作為crth2受體的配體的中氮茚衍生物的製作方法

2023-06-06 06:11:31 6

專利名稱：作為crth2受體的配體的中氮茚衍生物的製作方法
技術領域：
本發明涉及作為CRTH2受體(在2型T輔助細胞上表達的化學引誘 劑受體同源分子)的配體的一類中氮茚化合物，以及其在治療對CRTH2 受體活性的調節有響應的疾病中的用途，主要是在治療具有嚴重的炎症 要素的疾病中的用途。本發明還涉及該類配體中的新成員以及含有其的 藥物組合物。
背景技術：
已知肥大細胞通過釋放多種介質而在過敏反應和免疫反應中起重 要作用，所述介質例如組胺、白細胞三烯、細胞因子、前列腺素02等 (Boyce; Allergy Asthma Proc. ， 2004, 25， 27—30 )。前歹寸腺素D2 (PGD2)是在肥大細胞對過敏激發的響應中由環氧化酶對花生四烯酸的 作用而生成的主要代謝產物(Lewis et al; J. Immunol., 1982， 129， 1627-1631)。已表明，患有系統性肥大細胞增生病(Roberts; N. Engl. J. Med. ， 1980， 303, 1400-1404)、過敏性鼻炎(Naclerio et al; Am. Rev. Respir. Dis.， 1983， 128， 597-602; Brown et alj Arch. Otolarynol. Head Neck Surg. , 1987, 113, 179-183; Lebel et alj J. Allergy Clin. Immunol., 1988， 82, 869-877)、支氣管哮喘(Murray et al; N. Engl. J. Med. ， 1986， 315， 800-804; Liu et al; Am. Rev. Respir. Dis" 1990， 142， 126-132; Wenzel Et alj J. Allergy Clin. Immunol., 1991， 87， 540-548)和蕁麻療(Heavey et al; J. Allergy Clin. Immunol. ， 1986， 78， 458-461)的患者體內產生的PGD2增加。 PGD2通過兩種受體介導其作用，即PGD2 (或DP)受體(Boie et al; J. Biol. Chem. ， 1995， 270， 18910-18916)和在Th2 (或CRTH2 )上表達 的化學引誘劑受體同源分子(Nagataetal; J. Immunol., 1999， 162， 1278-1289; Powell; Prostaglandins Luekot. Essent. Fatty Acids， 2003， 69， 179-185 )。因此，已假定對抗PGD2在其受體上的作用的藥 劑可能對多種疾病狀況具有有益效果。已表明CRTH2受體在與過敏性炎症相關的細胞類型例如嗜鹼粒細 胞、嗜曙紅細胞和Th2型免疫輔助細胞上表達(Hirai et al; J. Exp. Med. ， 2001， 193， 255-261)。已表明CRTH2受體在這些類型的細胞中 介導PGD2介導的細胞遷移(Hirai et al; J. Exp. Med. ， 2001， 193， 255-261),還在接觸性皮炎模型中對嗜中性白細胞和嗜曙紅細胞的復原 起主要作用(Takeshita et al; Int. Immunol., 2004， 16， 974-959)。 雷馬曲班{(3R) -3- [ (4-氟苯基)磺醯基氨基]-1， 2， 3， 4-四氫-9H-呼唑 -9-丙酸}是一種對CRTH2受體和血栓烷A2受體的雙重拮抗劑，已顯示 出可減弱這些響應(Sugimoto etal; J. Pharmacol. Exp. Ther. ， 2003， 305， 347—352; Takeshita et al; op. "7.)。 已在小鼠和大鼠體內 證明了 PGD2在增強過敏性炎症和誘發炎症反應方面的可能。過表達PGD2 合酶的轉基因小鼠表現出因過敏激發引起的肺嗜曙紅細胞增多的增強 和Th2細胞因子水平的提高(Fujitani et al, J. Immunol., 2002， 168， 443-449)。此外，外源給予的CRTH2激動劑可增強敏化小鼠的過敏反應 (Spiketal; J. Immunol., 2005， 174， 3703-3708)。在外源施用CRTH2 激動劑的大鼠體內，引起了肺嗜曙紅細胞增多，但DP激動劑(BW 245C) 或TP激動劑(I-BOP)表現為無作用(SHirashi et al; J. Pharmacol. Exp Ther.， 2005， 312， 954-960)。這些觀察結果說明CRTH2拮抗劑可在治 療由PGD2介導的疾病中具有有用的性能。
除雷馬曲班之外，還記載了一些其他的CRTH2拮抗劑。實例包括 吲咮基乙酸類(WO2003/022813; W02003/066046; W02003/066047; W02003/097042; W02003/097598; WO2003/101961; W02003/101981; W02004/007451; W02004/078719; W02004/106302; W02005/019171; GB2407318; WO2005/040112; W02005/040114; W02005/044260);四氫 會啉類(EP1413306; EP1435356; WO2004/032848; WO2004/035543; WO2005/007094)以及苯基乙酸類(WO2004/058164; WO2004/089884; WO2004/089885; WO2005/018529)。
ES 421284涉及據稱是止痛劑和抗炎劑的中氮茚衍生物。US6645976 公開了作為sPLA2抑制劑的中氮茚。DE 2046904和GB 1174124也涉及 中氮茚衍生物。Malonne， H. et al. 戶力ar邁ac7 a/7d戶力ar鵬co/og7 Co邁邁M/c"/, 1998，《241—243、 Rosseels， G. et al. /.C力e瓜，1975， 7《579-584和Casagrande, C. et al. Far邁"o， 1971， 2《1059-1073提及了具有抗炎活性的中氮茚化合物。上述出版物中均 未暗示所公開的中氮茚化合物可能具有CRTH2活性或可用於治療由 PGD2介導的疾病或症狀。

發明內容
本發明提供一種式(I)的化合物或其鹽、N-氧化物、水合物或溶 劑合物
(1)
其中
Ri、 R2、 l和IU各自獨立地為氳、C廣C6烷基、全部或部分氟化的C廣" 烷基、卣素、-S(0)nR10、 -S02N(R10)2、 -N(R10)2、 -C (0) N (R10) 2、 -NR10C(0)R9、 -C02R10、 -C(0)R9、 -N02、 -CN或-ORu;
其中每個Rs獨立地為d-C6烷基、芳基、雜芳基；
Ru)獨立地為氫、C廣Ce烷基、芳基或雜芳基；
Ru為氫、d-"烷基、全部或部分氟化的C廣"烷基或基團-S02R10;
n為0、 1或2;
Rs為d-C6烷基、全部或部分氟化的C廣Cs烷基、C廣C6烯基、d-C6 炔基、任選取代的芳基或任選取代的雜芳基；
IU為氫、d-"烷基或者全部或部分氟化的d-。烷基；
117和Rs獨立地為氬或d-C6烷基，或者R7和Rs與它們所連接的原子 共同形成一個環烷基；並且
X為-CHR廣、-S(0)n-、 -C(O)-、-冊6302-或-302冊6-,其中n為O、 1或2。
為了避免不清楚，對中氮茚環體系使用的編號體系如下所示formula see original document page 8
本發明涉及的化合物(I)是CRTH2受體拮抗劑，但它們也可對其 他類前列腺素受體例如DP受體或血栓烷A2受體具有有益效果。前一段 落中提及的出版物涉及中氮茚類似物吲哚美辛，並記載了所公開的任一 化合物均具有本發明化合物的前述活性。
本發明的第二方面是一種包括與可藥用栽體或賦形劑混合的式(I ) 化合物或其鹽、N-氧化物、水合物或溶劑合物的藥用組合物。
本發明的第三方面是一種式(I)化合物或其鹽、N-氧化物、水合 物或溶劑合物在治療中的用途。
本發明的第四方面是一種式(I)化合物或其鹽、N-氧化物、水合 物或溶劑合物在製造用於治療下述疾病的藥物中的用途，在所述疾病中 CRTH2拮抗劑可預防、抑制或改善所述疾病的病狀和/或症狀。
本發明的第五方面是一種用於治療下述患者體內的疾病的方法，在 所述患者體內CRTH2拮抗劑可預防、抑制或改善所述疾病的病狀和/或 症狀，所述方法包括將治療有效量的式(I)化合物或其鹽、N-氧化物、 水合物或溶劑合物給藥至該患者。
具體實施例方式
具體而言，本發明涉及的化合物可用於治療與前列腺素D2 (PGD2) 或其一種或多種活性代謝產物的水平升高相關的疾病。
這樣的疾病的實例包括哮喘、鼻炎、過敏性氣道症候群、過敏性鼻 支氣管炎、支氣管炎、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、鼻息肉病、肉樣瘤病、 農民肺、纖維化肺、纖維嚢泡症、慢性咳嗽、結膜炎、特應性皮炎、阿耳 茨海默病、肌萎縮性側索硬化、AIDS痴呆複合徵、亨廷頓舞蹈病、額顳 葉痴呆、路易體痴呆、血管性痴呆、格-巴二氏症候群、慢性脫髓鞘性多 發性神經根性神經病、多灶性運動神經病、叢病、多發性硬化症、腦脊髓 炎、全腦炎、小腦變性和腦脊髓炎、CNS外傷、偏頭痛、中風、類風溼性 關節炎、強直性脊柱炎、白塞病(Behcet's disease)、粘液嚢炎、腕管症候群、炎症性腸病、克隆病、潰瘍性結腸炎、皮肌炎、埃勒斯-當洛綜合
徵(EDS)、纖維肌痛、肌盤膜痛、骨關節炎(0A)、骨壞死、牛皮痺性關節 炎、賴特症候群(反應性關節炎)、肉樣瘤病、膠原沉著病、斯耶格倫(氏) 症候群、軟組織病、斯提耳(氏)病、腱炎、結節性多動脈炎、韋格納肉芽 肺、肌炎(多發性肌炎皮肌炎)、痛風、動脈粥樣硬化、紅斑狼瘡、系統性 紅斑狼瘡(SLE)、 I型糖尿病、腎炎症候群、腎小球腎炎、急性和慢性腎 功能衰竭、嗜酸性粒細胞增多筋膜炎、高IgE症候群、膿毒症、敗血症性 休克、心臟缺血-再灌注損傷、移植後的同種異體移植物排斥和移植物抗 宿主病。
但是，本發明涉及的化合物主要對哞喘、慢性阻塞性肺疾病、鼻炎、 過敏性氣道症候群和過敏性鼻支氣管炎的治療很重要。
,語
本文中使用的a和b為整數的術語"(Ca-Cb)烷基"是指具有a至b 個碳原子的直鏈或支鏈的烷基基團。因此，例如當a為l而b為6時，該 術語包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁 基、正戊基和正己基。
本文中使用的a和b為整數的術語"全部或部分氟化的Ca-Cb烷基" 是指具有a至b個碳原子的直鏈或支鏈的烷基，其中氫原子全部被氟代替 (全部氟化)或其中 一些氫原子被氟代替(部分氟化)。該術語包括例如 -CF3、 -CHF2、 -CFH2和CF3CH2-。
本文中使用的a和b為整數的術語"(Ca-Cb)烯基"是指具有至少一個 雙鍵、具有a至b個碳原子的直鏈或支鏈的烯基部分，如果適用，所屬雙 鍵可為E或Z立體結構。該術語包括例如乙烯基、烯丙基、1-和2-丁烯 基和2-曱基-2-丙烯基。
本文中使用的a和b為整數的術語"Ca-Cb炔基"是指具有2至6個 碳原子並且還含有一個三鍵的直鏈或支鏈烴基團。該術語包括例如乙炔 基、1-和2-丙炔基、l-、 2-和3-丁炔基、1-、 2-、 3-和4-戊炔基、l-、 2-、 3-、 4-和5-己炔基、3-甲基-l-丁炔基和l-曱基-2-戊炔基。
本文中使用的術語"碳環"是指具有最高達16個環原子、且所述環 原子全部為碳的單環、二環或三環基團，包括芳基和環烷基。本文中使用的術語"環烷基"是指具有3-8個碳原子的單環飽和碳環 基團，包括例如環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基和環辛基。
本文中使用的未被限定的術語"芳基，，是指一個單環、雙環或三環的 碳環芳香基，並且包括具有兩個通過共價鍵直接連接的單環碳芳香環的基 團。這種基團的示例為苯基、聯苯基和萘基。
本文中使用的未被限定的術語"雜芳基"是指含有一個或多個選自S、 N和O的雜原子的單環、雙環或三環芳香基，並且包括具有通過一個共價 鍵直接連接的兩個這種單環或一個這樣的單環和一個單環芳香環的基團。 這種基團的示例為噻吩基、苯並噻吩基、呋喃基、苯並呋喃基、吡咯基、 咪唑基、苯並咪唑基、噻唑基、苯並噻唑基、異噻唑基、苯並異噻唑基、 吡唑基、噁唑基、苯並噁唑基、異噁唑基、苯並異噁唑基、異噻唑基、三 唑基、苯並三唑基、瘞二唑基、噁二唑基、吡啶基、峻嚷基、嘧咬基、噠 噢基、三嚷基、吲咮基和吲唑基。
本文中使用的未被限定的術語"雜環基"或"雜環"包括如上定義的 "雜芳基"，並且此外還表示含有一個或多個選自S、 N和0的雜原子的 單環、雙環或三環的非芳香基，還包括由含有一個或多個這樣的雜原子並 且與另一個這樣的基團或與一個單環碳環基團共價連接的單環非芳香基 組成的基團。這種基團的示例為吡咯基、呋喃基、噻吩基、哌咬基、咪唑 基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、噻二唑基、吡唑基、吡啶基、吡咯烷基、 嘧啶基、嗎淋基、哌溱基、吲咮基、喹啉基、嗎啉基、苯並吹喃基、吡喃 基、異噁唑基、苯並咪唑基、亞曱二氧基苯基、亞乙二氧基苯基、馬來醯 亞胺基和琥珀醯亞胺基。
除非在出現之處的上下文中特別指出，本文中任何部分使用的術語 "取代"是指用最高達四個相容的取代基取代，所述取代基各自獨立地可 為例如(C廣C6)烷基、環烷基、(d-Cs)烷氧基、羥基、羥基(C廣C6)烷基、 巰基、巰基(C廣C6)烷基、(C廣C6)烷硫基、苯基、具有5或6個環原子的單 環雜芳基、滷素(包括氟、溴和氯)、三氟曱基、三氟曱氧基、硝基、氰基
(-cn)、氧代、-cooh、 -coot -cora、 -S02Ra、 -C0NH2、 -SO2NH2、-conhra、
-S02NHRA、 -CONRARB、 -S02NRaRb、 -NH2、 -NHRa、 -NRaRb、 -OCONH2、 -OCONHRA 、 -OCONRARB、 -NHCORa、 -NHCOORa、 -NRbCOORa、 -NHS020Ra、 -NRbS02OH、 -NRbS02ORa、 -NHCONH2、 -NRAC0NH2、 -NHCONHR8、 -NRACONHRB、 -NHCONRY或-NRAC0NRY，其中RA和RB獨立地為一個(C廣C6)烷基、(C3-CJ環烷基、苯基或具有5或 6個環原子的單環的雜環基(後者的實例為嗎啉基、哌啶基、哌溱基、4-曱基哌溱基和四氫吡咯基)。"任選的取代基"可以是前述取代基的一種。
本文中使用的術語"鹽"包括鹼加成鹽、酸加成鹽和季鹽。本發明中 的酸性化合物可與鹼形成鹽，包括可藥用的鹽，所述的鹼例如鹼金屬氬氧 化物，例如氫氧化鈉和氫氧化鉀；鹼土金屬氫氧化物，例如氳氧化鉀、氳 氧化鋇和氫氧化鎂；或者所述鹼為有機鹼，例如N-甲基-D-葡糖胺、三鞋 曱基氨基曱烷膽鹼、L-精氨酸、L-賴氨酸、N-乙基哌啶、二苯曱胺等。具 體的與鹼形成的鹽包括千星青黴素、鈣、二醇胺、葡曱胺、乙醇胺、鉀、 普魯卡因、鈉、氨基丁三醇和鋅的鹽。鹼性的式(I)化合物可與無機酸和 有機酸形成鹽，包括可藥用的鹽，所述的無機酸例如氫卣酸，例如氫氯酸 或氫溴酸，硫酸、硝酸或磷酸等，所述的有機酸例如乙酸、酒石酸、琥珀 酸、富馬酸、馬來酸、蘋果酸、水楊酸、檸檬酸、曱磺酸、對甲苯磺酸、 苯甲酸、苯磺酸、穀氨酸、乳酸和扁桃酸等。
由於不對稱原子或轉動約束的存在可以一種或多種立體異構形式存 在的本發明化合物，可以每個手性中心為R或S立體構型的多種立體異構 體形式存在，或以每個手性軸為R或S立體構型的阻轉異構體形式存在。 本發明包括所有這些對映異構體和非對映異構體及其混合物。
本發明涉及的化合物(I)的藥物前體、例如酯的用途也是本發明的一 部分。"藥物前體"是指在體內可通過代謝作用(例如水解、還原或氧化) 轉化為式(I)化合物的化合物。例如式(I)化合物的酯類藥物前體可通過體 內的水解轉化成母體分子。合適的式(I)化合物的酯為例如乙酸酯、檸檬 酸酯、乳酸酯、酒石酸酯、丙二酸酯、草酸酯、水楊酸酯、丙酸酯、琥珀 酸酯、富馬酸酯、馬來酸酯、亞曱基-雙-p-羥基萘曱酸酯、龍膽酸酯、 羥乙基磺酸酯、二-對曱苯醯基酒石酸酯、曱磺酸酯、乙磺酸酯、苯磺酸 酯、對曱苯磺酸酯、環己基磺酸酯和套尼酸酯。酯類藥物前體的實例如 F. J. Leinweber, Drug Metab. Res. ， 1987， 18， 379中所述。本文中 提及式(I)化合物時還意指包括藥物前體形式。
為用於本發明中，目前在化合物(I)中優選以下結構特徵，這些特徵可以任何可相容的方式組合
優選地，Rb R2、 R3和R4為缺電子或吸電子取代基，並且可獨立地選 自例如氫、曱基、乙基、三氟曱基、氟、氯、溴、_N02、 -CN、 -S02R9、 -S02N (R10) 2、 -C(0)N(R10)2、 -NR10C(0)R9、 -C0^。和-C(0)R9,其中R9、 R10和Rn參照式 (I)以上定義。因此R,可選自例如曱基、乙基和苯基；FU可選自例如氫、 曱基、乙基和苯基；並且Ru可選自例如曱基、三氟甲基、乙基、苯基、 -S02H和-S02CH3。目前優選的是其中Rh R2、 R3和R4獨立地選自氫、氯、 氟、氰基、甲基、三氟曱基的化合物。通常，R2、 R3和R4中的兩個為 氫，而另兩個基團，例如IU和R3，獨立地選自氫、氯、氟、氰基、甲基 和三氟曱基。
R5可為例如曱基、乙基、正丙基或異丙基、三氟曱基、烯丙基、任選 取代的苯基或萘基;或者是具有5或6個環原子的任選取代的單環雜芳基， 例如任選取代的吡啶基、嘧咬基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、噁唑基或異 噁唑基或吡咯基；或者是具有8至10個環原子的任選取代的雙環雜芳基， 例如喹啉基、苯並噻唑基、吲咮基和苯並咪唑基。這種環體系中任選的取 代基可以是以上關於術語"取代"中列出的任何一種，例如氯、氟、三氟 曱基、甲基磺醯基、乙基磺醯基、氨基甲醯基、甲基氨基曱醯基、曱基氨 基磺醯基、乙基氨基磺醯基、曱基磺醯氨基、乙基磺醯氨基、嗎啉-l-基 磺醯基、哌啶-l-基磺醯基、哌嗪-l-基磺醯基、4-曱基哌溱-1-基磺醯基 和四氫吡咯-l-基磺醯基。
二價基團-X-可以是例如-CH廣、-CH (C廣C3烷基)-、-S-、 -S (0) -、 -SO廣、 -C(O)-、 -NHSO廣或-S02NH-。目前優選的-X-是-S-、 -S02-、 -CH2-或-C (0)-。
IU可以是例如氫、曱基、乙基或三氟曱基。目前優選的Re為曱基。
R 和Rs可以都為氫，或者R7和R8中的一個可以是例如曱基而另一個 是氫，或者R7和Rs與它們連接的碳原子一起形成例如一個環丙基、環戊 基或環己基環。目前優選的是R7和Rs都為氬。
連接在-C(R7) (R8)-上的羧酸基團可以被酯化成在體內水解釋放羧酸 的酯，並且這種情況下，該化合物是式(I)化合物的一種酯類藥物前體。
在本發明涉及的化合物的一個具體亞類中，R" R2、 R3和R4獨立地選 自氫、氯、氟、氰基、曱基和三氟甲基；X為-S-、 -S02-、 -CH2-或-C(0)-; R5是任選取代的苯基或任選取代的雜芳基，例如任選取代的喹啉基或苯並噻唑基；IU是甲基；並且R7和Rs是氫。在該亞類中，當R5是任選取代的 苯基或雜芳基時，可存在一個或兩個取代基，所述取代基獨立地選自氯、 氟、曱基磺醯基、乙基磺醯基、氨基曱醯基、曱基氨基曱醯基、曱基氨基 磺醯基、乙基氨基磺醯基、曱基磺醯基氨基、乙基磺醯基氨基、嗎啉-l-基磺醯基、哌啶-l-基磺醯基、哌溱-l-基磺醯基、4-曱基哌溱-1-基磺醯 基和四氫吡咯-l-基磺醯基。
本發明化合物的具體實例包括本文中的實施例的化合物。 逸合參
如上提及，本發明的化合物是CRTH2受體拮抗劑，並且在治療從這種 調控中受益的疾病中是有用的。這種疾病的實例如上所述，包括哮喘、鼻 炎、過敏性氣道症候群和過敏性鼻支氣管炎。
應理解對於任何具體患者的特定劑量水平取決於多種因素，包括所採 用的特定化合物的活性、年齡、體重、健康狀況、性別、飲食、給藥時間、 給藥途徑、排洩率、藥物並用和治療的具體疾病的嚴重程度。最佳的劑量 水平和用藥頻率將按醫藥領域中的要求通過臨床試驗確定。通常，以單次 劑量或分次劑量的形式的每日劑量的範圍應在每千克哺乳動物體重約 0. OOlmg至約100mg的範圍內，常常為每千克0. Olmg至約50mg,例如每 千克O. l至10mg。另一方面，某些情況下可能需要使用超出這些限定的 劑量。
可製備本發明的化合物，用於以符合其藥代動力學特性的任何途徑給 藥。口服給藥的組合物可以是片劑、膠嚢、粉劑、顆粒劑、錠劑、液體或 凝膠製劑的形式，例如口服的、外用的或無菌注射溶液或懸浮液。用於口 服給藥的片劑和膠嚢可以是單位劑量形式，並且可含有常規的賦形劑，例 如粘合劑，例如糖漿、阿拉伯膠、明膠、山梨醇、黃蓍膠或聚乙烯吡咯烷 酮；填料，例如乳糖、糖、玉米澱粉、磷酸鉤、山梨醇或甘氨酸；壓片潤 滑劑，例如硬脂酸鎂、滑石、聚乙二醇或二氧化矽；崩解劑，例如馬鈴薯 澱粉或可接受的溼潤劑，例如月桂基硫酸鈉。可根據普通醫藥實踐中公知 的方法將片劑包衣。口服的液體製劑可以是例如水性或油性懸浮劑、溶液 劑、乳劑、糖漿劑或酏劑的形式，或可以使用前用水或其它合適的載體復 溶的乾燥產品的形式存在。這種液體製劑可含有常規的添加劑，如懸浮劑，例如山梨醇、糖漿、曱基纖維素、葡萄糖漿、明膠、氫化的可食用脂肪； 乳化劑，例如卵磷脂、失水山梨醇單油酸酯或阿拉伯膠；非水載體(可包 括食用油)，例如杏仁油、分餾椰子油、油性酯，如甘油、丙二醇或乙醇； 防腐劑，例如對羥基苯曱酸曱酯或對羥基苯曱酸丙酯或山梨酸，如果需要， 還有常規的調味劑或著色劑。
為用於皮膚的外用，該藥物可被製成乳膏劑、洗劑或油膏劑。可用作 藥物的乳膏劑或油膏劑是本領域公知的常規製劑，例如在藥劑學的標準教 科書如英國藥典中描述的製劑。
該藥物還可被製成吸入劑，例如作為鼻腔噴霧劑，或乾燥的粉劑或氣 霧劑。為用於吸入法遞送，所述活性化合物優選是微粒的形式。其可通過 多種方法製備，包括噴霧乾燥、冷凍乾燥和微粉化。氣霧劑的產生可通過 使用例如壓力驅動的噴霧器或超聲噴霧器實現，優選使用推進劑驅動的計 量氣霧劑，或無推進劑地將來自例如吸入劑膠嚢或者其它"乾燥粉劑"遞 送體系中的微粒化的活性化合物給藥。
活性成分還可通過無菌的介質以不經腸胃的方式給藥。根據所使用的 載體和濃度，藥物可懸浮或溶解在載體中。有利地，還可將佐劑，如局部 麻醉劑、防腐劑和緩衝劑溶解在載體中。
可將其它化合物與本發明的式[l]化合物結合用於預防和治療前列腺 素介導的疾病。因此，本發明還涉及用於預防和治療PGD2介導的疾病的 藥物組合物，其包括一種治療有效量的本發明式[I]化合物和一種或多種 其它治療劑。用於與式[I ]化合物進行聯合治療的合適的治療劑包括但不 限於(l)皮質激素，如氟地松、環索奈德或布地奈德；(2) p2-腎上腺素 受體激動劑，如沙美特羅、茚達特羅(indacaterol)或福莫特羅 (formeterol); (3) 白細胞三烯調節劑(leukotriene modulator),例如 白細胞三烯拮抗劑，如孟魯司特(montelukast)、扎魯司特(zaf irulast) 或普侖司特(pranlukast)或白細胞三烯生物合成抑制劑，如棄白通 (Zileuton)或BAY-1005; (4)抗膽鹼能藥物，例如毒萆鹼-3 (M3)受體拮 抗劑，如噻託溴銨；(5)磷酸二酯酶-IV(PDE-IV)抑制劑，如羅氟司特 (roflumi last)或西洛司特(cilomilast); (6)抗組胺劑，例如選擇性組 胺-1 (HI)受體拮抗劑，如曱美芳銨(fexofenadine),西替利嗪 (citirizine)、氯雷他定(loratidine)或阿司咪峻(astemizole); (7)鎮咳藥，如可待因或右美沙芬；(8)非選擇性C0X-l/C0X-2抑制劑，如布洛 芬或酮基布洛芬；(9) C0X-2抑制劑，如塞來考昔和羅非考昔；(10)VLA-4 拮抗劑，如W097/03094和W097/02289所描迷的；(11) TACE抑制劑和 TNF-a抑制劑，例如抗TNF單克隆抗體，如Remicade和CDP-870和TNF 受體免疫球蛋白分子，如Enbrel; (12)基質金屬蛋白酶的抑制劑，例如 MMP 12; (13)人中性白細胞彈性蛋白酶抑制劑，如W02005/026124、 W02003/053930和W006/082412所描述的;(14) A2a激動劑，如EP1052264 和EP1241176中所描述的；(15) A2b拮抗劑，如W02002/42298所描述的； (16)趨化因子受體功能的調節劑，例如CCR3和CCR8的拮抗劑；(17)調 控其它前列腺素受體作用的化合物，例如DP受體拮抗劑或血栓素A2拮抗 劑；以及(18)調控Th2功能的藥劑，例如PPAR激動劑。
本發明的化合物與第二種活性成分的重量比可以改變，並取決於 每種成分的有效劑量。通常使用每種成分的有效劑量。
合成方法
技術領域：
本發明還涉及製備本發明化合物的方法。
本發明的式(I)化合物可根據以下路線和實施例的步驟，使用合適 的原料製備，並通過以下具體的實施例進一步舉例說明。此外，通過^:用 本文中包括的公開內容描述的步驟，本領域普通技術人員可容易地製備本 發明要求保護的其他化合物。但是，實施例中說明的化合物不應被解讀為 本發明的唯一種類。實施例進一步地說明了製備本發明化合物的細節。本 領域技術人員將容易地理解，以下製備步驟中使用的條件和方法的已知變 型可用於製備這些化合物。
本發明的式(I)化合物可以其可藥用的鹽的形式^c分離，例如前文 中所描述的鹽。與所分離出的鹽對應的游離酸形式可通過使用 一種合適的 酸、例如乙酸和氫氯酸酸化，並將釋放的游離酸萃取到有機溶劑中，然後 再蒸發的方法產生。以這種方式分離的游離酸形式還可通過將其溶解在一 種有機溶劑中，然後加入合適的鹼，隨後進行蒸發、沉澱或結晶的方法被 轉化成另一種可藥用的鹽。
為避免用於製備本發明式(I)化合物的中間體中的反應活性官能團 (例如羥基、氨基、硫代或羧基)不希望地參與能夠形成式(I)化合物的反應，有必要保護所述反應活性官能團。可使用常規的保護基，例如T. W. Greene和P. G. M. Wuts在"Protective groups in organic chemistry" John Wiley and Sons, 1999中描述的保護基。
其中X為-S0廣基團(碸)的式(I)化合物由式(I-a)的化合物 代表。其中r按式(I)中R5的定義並且Rb按對Re的定義的式(I-a) 化合物可通過方案1中列出的途徑製備。
('-a) 一 (m-a>
方案1
式(I-a)化合物可由其中！T和Rb定義如上並且r為一個低級烷 基的式(n-a)化合物在本領域技術人員熟悉的標準條件下通過酯基 團的水解來製備。例如，通過用金屬氫氧化物例如氫氧化鋰在極性質 子溶劑例如醇、優選曱醇中，在水的存在下進行處理。該反應可在0
x:至該溶劑的回流溫度之間的溫度下進行，優選在室溫下進行。
式(n-a)化合物可由其中Ra、 Rb和IT定義如上的式(m-a)化 合物通過在惰性溶劑例如曱苯中用三苯膦和碘在室溫和該溶劑的回流 溫度之間的溫度下、優選在70-90C下進行還原(脫羥基化)而製備。
式(m-a)化合物可由其中Ra、 W和r定義如上的式(IV-a)化合物通過在極性溶劑例如醇/水混合物、如甲醇/水混合物中用還原劑
例如硼氫化物、特別是硼氫化鈉進行處理而製備。該反應在低於2ox: 的溫度、優選在-4ox:下進行。
式(IV-a )化合物可由其中IT和Rb定義如上的式(V-a)化合物 通過使用式(vm)化合物處理而製備；
o 闊
其中1T定義如上並且LG代表一個離去基團，特別是囟素。當LG 為氯並且r為曱基時，式(雨)代表市售的氯代氧代乙酸曱酯。該反
應在非質子溶劑例如四氫呋喃中在o至50x:、優選2(rc的溫度下進行。
式(Vffl)化合物是市售物質或可通過已知方法製備。
式(V-a)化合物可由其中ir定義如上的式(VI-a)化合物通過 用式(DO化合物處理而製備；
o
(IX)
其中Rb定義如上。該反應在適合的鹼例如金屬碳酸鹽、如碳酸鉀
存在下，在適合的溶劑如丙酮或曱基乙基酮中，在2ox:至該溶劑的回
流溫度之間的溫度下、優選在回流溫度下進4亍。式(DO化合物是已
知的或者可由已知化合物通過本領域技術人員已知的方法製備。
式(VI-a)化合物可由式(VH-a)化合物通過用式(X)化合物進 行處理而製備；
a9 _ + R—導-0他
o
(X)
其中r定義如上。該反應在極性溶劑例如丁醇中，在鹼例如乙酸
鈉的存在下，在20。C至該溶劑的回流溫度之間的溫度下、優選在50
至80x:的溫度下進行。式(vn-a)和(x)的化合物是文獻中已知的 或可通過已知方法由已知化合物製備。
其中X為-S-基團(硫醚)的式(I)化合物由式(I-b)代表。其 中r和Rb定義按上述式(I)中對R5和I^的定義的式(I-b)化合物可通過方案2中列出的途徑製備。
方案2formula see original document page 18
式(i-b)化合物可由其中ir和Rb定義如上並且r為烷基的式(n
-b)化合物使用上述由式(n-a)化合物製備式(I-a)化合物的方法
(方案i)製備。式(II-b)化合物可由其中Rb定義如上並且ir為烷
基的式(m-b)化合物通過用式(XI)的二硫化物處理而製備；
formula see original document page 18
(X!)
該反應在極性質子溶劑中、特別是醇例如乙醇中在該溶劑的回流
溫度下進行。式(XI)化合物是市售的或者是已知化合物或者可用文
獻中記栽的方法容易地從已知化合物製備。或者可使用氧硫基卣代替
二硫化物[XI]。
式(m-b)化合物可由其中Rb定義如上的式(IV-b)化合物通過 與式(xn)化合物反應而製備；
formula see original document page 18
(xii)
其中Rc定義如上並且LG是一個離去基團，例如卣素，特別是氯、 溴或碘原子。該反應在非質子溶劑例如二噁烷中，在弗瑞德-克來福特 催化劑例如三氯化鋁的存在下，在室溫和該溶劑的回流溫度之間的溫度下、優選在201C下進行。
或者，式(m-b)化合物可由其中Rb定義如上的式(IV-b)化合 物在適合的催化劑例如青銅(copper bronze)或銅粉的存在下通過與
式(xm )化合物反應而製備。通式(xin )化合物是市售的或者可通 過本領域技術人員熟知的方法製備。
(xm)
式(IV-b)化合物是本領域中已知的，例如已知於Hollan et al. J. Chem. Soc. 1955， 1657-1660中。
使用方案2中列出的途徑，式(I-a)化合物可由式(n-b)化 合物經由式(n-a)或(I-b)化合物通過氧化/酯水解製備。
其中X為-C(0)-基團(羰基)的式(I )化合物由式(I-c)代表。 其中！T和Rb定義按上述對RS和W的定義的式(I-c)化合物可通過 方案3中列出的途徑製備。
方案3
式(I-c)化合物可由式(VI-c)化合物通過使用上述(方案1) 由式(VI-a)化合物製備式(I-a)化合物的方法經過多個步驟製備， 其中Ra、 W和IT定義如上。
式(VI-c )化合物是已知化合物或者可由已知化合物通過本領域技術人員熟悉的方法製備。
其中X為-CH廣基團的式(I)化合物由式(I-d)代表。其中Ra 和Rb定義按上述對W和R'的定義的式(I-d)化合物可通過方案4中 列出的途徑製備。
(川-b) (1KI) (W》
方案4
式(I-d)化合物可由其中Ra、 W和ir定義如上的式(n-d)化
合物通過使用上述由式(n-a)化合物製備式(I-a)化合物的方法
(方案i)製備。式(n-d)化合物可方便地通過與其中ir定義如上
的通式(XIV)化合物在酸性還原性條件下——例如三氟乙酸和三乙
基甲矽烷的混合物的條件下的——反應而製備。
o
H人Ra
通式(XIV)化合物是市售的或者可通過本領域技術人員熟知的
方法製備。 生物學方法
技術領域：
本發明的化合物可4吏用以下生物學試驗方法測試，以確定其從CRTH2 受體中取代PGD2的能力，以及在整個細胞系統中對抗PGD2對的CRTH2受 體的功能作用的能力。
放射配體結合檢測
受體結合檢測在終體積為200jiL的結合緩沖液[IO mM BES (pH 7. 4), 1 mM EDTA， 10 mM二氯化錳，0.01% BSA]和lnM [3H] -PGD2 (Amersham Biosciences UK Ltd)中進行。向含有恆量DMSO (1體積％)的檢測緩衝液 中加入配體。總結合情況使用含1體積。/。匿S0的檢測緩衝液確定，非特異性結合情況使用10jiM未標記的PGD2 (Sigma)確定。表達CRTH2受體的 人胚腎(HEK)細胞膜(3. 5 jig)用1. 5 mg麥胚凝集素SPA珠和lnM[3H]-PGD2 (Amersham Biosciences UK Ltd)培養，並將混合物在室溫下培養3小時。 結合的[3H]-PGD2使用Microbeta TRILUX液體閃爍計數器(Perkin Elmer) 檢測。化合物的IC5。值使用半對數的化合物稀釋系列通過兩次6點劑量響 應曲線確定。IC5。的計算使用Excel和XLf it (Microsoft)進行，並且該值 用於通過Cheng-Prusoff方程確定受試化合物的Ki值。
功能檢測 GTPYS檢測
GTPyS檢測在終體積為200mL的檢測緩衝液(20mM HEPES pH 7. 4， 10mM MgCl2， lOOmM NaCl， 10jig/mL皂角甙)中進行。保持鹿S0濃度恆定在1 體積％。 301C下，在加入PGD2(終濃度30nM)和GTP(終濃度10jiM)之前，將 表達CRTH2受體的人胚腎(HEK)細胞膜(3. 5 jig)與化合物一起培養15分 鍾。然後將檢測溶液在30。C下培養30分鐘，然後加入["S]-GTPyS(終濃 度O. lnM)。然後將檢測板振蕩，並在30t:下培養5分鐘。最後加入SPA 珠(Amersham Biosciences, UK)使其終濃度為1. 5mg/孔，並將板在30匸 下振蕩並培養30分鐘。在301C下將密封的板於1000g下離心10min，用 Microbeta閃爍計數器(Perkin Elmer)檢測結合的[35S]-GTPyS。化合物的 ICs。值使用半對數的化合物稀釋系列通過兩次6點劑量響應曲線確定。IC5。 的計算使用Excel和XLf it (Microsoft)進行，並且該值用於通過 Cheng-Prusoff方程確定受試化合物的Ki值。
鉤動員檢測
檢測前24小時，將共表達CRTH2受體和G蛋白Gal6的穩定的CH0-K1 細胞接種(每孔中40， 000個細胞，接種在鋪板體積為75fil的1%胎牛血清 補充的F-12 Hams中)於用膠原塗覆的96孔板上。然後向細胞中加入含有 終濃度為5mM丙磺舒的螢光成像平板計數儀(fluorescence-imaging plate reader, FLIPR)釣試劑盒的染料(Calcium 3試劑盒,Molecular Devices Ltd),並在37*€下、5 %C02氣氛中培養1小時。由PGD2在CRTH2 受體上引起的細胞內鈣動員所導致的螢光發射由FLEXstation臺式掃描與整合的流體轉移工作站(Molecular Devices Ltd)確定。為檢測拮抗劑 並確定化合物的IC5。，將化合物以不同的濃度與加入的細胞在37匸下、 5。/。C02中預溫育15分鐘，然後以ECs。值加入激動劑。化合物和激動劑加入 含有20mM HEPES和0. 1 % BSA的Hanks平衡鹽溶液中。每一個孔的分數 (fractional)響應值通過從峰值響應中減去基線響應而計算出。結果通過 使用Excel和XLf it (Microsoft)計算相同的三個孔的均值得到。
嗜曙紅性趨藥性(Eosinophil Chemotaxis)檢觀'J 嗜曙紅性趨藥性檢測在從新鮮收集的血液中分離出嗜曙紅細胞後立
的Accuspin管(與所有其它試劑相同，來自Sigma)中，於800g下旋轉15 分鐘(解除制動)。含有粒細胞的沉澱物(pellet)於20mL 6%葡聚糖中重 懸，然後用PBS注滿至50mL。將管倒置3-4次並靜置沉澱45分鐘。收集 上清液並在800g下離心IO分鐘。所得的沉澱物重懸於2mL的PBS中，然 後重懸於24mL無菌水中。然後，剩餘的血紅細胞通過加入8mL 3. 5%NaCl 裂解，將該懸浮物於800g下離心IO分鐘。將沉澱物重懸於lmL電泳緩衝 液(含有0. 5%BSA和2mM EDTA的PBS)中，並用血球細胞計數器計數粒細 胞。800g下再次離心細胞懸浮液10分鐘，並將粒細胞沉澱物按每5千萬 個細胞50jiL緩衝液的量重懸。加入等體積的Mi 1 tenyi CD16珠(Mi 1 tenyi Biotec, Germany),將珠與細胞在4T下培養30分鐘。按每1千萬個細 胞使用1-2mL緩沖液的量洗滌粒細胞/珠懸浮液，離心並重懸於500jiL緩 衝液中。將細胞/珠懸浮液上樣至Miltenyi柱。使細胞進入柱，然後用 30mL緩沖液洗脫未標記(陰性)的級分(嗜曙紅細胞)。
趨藥性檢測在一次性的96孔小室(Neuoroprobe)中進行。將化學趨化 劑和對照溶液置於小室下部的適當孔中(29juL，於含有O. 5% BSA和2mM EDTA的PBS中)，並將成型膜(framed membrane)放置好。將25jiL細胞懸 浮液移液至位於每個填滿的下部孔(每25jiL中含有200， OOO個細胞)之上 的膜上，並將所述小室在371C下培養2小時。培養後，將剩餘的細胞從 膜上吸出，並將板在2000rpm下離心10分鐘。然後除去膜，從每個孔中 吸出上清液，並將板在-80X:至少冷凍30分鐘。融化後，將2(VL準備好 的Cyquant試劑(Cyquant cell proliferation kit, Invitrogen)加入每個孔中。通過使用一種適當設置的孔板計數器(Victor V， Perkin Elmer)測量螢光。
實施例
現參照以下實施例描述本發明。
4 NMR譜圖在室溫下使用含有三線共振5mm探針光鐠儀的Varian Unity Inova (400匪z)光鐠儀記錄。化學位移表示為相對於四曱基矽烷的 ppm。使用以下縮寫br s-寬單峰，s =單峰，d =雙峰，dd =雙重雙峰， t =三重峰，q =四重峰，m =多重峰。
為確定保留時間和相關質量離子而進行的質譜(LCMS)實驗通過以下 方法進4亍
方法A:在帶有陽離子電噴霧和單一波長UV 254nm檢測器的 Micromass Platform LCT光譜儀上進行實驗，使用Higgins Clipeus C18 5 jim 100x3.0 mm柱和2mL/分鐘的流速。最初一分鐘的初始溶劑體系是 95%含有0. 1 %曱酸的水(溶劑A )和5%含有0. 1 %曱酸的乙腈(溶劑B ), 然後在接下來的14分鐘內梯度升高至5%溶劑A和95%溶劑B。最終的溶 劑體系再保持恆定2分鐘。
方法B:在帶有陽離子和陰離子電噴霧和ELS/二極體陣列檢測器的 Micromass Platform LC光譜儀上進行實驗，使用Phe,enex Luna C18 (2) 30 x 4. 6 mm柱和2mL/分鐘的流速。最初0. 50分鐘的溶劑體系是95%溶劑 A和5%溶劑B，然後在接下來的4分鐘內梯度升高至5%溶劑A和95%溶劑 B。最終的溶劑體系再保持恆定0. 50分鐘。
微波實驗使用一臺Personal Chemistry Smith SynthesizerTM進行， 其使用單模諧振器和動態場調諧(dynamic field tuning),兩者都具有 再現性和可控性。可達到40-250lC的溫度，並可達到最高達20bar的壓 力。該處理器可4吏用兩種小瓶，0. 5-2. 0 mL的和2. 0-5. 0 mL的。
反相製備型HPLC純化使用置於長度為10cm、內徑為2cm的柱中的 Genesis 7微米C-18鍵合二氧化矽固定相進行。使用的流動相是乙腈和 水的混合物(兩者都用0. 1。/。v/v三氟乙酸緩衝)，流速為10mL每分鐘， 典型的梯度為30至40分鐘內有機改性劑從40 %逐漸升高至90%。將含有 所需產物的級分(由LC-MS分析確認)混合，通過蒸發除去有機成分，將剩餘的水相部分凍幹以得到終產物。
實施例1 [l-(4-曱磺醯基苯基硫基)-2-曱基中氮茚-3-基]乙酸
製備la: 2-曱基中氮茚
將1-氯代丙-2-酮(32邁L) 、 2-曱基吡啶(40mL)和丙酮(40mL)的混
合物加熱回流2小時。將混合物冷卻至室溫，通過過濾收集所得沉澱
物並用二氯曱烷洗滌。將沉澱物溶於水中(480mL)，用碳酸氫鈉(36g)
處理並在大氣壓下蒸餾。將餾出物用乙醚萃取，將合併的萃取物用飽
和氯化鈉水溶液洗滌，並用硫酸鎂乾燥。在減壓下除去溶劑，獲得黃
色/棕色固體狀的標題化合物7. 6g。
，H NMR (CDC13): S 2.30 <s， 3H), 6.25 (5 1H)， 6.35 (t， J = 6.7 Hz, 1H), 6.60 (t， J = 7,6 Hz， 1H)， 7.10 (s， f H), 7.25 (d, J = 6.7 Hz 1H)， 7.80 (d， J = 6.7 Hz, 1H).
製備2b: (2-曱基中氮茚-3-基)乙酸乙酯
將2-甲基中氮茚(14g)、碘代乙酸乙酯(15mL)、三氯化鋁(0. 69g ) 和1，4-二噁烷(100mL)的混合物在室溫下攪拌5天。將該混合物用 水稀釋，用二氯曱烷萃取，將合併的萃取物用硫酸鎂乾燥。減壓下去 除溶劑，將剩餘物通過柱色譜法用矽膠純化，用環己烷和二氯甲烷的 混合物(體積比9: 1至6: 1 )洗脫，獲得黃色固體狀的標題化合物8. 5g。 ，H NMR (CDCI3): 5 1.20 J = 7.1 Hz, 3H)， 2.30 (s， 3H), 3.肪(S, 2H), 4.10 (q' J = 7.1 H; 2H)， 6-30《br s， 1H>, 6.50 (t, J - 6.1 Hz, 1H), 6.65 (m， 1H), 7.30 (d, J - 8.8 Hz' 1H)'7,85(m，1H).
MS: ESI(+ve)(方法B ) : 218 (M+H)+，保留時間3.8min。
製備lc: [1-(4-曱磺醯基苯基硫基)-2-甲基中氮茚-3-基]乙酸
乙酯
將(2-甲基中氮茚-3-基)乙酸乙酯(0. 17g)、雙[4-(曱基磺醯基)苯基]二硫化物(1. 16g)、碘(單一晶體)和乙醇(5. OmL)的混合 物加熱回流16小時。減壓下去除溶劑，將剩餘物通過柱色鐠法用矽 膠純化，用二氯曱烷和乙酸乙酯的混合物洗脫，獲得標題化合物0. 2g。 MS: ESI(+ve)(方法B ) : 404 (M+H)+，保留時間3.9min。
製備Id: [1-(4-曱磺醯基苯基硫基)-2-曱基中氮茚-3-基]乙酸
將[l-(4-甲磺醯基苯基硫基)-2-曱基中氮茚-3-基]乙酸乙酯
(0. 20g)、曱醇(1. 5mL)、氫氧化鋰(0. 08g )和水(0. 5mL )的溶
液在室溫下攪拌90分鐘。將該混合物用1. OM的鹽酸稀釋並用二氯曱
烷萃取。將合併的萃取物用硫酸鎂乾燥，並在減壓下去除溶劑。將剩
餘物通過柱色語法用矽膠純化，用環己烷和丙酮的混合物洗脫，獲得
標題化合物0. lg。
MS: ESI(+ve)(方法A ) : 376 (M+H)+,保留時間9.9min。
1H NMR (CDCIa): 5 2.25 (s， 3H), 3.00 (s， 3H), 4.00 (s,.2H), 6.70~6.75 (m， 1H)， 6.肪-
6.90 (m' 1H>, 7.00-7.05 (m, 2H), 7.50 <m， 1H)， 7.65"7.70 (m， 2H), 7.95 (m, 1H).
實施例2: [1-(4-氯代苯磺醯基)-2-曱基中氮茚-3-基]乙酸
製備2a: 2-(4-氯代苯磺醯基曱基)吡啶
將4-氯代苯亞磺酸(3. Og ) 、 2-氯曱基氯化吡啶鑰(2. 5g )、乙 酸鈉(1. 5g)和正丁醇(10mL)的混合物在60匸加熱17小時。將該 混合物冷卻至室溫，用飽和碳酸氫鈉水溶液稀釋並用二氯曱烷萃取。 將合併的萃取物用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用硫酸鎂乾燥並在減壓下
去除溶劑。將剩餘物通過柱色語法用矽膠純化，用二氯曱烷和乙酸乙 酯的混合物洗脫，獲得白色固體狀的標題化合物2. 7g。
MS: ESI(+ve)(方法B ) : 268 (M+H)+,保留時間2.6min。製備2b: l-(4-氯代苯磺醯基)-2-曱基中氮茚
將l-溴-2，2-二曱氧基丙烷(0. 50mL) 、 丁-2-酮(10mL)和濃鹽 酸(0. 16mL)的混合物在室溫下攪拌2小時。將該混合物用碳酸鉀 (0. 5g)處理，然後用2-(4-氯代苯磺醯基曱基)吡啶(0. 5g)處理， 然後加熱回流17小時。將該混合物過濾並將濾液在減壓下濃縮。將剩 餘物與戊烷一起研磨，獲得棕色固體狀的標題化合物0. 57g。
MS: ESI(+ve)(方法B ) : 306 (M+H)+，保留時間3.6min。
製備2c: [1_(4-氯代苯磺醯基)-2-甲基中氮茚-3-基]氧代乙酸曱
酯
將OlC的l-(4-氯代苯磺醯基)-2-曱基中氮茚(0. 38g)的四氫呋 喃溶液用氯代氧代乙酸甲酯(0. llmL)處理，將所得溶液在0"C攪拌5 分鐘，然後在室溫下攪拌20小時。將該溶液用飽和碳酸氬鈉水溶液稀 釋並用二氯甲烷萃取。將合併的萃取物用飽和的氯化鈉水溶液洗滌， 用硫酸鎂乾燥，並在減壓下去除溶劑。將剩餘物通過柱色語法用矽膠 純化，用二氯曱烷和乙酸乙酯的混合物洗脫，獲得黃色固體狀的標題 化合物0. 27g。
MS: ESI(+ve)(方法B) : 392 (M+H)+，保留時間3. 7min。
製備2d: [1-(4-氯代苯磺醯基)-2-甲基中氮茚-3-基]羥基乙酸曱
酯
將硼氫化鈉(0.12g)、曱醇(2.0mL)和水(0.15mL)的-40匸的 混合物用[1- (4-氯代苯磺醯基)-2-曱基中氮茚-3-基]氧代乙酸曱酯 (0. 27g)溶於曱醇(3. 0mL)和曱苯(3. 0mL )的溶液處理。將該混合 物在-4(TC下攪拌10分鐘，然後用水醋酸(3. 0mL)處理。將所得混合 物用飽和碳酸氫鈉水溶液稀釋並用二氯曱烷萃取。將合併的萃取物用 飽和氯化鈉水溶液洗滌，用硫酸鎂乾燥並在減壓下去除溶劑。將剩餘 物通過柱色諳法用矽膠純化，用二氯曱烷和乙酸乙酯的混合物洗脫， 獲得標題化合物0. 23g。
MS: ESI(+ve)(方法B ) : 394 (M+H)+，保留時間3.5min。製備2e: [1-(4-氯代苯磺醯基)-2-甲基中氮茚-3-基]乙酸甲酯 將碘(0.97g)、三苯膦(0. 20g)和曱苯的混合物用[l-(4-氯代 苯磺醯基)-2-甲基中氮茚-3-基]羥基乙酸曱酯處理，將所得混合物在 80匸加熱30分鐘。將該混合物用飽和氯化鈉水溶液稀釋並用二氯甲烷 萃取。將合併的萃取物用飽和硫代疏酸鈉水溶液洗滌，用硫酸鎂乾燥 並在減壓下去除溶劑。將剩餘物通過柱色譜法用矽膠純化，用二氯甲 烷和乙酸乙酯的混合物洗脫，獲得標題化合物0. 13g。
MS: ESI(+ve)(方法B) : 378 (M+H)+，保留時間3. 6min。
製備2f: [1-(4-氯代苯磺醯基)-2-曱基中氮茚-3-基]乙酸 將[1-(4-氯代苯磺醯基)-2-甲基中氮茚-3-基]乙酸曱酯(0. 13g)、 四氫呋喃(4. OmL)、氫氧化鋰(0.06g)和水(0. 5mL)的混合物在室 溫下攪拌3小時。通過加入0. 1M的鹽酸將該混合物酸化並用二氯甲烷 萃取。合併的萃取物用硫酸鎂乾燥並在減壓下去除溶劑，獲得標題化 合物0. llg。
MS: ESI(+ve)(方法A ) : 364 (M+H)+,保留時間9.9min。 1H NMR (DMSOd6): S (3H， s), 4加(2H, s)， 6鄰-7.00 (1H, m)' 7.2^7.30 (1H， m)， 7.60"7.65 (2H， m), 7.85-7.90 (2H, m)， 8.108.15 (1H， m)， 8.25^.30 (1H， m)， 12,65 (br s, 1H).
實施例3: (1-苯甲醯基-2-曱基中氮茚-3-基)乙酸
製備3a: l-苯基-2-吡啶-2-基乙酮
用2-曱基p比咬(2. 0g)的四氫呋喃(5. OmL)溶液逐滴加入以處理 -781C下的二異丙基氨基鋰(12mL， 1.8M於四氫呋喃中)的四氫呋喃 (40mL)溶液。將該混合物在-78t:下攪拌IO分鐘，然後逐滴加入千腈 (2. 2mL)的四氫呋喃(8.0mL)溶液。將所得混合物在-78X:下攪拌1小時然後在室溫下攪拌2小時，然後倒入飽和氯化銨水溶液中。將水相 用乙醚萃取並將合併的有機相用1. 0M的鹽酸萃取。將水相用1. 0M的氫 氧化鈉水溶液鹼化並用二氯曱烷萃取。將合併的有機萃取物用飽和氯化 鈉水溶液洗滌，用硫酸鎂乾燥並在減壓下去除溶劑。將剩餘物通過柱色 鐠法用矽膠純化，用二氯曱烷和乙酸乙酯的混合物(體積比1: 0至5: 1 ) 洗脫，獲得黃色固體狀的標題化合物2. 5g。 NMR顯示出該產物為酮式 和烯醇式互變異構體的混合物。
，H NMR (CDCI3): S 4.55 (s)， 6.10 (s)， 7,00 (dd, J - 1曙2， 7,4 Hz)， 7.10 (我J - 1.0, 8.1 Hz)， 7.20 (dd， J = 1.0， 7.5 Hz)， 7.35 (d， J = 7.9 Hz)， 7.40-7.50 (m)， 7.55"7.70 (m)， 7.85"7.90 (m), 8.10 (m)， 8.30 ， 8.60 (m)， 15.50 (s).
製備3b: U-曱基中氮茚-l-基)苯基曱酮
將1-氯丙-2-酮(2.8mL)、丙酮(25mL)、碳酸氫鈉(0. 5g)和
l-苯基-2-吡咬-2-基乙酮(l.Og)的混合物加熱回流17小時。將該混
合物過濾並在減壓下濃縮濾液。將剩餘物通過柱色鐠法用矽膠純化，
用二氯曱烷和乙酸乙酯的混合物(體積比1: 0至5: 1 )洗脫，獲得黃
色固體狀的標題化合物0. 72g。
，H NMR (CDCi3): 8 2:2 (s, 3H)， 6.60 (改,J - 1.3' 6.8 Hz, 1H), 6.86《dd, J = 12， 6.8 Hz, 1H), 7.05 (s, 1H)' 7.35-7,45 (no, 4H), 7.60 (m, 2H>, 7.85 (飢J = 1.1， 6.8 Hz， 1H).
製備3c: (1-苯曱醯基-2-曱基中氮茚-3-基)氧代乙酸曱酯 將0C下的(2-曱基中氮茚-1-基)苯基甲酮(0. 29g)的四氫呋喃 (4. OmL)溶液用氯代氧代乙酸曱酯(0. 15mL)處理。將所得混合物在 (TC下攪拌5分鐘，然後用飽和碳酸氫鈉水溶液稀釋並用二氯曱烷萃取。 將合併的萃取物用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用硫酸鎂乾燥並在減壓下去 除溶劑。將剩餘物通過柱色鐠法用矽膠純化，用二氯曱烷和乙酸乙酯 的混合物(體積比1:0至4:1)洗脫，獲得黃色固體狀的標題化合物 0. 31g。
，H NMR (CDCI3): 3 2.30 (s, 3H>, 3.95 (s， 3H), 7."(改,J 1.3， 7.0 H2 1H)' 7.40 (dd， J = 1.1， 8.8 Hz, 1H)， 7.50 (m, 2H)， 7.60 <m, 1H)t 7.70 (我J 1.1, 8 8 Hz, 1H), 7.75 (m, 2H), 9鄰(dt， J - 1 .D, 7.0 1 H).製備3d: (1-苯曱醯基-2-曱基中氮茚-3-基)羥基乙酸曱酯 將硼氫化鈉(0. 090g)、曱醇(1. 3mL)和水(0. 10mL)的-40t:混 合物用(1-苯曱醯基-2-曱基中氮茚-3-基)氧代乙酸曱酯(0. 17g)溶於 曱醇(2. 5mL)和二氯曱烷(0. 5mL)的溶液處理。將該混合物在-40匸 下攪拌l小時，然後用冰醋酸(0. 2mL)和水(2. OmL)的混合物處理。 將所得混合物用飽和碳酸氫鈉水溶液稀釋並用二氯曱烷萃取。將合併的 萃取物用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用硫酸鎂乾燥並在減壓下去除溶劑。 將剩餘物通過柱色譜法用矽膠純化，用二氯曱烷和乙酸乙酯的混合物 (體積比1: 0至4: 1 )洗脫，獲得標題化合物0. 16g。
MS: ESI(+ve)(方法B ) : 324 (M+H)+，保留時間2.9min。
製備3e: (1-苯甲醯基-2-曱基中氮茚-3-基)乙酸曱酯 將碘(0. 047g)、三苯膦(0. 097g)和曱苯(1. 5mL)的混合物用 (1-苯曱醯基-2-曱基中氮茚-3-基)羥基乙酸曱酯處理，並將所得混合 物在80X:下加熱90分鐘。將該混合物用飽和氯化鈉水溶液稀釋並用 二氯曱烷萃取。將合併的萃取物用飽和硫代硫酸鈉水溶液洗滌，用硫 酸鎂乾燥並在減壓下去除溶劑。將剩餘物通過柱色譜法用矽膠純化， 用二氯曱烷和乙酸乙酯的混合物(體積比1: 0至8. 5: 1. 5 )洗脫，獲 得黃色固體狀的標題化合物0. 038g。
MS: ESI(+ve)(方法B) : 308 (M+H)+，保留時間3. 3min。
製備3f: (1-苯曱醯基-2-甲基中氮茚-3-基)乙酸
將(1-苯曱醯基-2-曱基中氮茚-3-基)乙酸甲酯(0. 020g)、曱醇
(2. OmL)、氫氧化鋰(0. 008g)和水(0. 3mL )的溶液在室溫下攪拌
5小時。將該混合物通過加入0. 1M的鹽酸進行酸化並用二氯曱烷萃取。
將合併的萃取物用硫酸鎂乾燥並在減壓下去除溶劑，獲得黃色/綠色固
體狀的標題化合物0. 015g。
MS: ESI(+ve)(方法A ) : 294 (M+H)+，保留時間8. 8min。 1H NMR (DMSCMJ6): $ 2.15 (S, 3H), 3.90 (s' 2H), 6.75 (dt， J = 1.2， 6,8 Hz, 1H)， 6.95 (cW， J = 1,0， 9.0 Hz 1H), 7.30 (dt, J - 1.1， 9.0 Hz, 1H)， 7.35-7.40 (m, 2H>, 7.45-7.50 (m， 3H)， 8.10 (改,J - 0.9, 7.0 Hz 1 H).實施例4: [l-(4-氟代苯磺醯基)-2-曱基中氮茚-3-基]乙酸
formula see original document page 30
製備4a: 2-(4-氟苯基硫基甲基)吡啶
將2-氯曱基吡啶(1.7g) 、 4-氟苯硫醇(l.lmL)、甲苯(20mL) 和1， 8-二氮雜雙環[5. 4. O]十一-7-烯(3. OmL)的混合物在室溫下攪 拌過夜。將該混合物在減壓下濃縮，將剩餘物用二氯曱烷稀釋，用飽 和氯化鈉溶液洗滌並用硫酸鎂乾燥。在減壓下去除溶劑，將剩餘物通 過柱色語法用矽膠純化，用環己烷和二氯曱烷的混合物(體積比l:l 至0: 1 )洗脫，獲得淺黃色油狀的標題化合物1. 5g。
1H NMR (CDCIs): S4.2 (S, 2H)， 6.95 (m, 2H), 7.15 (dd, J = 1.0, 7.6 Hzi 1H), 7,25 (d, J =7,8 Hz， 1H), 7.30 (m， 2H), 7,60 (dt, J = 1.8, 7.7 Hz， 1H)， 8.50 (m， 1H).
製備4b: 2-(4-氟代苯磺醯基曱基)吡啶
將2-(4-氟苯基硫基曱基)吡啶(0. 93g)、過一硫酸氫鉀(7. 8g)和 二氯曱烷(25mL)的混合物在室溫下攪拌2天。在減壓下去除溶劑，將 剩餘物通過柱色譜法用矽膠純化，用二氯曱烷和乙酸乙酯的混合物(體 積比1: 0至7: 3 )洗脫，獲得標題化合物0. 45g。
MS: ESI(+ve)(方法B ) : 252 (M+H)+，保留時間2. 7min。
製備4c: 1-(4-氟代苯磺醯基)-2-曱基中氮茚
將l-溴-2，2-二曱氧基丙烷(0. 19mL) 、 丁-2-酮(8. OmL )和濃鹽 酸(0. 062mL)的混合物在室溫下攪拌1小時。將所得溶液用碳酸鉀 (0. 15g)處理，然後用2-(4-氟代苯磺醯基曱基)吡啶(0. 18g)處理 並將該混合物在80。C下加熱過夜。將該混合物過濾並將濾液在減壓下 濃縮。將剩餘物通過柱色鐠法用矽膠純化，用二氯曱烷和乙酸乙酯的 混合物(體積比1: 0至7: 3 )洗脫，獲得標題化合物0. 043g。MS: ESI(+ve)(方法B ) : 290 (M+H)+， l呆留時間3.6min。 製備4d: [1-(4-氟代苯磺醯基)-2-曱基中氮茚-3-基]氧代乙酸曱
酯
將室溫下的l-(4-氟代苯磺醯基)-2-曱基中氮茚(0. 21g)的四氫 呋喃(4. OmL)溶液用氯代氧代乙酸甲酯(0. 10mL)處理。將所得混合 物在室溫下攪拌過夜，然後用飽和碳酸氫鈉水溶液稀釋並用二氯曱烷萃 取。將合併的萃取物用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用硫酸鎂乾燥並在減壓 下去除溶劑。將剩餘物通過柱色譜法用矽膠純化，用二氯甲烷和乙酸 乙酯的混合物(體積比l:0至9:1)洗脫，獲得標題化合物0. 030g。
MS: ESI(+ve)(方法B ) : 376 (M+H)+，保留時間3.5min。
製備4e: [1-(4-氟代苯磺醯基)-2-曱基中氮茚-3-基]羥基乙酸曱
酯
將硼氬化鈉(0. 042g)、曱醇(2. 0mL)和水(0. 10mL)的-40*€混 合物用[1-(4-氟代苯磺醯基)-2-曱基中氮茚-3-基]氧代乙酸甲酯 (0. 092g)溶於曱醇(2. OmL)和二氯曱烷(0. 5mL )的溶液處理。將混 合物在-40匸下攪拌IO分鐘，然後用冰醋酸(0. 3mL)和水(2. 7mL )的 混合物處理。將所得混合物用飽和碳酸氫鈉水溶液稀釋並用二氯曱烷萃 取。將合併的萃取物用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用硫酸鎂乾燥並在減壓 下去除溶劑。將剩餘物通過柱色譜法用矽膠純化，用二氯甲烷和乙酸 乙酯的混合物(體積比1: 0至9: 1)洗脫，獲得標題化合物0. 080g。 MS: ESI(+ve)(方法B ) : 378 (M+H)+,保留時間3.0min。
製備4f: [1-(4-氟代苯磺醯基)-2-曱基中氮茚-3-基]乙酸曱酯 將碘(0. 054g)、三苯膦(0. llg)和曱苯(2. OmL)的混合物用[l-(4-氟代苯磺醯基)-2-曱基中氮茚-3-基]羥基乙酸甲酯(0. 080g)的甲苯 (2.0mL)溶液處理，並將所得混合物在80X:下加熱90分鐘。將該混 合物用飽和氯化鈉水溶液稀釋並用二氯曱烷萃取。將合併的萃取物用飽 和硫代硫酸鈉水溶液洗滌，用硫酸鎂乾燥並在減壓下去除溶劑。將剩餘 物通過柱色鐠法用矽膠純化，用二氯曱烷和乙酸乙酯的混合物(體積比1: 0至9: 1 )洗脫，獲得標題化合物0. 061g。
MS: ESI(+ve)(方法B ) : 362 (M+H)+，保留時間3.5min。
製備4g: [1-(4-氟代苯磺醯基)-2-曱基中氮茚-3-基]乙酸 將[l-(4-氟代苯磺醯基)-2-甲基中氮茚-3-基]乙酸曱酯(0. 064g)、 甲醇(5. OmL)、水(1. OmL)和5. OM的氳氧化鈉水溶液(0. 36mL )的 混合物在室溫下攪拌5小時。將該混合物的pH通過加入冰醋酸調節到 5，然後在減壓下濃縮。將剩餘物用製備型反相HPLC純化，用30分鐘 內乙腈水溶液的梯度(有機改性劑30%至90%)進行洗脫，獲得灰白色 固體狀的標題化合物。
MS: ESI(+ve)(方法A ) : 348 (M+H)+，保留時間9. lmin。 1H NMR (DMSOd6): S 2.25 (S， 3H), 3.90 (s, 2H), 6.90 (dt， J = 1.1， 6.9 Hz^ 1H)， 7^20 (dd， J = 0.8, 9.1 Hz, 1H), 7.30 (m， 2H)， 7,90 (mf 2H), 8.05 (dt, J = 1.1, 9.1 Hz 1H), 汰20 (dt， J = 0.8, 6.9 1 H), 12.55 (br Si 1 H).
實施例5: [l-(苯並噻唑-2-基硫基)-2-曱基中氮茚-3-基]乙酸
製備5a: [l-(苯並噻唑-2-基硫基)-2-曱基中氮茚-3-基]乙酸乙
酯
將(2-曱基中氮茚-3-基)乙酸乙酯(0. 52g) 、 2，2，-二硫代雙(苯 並遙唑)(0. 79g)和乙醇(25mL)的混合物加熱回流2. 5小時。在減 壓下去除溶劑，將剩餘物溶於乙酸乙酯，用飽和碳酸鈉水溶液洗滌並 用硫酸鎂乾燥。減壓下去除溶劑，將剩餘物通過柱色鐠法用矽膠純化, 用二氯甲烷洗脫，獲得標題化合物0.48g。
MS: ESI(+ve)(方法B ) : 383 (M+H)+，保留時間4. 4min。
製備5b: [1-(苯並噻唑-2-基硫基)-2-甲基中氮茚-3-基]乙酸 將[1-(苯並噻唑-2-基疏基)-2-曱基中氮茚-3-基]乙酸乙酯(0. 390g)、曱醇(10mL)、水(2. OmL )和5. 0M的氫氧化鈉水溶液 (5. 3mL )的混合物在室溫下攪拌4小時。將混合物的pH通過加入1. 0M 的鹽酸調節到1，然後在減壓下濃縮。將剩餘物用製備型反相HPLC純 化，用30分鐘內乙腈水溶液的梯度(有機改性劑30%至90%)進行洗脫， 獲得淺綠色固體狀的標題化合物0. 004g。
MS: ESI(+ve)(方法A ) : 355 (M+H)+,保留時間10.9min。 1H NMS (DMS0-d6): 8 225 (s, 3H)， 4:05 (s， 2H)， 6.80 (dt， J - 1.3， 7.0 Hz 1H), 7.00 (dd， J = 0.8, 8.8 Hz^ 1H)， (m， 1H》，7.35 (m， 1H), 7.55 (m， 1H)， 7.75 (m， 2H)， 8.20 (dt, J - 0.8， 7.0 Hz， 1H)， 1之55 (br s， 1H).
實施例6: [6-氰基-1-(4-曱磺醯基苯基硫基)-2-曱基中氮茚-3-基] 乙酸
製備6a: 2-曱基中氮茚-6-腈
將1-溴丙-2-酮(1. 5g)、乙腈(5. OmL)、碳酸氫鈉(1. lg)和 煙腈(nicotinonitrile) (0. 5g)的混合物加熱回流24小時，將該混 合物用水稀釋，用乙酸乙酯萃取並將合併的萃取物用疏酸鎂乾燥。減 壓下去除溶劑，將剩餘物通過柱色鐠法用矽膠純化，用環己烷和乙酸 乙酯的混合物(體積比7: 3)洗脫，獲得標題化合物0. 33g。
1H NMR (CDCI3): 8 2.30 (s, 3H), 6,40 (br S'.1H)， 6.65 (dd, J == 1.4， 9.2 1H), 7.20
(br s, 1 H), 7.30 (d， J = 9.2 1H), 8.25 (m， 1H).
製備6b: (6-氰基-2-曱基中氮茚-3-基)乙酸乙酯 向回流狀態下的2-曱基中氮茚-6-腈(0.17g)的曱苯(20mL)溶 液中逐份加入重氮乙酸乙酯(0. 12mL)，每次加入之後都加入一小份 銅粉(總量0. 060g)。將所得混合物加熱回流4小時，然後在減壓下 去除溶劑。將剩餘物通過柱色鐠法用矽膠純化，用環己烷和二氯曱烷 的混合物(體積比4:6)洗脫，獲得標題化合物0. 095g。MS: ESI(+ve)(方法B) : 243 (M+H)+,保留時間3. 5min。
製備6c:雙[4-(曱基磺醯基)苯基]二硫化物
將1-氟-4-曱磺醯基苯(32g )、硫氫化鈉(64g )和1-甲基吡咯 烷-2-酮(lOOmL)的混合物在80匸下攪拌60分鐘，然後在室溫下攪 拌60分鐘。將該混合物用水稀釋，過濾並通過加入濃鹽酸將濾液酸化。 通過過濾收集產生的沉澱，用水洗滌並乾燥，獲得白色固體狀的標題 化合物15g。
MS: ESI(+ve)(方法B) : 375 (M+H)+，保留時間3. 3min。
製備6d: [6-氰基-1-(4-甲磺醯基苯基硫基)-2-曱基中氮茚-3-基] 乙酸乙酯
O"C下將硫醯氯(0. 017mL)加入雙[4-(甲基磺醯基)苯基]二硫化 物(0. 090g)與1,2-二氯乙烷(2. 5mL)的混合物中，將所得混合物 在室溫下攪拌1小時。加入(6-氰基-2-曱基中氮茚-3-基)乙酸乙酯 (0. 039g)的1， 2-二氯乙烷(2. 5mL)溶液並將所得混合物在室溫下 攪拌過夜。減壓下去除溶劑，將剩餘物通過柱色鐠法用矽膠純化，用 二氯曱烷和乙酸乙酯的混合物(體積比19:1)洗脫，獲得標題化合物。 MS: ESI(+ve)(方法B ) : 429 (M+H)+，保留時間3.8min。
製備6e: [6-氰基-1-(4-甲磺醯基苯基硫基)-2-曱基中氮茚-3-基]
乙酸
將[6-氰基-1- (4-曱磺醯基苯基硫基)-2-曱基中氮茚-3-基]乙酸 乙酯(0. 12g )、四氯呋喃(5. OmL )和1. 0M的氬氧化鋰水溶液(2. OmL ) 的混合物在室溫下攪拌2小時。將該混合物在減壓下濃縮，通過加入 一水合磷酸二氫鈉進行酸化，然後用乙酸乙酯萃取。將合併的萃取物 用硫酸鎂乾燥，減壓下去除溶劑。將剩餘物與乙酸乙酯和乙醚的混合 物一起研磨，獲得淺棕色固體狀的標題化合物0. 084g。
MS: ESI(+ve)(方法A ) : 401 (M+H)+， 4呆留時間9.2min。 1H NMR (DMSO-d6): S 2.15 (s' 3H), 3.15 (s， 3H)， 4.15 (s, 2H), 7.10 (m， 3H), 7.S5 (dd， J - t.0， 9.2 Hz， 1 H), 7.75 (d， J - 8.7 Hz, 2H>, 9.15 (t J = 1.0 Hz， 1 H).實施例7: [7-氰基-1-(4-曱磺醯基苯基硫基)-2-曱基中氮茚-3-基]乙酸
製備7a: 2-曱基異煙腈
將2-氯異煙腈(28g )、四(三苯膦)鈀(0) ( 5. 0g )、三曱基鋁(2. 0M 溶於己烷，110mL)和1， 4-二噁烷(400mL)的混合物加熱回流2小時。 將該混合物冷卻至室溫，用l.OM的鹽酸稀釋並用1. OM的鹽酸萃取有 機相。將合併的水相用乙醚洗滌，通過加入濃氫氧化鈉水溶液進行鹼 化，然後用乙醚萃取。將合併的萃取物用硫酸鎂乾燥，減壓下去除溶 劑，獲得標題化合物24g。
NMR (CDCIa): 5 2.65 (S， 3H), 7.35 (m， 1H)， 7.40 (br s， 1H)， 8.70 (d， J = 5.0 Hz, 1H).
製備7b: 2-曱基中氮茚-7-腈
將2-曱基異煙腈(4. Og ) 、 l-溴丙-2-酮(9. 3g )、碳酸氫鈉(6. 8g ) 和乙腈(40mL)的混合物加熱回流14小時。將該混合物冷卻至室溫， 用水稀釋並用乙酸乙酯萃取。將合併的萃取物用飽和氯化鈉水溶液洗 滌，用硫酸鎂乾燥並在減壓下去除溶劑。將剩餘物通過柱色鐠法用矽 膠純化，用環己烷和乙酸乙酯的混合物洗脫，獲得黃色固體狀的標題 化合物1. 5g。
1H NMR (CDCfe): 8 2.35 (s， 3H)， 6.50 (dd， J - 1.6, 7.2 Hz 1H), 6.55 ， 7.25 (br s， 1 H)， 7.70 (br s, 1 H)， 7.80 (m， 1 H).
製備7c: (7-氰基-2-甲基中氮茚-3_基)乙酸乙酯
用2-甲基中氮茚-7-腈通過製備6b的方法製備標題化合物。，H NMR (CDCI3): S 1.25 (t J = 7.1 Hz， 3H)， 2.35 (S， 3H}， 3.90 (S， 2H), 4,15 (q， J = 7.1 Hz 2H)' 6.55 (m, 1H)， 6.60 (d， J = 1.7 H2; 1H)， 7.70 (br s， 1H), 7.85 (d， J = 7.1 Hz 1H).
製備7d: [7-氰基-1-(4-曱磺醯基苯基硫基)-2-曱基中氮茚-3-基] 乙酸乙酯
用(7-氰基-2-曱基中氮茚-3-基)乙酸乙酯和雙[4-(曱基磺醯基) 苯基]二硫化物通過製備6d的方法製備標題化合物。
MS: ESI(-ve)(方法B) : 428 (M-H廠，保留時間3. 7min。
製備7e: [7-氰基-l-(4-曱磺醯基苯基硫基)-2-曱基中氮茚-3-基]
乙酸
將[7-氰基-1- (4-曱磺醯基苯基硫基)-2-曱基中氮茚-3-基]乙酸 乙酯(0. 070g )、四氫呋喃(4. OmL )、水(4. OmL )和氫氧化鋰(0. 021g ) 的混合物在室溫下攪拌1小時。將該混合物通過加入1. 0M的鹽酸進行 酸化並用乙酸乙酯萃取。將合併的萃取物用硫酸鎂乾燥並在減壓下去 除溶劑。將剩餘物用製備型反相HPLC純化，用乙腈水溶液的梯度洗脫， 獲得橙色固體狀的標題化合物0. 005g。
MS: ESI(+ve)(方法A ) : 401 (M+H)+，保留時間9.2min。 ，H NMR (DMSOd6): 8 2.25 (s, 3H)' 3.05 (s, 3H)， 4.10 (s, 2H), 6.85 (dd, J * 1.8， 7.3 Hz' 1H)， 7,15 (d' J - 8.7 Hz， 2H), 7.75 (d, J = 8.7 Hz, 2H>, 7.站(eld,丄-0.9' 1.8 Hz, 1 H>, 8.25 (dd， J = 0.9， 7.3 Hz 1 H).
實施例8: {7-氰基-2-曱基-1_[4-(嗎啉-4-磺醯基)苯基硫基]中 氮茚-3-基}乙酸
製備8a: 4-(4-氟苯磺醯基)嗎啉
O'C下將4-氟苯磺醯氯(6. 0g)的二氯甲烷(40mL)溶液在10分鐘內逐滴加入嗎啉(8. OmL)的二氯曱烷(40mL)溶液中，將所得混合 物在ox:下攪拌IO分鐘，然後在室溫下攪拌IO分鐘。將該混合物用 水洗滌，用硫酸鎂乾燥並在減壓下去除溶劑，獲得白色固體狀的標題 化合物7. 5g。
1H NMR (CDGl3): S 3.00 (t， J - 4.9 Hz， 4H)， 3.75 (t' J = 4.9 Hz, 4H)， 7.25仏J -8.4 Hz, 2H)， 7.80 (m, 2H).
製備8b:雙[4-(嗎啉-4-磺醯基)苯]二硫化物
將4- (4-氟苯磺醯基)嗎啉(0. 5g )、硫氫化鈉(1. 5g )和1-甲基 吡咯烷-2-酮(2. OmL)的混合物在80"C下攪拌90分鐘，然後在室溫 下攪拌5小時。將該混合物過濾並將濾液用乙酸乙酯萃取。通過加入 濃鹽酸將水相酸化，用乙酸乙酯萃取並將合併的萃取物用硫酸鎂乾燥。 減壓下去除溶劑並將剩餘物與水一起研磨，獲得灰白色固體狀的標題 化合物0. 56g。
NMR (CDCIa》8 3.00 " J = 4.7 H:^ 8H)， 3.75 (t, J - 4,7 Hz, 8H)， 7.65 (d, J - 8.6 H2,4H)， 7.70 (d, J = 8.6 Hz， 4H).
MS: ESI(+ve)(方法B ) : 517 (M+H)+，保留時間3.6min。
製備8c: {7-氰基-2-曱基-1- [4-(嗎啉-4-磺醯基)苯基硫基]中氮 茚-3-基}乙酸乙酯
用(7-氰基-2-曱基中氮茚-3-基)乙酸乙酯和雙[4-(嗎啉-4-磺醯 基)苯]二硫化物通過製備6d的方法製備標題化合物。
MS: ESI(+ve)(方法B ) : 500 (M+H)+，保留時間4. Omin。
製備8d: {7-氰基-2-曱基-l- [4-(嗎啉-4-磺醯基)苯基硫基]中氮 茚-3-基}乙酸
將{7-氰基-2-曱基-1- [4-(嗎啉-4-磺醯基)苯基硫基]中氮茚-3-基}乙酸乙酯(0. 16g)、曱醇(lOmL)、水(2. OmL)和5.0M的氬氧 化鈉水溶液(0. 33mL)的混合物在室溫下攪拌30分鐘，通過加入水醋 酸將該混合物酸化，然後在減壓下濃縮。將剩餘物用製備型反相HPLC 純化，用30分鐘內乙腈水溶液的梯度(有機改性劑50%至95%)進行洗脫，獲得黃色固體狀的標題化合物0. 035g。
MS: ESI(+ve)(方法A ) : 472 (M+H)+，保留時間12.5min。 ，H NMR (DMSOd6): S 2.20 (s, 3H), 2.80 (m' 4H)， 3.60 (m, 4H)， 4.15 (s, 2H>， 7.00 (dd, J - 1.8, 7.3 Hz, 1 H)' 7.10 (d, J - 8.7 2H)， 7.55 (d, J = 8,7 Hz 2H), 8.10 (dd， J =0.9,1.8 Hz, 1H)， 8.40 (dd, J = 0.9, 7.3 1H), 12.7 (br s, 1H).
實施例9: [7-氰基-2-曱基-l-(4-曱基氨磺醯基苯基硫基)中氮茚 -3-基]乙酸
製備9a: 4-氟-N-曱基苯磺醯胺
0X:下將4-氟苯磺醯氯(9. Og)的二氯甲烷(50mL)溶液在10分 鍾內逐滴加入甲胺(10mL， 40重量％溶於水中)與二氯曱烷(50mL)
的混合物中，將所得混合物在ox:下攪拌IO分鐘，然後再室溫下攪拌
IO分鐘。將該混合物用水洗滌，用硫酸鎂乾燥並在減壓下去除溶劑， 獲得白色固體狀的標題化合物8.2g。
1H NMR (CDCla): S 2.65 (d, J = 5.2 Hz, 3H), 4.65 (m, 1H), *.20 (m, 2H), 7.90 (m, 2H〉，
製備9b: 4， 4，-二硫代雙(N-曱基苯磺醯胺)
將4-氟-N-曱基苯磺醯胺(0. 5g )、硫氫化鈉(2. 0g )和1-曱基 吡咯烷-2-酮(2. 5mL)的混合物在801C下攪拌90分鐘，然後在室溫 下攪拌4小時。用水稀釋該混合物，通過加入濃鹽酸進行酸化，然後 用二氯曱烷萃取。將合併的萃取物用硫酸鎂乾燥並在減壓下去除溶劑。 將剩餘物與水一起研磨，獲得白色固體狀的標題化合物0. 20g。
MS: ESI(-ve)(方法B ) : 403 (M-H)—，保留時間3.2min。
製備9c: [7-氰基-2-甲基-l-(4-曱基氨磺醯基苯基硫基)中氮茚 -3-基]乙酸乙酯
用(7-氰基-2-曱基中氮茚-3-基)乙酸乙酯和4，4，-二硫代雙(N-甲基苯磺醯胺)通過製備6d的方法製備標題化合物。
MS: ESI(+ve)(方法B ) : 444 (M+H)+，保留時間3，8min。
製備9d: [7-氰基-2-曱基-l-(4-曱基氨磺醯基苯基硫基)中氮茚 -3-基]乙酸
將[7-氰基-2-甲基-l-(4-曱基氨磺醯基苯基硫基)中氮茚-3-基] 乙酸乙酯(0. llg)、曱醇(10mL)、水(2. OmL)和5. 0M的氫氧化鈉 水溶液(O. 33mL)的混合物在室溫下攪拌30分鐘。通過加入冰醋酸將 該混合物酸化，然後在減壓下濃縮。將剩餘物用製備型反相HPLC純化， 用30分鐘內乙腈水溶液的梯度(有機改性劑50%至90%)進行洗脫，獲 得黃色固體狀的標題化合物0. 030g。
MS: ESI(+ve)(方法A ) : 416 (M+H)+，保留時間9.7min。 1H NMR (DMSO-cJ6): S 2.20 (s， 3H)， 2.35 (d, J = 5.0 Hz， 3H), 4.15 (s, 2H)' 7.00 (dd, J - 1.8， 7.3 Hz， 1 H>， 7.10 (d， J = 8.7電2H)， 7.35《q， J - 5.0 H; 1H)， 7.60 (d' J = 8.7 Hz， 2H), 6.10 (dd' J - 0.9， 1.8 Hz, 1H), 8.40 (dd, J = 0.9,7.3 Hz, 1H)， 12.6 (br s, 1H).
實施例10: [7-氰基-1-(4-乙磺醯基氨基苯基硫基)-2-曱基中氮 茚-3-基]乙酸
製備10a:乙磺酸[4-(4-乙磺醯基氨基苯基二硫基)苯基]醯胺 -40t:下將乙磺醯氯(1. 9邁L)的二氯甲烷(5. OmL)溶液逐滴加入 4-氨基苯基二硫化物(2. 0g)和三乙胺(4. 5mL)的二氯曱烷(20mL) 溶液中，將所得混合物用4小時升溫至室溫。將該混合物用l.OM的氫 氧化鈉水溶液洗滌，通過加入1. 0M的鹽酸將水相酸化，然後用乙酸乙 酯萃取。將合併的萃取物用硫酸鎂乾燥並在減壓下去除溶劑，獲得白 色固體狀的標題化合物2. 0g。1H NMR (DMSO-d6): S 1.15 (t， J 二 7.4 Hz, 6H), 3.10 (q; J = 7.4 Hz， 4H)， 7 20 (m， 4H), 7.站(m, 4H), 9.肪(br s, 2H>.
製備10b: [7-氰基-1-(4-乙磺醯基氨基苯基硫基)-2-曱基中氮茚 -3-基]乙酸乙酯
用(7-氰基-2-甲基中氮茚-3-基)乙酸乙酯和乙磺酸[4-(4-乙磺醯 基氨基苯基二疏基)苯基]醯胺通過製備6d的方法製備標題化合物。 MS: ESI(+ve)(方法B) :458 (M+H)+，保留時間3. 8min。
製備10c: [7-氰基-1-(4-乙磺醯基氨基苯基硫基)-2-甲基中氮茚 -3-基]乙酸
將[7-氰基-1- (4-乙磺醯基氨基苯基硫基)-2-甲基中氮茚-3-基] 乙酸乙酯(0. 23g )、曱醇(8. O邁L )和1. 0M的氫氧化鈉水溶液(3. 5mL ) 的混合物在室溫下攪拌2小時。將該混合物在減壓下濃縮，用水稀釋 並用二氯曱烷洗滌。將水相通過加入水醋酸進行酸化並用二氯甲烷萃 取。將合併的萃取物用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用硫酸鎂乾燥並在減 壓下去除溶劑。將剩餘物用製備型反相HPLC純化，用35分鐘內乙腈水 溶液的梯度(有機改性劑40%至75%)進行洗脫，獲得黃色固體狀的標 題化合物0. 042g。
MS: ESI(+ve)(方法A ) : 430 (M+H)+，保留時間9.6min。 1H NMR (DMSOkJ6): S 1,30 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 2,30 (S， 3H〉， 3.0^ (q, J = 7-4 Hz 2H), 3.95 (s, 2H)T 6.25 (br s, 1H)， 6.70 (dd, J = 1,7， 7.2 1H), 6.90 (d， J = 8.7 Hz, 2H)， 7.00 (d， J = 8.7 Hz， 2H), 7.恥(d， J - 7.4 1H)， 7.95 (s, 1H)..
實施例11: {7-氰基-1-[2-氟-4-(嗎啉-4-磺醯基)苯基硫基]-2-甲基-l-中氮茚-3-基} 乙酸formula see original document page 40
製備lla: 4-(3，4-二氟苯磺醯基)嗎啉OX:下將3，4-二氟苯磺醯氯(5.0g)的二氯曱烷(20mL)溶液逐 滴加入嗎啉(6. lmL)的二氯甲烷(30mL)溶液中，將所得混合物在0 。C下攪拌15分鐘，然後在室溫下攪拌20分鐘。將該混合物用水洗滌， 用硫酸鎂乾燥並在減壓下去除溶劑，獲得白色固體狀的標題化合物 6.4g。
，H NMR (CDGIa): S 3.05 (m, 4H), 3.75 (m, 4H), 7.35-7.40 (m, 1H)， 7.55 (m, 1H), 7.60 (m, 1H).
製備lib:雙[2-氟-4-(嗎啉-4-磺醯基)苯]二硫化物 將4-(3，4-二氟苯磺醯基)嗎啉(1. Og)、硫氫化鈉(2. 9g)和1-曱基吡咯烷-2-酮(4. OmL)的混合物在80C下攪拌90分鐘，然後在 室溫下攪拌5小時。將該混合物用水稀釋，用乙酸乙酯洗滌並通過加 入濃鹽酸將水相酸化。將該混合物用乙酸乙酯萃取，將合併的萃取物 用硫酸鎂乾燥並在減壓下去除溶劑。將剩餘物與水一起研磨，獲得白 色固體狀的標題化合物0. 94g。
MS: ESI(+ve)(方法B ) : 553 (M+H)+，保留時間3.1min。
製備llc: {7-氰基-1-[2-氟-4-(嗎啉-4-磺醯基)苯基硫基]-2-甲 基-1-中氮茚-3-基}乙酸乙酯
用(7-氰基-2-曱基中氮茚-3-基)乙酸乙酯和雙[2-氟-4-(嗎啉-4-磺醯基)苯]二疏化物通過製備6d的方法製備標題化合物。
MS: ESI(+ve)(方法B ) : 518 (M+H)+,保留時間4.0min。
製備lld: {7_氰基-1-[2-氟-4-(嗎啉-4-磺醯基)苯基硫基]-2-曱 基-1-中氮茚-3-基}乙酸
將{7-氰基-1- [2-氟-4-(嗎啉-4-磺醯基)苯基硫基]-2-曱基-1-中 氮茚-3-基}乙酸乙酯(0. 28g)、曱醇(8. OmL)和1. OM的氫氧化鈉水 溶液(3. 5mL)的混合物在室溫下攪拌2小時。將該混合物在減壓下濃 縮，用水稀釋並用二氯曱烷洗滌。通過加入冰醋酸將水相酸化並用二 氯曱烷萃取。將合併的萃取物用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用硫酸鎂幹 燥並在減壓下去除溶劑。將剩餘物用製備型反相HPLC純化，用35分鐘內乙腈水溶液的梯度(有機改性劑40%至75%)進行洗脫，獲得黃色固體狀的標題化合物0. 071g。
MS: ESI(+ve)(方法A ) : 490 (M+H)+，保留時間10.8min。 ，H NMR (CDCI3): S 2.25 (S， 3H), 2.95 (m, 4H), 3.70 (m, 4H)， 4.00 (s， 2H), 6.50 (dd, J - 7.5， 8.0 Hz， 1H), 6.80 (dd， J = 1.7， 7.2 Hz, 1H), 7.20 (d汰J = 1.7， 8.3 Hz^ 1H), 7.40 (dd, J = 1.7, 9.1 Hz， 1 H), 7.95 (m 1 H), 8.00 (d， J = 7.2 Hz， 1 H).
實施例12: [7-氰基-l-(4-環丙基氨磺醯基苯基硫基)-2-甲基中 氮茚-3-基]乙酸
製備12a: 4， 4，-二石克代雙苯磺酸二鈉鹽
用Smith et al. (J. Org. Che邁.，1964， 29, 1484-1488)中的方 法製備。
製備12b: 4， 4，-二硫代雙苯磺醯氯
將4，4，-二硫代雙苯磺酸二鈉鹽(6. 2g)、氯氧化磷(6. 2mL)和 五氯化磷(3. lg)的混合物加熱回流2小時。將該混合物冷卻至室溫， 用二氯曱烷稀釋並倒入水中。將有機相用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌， 用硫酸鎂乾燥並在減壓下去除溶劑。將剩餘物與環己烷一起研磨得到 淺棕色固體狀的標題化合物3. 5g。
，H NMR (CDCls): S (rn, 4H)， 8.00 (m, 4H).
製備12c:雙[(環丙基-4-磺醯基)苯]二硫化物
在OC下將4，4，-二硫代雙苯磺醯氯(l.Og)的二氯甲烷(20mL) 溶液逐滴加入環丙胺(0. 4mL)、三乙胺(1. 6mL)和二氯甲烷(15mL) 的混合物中，將所得混合物在室溫下攪拌2天。將該混合物減壓濃縮， 將剩餘物通過柱色譜法用矽膠純化，用二氯曱烷和曱醇的混合物(體 積比1: 0至99: 1)洗脫，獲得淺黃色固體狀的標題化合物1. lg。MS: ESI(+ve)(方法B ) : 457 (M+H)+,保留時間3.7min。
製備12d: [7-氰基-l-(4-環丙基氨磺醯基苯基硫基)-2-曱基中氮 茚-3-基]乙酸乙酯
用(7-氰基-2-曱基中氮茚-3-基)乙酸乙酯和雙[(環丙基-4-磺醯 基)苯]二硫化物通過製備6d的方法製備標題化合物。
MS: ESI(+ve)(方法B ) : 470 (M+H)+，保留時間4. Omin。
製備12e: [7-氰基-1-(4-環丙基氨磺醯基苯基硫基)-2-甲基中氮 茚-3-基]乙酸
將[7-氰基-1-(4-環丙基氨磺醯基苯基硫基)-2-曱基中氮茚-3-基] 乙酸乙酯(0. 19g)、曱醇(8. OmL)和1. OM的氫氧化鈉水溶液(3. 5mL ) 的混合物在室溫下攪拌2小時。將該混合物減壓濃縮，用水稀釋並用 二氯甲烷洗滌。通過加入冰醋酸將水相酸化，並用二氯曱烷萃取。將 合併的萃取物用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用疏酸鎂乾燥並在減壓下去 除溶劑。將剩餘物用製備型反相HPLC純化，用35分鐘內乙腈水溶液的 梯度(有機改性劑40%至75%)進行洗脫，獲得黃色固體狀的標題化合 物0. 036g。
MS: ESI(+ve)(方法A ) : 442 (M+H)+,保留時間10.4min。 1H NMR (CDCI3): S 0-55 (m, 4H)' 2.20 (m, 1H), 2J2S (s, 3H)， 4.00 (s, 2H), 4.95 (s' 1H)， 6.75《dd, J = 1.7， 7.2 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 8.6 H:^ 2H), 7.65 (d, J = 8.6 Hz， 2H), 7.90 (dd， J - 0.8,1.7 Hz, 1H)， 7.95 (dcU = 0.8， 7.2 Hz 1H).
實施例13: [1-(3-氯-4-甲磺醯基苯基硫基)-7-氰基-2-曱基中氮 茚-3-基]乙酸
製備13a: 2-氯-4-氟-l-曱磺醯基苯
室溫下將3-氯代過苯曱酸(32g)逐份加入2-氯-4-氟-l-曱基硫基苯(11. 5g)的二氯曱烷(300mL)溶液中，將所得混合物在室溫下 攪拌2小時。將該混合物過濾並將濾液用飽和硫代碌u酸鈉水溶液和飽 和碳酸氫鈉水溶液洗滌，然後用硫酸鎂乾燥。在減壓下去除溶劑，將 剩餘物與乙醚一起研磨獲得淺黃灰色固體狀的標題化合物8. 4g。
1H NMR (CDCI3): S 3.25 (s， 3H>， 7，20 (m， 1H)， 7.30 (dd， J = 2.4' 8.2,1H), 8.20 (dd, J
=5.9, 8.9 Hz， 1H).
製備13b:雙(3-氯-4-曱磺醯基苯)二碌u化物
將2-氯-4-氟-l-曱磺醯基苯(1. Og )、硫氫化鈉(3. 6g )和1-曱基吡咯烷-2-酮(5. OmL)的混合物在801C下攪拌90分鐘，然後在 室溫下攪拌4小時。將該混合物用水(40mL)稀釋，通過加入濃鹽酸 進行酸化，並用二氯曱烷萃取。將合併的萃取物用硫酸鎂乾燥並在減 壓下去除溶劑。將剩餘物與水一起研磨，將所得固體用曱苯結晶，獲
得白色晶體固體狀的標題化合物0. 69g。
，H NMR (DMS0-d6): S 3.35 (s, 6H), 7.80 (dd, J = 2.0, 8.4 Hz, 2H)， 7.95 (d, J = 2.0 Hz 2H)， 8.05 (cU = 8.4 Hz， 2H).
MS: ESI(+ve)(方法B ) : 443 (M+H)+，保留時間3.6min。
製備13c: [l-(3-氯-4-曱磺醯基苯基硫基)-7-氰基-2-曱基中氮 茚-3-基]乙酸乙酯
用(7-氰基-2-曱基中氮茚-3-基)乙酸乙酯和雙(3-氯-4-曱磺醯基 苯)二硫化物通過製備6d的方法製備標題化合物。
MS: ESI(+ve)(方法B ) : 463 (M+H)+，保留時間4.0min。
製備13d: [l-(3-氯-4-曱磺醯基苯基硫基)-7-氰基-2-曱基中氮 茚-3-基]乙酸
將[1- (3-氯-4-曱磺醯基苯基硫基)-7-氰基-2-曱基中氮茚-3-基] 乙酸乙酯(0. 30g)、四氫呋喃(20mL)、水(20mL)和氫氧化鋰(0. 080g) 的混合物在室溫下攪拌2小時。將該混合物通過加入1. OM的鹽酸進行 酸化並用乙酸乙酯萃取。將合併的萃取物用硫酸鎂乾燥並在減壓下去 除溶劑。將剩餘物用製備型反相HPLC純化，用乙腈水溶液的梯度進行 洗脫。再通過柱色鐠法用矽膠進一步純化，用二氯曱烷和甲醇的混合物(體積比49:1)洗脫，獲得黃色固體狀的標題化合物0. 021g。 MS: ESI(+ve)(方法A ) : 435 (M+H)+,保留時間9.9min。 ，H NMR (CD3OD): S 2.25 (s, 3H)， 3.20 (s， 3H)， 3.90 (s, 2H), 6.80 (dd， J 1.8, 7.2 Hz， 1H)， 7.00 (dd, J - 1.8, 8.4 Hz> 1H)， 7.15 (d, J = 1.8 Hz> 1H), 7.85 (d, J - 8.4 1H)， 7.90 (m, 1 H)， 8.20 (d， J = 7.2 1 H).
實施例14: [7-氰基-l-(4-乙磺醯基苯基硫基)-2-甲基中氮茚-3-基〗乙酸
製備14a: l-乙基硫基-4-氟苯
將室溫下的二乙基二闢u化物(llmL) 、 4-氟苯胺(5.0g)和二氯 曱烷(50mL)的混合物通過逐滴加入亞硝酸叔丁酯(7. 7mL)進行處理， 將所得混合物在50。C下攪拌5分鐘，然後在室溫下攪拌3小時。將該 混合物用水和1. 0M的鹽酸洗滌，然後用硫酸鎂千燥。在減壓下去除溶 劑，將剩餘物通過柱色譜法用矽膠純化，用環己烷洗脫，獲得標題化 合物3. 5g。
，H NMR (CDCla): S 1.25 (t， J - 7.3 Hz 3H), 2.90 (q， J - 7.3 Hz 2H)' 7.00 (m, 2H), 7.35 (m' 2H).
製備14b: l-乙磺醯基-4-氟苯
將室溫下的1-乙基硫基-4-氟苯(3. 5g)的二氯曱烷(20mL)溶 液用3-氯過苯曱酸(6. Og)處理，將所得混合物在室溫下攪拌過夜。 將混合物用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，用硫酸鎂乾燥並在減壓下去除 溶劑，獲得標題化合物4. 3g。
，H NMR (DMSOd6): S1.10 (t. J = 7.3 Hz^ 3H)， 3.30 (q, J = 7.3 Hz, 2H)， 7.50 (m， 2H)，
8.0O (m， 2H).
製備14c:雙(4-乙磺醯基苯)二硫化物將1-乙磺醯基-4-氟苯(1. 0g)、硫氫化鈉(4. 4g)和1-甲基吡 咯烷-2-酮(4. OmL)的混合物在801C下攪拌2小時，然後在室溫下攪 拌過夜。將該混合物用水稀釋，用乙酸乙酯洗滌並通過加入1. OM的鹽 酸將水相酸化。將該混合物用乙酸乙酯萃取，將合併的萃取物用硫酸 鎂乾燥並在減壓下去除溶劑，獲得標題化合物0. 80g。
1H NMR (DMSOd6): S 1.10 (t, J - 7.4 6H), 3.30 (q， J - 7.4 4H), 7.80-7,90
(m, 8H).
製備14d: [7-氰基-1-(4-乙磺醯基苯基硫基)-2-曱基中氮茚-3-基] 乙酸乙酯
用(7-氰基-2-曱基中氮茚-3-基)乙酸乙酯和雙(4-乙磺醯基苯)二 硫化物通過製備6d的方法製備標題化合物。
MS: ESI(+ve)(方法B ) : 443 (M+H)+，保留時間3.9min。
製備14e: [7-氰基-1-(4-乙磺醯基苯基硫基)-2-曱基中氮茚-3-基〗乙酸
將[7-氰基-1-(4-乙磺醯基苯基硫基)-2-曱基中氮茚-3-基]乙酸 乙酯(0. 43g)、四氫呋喃(30mL)、水(30mL)和氫氧化鋰(0. 13g) 的混合物在室溫下攪拌2小時。將該混合物通過加入1. 0M的鹽酸進行 酸化並用乙酸乙酯萃取。將合併的萃取物用硫酸鎂乾燥並在減壓下去 除溶劑。將剩餘物用製備型反相HPLC純化，用乙腈水溶液的梯度進行 洗脫。再通過柱色鐠法用矽膠進一步純化，用二氯曱烷和曱醇的混合 物(體積比49:1)洗脫，獲得黃色固體狀的標題化合物0. 044g。 MS: ESI(+ve)(方法A ) : 415 (M+H)+,保留時間9.6min。 ，H剛R (CD3OD》S 1.15 & J == 7.4 3H), 2 25 (s, 3H>, 3.10 (q, J - 7.4 Hz> 2H)， 3.肪(s， 2H), 6.80 ， &20 (汰J = 7,4 1H).
實施例15: [1-(4-氯節基)-7-氰基-2-曱基中氮茚-3-基]乙酸formula see original document page 47製備15a: [1-(4-氯節基)-7-氰基-2-曱基中氮茚-3-基]乙酸乙酯 Ot:下，將(7-氰基-2-曱基中氮茚-3-基)乙酸乙酯(0. 15g) 、 4-氯苯曱醛(0. 087g)和1，2-二氯乙烷(2. OmL)的混合物通過逐滴加 入三乙基甲矽烷(0. 49mL)然後再加入三氟乙酸(0. 14mL)進行處理， 將所得混合物在Ot:下攪拌IO分鐘，然後在室溫下攪拌18小時。將 該混合物減壓濃縮，將剩餘物在乙酸乙酯和飽和碳酸氫鈉水溶液中分 配。將有機相用水和飽和氯化鈉水溶液洗滌，然後用硫酸鎂乾燥。在 減壓下去除溶劑，將剩餘物通過柱色語法用矽膠純化，用環己烷和乙 酸乙酯的混合物(體積比1: 0至7: 3)洗脫，獲得黃色固體狀的標題 化合物0. 19g。
MS: ESI(+ve)(方法B ) : 367 (M+H)+，保留時間4.3min。
製備15b: [1-(4-氯千基)-7-氰基-2-甲基中氮茚-3-基]乙酸 將[1-(4-氯苄基)-7-氰基-2-曱基中氮茚-3-基]乙酸乙酯 (0. 19g)、曱醇(8. OmL)和1. OM的氫氧化鈉水溶液(3. 5mL )的混 合物在室溫下攪拌2小時。將該混合物減壓濃縮，用水稀釋並通過加 入冰醋酸進行酸化。將該混合物用二氯甲烷萃取，將合併的萃取物用 硫酸鎂乾燥。在減壓下去除溶劑，將剩餘物用製備型反相HPLC純化， 用35分鐘內乙腈水溶液的梯度(有機改性劑40%至80%)進行洗脫，獲 得黃色固體狀的標題化合物0. 064g。
MS: ESI(+ve)(方法B ) : 339 (M+H)+,保留時間3.7min。 ，H NMR (CDCIs): 8 2.15 (s， 3H)， 3.90 (s, 2H), 4.肪(s, 2H)， 6.55 (dd， J = 1.4, 7,3 Hz, 1H), 7力0 (d， J - 8.3 Hz, 2H)， 7.15《d， J - 8.3 2H); 7.66 (S， 1H)， 7.75 (d, J - 7,3 1H).
實施例16: [l-(2-氯-4-曱磺醯基苯基硫基)-7-氰基-2-甲基中氮 茚-3-基]乙酸製備16a: 2-氯-1-氟-4-甲磺醯基苯
0-10X:下，用15分鐘將亞硝酸鈉(5. 7g)的水(15mL)溶液逐滴 加入2-氟-5-甲磺醯基苯胺(15g )、濃鹽酸(30mL )和水(90mL )的 混合物中。將該溶液加入OX:的氯化亞銅(I) (11. 8g)和濃鹽酸(30mL) 的混合物中，將所得混合物在40X:加熱IO分鐘。將該混合物冷卻至 室溫，過濾並將濾液用二氯甲烷萃取。將合併的萃取物用硫酸鎂乾燥， 在減壓下去除溶劑。將剩餘物通過柱色譜法用矽膠純化，用曱苯、二 氯曱烷和乙酸乙酯的混合物(體積比2: 1: 0至0: 1: 0至0: 50: 1 )洗脫，
獲得白色固體狀的標題化合物3. 7g。
1H NMR (CDCI3): 8 3.05 (s, 3H)， 7.35 {t, J = 8.4 Hz, 1H), 7,85 (mr 1H)， 8.05 (dd, J -2.2， 6.6 Hz, 1H).
製備16b:雙(2-氯-4-曱磺醯基苯)二硫化物
將2-氯-1-氟-4-甲磺醯基苯(1. Og )、硫氫化鈉(3. 6g )和1-曱基吡咯烷-2-酮(5.0mL)的混合物在80匸下攪拌90分鐘，然後在 室溫下攪拌4小時。將該混合物用水(40mL)稀釋，並通過加入濃鹽 酸進行酸化。通過過濾收集生成的沉澱，用水和乙醇洗滌，然後用曱 苯結晶，獲得白色固體狀的標題化合物0. 61g。
，H NMR (DMSO-卿& 3,30 (s， 6H)， 7.80 (d， J - 8.3 Hz, 2H), 7.90 (dd, J = 1.5， 8.3
Hz,2H)， 8.10(brs,2H).
MS: ESI(+ve)(方法B ) : 443 (M+H)+，保留時間3.8min。
製備16c: [1-(2-氯-4-曱磺醯基苯基硫基)-7-氰基-2-曱基中氮 茚-3-基]乙酸乙酯
用(7-氰基-2-曱基中氮茚-3-基)乙酸乙酯和雙(2-氯-4-曱磺醯基 苯)二硫化物通過製備6d的方法製備標題化合物。
MS: ESI(+ve)(方法B ) : 463 (M+H)+,保留時間3.7min。製備16d: [l-(2-氯-4-甲磺醯基苯基硫基)-7-氰基-2-甲基中氮 茚-3-基]乙酸
將[1- (2-氯-4-甲磺醯基苯基硫基)-7-氰基-2-甲基中氮茚-3-基] 乙酸乙酯(0. 027g)、乙醇(5. OmL)、水(0. 5mL )和5. OM的氫氧化 鋰水溶液(0. 25mL)的混合物在室溫下攪拌l小時。將該混合物通過 加入冰醋酸進行酸化並減壓濃縮。將剩餘物在乙酸乙酯和水中分配， 將有機相用硫酸鎂乾燥。在減壓下去除溶劑，將剩餘物用製備型反相 HPLC純化，用乙腈水溶液的梯度進行洗脫，獲得黃色固體狀的標題化 合物0. 037g。
MS: ESI(+ve)(方法A ) : 435 (M+H)+,保留時間10.6min。 1H剛R (DMSOd6): S 2.15 (S, 3H), 3.15 (s' 3H)， 4.10 (S， 2H)， 6.45 (d, J =汰4 Hz， 1H)， 7.00 (dd， J -1.8， 7.3 Hz, 1H), 7.55 (dd， J = 2.0， 8.4 H; 1H)， 7.90 (d， J - 1.8, 8.4 Hz, 1H), 8.05 (m， 1H)， 8.40 (dd, J = 0.8， 7，3 Hz, 1H)， 12.70 (br s, 1H).
實施例17: [7-氰基-l-(4-曱磺醯基-2-三氟曱基苯基硫基)-2-曱 基中氮茚-3-基]乙酸
製備17a: 1-氟-4-曱基硫基-2-三氟曱基苯 將室溫下的二曱基二硫化物(2. OmL) 、 4-氟-3-三氟曱基苯胺 (2. Og )和乙腈(50mL )的混合物通過逐滴加入亞硝酸異戊酯(2. OmL ) 進行處理，將所得混合物在60C下攪拌16小時。將該混合物冷卻至 室溫，用水稀釋並用乙酸乙酯萃取。將合併的萃取物用硫酸鎂乾燥， 在減壓下去除溶劑獲得標題化合物0. 67g。
1H NMR (CDC!a): S 2.50 (s, 3H)， 7.15 (m, 1H)， 7.40-7.50 (m, 2H).
製備17b: l-氟-4-曱磺醯基-2-三氟曱基苯室溫下將3-氯過苯甲酸(2.4g)逐份加入1-氟-4-甲基硫基-2-三氟曱基苯(1. 3g)的二氯甲烷(50mL)溶液中，將所得混合物在室 溫下攪拌3小時。將混合物過濾並將濾液用飽和硫代硫酸鈉水溶液和 飽和氯化鈉水溶液洗滌，然後用硫酸鎂乾燥。在減壓下去除溶劑，獲 得標題化合物1. 5g。
，H NMR (CDCIg): S 3.1 (S， 3H), 7.45 (t， J - 9.3 Hz， 1H), 8.20 (m， 1H), 8.25 (m, 1H>.
製備17c:雙(2-三氟甲基-4-甲磺醯基苯)二石充化物 將1-氟-4-曱磺醯基-2-三氟曱基苯(l.化)、硫氫化鈉(4.6g) 和l-曱基吡咯烷-2-酮(6. OmL)的混合物在80t:下攪拌2小時，然後 在室溫下攪拌過夜。將該混合物用水稀釋，用乙酸乙酯洗滌並通過加 入濃鹽酸將水相酸化。將該混合物用乙酸乙酯萃取，將合併的萃取物 用硫酸鎂乾燥並在減壓下去除溶劑。將剩餘物與乙酸乙酯一起研磨獲 得標題化合物Q. 94g。
製備17d: [7-氰基-1-(4-曱磺醯基-2-三氟甲基苯基硫基)-2-甲 基中氮茚-3-基]乙酸乙酯
用(7-氰基-2-曱基中氮茚-3-基)乙酸乙酯和雙(2-三氟甲基-4-曱 磺醯基苯)二硫化物通過製備6d的方法製備標題化合物。
MS: ESI(+ve)(方法B ) : 497 (M+H)+,保留時間3.7min。
製備17e: [7-氰基-1-(4-甲磺醯基-2-三氟甲基苯基硫基)-2-曱 基中氮茚-3-基]乙酸
將[7-氰基-1-(4-曱磺醯基-2-三氟曱基苯基硫基)-2-曱基中氮茚 -3-基]乙酸乙酯(0. 029g)、乙醇(5. OmL)、水(0. 5mL )和5. OM 的氫氧化鋰水溶液(0.25rnL)的混合物在室溫下攪拌1小時。將該混 合物通過加入冰醋酸進行酸化並減壓濃縮。將剩餘物在乙酸乙酯和水 中分配，將有機相用硫酸鎂乾燥。在減壓下去除溶劑，將剩餘物用制 備型反相HPLC純化，用乙腈水溶液的梯度進行洗脫，獲得黃色固體狀 的標題化合物0. 005g。
MS: ESI(+ve)(方法B) : 469 (M+H)+，保留時間3. 2min。實施例18: [7-氯-1-(4-甲磺醯基苯基硫基)-2-曱基中氮茚-3-基]
乙酸
製備18a: 7-氯-2-曱基中氮茚
將1-溴丙-2-酮(4. 2g) 、 4-氯-2-曱基吡啶(5. Og)和乙腈(30mL) 的混合物加熱回流l小時。將該混合物冷卻至室溫並減壓濃縮。將剩 餘物用水(100mL)稀釋，用碳酸氫鈉(2.6g)處理，然後在大氣壓下 蒸餾。將餾出物用乙酸乙酯萃取並將合併的萃取物用硫酸鎂乾燥。減 壓下去除溶劑，獲得淺黃色固體狀的標題化合物1. 6g。
，H NMR (CDQ3): 8 2.30 (s， 3H)， 6.20 (br s, 1H)， 6.35 (dd， J = 2.2， 7.3 Hz, 1H)， 7.05
(m, 1H)， 7.20 (d， J = 2.2 Hz， 1H), 7.70 (d^ J - 0.9， 7.3 1H).
製備18b: (7-氯-2-曱基中氮茚-3-基)乙酸乙酯 向回流條件下的7-氯-2-曱基中氮茚(2. 3g)、青銅(2.2g)和 曱苯(50mL)的混合物中逐滴加入重氮乙酸乙酯(3. 6mL)的曱苯(20mL) 溶液。將所得混合物加熱回流1小時，然後減壓濃縮。將剩餘物通過 柱色鐠法用矽膠純化，用環己烷和乙酸乙酯的混合物(體積比1:0至 7:3)洗脫，獲得標題化合物1.4g。
MS: ESI(+ve)(方法B ) : 252 (M+H)+，保留時間3.6min。
製備18c: [7-氯-1-(4-曱磺醜基苯基硫基)-2-甲基中氮茚-3-基] 乙酸乙酯
用(7-氯-2-甲基中氮茚-3-基)乙酸乙酯和雙[4-(甲基磺醯基)苯 基]二硫化物通過製備6d的方法製備標題化合物。
MS: ESI(+ve)(方法B ) : 438 (M+H)+，保留時間3.7min。
製備18d: [7-氯-1-(4-曱磺醯基苯基硫基)-2-曱基中氮茚-3-基]乙酸
將[7-氯-l-(4-曱磺醯基苯基硫基)-2-曱基中氮茚-3-基]乙酸乙 酯(0. 080g)、乙醇(5. OmL)、水(0. 5mL )和5. 0M的氳氧化鋰水溶 液(0. 25mL)的混合物在室溫下攪拌1小時。將該混合物通過加入水 醋酸進行酸化，然後減壓濃縮。將剩餘物在乙酸乙酯和水中分配，將 有機相用硫酸鎂千燥。在減壓下去除溶劑，將剩餘物用製備型反相HPLC 純化，用乙腈水溶液的梯度進行洗脫，獲得藍色/綠色固體狀的標題化 合物0. 004g。
MS: ESI(+ve)(方法B ) : 410 (M+H)+,保留時間3.2min。 1H NMR (DMSO-d6): S 2.10 (s, 3H)， 3.10 (s, 3H)， 4.00 (s, 2H)， 6.80 (dd, J = 2.2， 7.4 Hz^ 1H)' 7.05 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.40 (d， J = 22 Hz， 1H)， 7.70 (d' J =汰6 Hz, 2H>, 8.25(d， J = 7.4Hz, 1H).
實施例19: [7-氯-1-(2-氟-4-曱磺醯基苯基硫基)-2-曱基中氮茚 -3-基]乙酸
製備19a: 1， 2-二氟-4-甲磺醯基苯
室溫下將3-氯過苯曱酸(19g)逐份加入1，2-二氟-4-曱基硫基苯 (5. 4g)的二氯甲烷(100mL)溶液中並將所得混合物在室溫下攪拌過 夜。將該混合物用飽和硫代硫酸鈉水溶液和飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌， 然後用硫酸鎂乾燥。減壓下去除溶劑獲得白色固體狀的標題化合物 5.5g。
，H NMR (CDCIa): 8 3.05 (s， 3H)， 7.40 (m， 1H)， 7.75-7.85 (m， 2H).
製備19b:雙(2-氟-4-曱磺醯基苯)二硫化物
將1， 2-二氟-4-曱磺醯基苯(2. 8g )、硫氫化鈉(llg )和1-甲基 吡咯烷-2-酮(30mL)的混合物在80*€下攪拌90分鐘，然後在室溫下 攪拌過夜。將該混合物用水(40mL)稀釋，通過加入濃鹽酸進行酸化，然後用乙酸乙酯萃取。將合併的萃取物用硫酸鎂乾燥並在減壓下去除
溶劑。將剩餘物用曱苯結晶，獲得乳黃色晶體狀的標題化合物1.4g。 MS: ESI(+ve)(方法B) :411(M+H)+,保留時間3. lmin。
製備19c: [7-氯-1-(2-氟-4-甲磺醯基苯基硫基)-2-曱基中氮茚 -3-基]乙酸乙酯
用(7-氯-2-曱基中氮茚-3-基)乙酸乙酯和雙(2-氟-4-曱磺醯基苯) 二硫化物通過製備6d的方法製備標題化合物。
MS: ESI(+ve)(方法B) :456 (M+H)+，保留時間3. 8min。
製備19d: [7-氯-1-(2-氟-4-曱磺醯基苯基硫基)-2-甲基中氮茚 -3-基]乙酸
將[7-氯-l- (2-氟-4-甲磺醯基苯基疏基)-2-曱基中氮茚-3-基]乙
酸乙酯(0. 082g)、乙醇(5. OmL)、水(0. 5mL )和5. OM的氫氧化鋰
水溶液(0. 25mL)的混合物在室溫下攪拌l小時。將該混合物通過加
入水醋酸進行酸化，然後減壓濃縮。將剩餘物在乙酸乙酯和水中分配，
將有機相用硫酸鎂乾燥。在減壓下去除溶劑，將剩餘物用製備型反相
HPLC純化，用乙腈水溶液的梯度進行洗脫，獲得藍色/綠色固體狀的標
題化合物0. 019g。
MS: ESI(+ve)(方法B ) : 428 (M+H)+,保留時間3.7min。
NMR (DMSOd6): S 2.10 <s, 3H)， 3.15 (s, 3H), 4.00 9s， J2H), 8.50 ft J = 7.8 Hz， 1H)， 6.80 3 Hz, 1H), 7.70 《dd, J = 1.8, 7.8 Hz, 1H), 8.25 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 12.60 (br s， 1H).
實施例20: [7-氰基-l-(4-甲磺醯基千基)-2-曱基中氮茚-3-基〗
乙酸
製備20a: [7-氰基-l-(4-甲磺醯基千基)-2-曱基中氮茚-3-基]乙酸乙酯
用(7-氰基-2-曱基中氮茚-3-基)乙酸乙酯和4-曱磺醯基苯曱醛通 過製備15a的方法製備標題化合物。
MS: ESI(+ve)(方法B) :411(M+H)+,保留時間3. 6min。
製備20b: [7-氰基-l-(4-曱磺醯基節基)-2-曱基中氮茚-3-基]乙
酸
用[7-氰基-1-(4-曱磺醯基苄基)-2-曱基中氮茚-3-基]乙酸乙酯 通過製備15b的方法製備標題化合物。
MS: ESI(+ve)(方法B ) : 383 (M+H)+，保留時間3.0min。
實施例21: [7-氯-1-(6-氟喹啉-2-基曱基)-2-曱基中氮茚-3-基]
乙酸
製備21a: 6-氟喹啉-2-醛
如WO2005044260所述進4亍製備。
製備21b: [7-氯-l-(6-氟喹啉-2-基曱基)-2-甲基中氮茚-3-基] 乙酸乙酯
用(7-氯-2-曱基中氮茚-3-基)乙酸乙酯和6-氟喹啉-2-醛通過制 備15a的方法製備標題化合物。
MS: ESI(+ve)(方法B ) : 411 (M+H)+,保留時間3.7min。
製備21c: [7-氯-1-(6-氟喹啉-2-基曱基)-2-甲基中氮茚-3-基]
乙酸
將[7-氯-l-(6-氟喹啉-2-基甲基)-2-曱基中氮茚-3-基]乙酸乙酯 (0. 52g)、四氫呋喃(5. OmL)和1. OM的氫氧化鋰水溶液(2. OmL )的混合物在室溫下攪拌2小時。將該混合物減壓濃縮，通過加入一水 合磷酸二氫鈉進行酸化，然後用乙酸乙酯萃取。將合併的萃取物用硫 酸鎂乾燥並在減壓下去除溶劑。將剩餘物與乙腈和水的混合物一起研 磨，獲得黃色固體狀的標題化合物0. 36g。
MS: ESI(+ve)(方法B ) : 383 (M+H)+,保留時間3.2min。
實施例22: [l-(4-曱磺醯基苯基硫基)-2-曱基-7-三氟曱基中氮茚 -3-基]乙酸
製備22a: 2-曱基-4-三氟曱基吡啶
將2-氯-4-三氟曱基吡啶(16g)、四(三苯膦)鈀(O) U.0g)、 三曱基鋁(2. 0M溶於己烷，48mL)和1， 4-二噁烷(300mL)的混合物 加熱回流2. 5小時。將該混合物冷卻至0°C,通過加入1. OM的鹽酸進 行酸化，將有機相用硫酸鎂乾燥，然後小心地在大氣壓下濃縮以縮小 體積。將剩餘物通過柱色譜法用矽膠純化，獲得標題化合物l. 5g。 W NMR《CDCI3): S 2.65 (s， 3H)， 7.30 (m, 1H), 7.35 (s' 1H〉， 8.70 (d, J = 5.2 Hz, 1 H).
製備22b: 2-曱基-7-三氟甲基中氮茚
將l-溴丙-2-酮(3. 5g )、乙腈(25mL )、碳酸氫鈉(1. lg )和 2-曱基-4-三氟曱基吡咬(1. 5g)的混合物加熱回流過夜。將該混合物 用水稀釋，用二氯曱烷萃取並將合併的萃取物用硫酸鈉乾燥。減壓下 去除溶劑，將剩餘物通過柱色譜法用矽膠純化，用環己烷和乙酸乙酯 的混合物(體積比9:1)洗脫，獲得標題化合物0. 52g。
1H NMR (CDCb》S 2.35 (s, 3H), 6.45 (s, 1H》，J * 1.9， 7.3 Hz^ 1H》，7 20 (m,
1 H), 7.55 (m, 1H), 7,85 (m, 1H).
製備22c: (2-曱基-7-三氟曱基中氮茚-3-基)乙酸乙酯
用2-甲基-7-三氟曱基中氮茚通過製備18b的方法製備標題化合物。
1H NMR (CDCfe): 51>25 (t J - 7.2 Hz, 3H》，2.35 (s， 3H〉' 3.85 (8,2H)， 4.15 (q， J -7 2 Hz, 2H), 6,50《s， 1H)， 6,65 (dd, J -1,9， 7.4 Hz, 1H), 7.抑(m, 1H)' 7.90《m' 1H>.
製備"d: [1-(4-甲磺醯基苯基硫基)-2-甲基-7-三氟甲基中氮茚 -3-基]乙酸乙酯
用(2_甲基-7-三氟曱基中氮茚-3-基)乙酸乙酯和雙[4-(甲基磺醯 基)苯基]二硫化物通過製備6d的方法製備標題化合物。
MS: ESI(+ve)(方法B ) : 472 (M+H)+，保留時間4. 2邁in。
製備"e: [1-(4-曱磺醯基苯基硫基)-2-曱基-7-三氟曱基中氮茚 -3-基]乙酸
用[l-(—曱磺醯基苯基硫基)-2-曱基-7-三氟曱基中氮茚-3-基] 乙酸乙酯通過製備14e的方法製備標題化合物。
MS: ESI(+ve)(方法B ) : 444 (M+H)+，保留時間3.7min。
生物學結果
上述實施例1-14中的化合物用前述的CRTH2放射配體結合檢測進行 測試；結合檢測中所述化合物的Ki值小於1jiM。實施例1-4用GTPYS功能 檢測進行測試，並且顯示出的ICs。值〈lnM。
權利要求
1.式(I)化合物或其鹽、N-氧化物、水合物或溶劑合物id="icf0001" top= "44" left = "90"/>其中R1、R2、R3和R4各自獨立地為氫、C1-C6烷基、全部或部分氟化的C1-C6烷基、滷素、-S(O)nR10、-SO2N(R10)2、-N(R10)2、-C(O)N(R10)2、-NR10C(O)R9、-CO2R10、-C(O)R9、-NO2、-CN或-OR11；其中每個R9獨立地為C1-C6烷基、芳基或雜芳基；R10獨立地為氫、C1-C6烷基、芳基或雜芳基；R11為氫、C1-C6烷基、全部或部分氟化的C1-C6烷基或基團-SO2R10；n為0、1或2；R5為C1-C6烷基、全部或部分氟化的C1-C6烷基、C1-C6烯基、C1-C6炔基、任選取代的芳基或任選取代的雜芳基；R6為氫、C1-C6烷基或者全部或部分氟化的C1-C6烷基；R7和R8獨立地為氫或C1-C6烷基，或者R7和R8與它們所連接的原子共同形成一個環烷基；並且X為-CHR6-、-S(O)n-、-C(O)-、-NR6SO2-或-SO2NR6-，其中n為0、1或2。
2. 權利要求l的化合物，其中Ri、 R2、 R3和R4獨立地選自氫、曱 基、乙基、三氟曱基、氟、氯、溴、-N02、 -CN、 -S02R9、 -SO2N(R10)2、 -C(O)N(R10)2、 -NR10C(0)R9、 -COAo和-C (0) R9，其中R9、 R10和Ru的 定義如權利要求1。
3. 權利要求2的化合物，其中任一FU選自曱基、乙基或苯基； 任一"選自氫、甲基、乙基或苯基；並且任一Rn選自曱基、三氟甲 基、乙基、苯基、-S02H和-S。2CH3。
4. 權利要求1的化合物，其中R2、 Rs和R4獨立地選自氫、 氯、氟、氰基、曱基和三氟曱基。其中
5. 權利要求1的化合物，其中Ri、 R2、 R3和R4中的兩個為氫， 而另外兩個獨立地選自氫、氯、氟、氰基、曱基和三氟曱基。
6. 上述權利要求中任一項的化合物，其中Rs為曱基、乙基、正 丙基或異丙基、三氟甲基、烯丙基、任選取代的苯基或萘基；或者是 具有5或6個環原子的任選取代的單環雜芳基；或者是具有8至10 個環原子的任選取代的雙環雜芳基。
7. 權利要求1至5中任一項的化合物，其中R5為任選取代的吡 啶基、嘧啶基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、噁唑基、異噁唑基或吡咯 基、喹啉基、吲哚基或苯並咪唑基。
8. 權利要求1至5中任一項的化合物，其中R5為任選取代的苯基。
9. 權利要求6至8中任一項的化合物，其中所述任選的取代基 選自氯、氟、曱基磺醯基、乙基磺醯基、氨基甲醯基、曱基氨基甲醯 基、曱基氨基磺醯基、乙基氨基磺醯基、曱基磺醯氨基、乙基磺醯氨 基、嗎啉-i—基磺醯基、哌啶-1-基磺醯基、哌嗪-l-基磺醯基、4-甲基哌溱-1-基磺醯基和四氫吡咯-l-基磺醯基。
10. 上述權利要求中任一項的化合物，其中所述二價基團-x-是 -CH廣、-S(0)n-、 -C(O)-、 -NHS0廣或-S02NH-。
11. 權利要求1至9中任一項的化合物，其中所述二價基團-X-是-S-或-S0廣。
12. 上述權利要求中任一項的化合物，其中R6是氫、乙基或三氟 甲基。
13. 權利要求1至11中任一項的化合物，其中Rs是曱基。
14. 上述權利要求中任一項的化合物，其中R7和Rs分別為氫。
15. 權利要求1至13中任一項的化合物，其中R7和R8中的一個 是曱基而另一個是氫。
16. 權利要求1至13中任一項的化合物，其中R7和Rs與它們連 接的碳原子一起形成一個環丙基、環戊基或環己基環。
17. 權利要求l的化合物，其中Rh R2、 R3和IU獨立地選自氫、 氯、氟、氰基、甲基、三氟曱基和二氟甲氧基或三氟曱氧基；X為-S-、 -S02-、 -CH廣或-C(O)-; R5是任選取代的苯基或任選取代的雜芳基；Rs是曱基；並且R7和Rs是氫。
18. 權利要求17的化合物，其中Rs是苯基或被一個或兩個取代 基取代的苯基，所述取代基選自氯、氟、三氟甲基、曱基磺醯基、乙 基磺醯基、氨基甲醯基、曱基氨基甲醯基、甲基氨基磺醯基、乙基氨 基磺醯基、曱基磺醯基氨基、乙基磺醯基氨基、嗎啉-l-基磺醯基、 哌啶-l-基磺醯基、哌嗪-l-基磺醯基、4-曱基哌嗪-l-基磺醯基和四 氳吡咯-l-基磺醯基。
19. 上述權利要求中任一項的化合物的一種酯類藥物前體，其中 連接在-C (R7) (R8)-上的羧酸基團被酯化成酯，該酯在體內水解釋放羧 酸。
20. 上述權利要求中任一項的化合物用於治療的用途。
21. —種藥物組合物，包括權利要求1至19中任一項的化合物和 一種可藥用的載體。
22. 權利要求1至19中任一項的化合物用於製造一種治療以下 疾病的組合物的用途，所述疾病為哞喘、慢性阻塞性肺疾病、鼻炎、 過敏性氣道症候群或過敏性鼻支氣管炎。
23. —種治療哮喘、慢性阻塞性肺疾病、鼻炎、過敏性氣道綜合 徵或過敏性鼻支氣管炎的方法，包括向患有這些疾病的患者給予有效 量的權利要求1至19中任一項的化合物。
全文摘要
式(I)化合物為CRTH2拮抗劑，它可用於治療例如哮喘、慢性阻塞性肺疾病、鼻炎、過敏性氣道症候群和過敏性鼻支氣管炎。式(I)中，R1、R2、R3和R4各自獨立地為氫、C1-C6烷基、全部或部分氟化的C1-C6烷基、滷素、-S(O)nR10、-SO2N(R10)2、-N(R10)2、-C(O)N(R10)2、-NR10C(O)R9、-CO2R10、-C(O)R9、-NO2、-CN或-OR11；其中每個R9獨立地為C1-C6烷基、芳基、雜芳基；R10獨立地為氫、C1-C6烷基、芳基或雜芳基；R11為氫、C1-C6烷基、全部或部分氟化的C1-C6烷基或基團-SO2R10；n為0、1或2；R5為C1-C6烷基、全部或部分氟化的C1-C6烷基、C1-C6烯基、C1-C6炔基、任選取代的芳基或任選取代的雜芳基；R6為氫、C1-C6烷基或者全部或部分氟化的C1-C6烷基；R7和R8獨立地為氫或C1-C6烷基，或者R7和R8與它們所連接的原子共同形成一個環烷基；並且X為-CHR6-、-S(O)n-、-C(O)-、-NR6SO2-或-SO2NR6-，其中n為0、1或2。
文檔編號A61K31/437GK101305001SQ200680041487
公開日2008年11月12日 申請日期2006年9月14日 優先權日2005年9月14日
發明者D·米德爾米斯, G·海因德, H·芬奇, J·G·蒙塔納, M·C·克蘭普, N·C·雷, P·布蘭尼, R·阿里佐, T·K·哈裡森, Y·格裡芬 申請人:阿根塔發明有限公司