治療自體免疫和/或炎性疾病的Glepp-1抑制劑的製作方法
2023-06-04 19:13:31
專利名稱：：治療自體免疫和/或炎性疾病的Glepp-1抑制劑的製作方法
技術領域：
：本發明涉及Glepp-l抑制劑在製備治療自體免疫和/或炎性疾病的藥物中的應用。
背景技術：
：蛋白酪氨酸磷酸酶(PTP)在蛋白的磷酸化調節中起重要作用，並且是激酶的對應物。在典型的PTP中，有兩種類型(i)非受體或胞內PTP和(ii)受體類PTP。大多數胞內PTP只含有一個催化區域，而大多數受體類酶含有兩個催化區域。所述催化區域由約250個胺基酸組成(NielsPeterHundahlMoller等，作為藥物靶的蛋白酪氨酸磷酸酶用於治療糖尿病的PTP—1B抑制劑(Proteintyrosinephosphatases(PTPs)asdrugtargets:InhibitorsofPTP-1Bforthetreatmentofdiabetes);藥物發現和發展的當今意見(CurrentOpinioninDrugDiscovery&Development)3(5)，527-540(2000))已表明蛋白酪氨酸磷酸酶涉及各種疾病。例如，PTPIB通常被認為與胰島素信號發送有關，因此被認為與II型糖尿病之類的疾病有關。在自然(Nature)，第5巻，2005年1月中，TomasMustelin等對有關蛋白酪氨酸磷酸酶和免疫應答的已有認識作了綜述。SHPl中有突變的小鼠提供了山PTP缺陷引起的自體免疫疾病的第一個實例。對於CD45突變體和PEP(LYP基因的鼠同源基因.(ortholog))，情況也是如此。已發現Glepp-l(也就是公知的腎小球上皮蛋白l，PTP-U2、PTPRO、PTP-oc、PTP-BK、PTP-(D;GenBank登記號U20489)這種基因在白血病細胞系U937中的表達由佛波酯(Phorbloester)引起過表達。該基因在巨噬細胞、腎、腦(Seimiya禾口Tsuruo1993)禾口B細胞(Aguiar，Yakushijin等1999)中表達。腎小球上皮蛋白1(Gleep-1)是存在於腎小球足細胞的頂端細胞表面的受體酪氨酸磷酸酶。足細胞(內臟的腎小球上皮細胞)是負責維護腎小球過濾體的結構和功能的主要細胞類型中的一種。血液中的水、離子和小分子容易跨過所述過濾體，而較大的血液蛋白(例如，球蛋白)的通過被降到最低。Glepp-l有一個跨膜區、一個胞內磷酸酶區和大的、包含III型纖維蛋白類重複體的胞外區。Gleppl突變小鼠能健康存活。只對這些動物作了腎的形態學和功能性研究。在觀察到細微的生態學變化時，突變小鼠中的腎功能是正常的(Wharram，Goyal等，2000)。對巨噬細胞所做的工作表明，Gleppl表達由CSF-1(集落刺激因子)調節。Gleepl使樁蛋白(paxillin)脫磷酸，並且是細胞運動所必需的(化學定向和外滲(chemotaxisandextravasation);Pixley，Lee等，1995;Pixley，Lee等，2001)。最近的工作表明，Gleppl基因通常是高度甲基化的，且在肺和結腸癌中是受到壓制的(Mori,Yin等，2004;Motiwala，Kutay等，2004)。但是沒有提到Gleppl基因敲除小鼠的腫瘤發病率提高(Wharram,Goyal等，2000)。
發明內容本發明涉及Glepp-l抑制劑在生產治療自體免疫和/或炎症疾病的藥物總的應用。具體實施方式下文給出了組成本發明化合物的各種化學基團的定義，這些化學基團在整篇說明書和權利要求書具有同樣的含義，除非另有特別說明提供更寬的定義。"Glepp-l"指腎小球上皮蛋白1，其同義詞為PTP-oc(兔)、PTPRO、PTP-U2、PTP-U2L、PTP-U2S、PTP-phi。"C,-C6-烷基"指具有16個碳原子的烷基。這個術語的例子為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、正戊基、正己基等等。"C,-C8-垸基"指具有18個碳原子的垸基。這個術語的例子為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、正戊基、正己基、正庚基、正辛基、2-乙基己基、2-辛基、3-辛基、異辛基等等。"C,-C,2-烷基"指具有112個碳原子的烷基。這個術語的例子為甲基、乙基、Jli丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、正戊基、正己基、正庚基、正辛基、2-乙基己基、2-辛基、3-辛基、異辛基、正壬基、2-壬基、3-壬基、4-壬基、異壬基、正癸基、異癸基、2-癸基、3-癸基、正十一垸基、正十二烷基等等。"C6-C,5-烷基"指具有615個碳原子的烷基。這個術語的例子為正己基、2-己基、3-己基、正庚基、正辛基、2-乙基己基、2-辛基、3-辛基、異辛基、正壬基、2-壬基、3-壬基、4-壬基、異壬基、正癸基、異癸基、2-癸基、3-癸基、正十一垸基、正十二垸基等等。"C7-C15-烷基"指具有715個碳原子的垸基。這個術語的例子為正庚基、正辛基、2-乙基己基、2-辛基、3-辛基、異辛基、正壬基、2-壬基、3-壬基、4-壬基、異壬基、正癸基、異癸基、2-癸基、3-癸基、正十一烷基、正十二烷基等等。"Q-C,2-烷基"指具有812個碳原子的垸基。這個術語的例子為正辛基、2-乙基己基、2-辛基、3-辛基、異辛基、正壬基、2-壬基、3-壬基、4-壬基、異壬基、正癸基、異癸基、2-癸基、3-癸基、正十二垸基等等。"芳基"指由614個碳原子構成的單環不飽和芳香族碳環基(例如，苯基)或稠環不飽和芳香族碳環基(例如，萘基)。優選的芳基包括苯基、萘基、菲基等等。"C廣C6-烷基芳基"指帶有芳基取代基的C,-C6-烷基，包括苯甲基、苯乙基等。"雜芳基"指單環雜芳基、或，雙環或三環的稠環雜芳基。雜芳基的具體例子包括任意取代的吡啶基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、吡唑基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、1，2，3-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基、1,2,5-噁二唑基、1，3,4-噁二唑基、1，3，4-三嗪基、1，2，3-三嗪基、苯並呋喃基、[2，3-二氫]苯並呋喃基、異苯並呋喃基、苯並噻吩基、苯並三唑基、異苯並噻吩基、吲哚基、異吲哚基、3H-1引哚基、苯並咪唑基、咪唑[l,2-a]吡啶、苯並噻唑基、苯並噁唑基、喹嗪基(quinolizinyl)、喹唑啉基、酞嗪基、喹喔啉基、噌啉基(cinnolinyl)、萘啶基、吡啶並3，4-b]吡啶、吡啶並[3，2-b]吡啶、吡啶並[4,3-b]吡啶、喹啉基、異喹啉基、四唑基、5,6，7，8-四氫喹啉基、5，6，7，8-四氫異喹啉基、嘌呤基、蝶啶基、咔唑基、^噸基或苯並喹啉基。"C,-C6-垸基雜芳基"指具有雜芳基取代基的CVC6-垸基，包括2-呋喃甲基、2-噻吩甲基、2-(lH-吲哚-3-基)乙基等。"C2-CV烯基"指最好具有26個碳原子且具有至少1或2個烯不飽和部位的烯基。優選的烯基包括乙烯基(-CH-CH2)、正-2-丙烯基(烯丙基，-CH2CH=CH2^。"C2-C6-烯基芳基"指帶有芳基取代基的C2-CV烯基，包括2-苯乙烯等。"C2-(V烷基雜芳基"指具有雜芳基取代基的CrC6-烷基，包括2-(3-吡啶基)乙烯基等。"Qrdr烯基"指最好具有212個碳原子且具有至少l或2個烯不飽和部位的烯基。優選的烯基包括乙烯基(-CH-CH2)、正-2-丙烯基(烯丙基，-CH2CH=CH2)、各種丁烯基同分異構體、丁烯基、異戊烯基等。"C2-C,s-烯基"指最好具有215個碳原子且具有至少l或2個烯不飽和部位的烯基。優選的烯基包括乙烯基(-CH-CH2)、正-2-丙烯基(烯丙基，-CH2CH=CH2)、各種丁烯基同分異構體、丁烯基、異戊烯基等。"C2-C6-炔基"指最好具有26個碳原子且具有至少12個炔不飽和部位的炔基。優選的炔基包括乙炔基(-CHsCH)、炔丙基(-CH2CsCH)等。"C2-C6-炔基芳基"指具有芳基取代基的C2-C6-炔基，包括苯基乙炔基等。"C2-C6-炔基雜芳基"指具有雜芳基取代基的C2-(V炔基，包括2-噻吩基乙炔雜等。"C2-C,2-炔基"指最好具有212個碳原子且具有至少12個炔不飽和部位的炔基，優選的炔基包括乙炔基(-CENCH)、炔丙基(-CH2CHsCH)、6國庚炔、7-辛炔、8-壬炔等。"C2-ds-炔基"指最好具有215個碳原子且具有至少12個炔不飽和部位的炔基，優選的炔基包括乙炔基(-CENCH)、炔丙基(-CH2CHeCH)、6-庚炔、7_辛炔、8-壬炔等。"C3-C8-環烷基"指38個碳原子的單環飽和碳環基(例如，環己基)或稠環飽和碳環基(例如，降冰片基)。優選的環烷基包括環戊基、環己基、降冰片基。"CrCV烷基環烷基"指具有環烷基取代基的d-C6-烷基，包括環己基甲基、環戊基丙基等。"雜環烷基"指根據上述定義的C3-CV環垸基，其中13個碳原子被選自O、S、NR的不同原子取代，R為氫或CrC6烷基。優選的雜環烷基包括吡咯烷、哌啶、哌嗪、l-甲基哌嗪、嗎啉等。"C,-C6-烷基雜環烷基"指具有雜環烷基取代基的Q-C6-烷基，包括2-(1-吡咯烷基)乙基、4-嗎啉基甲基、(l-甲基-4-哌啶基)甲基等。"羧酸"指-C(O)OH基。"C,-C6-烷基羧基"指具有羧基取代基的d-C6-烷基，包括2-羧乙基等。"醯基"指"C(O)R基，其中R包括H、"C廣C6-垸基"、"C2-C6-烯基"、"C2-C6-炔基"、"C3-C8-環烷基"、"雜環烷基"、"芳基"、"雜芳基"、"d-C6-烷基芳基"或"C廣C6-烷基雜芳基"、"C2-CV烯基芳基"、"C2-CV烯基雜芳基"、"C2-C6-炔基芳基"、"cvc6-炔基雜芳基"、"d-cv烷基環垸基"、"d-C6-烷基雜環垸基"。"C,-C6-垸基醯基"指具有醯基取代基的C,-C6-烷基，包括2-乙醯乙基等。"醯基芳基"指具有醯基取代基的芳基，包括2-乙醯苯基等。"醯基雜芳基"指具有醯基取代基的雜芳基，包括2-乙醯吡啶基等"C3-QK雜)環烷基醯基"指具有醯基取代基的38元的環烷基或雜環烷基o"醯氧基"指-OC(O)R基，其中R包括H、"C,-CV烷基"、"C2-CV烯基"、"CVC6-炔基"、"C3-C8-環烷基"、"雜環烷基"、"芳基"、"雜芳基"、"C,-C6-垸基芳基"或"(:1-<:6-烷基雜芳基"、"€;2-(:6-烯基芳基"、"(:2-(:6-烯基雜芳基"、"(:2-(:6-炔基芳基"、"C2-C6-炔基雜芳基"、"C,-C6-烷基環垸基"、"d-C6-烷基雜環垸基"。"C,-C6-烷基醯氧基"指具有醯氧基取代基的CrC6-垸基，包括2-(乙醯氧基)乙基等。"烷氧基"指—O-R基，其中R包括"C,-C6-烷基"、"C2-CV烯基"、"C2-C6-炔基"、"C3-Cs-環烷基"、"雜環烷基"、"芳基"、"雜芳基"、"d-C6-垸基芳基"或"C,-C6-烷基雜芳基"、"C2-CV烯基芳基"、"C2-C6-烯基雜芳基"、"C2-C6-炔基芳基"、"C2-(V炔基雜芳基"、"C,-C6-烷基環烷基"、"C,-C6-烷基雜環烷基"。"C,-C6-烷基垸氧基"指具有烷氧基取代基的C,-C6-垸基，包括2-乙氧乙基等。"烷氧羰基"指-C(O)OR基，其中R包括"d-C6-垸基"、"C2-CV烯基"、"C2-C6-炔基"、"C3-Cs-環烷基"、"雜環烷基"、"芳基"、"雜芳基"、"C廣C6-烷基芳基"或"0:1-(:6-烷基雜芳基"、"(:2-€;6-烯基芳基"、"(:2-(:6-烯基雜芳基"、"0:2-(:6-炔基芳基"、"C2-C6-炔基雜芳基"、"C,-C6-烷基環烷基"、"C,-C6-烷基雜環垸基"。"C,-C6-垸基垸氧羰基"指具有烷氧羰基取代基的C,-C6-烷基，包括2-(苄氧羰基)乙基等。"氨基羰基"指"C(O)NRR',其中R、R'各自包括氫、"CrQr烷基"、"C2-C6-烯基"、"C2-C6-炔基"、"C3-C8-環垸基"、"雜環烷基"、"芳基"、"雜芳基"、"d-C6-烷基芳基"或"C,-(V烷基雜芳基"、"QrCV烯基芳基"、"QrC6-烯基雜芳基"、"C2-CV炔基芳基"、"C2-Qr炔基雜芳基"、"d-C6-烷基環烷基"、"d-CV垸基雜環烷基"。"C,-C6-烷基氨基羰基"指具有氨基羰基取代基的d-Qr烷基，包括2-(二甲基氨基羰基)乙基等。"醯氨基"指-NRC(O)R'基團，其中R、R'各自為H、"C,-C6-烷基"、"C2-C6-烯基"、"QrC6-炔基"、"C3-CV環烷基"、"雜環烷基"、"芳基"、"雜芳基"、"CrC6-烷基芳基"或"C,-Qr垸基雜芳基"、"C2-Q-烯基芳基"、"QrCV烯基雜芳基"、"QrCV炔基芳基"、"CrCV炔基雜芳基"、"d-C6-烷基環垸基"、"C,-C6-烷基雜環烷基"。"d-C6-烷基醯氨基"指具有醯氨基取代基的C,-CV烷基，包括2-(丙醯氨基)乙基等。"脲基"指-NRC(O)NR，R"基團，其中R、R，、R"各自為11、"0|-(:6-垸基"、"€:2-€;6-烯基"、"C2-C6-炔基"、"C3-CV環烷基"、"雜環烷基"、"芳基"、"雜芳基"、"d-CV烷基芳基"或"C,-CV垸基雜芳基"、"C2-C6-烯基芳基"、"C2-C6-烯基雜芳基"、"C2-CV炔基芳基"、"QrC6-炔基雜芳基"、"CrC6-烷基環烷基"、"d-CV垸基雜環烷基"，且其中R、R'以及與它們相連的N原子可任意形成38元環雜環烷基。"C廣C6-垸基脲基"指具有脲基取代基的C廣C6-烷基，包括2-(N，-甲基脲基)乙基等。"氨基甲酸酯"指-NRC(O)OR，基團，其中R、R，各自為H、"d-C6-垸基"、"。2-(:6-烯基"、"(:2-(:6-炔基"、"(:3^8-環烷基"、"雜環垸基"、"芳基"、"雜芳基"、"(:1-(:6-烷基芳基"或"CrQ-垸基雜芳基"、"QrCV烯基芳基"、"<:2-0;6-烯基雜芳基"、"C2-C6-炔基芳基"、"QrC6-炔基雜芳基"、"C廣C6-垸基環烷基"、"C廣C6-烷基雜環烷基"。"C,-C6-垸基氨基甲酸酯"指具有氨基甲酸酯取代基的C,-C6-烷基。"氨基"指基團-NRR，，其中R、R，各自為H，"d-C6-烷基"、"C2-C6-烯基"、"C2-CV炔基"、"C3-CV環垸基"、"雜環烷基"、"芳基"、"雜芳基"、"CrCV烷基芳基"或"C,-CV烷基雜芳基"、"C2-C6-烯基芳基"、"C2-C6-烯基雜芳基"、"C2-C6-炔基芳基"、"C2-C6-炔基雜芳基"、"d-C6-烷基環烷基"、"C,-C6-垸基雜環烷基"，且其中R和R'以及與它們相連接的N原子可任意地形成3-8元環雜環烷基。"C,-C6-烷基氨基"指具有氨基取代基的C,-(V烷基，包括2-(l-吡咯烷基)乙基等。"銨"指帶正電的基團-N^RR，R"，其中R、R，、R，，各自為"C,-C6-烷基"、"C2-C6-烯基"、"C2-C6-炔基"、"C3-C8-環烷基"、"雜環烷基"、"C廣C6-烷基芳基"或"C「C6-烷基雜芳基"、"QrC6-烯基芳基"、"C2-CV烯基雜芳基"、"C2-C6-炔基芳基"、"C2-C6-炔基雜芳基"、"C,-C6-烷基環垸基"、"CrQr烷基雜環烷基"，且其中R和R'以及與它們連接的N原子可任意地形成3-8元環雜環垸基。"C,-C6-垸基銨"指具有銨取代基的d-C6-烷基，包括2-(l-吡咯垸基)乙基等。"滷素"指氣、氯、溴和碘原子。"磺醯氧基"指-OS02-R基團，其中R選自H、"C,-C6-烷基"、由滷素取代的"C,-(V烷基"，例如，-OS02-CF3基團、"C2-CV烯基"，"C2-C6-炔基"、"C3-C8-環垸基"、"雜環垸基"、"芳基"、"雜芳基"、"C,-C6-烷基芳基"或"C廣C6-烷基雜芳基"、"C2-(V烯基芳基"、"C2-C6-烯基雜芳基"、"C2-CV炔基芳基"、"C2-C6-炔基雜芳基"、"d-C6-烷基環垸基"、"d-C6-垸基雜環烷基"。"C,-C6-烷基磺醯氧基"指具有磺醯氧基取代基的d-CV烷基，包括2-(甲基磺醯氧基)乙基等。"磺醯基"指-S02-R基團，其中R選自H、"芳基"、"雜芳基"、"d-CV烷基"、由滷素取代的"C,-C6-烷基"，例如，-S02-CF3基團、"C2-CV烯基"，"C2-C6-炔基"、"C3-C8-環烷基"、"雜環垸基"、"芳基"、"雜芳基"、"C廣CV垸基芳基"或"C「C6-垸基雜芳基"、"QrC6-烯基芳基"、"C2-C6-烯基雜芳基"、"C2-C6-炔基芳基"、"C2-C6-炔基雜芳基"、"d-C6-烷基環烷基"、"d-C6-烷基雜環烷基"。"C,-CV烷基磺醯基"指具有磺醯基取代基的C,-C6-垸基，包括2-(甲基磺醯基)乙基等。"亞磺醯基"指"-S(O)-R"基團，其中R選自H、"C,-C6-烷基"、由滷素取代的"d-C6-垸基"，例如，-SO-CF3基團、"C2-CV烯基"，"C2-C6-炔基"、"C3-Cs-環垸基"、"雜環烷基"、"芳基"、"雜芳基"、"d-C6-垸基芳基"或"C，-C6-烷基雜芳基"、"C2-C6-烯基芳基"、"C2-CV烯基雜芳基"、"C2-C6-炔基芳基"、"C2-C6-炔基雜芳基"、"d-C6-烷基環烷基"、"d-C6-烷基雜環烷基"。"Q-C6-烷基亞磺醯基"指具有亞磺醯基取代基的d-C6-烷基，包括2-(甲基亞磺醯基)乙基等。"硫垸基"指一S-R基團，其中R包括H、"C,-C6-烷基"、最好由滷素取代的"d-C6-垸基"，例如，-S-CF3基團、"C2-C6-烯基"、"C2-CV炔基"、"C3-C8-環烷基"、"雜環烷基"、"芳基"、"雜芳基"、"C,-C6-烷基芳基"或"C,-C6-烷基雜芳基"、"C2-C6-烯基芳基"、"C2-C6-烯基雜芳基"、"C2-(V炔基芳基"、"C2-C6-炔基雜芳基"、"C,-C6-垸基環垸基"、"d-C6-烷基雜環垸基"。優選的硫烷基包括甲基硫垸基、乙基硫烷基等。"C,-CV烷基硫烷基"指具有硫垸基取代基的d-C6-烷基，包括2-(乙基硫烷基)乙基等o"磺醯氨基"指-NRS02-R，基團，其中R、R，各包括H、"C,-C6-烷基"、"C2-C6-烯基"、"C2-(V炔基"、"C3-C8-環垸基"、"雜環烷基"、"芳基"、"雜芳基"、"C,-C6-烷基芳基"或"C,-C6-垸基雜芳基"、"C2-CV烯基芳基"、"C2-CV烯基雜芳基"、"C2-CV炔基芳基"、"CrC6-炔基雜芳基"、"C,-C6-烷基環垸基"、"C,-CV烷基雜環垸基"。"CrCV烷基磺醯氨基"指具有磺醯氨基取代基的C,-CV垸基，包括2-(乙基磺醯氨基)乙基等。"氨基磺醯基"指-S02-NRR'基團，其中R、R，各包括H、"C,-(V烷基"、"C2-C6-烯基"、"C2-CV炔基"、"C3-C8-環垸基"、"雜環烷基"、"芳基"、"雜芳基"、"C,-CV烷基芳基"或"C廣C6-垸基雜芳基"、"C2-C6-烯基芳基"、"C2-C6-烯基雜芳基"、"C2-C6-炔基芳基"、"C2-CV炔基雜芳基"、"d-CV烷基環垸基"、"C,-CV烷基雜環烷基"。"C,-C6-烷基氨基磺醯基"指具有氨基磺醯基取代基的d-cv烷基，包括2-(環己基氨基磺醯基)乙基等。"取代的或未取代的"除非通過各個取代基的定義作出專門限定，上述基團，如"烷基"、"烯基"、"炔基"、"芳基"和"雜芳基"等等基團可任意地被l5個取代基取代，所述取代基選自"C,-C6-烷基"、"C2-C6-烯基"、"C2-C6-炔基"、"環烷基"、"雜環垸基"、"d-C6-垸基芳基"、"d-C6-焼基雜芳基"、"CrCV烷基環垸基"、"C,-CV烷基雜環烷基"、"氨基"、"銨"、"醯基"、"醯氧基"、"醯氨基"、"氨基羰基"、"烷氧羰基"、"脲基"、"氨基甲醯基"、"芳基"、"雜芳基"、"亞磺醯基"、"磺醯基"、"垸氧基"、"硫烷基"、"滷素"、"羧酸"、三滷甲基、氰基、羥基、巰基、硝基等。或者，所述取代還可包括這樣的情況，相鄰取代基發生了環合，尤其是當涉及鄰近官能取代基時，從而形成例如內醯胺、內酯、環酐，以及例如在努力獲得保護性基團時通過環合形成的縮醛、硫縮醛、縮醛胺。"藥學可接受的鹽或配合物"指下面列舉的通式(i)，(n)，(m),(iv),(v)，(vi)或(vii)的化合物的鹽或配合物。所述鹽的例子包括，但不限於，通過通式(i)，(ii),(ni)，(iv)，(v)，(vi)或(vn)的化合物與諸如金屬陽離子的氫氧化物、碳酸鹽或碳酸氫鹽以及氨之類的有機或無機鹼，或與有機的伯、仲或叔垸基胺反應形成的鹼加成鹽，所述金屬陽離子為，例如，選自鹼金屬(鈉、鉀或鋰)、鹼土金屬(例如，鈣或鎂)。甲胺、二甲胺、三甲胺、乙胺、二乙胺、三乙胺、嗎啉胺鹽、N-甲基-D-葡萄糖胺、N,N，-二(苯甲基)-l,2-乙二胺、氨丁三醇(tromethamine)、乙醇胺、二乙醇胺、乙二胺、N-甲基嗎啉(morpholine)、普魯卡因、哌啶、哌嗪、精氨酸、膽鹼、賴氨酸等衍生的胺鹽預計在本發明範圍內。還包括通過與無機酸(例如，鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、硝酸等)形成的酸加成鹽，和與諸如乙酸、草酸、酒石酸、檸檬酸、琥珀酸、蘋果酸、富馬酸、馬來酸、抗壞血酸、安息香酸、單寧酸、棕櫚酸、藻酸、聚穀氨酸、萘磺酸、萘二磺酸及聚半乳糖酸之類的有機酸形成的酸加成鹽。"藥學活性衍生物"指施用於接受者時能直接或間接地提供本文所揭示的活性的化合物。用語"間接"還包括通過內源性酶或代謝可轉化成藥物活性形式的藥物前體。所述藥物前體包括活性藥物化合物本身和化學掩蔽基團。所述掩蔽基團可以是酯的部分(例如，通過掩蔽羧酸基或羥基部分通式(I)的化合物的羧基或羥基部分得到。)"對映異構體過量"(ee)指通過非對稱合成，即非外消旋起始物料和/或試劑參與的合成，或者通過包括至少一個對映體選擇性步驟的合成，從而形成至少為約52%ee的一個對映體的剩餘物。"幹擾素"或"IFN"在本文中用於包括如其在文獻中定義的任意分子，例如包括前面"
背景技術：
"部分提到的任意類型的IFN。特別地，上述定義包括IFN-cc、IFN-P和IFN-y。IFN-p為本發明優選的IFN。適合本發明的IFN-P可從市場上購得，例如Rebif(Serono)、Avonex(Biogen)或Betaferon(Schering)。本文的用語"幹擾素-P(IFN-beta或IFN-P)"包括通過從生物流體分離得到的，或通過DNA重組技術從原核或真核寄主細胞得到的，尤其是人來源的成纖維細胞幹擾素，以及它的鹽、功能性衍生物、變異體、類似物和活性片斷。優選地，IFN-卩用於表示重組幹擾素P-la.適用於本發明的IFN-P可從市場上購得，例如，Rebif(Serono)、Avonex(Biogen)或Betaferon⑧(Schering)。根據本發明，最好使用人來源的幹擾素。本文的用語幹擾素包括它的鹽、功能性衍生物、變異體、類似物或活性片斷。本發明使用的化合物還包括它們的互變異構體、它們的幾何同分異構體、它們的光學活性形式，如對映體、非對應異構體、和它們的外消旋體形式、以及它們的藥學上可接受的鹽和藥學活性衍生物。優選地，用於本發明的化合物藥學可接受的鹽為通過化合物與藥學可接受的鹼反應得到的鹼加成鹽。所述藥學可接受的鹼為，例如，N-甲基-D-葡葡糖胺、氨丁三醇、賴氨酸、精氨酸、膽鹼、及鈉、鉀或鈣的碳酸鹽、碳酸氮鹽、或氫氧化物。本發明涉及，用於單獨地或與具有自免疫和/或炎性疾病治療活性的其它藥物組合地，治療自免疫和/或炎性疾病的Glepp-l抑制劑的應用。任何自體免疫和/或炎性疾病均包括在本發明中。包括的具體疾病為炎性腸病、克羅恩病、潰瘍結腸炎、膠原性結腸炎、淋巴細胞結腸炎、轉向結腸炎易激腸道綜合症、包括多發性硬化的神經炎；GuillanBarr6綜合症、慢性炎症性多發性神經病(CIPN)、包括急性呼吸窘迫綜合症的肺病、包括骨關節炎和風溼性關節炎的關節和骨疾病；包括肝纖維化、硬化和慢性肝病的肝病；包括狼瘡、腎小球硬化症、全身性硬化症皮膚纖維化、放療後纖維化和囊性纖維化的纖維化疾病；包括動脈粥樣硬化、心肌病和心肌梗塞的血管病；冠狀動脈再狹窄；和包括肌萎縮性側索硬化的中樞神經系統退化病、或包括硬皮病和銀屑病的皮膚炎症。在實施方式中，本發明的化合物可單獨地或與有利於自免疫疾病治療的助劑組合地治療炎性和/或自體免疫疾病，例如多發性硬化症之類的脫髓鞘性疾病。適合治療脫髓鞘性疾病的助劑選自下述化合物(a)千擾素，例如，通過皮下、肌肉或口飼途徑給藥的聚乙二醇化或非聚乙二醇化幹擾素，最好為幹擾素P;(b)格拉默(glatiraraer)，例如呈醋酸鹽形式的；(c)具有任選的抗增殖/抗腫瘤活性的免疫抑制劑，例如米託蒽醌、氨甲蝶呤、咪唑硫嘌呤、環磷酸胺，或類固醇，例如甲基強的松(methylprednisolone)、強的松或地塞米松、或類固醇分泌劑如ACTH(促腎上腺皮質激素)；(d)腺苷脫胺酶抑制劑，例如克拉曲濱fcladribine):VCAM-1表達的抑制劑或其配位體的拮抗物，例如a4/ei整聯蛋白VLA-4和/或a-4-P-7整聯蛋白的拮抗物，例如那他珠(natalizumab)(ANTEGREN)。Rebif(重組幹擾素-P)是幹擾素治療多發性硬化(MS)中的最新發展，其代表治療方面的顯著進步。Rebif是幹擾素(IFN)-Pla，由哺乳動物細胞系生成。已經確認，每周皮下給藥三次，IFN-卩la對治療復發-好轉型多發性硬化症(RRMS)有明顯效果。通過降低復發次數和嚴重程度並降低疾病負擔和由核磁共振(MRI)測得的疾病活性，IFN-Pla能對MS長期病程起到積極的影響。根據本發明，在治療復發-好轉型多發性硬化症中IFN-(Jla的劑量取決於所用IFN-Pla的類型。還有下面描述的抗炎劑(具體用於如多發性硬化症之類的神經脫髓疾病)又一種抗炎劑為WO02/080897中記載的特立氟胺(Teriflunomide):還有種抗炎劑為EP-727,406和WO2004/028251中記載的芬戈莫德(Fingolimod):還有一種抗炎劑為WO99/55678中記載的拉奎尼莫德(Laquinimod):還有一種抗炎劑為WO02/28866中記載的坦斯洛利莫思(Tensirolimus):formulaseeoriginaldocumentpage27還有一種抗炎劑為WO98/48802中記載的薩利普洛丁(Xaliprodene)還有—種抗炎劑為WO03/068230記載的迪斯卡哌非尼酮(DeskarPirrenidone):formulaseeoriginaldocumentpage27還有一種抗炎劑為WO01/47920記載的下述苯並噻唑衍生物:還有一種抗炎劑為WO03/070711中記載的下述羥肟酸衍生物:formulaseeoriginaldocumentpage27還有一種抗炎劑為WO2004/043965記載的MLN3897:人還有-種抗炎劑為WO01/45698記載的辛伐他汀(Simvastatin):手性還有一種抗炎劑為US-5540938中記載的泛普利丁(Fampridine):NH在第一實施方式中使用的Glepp-l抑制劑為通式(I)的羧酸，(固>A和它的幾何同分異構體、它的光學活性形式如對映異構體，非對映異構體、以及它的外消旋體形式、及其藥學可接受的鹽和藥學活性衍生物。WO2005/097773中記載了根據通式(I)的化合物及其製備方法。下面對通式(I)中的取代基A、B、D和W進行說明A選自取代或未取代的d-Cu-烷基或d-C8烷基、取代或未取代的C2-C6-烯基、取代或未取代的(VC6-炔基、取代或未取代的d-C6-烷基胺、取代或未取代的烷氧基d-CV烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜芳基、飽和或不飽和取代或未取代的C3-Cs-環烷基、取代或未取代的雜環烷基、取代或未取代的C,-C6-烷基芳基、取代或未取代的C,-C6-烷基雜芳基、取代或未取代的QrCV烯基芳基、取代或未取代的C2-CV烯基雜芳基、取代或未取代的C2-CV炔基芳基、取代或未取代的C2-CV炔基雜芳基、取代或未取代的d-Q-垸基環烷基、取代或未取代的C,-C6-垸基雜環烷基、取代或未取代的C2-C6-烯基環烷基、取代或未取代的C2-C6-烯基雜環烷基、取代或未取代的C2-CV炔基環烷基、取代或未取代的C2-CV炔基雜環烷基。在-—優選實施例中，A是C4-C6垸基芳基，具體為正丁苯基。R1選自H、取代或未取代的d-Q-烷基、取代或未取代的d-C6-烷氧基、滷素。在一具體實施方式中，R1是H。B為選自下組的胺:或下述通式的醚:或選自下組的醯胺:formulaseeoriginaldocumentpage29或選自下組的磺醯胺formulaseeoriginaldocumentpage29O寧O;、rRf廣r+00B6B7或選自下組的脲部分Df丫B9其中D選自下述D1、D2，(。R3)mOO朋fHoB19D3，o.B151B16tHB20Y、R(OH)m。1DDB176Z丫、oB21R0=S=0z、B18(COOH)n(F)nD1D2D3m為選自0、l或2的整數，且n為選自l或2的整數，且R3為H或d-Q烷基；或為D4，OCH2COOHD4n為選自0或1的整數，並且，其中R選自取代或未取代的C,-C『烷基或d-Cg垸基、取代或未取代的C2-C6-烯基、取代或未取代的C2-CV炔基、取代或未取代的d-C6-烷氧基(包括醚或聚醚)、取代或未取代的C,-(V烷基胺、取代或未取代的CVCe-垸基垸氧基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜芳基、飽和或不飽和，取代或未取代的C3-C8-環烷基、取代或未取代的雜環垸基、取代或未取代的芳基(例如，苄基)C,-(V烷基、取代或未取代的CrCe-垸基雜環基、取代或未取代的QrQ-烯基芳基、取代或未取代的C2-CV烯基雜芳基、取代或未取代的C2-CV炔基芳基、取代或未取代的C2-CV炔基雜芳基、取代或未取代的C,-C6-烷基環烷基、取代或未取代的C,-C6-烷基雜環烷基、取代或未取代的C2-(V烯基環烷基、取代或未取代的C2-C6-烯基雜環烷基、取代或未取代的CrQr炔基環烷基、取代或未取代的QrC6-炔基雜環烷基。R和A的芳基或雜芳基部分包括苯基、萘基、菲基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、批啶基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、吡唑基、1，2，3-三唑基、1,2，4-三唑基、1，2,3-噁二唑基、苯並(1,2，5)噁二唑基、1，2，4-噁二唑基、1，2，5-噁二唑基、1，3，4-噁二唑基、四唑基、1，3,4-三嗪基、1，2，3-三嗪基、苯並嘧啶基、苯並二氧雜環戊烯基(benzodioxolyl)、苯並呋喃、[2，3-二氫]苯並呋喃、異苯並呋喃、苯並噻吩基、吲唑基、苯並三唑基、異苯並噻吩基、吲哚基、異吲哚基、3H-吲哚基、苯並咪唑基、苯並噻唑基、苯並噁唑基、魅嗪基、嘧啶基、喹嗪基(quinolizinyl)、喹唑啉基、酞嗪基(phthalazinyl)、喹喔啉基、噌啉基、萘啶基、喹啉基、異喹啉基、四唑基、5，6，7,8-四氫喹啉基、5，6，7，8-四氫異喹啉基、嘌呤基、蝶啶基、U佔噸基、苯並喹啉基、氧雜環戊基(oxolanyl)、H比咯烷基、吡唑烷基、2H-苯並[d]l，3-二氧雜環戊烯基、茚滿基、咪唑垸基、1，2,4-噁二唑烷基、1,2，5-噁二唑烷基、1，3，4-噁二唑烷基或異噁唑烷基。在一具體實施方式中，所述芳基或雜芳基部分為苯基、吡啶基、吡唑基、苯並二氧雜環戊烯基(benzodioxolyl)、苯並呋喃基、苯並噻吩基、吲唑基。R和A中的環垸基部分具體包括環戊基、或環己基。還有的具體實施方式中的通式(I)的羧酸，其中B任選自tN、.廠RB1廣RB2B3L廣R0NB4t0NB5o=s=o乂、B6N、。，R廣、A'B7ooB8f丫Y、RB9B10在優選實施方式中B為Bl或B2或B3。在另一根據通式(I)的具體實施方式中，B為B12、B16、B17、B20或B22的其中一個。又一具體實施方式涉及通式(I)的羧酸，其中D為下述兩個中的--水.在又一具體實施方式中在又一具體實施方式中，R為C4-C6-烷基，例如己基。木發明的優選組合物為通式(I)的化合物，其中A為被C,-C4-烷基或滷素取代的苯基B為B1、B2、B3或B12;R為取代或未取代的CrC6-烷基、取代或未取代的C3-C8-環烷基、取代或未取代的環垸基C,-C6-垸基，例如被C3-C8-環烷基(如環戊基或環丙基部分)取代的甲基；且D為又-具體實施方式涉及通式(Ia)的化合物，其中，如下所示，乙炔基-A在對位上一具體實施方式包括通式(Ia)的羧酸，其中A是芳基部分，具體為取代或未取代的苯基。具體地，苯基可以是被C,-CV垸基取代的苯基，更優選地，是被CrC4-烷基、滷素或垸氧基，例如丁基、三氟甲基或氯取代的苯基。又一具體實施方式涉及通式(Ib)和(Ic)的化合物，如下所示，其中取代基炔基-A在對位或鄰位formulaseeoriginaldocumentpage33)其中A是C廣C6-烷基芳基、噻唑基；B是B1、B3、B4、B5、Bll、B14、B18:R和D如上述說明。根據通式(I)的具體的Glepp-l抑制劑選自5-[{4-[(4-丁苯基)乙炔基]苄基}(己基)氨基]-2-羥基苯甲酸5-[{4-[(4-丁苯基)乙炔基]苄基K己基)氨基]-2-氟苯甲酸4-({{4-[(4-丁苯基)乙炔基]節基}[2-(4-氯苯基)乙基]氨基}甲基)苯甲酸5-[{4-[(4-丁苯基)乙炔基]節基}(3-苯丙基)氨基]-2-羥基苯甲酸5-[{4-[(4-丁苯基)乙炔基]節基}(1-萘甲基)氨基]-2-羥基苯甲酸5-((4-叔丁基苄基){4-[(4-丁苯基)乙炔基]節基}氨基)-2-羥基苯甲酸4-[{4-[(4-丁苯基)乙炔基]節基}(己基)氨基]-2-羥基苯甲酸2-氟-5-{己基[4-(苯基乙炔基)節基]氨基}苯甲酸5-[{4-[(4-氯苯基)乙炔基]苄基}(己基)氨基]-2-羥基苯甲酸5-(己基{4-[(4-甲氧苯基)乙炔基炔基]節基}氨基)-2-羥基苯甲酸5-[己基(4-{[4-(三氟甲基)苯基]乙炔基}苄基)氨基]-2-羥基苯甲酸5-[{4-[(4-丁苯基)乙炔基]苄基}(環烷基甲基)氨基]-2-氟苯甲酸5-[{4-[(4-丁苯基)乙炔基]節基}(3,3-二甲基丁基)氨基]-2-氟苯甲酸5-((環戊基甲基){4-[(4甲氧基苯基)乙炔基]苯基}氨基)-2-羥基苯甲酸5-[{4-[(4-丁苯基)乙炔基]苄基}(乙基)氨基]-2-氟苯甲酸5-(己基{4-[(4-丙苯基)乙炔基]節基}氨基)-2-羥基苯甲酸5-[{4-[(4-丁苯基)乙炔基]苄基}(苯基)氨基]-2-氟苯甲酸5-[H-[(4-丁苯基)乙炔基]苄基K甲基)氨基]-2-氟苯甲酸5-[H-[(4-丁苯基)乙炔基]苄基K環丙基甲基)氨基]-2-氟苯甲酸5-{丁基[4-(苯基乙炔基)節基]氨基}-2-氟苯甲酸2-氟-5-[[4-(苯基乙炔基)苄基](丙基)氨基]苯甲酸2-氟-5-[{4-[(4-氟苯基)乙炔基]節基}(己基)氨基]苯甲酸2-氟-5-(己基{4-[(4-丙苯基)乙炔基]苄基}氨基)苯甲酸5-{{4-[(4-丁苯基)乙炔基]苄基}[(2-羧基環丙基)甲基]氨基}-2-氟苯甲酸5-[{4-[(4-乙基苯基)乙炔基]苄基}(己基)氨基]-2-氟苯甲酸5-[{4-[(4-叔-丁苯基)乙炔基]苄基}(己基)氨基]-2-氟苯甲酸5-{[{4-[(4-丁苯基)乙炔基]苯基}(己基)氨基]甲基}-2-氟苯甲酸5-[{4-[(4-丁苯基)乙炔基]苄基}(異丁基)氨基]-2-氟苯甲酸5-[(1-{4-[(4-丁苯基)乙炔基]苯基}戊基)氧]-2-羥基苯甲酸5-{「{4-[(4-丁苯基)乙炔基]苄基}(己基)氨基]羰基}-2-羥基苯甲酸5-{[{4-[(4-丁苯基)乙炔基苯甲醯基}(己基)氨基]甲基}-2-羥基苯甲酸5-{[{2-[(4-丁苯基)乙炔基]苄基}(己基)氨基]羰基}-2-羥基苯甲酸4-((3-環戊基丙基){4-[(4-氟苯基)乙炔基]苯甲醯基}氨基)-2-羥基苯甲酸4-[{4-[(4-丁苯基)乙炔基]苯甲醯基}(3-環戊基丙基)氨基]-2-羥基苯甲酸5-{[{4-[(4-氟苯基)乙炔基]苯甲醯基}(己基)氨基]甲基}-2-羥基苯甲酸5-{[{4-[(4-氯苯基)乙炔基]苯甲醯基}(己基)氨基]甲基}-2-羥基苯甲酸5-{[{4-[(4-丁苯基)乙炔基]苄基}(己基)氨基]羰基}-2-氟苯甲酸5-[{4-[(4-丁苯基)乙炔基]苯甲醯基}(己基)氨基]-2-氟苯甲酸5-{[{4-[(4-丁苯基)乙炔基]苯甲醯基}(己基)氨基]甲基}-2-氟苯甲酸4-[{4-[(4-氯苯基)乙炔基]苯甲醯基}(3-環戊基丙基)氨基]-2-羥基苯甲酸在又一實施方式中，Glepp-l抑制劑是符合通式(II)的炔基芳基醯胺，通式(II)選自通式(IIa)、(IIb)、(lie)或(IId):formulaseeoriginaldocumentpage35和它的幾何同分異構體、它的光學活性形式如對映異構體，非對映異構體、以及它的外消旋體形式、及其藥學可接受的鹽和藥學活性衍生物。WO2005/012280記載了根據通式(IIa)、(IIb)、(lie)或(IId)的化合物及它們的製備。在所述通式中A為取代或未取代的CrC,5炔基、取代或未取代的芳基C2-C6-炔基、取代或未取代的QrC6-炔基雜芳基。Cy為取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜芳基、取代或未取代的C3-C8-環烷基、或取代或未取代的雜環基。Cy中所述芳基或雜芳基部分包括苯基、萘基、菲基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、吡啶基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、吡唑基、1，2,3-三唑棊、1,2，4-三唑基、1，2，3-噁二唑基、苯並(1,2,5)噁二唑基、1，2，4-噁二唑基、1,2,5-噁二唑基、1，3，4-噁二唑基、四唑基、1，3，4-三嗪基、1，2，3-三嗪基、苯並-嘧啶基、苯並呋喃基、[2,3-二氫]苯並呋喃基、異苯並呋喃基、苯並噻吩基、苯並噻唑基、異苯並噻吩基、吲哚基、異吲哚基、3H-吲哚基、苯並咪唑基、苯並噻唑基、苯並噁唑基、魅嗪基、嘧啶基、喹嗪基(quinolizinyl)、喹唑啉基、酞嗪基、喹喔啉基、噌啉基、萘啶基、喹啉基、異喹啉基、四唑基、5，6，7,8-四氫喹啉基、5，6，7，8-四氫異喹啉基、嘌呤基、蝶啶基、站噸基(xanthenyl)、苯並喹啉基、氧雜環戊基(oxolanyl)、吡咯烷基、吡唑烷基、2H-苯並[d]l，3-二氧雜環戊烯基、茚滿基、咪唑垸基、1，2，4-噁二唑烷基、1，2，5-噁二唑烷基、1,3,4-噁二唑烷基或異噁唑垸基。根據一個實施方式，Cy為取代或未取代的苯基。也可包括二芳基(例如，聯二苯)、或二雜芳基、或芳基-雜芳基(例如，苯基-噻唑基)、或雜芳基-芳基(例如，噻唑基-苯基)部分。n為0或l。R'和R2各選自氫、或者是取代或未取代的C,-CV烷基。根據一個實施方式，R'和R2均為氫。R3選自取代或未取代的CrCV烷基、取代或未取代的C2-CV烯基、取代或未取代的QrC6-炔基、取代或未取代的C,-Q-烷氧基、取代或未取代的CrC6-烷基胺、取代或未取代的C,-Q-烷基烷氧基、取代或未取代的C,-C6-烷基羧基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜芳基、取代或未取代飽和或不飽和的C3-Cs-環垸基、取代或未取代的雜環烷基、醯基部分、取代或未取代的CpCV烷基芳基、取代或未取代的d-CV烷基雜芳基、取代或未取代的C2-C6-烯基芳基、取代或未取代的C2-CV烯基雜芳基、取代或未取代的C2-CV炔基芳基、取代或未取代的C2-C6-炔基雜芳基、取代或未取代的d-C6-烷基環垸基、取代或未取代的CrCV烷基雜環烷基、取代或未取代的C2-CV烯基環烷基、取代或未取代的C2-Qr烯基雜環垸基、取代或未取代的C2-CV炔基環烷基、取代或未取代的C2-C6-炔基雜環垸基。在具體實施方式中，R'和R2各為H，Cy為苯基，A為式-CEC-RS部分，其中W為苯基、CrCl2烷基苯基、C2-CV烯基苯基、C2-(V炔基苯基。具體的Glepp-l抑制劑選自4-[{4-[(4-丁苯萄乙炔萄苄基}(3-環戊基丙醯基)氨基]-2-羥基苯甲酸5-[{4-[(4-丁苯基)乙炔基]節基}(環己基羰基)氨基]-2-羥基苯甲酸5-[{4-[(4-丁苯基)乙炔基]節基}(己醯基)氨基]-2-羥基苯甲酸5-((4-叔丁基苯甲醯基){4-[(4-丁苯基)乙炔基]苄基}氨基)-2-羥基苯甲酸5-((聯二苯基-4-基羰萄{4-[(4-丁苯萄乙炔基]節基}氨基)-2-羥基苯甲酸5_[{4_[(4-丁苯基)乙炔萄節基}(3，3-二甲基丁醯基)氨基]-2-羥基苯甲酸5-((1，3-苯並二氧雜環戊烯基-5-基羰基){4-[(4-丁苯萄乙炔基]苄基}氨基)-2-羥基苯甲酸5-([(節氧基)乙醯基]{4-[(4-丁苯萄乙炔基]苄基}氨基)-2-羥基苯甲酸5_[{4-[(4-丁苯基)乙炔萄節基}(4-甲基苯甲醯基)氨基]-2-羥基苯甲酸5-((1-苯並噻吩-2-基羰基){4-[(4-丁苯基)乙炔基]節基}氨萄-2-羥基苯甲酸5_{[{4-[(4-丁苯基)乙炔基]苄基}(己醯基)氨基]甲基}-2-羥基苯甲酸(4_{[{4_[(4-丁苯萄乙炔基]苄基}(己醯基)氨萄甲基}苯氧基)乙酸8_[{4_[(4-丁苯基)乙炔基]苄基}(3-環戊基丙醯基)氨基]-5，6，7，8-四氫化萘-2-羧酸4-{[{4-[(4-丁苯基)乙炔基]苄基}(3-環戊基丙醯基)氨基]甲基}-苯甲酸5-[{4-[(4-氯苯基)乙炔基]苄基}(2-噻吩基乙醯基)氨基]-2-羥基苯甲酸5-[{4-[(4-氯苯基)乙炔基]苄基}(2-噻吩基乙醯基)氨基]-2-羥基苯甲酸5-[{4-[(4-丁苯基)乙炔基]苄基}(3-環戊基丙醯基)氨基]-2-氟苯甲酸5-[{4-[(4-丁苯基)乙炔基]苄基}(3,3-二甲基丁烯基)氨基]-2-氟苯甲酸4-[{4-[(4-丁苯基)乙炔基]苄基}(環己基羰基)氨基]-2-羥基苯甲酸4-[{4-[(4-丁苯萄乙炔基]苄基}(己醯基)氨基]-2-羥基苯甲酸4-[{4-[(4-丁苯基)乙炔基]苄基}(3-環戊基丙醯基)氨基]-2-氟苯甲酸4-[{4-[(4-叔丁苯基)乙炔基]苄基}(3-環戊基丙醯基)氨基]-2-羥基苯甲酸4-((3-環戊基丙醯萄{4-[(4-丙氧苯基)乙炔基]節基}氨基)-2-羥基苯甲酸4-((3-環戊基丙醯萄{4-[(4-丙苯基)乙炔基]苄基}氨基)-2-羥基苯甲酸5-{[{4-[(4-丁苯基)乙炔基]苄基}(3-環戊基丙醯基)氨基]甲基}-2-羥基苯甲酸在又一實施方式中，Glepp-l抑制劑為根據通式(III)的芳基二醯胺，通式(III)任選自通式(IIIa)、(IIIb)或(IIIc):和它的幾何同分異構體、它的光學活性形式如對映異構體，非對映異構體、以及它的外消旋體形式、及其藥學可接受的鹽和藥學活性衍生物。WO2005/011685記載了根據通式(IIIa)、(IIIb)或(IIIc)的化合物及它們的製備方法。在所述通式中a為式"Co-nhr6的氨基羰基部分，其中r6為cvc,5垸基、(:2-(:15-烯基、Qrd5-炔基、C3-C8-環烷基、CrC6烷基-C3-C8-環烷基、苯基、d-Cl2烷基苯基、C2-C6-烯基苯基、C2-C6-炔基苯基。Cy為取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜芳基、取代或未取代的芳基雜芳基、取代或未取代的雜芳基芳基、取代或未取代的芳基芳基、取代或未取代的環烷基或取代或未取代的雜環基。所述芳基或雜芳基包括苯基、萘基、菲基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、吡啶基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、吡唑基、1，2,3-三唑基、1，2，4-三唑基、1，2，3-噁二唑基、苯並(1，2，5)噁二哇基、1，2，4-噁二唑基、1，2，5-噁二唑基、1，3,4-噁二唑基、四唑基、1，3，4-三嗪基、1，2，3-三嗪基、苯並嘧啶基、苯並呋喃基、[2，3-二氫]苯並呋喃基、異苯並呋喃基、苯並噻吩基、苯並三唑基、異苯並噻吩基、吲哚基、異吲哚基、3H-吲哚基、苯並咪唑基、苯並噻唑基、苯並噁唑基、噠嗪基、嘧啶基、喹嗪基(quinolizinyl)、喹唑啉基、酞嗪基、喹喔啉基、噌啉基、萘啶基、喹啉基、異喹啉基、四唑基、5，6，7，8-四氫喹啉基(tetrahydroquinolyl)、5,6，7，8-四氫異喹啉基、嘌呤基、蝶啶基、咕噸基、苯並喹啉基、氧雜環戊基(oxolanyl)、吡咯烷基、吡唑烷基、2H-苯並[d]l，3-二氧雜環戊烯基、茚滿基、咪唑垸基、1，2，4-噁二唑烷基、1，2，5-噁二唑烷基、1，3，4-噁二唑烷基或異噁唑烷基。根據--個實施方式，Cy為取代或未取代的苯基、取代或未取代的噻唑基、取代或未取代的苯基-噻唑基、取代或未取代的噻唑基-苯基。n為0或1。R1和R2各選自氫或取代或未取代的CrCV烷基。根據一個實施方式，R1和112均為氫。R3選自取代或未取代的C,-CV烷基、取代或未取代的C2-CV烯基、取代或未取代的C2-(V炔基、取代或未取代的d-C6-烷氧基、取代或未取代的d-C6-烷基胺、取代或未取代的d-C6-烷基垸氧基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜芳基、取代或未取代飽和或不飽和的C3-C8-環垸基、取代或未取代的雜環烷基、醯基部分、取代或未取代的C,-C6-烷基芳基、取代或未取代的CrC6-垸基雜芳基、取代或未取代的CVC6-烯基芳基、取代或未取代的QrC6-烯基雜芳基、取代或未取代的C2-CV炔基芳基、取代或未取代的C2-CV炔基雜芳基、取代或未取代的d-CV烷基環烷基、取代或未取代的d-CV烷基雜環烷基、取代或未取代的C2-CV烯基環烷基、取代或未取代的QrC6-烯基雜環垸基、取代或未取代的C2-CV炔基環烷基、取代或未取代的(VCV炔基雜環烷基。在具體實施方式中，R'和W均為H，Cy選自苯基、噻唑基、苯基-噻唑基、噻唑基-苯基，R6選自Cs-C,2-烷基、可被C,-C8-烷基或苯氧基取代的CrCV烷基苯基。具體的Gleep-l抑制劑選自5-[(3-環戊基丙醯萄(4-{[(4-苯氧基苄基)氨基]羰基}-苄基銜基]-2-羥基苯甲酸5-((4-氰基苯甲醯萄{[2-(4-{[(4-戊基苄基)氨基]羰基}苯基)-1，3-噻唑-4-基]甲基}氨基)-2-羥基苯甲酸(4-{[{[2-(4-{[(4-戊基苄基)氨基]羰基}苯基)-1，3-噻唑-4-基]甲基}(3-苯基丙醯萄氨基]甲基}苯氧基)乙酸(4_{[[(2-{4-[(辛基氨基燥基]苯基}-1,3-噻哇-4-基)甲基](3-苯基丙醯基)-氨基]甲基}苯氧基)乙酸在又一實施方式中，Glepp-l抑制劑為通式(IV)的被取代的亞甲基胺衍生物，和它的幾何同分異構體、它的光學活性形式如對映異構體，非對映異構體、以及它的外消旋體形式、及其藥學可接受的鹽和藥學活性衍生物。WO03/064376記載了根據通式(IV)的化合物及其製備方法。在所述通式中R'選自取代或未取代的Cl-C12-烷基、取代或未取代的C2-C12-烯基、取代或未取代的Cl-C12-炔基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜芳基、取代或未取代的C3-C8-環烷基或雜環垸基、取代或未取代的d-C,r垸基-芳基、或取代或未取代的C,-d2-烷基-雜芳基、取代或未取代的CVd2-烯基-芳基或-雜芳基、取代或未取代的C2-d2-炔基-芳基或-雜芳基。R2a和1121>各選自H或取代或未取代的d-d2-烷基。Cy為取代或未取代的的芳基、取代或未取代的雜芳基、取代或未取代的環烷基或取代或未取代的雜環基。在具體實施方式中，R&和R215各為H:W為"CA^A3，其中A,、A2、八3各為氫、甲基、乙基、丙基、苯基或噻吩基，它們任選地被氰基、滷素、甲氧基、羥基、苯氧基、-N02、三氟甲基取代；且Cy為被-S02R3、-0)^113113'取代的噻吩基、苯基和聯二苯基，其中R3為H，而RS為C7-d5垸基，具體為Cs-d5-垸基，且更具體地為可被滷素取代的十二烷基，一限制條件是A,、A2、A3中的至少兩個不是氫或甲基、乙基、丙基。在又一實施方式中，Glepp-l抑制劑具有通式(V):o加和它的幾何同分異構體、它的光學活性形式如對映異構體，非對映異構體、以及它的外消旋體形式、及其藥學可接受的鹽和藥學活性衍生物。WO03/064376記載了根據通式(V)的化合物和它們的製備方法。在所述通式中R1選自可被C,-C6-烷基或環烷基取代的苯基、苄基、苯乙基、l-甲基苄基；Cy為被選自NH-CO-RS或-CO-NH-RS取代的苯基或聯二苯基，或被R3(其中R3為C7-C,5-垸基，具體為Cs-d5-烷基，且更具體地為十二垸基)取代的噁二唑。根據通式(IV)和(V)的具體的Glepp-抑制劑選自{{4-[(4-己基苯基)乙炔基]苄基}[4-(三氟甲基)節基]氨基}-(氧)乙酸(苄基{4-[(十五烷基氨基)羰基]苄基}氨基)(氧)乙酸({[1-(叔丁氧基羰基)-4-哌啶基]甲基}{4-[(十二烷基氨基)羰基]苄基}-氨基)(氧)乙酸氧U4-[(9E)-9-十四烯醯氨基]苄基)[4-(三氟甲基)苄基]氨基)乙酸，氧{[4-(三氟甲基)苄基][4-(3-十一垸基-1，2，4-噁二唑基-5-基)苄基]氨基}乙酸氧{(4-十四-l-炔苄基)[4-(三氟甲基)苄基]氨基}乙酸{(4-十二-1-炔苄基)[4-(三氣甲基)節基]氨基}(氧)乙酸氧{{1-[4-(三氟甲基)苯基]乙基}[4-(3-十一烷基-1,2，4-噁二唑基-5-基)苄基]-氨基}乙酸([(2-丁基-1-苯並呋喃-3-基)甲基]{4-[(十二烷基氨基)羰基]節基}氨基)-(氧)乙酸"4、[(4-辛基苯基)氨基]羰基)苄基)[4-(三氟甲基)節基]氨基K氧)-乙酸{{環戊基[4-(三氟甲基傳基]甲基}[4-(十三烷醯氨基)苄基]氨基}-(氧)乙酸氧([4-(三氟甲基)苄基]{[4-(3-十一烷基-1，2,4-噁二唑基-5-基)-1-萘基]甲基}-氨基)乙酸{{環戊基[4-(三氟甲基)苯基]甲基}[4-(3-十一烷基-1，2,4-噁二唑基-5-基)苄基]氨基K氧)乙酸(P-。-氯苯基)乙基]H-[(lZ)-癸-l-烯基苄基)氨基)(氧)乙酸{[2-(3-氯苯基)乙基][4-(3-十一烷基-1,2，4-噁二唑基-5-基)苄基]氨基}(氧)乙酸氧{{(111)-1-[4-(三氟甲基)苯基]乙基}[4-(3-十一烷基-1,2,4-噁二唑基-5-基)苄基]-弒基}乙酸氧{[4-(三氟甲基)苯基][4-(3-十一烷基-1，2,4-噁二唑基-5-基)苄基]氨基}乙酸氧H(lS)-l-[4-(三氟甲基)苯基]乙基)[4-(3-十一烷基-l,2,4-噁二唑基-5-基)苄基]-氨基}乙酸((4-癸-1-炔苄基){1-[4-(三氟甲基傳基]乙基}氨基)(氧)乙酸{{1-甲基-1-[4-(三氟甲基)苯基]乙基}[4-(3-"1^—垸基-1，2,4-噁二唑基-5-基)-苄基]氨基K氧)乙酸{{[4-(十二垸氧基)-1-萘基]甲基}[4-(三氟甲基)苄基]氨基}(氧)乙酸((4-癸-1-炔苄基){1-甲基-1-[4-(三氟甲基)苯基]乙基}氨基)(氧)乙酸{(4-癸-1-炔苄基)[4-(三氟甲基)苄基]氨基}(氧)乙酸氧{[4-(三氟甲基)苄基][3-(3-十一垸基-1,2，4-噁二唑基-5-基)苄基]氨基}乙酸{(4-十二烷基苄基)[4-(三氟甲基)苄基]氨基}(氧)乙酸{(3,5-二氯苄基)[4-(十三烷醯氨基)苄基]氨基}(氧)乙酸{{4-[(4-辛基苯基)乙炔基]節基}[4-(三氟甲基)苄基]氨基}(氧)乙酸氧{[4-(三氟甲基)苄基][4-(5-十一烷基-1,2,4-噁二唑基-3-基)苄基]氨基}乙酸{{4-[2-(4-辛基苯基)乙基]苄基}[4-(三氟甲基)苄基]氨基}(氧)乙酸{(4-{[4-(庚氧基)苯基]乙炔基}苄基)[4-(三氟甲基)苄基]氨基}(氧)乙酸{{4-[(4-丁苯基)乙炔基]苄基}[4-(三氟甲基)苄基]氨基}(氧)乙酸[[2-(3-氯苯基)乙基](4-十二-1-炔苄基)氨基](氧)乙酸{(4-{[4-(節氧基傳基]乙炔基}苄基)[4-(三氟甲基)節基]氨基}(氧)乙酸{{4-[2-(4-己基苯基)乙基]苄基}[4-(三氟甲基)苄基]氨基}(氧)乙酸{{4-[2-(4-己基苯基)乙基]苄基}[4-(三氟甲基)苄基]氨基}(氧)乙酸{[4-(11-羥基十一垸基)苄基][4-(三氟甲基)苄基]氨基}(氧)乙酸{(4-十二-1-炔苄基)[4-(三氟甲基)苯基]氨基}(氧)乙酸{{4-[(4-辛基苯甲醯)氨基]苄基}[4-(三氟甲基)苄基]氨基}(氧)乙酸{[(3-癸-1-炔-1-苯並呋喃-5-基)甲基][4-(三氟甲基)苄基]氨基}(氧)乙酸{[(3_十二_1_炔_1_苯並呋喃_5-基)甲基][4-(三氟甲基)節基]氨基}(氧)乙酸氧{({3_[(4_丙苯基)乙炔基]_1_苯並呋喃_5-基}甲基)[4-(三氟甲基)苄基]-氨基}乙酸[(4-十二-1-炔苄基)(4-氟苄基)氨基](氧)乙酸[雙(4-辛-l-炔苄基)氨基](氧)乙酸U(6-十二-l-炔吡啶-3-基)甲基][4-(三氟甲基)節基]氨基K氧)乙酸{[(4-十二-1-炔-1-萘基)甲基][4-(三氟甲基)苄基]氨基}(氧)乙酸([1-(3-氯苯基)-1-甲基乙基]{4-[(4-己基苯基)乙炔基]苄基}氨基)(氧)乙酸氧{[4-(三氟甲基)苄基][4-(4-十一烷基-1,3-噻唑-2-基)苄基]氨基}乙酸({4-[(4-己基苯基)乙炔基]苄基}{1-甲基-1-[4-(三氟甲基)苯基]乙基}弒基)-(氧)乙酸{[4-(5-環己基戊-1-炔基)苄基][4-(三氟甲基)苄基]氨基}(氧)乙酸U3-[(4-己基苯基)乙炔基]苄基)[4-(三氟甲基)苄基]氨基K氧)乙酸{(4-癸-l-炔苄基)[4-(三氟甲基)苄基]氨基K氧)乙酸還有，WO03/064376中為具體公開的Glepp-l抑制劑為{(4-十二-1-炔-1-基苯基)[4-(三氟甲基)苄基]氨基}(氧)乙酸((3-氯苄基){4-[(4-己基苯基)乙炔基]節基}氨基)(氧)乙酸{{4-[(4-己基苯基)乙炔基]苄基}[2-(三氟甲基)苄基銜基}(氧)乙酸((4-氯苄基){4-[(4-己基苯基)乙炔基]苄基}氨基)(氧)乙酸{{2-[(4-己基苯基)乙炔基]苄基}[4-(三氟甲基)苄基]氨基}(氧)乙酸{[4-(11-氟十一-1-炔-1-基)苄基][4-(三氟甲基)苄基]氨基}(氧)乙酸{(4-壬-1-炔-1-基苄基)[4-(三氟甲基)苄基]氨基}(氧)乙酸({4-[(4-丁苯基)乙炔基]苄基}{1-甲基-1-[4-(三氟甲基)苯基]-乙基}氨基)(氧)[{4-[(4-丁苯基)乙炔基]苄基}(聯二苯基甲基)氨基](氧)乙酸{{4-[(4-己基苯基)乙炔基]苯基}[4-(三氟甲基)苄基]氨基}(氧)乙酸氧{{4-[(4-戊基苯基)乙炔基]苄基}[4-(三氟甲基)苄基]氨基}乙酸{{4-[(4-庚基苯基)乙炔基]苄基}[4-(三氟甲基)節基]氨基}(氧)乙酸5-[(羧基羰基)(4-癸-l-炔-l-基苄基)氨基]-2-羥基苯甲酸還有的Glepp-l抑制劑可選自通式(VI)以及它的幾何異構體，它的光學活性形式如對映異構體、非對映異構體，和它的外消旋體形式，及其藥學可接受的鹽和藥學活性衍生物。WO02/102359中記載了根據通式(VI)的化合物及其製備方法。在通式(VI)中，R2為與芳基或雜芳基稠合的取代或未取代的苯基，或者，R2為取代或未取代的噻吩基、或取代或未取代的呋喃基，而R3為碘或取代或未取代的苯基，n為0-4的整數，且優選為l。還有的Glepp-l抑制劑可選自通式(VII)B丄——■oH以及它的幾何異構體，它的光學活性形式如對映異構體、非對映異構體，和它的外消旋體形式，及其藥學可接受的鹽和藥學活性衍生物。WO03/037328記載了根據通式(VII)的化合物及其製備。在通式(VII)中m，是0、l或2，且p是l3的整數。A為O，或為鍵，B選自取代或未取代的亞芳基、取代或未取代的雜亞芳基、取代或未取代的雜環亞垸基、或取代或未取代的環亞烷基，而且B為取代或未取代的苯基。R8選自H、滷素、羥基、醯基、氨基、羧基、氰基、硝基、取代或未取代的C,-C6-烷基、取代或未取代的QrCV烯基、取代或未取代的C2-C6-炔基、取代或未取代的CrC6-烷基羧基、取代或未取代的d-C6-烷基醯基、取代或未取代的CrC6-垸基烷氧羰基、取代或未取代的C,-C6-烷基氨基羰基、取代或未取代的CrC6-烷基醯氧基、醯氨基、取代或未取代的C,-CV烷基醯氨基、醯脲、取代或未取代的CrC6-烷基醯脲、取代或未取代的CrC6-烷基氨基甲酸酯、取代或未取代的C,-(V烷基氨基、d-Ce垸氧基、取代或未取代的CrCV烷基烷氧基、硫垸基、取代或未取代的C,-C6-烷基硫烷基、亞磺醯基、C,-C6-烷基亞磺醯基、磺醯基、磺醯氨基、取代或未取代的C,-(V烷基磺醯基、取代或未取代的C,-C6-烷基磺醯氨基芳基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜芳基、取代或未取代的C3-Cs-環烷基或雜環烷基、取代或未取代的C,-C6-烷基芳基、取代或未取代的C,-C6-烷基雜芳基、取代或未取代的C2-(V烯基-芳基或-雜芳基、取代或未取代的QrC6-炔基-芳基或-雜芳基。本發明的又一個方面在於用Glepp-l抑制劑治療自體免疫和/或炎性疾病。本發明的又一個方面在於用於治療自體免疫和/或炎性疾病的Gl印p-l抑制劑。Gl印p-抑制劑可用下述分析方法鑑定(Glepp-1結合分析法(體外分析))(TheGlepp-lBindingAssay(invitroassay))。當作為藥物使用時，本發明的Glepp-l抑制劑通常以藥物組合物的形式施用。因此，包含根據通式(I)，(11)，(III),(IV),(V),(VI)和(VII)的化合物以及藥學可接受載體、稀釋劑或賦形劑的藥物組合物也在本發明範圍內。本領域的技術人員知道適用於配製成藥物組合物的各種形式的所述載體、稀釋劑或賦形劑化合物。所述組合物可用製藥領域熟知的方法製備，且其包括至少一種活性化合物。通常，本發明化合物以藥學有效量給藥。所述化合物的實際給藥量通常由醫生根據相關情況包括所治療的疾病、所選的給藥途徑、施用的實際化合物、年齡、體重、和個體患者的反應、患者症狀的嚴重程度等來決定。可將本發明化合物以及常用的佐劑、載體、稀釋劑或賦形劑組合成藥物組合物形式和其單位劑型形式，且這類形式的單位劑量可以釆用適合口服的諸如片劑或填充膠囊之類的固體，或諸如溶液、懸浮液、乳化液、酏劑之類的液體，或裝有所述液體的膠囊等形式，或者釆用注射(包括皮下給藥)無菌液的形式。所述藥物組合物和其單位劑量形式可包括常規配比的配料,可含有或不含附加的活性化合物或主藥，且所述單位劑量形式可含有與所採用的既定日常劑量範圍相當的任意合適的有效量的活性配料。本發明的藥物組合物能以多種途徑給藥，包括口、腸道、皮膚、皮下、靜脈、肌肉和鼻腔。用於口服給藥的所述組合物可採用散裝液體(溶液或懸浮液)、或散裝粉末的形式。然而，更常見地，所述組合物呈單位劑量形式以方便精確用藥量。術語"單位劑量形式"指適合人患者或其它動物的統一用藥量的物理獨立單元，各單元包含適合產生所需治療效果的預設量的活性材料和合適的藥用賦形劑。典型的單位劑量形式包括預先填裝、預先計量的液體組合物的安瓿瓶或注射器，或固體組合物的丸劑、片劑、膠囊劑等。在所述組合物中，根據本發明的羧酸通常為較少組分(從約0.1%重量到約50%重量，或優選地，從約1%重量到約40。％重量)，餘量為各種載體和有利於形成所需劑型的加工助劑。適合口服給藥的液體形式可包括含緩衝劑、懸浮和分散劑、著色劑、調味劑等的水相或非水相載體。固體形式可包括，例如，任選自下述配料或具有類似性質的化合物的物質如微晶纖維素、黃芪膠或明膠之類的粘合劑如澱粉或乳糖之類的賦形劑；如海藻酸、Primojd(商品名，為一種變性澱粉)、或玉米澱粉之類的崩解劑；如硬脂酸鎂之類的潤滑劑；如膠體矽之類的助流劑；如蔗糖、糖精之類的甜味劑；如薄荷、甲基水楊酸酯、或柑桔香精之類的調味劑。注射組合物通常基於注射無菌生理鹽水或磷酸鹽緩衝鹽水或本領域公知的其它可注射載體。如上所述，所述組合物中通式(i),(n)，(III),(IV),(V)，(VI)和(VII)的化合物一般為較小組分，通常的範圍為0.0510%重量，餘量為可注射載體等。用於口服給藥或注射組合物的上述組分僅僅是典型代表。更多的材料和加工工藝等參見雷明頓藥物科學(Remington'sPharmaceuticalSciences)的第5部分,第20版，2000，Marck出版公司(PublishingCompany),美國賓夕法尼亞州，其內容通過引用併入本文。本發明化合物化合物還能以緩釋方式給藥或從緩釋藥物輸遞體系給藥。可以從合併於本文的雷明頓藥物科學中獲得對代表性緩釋材料的記載。實施例l:生物分析下面提供用於Glepp-l抑制劑鑑別的分析方法。還將提供支持Glepp-l抑制劑的抗炎效果的分析實例。對通式(I)，(II)，(III),(IV)，(V),(VI)和(VII)的化合物作如下分析(1)Glepp-1結合分析(體外)(2)在體外分析中細胞功能影響。對THP-1細胞的MCP-l-誘導趨化性的影響(3)利用巰基醋酸鹽的淋巴細胞募集(炎症的體內模型)(4)小鼠中膠原誘導關節炎(CIA)(炎症的體內模型)(5)接觸性過敏(CHS是T細胞介導的皮膚炎症模型)(6)EAE(實驗性自身免疫性腦脊髓炎)(MS的體內模型)(7)浪瘍性結腸炎(1)Glepp-1結合分析(體外)測定試驗化合物PTP抑制活性的分析方法對本領域技術人員是已知的。下面是這種分析方法的實例PTP酶分析的目的是測定存在試驗化合物時Glepp-1抑制作用的程度。抑制作用以ICsq值來說明，ICs值表示，當採用下述濃度的Glepp-1底物DiFMUP時對Glepp-1的抑制作用達到50%所需的試驗化合物的濃度-30DiFMUP(用於GLEPP-1)a)PTP克隆例如Gl叩p-l的催化區域的克隆和表達可按S.WSchli等生物化學雜誌(J.Biol.Chem.)2000，275(13)，9792頁-9796頁中記載的方法進行。b)材料與方法DiFMUP分析允許跟蹤DiFMUP(6，8-二氟-4-甲基香豆素磷酸酯)的脫磷酸作用，DiFMUP是Glepp-l的底物，由Glepp-l催化成其穩定的水解產物，即，DiFMU(6，8-二氣-4-甲基-7-羥基香豆素)。由於其相當低的pKa和其高的量子產額，DiFMU可以很靈敏地測量酸性和鹼性磷酸酶的活性。分析在96孔板中進行，使用人重組Glepp-l的催化核心作為酶且使用6，8-二氟-4-甲基香豆素磷酸酯(DiFMUP)作為底物。試驗化合物溶解在100%DMSO中，濃度為2mM。將試驗化合物手動地稀釋於60XDMSO(形成的濃度依次為100，30，10,3，1,0.3，0.1，0.03，0.01，0,001nM)。將8pl稀釋化合物或載體(60%DMSO=對照)分布於黑色的Costar96孔板。將人重組Glepp-l酶的分析緩衝劑稀釋液(20mMTrisHClpH7.5、0.01%意格倍(IGEPAL)CA-630、O.lmMEDTA、lmMDL-二硫蘇糖醇)加入化合物稀釋液或載體(已分布於黑色的Costar96孔板)，然後將50nlDiFMUP稀釋於分析用緩衝劑中。在室溫下反應30分鐘後，在Perkin-ElmerVictor2分光螢光計(6，8-二氟-4-甲基-7-羥基香豆素的激發光波長為355nm，發射光波長為460nm，時間為0.1秒)上讀取螢光強度(積分或強度)。通過測量不含試驗化合物(PTP抑制劑)，即僅有溶劑(5%DSMO)時的相對螢光可以確定抑制作用的百分率。抑制作用的ICso值作三次測定。根據通式(I)的試驗化合物對Glepp-l的抑制作用(用ICso值表示)優選為小於20pM,更優選地，小於5pM。表1:試驗化合物(Glepp-1抑制劑)的IC50值Glepp-l抑制劑(試驗化合物)抑制作用(ic幼)(4E)-4-[(5-溴-2-呋喃基)亞甲基]-l-(4-碘苯基)吡唑垸基-3，5-二酮<1鄰4-氰基-N-(4-([(2Z)-2-(5-碘-2-氧-l，2-二氫-3H-吲哚-3-亞基)肼基]羰基}苯基)苯甲醯胺<1nM({{4-[(4-己基苯基)乙炔基]苄基}[4-(三氟甲基)苄基]-氨基}-(氧)乙酸<1nM5-((4-癸-l-炔苄基)((2E)-3-[3-(三氟甲基沐萄丙-2-烯醯基)氨基)-2-羥基苯甲酸<1(4-{"(2-{4-[(辛基氨基)羰基]苯基}-1，3-噻唑-4-基)甲基](3-苯基丙醯基)氨基]甲基}苯氧基)乙酸<1nM5-[{4-[(4-丁苯基)乙炔基]節基}(己基)氨基]-2-羥基-苯甲酸<1nM5-{[{4-[(4-丁苯基)乙炔基]節基}(己萄氨基]羰基}-2-羥基苯甲酸<1pM(2)體外分析細胞功能影響。體外趨化性。該分析方法如下在無血清培養基中飢餓培養THP1細胞(含0.5%BSA和抑制劑的培養基中107個細胞/1111)3小時後，，當有指徵時。將100nl的細胞加到上腔室(5pm孔徑培養板(transwellplate)，COSTAR,美國紐約)並且在不存在或存在試驗化合物的情況下將600|il含單核趨化蛋白MCP-1/CCL2的培養基加入下腔室。37。C以及5。/。C02下孵化3小時後，收集通過膜的細胞，並在BeckmanCoulterAcT5diffTM中計數。試驗化合物({{4-[(4-己基苯基)乙炔基]苄基}[4-(三氟甲基)-苄基]氨基H氧)乙酸、5-[{4-[(4-丁苯基)乙炔基]苄基}(己基)氨基]-2-羥基苯甲酸、5-^4-[(4—丁苯基)乙炔基]苄基〉(己基)氨基]羰基)-2-輕基苯甲酸)在l15uM之間的ECs。下阻滯淋巴細胞的趨化性。使用人單核細胞的體外趨化性分析方法如下材料培養基(RPMI1640培養基，不含酚紅)、含L-穀氨醯胺、0.3%DMSO和2%胎牛血清。96-孔濾板(NeuroProbeInc，ChemoTX#101-5)，孔徑為5微米。96-孔漏板(fimnelplate)(NeuroProbeInc，FP1).黑色96-孔板(Costar#3915).趨化因子(MCP-1,R&Dsystems),使用1微摩爾。CyQUANT細胞增殖分析試劑盒(CellProliferationAssayKit)(MolecularProbeInc.#C7026).用於通過磁激活細胞分選(MACS)製備單核細胞的白膜(Buffy)層。autoMACS自動純化試劑盒(MiltenyiBiotec弁130-091-153)。方法採用製備"未被觸動"單核細胞的autoMACS自動磁激細胞分析試劑盒，通過負耗盡(negativedepletion)從單一白膜層製備單核細胞。在37°C下將單核細胞(1X106個細胞/ml)與試驗化合物孵育20分鐘至選擇的最終濃度。製備趨化性板將趨化因子加至趨化孔的下腔室(在此期間，建議將過濾器放置在板蓋內的一側且避免觸碰該過濾器)。將適當的試驗化合物加至帶有趨化因子的趨化孔的下腔室(請注意這樣，在趨化期間趨化孔的上下腔室均有所述化合物)。將單核細胞分布在板過濾器頂上(20,000個細胞/孔，每孔總體積為20微升)，注意避免產生氣泡。更換板蓋。37。C孵育2小時。小心地從培養箱中取出板並移去蓋。用10mlPBS衝洗洗過濾器，以除去未遷移的細胞。衝洗時使用10ml移液管並使板45°傾斜。勿接觸過濾器本身，將移液管尖端輕靠金屬邊緣，放出PBS，使其流過過濾器。用漏鬥裝置的輔助下並通過2000轉/分鐘(rpm)離心2分鐘，把遷移細胞從反向遷移板轉移至黑色讀取板。將粘合板蓋(adhesiveplatecover)放置在所述板上，並於-80。C放置過夜。次日，解凍所述板並加CyQUANT。在WallacVictorFluorescentCounter(激發光480nm、發射光520nm)中讀板。(3)利用巰基醋酸鹽的淋巴細胞募集(炎症的體內模型)下述分析的目的是測定Glepp-l抑制劑在利用巰基醋酸鹽(即，一種致炎劑)體內激發小鼠的淋巴細胞募集模型中的抗炎效果。該分析方法如下共使用6C^H小鼠(飼養Janvier小鼠約8-9周；從IFFACREDO，法閨拉布雷斯(l，Arbreste,France)獲得)。組成2組，每組有6隻動物組1:向動物施用(經口)30mg/kg地塞米松(陽性對照)。組2:向動物施用(經口)30mg/kg溶解在載體中的Glepp-l抑制劑。組3:陰性對照(載體)。組4:假手術或基線(Shamorbaseline):動物接受GLEPP載體盒鹽水(巰基醋酸鹽的"載體")。試驗方案對8-9周大的雌性C3H小鼠禁食18小時，在腹腔注射巰基醋酸鹽(1.5%，40ml/kg)之前15分鐘，小鼠口飼Glepp-l抑制劑。對照小鼠接受作為載體的CMC/Tween(10ml/kg)。然後使小鼠吸入<:02致死，且用5ml的冰浴PBS/1mMEDTA衝洗小鼠腹腔兩次。巰基醋酸鹽誘發後4小時或48小時進行洗胃，以分別評價中性粒細胞或巨噬細胞募集。用BeckmanCoulterAeT5diffTM計數白細胞(中性粒細胞、淋巴細胞或巨噬細胞)。以地塞米松作為參照藥物。表2:用Glepp-l處理後在血液(小鼠)中的中性粒細胞、淋巴細胞和巨噬細胞誘導，tableseeoriginaldocumentpage51tableseeoriginaldocumentpage52(4)小鼠中膠原誘導關節炎(CIA)(炎症的體內模型)下述分析的目的是測定Glepp-l抑制劑在小鼠體內膠原誘導關節炎模型中的抗炎效果。分析方法如下通過兩次注射與佐劑油(1-3)混合的異源II型膠原可引起某些齧齒動物品系中慢性多發性關節炎的誘導(膠原誘導關節炎，CIA)。膠原誘導關節炎(CIA)被餚作是-種已得到驗證的風溼性關節炎動物模型。在此模型中，通過向大鼠或小鼠皮下注射含在佐劑中的同源或異源(牛、雞)II型膠原(CII)會誘發慢性多發性關節炎。已知在齧齒動物中，對CIA的易感性主要受MHC基因控制。累積證據證明，C1A依賴於T細胞激活，包括在免疫小鼠中T細胞對鼠CII的增殖反應、免疫脾細胞疾病的成功過繼轉移、和無胸腺裸動物對病理學誘導的抗性(1-2)。動物小鼠；品系DBA/lj(CharlesRiver，義大利卡爾可(Calco，Italy)):性別雄性齡期8-9周。馴化於將開展試驗的實驗室動物房中至少5天。關養與餵食使小鼠在標準實驗室條件下(非特殊的無菌條件)自由攝食和喝水。CIA誘導鼠科II型CIA可如別處(4-5)描述的方法誘導。如地塞米松和專門的TNF-a抑制劑之類的陽性對照藥物對雞和牛II型膠原-誘導關節炎同樣有效。簡而言之，通過4。C下攪拌過夜，將雞CII溶於0.01M醋酸，濃度為2mg/ml。通過力卩入月巿結核分支桿菌(Mycobacteriumtuberculosis)H37Ra(ifco，Detroit,MI)至濃度為5mg/ml，製成CFA(完全福氏佐劑)。在注射前，將CII與同體積CFA乳化。為誘導CIA，在小鼠尾根部位皮下注射含100ugCII的乳化液100ul。在21天時，進行第二次CII(在CFA中)注射。治療對於研究的治療部分，將臨床得分大於等於1的動物分成5組，並按如下方法處理10天組l:每天用試驗化合物處理2次，劑量為15mg/kgp.o.(口飼)組2:每天用試驗化合物處理2次，劑量為30mg/kgp.o.(口飼)組3:每天用試驗化合物處理2次，劑量為45mg/kgp.o.(口飼)組4:用載體(0.5%甲基纖維素A4M/0.25%Tween-20(含於水))處理小鼠組5:用地塞米松處理，劑量為0.3mg/kg，作為陽性對照組各組有10個小鼠。最後一天處理後致死動物。CIA的觀察評價每天按照目測記分體系(macrosc叩icscoringsystem)(3-4)評價小鼠關節炎0=無關節炎病徵；1=足爪或1趾腫脹和/或發紅；2=累及2個關節；3=累及2個以上關節；4=整個足爪和趾患嚴重關節炎。通過將各足爪的得分相加計算得到各小鼠的關節炎指數。通過測量足爪容積變化測定臨床嚴重程度。釆用器官血量變化測定儀測量兩個後足爪的容積。關節炎損傷的評價免疫後28天致死小鼠。通過心臟穿刺收集血液，取下足爪和膝部並用10%福馬林溶液固定，以用於組織學觀察，該觀察由不知道小鼠治療狀況的觀察者進行。通過顯微鏡檢査由福馬林固定的足爪和膝部觀察組織變化。然後將足爪整齊放置於脫鈣液24小時，置入石蠟中，切成5mcm，用蘇木素(hematoxilin)和曙紅染色，並用光學顯微鏡(4-5)觀察。使用下述形態學標準0=無損傷；1=浮腫；2=存在炎性細胞，而3=骨吸收(4-5)如下所述，通過曙紅蘇木精染色評價軟骨破壞的組織學，釆用與番紅精染色評價相同的標準。關節軟骨破壞:該評價基於數值記分，得分隨損傷嚴重度和損傷範圍的增加而增加。這些數值是對整個切片的總體評價0=無破壞；關節軟骨完整1-2=局部關節軟骨破壞3=更大範圍的關節軟骨破壞4=關節軟骨擴散性和大面積的損壞對所有經預防處理的組進行組織學參數測量。血液取樣對於在臨床觀察期間發現改善的情形，最後一次治療後2小時，從治療組的各動物(致死前)收集血樣。(5)接觸性過敏(CHS是T細胞介導的皮膚炎症模型)下述分析的目的是測定Glipp-l抑制劑在小鼠體內皮膚炎症模型中的抗炎效分析方法如下材料雌性Balb/C小鼠，齡期為8周禾l]12周。,溶劑丙酮/橄欖油混合物(4:1)半抗原DNFB(二硝基氟苯，Sigma#D1529)。，致敏溶液新鮮配製的0.5y。DNFB(溶劑中)。，激發溶液新鮮配製的0.2y。DNFB(溶劑中)。卡尺(Mitutoyo，瑞士厄而多夫(Urdorf，Switzerland))*異氟烷(Isofluran)方法第0天CHS致敏為誘導CHS，成組的72個小鼠在剃毛的背上用35^的丙酮/橄欖油混合物(4:l)中的0.5n/。DNFB塗抹一次。6個小鼠用作陰性對照(未致敏動物)。第5天誘發CHS:在第5天，通過在右耳各側施用10^0.2%DNFB(含在的丙酮/橄欖油混合物(4:1)中)，激發(challenged，CH)致敏或未致敏對照小鼠。作為對照，左耳塗上同樣量的半抗原載體。1.n=12，激發前1小時給予雙蒸水(dH20)中的0.5%甲基纖維素(Methocel)A4M/0.25%Tween-20p.o.(口飼)2.n==12，激發前1小時給予1mg/kg試驗化合物p.o.(口飼)3,n=:12，激發前1小時給予3mg/kg試驗化合物p.o.(口飼)4.n==12，激發前1小時給予10mg/kg試驗化合物p.o.(口飼)5.n==12，激發前1小時給予30mg/kg試驗化合物p.o.(口飼)6.n=42,激發前1小時給予1mg/kg甲氨蝶呤s.c.(皮下注射)取下部分右耳固定於福馬林，部分固定於液氮(用於細胞因子測定)。第6天耳腫脹的評價(基本讀出(basicreadout))在三個點分別測量雙耳的厚度，根據下述公式計算耳腫脹1(Tn-Ts)右耳-l(Tn-Ts)左耳其中Tn和T5分別表示激發前第n天檢査和第5天時的耳厚度的平均值。(6)EAE(MS的體內模型)下述分析的目的是測定Glepp-l抑制劑在體內EAE模型中的抗炎效果。分析方法如下Glepp-l抑制劑對小鼠慢性EAE(實驗性自身免疫性腦脊髓炎)的防治效果。材料小鼠由CharlesRiverItalia(義大利Calco,Lecco，)提供的C57BL/6N群落。馴化開始研究前至少5天。在該期間每天觀察動物以確定這些動物對研究的適應度。齡期為約8周；18-22g。關養-空調房中，10隻/籠。畫溫度220C±2-相對溼度55%±10-空氣交換使用99.99%的高效空氣微粒子(HEPA)過濾器，約15-20/小時。.-光照周期12小時(7&.111.-7.111.)-籠Makrolon鼠籠，42.5x26.6x15h，各配有不鏽鋼推蓋架。所有格柵插在鼠籠底部。定期處理掉從格柵滴到鼠籠底上面的廢物。試驗設計試驗包括5組，每組13隻動物。所有組進行下述治療組試驗物質劑量給藥體積/比率給藥途徑治療周期頻率1水中的甲基纖維素4C/Tween(0,25%)-10mL/kg口飼21天一口兩次2試驗化合物3mg/kg10mL/kg口飼21天一口兩次3試驗化合物10邁g/kg10mL/kg口飼21天一日兩次4試驗化合物30mg/kg10mL/kgU飼21天--口兩次載體用水中的甲基纖維素4C/Tween(0.25Q/。)將試驗化合物(-種Gle卯-l抑制劑)稀釋至適當濃度。給藥途徑將試驗化合物(一種Glepp-l抑制劑)以3、10和30mg/kg的劑竜:和10mL/kg的體積口飼給藥。組1以10mL/kg的體積口飼載體(水中的甲基纖維素4C/Tween(0.25%))。所述治療過程在免疫後第7天開始，並持續21天。臨床觀察免疫後7天開始用下述臨床記分方法考察各動物的麻痺情況0-無病徵0.5=局部尾麻痺1-尾麻痺1.5=尾麻痺+局部單側後肢麻痺2=尾麻痺+後肢疲軟或局部後肢麻痺2.5=尾麻痺+局部後肢麻痺(骨盆下降)3=尾麻痺+全部後肢麻痺3.5=尾麻痺+全部後肢麻痺+失禁4=尾麻痺+全部後肢麻痺+前肢疲軟或局部麻痺5=垂死或己死(7)潰瘍性結腸炎分析方法如下通過施用飲用水中的右旋葡聚糖硫酸鈉(DSS4%)誘導雌性小鼠(Balb/c,20-22g，ElevageJanvier)的潰瘍性結腸炎(UC)。小鼠在7天內自由攝食DSS。每天稱量體重。通過估計糞便狀況(0=硬、1=鬆散、2=腹瀉)與是否帶血(0=無血、1=隱血、2=嚴重直腸出血)，作臨床打分(0-4分)評價UC的嚴重度。疾病誘導後7天，致死動物。測定結腸的長度和重量，並計算比值重量/長度/100g。測定脾重量。將本發明化合物(10、30和100mg/kg，口服)懸浮於0.5%甲基纖維素/0.25%tween20，在誘導UC後的第3、4、5和6天每天給藥兩次。用柳氮磺吡啶(200mg/kg，口服)作為參照化合物。結果5-[{4-[(4-丁苯基)乙炔基]苄基}(己基)氨基]-2-羥基苯甲酸(10、30和100mg/kg,口服)明顯防止結腸誘導，以重量/長度比估計分別為，-22%*，-28°/。**和-35%***。當5-[{4-[(4-丁苯基)乙炔基]苄基}-(己基)氨基]-2-羥基苯甲酸分別以30和100mg/kg，口服的劑量給藥時，明顯降低脾腫大(-31%*和-65%***)且臨床得分改善(-29%-54°/。和-21%-54%)。5-[{4-[(4-丁苯基)乙炔基]-苄基}(己基)氨基]-2-羥基苯甲酸(10,30和100mg/kg,口服)還可防止體重損失。5-{[{2-[(4-丁苯基)乙炔基]苄基}(己基)氨基]羰基}-2-羥基苯甲酸(IO和30mg/kg，口服)明顯防止結腸縮短，以重量/長度比估計分別為-47%***和■50%***.當5-{[{2-[(4-丁苯基)乙炔基]節基}(己基)氨基]羰基}-2-羥基苯甲酸分別以10&30mg/kg，口服劑量給藥時，可明顯減輕脾腫大(-25°/。*和-45%**)並改善臨床得分(-9°/。-29%和-14°/。-29%)5-{[{2-[(4-丁苯基)乙炔基]卡基}(己基)氨基]羰基卜2-羥基苯甲酸(1G和30mg/kg，po)可防止體重損失。*:p<0.05，**:p<0.01,pwgD/jcove^在Deve/o/附ewf)3(5)，527-540(2000)-Pixley,F.J.，P.S.Lee，J.S.Condeelis和E.R.Stanley(2001)."蛋白酪氨酸磷酸酶phi調節pox"/:'w酪氨酸磷酸化和介導菌落刺激因子1誘發的巨噬細胞形態上的改變(iVofefw(yms/"e—05/7Aatose/W/*egt</afej/ojc/〃i'wWoj/wecAflwgas/"薩—ages.)"分子生物學(Mol.Cell.Biol.)21(5):1795-809.畫Pixley，F.J.,P.S.Lee，M.G.Dominguez，D.B.Einstein和E.R.Stanley(1995)."變形蛋白-酪氨酸磷酸酶，PTPphi，被巨噬細胞中的DSF-1所調節(J/ietero/woAy/'c/7/*otei'w-^voj/we/7A05/7Aafaje,屍7P®w/flfec6少/w加flcra//iflges.)"生物化學雜誌(J.Biol.Chem.)270(45):27339-47.國S.W汪chli等生物化學雜誌(丄Bi'o/,CTie附.>>2000,275(13),pp9792-9796-Seimiya，H.和T.Tsuruo(1993)."在佛波醇酯誘發的人白血病U937細胞分化期間蛋白酪氨酸磷酸酶基因的分化表達(￡>#ere"^/ejci^e^Zowq/>rote/"/e")fcem!flC/W7ce〃W."細胞生長分化(CellGrowthDiffer.)4(12):1033-9.-StuartJM.等，膠原自身免疫關節炎(Collagenautoimmunearthritis).免疫學年度回顧(A誕Rev.Immunol.)，2:199-218，1984畫TomasMustelin等，自然(7\^"re>),第5巻，第43頁，2005年1月-Wharram，B.L.，MGoyal，P.J.Gillespie,J.E.Wiggins,D.B.Kershaw,L.B.Holzman,R.C.Dysko,T.L.Saunders,L.C.Samuelson和R.C.Wiggins(2000)."與高血壓和低腎小球過濾率相關的G丄五屍屍/(P&a^-缺陷小鼠中的改變的足細胞(爿/tered/odoc少teWrwcwei'wGZ^EP屍7^P爐ro入f/e力ci國ewf附/cecwjo"'fl《eafw"A/^erte肌'o/1/owg/owen/ZaA"力"rariow;-flfe義"臨床研究雜誌(J.Clin.Invest.)106(10):1281-卯.-WO02/102359-WO03/037328-WO2005/011685-WO2005/012280-WO2005/09773-WO03/06437權利要求1.Glepp-1抑制劑在製備治療自體免疫和/或炎症疾病的藥物中的應用。2.如權利要求l所述的應用，其特徵在於，所述疾病選自炎性腸病、克羅恩病、潰瘍結腸炎、膠原性結腸炎、淋巴細胞結腸炎、轉向結腸炎易激腸道綜合症、包括多發性硬化的神經炎:GuillanBair6綜合症、慢性炎症性多發性神經病(CIPN)、包括急性呼吸窘迫綜合症的肺病;包括骨關節炎和風溼性關節炎的關節和骨疾病；包括肝纖維化、硬化和慢性肝病的肝病；包括狼瘡、腎小球硬化症、全身性硬化症皮膚纖維化、放療後纖維化和囊性纖維化的纖維化疾病；包括動脈粥樣硬化、心肌病和心肌梗塞的血管病；冠狀動脈再狹窄病；和包括肌萎縮性側索硬化的中樞神經系統退化、或包括硬皮病和銀屑病的皮膚炎症。3.如權利要求1或2所述的應用，其特徵在於，所述Glepp-l抑制劑為通式(I)的羧酸，和它的幾何同分異構體，它的光學活性形式如對映異構體、非對映異構體，以及它的外消旋體形式，及其藥學可接受的鹽和藥學活性衍生物，其中，A選自d-C2-垸基或d-C8烷基、QrC6-烯基、QrC6-炔基、C,-C6-烷基胺、CrC6-烷基烷氧基、芳基、雜芳基、飽和或不飽和的C3-Cs-環烷基、雜環烷基、CrC6-烷基芳基、C,-C6-烷基雜芳基、(VC6-烯基芳基、C2-CV烯基雜芳基、C2-CV炔基芳基、C2-CV炔基雜芳基、C，-C6-烷基環垸基、C,-C6-垸基雜環烷基、CVC6-烯基環烷基、CVCV烯基雜環烷基、CrC6-炔基環烷基、QrC6-炔基雜環烷基；R1選自H、C,-C6-烷基、d-C6-烷氧基、滷素；B為選自:formulaseeoriginaldocumentpage3其中m為選自0、l或2的整數，且n為選自l或2的整數，且R3為H或C,-C6烷基或者D為D4,OCH2COOHD4n為選自O或l的整數；R選S:Crd2-垸基或C,-Cs烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、C,-C6-烷氧基、C,-CV烷基胺、C,-C6-烷基烷氧基、芳基、雜芳基、飽和或不飽和的C3-C8-環垸基、雜環烷基、CVC6-烷基芳基、C,-CV烷基雜芳基、C2-C6-烯基芳基、CrC6-烯基雜芳基、C2-CV炔基芳基、C2-Qr炔基雜芳基、C,-CV垸基環烷基、C,-Qr垸基雜環烷基、C2-C6-烯基環垸基、C2-C6-烯基雜環烷基、C2-C6-炔基環垸基、Cr(V炔基雜環垸基。4.如權利要求3所述的應用，其特徵在於，所述Glepp-l抑制劑為通式(Ia)的羧酸其中A、B和D如權利要求3所限定的。5.如權利要求3—4任一所述的應用，其特徵在於，A是CU-C6烷基芳基，尤其是正丁苯基。6.如權利要求35中的任一項所述的應用，其特徵在於，B是B1、B2、B3-R4、B5、B6、B7、B8、B9、B10、B12、B16、B17、B20或B22,尤其是m、B2或B3。7.如權利要求36中的任一項所述的應用，其特徵在於，R是C4-C6-垸基。8.如權利要求36中的任一項所述的應用，其特徵在於，A是被CrC4-烷基或滷素取代的苯基B為Bl、B2、B3和B12中的一個；R是C4-CV垸基、C3-C8-環烷基、或C,-C6-烷基環烷基；且D選自9.如權利要求3所述的應用，其特徵在於，所述Glepp-l抑制劑是通式(Ib)或(Ic)的羧酸(lb)(lc)其中A是C,-C6-烷基芳基或噻唑基B是B1、B3、B4、B5、Bll、B14或B18;D是如權利要求3所限定的。10.如權利要求8所述的應用，其特徵在於，所述Glepp-l抑制劑選自5-1{4-[(4-丁苯基)乙炔基]苄基}(己基)氨基]-2-羥基苯甲酸5-『{4-[(4-丁苯基)乙炔基]苄基}(己基)氨基]-2-氟苯甲酸4-({{4-[(4-丁苯基)乙炔基]節基}[2-(4-氯苯基)乙基]氨基}-甲基傳甲酸5-[{4-[(4-丁苯基)乙炔基]節基}(3-苯基丙基)氨基]-2-羥基苯甲酸5-[{4-[(4-丁苯基)乙炔基]節基}(1-萘基甲基)氨基]-2-羥基苯甲酸5-((4-叔丁基苄基){4-[(4-丁苯基)乙炔基]節基}氨基)-2-羥基苯甲酸4-[{4-[(4-丁苯基)乙炔基]節基}(己基)氨基]-2-羥基苯甲酸2-氟-5-{己基「4-(苯基乙炔基)苄基]氨基}苯甲酸5-[{4-[(4-氯苯基)乙炔基]苄基}(己基)氨基]-2-羥基苯甲酸5-(己基{4-[(4-甲氧苯基)乙炔基]節基}氨基)-2-羥基苯甲酸5-[己基(4-{[4-(三氟甲基)苯基]乙炔基}苄基)氨基]-2-羥基苯甲酸5-[{4-[(4-丁苯基)乙炔萄苄基}(環戊基甲基)氨基]-2-氟苯甲酸5-[{4-[(4-丁苯基)乙炔基]苄基}(3,3-二甲基丁基)氨基]-2-氟苯甲酸5-((環戊基甲基){4-[(4-甲氧苯基)乙炔基]苄基}氨基)-2-羥基苯甲酸5-[{4-[(4-丁苯基)乙炔基]苄基}(乙基)氨基]-2-氟苯甲酸5-(己基{4-[(4-丙苯基)乙炔基]苄基}氨基)-2-羥基苯甲酸5-[{4-[(4-丁苯基)乙炔基]節基}(戊基)氨基]-2-氟苯甲酸5-[{4-[(4-丁苯基)乙炔基]苄基}(甲基)氨基]-2-氟苯甲酸5-[{4-[(4-丁苯基)乙炔基]苄基}(環丙基甲基)氨基]-2-氟苯甲酸5-{丁基[4-(苯基乙炔基)苄基]氨基}-2-氟苯甲酸2-氟-5-[[4-(苯基乙炔基)苄基](丙基)氨基]苯甲酸2-氣-5-[{4-[(4-氟苯基)乙炔基]苄基}(己基)氨基]苯甲酸2-氟-5-(己基{4-[(4-丙苯基)乙炔基]苄基}氨基傳甲酸5-{{4-[(4-丁苯基)乙炔基]節基}[(2-羧基環丙基)甲基]氨基}-2-氟苯甲酸5-[{4-[(4-乙基苯基)乙炔基]苄基}(己基)氨基]-2-氟苯甲酸5-[{4-[(4-叔丁苯基)乙炔基]苄基}(己基)氨基]-2-氟苯甲酸5-([H-[(4-丁苯基)乙炔基]苯基K己基)氨基]甲基卜2-氟苯甲酸5-[{4-[(4-丁苯基)乙炔基]苄基}(異丁基)氨基]-2-氟苯甲酸5-[(1-{4-[(4-丁苯基)乙炔基]苯基}戊基)氧]-2-羥基苯甲酸5-{[{4-[(4-丁苯基)乙炔基]節基}(己基)氨基]羰基}-2-羥基苯甲酸5-{[{4-[(4-丁苯基)乙炔基]苯甲醯基}(己基)氨基]甲基}-2-羥基苯甲酸5-{[{2-[(4-丁苯基)乙炔基]節基}(己基)氨基]羰基}-2-羥基苯甲酸4-((3-環戊棊丙基){4-[(4-氟苯基)乙炔基]苯甲醯基}氨基)-2-羥基苯甲酸4-[{4-[(4-丁苯基)乙炔基]苯甲醯基}(3-環戊基丙基)氨基]-2-羥基苯甲酸5-{[{4-[(4-氟苯基)乙炔基]苯甲醯基}(己基)氨基]甲基}-2-羥基苯甲酸5-{[{4-[(4-氯苯基)乙炔基]苯甲醯基}(己基)氨基]甲基}-2-羥基苯甲酸5-{[{4-[(4-丁苯基)乙炔基]苄基}(己基)氨基]羰基}-2-氟苯甲酸5-[{4-[(4-丁苯基)乙炔基]苯甲醯基K己基)氨基]-2-氟苯甲酸5-{[{4-[(4-丁苯基)乙炔基]苯甲醯基}(己基)氨基]甲基}-2-氟苯甲酸4-[{4-[(4-氯苯基)乙炔基]苯甲醯基}(3-環戊基丙基)氨基]-2-羥基苯甲酸。11.如權利要求1或2所述的應用，其特徵在於，Glepp-l抑制劑為通式(II)的炔基芳基醯胺，通式(II)選自通式(IIa)、(IIb)、(lie)或(IId):formulaseeoriginaldocumentpage7(lla)formulaseeoriginaldocumentpage7(lib)formulaseeoriginaldocumentpage7(lie)formulaseeoriginaldocumentpage7(lid)和它的幾何同分異構體，它的光學活性形式如對映異構體、非對映異構體，以及它的外消旋體形式，及其藥學可接受的鹽和藥學活性衍生物，其中，A是C2-ds-炔基、C2-CV炔基芳基、或QrC6-炔基雜芳基；Cy是芳基、雜芳基、C3-C8-環烷基或雜環基；n是0或1;R'和R2各選自氫或C,-C6-烷基；R3選包d-(V烷基、C2-CV烯基、C2-CV炔基、C,-C6-烷氧基、C廣CV烷基胺、C,-CV烷基烷氧基、d-CV烷基羧基、芳基、雜芳基、飽和或不飽和的C3-Qr環烷基、雜環烷基、醯基部分、C「C6-垸基芳基、d-C6-垸基雜芳基、C2-C6-烯基芳基、C2-C6-烯基雜芳基、C2-C6-炔基芳基、C2-CV炔基、d-C6-烷基環烷基、d-C6-烷基雜環烷基、C2-CV烯基環烷基、C2-C6-烯基雜環烷基、C2-C6-炔基環烷基、C2-C6-炔基雜環烷基。12.如權利要求ll所述的應用，其特徵在於，R'和W各為氫，Cy為苯基，A為式-OC-R6的部分，其中R6是苯基，Crd2-烷基苯基、QrC6-烯基苯基、C2-C6-炔基苯基。13.如權利要求12所述的應用，其特徵在於，所述Glepp-l抑制劑選自4-[{4-[(4-丁苯基)乙炔基]苄基}(3-環戊基丙醯基)氨基]-2-羥基-苯甲酸5-[{4-[(4-丁苯萄乙炔萄苄基}(環己基羰基)氨基]-2-羥基苯甲酸5-[{4-[(4-丁苯基)乙炔基]苄基}(己醯基)氨基]-2-羥基苯甲酸5-((4-叔丁基苯甲醯基){4-[(4-丁苯基)乙炔基]苄基}氨基)-2-羥基苯甲酸5-((聯苯基-4-基羰萄{4-[(4-丁苯基)乙炔基]苄基}氨基)-2-羥基苯甲酸5-[{4-[(4-丁苯基)乙炔基]苄基}(3，3-二甲基丁醯萄氨基]-2-羥基苯甲酸5-((1，3-苯並二氧雜環戊烯基-5-基羰基){4-[(4-丁苯基)乙炔基]苄基}氨基)-2-羥基苯甲酸5-([(苄氧基)乙醯基]{4-[(4-丁苯基)乙炔基]苄基}氨基)-2-羥基苯甲酸5-[{4-[(4-丁苯基)乙炔基]節基}(4-己基苯甲醯基)氨基]-2-羥基苯甲酸5-((1-苯並噻吩-2-基羰萄{4-[(4-丁苯基)乙炔基]節基}氨基)-2-羥基苯甲酸5-{[{4-[(4-丁苯基)乙炔基]苄基}(己醯基)氨萄甲基}-2-羥基苯甲酸(4-{[{4-[(4-丁苯基)乙炔基]苄基}(己醯基)氨基]甲基}苯氧基)乙酸8-[{4-[(4-丁苯萄乙炔萄苄基}(3-環戊基丙醯基)氨萄-5,6，7，8-四氫化萘-2-羧酸4_{[{4_[(4_丁苯萄乙炔基]苄基}(3-環戊基丙醯基)氨基]甲基}-苯甲酸5_[{4-[(4-氯苯基)乙炔萄苄基}(2-噻吩基乙醯基)氨基]-2-羥基苯甲酸5_[{4-[(4-氯苯基)乙炔基]苄基}(2-噻吩基乙醯基)氨基]-2-羥基苯甲酸5-[{4-[(4-丁苯基)乙炔萄苄基}(3-環戊基丙醯基)氨基]-2-氟苯甲酸5_[{4-[(4-丁苯基)乙炔基]苄基}(3,3-二甲基丁烯基)氨基]-2-氟苯甲酸4-[{4-[(4-丁苯基)乙炔基]苄基}(環己基羰基)氨基]-2-羥基苯甲酸4-[{4-[(4-丁苯基)乙炔基]節基}(己醯基)氨基]-2-羥基苯甲酸4_[{4-[(4-丁苯基)乙炔基]苄基}(3-環戊基丙醯基)氨基]-2-氟苯甲酸4-[{4-[(4-叔丁苯基)乙炔基]苄基}(3-環戊基丙醯基)氨基]-2-羥基苯甲酸4-((3-環戊基丙醯基){4-[(4-丙氧苯基)乙炔基]苄基}氨基)-2-羥基苯甲酸4-((3-環戊基丙醯基){4-[(4-丙苯基)乙炔萄苄基}氨基)-2-羥基苯甲酸5_{[{4-[(4-丁苯基)乙炔基]苄基}(3-環戊基丙醯基)氨基]甲基}-2-羥基苯甲酸。14.如權利要求1或2的應用，其特徵在於，所述Glepp-l抑制劑是通式(III)的芳基二醯胺，通式(m)選自通式(nia)、(nib)、(nic)或(md):formulaseeoriginaldocumentpage8和它的幾何同分異構體，它的光學活性形式如對映異構體、非對映異構體，以及它的外消旋體形式，及其藥學可接受的鹽和藥學活性衍生物，其中A是式"CO-NHR6的氨基羰基部分，其中R6為CVd5烷基、(Vd5-烯基、CVd5-炔基、C3-C8-環烷基、C廣C6垸基-C3-C8-環烷基、苯基、CrC12垸基苯基、C2-C6-烯基苯基、或CrC6-炔基苯基；Cy是芳基、雜芳基、芳基雜芳基、雜芳基芳基、芳基芳基、環烷基或雜環基n是0或1:R'和R2各選自氫或d-CV烷基；R3選自C,-C6-烷基、C2-CV烯基、QrC6-炔基、d-CV烷氧基、CrC6-烷基胺、C,-CV烷基烷氧基、芳基、雜芳基、飽和或不飽和的C3-CV環烷基、雜環烷基、醯基部分、C,-C6-垸基芳基、d-C6-烷基雜芳基、C2-Q-烯基芳基、C2-C6-烯基雜芳基、C2-C6-炔基芳基、C2-Qr炔基雜芳基、d-C6-垸基環垸基、d-Qr垸基雜環烷基、C2-C6-烯基環烷基、C2-Qr烯基雜環垸基、C2-CV炔基環垸基、C2-C6-炔基雜環烷基。15.如權利要求14所述的應用，其特徵在於，R'和I^各自為氫，Cy選自苯基、噻唑基、苯基-噻唑基、噻唑基-苯基，R6選自Cs-d2-烷基、可被d-Q-浣基或苯氧基取代的CrCr烷基苯基。16.如權利要求15所述的應用，其特徵在於，所述Glepp-l抑制劑選自5-[(3-環戊基丙醯基)(4-{[(4-苯氧基苄基)氨基]羰基}-苄基)氨基]-2-羥基苯甲酸5-((4-氰基苯甲醯萄{[2-(4-{[(4-戊基苄基)氨基]羰基}苯基)-1,3-噻唑-4-基]甲基}氨基)-2-羥基苯甲酸(4_{[{[2-(4-{[(4-戊基苄基)氨基]羰基}苯基)-1,3-噻唑-4-基]甲基}(3-苯基丙醯萄氨基]甲基}苯氧基)乙酸(4-{[[(2-{4-[(辛基氨萄羰基]苯基卜1,3-噻唑-4-萄甲基](3-苯基丙醯基)氨基]甲基J苯氧基)乙酸。17.如權利要求1或2所述的應用，其特徵在於，所述Glepp-l抑制劑是通式(IV)的被取代的亞甲基胺衍生物formulaseeoriginaldocumentpage9和它的幾何同分異構體，它的光學活性形式如對映異構體、非對映異構體，以及它的外消旋體形式，及其藥學可接受的鹽和藥學活性衍生物，其中R1選自Cl-C12-烷基、C2-C12-烯基、Cl-C12-炔基、芳基、雜芳基、C3-C8-環烷基或雜環垸基、d-d;r烷基-芳基、C,-C,2-垸基-雜芳基、02-0:12-烯基-芳基或-雜芳基、C2-C『炔基-芳基或-雜芳基；R2a和1121>各選自H或d-d2-烷基；Cy為芳基、雜芳基、環烷基或雜環基。18.如權利要求17所述的應用，其特徵在於，R2a和R2b各為氫；R'為"CA,A2八3，其中A,、A2、八3各為氫、甲基、乙基、丙基、苯基或噻吩基，它們可被氰基、滷素、甲氧基、羥基、苯氧基、-N02、三氟甲基取代；且Cy為被-S02R3、-00-1^3仗3'取代的噻吩基、苯基或聯苯基，其中W為H，而RS為(VC，5垸基，特別是C8-C,5-垸基，更具體地為可被滷素取代的十二烷基，然而A，、A2、A3中的至少兩個不是氫或甲基、乙基、丙基。19.如權利要求18所述的應用，其特徵在於，所述Glepp-l抑制劑具有通式(V):formulaseeoriginaldocumentpage10和它的幾何同分異構體，它的光學活性形式如對映異構體、非對映異構體，以及它的外消旋體形式，及其藥學可接受的鹽和藥學活性衍生物，其中R1選自可被CVCV烷基或環烷基取代的苯基、苄基、苯乙基、l-甲基苄基；Cy為被NH-CO-R3、-CO-NH-R3取代的苯基或聯苯基，或被W取代的噁二唑，其中R3為CVd5-烷基，具體為CVd5-烷基，更具體地為十二烷基。20.如權利要求18或19所述的應用，其特徵在於，所述Glepp-l抑制劑選自{{4-[(4-己基苯萄乙炔萄苄基}[4-(三氟甲基)節萄氨基}-(氧)乙酸(苄基{4-[(十五垸基氨基)羰基]苄基}氨基)(氧)乙酸({[1-(叔丁氧基羰基)-4-哌啶基]甲基}{4-[(十二烷基氨基)羰基]-苄基}氨基)(氧)乙酸氧U4-[(9E)-9-十四烯醯氨基]苄基)[4-(三氟甲基)苄基]氨基)乙酸，氧{[4-(三氟甲基)節基][4-(3-十一烷基-1,2，4-噁二唑基-5-基)苄基]氨基}-乙酸氧{(4-十四-1-炔苄基)[4-(三氟甲基)苄基]氨基}乙酸{(4-十二-1-炔苄基)[4-(三氟甲基)苄基]氨基}(氧)乙酸氧{{1-[4-(三氟甲基)苯基]乙基}[4-(3-十一烷基-l,2，4-噁二唑基-5-基)苄基]氨基}乙酸([(2-丁基-1-苯並呋喃-3-基)甲基]{4-[(十二烷基氨基)羰基]苄基}氨基)-(氧)乙酸{(4-{[(4-辛基苯基)氨基揮基}節基)[4-(三氟甲基)節基]氨基}-(氧)乙酸{{環戊基[4-(三氟甲基)苯基]甲基}[4-(十三烷醯氨基)苄基]-氨基}(氧)乙酸氧([4-(三氟甲基)苄基]{[4-(3-十一烷基-1，2,4-噁二唑基-5-基)-1-萘基]-甲基}氨基)乙酸{{環戊基[4-(三氟甲基)苯基]甲基}[4-(3-十一烷基-1,2，4-噁二唑基-5-基)苄基]氨基K氧)乙酸OP-氯苯基)乙基]H-[(lZ)-癸-l-烯]節基)氨基)(氧)乙酸{[2-(3-氯苯基)乙基][4-(3-十一垸基-1，2，4-噁二唑基-5-基)苄基]氨基}-(氧)乙酸氧{{(1]1)-1-[4-(三氟甲基)苯基]乙基}[4-(3-十一烷基-l，2，4-噁二唑基-5-基)苄基]氨基}乙酸氧{[4-(三氟甲基)苯基][4-(3-十一烷基-1，2,4-噁二唑基-5-基)苄基]氨基}-乙酸氧H(lS)-l-[4-(三氟甲基)苯基]乙基)[4-(3-十一烷基-l,2,4-噁二唑基-5-基)苄基]氨基}乙酸((4-癸-1-炔基苄基){1-[4-(三氟甲基)苯基]乙基}氨基)(氧)乙酸{{1-甲基-1-[4-(三氟甲基)苯基]乙基}[4-(3-十--烷基-l，2，4-噁二唑基-5-基)苄基1氨基K氧)乙酸{{[4-(十二烷基氧基)-1-萘基]甲基}[4-(三氟甲基)苄基]氨基}(氧)乙酸((4-癸-1-炔基苄基){1-甲基-1-[4-(三氟甲基傳基]乙基}氨基)-(氧)乙酸{(4-癸-1-炔基苄基)[4-(三氟甲基)節基]氨基}(氧)乙酸氧{[4-(三氟甲基)苄基][3-(3-十一烷基-1，2，4-噁二唑基-5-基)苄基]-氨基}乙酸{(4-十二烷基苄基)[4-(三氟甲基)苄基]氨基}(氧)乙酸{(3，5-二氯苄基)[4-(十三烷醯氨基)苄基]氨基}(氧)乙酸{{4-[(4-辛基苯基)乙炔基]苄基}[4-(三氟甲基)苄基]氨基}(氧)乙酸氧{[4-(三氟甲基)苄基][4-(5-十一烷基-1，2，4-噁二唑基-3-基)苄基]氨基}-乙酸{{4-[2-(4-辛基苯基)乙基]苄基}[4-(三氟甲基)苄基]氨基}(氧)乙酸{(4-{[4-(庚氧基)苯基]乙炔基}苄基)[4-(三氟甲基)苄基]氨基}(氧)-乙酸{{4-[(4-丁苯基)乙炔基]節基}[4-(三氟甲基)苄基]氨基}(氧)乙酸[[2-(3-氯苯基)乙基](4-十二-1-炔基苄基)氨基](氧)乙酸{(4-{[4-(節氧基)苯基]乙炔基}苄基)[4-(三氟甲基)苄基]氨基}-(氧)乙酸{{4-[2-(4-己基苯基)乙基]苄基}[4-(三氟甲基)苄基像基}(氧)乙酸{{4-[2-(4-己基苯基)乙基]苄基}[4-(三氟甲基)苄基]氨基}(氧)乙酸{[4-(11-羥基十一烷基)苄基][4-(三氟甲基)節基]氨基K氧)乙酸{(4-十二-1-炔基苄基)[4-(三氟甲基傳基像基}(氧)乙酸{{4_[(4-辛基苯甲醯)氨基]卡基}[4-(三氟甲基)苄基]氨基}(氧)乙酸{[(3-癸-1-炔基-1-苯並呋喃-5-基)甲基][4-(三氟甲基)節基]氨基}-(氧)乙酸{[(3-十二-1-炔-1-苯並呋喃-5-基)甲基][4-(三氟甲基)節基]氨基}-(氧)乙酸氧{({3-[(4-丙苯基)乙炔基]-1-苯並呋喃-5-基}甲基)[4-(三氟甲基)-苄基]氨基}乙酸[(4-十二-1-炔基苄基)(4-氟苄基)氨基](氧)乙酸[雙(4-辛-l-炔基苄基)氨基](氧)乙酸{[(6-十二-1-炔基吡啶-3-基)甲基][4-(三氟甲基)苄基]氨基}(氧)乙酸[(4_十二_1_炔_1萘基)甲基][4-(三氟甲基)苄基]氨基K氧)乙酸([1-(3-氯苯基)-1-甲基乙基]{4-[(4-己基苯基)乙炔基]苄基}氨基)-(氧)乙酸氧{[4-(三氟甲基)苄基][4-(4-十一烷基-1,3-噻唑-2-基)苄基]氨基}乙酸({4-[(4-己基苯基)乙炔基]苄基}{1-甲基-1-[4-(三氟甲基)苯基]乙基}-氨基)(氧)乙酸{[4-(5-環己基戊-1-炔基)苄基][4-(三氟甲基)苄基]氨基}(氧)乙酸{{3-[(4-己基苯基)乙炔基]苄基}[4-(三氟甲基)苄基]氨基}(氧)乙酸{(4-癸-1-炔基苄基)[4-(三氟甲基)節基]氨基}(氧)乙酸{(4-十二-1-炔-1-基苯基)[4-(三氟甲基)節基]氨基}(氧)乙酸((3-氯苄基){4-[(4-己基苯基)乙炔基]苄基}氨基)(氧)乙酸{{4-[(4-己基苯基)乙炔基]苄基}[2-(三氟甲基)苄基]氨基}(氧)乙酸((4-氯苄基){4-[(4-己基苯基)乙炔基]苄基}氨基)(氧)乙酸{{2-[(4-己基苯基)乙炔基]苄基}[4-(三氟甲基)苄基]氨基}(氧)乙酸{[4-(11-氟十一-1-炔-1-基)苄基][4-(三氟甲基)苄基]氨基K氧)乙酸{(4-乇-1-炔-1-基苄基)[4-(三氟甲基)節基]氨基}(氧)乙酸({4-[(4-丁苯基)乙炔基]節基}{1-甲基-1-[4-(三氟甲基)苯基]-乙基}氨基)(氧)乙酸[{4-[(4-丁苯基)乙炔基]節基}(聯苯基甲基)氨基](氧)乙酸{{4-[(4-己基苯基)乙炔基]苯基}[4-(三氟甲基)苄基]氨基}(氧)乙酸氧{{4-[(4-戊基苯基)乙炔基]苄基}[4-(三氟甲基)苄基]氨基}乙酸U4-[(4-庚基苯基)乙炔基]節基K4-(三氟甲基)苄基]氨基K氧)乙酸5-[(羧基羰基)(4-癸-l-炔-l-基苄基)氨基]-2-羥基苯甲酸。21.如權利要求1或2所述的應用，其特徵在於，所述Glepp-l抑制劑是通式(VI)的化合物formulaseeoriginaldocumentpage14(VI)和它的幾何同分異構體，它的光學活性形式如對映異構體、非對映異構體，以及它的外消旋體形式，及其藥學可接受的鹽和藥學活性衍生物，其中R2為與芳基或雜芳基稠合的苯基，或者，R2為噻吩基或呋喃基，而R3為碘或苯基，n為0-4的整數。22.如權利要求21所述的應用，其特徵在於，n為l。23.如權利要求1或2所述的應用，其特徵在於，所述Glepp-l抑制劑為通式(VII)的化合物和它的幾何同分異構體，它的光學活性形式如對映異構體、非對映異構體，以formulaseeoriginaldocumentpage14(VII)及它的外消旋體形式，及其藥學可接受的鹽和藥學活性衍生物，其中m，是O、l或2，且p是l3的整數；A為O，或為鍵，B為亞芳基、雜亞芳基、雜環亞烷基、環亞垸基或苯基。R8選自氫、滷素、羥基、醯基、氨基、羧基、氰基、硝基、C,-C6-烷基、C，一-CV烯基、QrCV炔基、d-CV烷基羧基、CrCV烷基醯基、CrCV烷基烷氧羰基、氨基羰基C,-C6-烷基氨基羰基、CrC6-烷基醯氧基、醯氨基、d-C6-垸基醯氨基、脲基、C,-C6-烷基脲基、C,-C6-烷基氨基甲酸酯、C,-C6-烷基氨基、C,-C6烷氧基、CrC6-烷基烷氧基、硫烷基、C,-C6-烷基硫垸基、亞磺醯基、C,-CV烷基亞磺醯基、磺醯基、磺醯氨基、Q-CV烷基磺醯基、d-C6-垸基磺醯氨基芳基、芳基、雜芳基、C3-C8-環烷基或雜環垸基、CrCV烷基芳基、CpCV烷基雜芳基、C2-CV烯基-芳基或-雜芳基、cvcv炔基-芳基或-雜芳基。24.如前述權利要求所述的應用，其特徵在於，所述Glepp-l抑制劑與有利於自體免疫和/或炎性疾病治療的助劑組合給藥。25.—種藥物組合物，包括Glepp-l抑制劑、有利於自體免疫和/或炎性疾病治療的助劑、和藥學可接受的賦型劑。26.如權利要求25所述的藥物組合物，其特徵在於，所述助劑是幹擾素P。全文摘要本發明涉及Glepp-1抑制劑在生產治療自體免疫和/或炎性疾病的藥物中的應用。文檔編號A61P37/00GK101282719SQ200680033672公開日2008年10月8日申請日期2006年7月14日優先權日2005年7月15日發明者A·邦布倫,C·喬蘭德-勒布倫,P·A·懷特,P·戈布,R·霍夫特範赫伊斯杜伊奈申請人:雪蘭諾實驗室有限公司