C2-C9)雜環烷基、(C3-C9)環烷基或(C6-C10)芳基的基團取代；或R2及R3各自獨立地為(C3-C10)環烷基、(C3-C10)環烷氧基、(C1-C6)烷基氨基、((C1-C6)烷基)2氨基、(C6-C10)芳基氨基、(C1-C6)烷基硫基、(C6-C10)芳基硫基、(C1-C6)烷基亞磺醯基、(C6-C10)芳基亞磺醯基、(C1-C6)烷基磺醯基、(C6-C10)芳基磺醯基、(C1-C6)醯基、(C1-C6)烷氧基-CO-NH-、(C1-C6)烷氨基-CO-、(C5-C9)雜芳基、(C2-C9)雜環烷基或(C6-C10)芳基，其中雜芳基、雜環烷基及芳基基團任選被一至三個滷素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-CO-NH-、(C1-C6)烷氧基-CO-NH-、(C1-C6)烷基-CO-NH-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基-CO-NH-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基-CO-NH-(C1-C6)烷氧基、羧基、羧基(C1-C6)烷基、羧基(C1-C6)烷氧基、苄氧基羰基(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基羰基(C1-C6)烷氧基、(C6-C10)芳基、氨基、氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基羰基氨基、(C6-C10)芳基(C1-C6)烷氧基羰基氨基、(C1-C6)烷基氨基、((C1-C6)烷基)2氨基、(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基、((C1-C6)烷基)2氨基(C1-C6)烷基、羥基、(C1-C6)烷氧基、羧基、羧基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基羰基、(C1-C6)烷氧基羰基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基-CO-NH-、(C1-C6)烷基-CO-NH-、氰基、(C5-C9)雜環烷基、氨基-CO-NH-、(C1-C6)烷基氨基-CO-NH-、((C1-C6)烷基)2氨基-CO-NH-、(C6-C10)芳基氨基-CO-NH-、(C5-C9)雜芳基氨基-CO-NH-、(C1-C6)烷基氨基-CO-NH-(C1-C6)烷基、((C1-C6)烷基)2氨基-CO-NH-(C1-C6)烷基、(C6-C10)芳基氨基-CO-NH-(C1-C6)烷基、(C5-C9)雜芳基氨基-CO-NH-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基磺醯基、(C1-C6)烷基磺醯氨基、(C1-C6)烷基磺醯氨基(C1-C6)烷基、(C6-C10)芳基磺醯基、(C6-C10)芳基磺醯氨基、(C6-C10)芳基磺醯氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基磺醯氨基、(C1-C6)烷基磺醯氨基(C1-C6)烷基、(C5-C9)雜芳基或(C2-C9)雜環烷基取代。
4.治療或預防哺乳動物，包括人類中的慢性腎移植排斥的方法，該方法包括對所述哺乳動物給予在治療該病況中有效的量的下式化合物 或其藥學上可接受的鹽；其中R1為下式的基團 其中y為0、1或2；R4選自由氫、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基磺醯基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基組成的組，其中烷基、烯基及炔基基團任選被氘、羥基、氨基、三氟甲基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C6)醯氧基、(C1-C6)烷基氨基、((C1-C6)烷基)2氨基、氰基、硝基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基或(C1-C6)醯氨基取代；或R4為(C3-C10)環烷基，其中該環烷基基團任選被氘、羥基、氨基、三氟甲基、(C1-C6)醯氧基、(C1-C6)醯氨基、(C1-C6)烷基氨基、((C1-C6)烷基)2氨基、氰基、氰基(C1-C6)烷基、三氟甲基(C1-C6)烷基、硝基、硝基(C1-C6)烷基或(C1-C6)醯氨基取代；R5為(C2-C9)雜環烷基，其中雜環烷基基團必須經一至五個羧基、氰基、氨基、氘、羥基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、滷素、(C1-C6)醯基、(C1-C6)烷基氨基、氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基-CO-NH、(C1-C6)烷基氨基-CO-、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)烷基氨基、氨基(C1-C6)烷基、羥基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、(C1-C6)醯氧基(C1-C6)烷基、硝基、氰基(C1-C6)烷基、滷代(C1-C6)烷基、硝基(C1-C6)烷基、三氟甲基、三氟甲基(C1-C6)烷基、(C1-C6)醯氨基、(C1-C6)醯氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)醯氨基、氨基(C1-C6)醯基、氨基(C1-C6)醯基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)醯基、((C1-C6)烷基)2氨基(C1-C6)醯基、R15R16N-CO-O-、R15R16N-CO-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-S(O)m、R15R16NS(O)m、R15R16NS(O)m(C1-C6)烷基、R15S(O)mR16N、R15S(O)mR16N(C1-C6)烷基取代，其中m為0、1或2且R15及R16各自獨立地選自氫或(C1-C6)烷基；或下式的基團 其中a為0、1、2、3或4；b、c、e、f及g各自獨立地為0或1；d為0、1、2或3；X為S(O)n，其中n為0、1或2；氧、羰基或-C(＝N-氰基)-；Y為S(O)n，其中n為0、1或2；或羰基；並且Z為羰基、C(O)O-、C(O)NR-或S(O)n，其中n為0、1或2；R6、R7、R8、R9、R10及R11各自獨立地選自由氫或(C1-C6)烷基組成的組，(C1-C6)烷基任選被氘、羥基、氨基、三氟甲基、(C1-C6)醯氧基、(C1-C6)醯氨基、(C1-C6)烷基氨基、((C1-C6)烷基)2氨基、氰基、氰基(C1-C6)烷基、三氟甲基(C1-C6)烷基、硝基、硝基(C1-C6)烷基或(C1-C6)醯氨基取代；R12為羧基、氰基、氨基、氧、氘、羥基、三氟甲基、(C1-C6)烷基、三氟甲基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、滷素、(C1-C6)醯基、(C1-C6)烷基氨基、((C1-C6)烷基)2氨基、氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基-CO-NH、(C1-C6)烷基氨基-CO-、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)烷基氨基、羥基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、(C1-C6)醯氧基(C1-C6)烷基、硝基、氰基(C1-C6)烷基、滷代(C1-C6)烷基、硝基(C1-C6)烷基、三氟甲基、三氟甲基(C1-C6)烷基、(C1-C6)醯氨基、(C1-C6)醯氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)醯氨基、氨基(C1-C6)醯基、氨基(C1-C6)醯基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)醯基、((C1-C6)烷基)2氨基(C1-C6)醯基、R15R16N-CO-O-、R15R16N-CO-(C1-C6)烷基、R15C(O)NH、R15OC(O)NH、R15NHC(O)NH、(C1-C6)烷基-S(O)m、(C1-C6)烷基-S(O)m-(C1-C6)烷基、R15R16NS(O)m、R15R16NS(O)m(C1-C6)烷基、R15S(O)mR16N、R15S(O)mR16N(C1-C6)烷基，其中m為0、1或2，並且R15及R16各自獨立地選自氫或(C1-C6)烷基；R2及R3各自獨立地選自由氫、氘、氨基、滷素、羥基、硝基、羧基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、三氟甲基、三氟甲氧基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C3-C10)環烷基組成的組，其中烷基、烷氧基或環烷基基團任選被一至三個選自滷素、羥基、羧基、氨基(C1-C6)烷基硫基、(C1-C6)烷基氨基、((C1-C6)烷基)2氨基、(C5-C9)雜芳基、(C2-C9)雜環烷基、(C3-C9)環烷基或(C6-C10)芳基的基團取代；或R2及R3各自獨立地為(C3-C10)環烷基、(C3-C10)環烷氧基、(C1-C6)烷基氨基、((C1-C6)烷基)2氨基、(C6-C10)芳基氨基、(C1-C6)烷基硫基、(C6-C10)芳基硫基、(C1-C6)烷基亞磺醯基、(C6-C10)芳基亞磺醯基、(C1-C6)烷基磺醯基、(C6-C10)芳基磺醯基、(C1-C6)醯基、(C1-C6)烷氧基-CO-NH-、(C1-C6)烷氨基-CO-、(C5-C9)雜芳基、(C2-C9)雜環烷基或(C6-C10)芳基，其中雜芳基、雜環烷基及芳基基團任選被一至三個滷素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-CO-NH-、(C1-C6)烷氧基-CO-NH-、(C1-C6)烷基-CO-NH-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基-CO-NH-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基-CO-NH-(C1-C6)烷氧基、羧基、羧基(C1-C6)烷基、羧基(C1-C6)烷氧基、苄氧基羰基(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基羰基(C1-C6)烷氧基、(C6-C10)芳基、氨基、氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基羰基氨基、(C6-C10)芳基(C1-C6)烷氧基羰基氨基、(C1-C6)烷基氨基、((C1-C6)烷基)2氨基、(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基、((C1-C6)烷基)2氨基(C1-C6)烷基、羥基、(C1-C6)烷氧基、羧基、羧基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基羰基、(C1-C6)烷氧基羰基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基-CO-NH-、(C1-C6)烷基-CO-NH-、氰基、(C5-C9)雜環烷基、氨基-CO-NH-、(C1-C6)烷基氨基-CO-NH-、((C1-C6)烷基)2氨基-CO-NH-、(C6-C10)芳基氨基-CO-NH-、(C5-C9)雜芳基氨基-CO-NH-、(C1-C6)烷基氨基-CO-NH-(C1-C6)烷基、((C1-C6)烷基)2氨基-CO-NH-(C1-C6)烷基、(C6-C10)芳基氨基-CO-NH-(C1-C6)烷基、(C5-C9)雜芳基氨基-CO-NH-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基磺醯基、(C1-C6)烷基磺醯氨基、(C1-C6)烷基磺醯氨基(C1-C6)烷基、(C6-C10)芳基磺醯基、(C6-C10)芳基磺醯氨基、(C6-C10)芳基磺醯氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基磺醯氨基、(C1-C6)烷基磺醯氨基(C1-C6)烷基、(C5-C9)雜芳基或(C2-C9)雜環烷基取代。
5.治療或預防哺乳動物，包括人類中的慢性胰移植排斥的方法，該方法包括對所述哺乳動物給予在治療該病況中有效的量的下式化合物 或其藥學上可接受的鹽；其中R1為下式的基團 其中y為0、1或2；R4選自由氫、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基磺醯基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基組成的組，其中烷基、烯基及炔基基團任選被氘、羥基、氨基、三氟甲基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C6)醯氧基、(C1-C6)烷基氨基、((C1-C6)烷基)2氨基、氰基、硝基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基或(C1-C6)醯氨基取代；或R4為(C3-C10)環烷基，其中該環烷基基團任選被氘、羥基、氨基、三氟甲基、(C1-C6)醯氧基、(C1-C6)醯氨基、(C1-C6)烷基氨基、((C1-C6)烷基)2氨基、氰基、氰基(C1-C6)烷基、三氟甲基(C1-C6)烷基、硝基、硝基(C1-C6)烷基或(C1-C6)醯氨基取代；R5為(C2-C9)雜環烷基，其中雜環烷基基團必須經一至五個羧基、氰基、氨基、氘、羥基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、滷素、(C1-C6)醯基、(C1-C6)烷基氨基、氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基-CO-NH、(C1-C6)烷基氨基-CO-、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)烷基氨基、氨基(C1-C6)烷基、羥基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、(C1-C6)醯氧基(C1-C6)烷基、硝基、氰基(C1-C6)烷基、滷代(C1-C6)烷基、硝基(C1-C6)烷基、三氟甲基、三氟甲基(C1-C6)烷基、(C1-C6)醯氨基、(C1-C6)醯氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)醯氨基、氨基(C1-C6)醯基、氨基(C1-C6)醯基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)醯基、((C1-C6)烷基)2氨基(C1-C6)醯基、R15R16N-CO-O-、R15R16N-CO-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-S(O)m、R15R16NS(O)m、R15R16NS(O)m(C1-C6)烷基、R15S(O)mR16N、R15S(O)mR16N(C1-C6)烷基取代，其中m為0、1或2且R15及R16各自獨立地選自氫或(C1-C6)烷基；或下式的基團 其中a為0、1、2、3或4；b、c、e、f及g各自獨立地為0或1；d為0、1、2或3；X為S(O)n，其中n為0、1或2；氧、羰基或-C(＝N-氰基)-；Y為S(O)n，其中n為0、1或2；或羰基；並且Z為羰基、C(O)O-、C(O)NR-或S(O)n，其中n為0、1或2；R6、R7、R8、R9、R10及R11各自獨立地選自由氫或(C1-C6)烷基組成的組，(C1-C6)烷基任選被氘、羥基、氨基、三氟甲基、(C1-C6)醯氧基、(C1-C6)醯氨基、(C1-C6)烷基氨基、((C1-C6)烷基)2氨基、氰基、氰基(C1-C6)烷基、三氟甲基(C1-C6)烷基、硝基、硝基(C1-C6)烷基或(C1-C6)醯氨基取代；R12為羧基、氰基、氨基、氧、氘、羥基、三氟甲基、(C1-C6)烷基、三氟甲基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、滷素、(C1-C6)醯基、(C1-C6)烷基氨基、((C1-C6)烷基)2氨基、氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基-CO-NH、(C1-C6)烷基氨基-CO-、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)烷基氨基、羥基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、(C1-C6)醯氧基(C1-C6)烷基、硝基、氰基(C1-C6)烷基、滷代(C1-C6)烷基、硝基(C1-C6)烷基、三氟甲基、三氟甲基(C1-C6)烷基、(C1-C6)醯氨基、(C1-C6)醯氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)醯氨基、氨基(C1-C6)醯基、氨基(C1-C6)醯基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)醯基、((C1-C6)烷基)2氨基(C1-C6)醯基、R15R16N-CO-O-、R15R16N-CO-(C1-C6)烷基、R15C(O)NH、R15OC(O)NH、R15NHC(O)NH、(C1-C6)烷基-S(O)m、(C1-C6)烷基-S(O)m-(C1-C6)烷基、R15R16NS(O)m、R15R16NS(O)m(C1-C6)烷基、R15S(O)mR16N、R15S(O)mR16N(C1-C6)烷基，其中m為0、1或2，並且R15及R16各自獨立地選自氫或(C1-C6)烷基；R2及R3各自獨立地選自由氫、氘、氨基、滷素、羥基、硝基、羧基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、三氟甲基、三氟甲氧基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C3-C10)環烷基組成的組，其中烷基、烷氧基或環烷基基團任選被一至三個選自滷素、羥基、羧基、氨基(C1-C6)烷基硫基、(C1-C6)烷基氨基、((C1-C6)烷基)2氨基、(C5-C9)雜芳基、(C2-C9)雜環烷基、(C3-C9)環烷基或(C6-C10)芳基的基團取代；或R2及R3各自獨立地為(C3-C10)環烷基、(C3-C10)環烷氧基、(C1-C6)烷基氨基、((C1-C6)烷基)2氨基、(C6-C10)芳基氨基、(C1-C6)烷基硫基、(C6-C10)芳基硫基、(C1-C6)烷基亞磺醯基、(C6-C10)芳基亞磺醯基、(C1-C6)烷基磺醯基、(C6-C10)芳基磺醯基、(C1-C6)醯基、(C1-C6)烷氧基-CO-NH-、(C1-C6)烷氨基-CO-、(C5-C9)雜芳基、(C2-C9)雜環烷基或(C6-C10)芳基，其中雜芳基、雜環烷基及芳基基團任選被一至三個滷素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-CO-NH-、(C1-C6)烷氧基-CO-NH-、(C1-C6)烷基-CO-NH-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基-CO-NH-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基-CO-NH-(C1-C6)烷氧基、羧基、羧基(C1-C6)烷基、羧基(C1-C6)烷氧基、苄氧基羰基(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基羰基(C1-C6)烷氧基、(C6-C10)芳基、氨基、氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基羰基氨基、(C6-C10)芳基(C1-C6)烷氧基羰基氨基、(C1-C6)烷基氨基、((C1-C6)烷基)2氨基、(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基、((C1-C6)烷基)2氨基(C1-C6)烷基、羥基、(C1-C6)烷氧基、羧基、羧基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基羰基、(C1-C6)烷氧基羰基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基-CO-NH-、(C1-C6)烷基-CO-NH-、氰基、(C5-C9)雜環烷基、氨基-CO-NH-、(C1-C6)烷基氨基-CO-NH-、((C1-C6)烷基)2氨基-CO-NH-、(C6-C10)芳基氨基-CO-NH-、(C5-C9)雜芳基氨基-CO-NH-、(C1-C6)烷基氨基-CO-NH-(C1-C6)烷基、((C1-C6)烷基)2氨基-CO-NH-(C1-C6)烷基、(C6-C10)芳基氨基-CO-NH-(C1-C6)烷基、(C5-C9)雜芳基氨基-CO-NH-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基磺醯基、(C1-C6)烷基磺醯氨基、(C1-C6)烷基磺醯氨基(C1-C6)烷基、(C6-C10)芳基磺醯基、(C6-C10)芳基磺醯氨基、(C6-C10)芳基磺醯氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基磺醯氨基、(C1-C6)烷基磺醯氨基(C1-C6)烷基、(C5-C9)雜芳基或(C2-C9)雜環烷基取代。
6.治療或預防哺乳動物，包括人類中的慢性小腸移植排斥的方法，該方法包括對所述哺乳動物給予在治療該病況中有效的量的下式化合物 或其藥學上可接受的鹽；其中R1為下式的基團 其中y為0、1或2；R4選自由氫、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基磺醯基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基組成的組，其中烷基、烯基及炔基基團任選被氘、羥基、氨基、三氟甲基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C6)醯氧基、(C1-C6)烷基氨基、((C1-C6)烷基)2氨基、氰基、硝基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基或(C1-C6)醯氨基取代；或R4為(C3-C10)環烷基，其中該環烷基基團任選被氘、羥基、氨基、三氟甲基、(C1-C6)醯氧基、(C1-C6)醯氨基、(C1-C6)烷基氨基、((C1-C6)烷基)2氨基、氰基、氰基(C1-C6)烷基、三氟甲基(C1-C6)烷基、硝基、硝基(C1-C6)烷基或(C1-C6)醯氨基取代；R5為(C2-C9)雜環烷基，其中雜環烷基基團必須經一至五個羧基、氰基、氨基、氘、羥基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、滷素、(C1-C6)醯基、(C1-C6)烷基氨基、氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基-CO-NH、(C1-C6)烷基氨基-CO-、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)烷基氨基、氨基(C1-C6)烷基、羥基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、(C1-C6)醯氧基(C1-C6)烷基、硝基、氰基(C1-C6)烷基、滷代(C1-C6)烷基、硝基(C1-C6)烷基、三氟甲基、三氟甲基(C1-C6)烷基、(C1-C6)醯氨基、(C1-C6)醯氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)醯氨基、氨基(C1-C6)醯基、氨基(C1-C6)醯基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)醯基、((C1-C6)烷基)2氨基(C1-C6)醯基、R15R16N-CO-O-、R15R16N-CO-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-S(O)m、R15R16NS(O)m、R15R16NS(O)m(C1-C6)烷基、R15S(O)mR16N、R15S(O)mR16N(C1-C6)烷基取代，其中m為0、1或2且R15及R16各自獨立地選自氫或(C1-C6)烷基；或下式的基團 其中a為0、1、2、3或4；b、c、e、f及g各自獨立地為0或1；d為0、1、2或3；X為S(O)n，其中n為0、1或2；氧、羰基或-C(＝N-氰基)-；Y為S(O)n，其中n為0、1或2；或羰基；並且Z為羰基、C(O)O-、C(O)NR-或S(O)n，其中n為0、1或2；R6、R7、R8、R9、R10及R11各自獨立地選自由氫或(C1-C6)烷基組成的組，(C1-C6)烷基任選被氘、羥基、氨基、三氟甲基、(C1-C6)醯氧基、(C1-C6)醯氨基、(C1-C6)烷基氨基、((C1-C6)烷基)2氨基、氰基、氰基(C1-C6)烷基、三氟甲基(C1-C6)烷基、硝基、硝基(C1-C6)烷基或(C1-C6)醯氨基取代；R12為羧基、氰基、氨基、氧、氘、羥基、三氟甲基、(C1-C6)烷基、三氟甲基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、滷素、(C1-C6)醯基、(C1-C6)烷基氨基、((C1-C6)烷基)2氨基、氨基(C1-C6)烷基、(CX1-C6)烷氧基-CO-NH、(C1-C6)烷基氨基-CO-、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)烷基氨基、羥基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、(C1-C6)醯氧基(C1-C6)烷基、硝基、氰基(C1-C6)烷基、滷代(C1-C6)烷基、硝基(C1-C6)烷基、三氟甲基、三氟甲基(C1-C6)烷基、(C1-C6)醯氨基、(C1-C6)醯氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)醯氨基、氨基(C1-C6)醯基、氨基(C1-C6)醯基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)醯基、((C1-C6)烷基)2氨基(C1-C6X)醯基、R15R16N-CO-O-、R15R16N-CO-(C1-C6)烷基、R15C(O)NH、R15OC(O)NH、R15NHC(O)NH、(C1-C6)烷基-S(O)m、(C1-C6)烷基-S(O)m-(C1-C6)烷基、R15R16NS(O)m、R15R16NS(O)m(C1-C6)烷基、R15S(O)mR16N、R15S(O)mR16N(C1-C6)烷基，其中m為0、1或2，並且R15及R16各自獨立地選自氫或(C1-C6)烷基；R2及R3各自獨立地選自由氫、氘、氨基、滷素、羥基、硝基、羧基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、三氟甲基、三氟甲氧基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C3-C10)環烷基組成的組，其中烷基、烷氧基或環烷基基團任選被一至三個選自滷素、羥基、羧基、氨基(C1-C6)烷基硫基、(C1-C6)烷基氨基、((C1-C6)烷基)2氨基、(C5-C9)雜芳基、(C2-C9)雜環烷基、(C3-C9)環烷基或(C6-C10)芳基的基團取代；或R2及R3各自獨立地為(C3-C10)環烷基、(C3-C10)環烷氧基、(C1-C6)烷基氨基、((C1-C6)烷基)2氨基、(C6-C10)芳基氨基、(C1-C6)烷基硫基、(C6-C10)芳基硫基、(C1-C6)烷基亞磺醯基、(C6-C10)芳基亞磺醯基、(C1-C6)烷基磺醯基、(C6-C10)芳基磺醯基、(C1-C6)醯基、(C1-C6)烷氧基-CO-NH-、(C1-C6)烷氨基-CO-、(C5-C9)雜芳基、(C2-C9)雜環烷基或(C6-C10)芳基，其中雜芳基、雜環烷基及芳基基團任選被一至三個滷素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-CO-NH-、(C1-C6)烷氧基-CO-NH-、(C1-C6)烷基-CO-NH-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基-CO-NH-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基-CO-NH-(C1-C6)烷氧基、羧基、羧基(C1-C6)烷基、羧基(C1-C6)烷氧基、苄氧基羰基(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基羰基(C1-C6)烷氧基、(C6-C10)芳基、氨基、氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基羰基氨基、(C6-C10)芳基(C1-C6)烷氧基羰基氨基、(C1-C6)烷基氨基、((C1-C6)烷基)2氨基、(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基、((C1-C6)烷基)2氨基(C1-C6)烷基、羥基、(C1-C6)烷氧基、羧基、羧基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基羰基、(C1-C6)烷氧基羰基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基-CO-NH-、(C1-C6)烷基-CO-NH-、氰基、(C5-C9)雜環烷基、氨基-CO-NH-、(C1-C6)烷基氨基-CO-NH-、((C1-C6)烷基)2氨基-CO-NH-、(C6-C10)芳基氨基-CO-NH-、(C5-C9)雜芳基氨基-CO-NH-、(C1-C6)烷基氨基-CO-NH-(C1-C6)烷基、((C1-C6)烷基)2氨基-CO-NH-(C1-C6)烷基、(C6-C10)芳基氨基-CO-NH-(C1-C6)烷基、(C5-C9)雜芳基氨基-CO-NH-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基磺醯基、(C1-C6)烷基磺醯氨基、(C1-C6)烷基磺醯氨基(C1-C6)烷基、(C6-C10)芳基磺醯基、(C6-C10)芳基磺醯氨基、(C6-C10)芳基磺醯氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基磺醯氨基、(C1-C6)烷基磺醯氨基(C1-C6)烷基、(C5-C9)雜芳基或(C2-C9)雜環烷基取代。
7.治療或預防哺乳動物，包括人類中的慢性子宮移植排斥的方法，該方法包括對所述哺乳動物給予在治療該病況中有效的量的下式化合物 或其藥學上可接受的鹽；其中R1為下式的基團 其中y為0、1或2；R4選自由氫、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基磺醯基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基組成的組，其中烷基、烯基及炔基基團任選被氘、羥基、氨基、三氟甲基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C6)醯氧基、(C1-C6)烷基氨基、((C1-C6)烷基)2氨基、氰基、硝基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基或(C1-C6)醯氨基取代；或R4為(C3-C10)環烷基，其中該環烷基基團任選被氘、羥基、氨基、三氟甲基、(C1-C6)醯氧基、(C1-C6)醯氨基、(C1-C6)烷基氨基、((C1-C6)烷基)2氨基、氰基、氰基(C1-C6)烷基、三氟甲基(C1-C6)烷基、硝基、硝基(C1-C6)烷基或(C1-C6)醯氨基取代；R5為(C2-C9)雜環烷基，其中雜環烷基基團必須經一至五個羧基、氰基、氨基、氘、羥基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、滷素、(C1-C6)醯基、(C1-C6)烷基氨基、氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基-CO-NH、(C1-C6)烷基氨基-CO-、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)烷基氨基、氨基(C1-C6)烷基、羥基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、(C1-C6)醯氧基(C1-C6)烷基、硝基、氰基(C1-C6)烷基、滷代(C1-C6)烷基、硝基(C1-C6)烷基、三氟甲基、三氟甲基(C1-C6)烷基、(C1-C6)醯氨基、(C1-C6)醯氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)醯氨基、氨基(C1-C6)醯基、氨基(C1-C6)醯基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)醯基、((C1-C6)烷基)2氨基(C1-C6)醯基、R15R16N-CO-O-、R15R16N-CO-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-S(O)m、R15R16NS(O)m、R15R16NS(O)m(C1-C6)烷基、R15S(O)mR16N、R15S(O)mR16N(C1-C6)烷基取代，其中m為0、1或2且R15及R16各自獨立地選自氫或(C1-C6)烷基；或下式的基團 其中a為0、1、2、3或4；b、c、e、f及g各自獨立地為0或1；d為0、1、2或3；X為S(O)n，其中n為0、1或2；氧、羰基或-C(＝N-氰基)-；Y為S(O)n，其中n為0、1或2；或羰基；並且Z為羰基、C(O)O-、C(O)NR-或S(O)n，其中n為0、1或2；R6、R7、R8、R9、R10及R11各自獨立地選自由氫或(C1-C6)烷基組成的組，(C1-C6)烷基任選被氘、羥基、氨基、三氟甲基、(C1-C6)醯氧基、(C1-C6)醯氨基、(C1-C6)烷基氨基、((C1-C6)烷基)2氨基、氰基、氰基(C1-C6)烷基、三氟甲基(C1-C6)烷基、硝基、硝基(C1-C6)烷基或(C1-C6)醯氨基取代；R12為羧基、氰基、氨基、氧、氘、羥基、三氟甲基、(C1-C6)烷基、三氟甲基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、滷素、(C1-C6)醯基、(C1-C6)烷基氨基、((C1-C6)烷基)2氨基、氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基-CO-NH、(C1-C6)烷基氨基-CO-、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)烷基氨基、羥基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、(C1-C6)醯氧基(C1-C6)烷基、硝基、氰基(C1-C6)烷基、滷代(C1-C6)烷基、硝基(C1-C6)烷基、三氟甲基、三氟甲基(C1-C6)烷基、(C1-C6)醯氨基、(C1-C6)醯氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)醯氨基、氨基(C1-C6)醯基、氨基(C1-C6)醯基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)醯基、((C1-C6)烷基)2氨基(C1-C6)醯基、R15R16N-CO-O-、R15R16N-CO-(C1-C6)烷基、R15C(O)NH、R15OC(O)NH、R15NHC(O)NH、(C1-C6)烷基-S(O)m、(C1-C6)烷基-S(O)m-(C1-C6)烷基、R15R16NS(O)m、R15R16NS(O)m(C1-C6)烷基、R15S(O)mR16N、R15S(O)mR16N(C1-C6)烷基，其中m為0、1或2，並且R15及R16各自獨立地選自氫或(C1-C6)烷基；R2及R3各自獨立地選自由氫、氘、氨基、滷素、羥基、硝基、羧基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、三氟甲基、三氟甲氧基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C3-C10)環烷基組成的組，其中烷基、烷氧基或環烷基基團任選被一至三個選自滷素、羥基、羧基、氨基(C1-C6)烷基硫基、(C1-C6)烷基氨基、((C1-C6)烷基)2氨基、(C5-C9)雜芳基、(C2-C9)雜環烷基、(C3-C9)環烷基或(C6-C10)芳基的基團取代；或R2及R3各自獨立地為(C3-C10)環烷基、(C3-C10)環烷氧基、(C1-C6)烷基氨基、((C1-C6)烷基)2氨基、(C6-C10)芳基氨基、(C1-C6)烷基硫基、(C6-C10)芳基硫基、(C1-C6)烷基亞磺醯基、(C6-C10)芳基亞磺醯基、(C1-C6)烷基磺醯基、(C6-C10)芳基磺醯基、(C1-C6)醯基、(C1-C6)烷氧基-CO-NH-、(C1-C6)烷氨基-CO-、(C5-C9)雜芳基、(C2-C9)雜環烷基或(C6-C10)芳基，其中雜芳基、雜環烷基及芳基基團任選被一至三個滷素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-CO-NH-、(C1-C6)烷氧基-CO-NH-、(C1-C6)烷基-CO-NH-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基-CO-NH-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基-CO-NH-(C1-C6)烷氧基、羧基、羧基(C1-C6)烷基、羧基(C1-C6)烷氧基、苄氧基羰基(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基羰基(C1-C6)烷氧基、(C6-C10)芳基、氨基、氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基羰基氨基、(C6-C10)芳基(C1-C6)烷氧基羰基氨基、(C1-C6)烷基氨基、((C1-C6)烷基)2氨基、(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基、((C1-C6)烷基)2氨基(C1-C6)烷基、羥基、(C1-C6)烷氧基、羧基、羧基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基羰基、(C1-C6)烷氧基羰基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基-CO-NH-、(C1-C6)烷基-CO-NH-、氰基、(C5-C9)雜環烷基、氨基-CO-NH-、(C1-C6)烷基氨基-CO-NH-、((C1-C6)烷基)2氨基-CO-NH-、(C6-C10)芳基氨基-CO-NH-、(C5-C9)雜芳基氨基-CO-NH-、(C1-C6)烷基氨基-CO-NH-(C1-C6)烷基、((C1-C6)烷基)2氨基-CO-NH-(C1-C6)烷基、(C6-C10)芳基氨基-CO-NH-(C1-C6)烷基、(C5-C9)雜芳基氨基-CO-NH-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基磺醯基、(C1-C6)烷基磺醯氨基、(C1-C6)烷基磺醯氨基(C1-C6)烷基、(C6-C10)芳基磺醯基、(C6-C10)芳基磺醯氨基、(C6-C10)芳基磺醯氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基磺醯氨基、(C1-C6)烷基磺醯氨基(C1-C6)烷基、(C5-C9)雜芳基或(C2-C9)雜環烷基取代。
8.治療或預防哺乳動物，包括人類中的慢性關節移植排斥的方法，該方法包括對所述哺乳動物給予在治療該病況中有效的量的下式化合物 或其藥學上可接受的鹽；其中R1為下式的基團 其中y為0、1或2；R4選自由氫、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基磺醯基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基組成的組，其中烷基、烯基及炔基基團任選被氘、羥基、氨基、三氟甲基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C6)醯氧基、(C1-C6)烷基氨基、((C1-C6)烷基)2氨基、氰基、硝基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基或(C1-C6)醯氨基取代；或R4為(C3-C10)環烷基，其中該環烷基基團任選被氘、羥基、氨基、三氟甲基、(C1-C6)醯氧基、(C1-C6)醯氨基、(C1-C6)烷基氨基、((C1-C6)烷基)2氨基、氰基、氰基(C1-C6)烷基、三氟甲基(C1-C6)烷基、硝基、硝基(C1-C6)烷基或(C1-C6)醯氨基取代；R5為(C2-C9)雜環烷基，其中雜環烷基基團必須經一至五個羧基、氰基、氨基、氘、羥基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、滷素、(C1-C6)醯基、(C1-C6)烷基氨基、氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基-CO-NH、(C1-C6)烷基氨基-CO-、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)烷基氨基、氨基(C1-C6)烷基、羥基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、(C1-C6)醯氧基(C1-C6)烷基、硝基、氰基(C1-C6)烷基、滷代(C1-C6)烷基、硝基(C1-C6)烷基、三氟甲基、三氟甲基(C1-C6)烷基、(C1-C6)醯氨基、(C1-C6)醯氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)醯氨基、氨基(C1-C6)醯基、氨基(C1-C6)醯基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)醯基、((C1-C6)烷基)2氨基(C1-C6)醯基、R15R16N-CO-O-、R15R16N-CO-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-S(O)m、R15R16NS(O)m、R15R16NS(O)m(C1-C6)烷基、R15S(O)mR16N、R15S(O)mR16N(C1-C6)烷基取代，其中m為0、1或2且R15及R16各自獨立地選自氫或(C1-C6)烷基；或下式的基團 其中a為0、1、2、3或4；b、c、e、f及g各自獨立地為0或1；d為0、1、2或3；X為S(O)n，其中n為0、1或2；氧、羰基或-C(＝N-氰基)-；Y為S(O)n，其中n為0、1或2；或羰基；並且Z為羰基、C(O)O-、C(O)NR-或S(O)n，其中n為0、1或2；R6、R7、R8、R9、R10及R11各自獨立地選自由氫或(C1-C6)烷基組成的組，(C1-C6)烷基任選被氘、羥基、氨基、三氟甲基、(C1-C6)醯氧基、(C1-C6)醯氨基、(C1-C6)烷基氨基、((C1-C6)烷基)2氨基、氰基、氰基(C1-C6)烷基、三氟甲基(C1-C6)烷基、硝基、硝基(C1-C6)烷基或(C1-C6)醯氨基取代；R12為羧基、氰基、氨基、氧、氘、羥基、三氟甲基、(C1-C6)烷基、三氟甲基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、滷素、(C1-C6)醯基、(C1-C6)烷基氨基、((C1-C6)烷基)2氨基、氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基-CO-NH、(C1-C6)烷基氨基-CO-、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)烷基氨基、羥基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、(C1-C6)醯氧基(C1-C6)烷基、硝基、氰基(C1-C6)烷基、滷代(C1-C6)烷基、硝基(C1-C6)烷基、三氟甲基、三氟甲基(C1-C6)烷基、(C1-C6)醯氨基、(C1-C6)醯氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)醯氨基、氨基(C1-C6)醯基、氨基(C1-C6)醯基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)醯基、((C1-C6)烷基)2氨基(C1-C6)醯基、R15R16N-CO-O-、R15R16N-CO-(C1-C6)烷基、R15C(O)NH、R15OC(O)NH、R15NHC(O)NH、(C1-C6)烷基-S(O)m、(C1-C6)烷基-S(O)m-(C1-C6)烷基、R15R16NS(O)m、R15R16NS(O)m(C1-C6)烷基、R15S(O)mR16N、R15S(O)mR16N(C1-C6)烷基，其中m為0、1或2，並且R15及R16各自獨立地選自氫或(C1-C6)烷基；R2及R3各自獨立地選自由氫、氘、氨基、滷素、羥基、硝基、羧基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、三氟甲基、三氟甲氧基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C3-C10)環烷基組成的組，其中烷基、烷氧基或環烷基基團任選被一至三個選自滷素、羥基、羧基、氨基(C1-C6)烷基硫基、(C1-C6)烷基氨基、((C1-C6)烷基)2氨基、(C5-C9)雜芳基、(C2-C9)雜環烷基、(C3-C9)環烷基或(C6-C10)芳基的基團取代；或R2及R3各自獨立地為(C3-C10)環烷基、(C3-C10)環烷氧基、(C1-C6)烷基氨基、((C1-C6)烷基)2氨基、(C6-C10)芳基氨基、(C1-C6)烷基硫基、(C6-C10)芳基硫基、(C1-C6)烷基亞磺醯基、(C6-C10)芳基亞磺醯基、(C1-C6)烷基磺醯基、(C6-C10)芳基磺醯基、(C1-C6)醯基、(C1-C6)烷氧基-CO-NH-、(C1-C6)烷氨基-CO-、(C5-C9)雜芳基、(C2-C9)雜環烷基或(C6-C10)芳基，其中雜芳基、雜環烷基及芳基基團任選被一至三個滷素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-CO-NH-、(C1-C6)烷氧基-CO-NH-、(C1-C6)烷基-CO-NH-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基-CO-NH-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基-CO-NH-(C1-C6)烷氧基、羧基、羧基(C1-C6)烷基、羧基(C1-C6)烷氧基、苄氧基羰基(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基羰基(C1-C6)烷氧基、(C6-C10)芳基、氨基、氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基羰基氨基、(C6-C10)芳基(C1-C6)烷氧基羰基氨基、(C1-C6)烷基氨基、((C1-C6)烷基)2氨基、(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基、((C1-C6)烷基)2氨基(C1-C6)烷基、羥基、(C1-C6)烷氧基、羧基、羧基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基羰基、(C1-C6)烷氧基羰基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基-CO-NH-、(C1-C6)烷基-CO-NH-、氰基、(C5-C9)雜環烷基、氨基-CO-NH-、(C1-C6)烷基氨基-CO-NH-、((C1-C6)烷基)2氨基-CO-NH-、(C6-C10)芳基氨基-CO-NH-、(C5-C9)雜芳基氨基-CO-NH-、(C1-C6)烷基氨基-CO-NH-(C1-C6)烷基、((C1-C6)烷基)2氨基-CO-NH-(C1-C6)烷基、(C6-C10)芳基氨基-CO-NH-(C1-C6)烷基、(C5-C9)雜芳基氨基-CO-NH-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基磺醯基、(C1-C6)烷基磺醯氨基、(C1-C6)烷基磺醯氨基(C1-C6)烷基、(C6-C10)芳基磺醯基、(C6-C10)芳基磺醯氨基、(C6-C10)芳基磺醯氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基磺醯氨基、(C1-C6)烷基磺醯氨基(C1-C6)烷基、(C5-C9)雜芳基或(C2-C9)雜環烷基取代。
9.治療或預防哺乳動物，包括人類中的慢性骨髓移植排斥的方法，該方法包括對所述哺乳動物給予在治療該病況中有效的量的下式化合物 或其藥學上可接受的鹽；其中R1為下式的基團 其中y為0、1或2；R4選自由氫、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基磺醯基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基組成的組，其中烷基、烯基及炔基基團任選被氘、羥基、氨基、三氟甲基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C6)醯氧基、(C1-C6)烷基氨基、((C1-C6)烷基)2氨基、氰基、硝基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基或(C1-C6)醯氨基取代；或R4為(C3-C10)環烷基，其中該環烷基基團任選被氘、羥基、氨基、三氟甲基、(C1-C6)醯氧基、(C1-C6)醯氨基、(C1-C6)烷基氨基、((C1-C6)烷基)2氨基、氰基、氰基(C1-C6)烷基、三氟甲基(C1-C6)烷基、硝基、硝基(C1-C6)烷基或(C1-C6)醯氨基取代；R5為(C2-C9)雜環烷基，其中雜環烷基基團必須經一至五個羧基、氰基、氨基、氘、羥基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、滷素、(C1-C6)醯基、(C1-C6)烷基氨基、氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基-CO-NH、(C1-C6)烷基氨基-CO-、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)烷基氨基、氨基(C1-C6)烷基、羥基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、(C1-C6)醯氧基(C1-C6)烷基、硝基、氰基(C1-C6)烷基、滷代(C1-C6)烷基、硝基(C1-C6)烷基、三氟甲基、三氟甲基(C1-C6)烷基、(C1-C6)醯氨基、(C1-C6)醯氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)醯氨基、氨基(C1-C6)醯基、氨基(C1-C6)醯基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)醯基、((C1-C6)烷基)2氨基(C1-C6)醯基、R15R16N-CO-O-、R15R16N-CO-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-S(O)m、R15R16NS(O)m、R15R16NS(O)m(C1-C6)烷基、R15S(O)mR16N、R15S(O)mR16N(C1-C6)烷基取代，其中m為0、1或2且R15及R16各自獨立地選自氫或(C1-C6)烷基；或下式的基團 其中a為0、1、2、3或4；b、c、e、f及g各自獨立地為0或1；d為0、1、2或3；X為S(O)n，其中n為0、1或2；氧、羰基或-C(＝N-氰基)-；Y為S(O)n，其中n為0、1或2；或羰基；並且Z為羰基、C(O)O-、C(O)NR-或S(O)n，其中n為0、1或2；R6、R7、R8、R9、R10及R11各自獨立地選自由氫或(C1-C6)烷基組成的組，(C1-C6)烷基任選被氘、羥基、氨基、三氟甲基、(C1-C6)醯氧基、(C1-C6)醯氨基、(C1-C6)烷基氨基、((C1-C6)烷基)2氨基、氰基、氰基(C1-C6)烷基、三氟甲基(C1-C6)烷基、硝基、硝基(C1-C6)烷基或(C1-C6)醯氨基取代；R12為羧基、氰基、氨基、氧、氘、羥基、三氟甲基、(C1-C6)烷基、三氟甲基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、滷素、(C1-C6)醯基、(C1-C6)烷基氨基、((C1-C6)烷基)2氨基、氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基-CO-NH、(C1-C6)烷基氨基-CO-、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)烷基氨基、羥基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、(C1-C6)醯氧基(C1-C6)烷基、硝基、氰基(C1-C6)烷基、滷代(C1-C6)烷基、硝基(C1-C6)烷基、三氟甲基、三氟甲基(C1-C6)烷基、(C1-C6)醯氨基、(C1-C6)醯氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)醯氨基、氨基(C1-C6)醯基、氨基(C1-C6)醯基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)醯基、((C1-C6)烷基)2氨基(C1-C6)醯基、R15R16N-CO-O-、R15R16N-CO-(C1-C6)烷基、R15C(O)NH、R15OC(O)NH、R15NHC(O)NH、(C1-C6)烷基-S(O)m、(C1-C6)烷基-S(O)m-(C1-C6)烷基、R15R16NS(O)m、R15R16NS(O)m(C1-C6)烷基、R15S(O)mR16N、R15S(O)mR16N(C1-C6)烷基，其中m為0、1或2，並且R15及R16各自獨立地選自氫或(C1-C6)烷基；R2及R3各自獨立地選自由氫、氘、氨基、滷素、羥基、硝基、羧基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、三氟甲基、三氟甲氧基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C3-C10)環烷基組成的組，其中烷基、烷氧基或環烷基基團任選被一至三個選自滷素、羥基、羧基、氨基(C1-C6)烷基硫基、(C1-C6)烷基氨基、((C1-C6)烷基)2氨基、(C5-C9)雜芳基、(C2-C9)雜環烷基、(C3-C9)環烷基或(C6-C10)芳基的基團取代；或R2及R3各自獨立地為(C3-C10)環烷基、(C3-C10)環烷氧基、(C1-C6)烷基氨基、((C1-C6)烷基)2氨基、(C6-C10)芳基氨基、(C1-C6)烷基硫基、(C6-C10)芳基硫基、(C1-C6)烷基亞磺醯基、(C6-C10)芳基亞磺醯基、(C1-C6)烷基磺醯基、(C6-C10)芳基磺醯基、(C1-C6)醯基、(C1-C6)烷氧基-CO-NH-、(C1-C6)烷氨基-CO-、(C5-C9)雜芳基、(C2-C9)雜環烷基或(C6-C10)芳基，其中雜芳基、雜環烷基及芳基基團任選被一至三個滷素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-CO-NH-、(C1-C6)烷氧基-CO-NH-、(C1-C6)烷基-CO-NH-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基-CO-NH-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基-CO-NH-(C1-C6)烷氧基、羧基、羧基(C1-C6)烷基、羧基(C1-C6)烷氧基、苄氧基羰基(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基羰基(C1-C6)烷氧基、(C6-C10)芳基、氨基、氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基羰基氨基、(C6-C10)芳基(C1-C6)烷氧基羰基氨基、(C1-C6)烷基氨基、((C1-C6)烷基)2氨基、(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基、((C1-C6)烷基)2氨基(C1-C6)烷基、羥基、(C1-C6)烷氧基、羧基、羧基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基羰基、(C1-C6)烷氧基羰基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基-CO-NH-、(C1-C6)烷基-CO-NH-、氰基、(C5-C9)雜環烷基、氨基-CO-NH-、(C1-C6)烷基氨基-CO-NH-、((C1-C6)烷基)2氨基-CO-NH-、(C6-C10)芳基氨基-CO-NH-、(C5-C9)雜芳基氨基-CO-NH-、(C1-C6)烷基氨基-CO-NH-(C1-C6)烷基、((C1-C6)烷基)2氨基-CO-NH-(C1-C6)烷基、(C6-C10)芳基氨基-CO-NH-(C1-C6)烷基、(C5-C9)雜芳基氨基-CO-NH-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基磺醯基、(C1-C6)烷基磺醯氨基、(C1-C6)烷基磺醯氨基(C1-C6)烷基、(C6-C10)芳基磺醯基、(C6-C10)芳基磺醯氨基、(C6-C10)芳基磺醯氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基磺醯氨基、(C1-C6)烷基磺醯氨基(C1-C6)烷基、(C5-C9)雜芳基或(C2-C9)雜環烷基取代。
10.治療或預防哺乳動物，包括人類中的慢性四肢移植排斥的方法，該方法包括對所述哺乳動物給予在治療該病況中有效的量的下式化合物 或其藥學上可接受的鹽；其中R1為下式的基團 其中y為0、1或2；R4選自由氫、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基磺醯基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基組成的組，其中烷基、烯基及炔基基團任選被氘、羥基、氨基、三氟甲基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C6)醯氧基、(C1-C6)烷基氨基、((C1-C6)烷基)2氨基、氰基、硝基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基或(C1-C6)醯氨基取代；或R4為(C3-C10)環烷基，其中該環烷基基團任選被氘、羥基、氨基、三氟甲基、(C1-C6)醯氧基、(C1-C6)醯氨基、(C1-C6)烷基氨基、((C1-C6)烷基)2氨基、氰基、氰基(C1-C6)烷基、三氟甲基(C1-C6)烷基、硝基、硝基(C1-C6)烷基或(C1-C6)醯氨基取代；R5為(C2-C9)雜環烷基，其中雜環烷基基團必須經一至五個羧基、氰基、氨基、氘、羥基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、滷素、(C1-C6)醯基、(C1-C6)烷基氨基、氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基-CO-NH、(C1-C6)烷基氨基-CO-、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)烷基氨基、氨基(C1-C6)烷基、羥基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、(C1-C6)醯氧基(C1-C6)烷基、硝基、氰基(C1-C6)烷基、滷代(C1-C6)烷基、硝基(C1-C6)烷基、三氟甲基、三氟甲基(C1-C6)烷基、(C1-C6)醯氨基、(C1-C6)醯氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)醯氨基、氨基(C1-C6)醯基、氨基(C1-C6)醯基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)醯基、((C1-C6)烷基)2氨基(C1-C6)醯基、R15R16N-CO-O-、R15R16N-CO-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-S(O)m、R15R16NS(O)m、R15R16NS(O)m(C1-C6)烷基、R15S(O)mR16N、R15S(O)mR16N(C1-C6)烷基取代，其中m為0、1或2且R15及R16各自獨立地選自氫或(C1-C6)烷基；或下式的基團 其中a為0、1、2、3或4；b、c、e、f及g各自獨立地為0或1；d為0、1、2或3；X為S(O)n，其中n為0、1或2；氧、羰基或-C(＝N-氰基)-；Y為S(O)n，其中n為0、1或2；或羰基；並且Z為羰基、C(O)O-、C(O)NR-或S(O)n，其中n為0、1或2；R6、R7、R8、R9、R10及R11各自獨立地選自由氫或(C1-C6)烷基組成的組，其任選被氘、羥基、氨基、三氟甲基、(C1-C6)醯氧基、(C1-C6)醯氨基、(C1-C6)烷基氨基、((C1-C6)烷基)2氨基、氰基、氰基(C1-C6)烷基、三氟甲基(C1-C6)烷基、硝基、硝基(C1-C6)烷基或(C1-C6)醯氨基取代；R12為羧基、氰基、氨基、氧、氘、羥基、三氟甲基、(C1-C6)烷基、三氟甲基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、滷素、(C1-C6)醯基、(C1-C6)烷基氨基、((C1-C6)烷基)2氨基、氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基-CO-NH、(C1-C6)烷基氨基-CO-、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)烷基氨基、羥基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、(C1-C6)醯氧基(C1-C6)烷基、硝基、氰基(C1-C6)烷基、滷代(C1-C6)烷基、硝基(C1-C6)烷基、三氟甲基、三氟甲基(C1-C6)烷基、(C1-C6)醯氨基、(C1-C6)醯氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)醯氨基、氨基(C1-C6)醯基、氨基(C1-C6)醯基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)醯基、((C1-C6)烷基)2氨基(C1-C6)醯基、R15R16N-CO-O-、R15R16N-CO-(C1-C6)烷基、R15C(O)NH、R15OC(O)NH、R15NHC(O)NH、(C1-C6)烷基-S(O)m、(C1-C6)烷基-S(O)m-(C1-C6)烷基、R15R16NS(O)m、R15R16NS(O)m(C1-C6)烷基、R15S(O)mR16N、R15S(O)mR16N(C1-C6)烷基，其中m為0、1或2，並且R15及R16各自獨立地選自氫或(C1-C6)烷基；R2及R3各自獨立地選自由氫、氘、氨基、滷素、羥基、硝基、羧基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、三氟甲基、三氟甲氧基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C3-C10)環烷基組成的組，其中烷基、烷氧基或環烷基基團任選被一至三個選自滷素、羥基、羧基、氨基(C1-C6)烷基硫基、(C1-C6)烷基氨基、((C1-C6)烷基)2氨基、(C5-C9)雜芳基、(C2-C9)雜環烷基、(C3-C9)環烷基或(C6-C10)芳基的基團取代；或R2及R3各自獨立地為(C3-C10)環烷基、(C3-C10)環烷氧基、(C1-C6)烷基氨基、((C1-C6)烷基)2氨基、(C6-C10)芳基氨基、(C1-C6)烷基硫基、(C6-C10)芳基硫基、(C1-C6)烷基亞磺醯基、(C6-C10)芳基亞磺醯基、(C1-C6)烷基磺醯基、(C6-C10)芳基磺醯基、(C1-C6)醯基、(C1-C6)烷氧基-CO-NH-、(C1-C6)烷氨基-CO-、(C5-C9)雜芳基、(C2-C9)雜環烷基或(C6-C10)芳基，其中雜芳基、雜環烷基及芳基基團任選被一至三個滷素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-CO-NH-、(C1-C6)烷氧基-CO-NH-、(C1-C6)烷基-CO-NH-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基-CO-NH-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基-CO-NH-(C1-C6)烷氧基、羧基、羧基(C1-C6)烷基、羧基(C1-C6)烷氧基、苄氧基羰基(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基羰基(C1-C6)烷氧基、(C6-C10)芳基、氨基、氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基羰基氨基、(C6-C10)芳基(C1-C6)烷氧基羰基氨基、(C1-C6)烷基氨基、((C1-C6)烷基)2氨基、(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基、((C1-C6)烷基)2氨基(C1-C6)烷基、羥基、(C1-C6)烷氧基、羧基、羧基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基羰基、(C1-C6)烷氧基羰基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基-CO-NH-、(C1-C6)烷基-CO-NH-、氰基、(C5-C9)雜環烷基、氨基-CO-NH-、(C1-C6)烷基氨基-CO-NH-、((C1-C6)烷基)2氨基-CO-NH-、(C6-C10)芳基氨基-CO-NH-、(C5-C9)雜芳基氨基-CO-NH-、(C1-C6)烷基氨基-CO-NH-(C1-C6)烷基、((C1-C6)烷基)2氨基-CO-NH-(C1-C6)烷基、(C6-C10)芳基氨基-CO-NH-(C1-C6)烷基、(C5-C9)雜芳基氨基-CO-NH-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基磺醯基、(C1-C6)烷基磺醯氨基、(C1-C6)烷基磺醯氨基(C1-C6)烷基、(C6-C10)芳基磺醯基、(C6-C10)芳基磺醯氨基、(C6-C10)芳基磺醯氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基磺醯氨基、(C1-C6)烷基磺醯氨基(C1-C6)烷基、(C5-C9)雜芳基或(C2-C9)雜環烷基取代。
11.治療或預防哺乳動物，包括人類中的慢性角膜移植排斥的方法，該方法包括對所述哺乳動物給予在治療該病況中有效的量的下式化合物 或其藥學上可接受的鹽；其中R1為下式的基團 其中y為0、1或2；R4選自由氫、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基磺醯基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基組成的組，其中烷基、烯基及炔基基團任選被氘、羥基、氨基、三氟甲基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C6)醯氧基、(C1-C6)烷基氨基、((C1-C6)烷基)2氨基、氰基、硝基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基或(C1-C6)醯氨基取代；或R4為(C3-C10)環烷基，其中該環烷基基團任選被氘、羥基、氨基、三氟甲基、(C1-C6)醯氧基、(C1-C6)醯氨基、(C1-C6)烷基氨基、((C1-C6)烷基)2氨基、氰基、氰基(C1-C6)烷基、三氟甲基(C1-C6)烷基、硝基、硝基(C1-C6)烷基或(C1-C6)醯氨基取代；R5為(C2-C9)雜環烷基，其中雜環烷基基團必須經一至五個羧基、氰基、氨基、氘、羥基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、滷素、(C1-C6)醯基、(C1-C6)烷基氨基、氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基-CO-NH、(C1-C6)烷基氨基-CO-、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)烷基氨基、氨基(C1-C6)烷基、羥基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、(C1-C6)醯氧基(C1-C6)烷基、硝基、氰基(C1-C6)烷基、滷代(C1-C6)烷基、硝基(C1-C6)烷基、三氟甲基、三氟甲基(C1-C6)烷基、(C1-C6)醯氨基、(C1-C6)醯氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)醯氨基、氨基(C1-C6)醯基、氨基(C1-C6)醯基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)醯基、((C1-C6)烷基)2氨基(C1-C6)醯基、R15R16N-CO-O-、R15R16N-CO-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-S(O)m、R15R16NS(O)m、R15R16NS(O)m(C1-C6)烷基、R15S(O)mR16N、R15S(O)mR16N(C1-C6)烷基取代，其中m為0、1或2且R15及R16各自獨立地選自氫或(C1-C6)烷基；或下式的基團 其中a為0、1、2、3或4；b、c、e、f及g各自獨立地為0或1；d為0、1、2或3；X為S(O)n，其中n為0、1或2；氧、羰基或-C(＝N-氰基)-；Y為S(O)n，其中n為0、1或2；或羰基；並且Z為羰基、C(O)O-、C(O)NR-或S(O)n，其中n為0、1或2；R6、R7、R8、R9、R10及R11各自獨立地選自由氫或(C1-C6)烷基組成的組，(C1-C6)烷基任選被氘、羥基、氨基、三氟甲基、(C1-C6)醯氧基、(C1-C6)醯氨基、(C1-C6)烷基氨基、((C1-C6)烷基)2氨基、氰基、氰基(C1-C6)烷基、三氟甲基(C1-C6)烷基、硝基、硝基(C1-C6)烷基或(C1-C6)醯氨基取代；R12為羧基、氰基、氨基、氧、氘、羥基、三氟甲基、(C1-C6)烷基、三氟甲基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、滷素、(C1-C6)醯基、(C1-C6)烷基氨基、((C1-C6)烷基)2氨基、氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基-CO-NH、(C1-C6)烷基氨基-CO-、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)烷基氨基、羥基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、(C1-C6)醯氧基(C1-C6)烷基、硝基、氰基(C1-C6)烷基、滷代(C1-C6)烷基、硝基(C1-C6)烷基、三氟甲基、三氟甲基(C1-C6)烷基、(C1-C6)醯氨基、(C1-C6)醯氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)醯氨基、氨基(C1-C6)醯基、氨基(C1-C6)醯基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)醯基、((C1-C6)烷基)2氨基(C1-C6)醯基、R15R16N-CO-O-、R15R16N-CO-(C1-C6)烷基、R15C(O)NH、R15OC(O)NH、R15NHC(O)NH、(C1-C6)烷基-S(O)m、(C1-C6)烷基-S(O)m-(C1-C6)烷基、R15R16NS(O)m、R15R16NS(O)m(C1-C6)烷基、R15S(O)mR16N、R15S(O)mR16N(C1-C6)烷基，其中m為0、1或2，並且R15及R16各自獨立地選自氫或(C1-C6)烷基；R2及R3各自獨立地選自由氫、氘、氨基、滷素、羥基、硝基、羧基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、三氟甲基、三氟甲氧基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C3-C10)環烷基組成的組，其中烷基、烷氧基或環烷基基團任選被一至三個選自滷素、羥基、羧基、氨基(C1-C6)烷基硫基、(C1-C6)烷基氨基、((C1-C6)烷基)2氨基、(C5-C9)雜芳基、(C2-C9)雜環烷基、(C3-C9)環烷基或(C6-C10)芳基的基團取代；或R2及R3各自獨立地為(C3-C10)環烷基、(C3-C10)環烷氧基、(C1-C6)烷基氨基、((C1-C6)烷基)2氨基、(C6-C10)芳基氨基、(C1-C6)烷基硫基、(C6-C10)芳基硫基、(C1-C6)烷基亞磺醯基、(C6-C10)芳基亞磺醯基、(C1-C6)烷基磺醯基、(C6-C10)芳基磺醯基、(C1-C6)醯基、(C1-C6)烷氧基-CO-NH-、(C1-C6)烷氨基-CO-、(C5-C9)雜芳基、(C2-C9)雜環烷基或(C6-C10)芳基，其中雜芳基、雜環烷基及芳基基團任選被一至三個滷素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-CO-NH-、(C1-C6)烷氧基-CO-NH-、(C1-C6)烷基-CO-NH-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基-CO-NH-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基-CO-NH-(C1-C6)烷氧基、羧基、羧基(C1-C6)烷基、羧基(C1-C6)烷氧基、苄氧基羰基(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基羰基(C1-C6)烷氧基、(C6-C10)芳基、氨基、氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基羰基氨基、(C6-C10)芳基(C1-C6)烷氧基羰基氨基、(C1-C6)烷基氨基、((C1-C6)烷基)2氨基、(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基、((C1-C6)烷基)2氨基(C1-C6)烷基、羥基、(C1-C6)烷氧基、羧基、羧基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基羰基、(C1-C6)烷氧基羰基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基-CO-NH-、(C1-C6)烷基-CO-NH-、氰基、(C5-C9)雜環烷基、氨基-CO-NH-、(C1-C6)烷基氨基-CO-NH-、((C1-C6)烷基)2氨基-CO-NH-、(C6-C10)芳基氨基-CO-NH-、(C5-C9)雜芳基氨基-CO-NH-、(C1-C6)烷基氨基-CO-NH-(C1-C6)烷基、((C1-C6)烷基)2氨基-CO-NH-(C1-C6)烷基、(C6-C10)芳基氨基-CO-NH-(C1-C6)烷基、(C5-C9)雜芳基氨基-CO-NH-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基磺醯基、(C1-C6)烷基磺醯氨基、(C1-C6)烷基磺醯氨基(C1-C6)烷基、(C6-C10)芳基磺醯基、(C6-C10)芳基磺醯氨基、(C6-C10)芳基磺醯氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基磺醯氨基、(C1-C6)烷基磺醯氨基(C1-C6)烷基、(C5-C9)雜芳基或(C2-C9)雜環烷基取代。
12.治療或預防哺乳動物，包括人類中的慢性皮膚移植排斥的方法，該方法包括對所述哺乳動物給予在治療該病況中有效的量的下式化合物 或其藥學上可接受的鹽；其中R1為下式的基團 其中y為0、1或2；R4選自由氫、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基磺醯基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基組成的組，其中烷基、烯基及炔基基團任選被氘、羥基、氨基、三氟甲基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C6)醯氧基、(C1-C6)烷基氨基、((C1-C6)烷基)2氨基、氰基、硝基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基或(C1-C6)醯氨基取代；或R4為(C3-C10)環烷基，其中該環烷基基團任選被氘、羥基、氨基、三氟甲基、(C1-C6)醯氧基、(C1-C6)醯氨基、(C1-C6)烷基氨基、((C1-C6)烷基)2氨基、氰基、氰基(C1-C6)烷基、三氟甲基(C1-C6)烷基、硝基、硝基(C1-C6)烷基或(C1-C6)醯氨基取代；R5為(C2-C9)雜環烷基，其中雜環烷基基團必須經一至五個羧基、氰基、氨基、氘、羥基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、滷素、(C1-C6)醯基、(C1-C6)烷基氨基、氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基-CO-NH、(C1-C6)烷基氨基-CO-、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)烷基氨基、氨基(C1-C6)烷基、羥基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、(C1-C6)醯氧基(C1-C6)烷基、硝基、氰基(C1-C6)烷基、滷代(C1-C6)烷基、硝基(C1-C6)烷基、三氟甲基、三氟甲基(C1-C6)烷基、(C1-C6)醯氨基、(C1-C6)醯氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)醯氨基、氨基(C1-C6)醯基、氨基(C1-C6)醯基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)醯基、((C1-C6)烷基)2氨基(C1-C6)醯基、R15R16N-CO-O-、R15R16N-CO-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-S(O)m、R15R16NS(O)m、R15R16NS(O)m(C1-C6)烷基、R15S(O)mR16N、R15S(O)mR16N(C1-C6)烷基取代，其中m為0、1或2且R15及R16各自獨立地選自氫或(C1-C6)烷基；或下式的基團 其中a為0、1、2、3或4；b、c、e、f及g各自獨立地為0或1；d為0、1、2或3；X為S(O)n，其中n為0、1或2；氧、羰基或-C(＝N-氰基)-；Y為S(O)n，其中n為0、1或2；或羰基；並且Z為羰基、C(O)O-、C(O)NR-或S(O)n，其中n為0、1或2；R6、R7、R8、R9、R10及R11各自獨立地選自由氫或(C1-C6)烷基組成的組，(C1-C6)烷基任選被氘、羥基、氨基、三氟甲基、(C1-C6)醯氧基、(C1-C6)醯氨基、(C1-C6)烷基氨基、((C1-C6)烷基)2氨基、氰基、氰基(C1-C6)烷基、三氟甲基(C1-C6)烷基、硝基、硝基(C1-C6)烷基或(C1-C6)醯氨基取代；R12為羧基、氰基、氨基、氧、氘、羥基、三氟甲基、(C1-C6)烷基、三氟甲基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、滷素、(C1-C6)醯基、(C1-C6)烷基氨基、((C1-C6)烷基)2氨基、氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基-CO-NH、(C1-C6)烷基氨基-CO-、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)烷基氨基、羥基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、(C1-C6)醯氧基(C1-C6)烷基、硝基、氰基(C1-C6)烷基、滷代(C1-C6)烷基、硝基(C1-C6)烷基、三氟甲基、三氟甲基(C1-C6)烷基、(C1-C6)醯氨基、(C1-C6)醯氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)醯氨基、氨基(C1-C6)醯基、氨基(C1-C6)醯基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)醯基、((C1-C6)烷基)2氨基(C1-C6)醯基、R15R16N-CO-O-、R15R16N-CO-(C1-C6)烷基、R15C(O)NH、R15OC(O)NH、R15NHC(O)NH、(C1-C6)烷基-S(O)m、(C1-C6)烷基-S(O)m-(C1-C6)烷基、R15R16NS(O)m、R15R16NS(O)m(C1-C6)烷基、R15S(O)mR16N、R15S(O)mR16N(C1-C6)烷基，其中m為0、1或2，並且R15及R16各自獨立地選自氫或(C1-C6)烷基；R2及R3各自獨立地選自由氫、氘、氨基、滷素、羥基、硝基、羧基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、三氟甲基、三氟甲氧基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C3-C10)環烷基組成的組，其中烷基、烷氧基或環烷基基團任選被一至三個選自滷素、羥基、羧基、氨基(C1-C6)烷基硫基、(C1-C6)烷基氨基、((C1-C6)烷基)2氨基、(C5-C9)雜芳基、(C2-C9)雜環烷基、(C3-C9)環烷基或(C6-C10)芳基的基團取代；或R2及R3各自獨立地為(C3-C10)環烷基、(C3-C10)環烷氧基、(C1-C6)烷基氨基、((C1-C6)烷基)2氨基、(C6-C10)芳基氨基、(C1-C6)烷基硫基、(C6-C10)芳基硫基、(C1-C6)烷基亞磺醯基、(C6-C10)芳基亞磺醯基、(C1-C6)烷基磺醯基、(C6-C10)芳基磺醯基、(C1-C6)醯基、(C1-C6)烷氧基-CO-NH-、(C1-C6)烷氨基-CO-、(C5-C9)雜芳基、(C2-C9)雜環烷基或(C6-C10)芳基，其中雜芳基、雜環烷基及芳基基團任選被一至三個滷素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-CO-NH-、(C1-C6)烷氧基-CO-NH-、(C1-C6)烷基-CO-NH-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基-CO-NH-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基-CO-NH-(C1-C6)烷氧基、羧基、羧基(C1-C6)烷基、羧基(C1-C6)烷氧基、苄氧基羰基(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基羰基(C1-C6)烷氧基、(C6-C10)芳基、氨基、氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基羰基氨基、(C6-C10)芳基(C1-C6)烷氧基羰基氨基、(C1-C6)烷基氨基、((C1-C6)烷基)2氨基、(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基、((C1-C6)烷基)2氨基(C1-C6)烷基、羥基、(C1-C6)烷氧基、羧基、羧基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基羰基、(C1-C6)烷氧基羰基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基-CO-NH-、(C1-C6)烷基-CO-NH-、氰基、(C5-C9)雜環烷基、氨基-CO-NH-、(C1-C6)烷基氨基-CO-NH-、((C1-C6)烷基)2氨基-CO-NH-、(C6-C10)芳基氨基-CO-NH-、(C5-C9)雜芳基氨基-CO-NH-、(C1-C6)烷基氨基-CO-NH-(C1-C6)烷基、((C1-C6)烷基)2氨基-CO-NH-(C1-C6)烷基、(C6-C10)芳基氨基-CO-NH-(C1-C6)烷基、(C5-C9)雜芳基氨基-CO-NH-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基磺醯基、(C1-C6)烷基磺醯氨基、(C1-C6)烷基磺醯氨基(C1-C6)烷基、(C6-C10)芳基磺醯基、(C6-C10)芳基磺醯氨基、(C6-C10)芳基磺醯氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基磺醯氨基、(C1-C6)烷基磺醯氨基(C1-C6)烷基、(C5-C9)雜芳基或(C2-C9)雜環烷基取代。
13.治療或預防哺乳動物，包括人類中的細胞(肝細胞、胰β細胞、幹細胞、神經和心肌細胞)移植排斥的方法，該方法包括對所述哺乳動物給予在治療該病況中有效的量的下式化合物 或其藥學上可接受的鹽；其中R1為下式的基團 其中y為0、1或2；R4選自由氫、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基磺醯基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基組成的組，其中烷基、烯基及炔基基團任選被氘、羥基、氨基、三氟甲基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C6)醯氧基、(C1-C6)烷基氨基、((C1-C6)烷基)2氨基、氰基、硝基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基或(C1-C6)醯氨基取代；或R4為(C3-C10)環烷基，其中該環烷基基團任選被氘、羥基、氨基、三氟甲基、(C1-C6)醯氧基、(C1-C6)醯氨基、(C1-C6)烷基氨基、((C1-C6)烷基)2氨基、氰基、氰基(C1-C6)烷基、三氟甲基(C1-C6)烷基、硝基、硝基(C1-C6)烷基或(C1-C6)醯氨基取代；R5為(C2-C9)雜環烷基，其中雜環烷基基團必須經一至五個羧基、氰基、氨基、氘、羥基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、滷素、(C1-C6)醯基、(C1-C6)烷基氨基、氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基-CO-NH、(C1-C6)烷基氨基-CO-、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)烷基氨基、氨基(C1-C6)烷基、羥基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、(C1-C6)醯氧基(C1-C6)烷基、硝基、氰基(C1-C6)烷基、滷代(C1-C6)烷基、硝基(C1-C6)烷基、三氟甲基、三氟甲基(C1-C6)烷基、(C1-C6)醯氨基、(C1-C6)醯氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)醯氨基、氨基(C1-C6)醯基、氨基(C1-C6)醯基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)醯基、((C1-C6)烷基)2氨基(C1-C6)醯基、R15R16N-CO-O-、R15R16N-CO-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-S(O)m、R15R16NS(O)m、R15R16NS(O)m(C1-C6)烷基、R15S(O)mR16N、R15S(O)mR16N(C1-C6)烷基取代，其中m為0、1或2且R15及R16各自獨立地選自氫或(C1-C6)烷基；或下式的基團 其中a為0、1、2、3或4；b、c、e、f及g各自獨立地為0或1；d為0、1、2或3；X為S(O)n，其中n為0、1或2；氧、羰基或-C(＝N-氰基)-；Y為S(O)n，其中n為0、1或2；或羰基；並且Z為羰基、C(O)O-、C(O)NR-或S(O)n，其中n為0、1或2；R6、R7、R8、R9、R10及R11各自獨立地選自由氫或(C1-C6)烷基組成的組，(C1-C6)烷基任選被氘、羥基、氨基、三氟甲基、(C1-C6)醯氧基、(C1-C6)醯氨基、(C1-C6)烷基氨基、((C1-C6)烷基)2氨基、氰基、氰基(C1-C6)烷基、三氟甲基(C1-C6)烷基、硝基、硝基(C1-C6)烷基或(C1-C6)醯氨基取代；R12為羧基、氰基、氨基、氧、氘、羥基、三氟甲基、(C1-C6)烷基、三氟甲基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、滷素、(C1-C6)醯基、(C1-C6)烷基氨基、((C1-C6)烷基)2氨基、氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基-CO-NH、(C1-C6)烷基氨基-CO-、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)烷基氨基、羥基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、(C1-C6)醯氧基(C1-C6)烷基、硝基、氰基(C1-C6)烷基、滷代(C1-C6)烷基、硝基(C1-C6)烷基、三氟甲基、三氟甲基(C1-C6)烷基、(C1-C6)醯氨基、(C1-C6)醯氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)醯氨基、氨基(C1-C6)醯基、氨基(C1-C6)醯基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)醯基、((C1-C6)烷基)2氨基(C1-C6)醯基、R15R16N-CO-O-、R15R16N-CO-(C1-C6)烷基、R15C(O)NH、R15OC(O)NH、R15NHC(O)NH、(C1-C6)烷基-S(O)m、(C1-C6)烷基-S(O)m-(C1-C6)烷基、R15R16NS(O)m、R15R16NS(O)m(C1-C6)烷基、R15S(O)mR16N、R15S(O)mR16N(C1-C6)烷基，其中m為0、1或2，並且R15及R16各自獨立地選自氫或(C1-C6)烷基；R2及R3各自獨立地選自由氫、氘、氨基、滷素、羥基、硝基、羧基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、三氟甲基、三氟甲氧基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C3-C10)環烷基組成的組，其中烷基、烷氧基或環烷基基團任選被一至三個選自滷素、羥基、羧基、氨基(C1-C6)烷基硫基、(C1-C6)烷基氨基、((C1-C6)烷基)2氨基、(C5-C9)雜芳基、(C2-C9)雜環烷基、(C3-C9)環烷基或(C6-C10)芳基的基團取代；或R2及R3各自獨立地為(C3-C10)環烷基、(C3-C10)環烷氧基、(C1-C6)烷基氨基、((C1-C6)烷基)2氨基、(C6-C10)芳基氨基、(C1-C6)烷基硫基、(C6-C10)芳基硫基、(C1-C6)烷基亞磺醯基、(C6-C10)芳基亞磺醯基、(C1-C6)烷基磺醯基、(C6-C10)芳基磺醯基、(C1-C6)醯基、(C1-C6)烷氧基-CO-NH-、(C1-C6)烷氨基-CO-、(C5-C9)雜芳基、(C2-C9)雜環烷基或(C6-C10)芳基，其中雜芳基、雜環烷基及芳基基團任選被一至三個滷素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-CO-NH-、(C1-C6)烷氧基-CO-NH-、(C1-C6)烷基-CO-NH-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基-CO-NH-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基-CO-NH-(C1-C6)烷氧基、羧基、羧基(C1-C6)烷基、羧基(C1-C6)烷氧基、苄氧基羰基(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基羰基(C1-C6)烷氧基、(C6-C10)芳基、氨基、氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基羰基氨基、(C6-C10)芳基(C1-C6)烷氧基羰基氨基、(C1-C6)烷基氨基、((C1-C6)烷基)2氨基、(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基、((C1-C6)烷基)2氨基(C1-C6)烷基、羥基、(C1-C6)烷氧基、羧基、羧基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基羰基、(C1-C6)烷氧基羰基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基-CO-NH-、(C1-C6)烷基-CO-NH-、氰基、(C5-C9)雜環烷基、氨基-CO-NH-、(C1-C6)烷基氨基-CO-NH-、((C1-C6)烷基)2氨基-CO-NH-、(C6-C10)芳基氨基-CO-NH-、(C5-C9)雜芳基氨基-CO-NH-、(C1-C6)烷基氨基-CO-NH-(C1-C6)烷基、((C1-C6)烷基)2氨基-CO-NH-(C1-C6)烷基、(C6-C10)芳基氨基-CO-NH-(C1-C6)烷基、(C5-C9)雜芳基氨基-CO-NH-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基磺醯基、(C1-C6)烷基磺醯氨基、(C1-C6)烷基磺醯氨基(C1-C6)烷基、(C6-C10)芳基磺醯基、(C6-C10)芳基磺醯氨基、(C6-C10)芳基磺醯氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基磺醯氨基、(C1-C6)烷基磺醯氨基(C1-C6)烷基、(C5-C9)雜芳基或(C2-C9)雜環烷基取代。
14.根據權利要求1的方法，其中所述化合物選自由下列化合物組成的組甲基-[4-甲基-1-(丙烷-1-磺醯基)-哌啶-3-基]-(7H-吡咯並[2，3-d]嘧啶-4-基)-胺；4-甲基-3-[甲基-(7H-吡咯並[2，3-d]嘧啶-4-基)-氨基]-哌啶-1-羧酸甲酯；3，3，3-三氟-1-{4-甲基-3-[甲基-(7H-吡咯並[2，3-d]嘧啶-4-基)-氨基]-哌啶-1-基}-丙-1-酮；4-甲基-3-[甲基-(7H-吡咯並[2，3-d]嘧啶-4-基)-氨基]-哌啶-1-羧酸二甲醯胺；({4-甲基-3-[甲基-(7H-吡咯並[2，3-d]嘧啶-4-基)-氨基]-哌啶-1-羰基}-氨基)-乙酸乙酯；3-{4-甲基-3-[甲基-(7H-吡咯並[2，3-d]嘧啶-4-基)-氨基]-哌啶-1-基}-3-氧代-丙腈；3，3，3-三氟-1-{4-甲基-3-[甲基-(5-甲基-7H-吡咯並[2，3-d]嘧啶-4-基)-氨基]-哌啶-1-基}-丙-1-酮；1-{4-甲基-3-[甲基-(7H-吡咯並[2，3-d]嘧啶-4-基)-氨基]-哌啶-1-基}-丁-3-炔-1-酮；1-{3-[(5-氯-7H-吡咯並[2，3-d]嘧啶-4-基)-甲基-氨基]-4-甲基-哌啶-1-基}-丙-1-酮；1-{3-[(5-氟-7H-吡咯並[2，3-d]嘧啶-4-基)-甲基-氨基]-4-甲基-哌啶-1-基}-丙-1-酮；N-氰基-4-甲基-3-[甲基-(7H-吡咯並[2，3-d]嘧啶-4-基)-氨基]-N′-丙基-哌啶-1-甲脒；N-氰基-4，N′，N′-三甲基-3-[甲基-(7H-吡咯並[2，3-d]嘧啶-4-基)-氨基]-哌啶-1-甲脒；甲基-[(3R，4R)-4-甲基-1-(丙烷-1-磺醯基)-哌啶-3-基]-(7H-吡咯並[2，3-d]嘧啶-4-基)-胺；(3R，4R)-)-4-甲基-3-[甲基-(7H-吡咯並[2，3-d]嘧啶-4-基)-氨基]-哌啶-1-羧酸甲酯；3，3，3-三氟-1-{(3R，4R)-4-甲基-3-[甲基-(7H-吡咯並[2，3-d]嘧啶-4-基)-氨基]-哌啶-1-基}-丙-1-酮；(3R，4R)-4-甲基-3-[甲基-(7H-吡咯並[2，3-d]嘧啶-4-基)-氨基]-哌啶-1-羧酸二甲醯胺；{(3R，4R)-4-甲基-3-[甲基-(7H-吡咯並[2，3-d]嘧啶-4-基)-氨基]-哌啶-1-羰基}-氨基)-乙酸乙酯；3-{(3R，4R)-4-甲基-3-[甲基-(7H-吡咯並[2，3-d]嘧啶-4-基)-氨基]-哌啶-1-基}-3-氧代-丙腈；3，3，3-三氟-1-{(3R，4R)-4-甲基-3-[甲基-(5-甲基-7H-吡咯並[2，3-d]嘧啶-4-基)-氨基]-哌啶-1-基}-丙-1-酮；1-{(3R，4R)-4-甲基-3-[甲基-(7H-吡咯並[2，3-d]嘧啶-4-基)-氨基]-哌啶-1-基}-丁-3-炔-1-酮；1-{(3R，4R)-3-[(5-氯-7H-吡咯並[2，3-d]嘧啶-4-基)-甲基-氨基]-4-甲基-哌啶-1-基}-丙-1-酮；1-{(3R，4R)-3-[(5-氟-7H-吡咯並[2，3-d]嘧啶-4-基)-甲基-氨基]-4-甲基-哌啶-1-基}-丙-1-酮；(3R，4R)-N-氰基-4-甲基-3-[甲基-(7H-吡咯並[2，3-d]嘧啶-4-基)-氨基]-N′-丙基-哌啶-1-甲脒；並且(3R，4R)-N-氰基-4，N′，N′-三甲基-3-[甲基-(7H-吡咯並[2，3-d]嘧啶-4-基)-氨基]-哌啶-1-甲脒。
15.治療或預防哺乳動物，包括人類中的急性或超急性心、肺、肝、腎、胰、小腸、子宮、關節、骨髓、四肢、角膜及皮膚移植排斥的方法，該方法包括對所述哺乳動物給予在治療該病況中有效的量的下式化合物 或其藥學上可接受的鹽；其中R1為下式的基團 其中y為0、1或2；R4選自由氫、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基磺醯基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基組成的組，其中烷基、烯基及炔基基團任選被氘、羥基、氨基、三氟甲基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C6)醯氧基、(C1-C6)烷基氨基、((C1-C6)烷基)2氨基、氰基、硝基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基或(C1-C6)醯氨基取代；或R4為(C3-C10)環烷基，其中該環烷基基團任選被氘、羥基、氨基、三氟甲基、(C1-C6)醯氧基、(C1-C6)醯氨基、(C1-C6)烷基氨基、((C1-C6)烷基)2氨基、氰基、氰基(C1-C6)烷基、三氟甲基(C1-C6)烷基、硝基、硝基(C1-C6)烷基或(C1-C6)醯氨基取代；R5為(C2-C9)雜環烷基，其中該雜環烷基基團必須經一至五個羧基、氰基、氨基、氘、羥基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、滷素、(C1-C6)醯基、(C1-C6)烷基氨基、氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基-CO-NH、(C1-C6)烷基氨基-CO-、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)烷基氨基、氨基(C1-C6)烷基、羥基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、(C1-C6)醯氧基(C1-C6)烷基、硝基、氰基(C1-C6)烷基、滷代(C1-C6)烷基、硝基(C1-C6)烷基、三氟甲基、三氟甲基(C1-C6)烷基、(C1-C6)醯氨基、(C1-C6)醯氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)醯氨基、氨基(C1-C6)醯基、氨基(C1-C6)醯基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)醯基、((C1-C6)烷基)2氨基(C1-C6)醯基、R15R16N-CO-O-、R15R16N-CO-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-S(O)m、R15R16NS(O)m、R15R16NS(O)m(C1-C6)烷基、R15S(O)mR16N、R15S(O)mR16N(C1-C6)烷基取代，其中m為0、1或2且R15及R16各自獨立地選自氫或(C1-C6)烷基；或下式的基團 其中a為0、1、2、3或4；b、c、e、f及g各自獨立地為0或1；d為0、1、2或3；X為S(O)n，其中n為0、1或2；氧、羰基或-C(＝N-氰基)-；Y為S(O)n，其中n為0、1或2；或羰基；並且Z為羰基、C(O)O-、C(O)NR-或S(O)n，其中n為0、1或2；R6、R7、R8、R9、R10及R11各自獨立地選自由氫或(C1-C6)烷基組成的組，(C1-C6)烷基任選被氘、羥基、氨基、三氟甲基、(C1-C6)醯氧基、(C1-C6)醯氨基、(C1-C6)烷基氨基、((C1-C6)烷基)2氨基、氰基、氰基(C1-C6)烷基、三氟甲基(C1-C6)烷基、硝基、硝基(C1-C6)烷基或(C1-C6)醯氨基取代；R12為羧基、氰基、氨基、氧、氘、羥基、三氟甲基、(C1-C6)烷基、三氟甲基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、滷素、(C1-C6)醯基、(C1-C6)烷基氨基、((C1-C6)烷基)2氨基、氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基-CO-NH、(C1-C6)烷基氨基-CO-、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)烷基氨基、羥基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、(C1-C6)醯氧基(C1-C6)烷基、硝基、氰基(C1-C6)烷基、滷代(C1-C6)烷基、硝基(C1-C6)烷基、三氟甲基、三氟甲基(C1-C6)烷基、(C1-C6)醯氨基、(C1-C6)醯氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)醯氨基、氨基(C1-C6)醯基、氨基(C1-C6)醯基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)醯基、((C1-C6)烷基)2氨基(C1-C6)醯基、R15R16N-CO-O-、R15R16N-CO-(C1-C6)烷基、R15C(O)NH、R15OC(O)NH、R15NHC(O)NH、(C1-C6)烷基-S(O)m、(C1-C6)烷基-S(O)m-(C1-C6)烷基、R15R16NS(O)m、R15R16NS(O)m(C1-C6)烷基、R15S(O)mR16N、R15S(O)mR16N(C1-C6)烷基，其中m為0、1或2，並且R15及R16各自獨立地選自氫或(C1-C6)烷基；R2及R3各自獨立地選自由氫、氘、氨基、滷素、羥基、硝基、羧基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、三氟甲基、三氟甲氧基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C3-C10)環烷基組成的組，其中烷基、烷氧基或環烷基基團任選被一至三個選自滷素、羥基、羧基、氨基(C1-C6)烷基硫基、(C1-C6)烷基氨基、((C1-C6)烷基)2氨基、(C5-C9)雜芳基、(C2-C9)雜環烷基、(C3-C9)環烷基或(C6-C10)芳基的基團取代；或R2及R3各自獨立地為(C3-C10)環烷基、(C3-C10)環烷氧基、(C1-C6)烷基氨基、((C1-C6)烷基)2氨基、(C6-C10)芳基氨基、(C1-C6)烷基硫基、(C6-C10)芳基硫基、(C1-C6)烷基亞磺醯基、(C6-C10)芳基亞磺醯基、(C1-C6)烷基磺醯基、(C6-C10)芳基磺醯基、(C1-C6)醯基、(C1-C6)烷氧基-CO-NH-、(C1-C6)烷氨基-CO-、(C5-C9)雜芳基、(C2-C9)雜環烷基或(C6-C10)芳基，其中雜芳基、雜環烷基及芳基基團任選被一至三個滷素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-CO-NH-、(C1-C6)烷氧基-CO-NH-、(C1-C6)烷基-CO-NH-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基-CO-NH-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基-CO-NH-(C1-C6)烷氧基、羧基、羧基(C1-C6)烷基、羧基(C1-C6)烷氧基、苄氧基羰基(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基羰基(C1-C6)烷氧基、(C6-C10)芳基、氨基、氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基羰基氨基、(C6-C10)芳基(C1-C6)烷氧基羰基氨基、(C1-C6)烷基氨基、((C1-C6)烷基)2氨基、(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基、((C1-C6)烷基)2氨基(C1-C6)烷基、羥基、(C1-C6)烷氧基、羧基、羧基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基羰基、(C1-C6)烷氧基羰基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基-CO-NH-、(C1-C6)烷基-CO-NH-、氰基、(C5-C9)雜環烷基、氨基-CO-NH-、(C1-C6)烷基氨基-CO-NH-、((C1-C6)烷基)2氨基-CO-NH-、(C6-C10)芳基氨基-CO-NH-、(C5-C9)雜芳基氨基-CO-NH-、(C1-C6)烷基氨基-CO-NH-(C1-C6)烷基、((C1-C6)烷基)2氨基-CO-NH-(C1-C6)烷基、(C6-C10)芳基氨基-CO-NH-(C1-C6)烷基、(C5-C9)雜芳基氨基-CO-NH-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基磺醯基、(C1-C6)烷基磺醯氨基、(C1-C6)烷基磺醯氨基(C1-C6)烷基、(C6-C10)芳基磺醯基、(C6-C10)芳基磺醯氨基、(C6-C10)芳基磺醯氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基磺醯氨基、(C1-C6)烷基磺醯氨基(C1-C6)烷基、(C5-C9)雜芳基或(C2-C9)雜環烷基取代。
16.治療或預防哺乳動物，包括人類中的急性或慢性移植物對抗宿主疾病(GVHD)的方法，該方法包括對所述哺乳動物給予在治療該病況中有效的量的下式化合物， 或其藥學上可接受的鹽；其中R1為下式的基團 其中y為0、1或2；R4選自由氫、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基磺醯基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基組成的組，其中烷基、烯基及炔基基團任選被氘、羥基、氨基、三氟甲基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C6)醯氧基、(C1-C6)烷基氨基、((C1-C6)烷基)2氨基、氰基、硝基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基或(C1-C6)醯氨基取代；或R4為(C3-C10)環烷基，其中該環烷基基團任選被氘、羥基、氨基、三氟甲基、(C1-C6)醯氧基、(C1-C6)醯氨基、(C1-C6)烷基氨基、((C1-C6)烷基)2氨基、氰基、氰基(C1-C6)烷基、三氟甲基(C1-C6)烷基、硝基、硝基(C1-C6)烷基或(C1-C6)醯氨基取代；R5為(C2-C9)雜環烷基，其中雜環烷基基團必須經一至五個羧基、氰基、氨基、氘、羥基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、滷素、(C1-C6)醯基、(C1-C6)烷基氨基、氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基-CO-NH、(C1-C6)烷基氨基-CO-、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)烷基氨基、氨基(C1-C6)烷基、羥基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、(C1-C6)醯氧基(C1-C6)烷基、硝基、氰基(C1-C6)烷基、滷代(C1-C6)烷基、硝基(C1-C6)烷基、三氟甲基、三氟甲基(C1-C6)烷基、(C1-C6)醯氨基、(C1-C6)醯氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)醯氨基、氨基(C1-C6)醯基、氨基(C1-C6)醯基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)醯基、((C1-C6)烷基)2氨基(C1-C6)醯基、R15R16N-CO-O-、R15R16N-CO-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-S(O)m、R15R16NS(O)m、R15R16NS(O)m(C1-C6)烷基、R15S(O)mR16N、R15S(O)mR16N(C1-C6)烷基取代，其中m為0、1或2且R15及R16各自獨立地選自氫或(C1-C6)烷基；或下式的基團 其中a為0、1、2、3或4；b、c、e、f及g各自獨立地為0或1；d為0、1、2或3；X為S(O)n，其中n為0、1或2；氧、羰基或-C(＝N-氰基)-；Y為S(O)n，其中n為0、1或2；或羰基；並且Z為羰基、C(O)O-、C(O)NR-或S(O)n，其中n為0、1或2；R6、R7、R8、R9、R10及R11各自獨立地選自由氫或(C1-C6)烷基組成的組，(C1-C6)烷基任選被氘、羥基、氨基、三氟甲基、(C1-C6)醯氧基、(C1-C6)醯氨基、(C1-C6)烷基氨基、((C1-C6)烷基)2氨基、氰基、氰基(C1-C6)烷基、三氟甲基(C1-C6)烷基、硝基、硝基(C1-C6)烷基或(C1-C6)醯氨基取代；R12為羧基、氰基、氨基、氧、氘、羥基、三氟甲基、(C1-C6)烷基、三氟甲基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、滷素、(C1-C6)醯基、(C1-C6)烷基氨基、((C1-C6)烷基)2氨基、氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基-CO-NH、(C1-C6)烷基氨基-CO-、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)烷基氨基、羥基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、(C1-C6)醯氧基(C1-C6)烷基、硝基、氰基(C1-C6)烷基、滷代(C1-C6)烷基、硝基(C1-C6)烷基、三氟甲基、三氟甲基(C1-C6)烷基、(C1-C6)醯氨基、(C1-C6)醯氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)醯氨基、氨基(C1-C6)醯基、氨基(C1-C6)醯基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)醯基、((C1-C6)烷基)2氨基(C1-C6)醯基、R15R16N-CO-O-、R15R16N-CO-(C1-C6)烷基、R15C(O)NH、R15OC(O)NH、R15NHC(O)NH、(C1-C6)烷基-S(O)m、(C1-C6)烷基-S(O)m-(C1-C6)烷基、R15R16NS(O)m、R15R16NS(O)m(C1-C6)烷基、R15S(O)mR16N、R15S(O)mR16N(C1-C6)烷基，其中m為0、1或2，並且R15及R16各自獨立地選自氫或(C1-C6)烷基；R2及R3各自獨立地選自由氫、氘、氨基、滷素、羥基、硝基、羧基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、三氟甲基、三氟甲氧基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C3-C10)環烷基組成的組，其中烷基、烷氧基或環烷基基團任選被一至三個選自滷素、羥基、羧基、氨基(C1-C6)烷基硫基、(C1-C6)烷基氨基、((C1-C6)烷基)2氨基、(C5-C9)雜芳基、(C2-C9)雜環烷基、(C3-C9)環烷基或(C6-C10)芳基的基團取代；或R2及R3各自獨立地為(C3-C10)環烷基、(C3-C10)環烷氧基、(C1-C6)烷基氨基、((C1-C6)烷基)2氨基、(C6-C10)芳基氨基、(C1-C6)烷基硫基、(C6-C10)芳基硫基、(C1-C6)烷基亞磺醯基、(C6-C10)芳基亞磺醯基、(C1-C6)烷基磺醯基、(C6-C10)芳基磺醯基、(C1-C6)醯基、(C1-C6)烷氧基-CO-NH-、(C1-C6)烷氨基-CO-、(C5-C9)雜芳基、(C2-C9)雜環烷基或(C6-C10)芳基，其中雜芳基、雜環烷基及芳基基團任選被一至三個滷素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-CO-NH-、(C1-C6)烷氧基-CO-NH-、(C1-C6)烷基-CO-NH-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基-CO-NH-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基-CO-NH-(C1-C6)烷氧基、羧基、羧基(C1-C6)烷基、羧基(C1-C6)烷氧基、苄氧基羰基(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基羰基(C1-C6)烷氧基、(C6-C10)芳基、氨基、氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基羰基氨基、(C6-C10)芳基(C1-C6)烷氧基羰基氨基、(C1-C6)烷基氨基、((C1-C6)烷基)2氨基、(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基、((C1-C6)烷基)2氨基(C1-C6)烷基、羥基、(C1-C6)烷氧基、羧基、羧基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基羰基、(C1-C6)烷氧基羰基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基-CO-NH-、(C1-C6)烷基-CO-NH-、氰基、(C5-C9)雜環烷基、氨基-CO-NH-、(C1-C6)烷基氨基-CO-NH-、((C1-C6)烷基)2氨基-CO-NH-、(C6-C10)芳基氨基-CO-NH-、(C5-C9)雜芳基氨基-CO-NH-、(C1-C6)烷基氨基-CO-NH-(C1-C6)烷基、((C1-C6)烷基)2氨基-CO-NH-(C1-C6)烷基、(C6-C10)芳基氨基-CO-NH-(C1-C6)烷基、(C5-C9)雜芳基氨基-CO-NH-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基磺醯基、(C1-C6)烷基磺醯氨基、(C1-C6)烷基磺醯氨基(C1-C6)烷基、(C6-C10)芳基磺醯基、(C6-C10)芳基磺醯氨基、(C6-C10)芳基磺醯氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基磺醯氨基、(C1-C6)烷基磺醯氨基(C1-C6)烷基、(C5-C9)雜芳基或(C2-C9)雜環烷基取代。
17.用於治療或預防哺乳動物，包括人類中的慢性心、肺、肝、腎、胰、小腸、子宮、關節、骨髓、四肢、角膜及皮膚移植排斥的藥物組合物，其包含在該障礙或病況中有效量的下式化合物 或其藥學上可接受的鹽以及藥學上可接受的載體；其中R1為下式的基團 其中y為0、1或2；R4選自由氫、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基磺醯基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基組成的組，其中烷基、烯基及炔基基團任選被氘、羥基、氨基、三氟甲基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C6)醯氧基、(C1-C6)烷基氨基、((C1-C6)烷基)2氨基、氰基、硝基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基或(C1-C6)醯氨基取代；或R4為(C3-C10)環烷基，其中該環烷基基團任選被氘、羥基、氨基、三氟甲基、(C1-C6)醯氧基、(C1-C6)醯氨基、(C1-C6)烷基氨基、((C1-C6)烷基)2氨基、氰基、氰基(C1-C6)烷基、三氟甲基(C1-C6)烷基、硝基、硝基(C1-C6)烷基或(C1-C6)醯氨基取代；R5為(C2-C9)雜環烷基，其中雜環烷基基團必須經一至五個羧基、氰基、氨基、氘、羥基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、滷素、(C1-C6)醯基、(C1-C6)烷基氨基、氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基-CO-NH、(C1-C6)烷基氨基-CO-、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)烷基氨基、氨基(C1-C6)烷基、羥基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、(C1-C6)醯氧基(C1-C6)烷基、硝基、氰基(C1-C6)烷基、滷代(C1-C6)烷基、硝基(C1-C6)烷基、三氟甲基、三氟甲基(C1-C6)烷基、(C1-C6)醯氨基、(C1-C6)醯氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)醯氨基、氨基(C1-C6)醯基、氨基(C1-C6)醯基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)醯基、((C1-C6)烷基)2氨基(C1-C6)醯基、R15R16N-CO-O-、R15R16N-CO-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-S(O)m、R15R16NS(O)m、R15R16NS(O)m(C1-C6)烷基、R15S(O)mR16N、R15S(O)mR16N(C1-C6)烷基取代，其中m為0、1或2且R15及R16各自獨立地選自氫或(C1-C6)烷基；或下式的基團 其中a為0、1、2、3或4；b、c、e、f及g各自獨立地為0或1；d為0、1、2或3；X為S(O)n，其中n為0、1或2；氧、羰基或-C(＝N-氰基)-；Y為S(O)n，其中n為0、1或2；或羰基；並且Z為羰基、C(O)O-、C(O)NR-或S(O)n，其中n為0、1或2；R6、R7、R8、R9、R10及R11各自獨立地選自由氫或(C1-C6)烷基組成的組，(C1-C6)烷基任選被氘、羥基、氨基、三氟甲基、(C1-C6)醯氧基、(C1-C6)醯氨基、(C1-C6)烷基氨基、((C1-C6)烷基)2氨基、氰基、氰基(C1-C6)烷基、三氟甲基(C1-C6)烷基、硝基、硝基(C1-C6)烷基或(C1-C6)醯氨基取代；R12為羧基、氰基、氨基、氧、氘、羥基、三氟甲基、(C1-C6)烷基、三氟甲基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、滷素、(C1-C6)醯基、(C1-C6)烷基氨基、((C1-C6)烷基)2氨基、氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基-CO-NH、(C1-C6)烷基氨基-CO-、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)烷基氨基、羥基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、(C1-C6)醯氧基(C1-C6)烷基、硝基、氰基(C1-C6)烷基、滷代(C1-C6)烷基、硝基(C1-C6)烷基、三氟甲基、三氟甲基(C1-C6)烷基、(C1-C6)醯氨基、(C1-C6)醯氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)醯氨基、氨基(C1-C6)醯基、氨基(C1-C6)醯基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)醯基、((C1-C6)烷基)2氨基(C1-C6)醯基、R15R16N-CO-O-、R15R16N-CO-(C1-C6)烷基、R15C(O)NH、R15OC(O)NH、R15NHC(O)NH、(C1-C6)烷基-S(O)m、(C1-C6)烷基-S(O)m-(C1-C6)烷基、R15R16NS(O)m、R15R16NS(O)m(C1-C6)烷基、R15S(O)mR16N、R15S(O)mR16N(C1-C6)烷基，其中m為0、1或2，並且R15及R16各自獨立地選自氫或(C1-C6)烷基；R2及R3各自獨立地選自由氫、氘、氨基、滷素、羥基、硝基、羧基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、三氟甲基、三氟甲氧基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C3-C10)環烷基組成的組，其中烷基、烷氧基或環烷基基團任選被一至三個選自滷素、羥基、羧基、氨基(C1-C6)烷基硫基、(C1-C6)烷基氨基、((C1-C6)烷基)2氨基、(C5-C9)雜芳基、(C2-C9)雜環烷基、(C3-C9)環烷基或(C6-C10)芳基的基團取代；或R2及R3各自獨立地為(C3-C10)環烷基、(C3-C10)環烷氧基、(C1-C6)烷基氨基、((C1-C6)烷基)2氨基、(C6-C10)芳基氨基、(C1-C6)烷基硫基、(C6-C10)芳基硫基、(C1-C6)烷基亞磺醯基、(C6-C10)芳基亞磺醯基、(C1-C6)烷基磺醯基、(C6-C10)芳基磺醯基、(C1-C6)醯基、(C1-C6)烷氧基-CO-NH-、(C1-C6)烷氨基-CO-、(C5-C9)雜芳基、(C2-C9)雜環烷基或(C6-C10)芳基，其中雜芳基、雜環烷基及芳基基團任選被一至三個滷素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-CO-NH-、(C1-C6)烷氧基-CO-NH-、(C1-C6)烷基-CO-NH-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基-CO-NH-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基-CO-NH-(C1-C6)烷氧基、羧基、羧基(C1-C6)烷基、羧基(C1-C6)烷氧基、苄氧基羰基(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基羰基(C1-C6)烷氧基、(C6-C10)芳基、氨基、氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基羰基氨基、(C6-C10)芳基(C1-C6)烷氧基羰基氨基、(C1-C6)烷基氨基、((C1-C6)烷基)2氨基、(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基、((C1-C6)烷基)2氨基(C1-C6)烷基、羥基、(C1-C6)烷氧基、羧基、羧基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基羰基、(C1-C6)烷氧基羰基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基-CO-NH-、(C1-C6)烷基-CO-NH-、氰基、(C5-C9)雜環烷基、氨基-CO-NH-、(C1-C6)烷基氨基-CO-NH-、((C1-C6)烷基)2氨基-CO-NH-、(C6-C10)芳基氨基-CO-NH-、(C5-C9)雜芳基氨基-CO-NH-、(C1-C6)烷基氨基-CO-NH-(C1-C6)烷基、((C1-C6)烷基)2氨基-CO-NH-(C1-C6)烷基、(C6-C10)芳基氨基-CO-NH-(C1-C6)烷基、(C5-C9)雜芳基氨基-CO-NH-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基磺醯基、(C1-C6)烷基磺醯氨基、(C1-C6)烷基磺醯氨基(C1-C6)烷基、(C6-C10)芳基磺醯基、(C6-C10)芳基磺醯氨基、(C6-C10)芳基磺醯氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基磺醯氨基、(C1-C6)烷基磺醯氨基(C1-C6)烷基、(C5-C9)雜芳基或(C2-C9)雜環烷基取代。
全文摘要
一種治療或預防慢性器官移植排斥的方法，該方法包括給予式(I)的化合物，其中R
文檔編號A61P37/06GK1893952SQ200480037758
公開日2007年1月10日 申請日期2004年12月6日 優先權日2003年12月17日
發明者P·S·錢戈裡安 申請人:輝瑞產品公司