氧化膦維生素d前體的製備方法

2023-06-19 18:10:16 2

專利名稱：：氧化膦維生素d前體的製備方法
技術領域：
：本公開大體上涉及氧化膦維生素D前體。更具體地，本公開涉及使用鹼性水溶液和相轉移催化劑用於去質子化，來替代金屬氫化物鹼，以製備氧化膦維生素D前體的方法。
背景技術：
：已知維生素D類似物如1a_氟-25-羥基-16-23E-二烯-26，27-雙高-20-表-膽骨化醇、25-二羥基-16-烯-23-炔-26，27-雙高-19-降-20-表膽骨化醇、1a，25-二羥基-18-降維生素D3、1a，25-二羥基-18，19-二降維生素D3、1a-氟_25_羥基膽骨化醇和1a_氟-25-羥基麥角骨化醇具有藥學活性，且可以用於治療各種病症如牛皮癬和腫瘤性的疾病。下列通式1的關鍵氧化膦化合物可以用於此類維生素D類似物的高效合成，並提供維生素的A環。已知通式1化合物的某些類型是上述藥學活性維生素D類似物合成中的重要中間產物(參見如EP公開第0808833號)。通式1化合物的剩餘類型可以通過修飾以用於上述方法，或可以用於製備其它維生素D類似物。
發明內容本發明提供了通式(1)化合物的製備方法(1)其中Ph為苯基，X1和X2均為氫，或X1和X2合併在一起為CH2，R1為保護基團，R2為氟、氫或OR3，其中R3為保護基團，且波浪線表示導致相鄰雙鍵為E或Z構型的鍵。所述方法包括使通式(2)的化合物與包含有機溶劑中的二苯基氧化膦、鹼性水溶液和相轉移催化劑的兩相反應混合物反應，以獲得通式1的化合物，a其中X、X2、R、R2和波浪線如上所述。本領域普通技術人員通過瀏覽以下詳細描述，可以明白其它方面和優點。雖然本方法可以有多種形式的實施方式，下述描述包括具體實施方式，應理解此公開是說明性的，且並非意圖將本發明限制為本文所述的具體實施方式。具體實施例方式本發明提供了用於製備通式1化合物("化合物1")的改進方法。該方法包括使用鹼性水溶液通過氧化膦來取代通式2化合物("化合物2")中的氯以獲得化合物l。化合物1和2的結構如下所示。化合物1為通式(1)的化合物(1)其中Ph為苯基，X1和X2均為氫，或X1和X2合併在一起為C^，R1為保護基團，R2為氟、氫或0R3，其中R3為保護基團，且波浪線表示導致相鄰雙鍵為E或Z構型的鍵。為了清楚起見，波浪線是以下兩種構型的簡略表達(Q)Ph2P(0)Ph2R丄—O.禾R1—〇':口因為化合物1可以用在製備維生素D類似物的多種合成途徑中，所以根據最終合成的需要，環碳和OW取代基和f之間的鍵可以為a或|3構型。美國專利第6，603，030號("'030專利")中已經描述了用於製備與化合物1相5似的化合物的現有方法。在'030專利中，與化合物2相似的化合物與二苯基氧化膦的鹽反應形成化合物1。在無水條件下，強鹼如金屬氫化物從二苯基氧化膦獲得質子，以形成在無水溶劑(如二甲基甲醯胺)中穩定的二苯基氧化膦的金屬鹽。金屬鹽隨後通過陰離子親核置換機制與化合物2的滷化物反應以形成化合物1。在本公開的方法中，兩相體系採用水和有機溶劑。如上所述，因為在'030專利方法中形成的此類型的鹽將會與水反應，所以其無法存在。相反地，化合物2的烷基滷化物與二苯基氧化膦之間的親核置換反應在有機相中發生，隨後通過締合有鹼性部分的相轉移催化劑(如四丁基氫氧化銨(Bu4N0H))的作用消除HC1分子，以形成化合物2。在此例中，鹼(Bu4N0H)可以由水相中氫氧化鉀和四丁基銨鹽如Bi^NBr間的反應形成，且其移動進入有機相。如本文所公開，使用包含有機溶劑中的二苯基氧化膦、鹼性水溶液和相轉移催化劑的兩相反應混合物，通過通式(2)的化合物2反應來製備通式1的化合物(化合物1)，其中X1、X2、R1、R2和波浪線如上所述。儘管不希望受理論的束縛，在公開的方法中，假定化合物2的烯丙基氯與二苯基氧化膦反應以形成五價磷的中間產物。參見如Moriarty等，Phosphorus,Sulfur,andSilicon,109-100:237-240(1996);Moriarty等，J.Am.Chem.Soc.，112:8575-8577(1990);和Moriarty等，J.Am.Chem.Soc.，113:9374-9376(1991)中對五價磷的化學的討論。隨後相轉移催化劑可以將氫氧根離子從水相轉移(chaperone)至有機相以與五價磷的中間產物反應並形成化合物2。參見如Rabinovitz等，Angew.Chem.Int.Ed.Engl.，25:960-970(1986)中對相轉移催化劑的討論。可以使用任何適合的反應溫度，且已經發現室溫反應條件在合理的時間內(如約2小時)產生結果。因此，優選的範圍包括約0t:至約4(rC、約1(TC至約3(TC和室溫(如約20。C至約25°C)。優選將水在其中具有極低溶解度的相對非極性溶劑用於有機相，如二氯甲烷、甲苯或苯。優選用於兩相反應混合物的有機溶劑是環保的。適合的實例包括二乙醚、甲氧苯醚或乙苯醚、甲丙醚、乙基乙烯基醚、滷代乙醚、苄醚、二丁醚、二丙醚、丁苯醚、丁基乙烯基醚、環己基乙烯基醚和叔丁基甲基醚。作為環保的有機溶劑，優選叔丁基甲基醚。用於水相的鹼性化合物可以為有機鹼或無機鹼。適合的無機鹼包括但不限於Li0H、Na0H、Cs(0H)、Ca(0H)2、Mg(0H)2、Al(0H)3和氫氧化鉀，其中優選氫氧化鉀。適合的有機鹼包括但不限於二乙基二甲基氫氧化銨、四甲基氫氧化銨(Me4N0H)、四乙基氫氧化銨(Et4N0H)和節基三甲基氫氧化銨(BnMe3冊H)，或任何四烷基氫氧化銨或四芳基氫氧化銨。反應在相轉移催化劑存在下進行。預期為四價鹽和冠醚。優選包括氯化物、溴化物、硫酸氫鹽、碘化物、銨鹽和轔鹽(phosphonium)的四價鹽。優選季銨鹽和轔鹽。季銨鹽包括但不限於下表1中確定的那些。優選三乙基氯化苄和四正丁基溴化表ltableseeoriginaldocumentpage7tableseeoriginaldocumentpage8轔鹽包括但不限於雙(三苯基亞正膦基)-氯化銨(bis(triphenyl-phosphoranilydene)-ammoniumchloride)、(1-十六烷基)三正丁基溴化轔、四正丁基溴化轔、四苯基溴化轔、四苯基氯化轔、四苯基六氟銻酸轔、四苯基碘化轔、四苯基四氟硼酸轔、(三苯甲基)三苯基氯化轔。可以如通過使用N-氯代琥珀醯亞胺，或甲磺醯氯/盧剔啶/氯化鋰的混合物，或三光氣氯化通式(3)的化合物來製備化合物2，formulaseeoriginaldocumentpage8其中X1、X2、R1、R2和波浪線如上所述。通過將化合物3的烯丙基醇氯化為化合物2的烯丙基氯化物以從化合物3獲得化合物2。此氯化在有機溶劑如己烷、二氯甲烷或二甲基甲醯胺中進行。對於每摩爾的化合物3，可以使用半(1/2)摩爾或更多摩爾的三光氣、二摩爾(2)或更多摩爾的N-氯代琥珀醯亞胺，或二摩爾(2)或更多摩爾的甲磺醯氯和四摩爾(4)或更多摩爾的氯化鋰的混合物作為氯源。應該包括至少2當量的有機鹼，優選無質子胺鹼如吡啶，或優選三乙胺。溫度不重要，且可以在-30°C和50°C範圍之間。優選0°C附近的溫度。已知化合物3的許多類型。參見，如Perlman等，Novelsynthesisof19_nor_vitaminDcompounds,TetrahedronLett.，32(52):7663-6(1991);Courtney等，AsymmetricsynthesisofakeyringAsynthonfor1a_hydroxy_19_norvitaminD，TetrahedronLett.，39(21):3363_3366(1998);Shiuey等，Totalsynthesisofla_fluoro_25_hydroxycholecalciferoland_ergocalciferol.，J.Org.Chem.55(1):243-7(1990);Reddy，Synthesisandactivityof3_epivitaminD3compoundsforuseintreatmentofdisordersinvolvingaberrantactivityofhyperproliferativeskin，parathyroid,andbonecells,WIP0PCTPublicationNo.W098/51663;Sotojima，Preparationofcyclohexylideneethanolderivativesasintermediatesforia_hydroxy_and1a，25-dihydroxyvitaminD3;JPKokaiNo.05279283;Baggiolini等，Stereoselectivetotalsynthesisof1a，25_dihydroxycholecalciferol，J.Am.Chem.Soc.，104(10):2945-8(1982)。通式3化合物的剩餘類型可以使用本領域已知的方法從這些已知的化合物製備。這種製備在本領域技術人員能力範圍內。在本發明的任何上述方法中，W可以為任何適合的保護基團。適合的保護基團的選擇在本領域技術人員能力範圍內。例如，適合的保護基團描述在Wuts等，Greene'sProtectiveGroupsinOrganicSynthesis,4thed.，(Wileylnterscience:Hoboken，NJ)2007中。羥基保護基團是指在化學反應期間，特別在酸或鹼水解期間，用於保護羥基基團(優選使得羥基基團很容易被恢復)的任何化合物。優選甲矽烷基保護基團，如叔丁基二甲基矽基("TBDMS"或"TBS")。f可以為氟、氫或受保護的羥基。受保護的羥基為其中氧與環結合且受保護基團保護的基團。如上所述，適合的保護基團的選擇在本領域技術人員能力範圍內。例如，適合的保護基團描述在Wuts等，Greene'sProtectiveGroupsinOrganicSynthesis,4thed.，(WileyInterscience:Hoboken，NJ)2007中。優選的受保護的羥基包括甲矽烷基保護的羥基，如TBS保護的羥基。TBS保護的羥基的使用導致R2為叔丁基二甲基矽氧基(tert-butyldimethylsilyloxide，TBDMS0)。對於本發明所用的任何化合物，R1和R2可以使用相同或不同的羥基保護基團。在優選的方法中，R1為TBS，且R2為氟或TB匿SO。在本發明的另一個優選的方法中，R1為TBS，R2為0R且R3為TBS。在另一個優選的方法中，W為TBS，且f為氟。在又一個優選的方法中，W為TBS，且f為氫。在本發明中，化合物1、2和3在順式或反式位置上可以分別具有P(0)(Ph)2、Cl和0H。在這些化合物的任何一個中，Ri和r2可以存在於其所連接的環己烷環的平面的上方或下方。二者可以均在上方，二者可以均在下方，或一個可以在上方且另一個可以在下方。實施例以下實施例用於說明而非意在限制本發明的範圍。實施例1:3S-(3a，513，Z)-2-2-2-亞甲基-雙(l，l-二甲乙基)二甲基-甲矽烷9苯基氧化膦的製備K翻漏觀.水formulaseeoriginaldocumentpage10在室溫下，將氫氧化鉀(1.0g，17.97mmol)溶於水中(0.5mL)，並隨後加入在叔丁基甲基醚(MTBE，40mL)中的作為相轉移催化劑的四正丁基溴化銨(TBAB，1.16g，3.59mmo1)和二苯基氧化膦(2.9g，14.37mmol，從氯代二苯基膦製備)的混合物。在攪拌15分鐘後，在5-10分鐘內，逐滴加入氯代化合物(Z)-(IS，5R)-1，5-雙_(叔丁基-二甲基-矽氧烷基)-3-(2-氯-亞乙基)-2-亞甲基-環己烷(5.0g，11.98mmo1)的MTBE(15mL)溶液。隨後將反應混合物在室溫下攪拌2小時。薄層色譜(TLC)僅顯示出少量的起始原料(5-10%)。反應產物用MTBE(50mL)和水(25mL)稀釋。層發生分離，且將有機層用水(25mL)和鹽水(25mL)清洗，用無水化2504乾燥，過濾並在真空下濃縮。粗產物(6.0g)通過柱色譜(EA:己烷)純化以得到2.5g(約50%)的所需要的氧化膦(HPLC純度為94%)。此物質通過柱色譜(EA:己烷)再純化以提供1.7g的純物質(1.7g，HPLC=96.04%)。通過^NMR和HPLC鑑定並驗證純度。將剩餘部分收集並加入到下一批次中。使用Me4N0H、Et4N0H和BnMe3N0H作為鹼分別替代氫氧化鉀也可獲得陽性結果。上述說明書僅用於清楚理解本發明，且不應將其理解為對本發明不必要的限制，因為在本發明範圍內的修改對本領域普通技術人員是顯而易見的。在整個申請文件中，除非另有說明，在所描述的方法包括步驟、組分或材料時，可以預期組合物也可以基本上由所述步驟、組分或原料的任意組合組成，或由所述步驟、組分或材料的任意組合組成。本文所公開的方法的實施或其單獨步驟的實施可以人工進行和/或在電器設備輔助下進行。雖然此處結合具體實施方式對方法進行了說明，但是本領域的普通技術人員將很容易明白可以使用與本方法起相關作用的其它方式。例如，除非另有說明，在不脫離本發明的範圍或精神下，各種步驟的順序可以改變。此外，一些單獨的步驟可以合併、省略或進一步分為附加的步驟。本文所引用的全部專利、出版物和參考文獻通過引用全部併入本文。在本公開與併入的專利、出版物和參考文獻之間發生衝突時，應優先根據本公開的記載。權利要求一種通式(1)化合物的製備方法，包括使用兩相反應混合物，使通式(2)的化合物與二苯基氧化膦反應以獲得通式1的化合物，所述兩相反應混合物包含有機溶劑中的二苯基氧化膦、鹼性水溶液和相轉移催化劑，其中Ph為苯基，X1和X2均為氫，或X1和X2合併在一起為CH2，R1為保護基團，R2為氟、氫或OR3，其中R3為保護基團，且波浪線表示導致相鄰雙鍵為E或Z構型的鍵。F2008800180416C00011.tif,F2008800180416C00012.tif2.如權利要求1所述的方法，其中所述R1為甲矽烷基保護基團。3.如權利要求2所述的方法，其中所述R1為叔丁基二甲基矽基。4.如前述任一項權利要求所述的方法，其中所述R2為氟。5.如權利要求1至3中任一項所述的方法，其中所述R2為叔丁基二甲基矽氧基。6.如權利要求1至3中任一項所述的方法，其中所述R2為氟或叔丁基二甲基矽氧基。7.如前述任一項權利要求所述的方法，其中所述X1和X2合併在一起為CH2。8.如前述任一項權利要求所述的方法，其中所述有機溶劑選自由二乙醚、甲氧苯醚、乙苯醚、甲丙醚、乙基乙烯基醚、滷代乙醚、苄醚、二丁醚、二丙醚、丁苯醚、丁基乙烯基醚、環己基乙烯基醚、叔丁基甲基醚和其混合物組成的組中。9.如前述任一項權利要求所述的方法，其中所述有機溶劑包括叔丁基甲基醚。10.如前述任一項權利要求所述的方法，其中所述鹼性水溶液包含無機鹼。11.如權利要求10所述的方法，其中所述無機鹼選自由氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化銫、氫氧化*丐、氫氧化鎂、氫氧化鋁、氫氧化鉀和其混合物組成的組中。12.如權利要求10所述的方法，其中所述無機鹼為氫氧化鉀。13.如權利要求1至9中任一項所述的方法，其中所述鹼性水溶液包含有機鹼。14.如權利要求13所述的方法，其中所述有機鹼選自由Me4N0H、Et4N0H、BnMe3N0H和其混合物組成的組中。15.如前述任一項權利要求所述的方法，其中所述相轉移催化劑包括一種或多種季銨formulaseeoriginaldocumentpage216.如權利要求15所述的方法，其中所述相轉移催化劑包括四正丁基溴化銨。17.如前述任一項權利要求所述的方法，其中所述反應在約0t:至約4(TC的溫度範圍下進行。18.如權利要求17所述的方法，其中所述反應在約l(TC至約3(TC的溫度範圍下進行。19.如權利要求18所述的方法，其中所述反應在室溫下進行。全文摘要本發明公開了一種通式(1)化合物(通式1的結構)的製備方法，該方法包括使用包含有機溶劑中的二苯基氧化膦、鹼性水溶液和相轉移催化劑的兩相反應混合物，使通式(2)的化合物(通式2的結構)與二苯基氧化膦反應以獲得通式(1)的化合物，其中Ph為苯基，X1和X2均為氫，或X1和X2合併在一起為CH2，R1為保護基團，R2為氟、氫或OR3，其中R3為保護基團，且波浪線表示導致相鄰雙鍵為E或Z構型的鍵。文檔編號C07F9/53GK101754971SQ200880018041公開日2010年6月23日申請日期2008年5月23日優先權日2007年5月30日發明者烏達·薩哈申請人:賽特克羅公司