作為β-內醯胺酶抑制劑的2β-鏈烯基青黴烷碸類的製作方法

2023-06-20 04:57:26 2

專利名稱：作為β-內醯胺酶抑制劑的2β-鏈烯基青黴烷碸類的製作方法
技術領域：
本發明涉及青黴烷類衍生物，尤其是關於具有以下通式的2β-鏈烯基-青黴烷類衍生物及其藥學上適用的鹽， 其中R1和R2中之一表示-COR4、-CN、-CH2R5、滷素、-CH＝CHR6或Q;另一個表示氫或低級烷基，或者R1和R2兩者一起表示γ-內醯胺環，R3表示氫、低級烷基、芳基-烷基、烯丙基或可在體內解離的基團，R4表示氫、低級烷基、低級烷氧基、苄氧基、氨基、低級烷氨基或低級烷基-低級烷氧基氨基，R5表示羥基、-OCONHR7、-OCONH2或含有氮、硫和/或氧並且由氮原子連接的五或六元雜芳環，R6表示-CN或CHO，R7表示-COCH2Cl，
Q表示含有氮、硫和/或氧的五或六元雜芳環，n表示零、1或2。
上述化合物是新的，並且具有顯著的治療上有價值的特性。尤其是它們具有顯著的抑制β-內醯胺酶的作用，因此可與β-內醯胺類抗菌素(如青黴素類和頭孢菌素類)合併應用於控制形成β-內醯胺酶的病原體。
此外，本發明通式Ⅰ化合物還對某些細菌株(如不動桿菌屬)具有其特有的抗菌作用。
術語「低級烷基」(單獨的，或者是並用的如「低級烷氧基」或「低級烷氨基」)表示最多有7個(優選最多有4個)碳原子的直鏈或支鏈飽和的烴基，如甲基、乙基、異丙基或叔丁基。
術語「芳基烷基」包括苄基、二苯甲基、對甲氧基苄基或對硝基苄基。
術語「滷素」包括氟、氯、溴或碘。
術語「含有氮、硫和/或氧的五或六元雜芳環」最好表示2-吡啶基、1-甲基-吡啶鎓-2-基、1，3-噻唑-2-基、1，2，4-噁二唑-3-基等。
可在體內解離的基團表示適合於口服給藥並且最好含有酯基的基團，如-CH2OOCC(CH3)3， 或-CH(CH3)OCO-CH3.
本發明的目的是提供可作為藥學上活性物質的具有通式Ⅰ的2β-鏈烯基青黴烷類衍生物及其藥學上適用的鹽，所述化合物的製備，含有通式Ⅰ化合物或其藥學上適用的鹽(如果需要，可另外含有β-內醯胺類抗菌素)的藥物，所述藥物的製備，以及由通式Ⅰ化合物及其藥學上適用的鹽製備的相應藥物分別在控制或預防疾病(尤其是細菌感染)中的應用。
此外，本發明還提供了以下通式Ⅱ化合物， 其中R3的定義同上。
上述通式Ⅱ化合物是製備通式Ⅰ化合物的重要中間體。
其中R1為CN、滷素或COR4，R4為氨基、甲基、低級烷氧基或苄氧基，並且R2為氫的所述通式Ⅰ化合物(例如下述化合物)是特別優選的(E/Z)-(2S，3S，5R)-3-(2-氰基乙烯基)-3-甲基-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜-二環[3.2.0]庚烷-2-羧酸二苯甲基酯，(E)-(2S，3S，5R)-3-(2-氰基乙烯基)-3-甲基-4，4，7-三氧代-4-硫雜-1-氮雜-二環[3.2.0]庚烷-2-羧酸二苯甲基酯，(Z)-(2S，3S，5R)-3-(2-氰基乙烯基)-3-甲基-4，4，7-三氧代-4-硫雜-1-氮雜-二環[3.2.0]庚烷-2-羧酸二苯甲基酯，(E)-(2S，3S，5R)-3-(2-氰基乙烯基)-3-甲基-4，4，7-三氧代-4-硫雜-1-氮雜-二環[3.2.0]庚烷-2-羧酸鈉，(Z)-(2S，3S，5R)-3-(2-氰基乙烯基)-3-甲基-4，4，7-三氧代-4-硫雜-1-氮雜-二環[3.2.0]庚烷-2-羧酸鈉，(Z)-(2S，3S，5R)-3-(2-氯-乙烯基)-3-甲基-4，4，7-三氧代-4-硫雜-1-氮雜-二環[3.2.0]庚烷-2-羧酸鈉，(E)-(2S，3S，5R)-3-甲基-3-(3-氧代丁-1-烯基)-4，4，7-三氧代-4-硫雜-1-氮雜-二環[3.2.0]庚烷-2-羧酸鈉。
此外，下面的化合物是特別優選的(E/Z)-(2S，3S，5R)-3-(2-氨基甲醯基-乙烯基)-3-甲基-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜-二環[3.2.0]庚烷-2-羧酸二苯甲基酯，(E)-(2S，3S，5R)-3-(2-氨基甲醯基-乙烯基)-3-甲基-4，4，7-三氧代-4-硫雜-1-氮雜-二環[3.2.0]庚烷-2-羧酸二苯甲基酯，(Z)-(2S，3S，5R)-3-(2-氨基甲醯基-乙烯基)-3-甲基-4，4，7-三氧代-4-硫雜-1-氮雜-二環[3.2.0]庚烷-2-羧酸二苯甲基酯，(E)-(2S，3S，5R)-3-(2-氨基甲醯基-乙烯基)-3-甲基-4，4，7-三氧代-4-硫雜-1-氮雜-二環[3.2.0]庚烷-2-羧酸鈉，(Z)-(2S，3S，5R)-3-(2-氨基甲醯基-乙烯基)-3-甲基-4，4，7-三氧代-4-硫雜-1-氮雜-二環[3.2.0]庚烷-2-羧酸鈉，(E)-(2S，3S，5R)-3-(2-乙氧羰基-乙烯基)-3-甲基-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜-二環[3.2.0]庚烷-2-羧酸二苯甲基酯，(E)-(2S，3S，5R)-3-(2-乙氧羰基-乙烯基)-3-甲基-4，4，7-三氧代-4-硫雜-1-氮雜-二環[3.2.0]庚烷-2-羧酸二苯甲基酯，(E)-(2S，3S，5R)-3-(2-乙氧羰基-乙烯基)-3-甲基-4，4，7-三氧代-4-硫雜-1-氮雜-二環[3.2.0]庚烷-2-羧酸鈉，(E)-(2S，3S，5R)-3-(2-苄氧羰基-乙烯基)-3-甲基-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜-二環[3.2.0]庚烷-2-羧酸二苯甲基酯，(E)-(2S，3S，5R)-3-(2-苄氧羰基-乙烯基)-3-甲基-4，4，7-三氧代-4-硫雜-1-氮雜-二環[3.2.0]庚烷-2-羧酸二苯甲基酯，(E)-(2S，3S，5R)-3-(2-苄氧羰基-乙烯基)-3-甲基-4，4，7-三氧代-4-硫雜-1-氮雜-二環[3.2.0]庚烷-2-羧酸鈉。
按照本發明，通式Ⅰ2β-鏈烯基-青黴烷類衍生物及其藥學上適用的鹽可以按下法製備a)在活化劑存在下，使通式Ⅱ化合物與通式 化合物(其中R1和R2的定義同上，R8為P (芳基)3、PO(烷氧基)2、Si(烷基)3或滷素)反應， 其中R3的定義同上，或者b)使通式Ⅰ化合物(其中n為零)氧化，或者c)將其中R3不是氫的通式Ⅰ化合物轉變成相應的游離酸，以及b)如果需要，將式Ⅰ酸性化合物轉變成藥學上適用的鹽。
反應式1表示進行方法a)的兩個已知的方法(Wittig或Horner反應)。

取代基R1、R2和R3的定義同上。
將式Ⅱ醛轉變成鏈烯基取代的青黴烷類(式Ⅰa)，其方法是使式Ⅱ醛與亞烷基-三苯基正膦(Ⅲ;Y＝P (芳基)3)直接反應(Wittig反應)，或者在活化劑例如鹼如三乙胺、甲醇鈉、二異丙基氨基鋰或DBU(1，5-二氮雜二環[4.3.0]壬-5-烯)存在下使式Ⅱ醛與烷基膦酸酯(Ⅲ，Y＝(烷氧基)2PO)直接反應(Horner反應)。合適的溶劑有例如四氫呋喃、甲苯、二氯甲烷、乙腈或苯。根據所應用的溶劑，反應溫度可在-30℃～80℃之間變動。
如果需要，式Ⅰ化合物也可以按下法製備使式Ⅱ醛與相應取代的滷化三苯基鏻和1，2-亞丁基氧(作為鹼和溶劑)反應，在該情況下，優選的反應溫度為50℃～70℃之間。得到其中n為零的式Ⅰ化合物。
Peterson烯化作用和Reformatsky合成法也是進行方法a)的另一可能的方法。在Peterson烯化作用的情況下，使三烷基矽烷的鋰衍生物與式Ⅱ化合物於鹼存在下進行反應。反應式2表示與鋰三甲基矽烷(式Ⅳ)的反應，其中R1和R3的定義同上。
2β-鏈烯基-青黴烷類衍生物(式Ⅰb)是由式Ⅴ化合物經自發脫水作用而得到。得到其中n為零，R2為氫的式Ⅰ化合物。在Reformatsky合成法的情況下，使式Ⅱ化合物與α-滷代酯的有機鋅衍生物進行縮合，得到相應的β-羥基酯(式Ⅵ)，式Ⅵ化合物經水解離，得到其中n為零、R1為COR4、R4為低級烷基、R2為氫的式Ⅰ化合物，請見反應式3。

R3的定義同上。
按照實質上已知的方法，可將硫醚基團氧化為亞碸基團或碸基團。於兩相系統中使其中n為零的通式Ⅰ化合物與四氧化釕或與高錳酸鉀水溶液以及與過氧化氫溶液的反應，被發現是特別適宜的。
其他的氧化試劑如Na2WO4或過酸類也可以用於青黴烷碸類化合物的製備。二氯甲烷是特別合適的溶劑。
使其中n為零的通式Ⅰ化合物溶於二氯甲烷中，然後將其加到由(偏)過碘酸鈉、碳酸氫鈉和氧化釕(Ⅳ)組成的水混懸浮液中。在反應完成之後，分出有機相，純化並乾燥。
上述氧化反應得到的是亞碸或是碸取決於氧化劑的性質和/或數量。
按照實質上已知的方法，在某些情況下以一簡單的方法，可將其中R3不是氫的式Ⅰ化合物轉變成游離酸，再將游離酸轉變成藥學上適用的鹽。
酯基，例如苄基，對硝基苄基、二苯甲基、對甲氧基苄基或烯丙基可以按下法解離用鈀-碳，於約0℃～80℃，在有機溶劑如乙酸乙酯，甲醇或水中進行氫化，或在硫化鈉存在下於約0℃～室溫，在溶劑如DMF中進行水解，可使苄基或對硝基苄基解離。在2-乙基己酸鈉鹽或鉀鹽存在下，經鈀-(O)-催化的轉移烯丙基作用，可使烯丙基解離;用間甲苯酚，在約50℃。於4-5小時內可使二苯甲基解離。
用作為起始原料的通式Ⅱ化合物可按Tetrahedron 43，No.5，P1003-1012所述類似的方法，由相應的醇製得。
其中R3的定義同上。
將式Ⅷ化合物於二氯甲烷中與草醯氯反應是有益的，通常按下述方法進行將二氯甲烷與氧化劑冷至約-60℃，用DMSO和式Ⅷ化合物處理，在反應約3小時並加入三乙胺之後，除去冷卻浴。用通常的方法將得到的式Ⅱ醛進行純化。
同樣，式Ⅱ化合物還可用PCC(吡啶氯鉻酸鹽)、DeSS-Martin試劑、MnO2等通過氧化反應製得。
如前所述，本發明的通式Ⅰ化合物及與鹼生成的藥學上適用的鹽對各種細菌的β-內醯胺酶均具有顯著的抑制作用。如以下所述，這些治療上有價值的特性可以在體外用分離的β-內醯胺酶進行測定。
A.β-內醯胺酶的分離可以從對青黴素或頭孢菌素具有耐藥性的菌株如肺炎克雷伯氏菌NCTC418、普通變形桿菌1028、地衣芽孢桿菌749/C、大腸埃希氏菌SNO1和弗氏檸檬酸細菌1203中分離出各種β-內醯胺酶。為此，將相應的菌株於胰蛋白大豆肉湯培養基(Difco)中進行培養，並在最終對數生長期後(如果需要，在對數期接近結束時可將50～100mg/l氨苄青黴素加到培養基中，以便誘發β-內醯胺酶)離心收集。得到的細菌用20mM Tris-HCl緩衝液(pH7.0)處理，並在低溫條件用法國壓榨機(French press)破碎細胞。離心混合物(20，000r/分鐘)20～30分鐘，收集上清液，按Cartwright，S.J.和Waley，S.G.所述方法[Biochem.J.221，505～512(1980)]以及B.Licheniformis，Ellerby，L.M.等所述方法[Biochemistry29，5797～5806(1990)]純化蛋白質。
B.測定β-內醯胺酶活性按O-Callaghan，C.H.等的方法[Antimicrob.Agents Chemother.1，283-288(1972)]，應用生色的頭孢硝噻吩(頭孢菌素87/312，從葛蘭素公司得到)測定分離到的β-內醯胺酶的活性。所需試劑為每毫升水含50mM磷酸鹽緩衝液(pH7.0)、0.1mM頭孢硝噻吩和足夠的酶(β-內醯胺酶)，以便使△A/分鐘值為約0.1。在37℃底物分解，並伴有顏色變化，隨後應用分光光度計在482nm處定量測定。
C.通式Ⅰ化合物抑制β-內醯胺酶活性的測定加入通式Ⅰ化合物(抑制劑)可抑制上述β-內醯胺酶對生色底物的分解(試驗B)。因為已經發現這些抑制劑能不可逆地使β-內醯胺酶失活，且這種抑制作用呈時間依賴性，在各種情況下檢驗這種抑制作用(底物分解)都是先將β-內醯胺酶和抑制劑預孵15分鐘，然後加入底物起動反應。作為具體測試的抑制劑對β-內醯胺酶親和力的測定方法，也就是說測定抑制劑濃度的方法，是測定抑制在上述不存在抑制劑的試驗條件(試驗B)下分解底物(頭孢硝噻吩)量50%時抑制劑的濃度(IC50單位用nM表示)。用不同的抑制劑濃度進行4-6個試驗以測定該抑制劑的IC50。IC50的測定結果用曲線圖計算得出。
上述試驗C的測定結果見下表1-3。
表1IC50值(以nM為單位)是抑制β-內醯胺酶作用大小的量度。IC50為5μM或低於5μM被認為具有顯著的作用式Ⅰ化合物對β-內醯胺酶的抑制作用
表2合併應用式Ⅰ化合物和頭孢三嗪噻肟抑制β-內醯胺酶的作用(1份頭孢三嗪噻肟+4份抑制劑)
MIC表示最小抑制濃度。
表3並用青黴烷碸類衍生物5C與經選擇的抗菌素對β-內醯胺酶過產株的體外活性(恆定的抑制劑濃度4mg/l)
本發明的產物可以例如按藥用製劑的形式用作為藥物，該製劑含有本發明產物或其藥學上適用的鹽，以及與適用於非經胃腸道或經胃腸道給藥的藥用有機或無機惰性載體(如水、明膠、阿拉伯樹膠、乳糖、澱粉、硬脂酸鎂，滑石、植物油，聚(亞烷基)二醇、凡士林等)的混合物。該藥用製劑可以為固體形式，如為片劑、糖衣丸、栓劑、膠囊劑;或為液體形式，如為溶液劑、混懸液劑或乳劑。所述藥用製劑可以是無菌的，和/或可以含有輔助劑如防腐劑、穩定劑、溼潤劑或乳化劑、改變其滲透壓的鹽、麻醉藥或緩衝劑。式Ⅰ化合物及其鹽優先選用非經胃腸道給藥的途徑，為此優選將其製成冷凍乾燥產物或乾粉，在應用時可用常用試劑如水或等滲鹽水將其稀釋。
如以上所述，本發明通式Ⅰ化合物及其藥學上適用的鹽可以用於控制和預防疾病，特別是控制形成β-內醯胺酶的病原體，其方法是與下述抗菌素並用β-內醯胺類抗菌素，即含有β-內醯胺環的抗菌素，例如青黴素類如氧哌嗪青黴素、磺唑氨苄青黴素、氧咪苄青黴素、萘啶青黴素、青黴素G、青黴素V、羧苄青黴素、甲氧苯青黴素、苯氧丙基青黴素、羧噻吩青黴素、氨苄青黴素、羥氨苄青黴素或氮 脒青黴素，頭孢菌素類如頭孢三嗪噻肟、頭孢噻甲羧肟、頭孢他美、Cefatamet pivoxil、頭孢氨噻、頭孢氨噻肟唑、頭孢去甲噻肟、頭孢氨呋肟、頭孢噻啶、頭孢菌素Ⅰ、頭孢唑啉、頭孢氨苄、頭孢噻吩、頭孢乙氰、頭孢羥唑、頭孢吡硫、頭孢環己烯、頭孢甘酸、頭孢匹羅或頭孢吡肟，以及青黴烯類和碳雜青黴烯類(carbapenem)抗菌素如亞胺培南或meropenem。因此，可以在服用或輸注β-內醯胺類抗菌素之前、同時或之後施用通式Ⅰ化合物或其與鹼一起生成的藥學上適用的鹽。如果將本發明的產物與β-內醯胺類抗菌素同時一起給藥，那麼可以並用，或者施用含有通式Ⅰ化合物或其與鹼一起生成的藥學上適用的鹽和β-內醯胺類抗菌素的藥用組合物，所述藥用組合物也是本發明的一個目的。
通式Ⅰ化合物及其與鹼一起生成的藥學上適用的鹽的劑量可以在較寬的範圍內變化，當然，在各個具體的情況下其劑量需適合各個患者的需要，並適合控制產生β-內醯胺酶的病原體。一般來講，每天劑量約為0.1～2.0g是合適的。β-內醯胺酶抑制劑(式Ⅰ化合物或其與鹼生成的藥學上適用的鹽)與β-內醯胺類抗菌素的比例可以在較寬的範圍內變化，並且在各個具體的情況下適合於各個患者的需要。一般來講，約1∶20～1∶1的比例是合適的。
如以上所述，含有通式Ⅰ化合物及其藥學上適用的鹽的藥物也是本發明的一個目的，製備該藥物的方法也是本發明的一個目的，該方法包括將1個或1個以上的通式Ⅰ化合物或其藥學上適用的鹽，如果需要，還有一種或一種以上其他治療上有效的物質一起配製成給藥劑型;在這方面，參照以上所述，將參照藥物也配製成藥用組合物。含有通式Ⅰ化合物或其藥學上適用的鹽以及β-內醯胺類抗菌素的藥用組合物是本發明的一個目的，所述β-內醯胺類抗菌素有例如青黴素類如氧哌嗪青黴素、磺唑氨苄青黴素、氧咪苄青黴素、萘啶青黴素、青黴素G、青黴素V、羧苄青黴素、甲氧苯青黴素、苯氧丙基青黴素、羧噻吩青黴素、氨苄青黴素、羥氨苄青黴素或氮 脒青黴素，頭孢菌素類如頭孢三嗪噻肟、頭孢噻甲羧肟、頭孢他美、Cefatamet pivoxil、頭孢氨噻、頭孢氨噻肟唑、頭孢去甲噻肟、頭孢氨呋肟、頭孢噻啶、頭孢菌素Ⅰ、頭孢唑啉、頭孢氨苄、頭孢噻吩、頭孢乙氰、頭孢羥唑、頭孢吡硫、頭孢環己烯、頭孢甘酸、頭孢匹羅或頭孢吡肟，或者青黴烯類和碳雜青黴烯類如亞胺培南或meropenem，上述組合物適用於控制生成β-內醯胺酶的病原體。
下述實施例意在詳細敘述本發明，而不是企圖以任何方式限制本發明的範圍。
實施例1(2S，3R，5R)-3-甲醯-3-甲基-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜-二環[3.2.0]庚烷-2-羧酸二苯甲基酯在氬氣下將100ml二氯甲烷用0.84ml(9.6mmol)草醯氯處理，並冷卻至-60℃，向其中滴加0.73ml(10.25mmol)DMSO，隨後加入2.5g(6.52mmol)(2S，3R，5R)-3-羥甲基-3-甲基-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜-二環[3.2.0]庚烷-2-羧酸二苯甲基酯溶於100ml二氯甲烷中的溶液。混合物於相同溫度下攪拌3小時，然後加入3.2ml(23.0mmol)三乙胺。除去冷卻浴，使混合物溫至室溫。將橙色溶液倒入1000ml 0.2N鹽酸中，水相用二氯甲烷萃取2次。有機相用水和飽和氯化鈉水溶液洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並在旋轉蒸發器上濃縮。所得的產物(2.50g，100%)不經進一步純化可進行後續反應步驟，或者可用乙醚重結晶。
產量2.00g(80%)白色結晶狀粉末;m.p.111.8～112.8℃。
IR(KBr)2720，1788，1743，1718cm-1MS(M-CH2CO)3391H-NMR(250MHz，CDCl3)δ[ppm]＝1.26(s，3H)，3.06(dd，1H，J＝16.2Hz，2Hz，6-H)，3.54(dd，1H，J＝16.2Hz，4Hz，6-H)，5.34(s，1H，2-H)，5.42(dd，1H，J＝2Hz，4Hz，5-H)，6.95(s，1H，CHPh2)，7.30-7.38(m，10H，Ph)，9.20(s，1H).
實施例2(a)(E)-(2S，3S，5R)-3-(2-乙氧羰基-乙烯基)-3-甲基-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜-二環[3.2.0]庚烷-2-羧酸二苯甲基酯在氬氣下，將500mg(1.30mmol)(2S，3R，5R)-3-甲醯-3-甲基-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜-二環[3.2.0]庚烷-2-羧酸二苯甲基酯溶於20ml THF中，並用500mg(1.40mmol)乙氧羰基亞甲基-三苯基正膦處理。黃色溶液於50℃攪拌75分鐘，接著進行濃縮。留下的殘餘物經矽膠(顆粒大小0.040～0.063mm)色譜法純化，用乙酸乙酯∶己烷(9∶16)作為洗脫劑。
產量520mg(88%)黃橙色樹脂狀物;
IR(膜)1783，1747，1717，1650cm-1MS(M-CONH)406，(M-CHPh2)2841H-NMR(250MHz，CDCl3)δ[ppm]＝1.31(t，3H，J＝7Hz)，1.34(s，3H)，3.13(dd，1H，J＝2Hz，16Hz，6-H)，3.57(dd，1H，J＝4Hz，16Hz，6-H)，4.22(q，2H，J＝7Hz)，4.78(s，1H，2-H)，5.30(dd，1H，J＝4.2Hz，5-H)，5.97(d，1H，J＝15Hz，＝CH)，6.94(s，1H，CHPh2)，7.07(d，1H，J＝15Hz，＝CH)，7.30-7.38(m，10H，Ph).
(b)(E)-(2S，3S，5R)-3-(2-乙氧羰基-乙烯基)-3-甲基-4，4，7-三氧代-4-硫雜-1-氮雜-二環[3.2.0]庚烷-2-羧酸二苯甲基酯將250mg(0.55mmol)(E)-(2S，3S，5R)-3-(2-乙氧羰基-乙烯基)-3-甲基-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜-二環[3.2.0]庚烷-2-羧酸二苯甲基酯溶於10ml二氯甲烷中，並用6.5ml冰乙酸處理。向黃色溶液中滴加260mg(1.66mmol)高錳酸鉀的25ml水溶液。滴加完畢後連續攪拌30分鐘，然後棕色的反應混合物用30%過氧化氫溶液處理直至形成無色的兩相混合物。在分液漏鬥中分離各相，水相用二氯甲烷萃取2次。有機相用水、飽和碳酸氫鈉溶液和飽和氯化鈉溶液洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾和濃縮。殘留的油狀物經矽膠(顆粒大小0.040～0.063mm)色譜法純化，用乙酸乙酯∶己烷(9∶16)作為洗脫劑。
產量170mg(60%)無色泡沫狀物。
IR(KBr)1802，1757，1721，1653，1331，960cm-1MS(M-H)482.41H-NMR(250MHz，CDCl3)δ[ppm]＝1.26(s，3H)，1.35(t，3H，J＝7Hz)，3.44-3.59(pseudo-m，2H，6-H)，4.29(q，2H，J＝7Hz)，4.60(dd，1H，J＝4Hz，2Hz，5-H)，4.61(s，1H，2-H)，5.99(d，1H，J＝16Hz，＝CH)，6.94(s，1H，CHPh2)，7.07(d，1H，J＝16Hz，＝CH)，7.23-7.40(m，10H，Ph).
(c)(E)-(2S，3S，5R)-3-(2-乙氧羰基-乙烯基)-3-甲基-4，4，7-三氧代-4-硫雜-1-氮雜-二環[3.2.0]庚烷-2-羧酸鈉在氬氣下，將170mg(0.35mmol)(E)-(2S，3S，5R)-3-(2-乙氧羰基-乙烯基)-3-甲基-4，4，7-三氧代-4-硫雜-1-氮雜-二環[3.2.0]庚烷-2-羧酸二苯甲基酯溶於3ml間甲苯酚中，並於50℃攪拌4.5小時。然後，混合物用12.5ml異丁基甲基酮處理，黃橙色溶液用飽和碳酸氫鈉水溶液萃取3次，每次3ml。水相用異丁基甲基酮洗滌2次，每次5ml，經帶槽紋的濾器過濾，接著用濃鹽酸調節至pH＝1。混合物用乙酸乙酯萃取，有機相用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並在旋轉蒸發器上濃縮。將殘餘的黃色樹脂狀物溶於0.5ml乙酸乙酯中，並用108μl2-乙基己酸鈉(2N的乙酸乙酯溶液)處理。濃縮混合物，殘餘物用1.5ml水處理，用正己烷萃取1次。接著水相經聚合的疏水性凝膠色譜法純化，用水作為洗脫劑。將含產物的部分合併，並冷凍乾燥。
產量60mg(50%)無色冷凍乾燥產物。
IR(KBr)1782，1715，1627，1396，1192cm-1MS(M-Na)-316.11H-NMR(250MHz，D2O)δ[ppm]＝1.31(t，3H，J＝7Hz)，1.66(s，3H)，3.46(dd，1H，J＝16Hz，2Hz，6-H)，3.71(dd，1H，J＝16Hz，4Hz，6-H)，4.28(q，2H，J＝7Hz)，4.62(s，1H，2-H)，5.15(dd，1H，J＝2Hz，4Hz，5-H)，6.35(d，1H，J＝16Hz，＝CH)，7.10(d，1H，J＝16Hz，＝CH).
實施例3(a)(E)-(2S，3S，5R)-3-(2-甲氧羰基-乙烯基)-3-甲基-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜-二環[3.2.0]庚烷-2-羧酸二苯甲基酯將200mg(0.52mmol)(2S，3S，5R)-3-甲醯-3-甲基-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜-二環[3.2.0]庚烷-2-羧酸二苯甲基酯與193mg(0.58mmol)甲氧羰基亞甲基-三苯基正膦按實施例2的方法進行反應，轉變成(E)-(2S，3S，5R)-3-(2-甲氧羰基-乙烯基)-3-甲基-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜-二環[3.2.0]庚烷-2-羧酸二苯甲基酯。
產量209mg(91%)無色泡沫狀物。
IR(膜)1782，1745，1724，1651cm-1MS(M+NH+4)455.3實施例4(a)(E)-(2S，3S，5R)-3-(2-苄氧羰基-乙烯基)-3-甲基-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜-二環[3.2.0]庚烷-2-羧酸二苯甲基酯在氬氣下，將763mg(2.0mmol)(2S，3S，5R)-3-甲醯-3-甲基-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜-二環[3.2.0]庚烷-2-羧酸二苯甲基酯溶於15mg THF中，並用821mg(2.0mmol)苄氧羰基亞甲基-三苯基正膦處理，橙色溶液於50℃攪拌2小時。使其冷卻至室溫，在旋轉蒸發器上除去溶劑，紅棕色油狀物經矽膠(顆粒大小0.040～0.063mm)色譜法純化，用乙酸乙酯∶己烷(9∶16)作為洗脫劑。
產量800mg(78%)橙色泡沫狀物。
IR(膜)1782，1746，1721，1649，985cm-1MS(M+H)+514.31H-NMR(250MHz，CDCl3)δ[ppm]＝1.33(s，3H)，3.11(dd，1H，J＝16Hz，1.6Hz，6-H)，3.56(dd，1H，J＝16Hz，4.2Hz，6-H)，4.78(s，1H，2-H)，5.20(s，2H)，5.36(dd，1H，J＝1.6Hz，4.2Hz，5-H)，6.01(d，1H，J＝15Hz，＝CH)，6.93(s，1H，CHPh2)，7.12(d，1H，J＝15Hz，＝CH)，7.30-7.43(m，15H，Ph).
(b)(E)-(2S，3S，5R)-3-(2-苄氧羰基-乙烯基)-3-甲基-4，4，7-三氧代-4-硫雜-1-氮雜-二環[3.2.0]庚烷-2-羧酸二苯甲基酯將800mg(1.56mmol)(E)-(2S，3S，5R)-3-(2-苄氧羰基-乙烯基)-3-甲基-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜-二環[3.2.0]庚烷-2-羧酸二苯甲基酯按實施例2的方法進行氧化。
產量255mg(30%)無色泡沫狀物。
IR(KBr)1802，1757，1723，1650，1332cm-1MS(M-H)-544.21H-NMR(250MHz，CDCl3)δ[ppm]＝1.25(s，3H)，3.47(dd，1H，J＝16Hz，2Hz，6-H)，3.55(dd，1H，J＝16Hz，4Hz，6-H)，4.66(dd，1H，J＝2Hz，4Hz，5-H)，4.81(s，1H，2-H)，5.26(s，2H)，6.02(d，1H，J＝16Hz，＝CH)，6.93(s，1H，CHPh2)，7.22(d，1H，J＝16Hz，＝CH)，7.13-7.14(m，15H，Ph).
(c)(E)-(2S，3S，5R)-3-(2-苄氧羰基-乙烯基)-3-甲基-4，4，7-三氧代-4-硫雜-1-氮雜-二環[3.2.0]庚烷-2-羧酸鈉將250mg(0.46mmol)(E)-(2S，3S，5R)-3-(2-苄氧羰基-乙烯基)-3-甲基-4，4，7-三氧代-4-硫雜-1-氮雜-二環[3.2.0]庚烷-2-羧酸二苯甲基酯按實施例2的方法脫去保護。
產量54mg(30%)米色的冷凍乾燥產物。
IR(KBr)1781，1719，1626，1322，1189，979cm-1MS(M-H)-378.21H-NMR(250MHz，D2O)δ[ppm]＝1.65(s，3H)，3.45(dd，1H，J＝17Hz，2Hz，6-H)，3.71(dd，1H，J＝17Hz，4Hz，6-H)，4.63(s，1H，2-H)，5.14(dd，1H，J＝4Hz，2Hz，5-H)，5.29(s，2H)，6.42(d，1H，J＝16Hz，＝CH)，7.13(d，1H，J＝16Hz，＝CH)，7.42-7.55(m，5H，Ph).
實施例5(a)(E/Z)-(2S，3S，5R)-3-(2-氰基乙烯基)-3-甲基-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜-二環[3.2.0]庚烷-2-羧酸二苯甲基酯方法A在氬氣下，向946mg(3.14mmol)氰基亞乙基-三苯基正膦中加入1.0g(2.62mmol)(2S，3S，5R)-3-甲醯-3-甲基-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜-二環[3.2.0]庚烷-2-羧酸二苯甲基酯和30ml甲苯。將棕色的懸浮液攪拌1小時，濃縮，並經矽膠(顆粒大小0.040～0.063mm)色譜法純化，用乙酸乙酯∶正己烷(3∶1)作為洗脫劑。
產量1.0g(94%)異構體混合物，E∶Z 3∶1混合物的光譜數據IR(膜)2224，1781，1744cm-1MS(M+Na+)427.2
1H-NMR(250MHz，CDCl3)(E 異構體)δ[ppm]＝1.32(s，3H)，3.13(dd，1H，J＝16Hz，1.6Hz，6-H)，3.63(dd，1H，J＝16Hz，4.4Hz，6-H)，4.74(s，1H，2-H)，5.41(dd，1H，J＝4.4Hz，1.6Hz，5-H)，5.54(d，1H，J＝15Hz，＝CH)，6.82(d，1H，J＝15Hz，＝CH)，6.95(s，1H，CHPh2)，7.30-7.44(m，10H，Ph).
1H-NMR(250MHz，CDCl3)(Z 異構體)δ[ppm]＝1.61(s，3H)，3.18(dd，1H，J＝16Hz，1.5Hz，6-H)，3.64(dd，1H，J＝16Hz，4.6Hz，6-H)，4.86(s，1H，2-H)，5.41(d，1H，J＝12Hz，＝CH)，5.44(dd，1H，J＝1.5Hz，4.6Hz，5-H)，6.63(d，1H，J＝12Hz，＝CH)，6.95(s，1H，CHPh2)，7.30-7.44(m，10H，Ph).
方法B在氬氣下，將2.88g(9.56mmol)氰基亞甲基三苯基正膦在24ml高氯酸鋰溶液(0.4M乙腈溶液)中的懸浮液冷卻至-20℃。向其中滴加3.32g(8.70mmol)(2S，3S，5R)-3-甲醯-3-甲基-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜-二環[3.2.0]庚烷-2-羧酸二苯甲基酯的30ml乙腈溶液，混合物在相同溫度下攪拌4小時，在旋轉蒸發器上除去溶劑。留下的殘餘物溶於100ml乙酸乙酯中，用水萃取3次，用飽和氯化鈉溶液萃取1次，經硫酸鎂乾燥，過濾和濃縮。殘餘的油狀物經矽膠(顆粒大小0.040～0.063mm)色譜法純化，用二氯甲烷作用洗脫劑。
產量3.34g(94%)異構體混合物，E∶Z 1∶4(b)(E/Z)-(2S，3S，5R)-3-(2-氰基乙烯基)-3-甲基-4，4，7-三氧代-4-硫雜-1-氮雜-二環[3.2.0]庚烷-2-羧酸二苯甲基酯按實施例2所述的相同方法，通過氧化(E/Z)-(2S，3S，5R)-3-(2-氰基乙烯基)-3-甲基-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜-二環[3.2.0]庚烷-2-羧酸二苯甲基酯製備(E/Z)-(2S，3S，5R)-3-(2-氰基乙烯基)-3-甲基-4，4，7-三氧代-4-硫雜-1-氮雜-二環[3.2.0]庚烷-2-羧酸二苯甲基酯。這兩個異構體可經矽膠(顆粒大小0.040～0.063mm)色譜法分離，用乙酸乙酯∶正己烷(9∶16)作為洗脫劑。Z異構體作為第一個組分被洗脫下來。
產量Z76mg(7%)無色油狀物E253mg(23%)無色泡沫狀物E異構體的光譜數據MS(M+NH4)+454.2IR(KBr)2228，1802，1758，1334，1192，990cm-11H-NMR(250MHz，CDCl3)δ[ppm]＝1.24(s，3H)，3.50(dd，1H，J＝16Hz，2.2Hz，6-H)，3.60(dd，1H，J＝16Hz，4Hz，6-H)，4.65(dd，1H，J＝2Hz，4Hz，5-H)，4.75(s，1H，2-H)，5.37(d，1H，J＝16Hz，＝CH)，6.85(d，1H，J＝16Hz，＝CH)，6.98(S，1H，CHPh2)，7.25-7.45(m，10H，Ph).
Z異構體的光譜數據MS(M-H)-435.3IR(KBr)2220，1801，1757，1333，1190cm-11H-NMR(250MHz，CDCl3)δ[ppm]＝1.67(s，3H)，3.48(dd，1H，J＝16Hz，2.4Hz，6-H)，3.64(dd，1H，J＝16Hz，4.6Hz，6-H)，4.72(dd，1H，J＝2.4Hz，4.6Hz，5-H)，4.85(s，1H，3-H)，5.90(d，1H，J＝12Hz，＝CH)，6.41(d，1H，J＝12Hz，＝CH)，6.97(s，1H，CHPh2)，7.26-7.44(m，10H，Ph).
(c)(E)-(2S，3S，5R)-3-(2-氰基乙烯基)-3-甲基-4，4，7-三氧代-4-硫雜-1-氮雜-二環[3.2.0]庚烷-2-羧酸鈉將215mg(0.5mmol)(E)-(2S，3S，5R)-3-(2-氰基乙烯基)-3-甲基-4，4，7-三氧代-4-硫雜-1-氮雜-二環[3.2.0]庚烷-2-羧酸二苯甲基酯按實施例2的方法脫去保護。
產量110mg(82%)白色冷凍乾燥產物。
IR(KBr)2240，1782，1629，1397，1141cm-11H-NMR(250MHz，CDCl3)δ[ppm]＝1.64(s，3H)，3.47(dd，1H，J＝16Hz，2Hz，6-H)，3.72(dd，1H，J＝16Hz，4Hz，6-H)，4.62(s，1H，2-H)，5.15(dd，1H，J＝2Hz，4Hz，5-H)，6.07(d，1H，J＝16Hz，＝CH)，7.08(d，1H，J＝16Hz，＝CH).
(Z)-(2S，3S，5R)-3-(2-氰基乙烯基)-3-甲基-4，4，7-三氧代-4-硫雜-1-氮雜-二環[3.2.0]庚烷-2-羧酸鈉將95mg(0.2mmol)(Z)-(2S，3S，5R)-3-(2-氰基乙烯基)-3-甲基-4，4，7-三氧代-4-硫雜-1-氮雜-二環[3.2.0]庚烷-2-羧酸二苯甲基酯溶於3ml間甲苯酚中，並於50℃攪拌45分鐘。反應混合物用10ml異丁基甲基酮和120μl2-乙基己酸鈉(2N的乙酸乙酯溶液，1.1相當量)處理。混合物用水萃取2次，每次3ml，合併的水相用10ml異丁基甲基酮洗滌，並冷凍乾燥。將黃色冷凍乾燥產物溶於1.3ml水中，並經聚合的疏水性凝膠色譜法純化。
產量50mg(80%)無色冷凍乾燥產物。
IR(KBr)2222，1782，1626，1395，1323，1141cm-11H-NMR(250MHz，D2O)δ[ppm]＝1.94(s，3H)，3.47(dd，1H，J＝16Hz，1.6Hz，6-H)，3.73(dd，1H，J＝16Hz，4.4Hz，6-H)，4.80(s，1H，2-H)，5.19(dd，1H，J＝1.6Hz，4.4Hz，5-H)，6.15(d.1H，J＝12Hz，＝CH)，6.68(d，1H，J＝12Hz，＝CH).
實施例6(a)(E/Z)-(2S，3S，5R)-3-(2-氨基甲醯基-乙烯基)-3-甲基-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜-二環[3.2.0]庚烷-2-羧酸二苯甲基酯在氬氣下，將2.60g(6.86mmol)(2S，3S，5R)-3-甲醯-3-甲基-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜-二環[3.2.0]庚烷-2-羧酸二苯甲基酯和2.15g(6.86mmol)氨基甲醯基亞甲基-三苯基正膦懸浮於60ml THF中，並於50℃攪拌45分鐘。抽濾除去不溶物，濾液在旋轉蒸發器上濃縮。棕色油狀物經矽膠(顆粒大小0.040～0.063mm)色譜法純化，用乙酸乙酯∶正己烷(1∶1)作為洗脫劑，並分離兩個異構體。Z異構體在E異構體前被洗脫下來，Z和E異構體兩者可用CH2Cl2∶正己烷結晶得到結晶狀固體。
Z異構體產量217mg(7.5%)無色固體IR(KBr)3441，1777，1743，1678，986cm-1MS(M-CHPh2)255
M.p.188-189℃1H-NMR(250MHz，CDCl3)δ[ppm]＝1.58(s，3H)，3.11(dd，1H，J＝16Hz，1.60Hz，6-H)，3.57(dd，1H，J＝16Hz，4.40Hz，6-H)，5.23(s，1H，2-H)，5.36(dd，1H，J＝4.40Hz，1.60Hz，5-H)，5.5(pseudo-d，2H，NH2)，5.75(d，1H，J＝12Hz，＝CH)，6.24(d，1H，J＝12Hz，＝CH)，6.92(s，1H，CHPh2)，7.29-7.43(m，10H，Ph).
E異構體產量347mg(12%)結晶狀固體IR(KBr)3444，1775，1728，1671cm-1MS(M+H)+423.4M.p.142℃(dec.)1H-NMR(250MHz，CDCl3)δ＝1.36(s，3H)，3.11(dd，1H，J＝16Hz，2.0Hz，6-H)，3.56(dd，1H，J＝16Hz，4.2Hz，6-H)，4.83(s，1H，2-H)，5.37(dd，1H，J＝2.0Hz，4.2Hz，5-H)，5.55(s，br，2H，NH2)，5.97(d，1H，J＝15Hz，＝CH)，6.94(s，1H，CHPh2)，6.95(d，1H，J＝15Hz，＝CH)，7.28-7.40(m，10H，Ph).
(b)(Z)-(2S，3S，5R)-3-(2-氨基甲醯基-乙烯基)-3-甲基-4，4，7-三氧代-4-硫雜-1-氮雜-二環[3.2.0]庚烷-2-羧酸二苯甲基酯將370mg(0.875mmol)(Z)-(2S，3S，5R)-3-(2-氨基甲醯基-乙烯基)-3-甲基-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜-二環[3.2.0]庚烷-2-羧酸二苯甲基酯按實施例2的方法進行氧化。用乙酸乙酯∶正己烷(1∶1)作為洗脫劑。
產量225mg(57%)無色泡沫狀物。
IR(KBr)1799，1750，1678，1326，1188，1140cm-1MS(M+H)+455.21H-NMR(250MHz，CDCl3)δ[ppm]＝1.50(s，3H)，3.45(dd，1H，J＝16Hz，2Hz，6-H)，3.56(dd，1H，J＝16Hz，4Hz，6-H)，4.67(dd，1H，J＝4Hz，2Hz，5-H)，5.28(s，1H，2-H)，5.63(s，br，1H，NH2)，5.84(d，1H，J＝13Hz，＝CH)，6.69(s，br，1H，NH2)，6.39(d，1H，J＝13Hz，＝CH)，6.93(s，1H，CHPh2)，7.29-7.41(m，10H，Ph).
(E)-(2S，3S，5R)-3-(2-氨基甲醯基-乙烯基)-3-甲基-4，4，7-三氧代-4-硫雜-1-氮雜-二環[3.2.0]庚烷-2-羧酸二苯甲基酯將0.64g(1.51mmol)(E)-(2S，3S，5R)-3-(2-氨基甲醯基-乙烯基)-3-甲基-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜-二環[3.2.0]庚烷-2-羧酸二苯甲基酯溶於30ml二氯甲烷中，並冷卻至0℃。向其中滴加1.86g(7.55mmol)間氯過苯甲酸(含量70-75%，5相當量)的30ml二氯甲烷溶液，加畢後除去冷卻浴，混合物於室溫攪拌6小時。反應液用亞硫酸鈉溶液(30%在飽和碳酸氫鈉水溶液中的溶液)萃取，並用飽和的氯化鈉水溶液洗滌。溶液經硫酸鎂乾燥，過濾，在旋轉蒸發器上除去溶劑，留下的殘餘物用二氯甲烷∶正己烷重結晶。
產量210mg(30%)無色固體。
IR(KBr)1799，1756，1686，1329，1143，1191cm-1MS(M+H+)455.3
M.p.186-188℃1H-NMR(250MHz，CDCl3)δ[ppm]＝1.30(s，3H)，3.47(dd，1H，J＝16Hz，3.0Hz，6-H)，3.61(dd，1H，J＝16Hz，4.4Hz，6-H)，4.67(dd，1H，J＝3.0Hz，4.4Hz，5-H)，4.82(s，1H，2-H)，5.53(s，br，2H，NH2)，6.03(d，1H，J＝16Hz，＝CH)，6.98(d，1H，J＝16Hz，＝CH)，6.94(s，1H，CHPh2)，7.26-7.40(m，10H，Ph).
(c)(Z)-(2S，3S，5R)-3-(2-氨基甲醯基-乙烯基)-3-甲基-4，4，7-三氧代-4-硫雜-1-氮雜-二環[3.2.0]庚烷-2-羧酸鈉將135mg(0.30mmol)(Z)-(2S，3S，5R)-3-(2-氨基甲醯基-乙烯基)-3-甲基-4，4，7-三氧代-4-硫雜-1-氮雜-二環[3.2.0]庚烷-2-羧酸二苯甲基酯按實施例2的方法脫去保護。
產量67mg(70%)無色冷凍乾燥產物。
IR(KBr)3434，1781，1668，1626，1397，1317，1139cm-1MS(M-Na)-287.21H-NMR(250MHz，D2O)δ[ppm]＝1.76(s，3H)，3.44(dd，1H，J＝16Hz，1.2Hz，6-H)，3.69(s，1H，J＝16Hz，4Hz，6-H)，4.68(s，1H，2-H)，5.10(dd，1H，J＝4Hz，1.2Hz，5-H)，5.94(d，1H，J＝13Hz，＝CH)，6.53(d，1H，J＝13Hz，＝CH).
(E)-(2S，3S，5R)-3-(2-氨基甲醯基-乙烯基)-3-甲基-4，4，7-三氧代-4-硫雜-1-氮雜-二環[3.2.0]庚烷-2-羧酸鈉將350mg(0.78mmol)(E)-(2S，3S，5R)-3-(2-氨基甲醯基-乙烯基)-3-甲基-4，4，7-三氧代-4-硫雜-1-氮雜-二環[3.2.0]庚烷-2-羧酸二苯甲基酯按實施例2的方法脫去保護。
產量190mg(80%)。
IR(KBr)1782，1684，1622，1398，1318，1140cm-1MS(M-Na)-287.21H-NMR(250MHz，D2O)δ[ppm]＝1.66(s，3H)，3.46(dd，1H，J＝17Hz，1.4Hz，6-H)，3.71(dd，1H，J＝17Hz，4.0Hz，6-H)，4.62(s，1H，2-H)，5.14(dd，J＝1.4Hz，4.0Hz，5-H)，6.46(d，1H，J＝16Hz，＝CH)，6.88(d，1H，J＝16Hz，＝CH).
實施例7(a)(E)-(2S，3S，5R)-3-(2-乙氧羰基-丙烯基)-3-甲基-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜-二環[3.2.0]庚烷-2-羧酸二苯甲基酯在氬氣下，將286mg(0.75mmol)(2S，3S，5R)-3-甲醯-3-甲基-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜-二環[3.2.0]庚烷-2-羧酸二苯甲基酯溶於12mlTHF中，並用271mg(0.75mmol)(1-乙氧羰基亞乙基)-三苯基正膦處理。黃色溶液於70℃攪拌6小時，隨後濃縮。留下的殘餘物經矽膠(顆粒大小0.040～0.063mm)色譜法純化，用乙酸乙酯∶己烷(9∶16)作為洗脫劑。
產量157mg(45%)淡黃色固體。
IR(膜)1788，1754，1704，1642cm-1MS(M+NH+4)483.41H-NMR(250MHz，CDCl3)δ[ppm]＝1.32(t，3H，J＝7.1Hz)，1.38(s，3H)，2.03(d，3H，J＝1.5Hz)，3.05(dd，1H，J＝1.8Hz，16Hz，6-H)，3.57(dd，1H，J＝4.3Hz，16Hz，6-H)，4.23(q，2H，J＝7.1Hz)，4.89(s，1H，2-H)，5.29(dd，1H，J＝4.3，1.8Hz，5-H)，6.94(s，1H，CHPh2)，7.20(d，1H，J＝1.5Hz，＝CH)，7.30-7.36(m，10H，Ph).
實施例8(a)(E，Z)-(2S，3S，5R)-3-(2-氯-乙烯基)-3-甲基-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜-二環[3.2.0]庚烷-2-羧酸二苯甲基酯將1.37g(4.40mmol)氯亞甲基三苯基正膦在25ml乙醚中的懸浮液冷卻至0℃，並用1.60g(4.20mmol)(2S，3S，5R)-3-甲醯-3-甲基-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜-二環[3.2.0]庚烷-2-羧酸二苯甲基酯處理。除去冷卻浴，混合物再於室溫攪拌3小時。將橙色的懸浮液過濾，接著濃縮。留下的殘餘物經矽膠(顆粒大小0.040～0.063mm)色譜法純化，用乙酸乙酯∶己烷(1∶2)作為洗脫劑。
產量1.20g(69%)黃色異構體混合物，E∶Z7∶9混合物的光譜數據IR(膜)1782，1747，1590，1496，1251cm-1MS(M+NH+4)413
(b)(E/Z)-(2S，3S，5R)-3-(2-氯-乙烯基)-3-甲基-4，4，7-三氧代-4-硫雜-1-氮雜-二環[3.2.0]庚烷-2-羧酸二苯甲基酯在氬氣下，將2.98g(14.05mmol)偏過碘酸鈉溶於30ml水中，並冷卻至0℃。溶液依次用0.93g(11.17mmol)碳酸氫鈉、45ml乙腈和60ml二氯甲烷處理。向兩相混合物中依次加入9mg(0.070mmol)二氧化釕和1.20g(2.90mmol)(E/Z)-(2S，3S，5R)-3-(2-氯-乙烯基)-3-甲基-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜-二環[3.2.0]庚烷-2-羧酸二苯甲基酯溶液。除去冷卻浴，將反應混合物攪拌直至反應完成(以TLC檢測)。隨後，混合物用2g活性炭和20ml飽和的氯化鈉溶液處理，攪拌5分鐘，並經白色硅藻土載體抽濾。在分液漏鬥中分離兩相，水相用二氯甲烷萃取2次，合併的有機萃取液用水和飽和氯化鈉溶液洗滌，經硫酸鎂/漂白土乾燥，過濾並蒸發。殘餘的油狀物經矽膠(顆粒大小0.040～0.063mm)色譜法純化，用乙酸乙酯∶正己烷(1∶2)作為洗脫劑，用該方法將兩個異構體分離。Z異構體作為第一個組分被洗脫下來。
產量Z495mg(38%)無色泡沫狀物E385mg(30%)無色泡沫狀物E異構體的光譜數據MS(M+NH4)+463.4IR(KBr)1800，1756，1612，1331，1143，700cm-1Z異構體的光譜數據
MS(M+NH4)+463.4IR(KBr)1800，1755，1630，1330，1143，700cm-1(c)(E)-(2S，3S，5R)-3-(2-氯-乙烯基)-3-甲基-4，4，7-三氧代-4-硫雜-1-氮雜-二環[3.2.0]庚烷-2-羧酸鈉在氬氣下，將385mg(0.86mmol)(E)-(2S，3S，5R)-3-(2-氯-乙烯基)-3-甲基-4，4，7-三氧代-4-硫雜-1-氮雜-二環[3.2.0]庚烷-2-羧酸二苯甲基酯溶於2.3ml間甲苯酚中，並於50℃攪拌4小時。隨後，混合物用15ml異丁基甲基酮稀釋，並用0.50ml2-乙基己酸鈉(2N的乙酸乙酯溶液)處理，用水萃取3次，每次8ml。合併的水相用10ml異丁基甲基酮洗滌一次，冷凍乾燥，得到的冷凍乾燥產物經聚合的疏水性凝膠色譜法純化，用水作為洗脫劑。
產量57mg(32%)MS(M-Na)-278.2IR(KBr)1780，1626，1564，1417，1329，1145cm-1(Z)-(2S，3S，5R)-3-(2-氯-乙烯基)-3-甲基-4，4，7-三氧代-4-硫雜-1-氮雜-二環[3.2.0]庚烷-2-羧酸鈉將400mg(0.90mmol)(Z)-(2S，3S，5R)-3-(2-氯-乙烯基)-3-甲基-4，4，7-三氧代-4-硫雜-1-氮雜-二環[3.2.0]庚烷-2-羧酸二苯甲基酯按實施例8的方法脫去保護。
產量176mg(65%)無色冷凍乾燥產物MS(M-Na)-278.2IR(KBr)1779，1626，1398，1321，1142cm-1元素分析C9H9CINO5SNa(301.676)計算值C35.83H3.01N4.64實測值＃)C35.72 H3.04 N4.65＃)無水的，在計算時帶有5.53%的水。
實施例9(a)(E)-(2S，3S，5R)-3-甲基-7-氧代-3-(3-氧代-丁-1-烯基)-4-硫雜-1-氮雜-二環[3.2.0]庚烷-2-羧酸酯在氬氣下，將381mg(1.00mmol)(2S，3S，5R)-3-甲醯-3-甲基-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜-二環[3.2.0]庚烷-2-羧酸二苯甲基酯溶於12ml THF中，並用350g(1.10mmol)乙醯基亞甲基-三苯基正膦處理。混合物於50℃攪拌6天，隨後濃縮。留下的殘餘物經矽膠(顆粒大小0.040～0.063mm)色譜法純化，用乙酸乙酯∶二氯甲烷(95∶5)作為洗脫劑。
產量221mg(52%)白色樹脂狀物IR(膜)1782，1681，1627，1319，1141，980cm-1MS(M-Na)-286.1
(b)(E)-(2S，3S，5R)-3-甲基-3-(3-氧代-丁-1-烯基)-4，4，7-三氧代-4-硫雜-1-氮雜-二環[3.2.0]庚烷-2-羧酸二苯甲基酯將221mg(0.49mmol)(E)-(2S，3S，5R)-3-甲基-7-氧代-3-(3-氧代-丁-1-烯基)-4-硫雜-1-氮雜-二環[3.2.0]庚烷-2-羧酸二苯甲基酯按實施例8的方法進行氧化。經矽膠(顆粒大小0.040～0.063mm)色譜法純化一次，用乙酸乙酯∶正己烷(9∶16)作為洗脫劑，並用二氯甲烷/正己烷進行結晶。
產量95mg(40%)無色結晶狀物MS(M+NH4)+471.2IR(KBr)1798，1760，1682，1627，1330，1193，1142，976cm-1M.p.183-184℃(c)(E)-(2S，3S，5R)-3-甲基-3-(3-氧代-丁-1-烯基)-4，4，7-三氧代-4-硫雜-1-氮雜-二環[3.2.0]庚烷-2-羧酸鈉將250mg(0.55mmol)(E)-(2S，3S，5R)-3-甲基-3-(3-氧代-丁-1-烯基)-4，4，7-三氧代-4-硫雜-1-氮雜-二環[3.2.0]庚烷-2-羧酸二苯甲基酯按實施例8的方法脫去保護。
產量47mg(27%)無色冷凍乾燥產物MS(M-Na)-286.1IR(KBr)1782，1681，1627，1394，1319，1141，980cm-1
實施例10(a)(E)-(2S，3S，5R)-3-(2-甲醯-乙烯基)-3-甲基-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜-二環[3.2.0]庚烷-2-羧酸酯在氬氣下，將3.81g(10.0mmol)(2S，3S，5R)-3-甲醯-3-甲基-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜-二環[3.2.0]庚烷-2-羧酸二苯甲基酯溶於40ml二氯甲烷中，並用3.34g(11.0mmol)甲醯亞甲基-三苯基正膦處理。黃色溶液於室溫攪拌3天，隨後濃縮。留下的殘餘物經矽膠(顆粒大小0.040～0.063mm)色譜法純化，用叔丁基甲基醚∶正己烷(2∶3)作為洗脫劑。
產量528mg(13%)無色樹脂狀物IR(膜)2738，1781，1744，1717，1690，1496，1178，986cm-1MS(M+MH+4)425.6實施例11(a)(E)-(2S，3S，5R)-3-甲基-3-[2-(1，2，4-噁二唑-3-基)-乙烯基]-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜-二環[3.2.0]庚烷-2-羧酸二苯甲基酯將1.14g(3.0mmol)(2S，3S，5R)-3-甲醯-3-甲基-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜-二環[3.2.0]庚烷-2-羧酸二苯甲基酯溶於15ml1，2-亞丁基氧中，用1.38g(3.6mmol)(1，2，4-噁二唑-3-基)甲基-氯化三苯基鏻處理，並回流10小時。隨後，將混合物過濾，蒸發濾液，殘餘的棕色油狀物經矽膠(顆粒大小0.040～0.063mm)色譜法純化，用二氯甲烷作用洗脫劑。
產量280mg(21%)無色結晶狀物MS(M+NH4)+465.3IR(KBr)1792，1753，1658，1492，1200，991cm-1(b)(E)-(2S，3S，5R)-3-甲基-3-[2-(1，2，4-噁二唑-3-基)-乙烯基]-4，4，7-三氧代-4-硫雜-1-氮雜-二環[3.2.0]庚烷-2-羧酸二苯甲基酯將280mg(0.63mmol)(E)-(2S，3S，5R)-3-甲基-3-[2-(1，2，4-噁二唑-3-基)-乙烯基]-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜-二環[3.2.0]庚烷-2-羧酸二苯甲基酯按實施例8的方法進行氧化。經矽膠(顆粒大小0.040～0.063mm)色譜法純化1次，用乙酸乙酯∶正己烷(9∶16)作為洗脫劑，用二氯甲烷/正己烷進行結晶。
產量95mg(40%)無色結晶狀物MS(M-H)-478.3IR(KBr)1805，1758，1650，1334，1196cm-1M.p.157℃元素分析C24H21N3O6S(479.507)計算值C60.12H4.41N8.76實測值C59.94H4.26N8.55(c)(E)-(2S，3S，5R)-3-甲基-3-[2-(1，2，4-噁二唑-3-基)-乙烯基]-4，4，7-三氧代-4-硫雜-1-氮雜-二環[3.2.0]庚烷-2-羧酸將355mg(0.74mmol)(E)-(2S，3S，5R)-3-甲基-3-[2-(1，2，4-噁二唑-3-基)-乙烯基]-4，4，7-三氧代-4-硫雜-1-氮雜-二環[3.2.0]庚烷-2-羧酸二苯甲基酯溶於3ml間甲苯酚中，並於50℃攪拌4小時。向淡棕色溶液中加入20ml正己烷，抽濾收集析出的結晶，並用正己烷漂洗。粗品結晶用乙酸乙酯/正己烷重結晶。
產量170mg(73%)無色結晶狀物MS(M-H)-312.2IR(KBr)2900(br)，1811，1714，1660，1331，1194，980cm-1M.p.161℃(dec.)元素分析C11H11N3O6S(313.284)計算值C42.17H3.54N13.41實測值C42.41H3.64N13.18(d)(E)-(2S，3S，5R)-3-甲基-3-[2-(1，2，4-噁二唑-3-基)-乙烯基]-4，4，7-三氧代-4-硫雜-1-氮雜-二環[3.2.0]庚烷-2-羧酸鈉向23mg(0.27mmol)碳酸氫鈉在10ml水的澄清溶液中一次加入85mg(0.27mmol)(E)-(2S，3S，5R)-3-甲基-3-[2-(1，2，4-噁二唑-3-基)-乙烯基]-4，4，7-三氧代-4-硫雜-1-氮雜-二環[3.2.0]庚烷-2-羧酸，混合物攪拌約10分鐘，過濾和冷凍乾燥。
產量90mg(91%)無色冷凍乾燥產物
MS(M-Na)-312.2IR(KBr)1787，1627，1395，1321，1192，970cm-1元素分析C11H10N3O6SNa(335.266)計算值C39.41H3.01N12.53實測值＃)C39.86 H3.04 N12.51＃)無水的，在計算時帶有5.82%的水。
實施例12(E)和(Z)-(2S，3S，5R)-3-甲基-3-(2-噻唑-2-基-乙烯基)-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜-二環[3.2.0]庚烷-2-羧酸二苯甲基酯將1.14g(3.0mmol)(2S，3S，5R)-3-甲醯-3-甲基-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜-二環[3.2.0]庚烷-2-羧酸二苯甲基酯溶於50ml1，2-亞丁基氧中，用1.53g(3.86mmol)(噻唑-2-基)甲基-氯化三苯基鏻處理，並回流40小時。隨後，將混合物過濾，蒸發，留下的棕色殘餘物經矽膠(顆粒大小0.040～0.063mm)色譜法純化，用二氯甲烷∶乙酸乙酯(95∶5)作為洗脫劑。用該方法將兩個異構體分離，Z異構體作為第一個組分被洗脫下來。
Z異構體產量240mg(17%)黃色油狀物IR(膜)1778，1743，1493，1197，986cm-1MS(M+H+)463.5
E異構體產量855mg(62%)黃色樹脂狀物IR(KBr)1779，1746，1492，1292，988cm-1MS(M+H)+463.5(b)(E)-(2S，3S，5R)-3-甲基-4，4，7-三氧代-3-(2-噻唑-2-基-乙烯基)-4-硫雜-1-氮雜-二環[3.2.0]庚烷-2-羧酸二苯甲基酯將200mg(0.43mmol)(E)-(2S，3S，5R)-3-甲基-3-(2-噻唑-2-基-乙烯基)-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜-二環[3.2.0]庚烷-2-羧酸二苯甲基酯按實施例8的方法進行氧化。經矽膠(顆粒大小0.040～0.063mm)色譜法純化，用二氯甲烷∶乙酸乙酯(95∶5)作為洗脫劑。
產量72mg(33%)無色泡沫狀物MS(M+H)+495.4IR(KBr)1799，1756，1329，1192，1142，963cm-1(Z)-(2S，3S，5R)-3-甲基-4，4，7-三氧代-3-(2-噻唑-2-基-乙烯基)-4-硫雜-1-氮雜-二環[3.2.0]庚烷-2-羧酸二苯甲基酯將210mg(0.45mmol)(Z)-(2S，3S，5R)-3-甲基-4，4，7-三氧代-3-(2-噻唑-2-基-乙烯基)-4-硫雜-1-氮雜-二環[3.2.0]庚烷-2-羧酸二苯甲基酯按實施例8的方法進行氧化。經矽膠(顆粒大小0.040～0.063mm)色譜法純化，用二氯甲烷∶乙酸乙酯(95∶5)作為洗脫劑。
產量72mg(33%)無色泡沫狀物MS(M+H)+495.4IR(KBr)1793，1754，1490，1328，1184，1142，963cm-1(E)-(2S，3S，5R)-3-甲基-4，4，7-三氧代-3-(2-噻唑-2-基-乙烯基)-4-硫雜-1-氮雜-二環[3.2.0]庚烷-2-羧酸將200mg(0.40mmol)(E)-(2S，3S，5R)-3-甲基-3-(2-噻唑-2-基-乙烯基)-4，4，7-三氧代-4-硫雜-1-氮雜-二環[3.2.0]庚烷-2-羧酸二苯甲基酯按實施例11類似的方法脫去保護。
產量53mg(40%)無色結晶狀物MS(M+H)+329.4IR(KBr)2800(br)，1791，1740，1634，1321，1142，965cm-1(E)-(2S，3S，5R)-3-甲基-4，4，7-三氧代-3-(2-噻唑-2-基-乙烯基)-4-硫雜-1-氮雜-二環[3.2.0]庚烷-2-羧酸鈉按實施例11類似的方法，將53mg(0.16mmol)(E)-(2S，3S，5R)-3-甲基-4，4，7-三氧代-3-(2-噻唑-2-基-乙烯基)-4-硫雜-1-氮雜-二環[3.2.0]庚烷-2-羧酸轉變成相應的鈉鹽。
產量55mg(98%)無色冷凍乾燥產物
IR(KBr)1778，1627，1392，1318，1192，1141，955cm-1元素分析C12H11N2O5S2Na(350.339)計算值C41.14H3.16N8.00實測值＃)C40.73 H3.51 N7.92＃)無水的，在計算時帶有5.9%的水。
(Z)-(2S，3S，5R)-3-甲基-4，4，7-三氧代-3-(2-噻唑-2-基-乙烯基)-4-硫雜-1-氮雜-二環[3.2.0]庚烷-2-羧酸鈉按實施例8類似的方法，將160mg(0.32mmol)(Z)-(2S，3S，5R)-3-甲基-4，4，7-三氧代-3-(2-噻唑-2-基-乙烯基)-4-硫雜-1-氮雜-二環[3.2.0]庚烷-2-羧酸二苯甲基酯轉變成相應的鈉鹽。
產量60mg(57%)無色冷凍乾燥產物IR(KBr)1781，1623，1398，1320，1193，1140，950cm-11H-NMR(250MHz，CDCl3)δ[ppm]＝1.52(s，3H)，3.42(dd，1H，J＝16Hz，1.2Hz，6-H)，3.58(dd，1H，J＝16Hz，4.1Hz，6-H)，5.04(dd，1H，J＝1.2Hz，4.1Hz，5-H)，5.19(s，1H，2-H)，6.06(d，1H，J＝12.5Hz，＝CH)，7.14(d，1H，J＝12.5Hz，＝CH)，7.75(AB-系，2H，J＝3.5Hz，噻唑-H).
實施例13(a)(E)-(2S，3S，5R)-3-甲基-3-(2-吡啶-2-基-乙烯基)-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜-二環[3.2.0]庚烷-2-羧酸二苯甲基酯在氬氣下，將353mg(1.0mmol)(2-吡啶基甲基)-亞甲基三苯基正膦和381mg(1.00mmol)(2S，3R，5R)-3-甲醯-3-甲基-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜-二環[3.2.0]庚烷-2-羧酸二苯甲基酯在10ml乙醚中的懸浮液於室溫攪拌2小時。混合物用10ml二氯甲烷處理，抽濾除去不溶物，並將濾液濃縮。留下的殘餘物經矽膠(顆粒大小0.040～0.063mm)色譜法純化，用二氯甲烷∶乙酸乙酯(95∶5)作為洗脫劑。
產量128mg(28%)無色泡沫狀物MS(M·)456IR(KBr)1779，1747，1634，1291，988cm-1(b)(E)-(2S，3S，5R)-3-甲基-3-(2-吡啶-2-基-乙烯基)-4，4，7-三氧代-4-硫雜-1-氮雜-二環[3.2.0]庚烷-2-羧酸二苯甲基酯將196mg(0.43mmol)(E)-(2S，3S，5R)-3-甲基-3-(2-吡啶-2-基-乙烯基)-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜-二環[3.2.0]庚烷-2-羧酸二苯甲基酯按實施例8的方法進行氧化。經矽膠(顆粒大小0.040～0.063mm)色譜法純化，用二氯甲烷∶乙酸乙酯(95∶5)作為洗脫劑。
產量130mg(62%)無色泡沫狀物MS(M+H)+489.4IR(KBr)1799，1756，1580，1490，1327，1184，1141，969cm-1(c)(E)-(2S，3S，5R)-3-甲基-3-(2-吡啶-2-基-乙烯基)-4，4，7-三氧代-4-硫雜-1-氮雜-二環[3.2.0]庚烷-2-羧酸按實施例10類似的方法，將200mg(0.41mmol)(E)-(2S，3S，5R)-3-甲基-3-(2-吡啶-2-基-乙烯基)-4，4，7-三氧代-4-硫雜-1-氮雜-二環[3.2.0]庚烷-2-羧酸二苯甲基酯脫去保護。
產量85mg(65%)淡米色結晶狀粉末MS(M+H)+323.3IR(KBr)2700(br)，1790，1720，1621，1318，1140，978cm-1(E)-(2S，3S，5R)-3-甲基-3-(2-吡啶-2-基-乙烯基)-4，4，7-三氧代-4-硫雜-1-氮雜-二環[3.2.0]庚烷-2-羧酸鈉按實施例10類似的方法，將83mg(0.17mmol)(E)-(2S，3S，5R)-3-甲基-3-(2-吡啶-2-基-乙烯基)-4，4，7-三氧代-4-硫雜-1-氮雜-二環[3.2.0]庚烷-2-羧酸轉變成相應的鈉鹽。
產量89mg(100%)無色冷凍乾燥產物IR(KBr)1784，1629，1587，1478，1396，1320，1187，1141，980cm-1元素分析C14H13N2O5SNa(344.317)計算值C48.84H3.81N8.14實測值＃)C49.18 H4.23 N8.17＃)無水的，在計算時帶有6.86%的水。
實施例14(a)(E)-(2S，3S，5R)-3-[2-(甲氧基-甲基-氨基甲醯基)-乙烯基]-3-甲基-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜-二環[3.2.0]庚烷-2-羧酸二苯甲基酯在氬氣下，將1.14g(3.0mmol)(2S，3R，5R)-3-甲醯-3-甲基-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜-二環[3.2.0]庚烷-2-羧酸二苯甲基酯和1.14g(3.15mmol)(N-甲氧基甲氨基羰基亞甲基)-三苯基正膦的橙色溶液於室溫攪拌3天。在旋轉蒸發器上除去溶劑，殘餘物經矽膠(顆粒大小0.040～0.063mm)色譜法純化，用乙酸乙酯∶正己烷(1∶1)作為洗脫劑。
產量1.12g(80%)無色泡沫狀物MS(M+H)+467.4IR(KBr)1781，1744，1662，1629，995cm-1(b)(E)-(2S，3S，5R)-3-[2-(甲氧基-甲基-氨基甲醯基)-乙烯基]-3-甲基-4，4，7-三氧代-4-硫雜-1-氮雜-二環[3.2.0]庚烷-2-羧酸二苯甲基酯將0.69g(1.48mmol)(E)-(2S，3S，5R)-3-[2-(甲氧基-甲基-氨基甲醯基)-乙烯基]-3-甲基-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜-二環[3.2.0]庚烷-2-羧酸二苯甲基酯按實施例8類似的方法進行氧化。經矽膠(顆粒大小0.040～0.063mm)色譜法純化，用乙酸乙酯∶正己烷(3∶2)作為洗脫劑。
產量405mg(55%)無色泡沫狀物
MS(M+H)+499.4IR(KBr)1807，1753，1662，1624，1318，1140，1000cm-1(c)(E)-(2S，3S，5R)-3-[2-(甲氧基-甲基-氨基甲醯基)-乙烯基]-3-甲基-4，4，7-三氧代-4-硫雜-1-氮雜-二環[3.2.0]庚烷-2-羧酸鈉將200mg(0.40mmol)(E)-(2S，3S，5R)-3-[2-(甲氧基-甲基-氨基甲醯基)-乙烯基]-3-甲基-4，4，7-三氧代-4-硫雜-1-氮雜-二環[3.2.0]庚烷-2-羧酸二苯甲基酯按實施例8的方法脫去保護。
產量95mg(67%)無色冷凍乾燥產物MS(M+H)+355.3IR(KBr)1785，1650，1626，1390，1322，1191，1141，980cm-1元素分析C12H15N2O7SNa(354.309)計算值C40.68H4.27N7.91實測值＃)C40.37 H4.35 N7.84＃)無水的，在計算時帶有2.74%的水。
實施例15(E)-(2S，3S，5R)-3-甲基-3-[2-(1-甲基-吡啶鎓-2-基)-乙烯基]-4，4，7-三氧代-4-硫雜-1-氮雜-二環[3.2.0]庚烷-2-羧酸將150mg(0.31mmol)(E)-(2S，3S，5R)-3-甲基-3-(2-吡啶-2-基-乙烯基)-4，4，7-三氧代-4-硫雜-1-氮雜-二環[3.2.0]庚烷-2-羧酸二苯甲基酯溶於3ml二氯甲烷中，冷卻至0℃並用56μl(0.51mmol)三氟甲磺酸甲基酯處理。除去冷卻浴，混合物於室溫攪拌2天。在旋轉蒸發器上除去溶劑，殘餘物在高真空下乾燥。所得產物(200mg，100%)未經進一步純化可用於後續步驟操作。將棕色的樹脂狀物溶於2ml間甲苯酚中，並於50℃攪拌2小時。隨後，混合物用10ml異丁基甲基酮和5ml水處理，振搖，分離兩相，有機相用5ml水萃取2次。水相用異丁基甲基酮洗滌2次，每次10ml，過濾並冷凍乾燥。淡黃色的冷凍乾燥產物經聚合的疏水性凝膠色譜法純化，用水作為洗脫劑。
產量105mg(72%)橙色冷凍乾燥產物IR(KBr)1778，1627，1377，1185，970cm-1MS(M+)337.4實施例16(a)(1E，3E)-(2S，3S，5R)-3-(4-甲醯-丁-1，3-二烯基)-3-甲基-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜-二環[3.2.0]庚烷-2-羧酸二苯甲基酯按實施例9類似的方法，用3.81g(10.0mmol)(2S，3S，5R)-3-甲醯-3-甲基-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜-二環[3.2.0]庚烷-2-羧酸二苯甲基酯和4.55g(15.0mmol)甲醯亞甲基-三苯基正膦製備(1E，3E)-(2S，3S，5R)-3-(4-甲醯-丁-1，3-二烯基)-3-甲基-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜-二環[3.2.0]庚烷-2-羧酸二苯甲基酯。經矽膠(顆粒大小0.040～0.063mm)色譜法純化，用二氯甲烷∶乙酸乙酯(98∶2)作為洗脫劑。
產量347mg(8%)淡黃色樹脂狀物。
MS(M+NH4)+451.4IR(KBr)1779，1745，1680，1637，1201，988cm-1實施例17(a)(1E，3E)和(1E，3Z)-(2S，3S，5R)-3-(4-氰基-丁-1，3-二烯基)-3-甲基-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜-二環[3.2.0]庚烷-2-羧酸二苯甲基酯按實施例4B類似的方法，用815mg(2.14mmol)(1E，3E)-(2S，3S，5R)-3-(4-甲醯-丁-1，3-二烯基)-3-甲基-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜-二環[3.2.0]庚烷-2-羧酸二苯甲基酯製備(1E，3E)和(1E，3Z)-(2S，3S，5R)-3-(4-氰基-丁-1，3-二烯基)-3-甲基-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜-二環[3.2.0]庚烷-2-羧酸二苯甲基酯。殘餘的油狀物經矽膠(顆粒大小0.040～0.063mm)純化，用乙酸乙酯∶正己烷(1∶2)作為洗脫劑。
產量820mg(89%)異構體混合物，E∶Z2∶3異構體混合物的光譜數據IR(膜)2215，1780，1745，1202，989cm-1MS(M+NH+4)448.5(b)(1E，3E)和(1E，3Z)-(2S，3S，5R)-3-(4-氰基-丁-1，3-二烯基)-3-甲基-4，4，7-三氧代-4-硫雜-1-氮雜-二環[3.2.0]庚烷-2-羧酸二苯甲基酯將770mg(1.79mmol)(1E，3E)和(1E，3Z)-(2S，3S，5R)-3-(4-氰基-丁-1，3-二烯基)-3-甲基-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜-二環[3.2.0]庚烷-2-羧酸二苯甲基酯按實施例8的方法進行氧化。兩個異構體可經矽膠(顆粒大小0.040～0.063mm)色譜法分離，用乙酸乙酯∶正己烷(9∶16)作為洗脫劑。Z異構體作為第一個組分被洗脫下來。
產量Z430mg(52%)無色油狀物E280mg(34%)無色泡沫狀物E異構體的光譜數據MS(M+NH4)+480.5IR(KBr)2219，1800，1756，1329，1191，994cm-1Z異構體的光譜數據MS(M+NH4)+435.3IR(KBr)2210，1800，1756，1330，1192，993cm-1(c)(1E，3E)-(2S，3S，5R)-3-(4-氰基-丁-1，3-二烯基)-3-甲基-4，4，7-三氧代-4-硫雜-1-氮雜-二環[3.2.0]庚烷-2-羧酸鈉將250mg(0.54mmol)(1E，3E)-(2S，3S，5R)-3-(4-氰基-丁-1，3-二烯基)-3-甲基-4，4，7-三氧代-4-硫雜-1-氮雜-二環[3.2.0]庚烷-2-羧酸二苯甲基酯按實施例8類似的方法脫去保護。
產量55mg(41%)淡黃色冷凍乾燥產物IR(KBr)2221，1781，1631，1397，1319，1139，992cm-1MS(M+Na)+341.2(1E，3E)-(2S，3S，5R)-3-(4-氰基-丁-1，3-二烯基)-3-甲基-4，4，7-三氧代-4-硫雜-1-氮雜-二環[3.2.0]庚烷-2-羧酸鈉將230mg(0.49mmol)(1E，3E)-(2S，3S，5R)-3-(4-氰基-丁-1，3-二烯基)-3-甲基-4，4，7-三氧代-4-硫雜-1-氮雜-二環[3.2.0]庚烷-2-羧酸二苯甲基酯按實施例8類似的方法脫去保護。
產量84mg(58%)淡黃色冷凍乾燥產物IR(KBr)2219，1780，1625，1396，1316，1138，951cm-1MS(M+H)+319.3元素分析C12H11N2O5SNa(318.279)計算值C45.28H3.48N8.80實測值＃)C45.29 H3.63 N8.82＃)無水的，在計算時帶有6.93%的水。
實施例18(a)(E/Z)-(2S，3S，5R)-3-甲基-7-氧代-3-[2-氧代-1-(2，2，2-三氟-乙基)-吡咯烷-3-亞基甲基]-4-硫雜-1-氮雜-二環[3.2.0]庚烷-2-羧酸二苯甲基酯將762mg(2.0mmol)(2S，3S，5R)-3-甲醯-3-甲基-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜-二環[3.2.0]庚烷-2-羧酸二苯甲基酯與1.02g(2.0mmol)外消旋-[2-氧代-1-(2，2，2-三氟乙基)-2-吡咯烷基]-溴化三苯基鏻按實施例12的方法反應。經矽膠(顆粒大小0.040～0.063mm)色譜法純化，用乙酸乙酯∶正己烷(9∶16)作為洗脫劑。
產量763mg(71%)異構體混合物，E∶Z5∶1混合物的光譜數據IR(膜)1782，1748，1702，1664，1158cm-1MS(M-CPh2)363(b)(E)和(Z)-(2S，3S，5R)-3-甲基-3-[2-氧代-1-(2，2，2-三氟-乙基)-吡咯烷-3-亞基甲基]-4，4，7-三氧代-4-硫雜-1-氮雜-二環[3.2.0]庚烷-2-羧酸二苯甲基酯將763mg(1.42mmol)(E/Z)-(2S，3S，5R)-3-甲基-7-氧代-3-[2-氧代-1-(2，2，2-三氟-乙基)-吡咯烷-3-亞基甲基]-4-硫雜-1-氮雜-二環[3.2.0]庚烷-2-羧酸二苯甲基酯按實施例8的方法進行氧化。兩個異構體可經矽膠(顆粒大小0.040～0.063mm)色譜法分離，用乙酸乙酯∶正己烷(1∶2)作為洗脫劑。
產量E192mg(24%)無色泡沫狀物Z32mg(4%)無色泡沫狀物
E異構體的光譜數據MS(M+NH4)+580.4IR(KBr)1801，1759，1706，1667，1329，1144cm-1Z異構體的光譜數據MS(M+NH4)+580.4IR(KBr)1798，1755，1694，1327，1142cm-1(b)(E)-(2S，3S，5R)-3-甲基-3-[2-氧代-1-(2，2，2-三氟-乙基)-吡咯烷-3-亞基甲基]-4，4，7-三氧代-4-硫雜-1-氮雜-二環[3.2.0]庚烷-2-羧酸將192mg(0.34mmol)(E)-(2S，3S，5R)-3-甲基-3-[2-氧代-1-(2，2，2-三氟-乙基)-吡咯烷-3-亞基甲基]-4，4，7-三氧代-4-硫雜-1-氮雜-二環[3.2.0]庚烷-2-羧酸二苯甲基酯按實施例11類似的方法脫去保護。
產量78mg(59%)無色結晶狀粉末MS(M+NH4)+414.4IR(KBr)2800(br)，1790，1729，1674，1646，1321，1166cm-1(E)-(2S，3S，5R)-3-甲基-3-[2-氧代-1-(2，2，2-三氟-乙基)-吡咯烷-3-亞基甲基]-4，4，7-三氧代-4-硫雜-1-氮雜-二環[3.2.0]庚烷-2-羧酸鈉將50mg(0.13mmol)(E)-(2S，3S，5R)-3-甲基-3-[2-氧代-1-(2，2，2-三氟-乙基)-吡咯烷-3-亞基甲基]-4，4，7-三氧代-4-硫雜-1-氮雜-二環[3.2.0]庚烷-2-羧酸按實施例11類似的方法轉變為相應的鈉鹽。
產量52mg(98%)無色冷凍乾燥產物IR(KBr)1780，1699，1628，1478，1396，1323，1140cm-1元素分析C14H14N2O6F3SNa(418.318)計算值C40.20H3.37N6.70實測值＃)C39.80 H3.28 N6.62＃)無水的，在計算時帶有7.24%的水。
實施例19(a)(E/Z)-(2S，3S，5R)-3-(1-環丙基-2-氧代-吡咯烷-3-亞基甲基)-3-甲基-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜-二環[3.2.0]庚烷-2-羧酸二苯甲基酯將381mg(1.0mmol)(2S，3S，5R)-3-甲醯-3-甲基-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜-二環[3.2.0]庚烷-2-羧酸二苯甲基酯與495mg(1.1mmol)外消旋-[1-環丙基-2-氧代-3-吡咯烷基]-溴化三苯基鏻按實施例18的方法反應。經矽膠(顆粒大小0.040～0.063mm)色譜法純化，用乙酸乙酯∶正己烷(9∶16)作為洗脫劑。
產量362mg(74%)異構體混合物，E∶Z5∶1
混合物的光譜數據IR(膜)1780，1750，1692，1661，1195，1118cm-1MS(M+H)+489.4實施例20(a)(E)-(2S，3S，5R)-3-(3-羥基-丙烯-1-基)-3-甲基-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜-二環[3.2.0]庚烷-2-羧酸二苯甲基酯在氬氣下，將5.80g(14.2mmol)(E)-(2S，3S，5R)-3-(2-甲醯-乙烯基)-3-甲基-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜-二環[3.2.0]庚烷-2-羧酸二苯甲基酯溶於240ml甲苯中並冷卻至0℃。然後，滴加14.2ml(21.3mmol)20%氫化二異丁基鋁的甲苯溶液，並除去冷卻浴。反應混合物於室溫攪拌6小時，倒入150ml飽和氯化銨溶液中，用二氯甲烷萃取3次，每次200ml。合併的有機萃取液依次用300ml水和飽和氯化鈉溶液洗滌一次，經硫酸鎂乾燥，過濾並在旋轉蒸發器上除去溶劑。殘餘的黃色油狀物經矽膠(顆粒大小0.040～0.063mm)色譜法純化，用乙酸乙酯∶正己烷(9∶16)作為洗脫劑。
產量1.90g(32%)無色樹脂狀物IR(膜)3480(br)，1778，1750，1202，1080，988cm-1MS(M+NH4)+427.6(b)(E)-(2S，3S，5R)-3-(3-羥基-丙烯-1-基)-3-甲基-4，4，7-三氧代-4-硫雜-1-氮雜-二環[3.2.0]庚烷-2-羧酸鈉將500mg(0.95mmol)(E)-(2S，3S，5R)-3-甲基-4，4，7-三氧代-3-[3-[(R)-和(S)-四氫吡喃-2-基氧]-丙烯基]-4-硫雜-1-氮雜-二環[3.2.0]庚烷-2-羧酸二苯甲基酯按實施例8的方法脫去保護。
產量165mg(62%)無色冷凍乾燥產物MS(M-Na)-274.3IR(KBr)3428，1780，1622，1398，1311，1192，1139，1082cm-1元素分析C10H12NO6SNa(297.257)計算值C40.41H4.07N4.71實測值＃)C40.44 H4.48 N4.79＃)無水的，在計算時帶有8.73%的水。
(E)-(2S，3S，5R)-3-甲基-7-氧代-3-[3-[(R)-和(S)-四氫-吡喃-2-基氧]-丙烯基]-4-硫雜-1-氮雜-二環[3.2.0]庚烷-2-羧酸二苯甲基酯將620mg(1.50mmol)(E)-(2S，3S，5R)-3-(3-羥基-丙烯基)-3-甲基-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜-二環[3.2.0]庚烷-2-羧酸二苯甲基酯溶於30ml二氯甲烷中，並用4.5mg(0.024mmol)對甲苯磺酸一水合物處理。隨後，加入0.25ml(2.70mmol)3，4-二氫-2H-吡喃，混合物再攪拌1小時。在旋轉蒸發器上除去溶劑，經矽膠(顆粒大小0.040～0.063mm)色譜法純化，用乙酸乙酯∶正己烷(9∶16)作為洗脫劑。
產量700mg(93%)無色油狀物，非對映體混合物(1∶1)IR(膜)3031，1782，1749，1257，1134，967cm-1MS(M+NH4)+511.6(E)-(2S，3S，5R)-3-甲基-4，4，7-三氧代-3-[3-[(R)-和(S)-四氫-吡喃-2-基氧]-丙烯基]-4-硫雜-1-氮雜-二環[3.2.0]庚烷-2-羧酸二苯甲基酯將585mg(1.18mmol)(E)-(2S，3S，5R)-3-甲基-7-氧代-3-[3-[(R)-和(S)-四氫-吡喃-2-基氧]-丙烯基]-4-硫雜-1-氮雜-二環[3.2.0]庚烷-2-羧酸二苯甲基酯按實施例8的方法進行氧化。經矽膠(顆粒大小0.040～0.063mm)色譜法純化，用乙酸乙酯∶正己烷(9∶16)作為洗脫劑。
產量525mg(84%)無色泡沫狀物，非對映體混合物(1∶1)IR(KBr)1800，1756，1327，1189，1141，969cm-1MS(M+NH4)+543.5實施例21(a)(E)-(2S，3S，5R)-3-[3-(2-氯-乙醯氨基-羰氧基)-丙烯基]-3-甲基-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜-二環[3.2.0]庚烷-2-羧酸二苯甲基酯在氬氣下，將300mg(0.73mmol)(E)-(2S，3S，5R)-3-(3-羥基-丙烯基)-3-甲基-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜-二環[3.2.0]庚烷-2-羧酸二苯甲基酯溶於10ml四氫呋喃中，並用90μl(1.05mmol)氯乙醯基異氰酸酯處理。混合物攪拌3小時，蒸發，經矽膠(顆粒大小0.040～0.063mm)色譜法純化，用乙酸乙酯∶正己烷(9∶16)作為洗脫劑。
產量300mg(77%)無色泡沫狀物IR(KBr)3300(br)，1779，1753，1730，1495，1203cm-1MS(M+NH4)+546.4(b)(E)-(2S，3S，5R)-3-[3-(2-氯-乙醯氨基-羰氧基)-丙烯基]-3-甲基-4，4，7-三氧代-4-硫雜-1-氮雜-二環[3.2.0]庚烷-2-羧酸二苯甲基酯將295mg(0.57mmol)(E)-(2S，3S，5R)-3-[3-(2-氯-乙醯氨基羰氧基)-丙烯基]-3-甲基-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜-二環[3.2.0]庚烷-2-羧酸二苯甲基酯按實施例8類似的方法進行氧化。經矽膠(顆粒大小0.040～0.063mm)色譜法純化，用乙酸乙酯∶正己烷(9∶16)作為洗脫劑。
產量216mg(68%)無色泡沫狀物IR(KBr)3413(br)，1798，1758，1730，1705，1326，1198，991cm-1MS(M+NH4)+578.4(c)(E)-(2S，3S，5R)-3-[3-(2-氯-乙醯氨基-羰氧基)-丙烯基]-3-甲基-4，4，7-三氧代-4-硫雜-1-氮雜-二環[3.2.0]庚烷-2-羧酸鈉將195mg(0.35mmol)(E)-(2S，3S，5R)-3-[3-(2-氯-乙醯氨基羰氧基)-丙烯基]-3-甲基-4，4，7-三氧代-4-硫雜-1-氮雜-二環[3.2.0]庚烷-2-羧酸二苯甲基酯按實施例8類似的方法脫去保護，並轉變為相應的鈉鹽。
產量60mg(49%)無色冷凍乾燥產物MS(M-COCH2Cl-Na)-317.3IR(KBr)3435，1781，1721，1622，1533，1396，1314，1192，1139cm-11H-NMR(250MHz，D2O)δ[ppm]＝1.61(s，3H)，3.42(dd，1H，J＝16Hz，1.6Hz，6-H)，3.69(dd，1H，J＝16Hz，4.0Hz，6-H)，4.43(s，2H，CH2Cl)，4.49(s，1H，2-H)，4.84(d，2H，J＝4.4Hz，CH2O)，5.08(dd，J＝1.6Hz，4.0Hz，5-H)，6.08(d(br)，1H，J＝16Hz，＝CH)，6.22(dt，1H，J＝16Hz，4.4Hz，＝CH)實施例22(E)-(2S，3S，5R)-3-(氨基甲醯基氧基-丙烯基)-3-甲基-4，4，7-三氧代-4-硫雜-1-氮雜-二環[3.2.0]庚烷-2-羧酸二苯甲基酯在氬氣下，將450mg(0.80mmol)(E)-(2S，3S，5R)-3-[3-(2-氯-乙醯氨基羰氧基)-丙烯基]-3-甲基-4，4，7-三氧代-4-硫雜-1-氮雜-二環[3.2.0]庚烷-2-羧酸二苯甲基酯溶於5ml四氫呋喃中，並用1.7ml甲醇處理。向該溶液中加入135ml(1.61mmol)碳酸氫鈉的2.8ml水溶液。反應完成(用TLC檢測)後在旋轉蒸發器上除去混合溶劑，將殘餘的黃色油狀物溶於15ml乙酸乙酯和15ml飽和氯化鈉溶液中，振搖，並分離各相。水相用乙酸乙酯反萃取2次，每次15ml，合併的有機萃取液用15ml飽和氯化鈉溶液洗滌一次。經硫酸鎂乾燥，在旋轉蒸發器上濃縮，殘餘的油狀物經矽膠(顆粒大小0.040～0.063mm)色譜法純化，用乙酸乙酯∶正己烷(2∶1)作為洗脫劑。
產量200mg(78%)無色泡沫狀物IR(KBr)3481，1799，1749，1731，1601，1329，1191，996cm-1MS(M+NH4)+484(c)(E)-(2S，3S，5R)-3-(氨基甲醯基氧基-丙烯基)-3-甲基-4，4，7-三氧代-4-硫雜-1-氮雜-二環[3.2.0]庚烷-2-羧酸鈉將190mg(0.60mmol)(E)-(2S，3S，5R)-3-(氨基甲醯基氧基丙烯基)-3-甲基-4，4，7-三氧代-4-硫雜-1-氮雜-二環[3.2.0]庚烷-2-羧酸二苯甲基酯按實施例8類似的方法脫去保護。
產量82mg(62%)無色冷凍乾燥產物1H-NMR(250MHz，D2O)δ[ppm]＝1.61(s，3H)，3.42(dd，1H，J＝17Hz，1.6Hz，6-H)，3.69(dd，1H，J＝17Hz，4Hz，6-H)，4.48(s，1H，2-H)，4.70(d，2H，J＝4.6Hz，CH2)，5.08(dd，1H，J＝4Hz，1.6Hz，5-H)，5.97(d，1H，J＝16Hz，＝CH)，6.19(dt，1H，J＝16Hz，4.6Hz，＝CH).
實施例23(a)(E)-(2S，3S，5R)-1-[3-(2-二苯甲基氧基羰基-3-甲基-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜-二環[3.2.0]庚-3-基)-烯丙基]-三氟甲磺酸吡啶鎓將410mg(1.0mmol)(E)-(2S，3S，5R)-3-(3-羥基丙烯基)-3-甲基-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜-二環[3.2.0]庚烷-2-羧酸二苯甲基酯溶於6ml二氯甲烷中，並冷卻至-40℃，用250μl(1.5mmol)三氟甲磺酸酐處理。5分鐘後加入200μl(2.50mmol)吡啶，混合物於相同溫度下攪拌1小時，隨後除去冷卻浴。在旋轉蒸發器上於室溫除去溶劑，反應混合物溶於20ml二氯甲烷中，用飽和氯化鈉溶液洗滌2次，每次10ml。經硫酸鎂乾燥，過濾，並在旋轉蒸發器上進行濃縮。殘餘的紅色樹脂狀物沒有進一步純化即可進行氧化。
產量600mg(97%)紅色樹脂狀物MS(M+)471.6IR(KBr)1777，1743，1630，1160，987cm-1(b)(2S，3S，5R)-1-[3-(2-二苯甲基氧基羰基-3-甲基-4，4，7-三氧代-4-硫雜-1-氮雜-二環[3.2.0]庚-3-基)烯丙基]-三氟甲磺酸吡啶鎓將600mg(0.97mmol)(2S，3S，5R)-1-[3-(2-二苯甲基氧基羰基-3-甲基-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜-二環[3.2.0]庚-3-基)烯丙基]-三氟甲磺酸吡啶鎓按實施例8類似的方法進行氧化。
產量440mg(70%)綠色樹脂狀物MS(M+)503.3IR(KBr)1797，1753，1632，1167cm-1
(E)-(2S，3S，5R)-3-甲基-4，4，7-三氧代-3-(3-吡啶鎓-1-基-丙烯基)-4-硫雜-1-氮雜-二環[3.2.0]庚烷-2-羧酸酯將440mg(0.67mmol)(2S，3S，5R)-1-[3-(2-二苯甲基氧基羰基-3-甲基-4，4，7-三氧代-4-硫雜-1-氮雜-二環[3.2.0]庚-3-基)-烯丙基]-三氟甲磺酸吡啶鎓在3ml間甲苯酚中的溶液於50℃攪拌1.5小時。在室溫下混合物用10ml異丁基甲基酮稀釋，並用水萃取3次，每次8ml。合併的水萃取液用異丁基甲基酮洗滌2次，每次10ml，經濾紙過濾並冷凍乾燥。棕色的冷凍乾燥產物再經聚合的疏水性凝膠色譜法純化，用水作為洗脫劑。
產量125mg(55%)米色冷凍乾燥產物。
IR(KBr)1780，1625，1485，1372，1312，980cm-1MSM+H+337.權利要求
1.通式Ⅰ的2β-鏈烯基青黴烷類衍生物及其藥學上適用的鹽， 其中R1和R2中之一表示-COR4、-CN、-CH2R5、滷素、-CH=CHR6或Q，另一個表示氫或低級烷基，或者R1和R2兩者一起表示γ-內醯胺環，R3表示氫、低級烷基、芳基-烷基、烯丙基或可在體內解離的基團，R4表示氫、低級烷基、低級烷氧基、苄氧基、氨基、低級烷氨基或低級烷基-低級烷氧基氨基，R5表示羥基、-OCONHR7、-OCONH2或含有氮、硫和/或氧並且由氮原子連接的五或六元雜芳環，R6表示-CN或CHO，R7表示-COCH2Cl，Q表示含有氮、硫和/或氧的五或六元雜芳環，n表示零、1或2。
2.按照權利要求1所述的化合物，其中R1和R2中之一表示-COR4、-CN或-CH2OR5，另一個表示氫或低級烷基，R3表示氫、低級烷基、芳基-烷基、烯丙基或可在體內解離的基團，R4表示氫、低級烷基、低級烷氧基、苄氧基、氨基或低級烷氨基，R5表示羥基或-CONH2，R6表示低級烷基，n表示零、1或2。
3.按照權利要求1或2所述的化合物，其中R1表示CN、滷素或COR4，R2表示氫，R4表示甲基、低級烷氧基、苄氧基或氨基。
4.按照權利要求1-3中任一權項所述的化合物，其中n表示零或2。
5.按照權利要求1-4中任一權項所述的化合物，其中R3表示氫或二苯甲基。
6.(E/Z)-(2S，3S，5R)-3-(2-氰基乙烯基)-3-甲基-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜-二環[3.2.0]庚烷-2-羧酸二苯甲基酯。
7.(E)-(2S，3S，5R)-3-(2-氰基乙烯基)-3-甲基-4，4，7-三氧代-4-硫雜-1-氮雜-二環[3.2.0]庚烷-2-羧酸二苯甲基酯。
8.(Z)-(2S，3S，5R)-3-(2-氰基乙烯基)-3-甲基-4，4，7-三氧代-4-硫雜-1-氮雜-二環[3.2.0]庚烷-2-羧酸二苯甲基酯。
9.(E)-(2S，3S，5R)-3-(2-氰基乙烯基)-3-甲基-4，4，7-三氧代-4-硫雜-1-氮雜-二環[3.2.0]庚烷-2-羧酸鈉。
10.(Z)-(2S，3S，5R)-3-(2-氰基乙烯基)-3-甲基-4，4，7-三氧代-4-硫雜-1-氮雜-二環[3.2.0]庚烷-2-羧酸鈉。
11.(E)-(2S，3S，5R)-3-(2-氯乙烯基)-3-甲基-4，4，7-三氧代-4-硫雜-1-氮雜-二環[3.2.0]庚烷-2-羧酸鈉。
12.(E)-(2S，3S，5R)-3-甲基-3-(3-氧代-丁-1-烯基)-4，4，7-三氧代-4-硫雜-1-氮雜-二環[3.2.0]庚烷-2-羧酸鈉。
13.(E/Z)-(2S，3S，5R)-3-(2-氨基甲醯基-乙烯基)-3-甲基-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜-二環[3.2.0]庚烷-2-羧酸二苯甲基酯。(E)-(2S，3S，5R)-3-(2-氨基甲醯基-乙烯基)-3-甲基-4，4，7-三氧代-4-硫雜-1-氮雜-二環[3.2.0]庚烷-2-羧酸二苯甲基酯，(Z)-(2S，3S，5R)-3-(2-氨基甲醯基-乙烯基)-3-甲基-4，4，7-三氧代-4-硫雜-1-氮雜-二環[3.2.0]庚烷-2-羧酸二苯甲基酯，(E)-(2S，3S，5R)-3-(2-氨基甲醯基-乙烯基)-3-甲基-4，4，7-三氧代-4-硫雜-1-氮雜-二環[3.2.0]庚烷-2-羧酸鈉，(Z)-(2S，3S，5R)-3-(2-氨基甲醯基-乙烯基)-3-甲基-4，4，7-三氧代-4-硫雜-1-氮雜-二環[3.2.0]庚烷-2-羧酸鈉，(E)-(2S，3S，5R)-3-(2-乙氧羰基-乙烯基)-3-甲基-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜-二環[3.2.0]庚烷-2-羧酸二苯甲基酯，(E)-(2S，3S，5R)-3-(2-乙氧羰基-乙烯基)-3-甲基-4，4，7-三氧代-4-硫雜-1-氮雜-二環[3.2.0]庚烷-2-羧酸二苯甲基酯，(E)-(2S，3S，5R)-3-(2-乙氧羰基-乙烯基)-3-甲基-4，4，7-三氧代-4-硫雜-1-氮雜-二環[3.2.0]庚烷-2-羧酸鈉，(E)-(2S，3S，5R)-3-(2-苄氧羰基-乙烯基)-3-甲基-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜-二環[3.2.0]庚烷-2-羧酸二苯甲基酯，(E)-(2S，3S，5R)-3-(2-苄氧羰基-乙烯基)-3-甲基-4，4，7-三氧代-4-硫雜-1-氮雜-二環[3.2.0]庚烷-2-羧酸二苯甲基酯，(E)-(2S，3S，5R)-3-(2-苄氧羰基-乙烯基)-3-甲基-4，4，7-三氧代-4-硫雜-1-氮雜-二環[3.2.0]庚烷-2-羧酸鈉。
14.通式Ⅱ化合物， 其中R3的定義見權利要求1。
15.(2S，3S，5R)-3-甲醯-3-甲基-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜-二環[3.2.0]庚烷-2-羧酸二苯甲基酯。
16.權利要求1-13中任一權項所述的化合物用作為治療上活性的物質。
17.權利要求1-13中任一權項所述的化合物用作為β-內醯胺酶抑制劑。
18.製備權利要求1-13中任一權項所述化合物的方法，該方法包括a)在活化劑存在下，使通式Ⅱ化合物與通式 化合物(其中R1和R2的定義見權利要求1，R8為P (芳基)3、PO(烷氧基)2、Si(烷基)3或滷素)反應， 其中R3的定義見權利要求1，b)使通式Ⅰ化合物(其中n為零)氧化，或者c)將其中R3不是氫的通式Ⅰ化合物轉變成相應的游離酸，以及d)如果需要，將式Ⅰ酸性化合物轉變成藥學上適用的鹽。
19.含有權利要求1～13中任一權項所述化合物的藥物。
20.含有權利要求1～13中任一權項所述化合物的抑制β-內醯胺酶的藥物。
21.權利要求19或20所述的藥物，該藥物另外還含有β-內醯胺類抗菌素。
22.權利要求21所述的藥物，含有青黴素類、頭孢菌素類、青黴烯類或碳雜青黴烯類作為β-內醯胺類抗菌素。
23.權利要求22所述的藥物，含有氧哌嗪青黴素、磺唑氨苄青黴素、氧咪苄青黴素、萘啶青黴素、青黴素G、青黴素V、羧苄青黴素、甲氧苯青黴素、苯氧丙基青黴素、羧噻吩青黴素、氨苄青黴素、羥氨苄青黴素、氮 脒青黴素，頭孢三嗪噻肟、頭孢噻甲羧肟、頭孢他美、Cefetamet pivoxil、頭孢氨噻、頭孢氨噻肟唑、頭孢去甲噻肟、頭孢氨呋肟、頭孢噻啶、頭孢菌素Ⅰ、頭孢唑啉、頭孢氨苄、頭孢噻吩、頭孢乙氰、頭孢羥唑、頭孢吡硫、頭孢環己烯、頭孢甘酸、頭孢匹羅、頭孢吡肟、亞胺培南或meropenem或它們之中一個藥學上適用的鹽。
24.權利要求22所述的藥物，含有頭孢三嗪噻肟或其一個藥學上適用的鹽。
25.權利要求21-24任一權項所述的藥物，作為組合物製劑同時一起、分開或按時間順序給藥用於抗菌治療。
26.應用權利要求1-13中任一權項所述化合物控制或預防疾病。
27.應用權利要求1-13中任一權項所述化合物控制或預防細菌感染。
28.應用權利要求1-13中任一權項所述化合物配製抗菌活性的藥物。
全文摘要
本發明是關於青黴烷類衍生物，特別是涉及具有上面通式的2β-鏈烯基-青黴烷類衍生物及其藥學上適用的鹽，這些化合物是優良的β-內醯胺酶抑制劑。它們可任意地與β-內醯胺類抗菌素並用，可用於預防或治療細菌感染。其中R
文檔編號A61P31/04GK1106408SQ9411578
公開日1995年8月9日 申請日期1994年8月23日 優先權日1993年8月24日
發明者C·胡什弗倫, H·裡希特, J·-L·施佩克林 申請人:霍夫曼-拉羅奇有限公司