重氮雙環類smac模擬物及其用途的製作方法

2023-06-17 07:54:31 5

專利名稱：重氮雙環類smac模擬物及其用途的製作方法
技術領域：

本發明屬於藥物化學領域。尤其是，本發明涉及Smac的N-末端序列的構象約束的模擬物，其發揮編程性細胞死亡蛋白抑制劑的作用。本發明還涉及這些模擬物誘導編程性細胞死亡或使細胞對編程性細胞死亡的誘導敏感的用途。

背景技術：

侵害性癌細胞表型是導致胞內信號傳導途徑失調的多種遺傳和外遺傳改變的結果(Ponder，Nature 411336(2001))。然而，所有癌細胞的共同特徵是它們不能執行編程性細胞死亡程序，丙因正常編程性細胞死亡機器的缺陷而導致的缺乏適當的編程性細胞死亡為癌症的標誌(Lowe等人，Carcinogenesis 21485(2000))。目前大多數的癌症療法，包括化療劑、輻射和免疫療法均通過間接誘導癌細胞中的編程性細胞死亡起作用。因此，癌細胞因正常編程性細胞死亡機器中的缺陷而不能執行編程性細胞死亡程序通常與對化療、輻射或免疫療法誘導的編程性細胞死亡的抗性增加相關。不同起源的人體癌症因編程性細胞死亡缺陷而對目前治療方案的原發性或獲得性抗性為目前癌症療法中的主要問題(Lowe等人，Carcinogenesis 21485(2000)；Nicholson，Nature 407810(2000))。因此，目前和未來對為改善癌症患者的存活和生活質量而設計和開發新分子靶特異性抗癌療法的努力必須包括特異性地靶向於對編程性細胞死亡耐受的癌細胞的策略。在這方面，在直接抑制癌細胞中的編程性細胞死亡方面起重要作用的靶向關鍵負調節物代表了用於新抗癌藥物設計的非常富有前途的治療策略。

已經鑑定了兩類編程性細胞死亡的中心負調節物。第一類調節物為Bcl-2家族蛋白，其以兩種有效的抗編程性細胞死亡分子Bcl-2和Bcl-XL蛋白為典型(Adams等人，Science 2811322(1998)；Reed，Adv.Pharmacol.41501(1997)；Reed等人，J.Cell.Biochem.6023(1996))。已經廣泛綜述了在癌症中靶向於Bcl-2和Bcl-XL以恢復癌細胞敏感性並且克服癌細胞對編程性細胞死亡的抗性的治療策略(Adams等人，Science 2811322(1998)；Reed，Adv.Pharmacol.41501(1997)；Reed等人，J.Cell.Biochem.6023(1996))。幾個實驗室致力於設計Bcl-2和Bcl-XL的小分子抑制劑。

編程性細胞死亡的第二類中心負調節物為編程性細胞死亡蛋白的抑制劑(IAP)(Deveraux等人，Genes Dev.13239(1999)；Salvesen等人，Nat.Rev.Mol.Cell.Biol.3401(2002))。這一類別包括蛋白質例如XIAP、cIAP-1、cIAP-2、ML-IAP、HIAP、KIAP、TSIAP、NAIP、生存素、livin、ILP-2、apollon和BRUCE。IAP蛋白有效抑制相當大量廣泛編程性細胞死亡刺激，包括化療劑、輻射和免疫療法在癌細胞中誘導的編程性細胞死亡。

X-連接的IAP(XIAP)為所有IAP成員中在抑制編程性細胞死亡方面最有效的抑制劑(Holcik等人，Apoptosis 6253(2001)；LaCasse等人，Oncogene 173247(1998)；Takahashi等人，J.Biol.Chem.2737787(1998)；Deveraux等人，Nature 388300(1997)；Sun等人，Nature 401818(1999)；Deveraux等人，EMBO J.185242(1999)；Asselin等人，Cancer Res611862(2001))。XIAP在死亡受體介導的和線粒體介導的兩種途徑中的編程性細胞死亡負調節中起關鍵作用。XIAP作為有效的內源性編程性細胞死亡抑制劑通過直接結合和有效抑制胱天蛋白酶家族酶中的三個成員胱天蛋白酶-3、-7和-9起作用(Takahashi等人，J.Biol.Chem.2737787(1998)；Deveraux等人，Nature 388300(1997)；Sun等人，Nature 401818(1999)；Deveraux等人，EMBO J.185242(1999)；Asselin等人，Cancer Res.611862(2001)；Riedl等Cell 104791(2001)；Chai等人，Cell 104769(2001)；Huang等人，Cell 104781(2001))。XIAP含有編程性細胞死亡重複(BIR)結構域的三個杆狀病毒抑制劑以及C-末端RING指狀結構。第三個BIR結構域(BIR3)選擇性靶向胱天蛋白酶-9，即線粒體途徑中的起始物胱天蛋白酶，而BIR1與BIR2之間的連接體區抑制胱天蛋白酶-3和胱天蛋白酶-7二者(Salvesen等人，Nat.Rev.Mol.Cell.Biol.3401(2002))。儘管與XIAP的結合可以防止所有三種胱天蛋白酶活化，但是顯然與胱天蛋白酶-9的相互作用對其抑制編程性細胞死亡而言最為關鍵(Ekert等人，J.Cell Biol.152；483(2001)；Srinivasula等人，Nature 410112(2001))。因為XIAP在下遊效應器階段(即多個信號傳導途徑匯集的點)阻斷編程性細胞死亡，所以靶向XIAP的策略可以證實對於克服癌細胞對編程性細胞死亡的抗性是尤其有效的(Fulda等人，Nature Med.8808(2002)；Arnt等人，J.Biol.Chem.27744236(2002))。

儘管XIAP在每種類型癌症中的確切作用遠未得到完全了解，但是有證據確切地表明XIAP在許多類型的癌症中廣泛過量表達，並且可能在癌細胞對多種目前的治療劑的抗性中起重要作用(Holcik等人，Apoptosis 6253(2001)；LaCasse等人，Oncogene 173247(1998))。

已發現XIAP蛋白在大部分NCI 60人癌細胞系中表達(Tamm等人，Clin.Cancer Res.61796(2000))。對在78位預先未治療的患者的腫瘤樣品的分析表明，那些具有較低水平XIAP的患者具有顯著更長的存活(Tamm等人，Clin.Cancer Res.61796(2000))。已發現XIAP在人惡性神經膠質瘤中表達(Wagenknecht等人，Cell DeathDiffer.6370(1999)；Fulda等人，Nature Med.8808(2002))。發現XIAP在人前列腺癌細胞中表達，並且阻斷與Apo2配體/腫瘤壞死因子相關的編程性細胞死亡，這種編程性細胞死亡在有線粒體活化存在下誘導配體介導的前列腺癌細胞的編程性細胞死亡(McEleny等人，Prostate 51133(2002)；Ng等人，Mol.Cancer Ther.11051(2002))。XIAP在患者的非小細胞肺癌(NSCLC)中過量表達並且與NSCLC的發病機制有關(Hofmann等人，J.Cancer Res.Clin.Oncol.128554(2002))。XIAP的表達和使用順鉑治療時XIAP下調的缺乏與人卵巢癌的順鉑耐藥性有關(Li等人，Endocrinology 142370(2001)；Cheng等人，Drug Resist.Update 5131(2002))。這些數據共同提示，XIAP可能在幾種人癌症對目前治療劑的抗性中起重要作用。

血管壁的完整性是血管體內穩態和器官功能所必需的。在血管發展和病理性血管發生期間，內皮細胞存活和編程性細胞死亡之間的動態平衡促進這種完整性。現已顯示，cIAP-1是血管發展期間維持內皮細胞存活和血管體內穩態所必需的(Santoro等人，NatureGenetics 391397(2007)。因此，在胚胎發生、再生和腫瘤發生期間，cIAP-1可能在控制血管發生和血管體內穩態方面發揮重要作用。

編程性細胞死亡不是單一過程，而是涉及許多導致細胞降解的不同、有時相互連接的信號路徑。編程性細胞死亡的特定形式中涉及的路逕取決於許多因素，例如引發該過程的一個或多個損害。其它因素包括特定受體的活化或過度活化，例如由腫瘤壞死因子α(TNFα)、腫瘤壞死因子相關的編程性細胞死亡誘導性配體(TRAIL或Apo2L)或FAS配體引起的「死亡」受體的活化。另一個決定性因素是所涉及的細胞的類型，因為在Fas或TNFα受體活化之後所謂的類型I和類型II細胞顯示不同的信號路徑。

已經顯示TRAIL(Apo2L)在與兩個促編程性細胞死亡TRAIL受體中的任意一個，即TRAIL-R1(或DR4)(Pan等人，Science276111(1997))或TRAIL-R2(KILLER，或DR5)(Wu等人，Nat.Genet.17141-143(1997)；Pan等人，Science 277815(1997)；Walczak等人，EMBO J.165386(1997))結合後為癌細胞(而不是正常細胞)中編程性細胞死亡的選擇性和有效誘導物。由TRAIL引起的促編程性細胞死亡性死亡受體的活化引起死亡誘導信號複合體(DISC)的形成，該複合體由作為接合體的受體FADD(Kischkel等人，Immunity 12611(2000)；Kuang等人，J.Biol.Chem.27525065(2000))和作為引發劑胱天蛋白酶的胱天蛋白酶-8構成。一旦形成DISC，胱天蛋白酶-8由誘導的親近而自加工和活化(Medema等人，EMBO J.162794(1997)；Muzio等人，J.Biol.Chem.2732926(1998))。

TRAIL作為潛在癌症治療劑已經產生了很大的興趣(French等人，Nat.Med.5146(1999))，因為其對癌細胞的選擇性靶向，而大多數正常細胞好象耐受TRAIL(Ashkenazi等人，Science2811305(1998)；Walczak等人，Nat.Med.5157(1999))。TRAIL的系統施用已經證明安全和有效地殺死乳腺或結腸異種移植的腫瘤並延長小鼠的存活(Walczak等人，Nat.Med.5157(1999))。雖然TRAIL可以特異殺死許多類型癌細胞，但是許多其它類型癌細胞顯示TRAIL抗性(Kim等人，Clin.Cancer Res.6335(2000)；Zhang等人，CancerRes.592747(1999))。此外，通過應用特異識別TRAIL-R1或TRAIL-R2的抗體(單克隆或多克隆抗體)殺死了癌細胞。

許多機理已被鑑定為對TRAIL抗性負責的潛在因素。這些機理在許多水平上存在，包括在受體水平、線粒體水平、後線粒體水平和DISC水平上。例如，胱天蛋白酶-8表達的喪失(Teitz等人，Nat.Med.6529(2000)；Griffith等人，J.Immunol.1612833(1998))或細胞FLICE抑制劑蛋白質(cFLIP)的高表達(Kim等人，Clin.Cancer Res.6335(2000)；Zhang等人，Cancer Res.5927471999；Kataoka等人，J.Immunol.1613936(1998))使得癌細胞耐受TRAIL。Yeh等人已經證實，cFLIP缺陷性胚胎小鼠成纖維細胞對受體介導的編程性細胞死亡尤其敏感(Yeh等人，Immunity 12533(2000))。cFLIP的若干剪接變體是已知的，包括短剪接變體cFLIP-S和長剪接變體cFLIP-L。已經表明，由於cFLIP-S的逆轉錄病毒介導的轉導，cFLIP缺陷性胚胎小鼠成纖維細胞變得對TRAIL誘導的編程性細胞死亡耐受(Bin等人，FEBS Lett.51037(2002))。

雖然TRAIL代表腫瘤選擇性死亡受體活化的潛在有希望的候選物(即，它優先在腫瘤細胞而不是正常組織中引起編程性細胞死亡)，但是許多癌細胞對上述編程性細胞死亡誘導藥物耐受。結果，用這些藥物的治療通常要求用照射和/或細胞毒化學品的共同治療以達到治療效果。然而，輻射和化療都具有顯著的副作用，並且如有可能一般加以避免。

因此，仍需要可以選擇性地和有效地使腫瘤細胞對選擇性編程性細胞死亡誘導藥物例如TRAIL或TRAIL受體抗體敏感，同時不使周圍正常細胞敏感的藥劑。此種藥劑還將可用於降低或防止通常與使用受體介導的編程性細胞死亡癌症藥物有關的抗藥性，從而改進它們的有效性和消除對組合治療的需要。

近來，將Smac/DIABLO(第二種線粒體衍生的胱天蛋白酶激活物)鑑定為響應於編程性細胞死亡刺激物而從線粒體釋放入胞質溶膠的蛋白質(Budihardjo等人，Annu.Rev.Cell Dev.Biol.15269(1999)；Du等人，Cell 10233(2000))。使用在成熟為成熟多肽過程中通過蛋白水解除去的N-末端線粒體引導肽合成Smac。已證實Smac與XIAP和其它IAP直接相互作用並且破壞其與胱天蛋白酶的結合，並促進胱天蛋白酶活化。Smac為有效的XIAP內源性抑制劑。

近來已經確定了與Smac蛋白和肽相複合的XIAP的BIR3結構域的高分辨實驗性三維(3D)結構(Sun等人，J.Biol.Chem.27536152(2000)；Wu等人，Nature 4081008(2000))(附

圖1)。Smac的N-末端四肽(Ala-Val-Pro-Ile或AVPI(SEQ ID NO1))通過幾種氫鍵相互作用和範德瓦耳斯相互作用識別XIAP的BIR3結構域上的表面溝。還證實BIR3與胱天蛋白酶-9之間的相互作用涉及胱天蛋白酶-9小亞基的氨基末端上的四個殘基(Ala-Thr-Pro-Phe或ATPF(SEQ IDNO2))到BIR3結構域上的同一表面溝。近來幾項研究已經令人信服地證實，Smac通過與胱天蛋白酶-9競爭BIR3結構域表面上的相同結合溝而促進胱天蛋白酶-9的催化活性(Ekert等人，J.Cell Biol.152483(2001)；Srinivasula等人，Nature 410112(2001))。

不同於大部分蛋白-蛋白相互作用，Smac-XIAP相互作用僅由Smac蛋白上的四個胺基酸殘基和XIAP的BIR3結構域上的明確確定的表面溝介導。Smac肽AVPI(SEQ ID NO1)與XIAP BIR3結合的Kd值(Kd＝0.4μM)基本上與成熟Smac蛋白相同(Kd＝0.42μM)。這個明確確定的相互作用位點對模擬Smac與XIAP之間結合的非肽類藥物樣小分子的設計而言是理想的。

近來證實，由與載體肽結合以促進胞內遞送的Smac N-末端前四個胺基酸殘基組成的細胞可滲透性Smac肽(AVPI(SEQ IDNO1))可以在體外使不同腫瘤細胞和在體內使惡性神經膠質瘤細胞對死亡受體連接或細胞毒性藥物誘導的編程性細胞死亡敏感(Fulda等人，Nature Med.8808(2002))。重要的是，這種Smac肽強烈促進Apo2L/TRAIL在顱內惡性神經膠質瘤的體內異種移植物模型中的抗腫瘤活性。完全根除已建立的腫瘤和小鼠的存活僅在使用Smac肽類和Apo2L/TRAIL的聯合療法時得以實現。具有重要意義的是，Smac肽對正常腦組織沒有可檢測到的毒性。

第二項近期的獨立研究還證實，由與不同載體肽結合的Smac N-末端前4-8個胺基酸殘基組成的肽促進了編程性細胞死亡的誘導和不同化療藥，包括紫杉醇、依託泊苷、SN-38和多柔比星在MCF-7和其它人乳腺癌細胞系中的長程抗增殖作用(Arnt等人，J.Biol.Chem.27744236(2002))。該研究結論性地證實，XIAP和cIAP-1為這些肽類在細胞中的主要分子靶。

第三項研究證實，與聚精氨酸結合的前7個N-末端殘基的Smac肽在非小細胞肺癌H460細胞中可恢復凋亡體活性並且逆轉編程性細胞死亡抗性(Yang等人，Cancer Res.63831(2003))。已證實XIAP負責H460細胞中凋亡體活性的缺乏和胱天蛋白酶活性的抑制。當與化療聯用時，細胞可滲透的Smac肽使鼠體內腫瘤生長退化，而對小鼠幾乎沒有毒性。這些近期獨立的研究共同強烈提示，有效的穩定的細胞可滲透Smac肽模擬物可能對人乳腺癌和其它類型的癌症具有顯著的治療潛能。

基於肽的抑制劑為闡明IAP的抗編程性細胞死亡功能和IAP在癌細胞對化療劑的響應方面的作用的有用工具。但基於肽的抑制劑作為可能有用的治療劑一般存在內在局限性。這些限制包括其細胞滲透性差和體內穩定性差。實際上，在這三項發表的使用基於Smac的肽抑制劑的研究中，所述的肽類必須與載體肽類融合以使其具有相對的細胞滲透性。

為了克服基於肽的抑制劑的內在局限性，本發明涉及構象約束的Smac模擬物的設計。
發明概述
普遍認為，癌細胞或它們的支持細胞不能對基因損傷或暴露於編程性細胞死亡的誘導劑(例如抗癌藥和輻射)反應而經歷編程性細胞死亡是癌症發生和進展的主要因素。在癌細胞或它們的支持細胞(例如，腫瘤維管結構中的新血管細胞)中誘導編程性細胞死亡被認為是目前市場上或實踐中實質上所有有效癌症治療藥物或放射治療的通用作用機制。細胞不能經歷編程性細胞死亡的一種原因是IAP的表達和蓄積增加。

本發明考慮到，患有癌症或其它與編程性細胞死亡失調有關的增殖性障礙或疾病的動物暴露於治療有效量的抑制IAP的功能的藥物(例如，小分子)，將徹底殺滅所述患病的細胞或支持細胞(持續存活依賴於IAP的過度活性或過量表達的那些細胞)和/或使該細胞成為對癌症治療藥物或放射療法的細胞死亡誘導活性更敏感的群體。本發明考慮到，IAP的抑制劑，當作為單一療法給藥用於誘導依賴於IAP功能的癌細胞中的編程性細胞死亡時，或當與其它細胞死亡誘導性癌症治療藥物或放射療法暫時結合以便使更大比例的癌細胞或支持細胞(與只單獨使用所述癌症治療藥物或放射療法治療的動物中的相應群體的細胞相比)對執行編程性細胞死亡程序更敏感時，滿足了治療多種癌症類型的未滿足的需求。

本發明還考慮到，用治療有效量的抑制IAP(例如，cIAP-1)的功能的藥物(例如，小分子)治療患有內皮細胞有關的疾病(例如，腫瘤血管發生、視網膜病變和動脈粥樣硬化)的動物，可以防止或抑制血管發生並在病理狀況中的血管發展期間破壞血管體內穩態。可以用本發明化合物治療的具體障礙包括黃斑變性、內風溼性關節炎、銀屑病、糖尿病性視網膜病變、早熟的視網膜病變、角膜移植排斥、新血管性青光眼、晶狀體後纖維組織形成、發紅、Osler-Webber症候群、心肌血管發生、噬斑新血管化、毛細管擴張、血友病性關節、血管纖維瘤、傷口顆粒形成、腸粘連、動脈粥樣硬化、硬皮病和肥大性疤痕。

申請人發現，與碳環基類似物(例如，SM-122)相比，向雙環系統中插入NR5對與XIAP的結合具有某些意想不到的影響(圖表1)。例如，SM-245P3(R5＝Me)和SM-246P(R5＝Bn)與XIAP BIR3的結合親和性和在MDA-MB-231和SK-OV-3癌細胞系中的細胞活性小於SM-122。令人意想不到的是，SM-337(R5＝COCH2Ph)和SM-406(R5＝COCH2CH(CH3)2與XIAP BIR3的結合親和性和在MDA-MB-231和SK-OV-3癌細胞系中的細胞活性等於或好於SM-122。申請人發現，除了某些生物學性質以外，相對於SM-122，SM-406和其它有關的類似物還在口服生物利用度方面表現出令人意想不到的提高。
圖表1

申請人還發現，本發明的化合物當與其它抗癌藥(例如，

泰索帝、吉西他濱、米託蒽醌、依託泊苷)聯合時，在癌細胞系中表現出令人意想不到的體外活性的提高。另外，申請人發現，本發明的化合物當與其它抗癌藥(例如，

泰索帝、吉西他濱)聯合時，在體內癌症異種移植模型中表現出令人意想不到的平均腫瘤體積的減小。因此，在本發明的某些實施方案中，用治療有效量的本發明的化合物和一病程的抗癌藥或輻射聯合治療動物，在該動物中產生更大的腫瘤反應和臨床益處(與單獨使用所述化合物或抗癌藥物/輻射治療的動物相比)。另一方面，因為本發明的化合物降低了所有表達IAP的細胞的編程性細胞死亡閾值，增加了對抗癌藥物/輻射的編程性細胞死亡誘導活性反應而成功執行編程性細胞死亡程序的細胞的比例。可替代地，本發明的化合物可用於允許給予更低(並因此毒性更小和更耐受)劑量的抗癌藥和/或輻射，以產生與單獨使用常規劑量的抗癌藥/輻射相同的腫瘤反應/臨床益處。因為所有被批准的抗癌藥物和輻射治療的劑量是已知的，所以本發明考慮到了它們與本發明的化合物的不同組合。另外，因為本發明的化合物至少部分地通過抑制IAP起作用，所以可以暫時將癌細胞和支持細胞暴露於治療有效量的所述化合物連接，以使細胞對所述抗癌藥或輻射治療反應而執行編程性細胞死亡程序的意圖一致。因此，在一些實施方案中，聯合某些暫時關係給予本發明的組合物，提供特別有效的治療實踐。

本發明涉及Smac模擬物，其適用於抑制IAP蛋白的活性，尤其是增加細胞對編程性細胞死亡誘導劑的敏感性。在一個特殊的實施方案中，所述Smac模擬物是式I的化合物或其藥學上可接受的鹽或前藥
其中 A1和A2獨立地選自氫和任選被取代的烷基，其中當V是O時，A2不存在； V選自N、CH和O； W選自CH和N； X選自氫和任選被取代的C1-3烷基； Y選自CONH、NHCO、C(O)O、OC(O)、(CH2)1-3(其中一個或多個CH2基團可以被O、S或NR1替代)、任選被取代的芳基和任選被取代的雜芳基； Z是(CR1R2)r； D是(CR1R2)n-NR5-(CR3R4)m； J選自任選被取代的亞烷基和(CR1R2)p-R6-(CR3R4)q； T選自C＝O、C＝S、C＝NR1、S、S＝O、SO2、O、NR1、CR1R2、任選被取代的碳環基、任選被取代的雜環基、任選被取代的芳基和任選被取代的雜芳基； U選自H、NR1R2、N(R1)COR7、OR1、SR1、任選被取代的烷基、任選被取代的芳基和雜芳基； n、m、p和q獨立地選自0-5； r是0-3； 各R1、R2、R3和R4獨立地選自氫、任選被取代的烷基、任選被取代的碳環基、任選被取代的雜環基、任選被取代的芳基和任選被取代的雜芳基； R5選自氫、任選被取代的烷基、任選被取代的雜烷基、任選被取代的碳環基、任選被取代的雜環基、任選被取代的芳基、任選被取代的雜芳基和COR7； R6選自O、S、NR1、CR1R2、C＝O、C＝S和C＝NR1；以及 R7選自氫、任選被取代的烷基、任選被取代的碳環基、任選被取代的雜環基、任選被取代的芳基和任選被取代的雜芳基。

在另一個實施方案中，Smac模擬物是具有通式II的化合物或其藥學上可接受的鹽或前藥
其中 A1和A2獨立地選自氫和任選被取代的烷基，其中當V是O時，A2不存在； V選自N、CH和O； W選自CH和N； X是任選被取代的C1-3烷基； Y選自CONH、C(O)O、(CH2)1-3(其中一個或多個CH2基團可以被O、S或NR1替代)、任選被取代的芳基和任選被取代的雜芳基； D是(CR1R2)n-NR5-(CR3R4)m； J選自任選被取代的亞烷基和(CR1R2)p-R6-(CR3R4)q； T選自C＝O、C＝S、C＝NR1、S、O、NR1、CR1R2、任選被取代的碳環基、任選被取代的雜環基、任選被取代的芳基和任選被取代的雜芳基； U選自H、NR1R2、OR1、SR1、任選被取代的烷基和任選被取代的芳基； n、m、p和q獨立地選自0-5； 各R1、R2、R3和R4獨立地選自氫、任選被取代的烷基、任選被取代的碳環基、任選被取代的雜環基、任選被取代的芳基和任選被取代的雜芳基； R5選自氫、任選被取代的烷基、任選被取代的雜烷基、任選被取代的碳環基、任選被取代的雜環基、任選被取代的芳基、任選被取代的雜芳基和COR7； R6選自O、S、NR1、CR1R2、C＝O、C＝S和C＝NR1； R7選自氫、任選被取代的烷基、任選被取代的碳環基、任選被取代的雜環基、任選被取代的芳基和任選被取代的雜芳基。

在一個實施方案中，所述任選的取代基不包括羧酸、任選被一個或多個烷基、滷素、羥基或滷代烷基取代的環烷基或任選被芳基取代的芳基，並且任選被取代的雜環基不包括氧代哌嗪基。

在另一個特殊的實施方案中，Smac模擬物是式III的化合物或其藥學上可接受的鹽或前藥
其中A1、A2、V、W、X、Y、R5、T和U具有上文關於式I所述的含義。

在另一個特殊的實施方案中，Smac模擬物是式IV的化合物或其藥學上可接受的鹽或前藥
其中A1、A2、V、W、X、Y、R5、T和U具有上文關於式I所述的含義。

在另一個特殊的實施方案中，Smac模擬物是式V的化合物或其藥學上可接受的鹽或前藥
其中A1、A2、V、W、X、R5、T和U具有上文關於式I所述的含義。

在另一個特殊的實施方案中，Smac模擬物是式VI的化合物或其藥學上可接受的鹽或前藥
其中A1、A2、R5、T和U具有上文關於式I所述的含義，並且X是任選被取代的烷基。

在另一個特殊的實施方案中，Smac模擬物是式VII的化合物或其藥學上可接受的鹽或前藥
其中A1、A2、V、W、X、Y、R5、T和U具有與上文關於式I所述相同的含義。

在另一個特殊的實施方案中，Smac模擬物是式VIII的化合物或其藥學上可接受的鹽或前藥
其中A1、A2、V、W、X、Y、R5、T和U具有與上文關於式I所述相同的含義。

在另一個特殊的實施方案中，Smac模擬物是式IX的化合物或其藥學上可接受的鹽或前藥
其中A1、A2、V、W、X、Y、R5、T和U具有與上文關於式I所述相同的含義。

在另一個特殊的實施方案中，Smac模擬物是式X的化合物或其藥學上可接受的鹽或前藥
其中A1、A2、V、W、X、Y、R5、T和U具有與上文關於式I所述相同的含義。

本發明涉及由式I-X表示的化合物，其是IAP蛋白的抑制劑。本發明涉及本發明的化合物誘導細胞中編程性細胞死亡和抑制血管發生的用途。本發明還涉及本發明的化合物使細胞對編程性細胞死亡的誘導劑敏感的用途。所述化合物適用於治療、減輕或預防對誘導編程性細胞死亡有反應的障礙，例如，特徵在於編程性細胞死亡失調的障礙，包括過度增殖性疾病例如癌症。在一些實施方案中，所述化合物可用於治療、減輕或預防特徵在於對癌症療法耐受的癌症(例如，那些化學耐受性、輻射耐受性、激素耐受性等的癌症)。在其它實施方案中，所述化合物可用於治療特徵在於過量表達IAP的過度增殖性疾病。在其它實施方案中，所述化合物可以用作在有此需要的動物中防止或抑制血管發生的方法。

本發明提供藥物組合物，其包含誘導細胞中編程性細胞死亡或使細胞對編程性細胞死亡的誘導劑敏感治療上有效的量的式I-X的化合物。

本發明還提供藥劑盒(kit)，其包含式I的化合物和將所述化合物給予動物的用法說明。該藥劑盒可以任選地含有其它治療劑，例如，抗癌藥或編程性細胞死亡調節劑。

本發明還提供用於製備式XI化合物的方法
其中 A1和A2獨立地選自氫和任選被取代的烷基，其中當V是O時，A2不存在； V選自N、CH和O； W選自CH和N； X選自氫和任選被取代的C1-3烷基； Y選自CONH、NHCO、C(O)O、OC(O)、(CH2)1-3(其中一個或多個CH2基團可以被O、S或NR1替代)、任選被取代的芳基和任選被取代的雜芳基； Z是(CR1R2)r； T選自C＝O、C＝S、C＝NR1、S、S＝O、SO2、O、NR1、CR1R2、任選被取代的碳環基、任選被取代的雜環基、任選被取代的芳基和任選被取代的雜芳基； U選自H、NR1R2、N(R1)COR7、OR1、SR1、任選被取代的烷基、任選被取代的芳基和雜芳基； m是1或2； r是0-3； 各R1、R2、R3和R4獨立地選自氫、任選被取代的烷基、任選被取代的碳環基、任選被取代的雜環基、任選被取代的芳基和任選被取代的雜芳基；以及 R7選自氫、任選被取代的烷基、任選被取代的碳環基、任選被取代的雜環基、任選被取代的芳基和任選被取代的雜芳基； 該方法包括將式XII的化合物
其中A1、A2、V、W、X、Y、Z、T、U和m具有上文關於式XI所述的含義， 與R7CO-L縮合， 其中 R7選自氫、任選被取代的烷基、任選被取代的碳環基、任選被取代的雜環基、任選被取代的芳基和任選被取代的雜芳基；以及 L是離去基團，形成式XI的化合物。

本發明還提供用於製備式XIX化合物的方法
其中m是1或2，並且P1是胺保護基團，該方法包括 a)將式XX的化合物
與式XXI的化合物縮合，
其中P1和P2是胺保護基團並且P1不等於P2，得到式XXII的化合物
b)將式XXII的烯烴轉化成醛，得到式XXIII的化合物；
c)除去式XXIII化合物的P2，得到式XXIV的化合物；

以及 d)還原式XXIV化合物的C＝N雙鍵，得到式XIX的化合物。
附圖簡要說明
圖1是說明SM-406(AT-406)在乳腺癌異種移植模型中的抗腫瘤活性的圖。

圖2是說明SM-406(AT-406)和泰索帝在前列腺癌異種移植模型中的抗腫瘤活性的圖。

圖3是說明SM-406(AT-406)和

在前列腺癌異種移植模型中的抗腫瘤活性的圖。

圖4是說明SM-406(AT-406)和泰索帝在乳腺癌異種移植模型中的抗腫瘤活性的圖。

圖5是說明SM-406(AT-406)和

在乳腺癌異種移植模型中的抗腫瘤活性的圖。

圖6是說明SM-406(AT-406)和吉西他濱在胰腺癌異種移植模型中的抗腫瘤活性的圖。

圖7是說明SM-406(AT-406)在乳腺癌異種移植模型中的劑量方案最優化研究的圖。

圖8是說明SM-406在MDA-MB-231乳腺癌細胞系、SK-OV-3和OVCAR-4卵巢癌細胞系以及SK-Mel-2黑素瘤癌細胞系中抑制細胞生長的圖。

圖9是說明SM-406在HL-60和SR白血病細胞系中抑制細胞生長的圖。

圖10是說明SM-406在BT-549、MDA-MB-415、SUM-159、MDA-MB-468、MDA-MB-453和2LMP人乳腺癌細胞系中抑制細胞生長的圖。

圖11是說明TNFα聯合SM-406在人乳腺癌細胞系MDA-MB-436中抑制細胞生長的圖。

圖12是說明TNFα聯合SM-406在人乳腺癌細胞系SUM-159中抑制細胞生長的圖。

圖13是說明TRAIL聯合SM-406在人胰腺細胞系Panc-1中抑制細胞生長的圖。

圖14是說明TRAIL聯合SM-406在人乳腺癌細胞系MDA-MB-231(2LMP)中抑制細胞生長的圖。

圖15是說明吉西他濱聯合SM-406在人胰腺細胞系Panc-1中抑制細胞生長的圖。

圖16是說明米託蒽醌聯合SM-406在人胰腺細胞系Panc-1中抑制細胞生長的圖。

圖17是說明SM-406聯合roscovitine(Ros)在人前列腺細胞系PC3中抑制細胞生長的圖。

圖18是說明泰索帝(TXT)聯合SM-406在人乳腺癌細胞系MDA-MB-453中抑制細胞生長的圖。

圖19是說明VP-16聯合SM-406在人胰腺細胞系Panc-1中抑制細胞生長的圖。

圖20是說明Smac模擬物對MDA-MB-231癌細胞中cIAP-1蛋白的影響的圖。

圖21是說明Smac模擬物對SK-OV-3癌細胞中cIAP-1/2蛋白的影響的圖。

圖22是說明SM-406在MDA-MB-231乳腺癌細胞中誘導編程性細胞死亡的圖。

圖23是說明SM-406在SK-OV-3卵巢癌細胞中誘導編程性細胞死亡的圖。

圖24是說明SM-406在Panc-1胰腺癌細胞中誘導編程性細胞死亡的圖。

圖25是說明SM-406在嚴重並發性免疫缺陷型(SCID)小鼠中的人乳腺癌的MDA-MB-231異種移植模型中抑制腫瘤生長的圖。

圖26是說明SM-406在裸鼠中人前列腺癌的PC-3異種移植模型中抑制腫瘤生長的圖。

圖27是說明SM-406在裸鼠中人乳腺癌的2LMP異種移植模型中抑制腫瘤生長的的圖。

圖28是一系列說明SM-406和SM-428與IAP蛋白的四個成員((A)XIAP；(B)cIAP1；(C)cIAP2；(D)ML-IAP)的BIR3結構域競爭性結合曲線的圖，其是使用基於螢光偏振的結合試驗測定的。
本發明的詳細描述
本發明涉及由式I-X表示的構象約束的化合物，其是Smac的模擬物並且發揮IAP抑制劑的作用。這些化合物使細胞對編程性細胞死亡的誘導劑敏感，在一些情況下，它們本身通過抑制IAP而誘導編程性細胞死亡。因此，本發明涉及使細胞對編程性細胞死亡的誘導劑敏感的方法和在細胞中誘導編程性細胞死亡的方法，其包括使細胞與式I-X的化合物(單獨或聯合編程性細胞死亡的誘導劑)接觸。本發明進一步涉及在動物中治療、緩解或預防對編程性細胞死亡的誘導有反應的障礙的方法，該方法包括將式I-X的化合物和編程性細胞死亡的誘導劑給予所述動物。所述障礙包括那些特徵在於編程性細胞死亡失調的障礙和那些特徵在於IAP過量表達的障礙。本發明進一步涉及在有其需要的動物中防止或抑制血管發生的方法，該方法包括將式I-X的化合物給予所述動物。

本文所用的術語「IAP蛋白」指的是編程性細胞死亡蛋白家族抑制劑中的任意已知的成員，包括，但不限於XIAP、cIAP-1、cIAP-2、ML-IAP、HIAP、TSIAP、KIAP、NAIP、生存素、livin、ILP-2、apollon和BRUCE。

本文所用的術語「IAP過量表達」指的是細胞中與表達編碼IAP蛋白的mRNA基礎水平或具有IAP蛋白基礎水平的類似相應非病理學細胞相比，編碼IAP蛋白的mRNA水平升高(例如異常水平)和/或IAP蛋白的水平升高。用於檢測細胞中編碼IAP蛋白的mRNA水平或IAP蛋白水平的方法包括，但不限於使用IAP蛋白抗體的蛋白質印跡、免疫組織化學法和核酸擴增或直接RNA檢測法。與細胞中IAP蛋白的絕對水平同樣重要的是測定它們過量表達IAP蛋白，同樣重要的還有這類細胞中IAP蛋白與其他促編程性細胞死亡信號分子(例如促編程性細胞死亡Bcl-2族蛋白)相比的相對水平。當這兩種水平的平衡使得若不是由於IAP蛋白水平，促編程性細胞死亡信號分子將足以使細胞進行編程性細胞死亡程序並且死亡時，所述的細胞的存活將依賴於IAP蛋白。在這類細胞中，接觸抑制有效量的IAP蛋白抑制劑將足以使細胞進行編程性細胞死亡程序並且死亡。因此，術語「IAP蛋白的過量表達」還指細胞，其因促編程性細胞死亡信號和抗編程性細胞死亡信號的相對水平，響應抑制有效量的抑制IAP蛋白功能的化合物而發生編程性細胞死亡。

本文所用的術語「抗癌劑」和「抗癌藥」指的是用於治療過度增殖性疾病，例如癌症(例如哺乳動物中)的任意治療劑(例如化療性化合物和/或分子治療性化合物)、放療或外科手術幹預。

本文所用的術語「前藥」指的是需要在靶生理系統中生物轉化(例如自發或酶促)以將前藥釋放或轉化(例如通過酶、生理、機械、電磁方式)成活性藥物的母體「藥物」分子的藥理學上無活性的衍生物。設計前藥是為了克服與穩定性、毒性、缺乏特異性或有限的生物利用度相關的問題。示例性前藥包括活性藥物分子自身和化學掩蔽基團(例如可逆地抑制所述藥物活性的基團)。某些優選的前藥為具有在代謝條件下可裂解的基團的化合物的變型或衍生物。示例性前藥在它們在生理條件進行進行溶劑解或進行酶降解或其它生物轉化(例如磷酸化、氫化、脫氫、糖基化)時，在體內或體外變成具有藥學活性。前藥通常提供在哺乳動物生物體中溶解度、組織相容性或延緩釋放的優點(例如，參見Bundgard，Design of Prodrugs，pp.7-9，21-24，Elsevier，Amsterdam(1985)；以及Silverman，The Organic Chemistry of DrugDesign and Drug Action，pp.352-401，Academic Press，San Diego，CA(1992))。常用的前藥包括酸衍生物，例如通過使母體酸與合適的醇(例如低級鏈烷醇)反應製備的酯類，通過使母體酸化合物與胺反應製備的醯胺類，或反應生成醯化鹼性衍生物的鹼性基團(例如低級烷基醯胺)。

本文所用的術語「藥物上可接受的鹽」指的是在靶動物(例如哺乳動物)體內為生理上耐受的本發明化合物的任意鹽(例如通過與酸或鹼反應獲得)。本發明化合物的鹽可以產生於無機酸和鹼或者有機酸和鹼。酸的實例包括，但不限於鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、高氯酸、富馬酸、馬來酸、磷酸、乙醇酸、乳酸、水楊酸、琥珀酸、對甲苯磺酸、酒石酸、乙酸、檸檬酸、甲磺酸、乙磺酸、甲酸、苯甲酸、丙二酸、磺酸、萘-2-磺酸、苯磺酸等。其它儘管自身並非藥物上可接受的酸，例如草酸，可以用於製備可用作獲得本發明化合物及其藥物上可接受的酸加成鹽的中間體。

鹼的實例包括，但不限於鹼金屬(例如鈉)氫氧化物、鹼土金屬(例如鎂)氫氧化物、氨和通式NW4+的化合物，其中W為C1-4烷基，等。

鹽的實例包括，但不限於乙酸鹽、己二酸鹽、藻酸鹽、天冬氨酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、硫酸氫鹽、丁酸鹽、檸檬酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、環戊烷丙酸鹽、二葡糖酸鹽(digluconate)、十二烷基硫酸鹽、乙磺酸鹽、富馬酸鹽、氟庚酸鹽、甘油磷酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、氯化物、溴化物、碘化物、2-羥基乙磺酸鹽、乳酸鹽、馬來酸鹽、甲磺酸鹽、甲烷磺酸鹽、2-萘磺酸鹽、煙酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、膠質酸鹽、過硫酸鹽、苯基丙酸鹽、苦味酸鹽、新戊酸鹽、丙酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、甲苯磺酸鹽、十一酸鹽等。鹽的其它實例包括與合適的陽離子諸如Na+、NH4+和NW4+(其中W為C1-4烷基)化合的本發明化合物的陰離子等。為了治療應用，將本發明化合物的鹽考慮為藥物上可接受的鹽。然而，例如，非藥物上可接受的酸和鹼的鹽也可以應用於製備或純化藥物上可接受的化合物。

本文所用的術語「治療有效量」指的是足以使得疾病的一種或多種症狀改善或者預防疾病進展或者導致疾病退化的治療劑的用量。例如，就治療癌症而言，治療有效量優選指的是減小腫瘤生長速率、減小腫瘤質量、減少轉移瘤的數量、增加腫瘤進展的時間或增加存活時間至少5％，優選至少10％，至少15％，至少20％，至少25％，至少30％，至少35％，至少40％，至少45％，至少50％，至少55％，至少60％，至少65％，至少70％，至少75％，至少80％，至少85％，至少90％，至少95％或至少100％的治療劑用量。

本文所用的術語「致敏」和「敏化」指的是通過給予第一藥劑(例如通式I的化合物)使動物或動物體內的細胞對第二藥劑的生物作用(例如促進或阻滯細胞功能的方面，包括，但不限於細胞分裂、細胞生長、增殖、侵害、血管發生或編程性細胞死亡)更為敏感或更具響應性。可以將第一藥劑對靶細胞的致敏效應以在與和不與第一藥劑一起施用第二藥劑時觀察到的想要的生物作用(例如促進或阻滯細胞功能的方面，包括，但不限於細胞生長、增殖、侵害、血管發生或編程性細胞死亡)的差異來度量。致敏細胞的響應可以比在沒有第一藥劑存在下的響應增加至少10％，至少20％，至少30％，至少40％，至少50％，至少60％，至少70％，至少80％，至少90％，至少100％，至少150％，至少200％，至少350％，至少300％，至少350％，至少400％，至少450％或至少500％。

本文所用的術語「編程性細胞死亡的失調」指的是細胞通過編程性細胞死亡發生細胞死亡(例如傾向性)的能力上的任何異常。編程性細胞死亡的失調與多種狀況相關或由它們誘導，包括例如，自身免疫性疾病(例如系統性紅斑狼瘡、類風溼性關節炎、移植物抗宿主病、重症肌無力或斯耶格侖症候群)、慢性炎症狀況(例如銀屑病、哮喘或克羅恩病)、過度增殖性疾病(例如腫瘤、B細胞淋巴瘤或T細胞淋巴瘤)、病毒感染(例如皰疹、乳頭瘤或HIV)和其它狀況，例如骨關節炎和動脈粥樣硬化。應注意，當這種失調由病毒感染誘導或與之相關時，在發生或觀察到失調時可能檢測到病毒感染，也可能未檢測到病毒感染。即，病毒-誘導的失調甚至可能在病毒感染症狀消失後發生。

本文所用的術語「血管發生」意指新血管向組織或器官中的發生。本文所用的術語「抗血管發生」是指預防或減少新血管的生長。可以用本發明化合物治療的與血管發生有關的疾病或障礙的實例包括黃斑變性、內風溼性關節炎、銀屑病、糖尿病性視網膜病變、早熟的視網膜病變、角膜移植排斥、新血管性青光眼、晶狀體後纖維組織形成、發紅、Osler-Webber症候群、心肌血管發生、噬斑新血管化、毛細管擴張、血友病性關節、血管纖維瘤、傷口顆粒形成、腸粘連、動脈粥樣硬化、硬皮病和肥大性疤痕。

本文所用的術語「過度增殖性疾病」指的是動物體內局限化群體的增殖細胞不受通常的正常生長限制的控制。過度增殖性疾病的實例包括但不局限於癌症(例如腫瘤、贅生物、淋巴瘤等)或自身免疫性障礙。如果贅生物未發生侵害或轉移，那麼認為贅生物為良性的；如果這兩種情況中發生一種，那麼認為是惡性的。「轉移」細胞指的是細胞可以侵入和破壞附近的機體結構。增生是細胞增殖的一種形式，包括組織或器官中的細胞數量增加，而結構或功能沒有顯著改變。組織變形是受控細胞生長的一種形式，其中一種類型的完全分化細胞取代了另一種類型的分化細胞。在另一個實施方案中，過度增殖性疾病是類風溼性關節炎、炎性腸病、骨關節炎、平滑肌瘤、腺瘤、脂肪瘤、血管瘤、纖維瘤、血管閉塞、再狹窄、動脈粥樣硬化、腫瘤前病變(例如腺瘤樣增生和前列腺上皮內瘤形成)、原位癌、口毛髮性白斑病或銀屑病。

活化淋巴樣細胞的病理性生長通常導致自身免疫性疾病或慢性炎症疾病。本文所用的術語「自身免疫性疾病」指的是生物產生識別生物自身分子、細胞或組織的抗體或免疫細胞的任何狀況。自身免疫性疾病的非限制性實例包括自身免疫性溶血性貧血、自身免疫性肝炎、貝格爾病或IgA腎病、口炎性腹瀉、慢性疲勞症候群、克羅恩病、皮肌炎、纖維肌痛、移植物抗宿主病、格雷夫斯病、橋本甲狀腺炎、特發性血小板減少性紫癜、扁平苔癬、多發性硬化、重症肌無力、銀屑病、風溼熱、風溼性關節炎、硬皮病、斯耶格倫症候群、系統性紅斑狼瘡、1型糖尿病、潰瘍性結腸炎、白癜風等。

本文所用的術語「腫瘤性疾病」指的是為良性(非癌性)或惡性(癌性)的任何異常細胞生長。

本文所用的術語「抗腫瘤劑」指的是阻止被靶向的(例如惡性)贅生物增殖、生長或擴散的任意化合物。

本文所用的術語「預防」指的是動物體內病理細胞(例如過度增殖性或贅生性細胞)的出現的減少。預防可以為完全性的，例如受試者體內的病理細胞完全不存在。預防還可以為部分的，使得受試者體內出現的病理細胞少於未使用本發明而出現的病理細胞。

本文所使用的術語「編程性細胞死亡調節劑」是指與調節編程性細胞死亡(例如，抑制、減少、增加、促進)有關的藥劑。在一個實施方案中，編程性細胞死亡的調節劑是編程性細胞死亡的誘導劑。本文所使用的術語「編程性細胞死亡的誘導劑」是指誘導細胞(例如癌細胞)中編程性細胞死亡、使那些細胞更易執行編程性細胞死亡程序。在一個實施方案中，誘導編程性細胞死亡的藥劑是抗癌藥。編程性細胞死亡調節劑的實例包括蛋白(其包含死亡結構域)，例如但不限於Fas/CD95、TRAMP、TNF RI、DR1、DR2、DR3、DR4、DR5、DR6、FADD和RIP。編程性細胞死亡調節劑的其它實例包括但不限於，TNFα、Fas配體、Fas/CD95及其它TNF家族受體的抗體、TRAIL(亦稱為Apo2配體或Apo2L/TRAIL)、TRAIL-R1或TRAIL-R2的激動劑(例如，單克隆或多克隆激動性抗體)、Bcl-2、p53、BAX、BAD、Akt、CAD、PI3激酶、PP1和胱天蛋白酶蛋白。調節劑廣泛地包括TNF家族受體和TNF家族配體的激動劑和拮抗劑。編程性細胞死亡調節劑可以是可溶性的或膜結合的(例如配體或受體)。優選的編程性細胞死亡調節劑是編程性細胞死亡誘導物，例如TNF或TNF相關的配體，尤其是TRAMP配體、Fas/CD95配體、TNFR-1配體或TRAIL。

本發明的IAP抑制劑是Smac模擬物或其藥學上可接受的鹽或前藥，其具有通式I
其中 A1和A2獨立地選自氫和任選被取代的烷基，其中當V是O時，A2不存在； V選自N、CH和O； W選自CH和N； X選自氫和任選被取代的C1-3烷基； Y選自CONH、NHCO、C(O)O、OC(O)、(CH2)1-3(其中一個或多個CH2基團可以被O、S或NR1替代)、任選被取代的芳基和任選被取代的雜芳基； Z是(CR1R2)r； D是(CR1R2)n-NR5-(CR3R4)m； J選自任選被取代的亞烷基和(CR1R2)p-R6-(CR3R4)q； T選自C＝O、C＝S、C＝NR1、S、S＝O、SO2、O、NR1、CR1R2、任選被取代的碳環基、任選被取代的雜環基、任選被取代的芳基和任選被取代的雜芳基； U選自H、NR1R2、N(R1)COR7、OR1、SR1、任選被取代的烷基、任選被取代的芳基和雜芳基； n、m、p和q獨立地選自0-5； r是0-3； 各R1、R2、R3和R4獨立地選自氫、任選被取代的烷基、任選被取代的碳環基、任選被取代的雜環基、任選被取代的芳基和任選被取代的雜芳基； R5選自氫、任選被取代的烷基、任選被取代的雜烷基、任選被取代的碳環基、任選被取代的雜環基、任選被取代的芳基、任選被取代的雜芳基和COR7； R6選自O、S、NR1、CR1R2、C＝O、C＝S和C＝NR1；以及 R7選自氫、任選被取代的烷基、任選被取代的碳環基、任選被取代的雜環基、任選被取代的芳基和任選被取代的雜芳基。

在一個實施方案中，R1是任選被取代的烷基，其中所述任選的取代基選自任選被一個或多個低級烷基、滷素、滷代烷基或雜芳基取代的芳基，以及任選被一個或多個低級烷基、滷代烷基和芳基取代的雜芳基。

在另一個特殊的實施方案中，Smac模擬物是式II的化合物或其藥學上可接受的鹽或前藥
其中 A1和A2獨立地選自氫和任選被取代的烷基，其中當V是O時，A2不存在； V選自N、CH和O； W選自CH和N； X是任選被取代的C1-3烷基； Y選自CONH、C(O)O、(CH2)1-3(其中一個或多個CH2基團可以被O、S或NR1替代)、任選被取代的芳基和任選被取代的雜芳基； D是(CR1R2)n-NR5-(CR3R4)m； J選自任選被取代的亞烷基和(CR1R2)p-R6-(CR3R4)q； T選自C＝O、C＝S、C＝NR1、S、O、NR1、CR1R2、任選被取代的碳環基、任選被取代的雜環基、任選被取代的芳基和任選被取代的雜芳基； U選自H、NR1R2、OR1、SR1、任選被取代的烷基和任選被取代的芳基； n、m、p和q獨立地選自0-5； 各R1、R2、R3和R4獨立地選自氫、任選被取代的烷基、任選被取代的碳環基、任選被取代的雜環基、任選被取代的芳基和任選被取代的雜芳基； R5選自氫、任選被取代的烷基、任選被取代的雜烷基、任選被取代的碳環基、任選被取代的雜環基、任選被取代的芳基、任選被取代的雜芳基和COR7； R6選自O、S、NR1、CR1R2、C＝O、C＝S和C＝NR1；以及 R7選自氫、任選被取代的烷基、任選被取代的碳環基、任選被取代的雜環基、任選被取代的芳基和任選被取代的雜芳基。

在一個實施方案中，所述任選的取代基不包括羧酸；任選被一個或多個烷基、滷素、羥基或滷代烷基取代的環烷基；或任選被芳基取代的芳基；並且任選被取代的雜環基不包括氧代哌嗪基。

在另一個實施方案中，n和m獨立地選自0-4，使得n+m為3或4。在另一個實施方案中，p和q獨立地選自0和1，使得p+q為1。在另一個實施方案中，n和m獨立地選自0-4，使得n+m為3或4並且p和q獨立地選自0和1，使得p+q為1。在另一個實施方案中，n和m獨立地選自0-4，使得n+m是3或4，p和q獨立地選自0和1，使得p+q是1並且T是C＝O。在另一個實施方案中，n和m獨立地選自0-4，使得n+m是3或4，p和q獨立地選自0和1，使得p+q是1並且U是NR1R2。在另一個實施方案中，n和m獨立地選自0-4，使得n+m是3或4，p和q獨立地選自0和1，使得p+q是1並且R6是CH2。在另一個實施方案中，n和m獨立地選自0-4，使得n+m是3或4，p和q獨立地選自0和1，使得p+q是1，Y是CONH，W是CH並且V是N。在另一個實施方案中，R1是任選被取代的烷基，其中所述任選的取代基選自任選被一個或多個低級烷基、滷素、滷代烷基或雜芳基取代的芳基和雜任選被一個或多個低級烷基、滷代烷基和芳基取代的雜芳基。

在另一個特殊的實施方案中，Smac模擬物是式III的化合物或其藥學上可接受的鹽或前藥
其中A1、A2、V、W、X、Y、R5、T和U具有上文關於式I所述的含義。

在一個實施方案中，A1、A2、V、W、X、Y、R5、T和U具有上文關於式II所述的含義。在另一個實施方案中，W是CH，V是N，T是C＝O，U是NR1R2並且R5是COR7。在另一個實施方案中，A1是任選被取代的烷基並且A2是氫。在另一個實施方案中，R1選自任選被取代的碳環基和任選被取代的烷基，其中所述任選的取代基選自任選被一個或多個低級烷基、滷素、滷代烷基或雜芳基取代的芳基，以及任選被一個或多個低級烷基、滷代烷基和芳基取代的雜芳基。在另一個實施方案中，R1是任選被取代的烷基，其中所述任選的取代基是任選被一個或多個低級烷基、滷素、滷代烷基或雜芳基取代的芳基，以及R2是氫。在另一個實施方案中，R1是-CHPh2。在另一個實施方案中，R7是任選被取代的烷基。在另一個實施方案中，R7是-CH2CH(CH3)。

在另一個特殊的實施方案中，Smac模擬物是式IV的化合物或其藥學上可接受的鹽或前藥
其中A1、A2、V、W、X、Y、R5、T和U具有上文關於式I所述的含義。

在一個實施方案中，A1、A2、V、W、X、Y、R5、T和U具有上文關於式II所述的含義。在另一個實施方案中，W是CH，V是N，T是C＝O，U是NR1R2並且R5是COR7。在另一個實施方案中，A1是任選被取代的烷基並且A2是氫。在另一個實施方案中，R1選自任選被取代的碳環基和任選被取代的烷基，其中所述任選的取代基選自任選被一個或多個低級烷基、滷素、滷代烷基或雜芳基取代的芳基，以及任選被一個或多個低級烷基、滷代烷基和芳基取代的雜芳基。在另一個實施方案中，R1是任選被取代的烷基，其中所述任選的取代基是任選被一個或多個低級烷基、滷素、滷代烷基或雜芳基取代的芳基，以及R2是氫。在另一個實施方案中，R1是-CHPh2。在另一個實施方案中，R7是任選被取代的烷基。在另一個實施方案中，R7是-CH2CH(CH3)2。

在另一個特殊的實施方案中，Smac模擬物是式V的化合物或其藥學上可接受的鹽或前藥
其中A1、A2、V、W、X、R5、T和U具有上文關於式I所述的含義。

在一個實施方案中，A1、A2、V、W、X、Y、R5、T和U具有上文關於式II所述的含義。在另一個實施方案中，W是CH，V是N，T是C＝O，U是NR1R2並且R5是COR7。在另一個實施方案中，A1是任選被取代的烷基並且A2是氫。在另一個實施方案中，R1選自任選被取代的碳環基和任選被取代的烷基，其中所述任選的取代基選自任選被一個或多個低級烷基、滷素、滷代烷基或雜芳基取代的芳基，以及任選被一個或多個低級烷基、滷代烷基和芳基取代的雜芳基。在另一個實施方案中，R1是任選被取代的烷基，其中所述任選的取代基是任選被一個或多個低級烷基、滷素、滷代烷基或雜芳基取代的芳基，以及R2是氫。在另一個實施方案中，R1是-CHPh2。在另一個實施方案中，R7是任選被取代的烷基。在另一個實施方案中，R7是-CH2CH(CH3)2。

在另一個特殊的實施方案中，Smac模擬物是式VI的化合物或其藥學上可接受的鹽或前藥
其中A1、A2、R5、T和U具有上文關於式I所述的含義，以及X是任選被取代的烷基。

在一個實施方案中，A1、A2、X、R5、T和U具有上文關於式II所述的含義。在另一個實施方案中，T是C＝O，U是NR1R2並且R5是COR7。在另一個實施方案中，A1是任選被取代的烷基並且A2是氫。在另一個實施方案中，R1選自任選被取代的碳環基和任選被取代的烷基，其中所述任選的取代基選自任選被一個或多個低級烷基、滷素、滷代烷基或雜芳基取代的芳基，以及任選被一個或多個低級烷基、滷代烷基和芳基取代的雜芳基。在另一個實施方案中，R1是任選被取代的烷基，其中所述任選的取代基是任選被一個或多個低級烷基、滷素、滷代烷基或雜芳基取代的芳基，以及R2是氫。在另一個實施方案中，R1是-CHPh2。在另一個實施方案中，R7是任選被取代的烷基。在另一個實施方案中，R7是-CH2CH(CH3)2。

在另一個特殊的實施方案中，Smac模擬物是式VII的化合物或其藥學上可接受的鹽或前藥
其中A1、A2、V、W、X、Y、R5、T和U具有與上文關於式I所述相同的含義。

在一個實施方案中，W是CH，V是N，T是C＝O，U是NR1R2並且R5是COR7。在另一個實施方案中，Y是CONH。在另一個實施方案中，A1是任選被取代的烷基並且A2是氫。在另一個實施方案中，R1選自任選被取代的碳環基和任選被取代的烷基，其中所述任選的取代基選自任選被一個或多個低級烷基、滷素、滷代烷基或雜芳基取代的芳基，以及任選被一個或多個低級烷基、滷代烷基和芳基取代的雜芳基。在另一個實施方案中，R1是任選被取代的烷基，其中所述任選的取代基是任選被一個或多個低級烷基、滷素、滷代烷基或雜芳基取代的芳基，以及R2是氫。在另一個實施方案中，R1是-CHPh2。在另一個實施方案中，R7是任選被取代的烷基。在另一個實施方案中，R7是-CH2CH(CH3)2。

在另一個特殊的實施方案中，Smac模擬物是式VIII的化合物或其藥學上可接受的鹽或前藥
其中A1、A2、V、W、X、Y、R5、T和U具有與上文關於式I所述相同的含義。

在一個實施方案中，W是CH，V是N，T是C＝O，U是NR1R2並且R5是COR7。在另一個實施方案中，Y是CONH。在另一個實施方案中，A1是任選被取代的烷基並且A2是氫。在另一個實施方案中，R1選自任選被取代的碳環基和任選被取代的烷基，其中所述任選的取代基選自任選被一個或多個低級烷基、滷素、滷代烷基或雜芳基取代的芳基，以及任選被一個或多個低級烷基、滷代烷基和芳基取代的雜芳基。在另一個實施方案中，R1是任選被取代的烷基，其中所述任選的取代基是任選被一個或多個低級烷基、滷素、滷代烷基或雜芳基取代的芳基，以及R2是氫。在另一個實施方案中，R1是-CHPh2。在另一個實施方案中，R7是任選被取代的烷基。在另一個實施方案中，R7是-CH2CH(CH3)2。

在另一個特殊的實施方案中，Smac模擬物是式IX的化合物或其藥學上可接受的鹽或前藥
其中A1、A2、V、W、X、Y、R5、T和U具有與上文關於式I所述相同的含義。

在一個實施方案中，W是CH，V是N，T是C＝O，U是NR1R2並且R5是COR7。在另一個實施方案中，Y是CONH。在另一個實施方案中，A1是任選被取代的烷基並且A2是氫。在另一個實施方案中，R1選自任選被取代的碳環基和任選被取代的烷基，其中所述任選的取代基選自任選被一個或多個低級烷基、滷素、滷代烷基或雜芳基取代的芳基，以及任選被一個或多個低級烷基、滷代烷基和芳基取代的雜芳基。在另一個實施方案中，R1是任選被取代的烷基，其中所述任選的取代基是任選被一個或多個低級烷基、滷素、滷代烷基或雜芳基取代的芳基，以及R2是氫。在另一個實施方案中，R1是-CHPh2。在另一個實施方案中，R7是任選被取代的烷基。在另一個實施方案中，R7是-CH2CH(CH3)2。

在另一個特殊的實施方案中，Smac模擬物是式X的化合物或其藥學上可接受的鹽或前藥
其中A1、A2、V、W、X、Y、R5、T和U具有與上文關於式I所述相同的含義。

在一個實施方案中，W是CH，V是N，T是C＝O，U是NR1R2並且R5是COR7。在另一個實施方案中，Y是CONH。在另一個實施方案中，A1是任選被取代的烷基並且A2是氫。在另一個實施方案中，R1選自任選被取代的碳環基和任選被取代的烷基，其中所述任選的取代基選自任選被一個或多個低級烷基、滷素、滷代烷基或雜芳基取代的芳基，以及任選被一個或多個低級烷基、滷代烷基和芳基取代的雜芳基。在另一個實施方案中，R1是任選被取代的烷基，其中所述任選的取代基是任選被一個或多個低級烷基、滷素、滷代烷基或雜芳基取代的芳基，以及R2是氫。在另一個實施方案中，R1是-CHPh2。在另一個實施方案中，R7是任選被取代的烷基。在另一個實施方案中，R7是-CH2CH(CH3)2。

有用的烷基包括直鏈或支化C1-18烷基，尤其是甲基、乙基、丙基、異丙基、叔丁基、仲丁基、3-戊基和3-己基。在一個實施方案中，所述烷基是C1-6烷基。

術語「亞烷基(alkylenyl)」是指含1、2、3或4個連接的亞甲基的二價烷基，由-(CH2)4-示例。

有用的烯基包括直鏈或支化C2-18烷基，特別是乙烯基、丙烯基、異丙烯基、丁烯基、異丁烯基和己烯基。

有用的炔基是C2-18炔基，特別是乙炔基、丙炔基、丁炔基和2-丁炔基。

有用的環烷基是C3-10環烷基。典型的環烷基包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、金剛烷基和降冰片基。

有用的芳基包括C6-14芳基，特別是苯基(縮寫為「Ph」)、萘基、菲基、蒽基、茚基、甘菊環基、聯苯基、亞聯苯基和芴基。

有用的雜芳基包括C5-14雜芳基，尤其是噻吩基、苯並[b]噻吩基、萘並[2，3-b]噻吩基、噻蒽基、呋喃基、吡喃基、異苯並呋喃基、色烯基、呫噸基、吩呫噸基(phenoxanthenyl)、2H-吡咯基、吡咯基、咪唑基、三唑基、吡唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、吲嗪基、異吲哚基、3H-吲哚基、吲哚基、吲唑基、嘌呤基、4H-喹嗪基、異喹啉基、喹啉基、酞嗪基(phthalzinyl)、萘啶基、喹喔啉基(quinozalinyl)、噌啉基、蝶啶基、咔唑基、β-咔啉基、菲啶基、吖啶基、萘嵌間二氮雜苯基、菲咯啉基、吩嗪基、異噻唑基、吩噻嗪基、異噁唑基、呋咱基、吩噁嗪基、1，4-二氫喹喔啉-2，3-二酮、7-氨基香豆素、吡啶並[1，2-a]嘧啶-4-酮、1，2-苯並異噁唑-3-基、苯並咪唑基、2-羥吲哚基和2-氧代苯並咪唑基。當雜芳基在環上含有氮原子時，那麼該氮原子可以為N-氧化物形式，例如吡啶基N-氧化物、吡嗪基N-氧化物、嘧啶基N-氧化物等。

任選的取代基包括一個或多個烷基；滷素；羥基；羧酸(即，-CO2H及其鹽)；滷代烷基；任選被一個或多個烷基、滷素、羥基或滷代烷基取代的環烷基；任選被一個或多個低級烷基、滷素、滷代烷基、芳基或雜芳基取代的芳基；任選被一個或多個低級烷基、滷代烷基或雜芳基取代的芳氧基；芳烷基；任選被一個或多個低級烷基、滷代烷基和芳基取代的雜芳基；任選被一個或多個低級烷基、滷代烷基和芳基取代的雜芳氧基；烷氧基；烷硫基；芳硫基；醯氨基；氨基；醯氧基；任選被一個或多個低級烷基、滷代烷基和芳基取代的芳醯氧基；任選被一個或多個低級烷基、滷素或滷代烷基取代的二苯基氧膦基氧基；任選被一個或多個低級烷基、滷代烷基和芳基取代的雜環基；任選被一個或多個低級烷基、滷代烷基和芳基取代的雜環烷氧基；任選被一個或多個低級烷基、滷代烷基和芳基取代的部分不飽和雜環烷基；任選被一個或多個低級烷基、滷代烷基和芳基取代的部分不飽和雜環烷氧基。

有用的飽和或部分飽和碳環基是如上文所定義的環烷基，以及環烯基，例如環戊烯基、環庚烯基和環辛烯基。碳環基還包括具有稠合的任選取代的芳基的基團例如萘滿。

有用的滷素包括氟、氯、溴和碘。

有用的芳烷基和雜芳烷基包括被一個或多個上述任選被取代的C6-14芳基或雜芳基取代的任何上述C1-18烷基。在一個實施方案中，所述芳烷基被兩個任選被取代的C6-14芳基取代。在另一個實施方案中，所述芳烷基被一個任選被取代的C6-14芳基取代。在一個實施方案中，所述任選被取代的C6-14芳基是任選被取代的苯基。有用的芳烷基包括苄基(縮寫為Bn)、苯乙基和萘甲基。

有用的滷代烷基包括被一個或多個氟、氯、溴或碘原子取代的C1-10烷基，例如氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、五氟乙基、1，1-二氟乙基、氯甲基、氯氟甲基和三氯甲基。

有用的烷氧基包括被上述C1-18烷基之一取代的氧。

有用的烷硫基包括被上述C1-18烷基之一取代的硫。還包括此類烷硫基的亞碸和碸。

有用的醯氨基包括羰基醯氨基以及與氨基氮連接的任何C1-6醯基(烷醯基)，例如乙酸氨基、丙醯氨基、丁醯氨基、戊醯氨基、己醯氨基以及芳基-取代的C2-6取代的醯基。

有用的醯氧基是與氧基(-O-)連接的任何C1-6醯基(烷醯基)，例如甲醯氧基、乙醯氧基、丙醯氧基、丁醯氧基、戊醯氧基、己醯氧基等。

有用的芳基醯氧基包括在上述任何醯氧基上取代的任何上述芳基，例如2，6-二氯苯甲醯氧基、2，6-二氟苯甲醯氧基和2，6-二-(三氟甲基)苯甲醯氧基。

有用的氨基包括-NH2、-NHR11和-NR11R12，其中R11和R12是如上文所定義的C1-18烷基或環烷基。

有用的飽和或部分飽和的雜環基包括四氫呋喃基、吡喃基、哌啶基、哌嗪基、氧代哌嗪基、吡咯烷基、咪唑烷基、咪唑啉基、二氫吲哚基、異二氫吲哚基、奎寧環基、嗎啉基、異苯並二氫吡喃基、苯並二氫吡喃基、吡唑烷基、吡唑啉基、特窗醯基(tetronoyl)和tetramoyl。

有用的亞芳基包括C6-14亞芳基，特別是亞苯基、亞萘基、亞菲基、亞蒽基、亞茚基、亞薁基、亞聯苯基、亞聯苯烯基(biphenylenylene)和亞芴基。

有用的亞雜芳基包括二取代的雜芳基例如2，5-亞噻吩基、2，4-亞咪唑基和1，3-亞三唑基。

本文中使用的術語「離去基團」是指原子或基團，該原子或基團在說明的反應中脫離被認為是所述底物的殘基或主要部分的原子或基團。在醯胺偶聯反應中，典型的離去基團包括-F，-Cl，-Br，-OH，-OC6F5，-O(CO)烷基等等。在一個實施方案中，所述離去基團是-Cl。在另一個實施方案中，所述離去基團是-OH的活化形式(例如，OBt，O-醯基異脲)。可以使用活化劑(例如，二環己基碳二亞胺(DCC)，1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亞胺(EDC)，苯並三唑-1-基氧基)三吡咯烷基磷翁六氟磷酸鹽(PyBop))以活化羧酸(即，所述離去基團是-OH)，形成醯胺。這些活化劑是有機合成領域中的技術人員熟知的。也可以添加其它添加劑，例如N-羥基苯並三唑(HOBt)或N-羥基琥珀醯亞胺(HOSu)以最佳化反應參數(例如，速率，收率，純度，外消旋化)。

本文在提及化學反應的產物時使用的術語「分離的」意指在後續化學轉化之前，所期望的一種或多種產物與反應混合物的不期望的組分(例如，溶劑，原料，化學試劑)分離。可以通過多種多樣的方法，將所期望的一種或多種產物與不期望的組分分離，例如，通過硅藻土或矽膠過濾，接著除去揮發性(例如，溶劑)組分。

本文中使用的術語「氨基保護基」是指在分子的其它官能團或部分上進行反應時，隱蔽(即，保護)胺官能度的基團。本領域的技術人員熟悉胺保護基團的選擇、連接和裂解，並且理解許多不同的保護基團是本領域中已知的，一個或另一個保護基團的適合性取決於所計劃的特定合成方案。可獲得關於該主題的論述用於參考，例如Greene和Wuts，″Protective Groups in Organic Synthesis，″3rd Ed.，pp.17-245(J.Wiley & Sons，1999)，通過參考將其公開的內容併入本文。適合的胺保護基團包括苄氧羰基(Cbz)、叔丁氧羰基(BOC)、9-芴基甲氧羰基(FMOC)和苄基(Bn)。

本文中使用的術語「大約或約」包所述值±10％。因此，「大約10」意指9至11。

在整個說明書中，選擇基團及其任選的取代基，以提供穩定的結構部分和化合物。

本發明的某些化合物可以作為立體異構體(包括旋光異構體)存在。本發明包括所有立體異構體(既作為純的單獨立體異構體製備物和每種的富集製備物)，以及這類立體異構體的外消旋混合物以及可以按照本領域技術人員眾所周知的方法分離的單獨對映體。

在本發明的某些實施方案中，式I的化合物選自下組化合物










或其藥學上可接受的鹽或前藥。

在本發明的另一個實施方案中，式II的化合物選自下組化合物




或其游離鹼，或其另一種藥學上可接受的鹽，或其前藥。

在本發明的另一個實施方案中，式I的化合物是
或其藥學上可接受的鹽或前藥。

本發明還涉及製備式XI化合物的方法，
它包括縮合式XII的化合物
與R7CO-L，其中A1、A2、V、W、X、Y、Z、T、U和R7具有上文關於式I所述的含義，m是1或2，以及L是離去基團。在一個實施方案中，L是Cl或OBt。在一個實施方案中，Z是(CR1R2)r並且r是0。在另一個實施方案中，m是1。

在一個實施方案中，在惰性有機溶劑例如乙腈、苯、氯仿、1，2-二氯乙烷、1，2，-二甲氧基乙烷、二甲基甲醯胺、二甲亞碸、二氧雜環己烷、二氯甲烷、N-甲基-2-吡咯烷酮或四氫呋喃中進行所述縮合反應。在另一個實施方案中，在四氫呋喃中進行所述縮合反應。在另一個實施方案中，在二氯甲烷中進行所述縮合反應。在一個實施方案中，在大約-20℃至大約25℃進行所述縮合反應。在另一個實施方案中，在大約20℃進行所述縮合反應。在一個實施方案中，所述縮合反應在大約1小時至大約48小時內完成。在另一個實施方案中，所述縮合反應在大約12小時內完成。

在一個實施方案中，L是-OH。在另一個實施方案中，在有活化劑存在的情況下進行所述縮合反應。在另一個實施方案中，所述活化劑是二環己基碳二亞胺、1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亞胺或苯並三唑-1-基氧基)三吡咯烷基磷翁六氟磷酸鹽。在另一個實施方案中，所述活化劑是1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亞胺。在另一個實施方案中，在有活化劑和添加劑存在的情況下進行所述縮合反應，使反應參數例如純度和收率最優化。在另一個實施方案中，所述添加劑是N-羥基苯並三唑。

可以通過本領域中已知的分析方法例如TLC，LC，LC/MS，HPLC，NMR等，監測式XII的化合物和R7CO-L之間的所述縮合反應的過程。可通過本領域中已知的任何方法例如正相柱色譜法和反相柱色譜法(例如，矽膠柱色譜法或反相HPLC)，結晶，萃取等，分離和純化式XI的化合物。可以將因此分離的產物進行進一步的純化(例如，重結晶)，直到達到期望水平的純度。在一個實施方案中，式XI的化合物具有90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或更高的純度。

在另一個實施方案中，本發明涉及製備式XIII化合物的方法，
包括縮合式XIV的化合物
與R7CO-L，其中A1、A2、V、W、X、Y、Z、T和U具有上文關於式I所述的含義，m是1或2，以及L是離去基團。在一個實施方案中，L是Cl或OBt。在一個實施方案中，Z是(CR1R2)r並且r是0。在另一個實施方案中，m是1。

在一個實施方案中，在惰性有機溶劑例如乙腈、苯、氯仿、1，2--二氯乙烷、1，2，-二甲氧基乙烷、二甲基甲醯胺、二甲亞碸、二氧雜環己烷、二氯甲烷、N-甲基-2-吡咯烷酮或四氫呋喃中進行所述縮合反應。在另一個實施方案中，在四氫呋喃中進行所述縮合反應。在另一個實施方案中，在二氯甲烷中進行所述縮合反應。在一個實施方案中，在大約-20℃至大約25℃進行所述縮合反應。在另一個實施方案中，在大約20℃進行所述縮合反應。在一個實施方案中，所述縮合反應在大約1小時至大約48小時內完成。在另一個實施方案中，所述縮合反應在大約12小時內完成。

在一個實施方案中，L是-OH或-OBt。在另一個實施方案中，在有活化劑存在的情況下進行所述縮合反應。在另一個實施方案中，所述活化劑是二環己基碳二亞胺、1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亞胺或苯並三唑-1-基氧基)三吡咯烷基磷翁六氟磷酸鹽。在另一個實施方案中，所述活化劑是1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亞胺。在另一個實施方案中，在存在活化劑和添加劑的情況下進行所述縮合反應，使反應參數例如純度和收率最優化。在另一個實施方案中，所述添加劑是N-羥基苯並三唑。

可以通過本領域中已知的分析方法例如TLC，LC，LC/MS，HPLC，NMR等，監測式XIV的化合物和R7CO-L之間的所述縮合反應的過程。可以通過本領域中已知的任何方法例如正相和反相柱色譜法(例如，矽膠柱色譜法或反相HPLC)、結晶、萃取等，分離和純化式XIII的化合物。可以將因此分離的產物進行進一步的純化(例如，重結晶)，直到達到期望水平的純度。在一個實施方案中，式XIII的化合物具有90％，91％，92％，93％，94％，95％，96％，97％，98％，99％或更高的純度。

在另一個實施方案中，本發明涉及製備式XV化合物的方法，
包括縮合式XVI的化合物
與R7CO-L，其中A1、A2、V、W、X、T、U和R7具有上文關於式I所述的含義，m是1或2，以及L是離去基團。在一個實施方案中，L是Cl、OH或OBt。在一個實施方案中，m是1。

在一個實施方案中，在惰性有機溶劑例如乙腈、苯、氯仿、1，2-二氯乙烷、1，2，-二甲氧基乙烷、二甲基甲醯胺、二甲亞碸、二氧雜環己烷、二氯甲烷、N-甲基-2-吡咯烷酮或四氫呋喃中進行所述縮合反應。在另一個實施方案中，在四氫呋喃中進行所述縮合反應。在另一個實施方案中，在二氯甲烷中進行所述縮合反應。在一個實施方案中，在大約-20℃至大約25℃進行所述縮合反應。在另一個實施方案中，在大約20℃進行所述縮合反應。在一個實施方案中，所述縮合反應在大約1小時至大約48小時內完成。在另一個實施方案中，所述縮合反應在大約12小時內完成。

在一個實施方案中，L是-OH或-OBt。在另一個實施方案中，在有活化劑存在的情況下進行所述縮合反應。在另一個實施方案中，所述活化劑是二環己基碳二亞胺、1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亞胺或苯並三唑-1-基氧基)三吡咯烷基磷翁六氟磷酸鹽。在另一個實施方案中，所述活化劑是1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亞胺。在另一個實施方案中，在存在活化劑和添加劑的情況下進行所述縮合反應，使反應參數例如純度和收率最優化。在另一個實施方案中，所述添加劑是N-羥基苯並三唑。

可以通過本領域中已知的分析方法例如TLC，LC，LC/MS，HPLC，NMR等，監測式XIV的化合物和R7CO-L之間的所述縮合反應的過程。可以通過本領域中已知的任何方法例如正相和反相柱色譜法(例如，矽膠柱色譜法或反相HPLC)、結晶、萃取等，分離和純化式XV的化合物。可以將因此分離的產物進行進一步的純化(例如，重結晶)，直到達到期望水平的純度。在一個實施方案中，式XV的化合物具有90％，91％，92％，93％，94％，95％，96％，97％，98％，99％或更高的純度。

在另一個實施方案中，本發明涉及製備式XVII化合物的方法，
包括縮合式XVIII的化合物
與R7CO-L，其中A1、A2、V、X、T、U和R7具有上文關於式I所述的含義，m是1或2，以及L是離去基團。在一個實施方案中，L是Cl、OH或OBt。在一個實施方案中，m是1。

在一個實施方案中，在惰性有機溶劑例如乙腈、苯、氯仿、1，2-二氯乙烷、1，2，-二甲氧基乙烷、二甲基甲醯胺、二甲亞碸、二氧雜環己烷、二氯甲烷、N-甲基-2-吡咯烷酮或四氫呋喃中進行所述縮合反應。在另一個實施方案中，在四氫呋喃中進行所述縮合反應。在另一個實施方案中，在二氯甲烷中進行所述縮合反應。在一個實施方案中，在大約-20℃至大約25℃進行所述縮合反應。在另一個實施方案中，在大約20℃進行所述縮合反應。在一個實施方案中，所述縮合反應在大約1小時至大約48小時內完成。在另一個實施方案中，所述縮合反應在大約12小時內完成。

在一個實施方案中，L是-OH或-OBt。在另一個實施方案中，在有活化劑存在的情況下進行所述縮合反應。在另一個實施方案中，所述活化劑是二環己基碳二亞胺、1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亞胺或苯並三唑-1-基氧基)三吡咯烷基磷翁六氟磷酸鹽。在另一個實施方案中，所述活化劑是1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亞胺。在另一個實施方案中，在存在活化劑和添加劑的情況下進行所述縮合反應，使反應參數例如純度和收率最優化。在另一個實施方案中，所述添加劑是N-羥基苯並三唑。

可以通過本領域中已知的分析方法例如TLC，LC，LC/MS，HPLC，NMR等，監測式XVIII的化合物和R7CO-L之間的所述縮合反應的過程。可以通過本領域中已知的任何方法例如正相和反相柱色譜法(例如，矽膠柱色譜法或反相HPLC)、結晶、萃取等，分離和純化式XVII的化合物。可以將因此分離的產物進行進一步的純化(例如，重結晶)，直到達到期望水平的純度。在一個實施方案中，式XVII的化合物具有90％，91％，92％，93％，94％，95％，96％，97％，98％，99％或更高的純度。

本發明還涉及式XIX化合物的製備，
其中m是1或2，以及P1是胺保護基團，該方法包括 a)縮合式XX的化合物
與式XXI的化合物，
其中P1和P2是胺保護基團，並且P1不等於P2，得到式XXII的化合物，
b)將式XXII的烯烴轉化為醛，得到式XXIII的化合物；
c)除去式XXIII化合物的P2胺保護基團，得到式XXIV的化合物；
d)還原式XXIV化合物的C＝N雙鍵，得到式XIX的化合物。

在一個實施方案中，式XXI的化合物是N-α-(叔丁氧羰基)-N-β-(苄氧羰基)-L-二氨基-丙酸(Boc-Dap(Z)-OH)。在一個實施方案中，在有活化劑存在的情況下進行式XX化合物與式XXI化合物的縮合。在另一個實施方案中，所述活化劑是二環己基碳二亞胺、1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亞胺或苯並三唑-1-基氧基)三吡咯烷基磷翁六氟磷酸鹽。在另一個實施方案中，所述活化劑是1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亞胺。在另一個實施方案中，在存在活化劑和添加劑的情況下進行所述縮合反應，使反應參數例如純度和收率最優化。在另一個實施方案中，所述添加劑是N-羥基苯並三唑。

適用於本發明方法中的胺保護基團P1和P2是眾所周知的，例如但不限於三氟乙醯基、叔丁氧羰基(Boc)、苄氧羰基(CBz)、烯丙氧羰基(Alloc)、三苯甲基(三苯基甲基)、9-芴基甲基烯氧(enoxy)羰基(Fmoc)等等。使用不幹擾目的化合物的其它部分的溫和反應條件，一般能夠選擇性地引入和除去這些基團。可以使用本領域中已知的方法，在方便的階段引入和除去這些保護基團。這些保護基團的化學性質、它們的引入和它們的除去方法在本領域中是已知的並且能夠例如在Greene和Wuts，″Protective Groups in Organic Synthesis，″3rd Ed.，pp.17-245(J.Wiley & Sons，1999)中找到，通過引用將其全部內容併入本文。

在一個實施方案中，P1和P2選自三氟乙醯基、叔丁氧羰基(Boc)、苄氧羰基(CBz)、烯丙氧羰基(Alloc)、三苯甲基(三苯基甲基)和9-芴基甲基烯氧羰基(Fmoc)，使得P1不等於P2。在一個實施方案中，P1和P2是正交保護基團，即，在P2保護基團存在下能夠選擇性地除去P1保護基團，或者在P1保護基團存在下能夠選擇性地除去P2保護基團。正交保護基團策略是本領域中已知的。在一個實施方案中，P1是叔丁氧羰基(Boc)。在一個實施方案中，P2是苄氧羰基(CBz)。在一個實施方案中，P1是叔丁氧羰基(Boc)並且P2是苄氧羰基(CBz)。

在一個實施方案中，在惰性有機溶劑例如乙腈、苯、氯仿、1，2-二氯乙烷、1，2，-二甲氧基乙烷、二甲基甲醯胺、二甲亞碸、二氧雜環己烷、二氯甲烷、N-甲基-2-吡咯烷酮或四氫呋喃中進行式XX的化合物與式XXI的化合物的縮合。在另一個實施方案中，在四氫呋喃中進行式XX的化合物與式XXI的化合物的縮合。在另一個實施方案中，在二氯甲烷中進行式XX的化合物與式XXI的化合物的縮合。

在一個實施方案中，在大約-20℃至大約30℃進行式XX的化合物與式XXI的化合物縮合。在另一個實施方案中，在大約20至大約30℃進行所述縮合反應。在一個實施方案中，所述縮合反應在大約1小時至大約48小時內完成。在另一個實施方案中，所述縮合反應在大約12小時內完成。

在另一個實施方案中，用臭氧處理式XXII的烯烴，得到式XXIII的醛，以及m是1。在一個實施方案中，在惰性有機溶劑例如氯仿、1，2-二氯乙烷、二氧雜環己烷、二氯甲烷或四氫呋喃中進行所述與臭氧的反應。在另一個實施方案中，在二氯甲烷中進行所述與臭氧的反應。在一個實施方案中，在大約-100℃至大約0℃進行所述與臭氧的反應。在另一個實施方案中，在大約-78℃進行所述與臭氧的反應。在一個實施方案中，當反應混合物的顏色變藍(表示溶液中存在過量的臭氧)時，所述與臭氧的反應完成。

在一個實施方案中，首先將式XXII的烯烴轉化為伯醇，然後將該醇氧化，得到式XXIII的醛，以及m是2。在一個實施方案中，經由硼氫化反應將式XXII的烯烴轉化為伯醇。在一個實施方案中，在惰性有機溶劑例如乙腈、苯、1，2，-二甲氧基乙烷、二氧雜環己烷或四氫呋喃中進行所述硼氫化反應。在另一個實施方案中，在四氫呋喃中進行所述硼氫化反應。在另一個實施方案中，使用9-硼雜雙環[3.3.1]壬烷(9-BBN)進行所述硼氫化反應。在一個實施方案中，用Dess-Martin periodinane將所述伯醇氧化為醛，得到式XXIII的醛，以及m是2。在一個實施方案中，在惰性有機溶劑例如二氯甲烷中進行所述氧化。在一個實施方案中，在大約-20℃至大約25℃進行所述氧化。在另一個實施方案中，在大約20℃進行所述氧化。在一個實施方案中，所述氧化在大約1小時至大約48小時內完成。在另一個實施方案中，所述氧化在大約12小時內完成。

在一個實施方案中，P2是Cbz基團。在另一個實施方案中，P2是CBz並且通過用碳披鈀的氫化被裂解。在一個實施方案中，在甲醇、乙醇、1-丁醇、2-丁醇、3-丁醇、叔-丁醇、1-丙醇或2-丙醇中進行所述氫化。在另一個實施方案中，在2-丙醇中進行所述氫化。在一個實施方案中，在大約0℃至大約40℃進行所述氫化。在另一個實施方案中，在大約20℃至大約30℃進行所述氫化。在一個實施方案中，所述氫化在大約1小時至大約24小時內完成。在另一個實施方案中，所述氫化在大約12小時內完成。

在一個實施方案中，在還原C＝N雙鍵之前分離式XXIV的化合物。在一個實施方案中，通過硅藻土過濾分離式XXIV的化合物。在一個實施方案中，通過硅藻土過濾，接著蒸發溶劑，分離式XXIV的化合物。

在一個實施方案中，用H2和碳披鈀、Na(CN)BH3或NaBH(OAc)3，將式XXIV化合物的C＝N雙鍵還原。在另一個實施方案中，所述還原劑是NaBH(OAc)3。在一個實施方案中，在惰性有機溶劑例如甲醇、乙醇、1-丁醇、2-丁醇、3-丁醇、叔-丁醇、1-丙醇、2-丙醇、乙腈、苯、氯仿、1，2-二氯乙烷、1，2-二甲氧基乙烷、二甲基甲醯胺、二甲亞碸、二氧雜環己烷、二氯甲烷、N-甲基-2-吡咯烷酮或四氫呋喃中進行所述還原。在另一個實施方案中，在四氫呋喃中進行所述還原。在一個實施方案中，在大約0℃至大約25℃進行所述還原。在另一個實施方案中，在大約20℃至大約30℃進行所述還原。在一個實施方案中，所述還原在大約1小時至大約24小時內完成。在另一個實施方案中，所述與臭氧的反應在大約12小時內完成。

可以通過本領域中已知的分析方法例如TLC，LC，LC/MS，HPLC，NMR等，監測上述製備式XIX化合物的任一反應的過程。可以通過本領域中已知的任何方法例如正相和反相柱色譜法(例如，矽膠柱色譜法或反相HPLC)、結晶、萃取等，分離和純化式XIX的化合物。可以將因此分離的產物進行進一步的純化(例如，重結晶)，直到達到期望水平的純度。在一個實施方案中，式XIX的化合物具有90％，91％，92％，93％，94％，95％，96％，97％，98％，99％或更高的純度。

可以使用本領域技術人員已知的方法，製備本發明的化合物。具體地說，可以按照實施例中典型反應舉例說明的方法，製備式I-XXIII的化合物。

本發明的重要方面是式I-X的化合物誘導編程性細胞死亡，並且還強化應反應編程性細胞死亡誘導信號而發生的編程性細胞死亡的誘導。因此考慮到，這些化合物使細胞對編程性細胞死亡的誘導劑敏感，包括對這類誘導劑耐受的細胞。本發明的IAP抑制劑可以用於在可以通過誘導編程性細胞死亡進行治療、減輕或預防的任意障礙中誘導編程性細胞死亡。因此，本發明提供用於靶向特徵在於過量表達IAP蛋白的動物的組合物和方法。在一些實施方案中，與非病理性樣品(例如，非癌細胞)相比，所述細胞(例如，癌細胞)顯示升高的IAP蛋白表達水平。在其它實施方案中，所述細胞通過執行編程性細胞死亡程序和對抑制有效量的式I-X化合物反應而死亡，有效表現出升高的IAP蛋白表達水平，所述反應至少部分是由於在所述細胞中依賴於用於它們存活的IAP蛋白功能而發生。

在另一個實施方案中，本發明涉及調節編程性細胞死亡有關的狀態，其與一種或多種編程性細胞死亡調節劑有關。編程性細胞死亡調節劑的實例包括，但不限於，Fas/CD95，TRAMP，TNF RI，DR1，DR2，DR3，DR4，DR5，DR6，FADD，RIP，TNFα，Fas配體，TRAIL，TRAIL-R1或TRAIL-R2的抗體，Bcl-2，p53，BAX，BAD，Akt，CAD，PI3激酶，PP1，以及胱天蛋白酶蛋白。也包括其它參與編程性細胞死亡的開始、決定和降解階段的藥劑。編程性細胞死亡調節劑的實例包括藥劑、活性、存在或變化，其濃度可以調節受治療者中的編程性細胞死亡。優選的編程性細胞死亡調節劑是編程性細胞死亡的誘導劑，例如TNF或TNF相關配體，尤其是TRAMP配體、Fas/CD95配體、TNFR-1配體或TRAIL。

在一些實施方案中，本發明的組合物和方法用於治療動物(例如，哺乳動物受治療者包括，但不限於，人和獸醫學動物)中患病的細胞、組織、器官或病理狀況和/或疾病狀態。在這一方面，不同的疾病和病理狀況易於使用本發明的方法和組合物進行治療或預防。這些疾病和病況的非限制性舉例性清單包括，但不限於，乳腺癌、前列腺癌、淋巴瘤、皮膚癌、胰腺癌、結腸癌、黑素瘤、惡性黑素瘤、卵巢癌、腦癌、原發性腦癌、頭-頸癌、神經膠質瘤、成膠質細胞瘤、肝癌、膀胱癌、非-小細胞肺癌、頭或頸癌、乳腺癌、卵巢癌、肺癌、小細胞肺癌、維爾姆斯腫瘤、宮頸癌、睪丸癌、膀胱癌、胰腺癌、胃癌、結腸癌、前列腺癌、泌尿生殖器癌、甲狀腺癌、食道癌、骨髓瘤、多發性骨髓瘤、腎上腺癌、腎細胞癌、子宮內膜癌、腎上腺皮質癌、惡性胰腺胰島素瘤、惡性類癌瘤癌、絨毛膜癌、蕈樣真菌病、惡性血鈣過多、宮頸增生、白血病、急性淋巴細胞性白血病、慢性淋巴細胞性白血病、急性髓細胞性白血病、慢性髓細胞性白血病、慢性粒細胞性白血病、急性粒細胞性白血病、毛細胞性白血病、成神經細胞瘤、橫紋肌肉瘤、卡波西肉瘤、真性紅細胞增多、原發性血小板增多、何杰金病、非何杰金淋巴瘤、軟組織肉瘤、骨肉瘤、原發性巨球蛋白血症和視網膜母細胞瘤等；T和B細胞介導的自身免疫病；炎性疾病；感染(作為抗潰瘍藥，例如，在幽門螺旋桿菌的情況下)；過度增殖性疾病；AIDS；變性病況、血管疾病(例如原發性靜脈曲張病)等。本發明的化合物還可以用於治療在編程性細胞死亡或編程性細胞死亡機器中存在缺陷的疾病，例如，多發性硬化、哮喘、動脈粥樣硬化等。在某些實施方案中，被治療的癌細胞為轉移性的。在其它實施方案中，被治療的癌細胞對抗癌劑有抗性。

在某些實施方案中，適合於用本發明組合物和方法治療的感染包括，但不限於由病毒、細菌、真菌、支原體、阮病毒等導致的感染。

本發明的某些實施方案提供了給予有效量的通式I-X化合物和至少一種額外的治療劑(包括，但不限於化療抗腫瘤藥、編程性細胞死亡調節劑、抗微生物藥、抗病毒藥、抗真菌藥和抗炎劑)和/或治療技術(例如外科手術幹預和/或放療)的方法。

預計許多合適的抗癌藥用於本發明的方法。實際上，本發明關注，但不限於大量抗癌劑的施用，諸如誘導編程性細胞死亡的藥劑；多核苷酸類(例如反義，核酶，siRNA)；多肽類(例如酶和抗體)；生物模擬物(例如棉酚或BH3模擬物)；與Bcl-2家族蛋白，例如Bax結合(例如寡聚化或絡合)的藥劑；生物鹼類；烷化劑；抗腫瘤抗生素；抗代謝物；激素；鉑化合物；單克隆或多克隆抗體(例如與抗癌藥、毒素、防禦素綴合的抗體)、毒素；放射性核素；生物反應調節物(例如幹擾素(例如IFN-α)和白細胞介素(例如IL-2))；過繼免疫治療劑；造血生長因子；誘導腫瘤細胞分化的藥劑(例如全反式視黃酸)；基因療法試劑(例如反義療法試劑和核苷酸)；腫瘤疫苗；血管生成抑制劑；蛋白體抑制劑；NF-KB調節劑；抗-CDK化合物；HDAC抑制劑等。適合於與所公開的化合物共同施用的化療化合物和抗癌療法的大量其它實例為本領域技術人員公知的。

在某些實施方案中，抗癌劑包括誘導或刺激編程性細胞死亡的藥劑。誘導編程性細胞死亡的藥劑包括，但不限於輻射(例如X-射線、γ射線、UV)；腫瘤壞死因子(TNF)相關的因子(例如，TNF家族受體蛋白、TNF家族配體、TRAIL、TRAIL-R1或TRAIL-R2的抗體)；激酶抑制劑(例如表皮生長因子受體(EGFR)激酶抑制劑、血管生長因子受體(VGFR)激酶抑制劑、成纖維細胞生長因子受體(FGFR)激酶抑制劑、血小板衍生生長因子受體(PDGFR)激酶抑制劑和Bcr-Abl激酶抑制劑(諸如GLEEVEC))；反義分子；抗體(例如HERCEPTIN、RITUXAN、ZEVALIN和AVASTIN)；抗雌激素藥(例如雷洛昔芬和他莫昔芬)；抗雄激素藥(例如氟他胺、比卡魯胺、非那雄胺、氨魯米特、酮康唑和皮質類固醇)；環加氧酶2(COX-2)抑制劑(例如塞來考昔、美洛昔康、NS-398和非類固醇抗炎藥(NSAID))；抗炎藥(例如保泰松、DECADRON、DELTASONE、地塞米松、地塞米松intensol、DEXONE、HEXADROL、羥氯喹、METICORTEN、ORADEXON、ORASONE、羥布宗、PEDIAPRED、保泰松、PLAQUENIL、潑尼松龍、潑尼松、PRELONE和TANDEARIL)；以及癌症化療藥(例如伊立替康(CAMPTOSAR)、CPT-11、氟達拉濱(FLUDARA)、達卡巴嗪(DTIC)、地塞米松、米託蒽醌、MYLOTARG、VP-16、順鉑、卡鉑、奧沙利鉑、5-FU、多柔比星、吉西他濱、硼替佐米、吉非替尼、貝伐珠單抗、TAXOTERE或TAXOL)；細胞信號分子；神經醯胺類和細胞因子；星孢素等。

在其它實施方案中，本發明的組合物和方法提供了通式I-X的化合物和至少一種選自烷化劑、抗代謝物和天然產物(例如草本和其它植物和/或動物衍生的化合物)的抗過度增殖藥或抗腫瘤劑。

適用於本發明組合物和方法的烷化劑包括，但不限於1)氮芥類(例如氮芥、環磷醯胺、異環磷醯胺、美法侖(L-沙可來新)；以及苯丁酸氮芥)；2)亞乙基亞胺類和甲基蜜胺類(例如六甲蜜胺和塞替派)；3)磺酸烷基酯類(例如白消安)；4)亞硝基脲類(例如卡莫司汀(BCNU)；洛莫司汀(CCNU)；司莫司汀(賽氮芥)；以及鏈佐星(鏈唑黴素))；以及5)三氮烯類(例如達卡巴嗪(DTIC；二甲基三氮烯基咪唑甲醯胺)。

在某些實施方案中，適用於本發明組合物和方法的抗代謝物包括，但不限於1)葉酸類似物(例如甲氨蝶呤(氨甲蝶呤))；2)嘧啶類似物(例如氟尿嘧啶(5-氟尿嘧啶；5-FU)、氟尿苷(氟脫氧尿苷；FudR)和阿糖胞苷(阿糖胞苷))；以及3)嘌呤類似物(例如巰嘌呤(6-巰嘌呤；6-MP)、硫鳥嘌呤(6-硫鳥嘌呤；TG)和噴司他丁(2′-脫氧柯福黴素))。

在其它實施方案中，適用於本發明組合物和方法的化療劑包括，但不限於1)長春花生物鹼(例如長春鹼(VLB)、長春新鹼)；2)表鬼臼毒素(例如依託泊苷和替尼泊苷)；3)抗生素(例如更生黴素(放線菌素D)、柔紅黴素(道諾黴素；柔毛黴素)、多柔比星、博來黴素、普卡黴素(光輝黴素)和絲裂黴素(絲裂黴素C))；4)酶(例如L-天冬醯胺酶)；5)生物反應調節劑(例如幹擾素-α)；6)鉑配位複合物(例如順鉑(順式-DDP)和卡鉑)；7)蒽二酮類(例如米託蒽醌)；8)取代的脲類(例如羥基脲)；9)甲基肼衍生物(例如丙卡巴肼(N-甲基肼；MIH))；10)腎上腺皮質抑制劑(例如米託坦(o，p′-DDD)和氨魯米特)；11)腎上腺皮質類固醇類(例如潑尼松)；12)孕激素類(例如己酸羥孕酮、醋酸甲羥孕酮和醋酸甲地孕酮)；13)雌激素類(例如己烯雌酚和炔雌醇)；14)抗雌激素藥(例如他莫昔芬)；15)雄激素類(例如丙酸睪酮和氟甲睪酮)；16)抗雄激素藥(例如氟他胺)；以及17)促性腺激素釋放激素類似物(例如亮丙瑞林)。

常規用於癌症療法環境中的任何溶瘤細胞的藥劑可應用於本發明的組合物和方法中。例如，美國食品與藥品監督管理局維持了批准在美國使用的溶瘤細胞的藥劑的配方集。與U.S.F.D.A.對應的國際合作機構維持了相似的配方集。表1中提供了批准用於美國的典型抗腫瘤藥的清單。本領域技術人員可以理解，所有美國批准的化療藥所需的「產品標籤」描述了所列舉的藥劑被批准的適應症、給藥信息、毒性數據等。
表1
抗癌劑還包括已經確定具有抗癌劑活性但是目前還沒有經美國食品和藥物管理局或其它對應機構批准的或正在進行新用途評價的化合物。實例包括但不限於，3-AP、12-O-十四醯佛波醇(tetradecanoylphorbol)-13-乙酸鹽、17AAG、852A、ABI-007、ABR-217620、ABT-751、ADI-PEG 20、AE-941、AG-013736、AGRO100、丙氨菌素、AMG 706、抗體G250、坑瘤酮、AP23573、阿帕齊醌、APC8015、阿替莫德、ATN-161、阿曲生坦、阿扎胞苷、BB-10901、BCX-1777、貝伐珠單抗、BG00001、比卡魯胺、BMS 247550、硼替佐米、苔蘚抑素-1、布舍瑞林、鈣三醇、CCI-779、CDB-2914、頭孢克肟、西妥昔單抗、CG0070、西侖吉肽、氯法拉濱、康普瑞汀A4磷酸鹽、CP-675，206、CP-724，714、CpG 7909、薑黃素、地西他濱、DENSPM、度骨化醇、E7070、E7389、海鞘素743、乙法昔羅、依氟鳥氨酸、EKB-569、恩扎啕林、厄洛替尼、依昔舒林、芬維A胺、黃酮吡多、氟達拉濱、氟他胺、福莫司汀、FR901228、G17DT、加利昔單抗、吉非替尼、高金雀花鹼、葡磷醯胺、GTI-2040、組氨瑞林、HKI-272、高粗榧鹼、HSPPC-96、hu14.18-幹擾白細胞素-2融合蛋白、HuMax-CD4、伊洛前列素、咪喹莫德、英利昔單抗、白介素-12、IPI-504、依羅夫文、依沙匹隆、拉帕替尼、來妥替尼、亮丙立德、LMB-9免疫毒素、氯那法尼、luniliximab、馬磷醯胺、MB07133、MDX-010、MLN2704、單克隆抗體3F8、單克隆抗體J591、莫特沙芬、MS-275、MVA-MUC1-IL2、尼魯米特、硝基喜樹鹼、諾拉曲塞二鹽酸鹽、諾瓦得士、NS-9、O6-苄基鳥嘌呤、奧利美生鈉、ONYX-015、奧戈伏單抗、OSI-774、帕尼單抗、伯爾定、PD-0325901、培美曲塞、PHY906、吡格列酮、吡非尼酮、匹蒽醌、PS-341，PSC 833，PXD101，吡唑啉吖啶、R115777、RAD001、豹蛙酶、若貝黴素類似物、rhuAngiostatin蛋白、rhuMab 2C4、羅格列酮、盧比替康、S-1、S-8184、沙鉑、SB-、15992、SGN-0010、SGN-40、索拉非尼、SR31747A、ST1571、SU011248、N-(辛二醯基)苯胺羥肟酸、蘇拉明、他波司他、他侖帕奈、他立喹達、坦羅莫司、TGFa-PE38免疫毒素、瑟利德米、胸腺法新、替匹法尼、替拉扎明、TLK286、曲貝替定、三甲曲沙葡糖醛酸脂、TroVax、UCN-1、丙戊酸、長春氟寧、VNP40101M、伏洛昔單抗、伏林司他、VX-680、ZD1839、ZD6474、齊留通和佐舒喹達三鹽酸鹽。

在一個實施方案中，所述抗癌藥選自泰索帝、吉西他濱、拉帕替尼(

)和依託泊苷。

關於抗癌劑和其它治療劑的更詳細描述，本領域技術人員可以參考許多說明性手冊，包括，但不限於Physician′s DeskReference以及Goodman和Gilman的″Pharmaceutical Basis ofTherapeutics″第10版Eds.Hardman等人，2002。

本發明提供了與放療一起施用通式I-X的化合物的方法。本發明並不限於用於將治療劑量的輻射傳遞給動物的類型、用量或遞送和給藥系統。例如，動物可以接受光子放療、粒子束放療、其它類型的放療及其組合。在某些實施方案中，使用線性加速器將輻射遞送給動物。在還有的其它實施方案中，使用γ刀遞送放射。

輻射源可以在動物的內部或外部。外部放射治療最為常用並且包括使用例如線性加速器使高能輻射束通過皮膚定向於腫瘤部位。儘管射束局限於腫瘤部位，但是幾乎不可能避免接觸正常健康組織。然而，外放射通常為動物充分耐受。內放射療法包括在體內腫瘤部位處或接近腫瘤部位處植入輻射發射源，諸如珠、金屬線、丸粒、膠囊、顆粒等，包括使用特異性靶向癌細胞的遞送系統(例如使用與癌細胞結合配體結合的顆粒)。這類植入物可以在治療後除去或在體內保持失活狀態。內放射療法的類型包括，但不限於近距放射療法、間質照射、腔內照射、放射免疫療法等。

動物可以可選地接受放射致敏劑(例如甲硝唑、米索硝唑、動脈內溴甙(Budr)、靜脈內碘苷(IudR)、硝基咪唑、5-取代的-4-硝基咪唑類、2H-異吲哚二酮類、[[(2-溴乙基)-氨基]甲基]-硝基-1H-咪唑-1-乙醇、硝基苯胺衍生物、DNA-親和性低氧選擇性細胞毒素、滷化DNA配體、1，2，4苯並三嗪氧化物、2-硝基咪唑衍生物、含氟的硝基吡咯衍生物、苯甲醯胺、煙醯胺、吖啶-嵌入劑、5-硫代四唑衍生物、3-硝基-1，2，4-三唑、4，5-二硝基咪唑衍生物、羥基化texaphrins、順鉑、絲裂黴素、tiripazamine、亞硝基脲、巰基嘌呤、氨甲蝶呤、氟尿嘧啶、博來黴素、長春新鹼、卡鉑、表柔比星、多柔比星、環磷醯胺、長春地辛、依託泊苷、紫杉醇、熱(過熱)等)、輻射防護劑(例如半胱胺、氨基烷基二氫硫代磷酸酯、氨磷汀(WR 2721)、IL-1、IL-6等)。放射致敏劑促進殺死腫瘤細胞。輻射防護劑防止健康組織受到放射的有害作用。

可以對動物施用任意類型的輻射，只要患者耐受放射劑量而沒有不可接受的負面副作用即可。合適類型的放療包括，例如，電離(電磁)放療(例如X-射線或γ射線)或粒子束放療(例如高線性能量放射)。將電離放射定義為包括具有產生電離，即得到或失去電子的足夠能量的粒子或光子的放射(例如，如US 5,770,581中所述，將該文獻的全部內容引入本文作為參考)。放射的作用至少部分可以受到臨床醫師控制。為最大限度地接觸靶細胞並且降低毒性，優選將放射劑量分次給予。

對動物施用的總輻射劑量優選為約.01戈瑞(Gy)-約100Gy。更優選，在治療期過程中施用約10Gy-約65Gy(例如約15Gy，20Gy，25Gy，30Gy，35Gy，40Gy，45Gy，50Gy，55Gy或60Gy)。儘管在某些實施方案中，可以在1天過程中施用完整劑量的放射，但是理想的是，將總劑量分次並且在幾天內給予。理想的是在至少約3天過程中給予放療，例如至少5、7、10、14、17、21、25、28、32、35、38、42、46、52或56天(約1-8周)。因此，每日放射劑量包括約1-5Gy(例如約1Gy，1.5Gy，1.8Gy，2Gy，2.5Gy，2.8Gy，3Gy，3.2Gy，3.5Gy，3.8Gy，4Gy，4.2Gy或4.5Gy)，優選1-2Gy(例如1.5-2Gy)。每日輻射劑量應足以誘導破壞被靶向的細胞。如果延長超過一定期限，那麼並不優選每天給予放射，從而使動物休息並且實現該療法的作用。例如，對每周治療而言，理想的是連續5天給予放射，並且有2天不給予，由此每周有2天休息。然而，可以1天/周，2天/周，3天/周，4天/周，5天/周，6天/周或所有7天/周給予輻射，這取決於動物的反應性和任何可能的副作用。可以在治療期中的任意時間時啟動放療。優選在第1周或第2周啟動輻射並且在該治療期的剩餘期限內給予。例如，在包括6周治療例如實體瘤的治療期間，在第1-6周或第2-6周內給予放射。或者，在包括5周治療期的第1-5周或第2-5周內給予放射。然而，本發明並不限於這些示例性的放療施用方案。

抗微生物治療劑也可以用作本發明中的治療劑。可以使用可以殺傷、抑制或者減弱微生物功能的任意活性劑以及預計具有這類活性的任意藥劑。抗微生物劑包括，但不限於天然和合成的抗生素、抗體、抑制蛋白(例如防禦素)、反義核酸、膜破裂劑等，可以單獨使用或以組合方式使用。實際上，可以使用任何類型的抗生素，包括，但不限於抗細菌劑、抗病毒劑、抗真菌劑等。

在本發明的某些實施方案中，在下列條件中的一種或多種下，對動物施用通式I-X的化合物和一種或多種治療劑或抗癌劑以不同的周期性，以不同的持續時間，以不同的濃度，通過不同的給藥途徑，在一種組合物中，在單獨的組合物中等。在某些實施方案中，在施用治療劑或抗癌劑之前施用所述的化合物，例如在施用治療劑或抗癌藥之前0.5、1、2、3、4、5、10、12或18小時，1、2、3、4、5或6天，1、2、3或4周施用該化合物。在某些實施方案中，在施用治療劑或抗癌劑之後施用所述的化合物，例如在施用抗癌藥之後0.5、1、2、3、4、5、10、12或18小時，1、2、3、4、5或6天，1、2、3或4周施用該化合物。在某些實施方案中，同時施用所述的化合物和治療劑或抗癌劑，但使用不同的方案，例如每日施用所述的化合物，而每周1次、每2周1次、每3周1次或每4周1次施用所述的治療劑或抗癌劑。在其它實施方案中，每周1次施用所述的化合物，而每日、每周1次、每2周1次、每3周1次或每4周1次施用所述的治療劑或抗癌劑。

本發明範圍內的組合物包括以有效實現其預想目的的量包含本發明化合物的所有組合物。儘管個體需要不同，但是確定每種成分的有效量的最佳範圍屬於本領域技術人員的範圍。一般來說，對哺乳動物，例如人而言，每天口服給藥0.0025-50mg/kg因對誘導編程性細胞死亡有反應的疾病而被治療的哺乳動物體重的劑量的化合物或等量的其藥物上可接受的鹽。例如，口服給藥約0.01-約25mg/kg以治療、改善或預防這類疾病。就肌內注射而言，劑量一般為口服劑量的約一半。例如，合適的肌內劑量為約0.0025-約25mg/kg，最優選約0.01-約5mg/kg。

單位口服劑量可以包括約0.01-約1000mg，例如約0.1-約100mg的化合物。可以將單位劑量作為一片或多片片劑或者一粒或多粒膠囊每天給予一次或多次，所述的片劑或膠囊各自含有約0.1-約10，適宜地是約0.25-50mg化合物或其溶劑合物。

在局部用製劑中，所述化合物的存在濃度約為0.01-100mg/克載體。在一個實施方案中，化合物的存在濃度約為0.07-1.0mg/ml，例如約0.1-0.5mg/ml，例如約0.4mg/ml。

除將化合物作為原料化學品給藥外，還可以將本發明的化合物作為藥物製劑的組成部分施用，所述的藥物製劑含有合適的藥物上可接受的載體，包括有利於將所述化合物加工成可以在藥學上使用的製劑的賦形劑和助劑。優選地，所述的製劑，特別是那些可以口服或局部給藥並且可以用於優選給藥類型的製劑，例如片劑、錠劑、緩釋糖錠劑和膠囊、口腔清洗劑和口腔洗劑、凝膠、液體混懸液、洗髮劑、髮膠、洗髮香波，以及還有可以通過直腸給藥的製劑，諸如栓劑，以及通過靜脈內輸注、注射、局部或口服給藥的合適的溶液含有約0.01-99％，例如約0.25-75％的活性化合物與賦形劑。

可以將本發明的藥物組合物對可以經曆本發明化合物有益作用的任意動物給藥。在這類動物中最重要的是哺乳動物，例如人，不過，本發明並不限於此。其它動物包括獸醫動物(牛、綿羊、豬、馬、狗、貓等)。

可以通過實現預想目的的任意方式施用所述的化合物及其藥物組合物。例如，可以通過腸胃外、皮下、靜脈內、肌內、腹膜內、透皮、頰黏膜、鞘內、顱內、鼻內或局部途徑給藥。交替地，或同時，可以通過口服途徑進行給藥。給藥劑量取決於接受者的年齡、健康情況和體重、同時治療的種類(如果有的話)、治療頻率和所需效果的性質。

按照自身公知的方式，例如通過常規的混合、制粒、制錠、溶解或凍幹方法，製備本發明的藥物製劑。因此，可以通過下列步驟獲得口服使用的藥物製劑將活性化合物與固體賦形劑合併，可選地研磨所得混合物並且如果需要或必要，在添加合適的助劑後加工顆粒混合物，從而得到片芯或錠芯。

具體來說，合適的賦形劑為填充劑，例如糖類，例如乳糖或蔗糖、甘露糖醇或山梨醇；纖維素製品和/或磷酸鈣，例如磷酸三鈣或磷酸氫鈣；以及粘合劑，例如澱粉糊，例如使用玉米澱粉、小麥澱粉、稻澱粉、馬鈴薯澱粉、明膠、西黃蓍膠、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉和/或聚乙烯吡咯烷酮。如果需要，可以加入崩解劑，例如上述澱粉和羧甲基澱粉、交聯聚乙烯吡咯烷酮、瓊脂或藻酸或其鹽，例如藻膠鈉。助劑尤其是流動調節劑和潤滑劑，例如二氧化矽、滑石粉、硬脂酸或其鹽，例如硬脂酸鎂或硬脂酸鈣，和/或聚乙二醇。如果需要，可以給錠芯包上耐胃液的合適的包衣材料。為了這一目的，可以使用濃糖溶液，它可以可選地含有阿拉伯膠、滑石粉、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇和/或二氧化鈦、漆溶液和合適的有機溶劑或溶劑混合物。為了生產耐胃液的包衣材料，使用合適的纖維素製品，例如鄰苯二酸乙醯纖維素或鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素的溶液。例如，為了鑑別或為了表徵活性化合物劑量的組合，可以向片劑或錠劑包衣層中加入染料或色素。

可以口服使用的其它藥物製劑包括由明膠製成的推拉式膠囊以及由明膠和增塑劑諸如甘油或山梨醇製成的密封軟膠囊。推拉式膠囊可以含有顆粒形式的活性化合物，所述的顆粒中可以混合有諸如乳糖這類填充劑、例如澱粉這類粘合劑和/或諸如滑石粉或硬脂酸鎂這類潤滑劑以及任選地，穩定劑。在軟膠囊中，優選將活性化合物溶於或懸浮於合適的液體中，例如脂肪油或液體石蠟。此外，可以加入穩定劑。

可以通過直腸使用的可能的藥物製劑包括例如由一種或多種活性化合物與栓劑基質的組合組成的栓劑。合適的栓劑基質例如為天然或合成的甘油三酯類或鏈烷烴類。此外，還能夠使用由活性化合物與基質組合組成的直腸用膠囊。可能的基質材料包括例如液體甘油三酯類、聚乙二醇類或鏈烷烴類。

用於腸胃外給藥的合適的製劑包括水溶性形式的活性化合物，例如水溶性鹽和鹼性溶液的水溶液。此外，可以將活性化合物的混懸液以合適的油性注射混懸液形式給藥。合適的親脂性溶劑或介質包括脂肪油，例如芝麻油；或合成的脂肪酸酯類，例如油酸乙酯或甘油三酯類或聚乙二醇-400。含水的注射混懸液可以含有增加該混懸液粘度的物質，包括例如羧甲基纖維素鈉、山梨醇和/或葡聚糖。任選地，該混懸液中還可以含有穩定劑。

優選通過選擇合適的載體將本發明的局部用組合物配製成油劑、霜劑、洗劑、軟膏劑等。合適的載體包括植物油或礦物油、白凡士林(白軟石蠟)、支鏈脂肪或油、動物脂肪和高分子量醇(大於C12)。優選的載體為那些活性組分在其中可溶的載體。還可以包括乳化劑、穩定劑、溼潤劑和抗氧化劑，並且如果需要，還可以包括賦予顏色或香味的藥劑。另外，透皮促進劑可以用於這些局部用製劑中。這類促進劑的實例可以在美國專利US 3,989,816和US 4,444,762中找到。

優選由礦物油、自乳化蜂蠟和水的混合物配製霜劑，在該混合物中混合了混合溶於少量油諸如杏仁油的活性組分。這類霜劑的典型實例為一種包括約40份水、約20份蜂蠟、約40份礦物油和約1份杏仁油的霜劑。

可以通過將活性組分在植物油諸如杏仁油中的溶液與溫熱的軟石蠟混合併且使該混合物冷卻而配製軟膏劑。這類軟膏劑的典型實例為一種包括按重量計約30％杏仁油和約70％白軟石蠟的軟膏劑。

可以通過將活性組分溶於合適的高分子量醇例如丙二醇或聚乙二醇而便利地製備洗劑。

下列實施例用於解釋本發明的方法和組合物，而非限制它們。在臨床療法中通常遇到並且對本領域技術人員顯而易見的對條件和參數的其它合適的修改和改變屬於本發明的精神和範圍內。

具體實施例方式 實施例1 共價約束的Smac模擬物的合成
一般性方法在300MHz的質子頻率下獲得NMR光譜。用Me4Si(0.00ppm)、CHCl3(7.26ppm)、CD2HOD(3.31ppm)或DHO(4.79ppm)作為內標報告1H化學位移。用CDCl3(77.00ppm)、CD3OD(49.00ppm)或1，4-二氧雜環己烷(67.16ppm)作為內標報告13C化學位移。在室溫測定旋光度。可以通過反相HPLC(0.1％TFA的水溶液和0.1％TFA乙腈溶液作為洗脫劑)，純化本發明的化合物並將其分離為TFA鹽。
一般性程序A(羧酸和胺之間的縮合)
在0℃攪拌下，向兩種底物的CH2Cl2(20mg/mL，對於次要的底物)溶液中添加EDC(每氨基1.1eq)、HOBt(每氨基1.1eq)和N，N-二異丙基乙胺(每氨基4eq)。在室溫將混合物攪拌8小時然後濃縮。通過所述色譜法純化殘餘物，得到產物。
一般性程序B(Boc脫保護)
向所述底物的甲醇溶液(20mg/mL)中添加HCl的1，4-二氧雜環己烷溶液(4M，10-20eq/Boc)。在室溫將溶液攪拌過夜，然後濃縮，得到產物。
實施例2 Smac模擬物中間體的合成
可以使用方案1-7中所述的方法學，合成構象約束的Smac模擬物的合成途徑中的中間體。
方案1
試劑和條件(a)i.4N HCl在1，4-二氧雜環己烷，甲醇中；ii.Boc-Dap(Z)-OH，EDC，HOBt，N，N-二異丙基乙胺，CH2Cl2，52％，兩步；；(b)O3，然後PPh3，CH2Cl2，90％；(c)H2，10％Pd-C，i-PrOH，41％；(d)H2，10％Pd-C，i-PrOH；(e)NaBH(OAc)3，THF；(f)9-BBN(2eq)，THF，回流，12h，然後3N NaOH(2eq)，35％H2O2(2.5eq)，0℃-rt，85％；(f)i.Dess-Martin periodinane，CH2Cl2；ii.H2，10％Pd-C，i-PrOH，50％，兩步；(h)H2，10％Pd-C，i-PrOH；(i)NaBH(OAc)3，THF.
方案1中顯示了中間體5和7的合成。可以根據報導的方法，用五步由焦穀氨酸1製備化合物2(參見(1)Zhang，J.；Xiong，C.；Wang，W.；Ying，J.；Hruby，V.，J.Org.Lett.，2002，4(23)，4029-4032，(2)Polyak，F.和Lubell，W.D.J.Org，Chem.1998，63，5937-5949，以及(3)Tetrahedron Letters 2005，46，945-947.)，為兩種非對映異構體的混合物，R型異構體為主要產物(比例約為4∶1)。除去2中的Boc基團，接著與N-α-(叔丁氧羰基)-N-β-(苄氧羰基)-L-二氨基-丙酸(Boc-Dap(Z)-OH)縮合，得到醯胺3。臭氧氧化3中的C-C雙鍵，得到醛4。裂解4中的Cbz基團，所得到的胺與所述醛基團分子內縮合，隨後在延長反應時間下，在一鍋中實現烯胺的還原，得到化合物5。可替代地，將4的CBz基團脫保護，分子內環化，分離烯胺中間體並還原，提供5。在該轉化中，只獲得化合物5，沒有可檢測的其異構體形成，這提示在這些條件下來自次要異構體的氨基醛沒有環化。

向化合物2(540mg，2mmol)在20mL甲醇中的溶液中添加4mL的4N HCl在1，4-二氧雜環己烷中的溶液。在室溫將溶液攪拌過夜，然後濃縮，得到銨鹽。向該鹽在15mL二氯甲烷中的混合物中添加1.17g(2.4eq)Boc-Dap(Z)-OH·DCHA、460mg(2.4mmol)EDC、320mg(2.4mmol)HOBt和3mL N，N-二異丙基乙胺。在室溫將混合物攪拌過夜，然後濃縮。通過色譜法純化殘餘物，得到化合物3(YP-348)(580mg，59％)。1H NMR(300MHz，CDCl3，TMS)(主要異構體)δ7.34-7.28(m，5H)，5.80-5.77(m，1H)，5.59(m，1H)，5.36-5.33(d，J＝10.0Hz，2H)，5.19-5.01(m，4H)，4.67-4.62(m，1H)，4.47-4.44(m，1H)，3.76-3.74(s，1H)，3.74-3.71(s，2H)，2.32-2.30(m，1H)，2.16-2.12(m，1H)，1.99-1.95(m，2H)，1.42(s，9H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ172.4，170.5，156.5，155.2，136.4，134.6，133.8，128.3，127.9，118.5，117.1，80.0，66.6，59.7，58.2，52.6，43.4，29.2，28.1，26.6。

在-78℃，使O3通過化合物3(490mg，1mmol)在20mLCH2Cl2中的溶液中鼓泡，直到顏色變成淡藍色。再通入O3鼓泡15分鐘，然後通入空氣鼓泡以除去過量的O3。添加3mL Et3N後，將混合物溫至室溫並攪拌1小時。蒸發溶劑並通過色譜法純化殘餘物，得到醛4(YP-367)(340mg，69％)。1H NMR(300MHz，CDCl3，TMS)(主要的異構體)δ9.78-9.67(m，1H)，7.53-7.32(m，5H)，5.44(s，1/2H)，5.32(s，1/2H)，5.15-5.06(m，2H)，4.64(m，1H)，4.40-4.39(m，1H)，3.78-3.76(s，3/2H)，3.76-3.74(s，3/2H)，3.48-3.42(m，3H)，2.78-2.52(m，1H)，2.40-2.20(m，1H)，2.16(m，2H)，2.06-1.89(m，1H)，1.44-1.43(m，9H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ200.3，199.5，172.6，172.2，170.3，156.5，136.4，128.4，128.0，66.7，59.7，59.1，54.3，52.4，52.3，48.4，43.3，29.6，28.2，21.0。

向化合物4(290mg，0.6mmol)在20mL異丙醇中的溶液中添加0.2g 10％Pd/C。在H2下，在室溫將混合物攪拌過夜，通過硅藻土過濾並濃縮。將殘餘物溶於無水THF中。向該溶液中，添加NaBH(OAc)3(380mg，1.8mmol)。在室溫將混合物攪拌過夜，以CH2Cl2稀釋，以鹽水洗滌，用Na2SO4乾燥並濃縮。通過色譜法純化殘餘物，得到化合物5(72mg，35％)。[α]20D-30.2(c＝1.7，CHCl3)；1H NMR(300MHz，CDCl3，TMS)δ5.45(brd，J＝8.0Hz，1H)，4.67(m，1H)，4.52(t，J＝9.0Hz，1H)，4.23(m，1H)，3.74(s，3H)，3.20(m，2H)，2.94(m，1H)，2.74(dd，J＝13.6，10.9Hz，1)，2.35(m，1H)，2.14(m，1H)，1.99(m，1H)，1.86-1.74(m，3H)，1.66(m，1H)，1.43(brs，9H)；13C NMR(75MHz，CDCl3，TMS)δ173.42，170.60，155.16，79.68，59.46，58.39，54.92，52.44，46.72，37.45，32.15，29.64，28.29，26.98。

用9-BBN氫硼化3中的C-C雙鍵，接著鹼性氧化所得到的硼烷，得到醇6。用Dess-Martin periodinane氧化6，得到兩種醛的混合物，以與用於化合物5的相同的程序將其環化，得到化合物7。類似於5，在該轉化過程中只獲得一種異構體。

化合物7的分析數據[α]20D-23.2(c＝1.0，CHCl3)；1HNMR(300MHz，CDCl3，TMS)δ5.23(brd，J＝8.0Hz，1H)，4.79(m，1H)，4.65(dd，J＝9.7，8.2Hz)，4.22(m，1H)，3.74(s，3H)，3.02-2.80(m，4H)，2.38-1.70(m，9H)，1.43(brs，9H)；13CNMR(75MHz，CDCl3，TMS)δ173.38，171.59，155.09，79.68，62.03，59.82，53.72，53.15，52.48，50.09，34.66，34.55，29.47，28.31，27.33。
方案2

YP-248P的分析數據1H NMR顯示，該化合物具有兩種旋轉異構體，其比例為2∶1。1H NMR(300MHz，CDCl3，TMS)δ7.47-7.44(m，1H)，7.38-7.32(m，4H)，5.65-5.62(d，J＝8Hz，1H)，5.31-5.16(m，2H)，4.64-4.60(m，1H)，4.51-4.46(t，J＝8Hz，1H)，4.24-4.23(m，1H)，4.23-4.21(m，1H)，3.75(s，1H)，3.73(s，2H)，3.66-3.63(m，1H)，3.63-3.61(m，1H)，3.61-3.31(m，1H)，2.36-2.34(m，1H)，2.11-1.76(m，6H)，1.44-1.45(s，9H)。

醯胺中間體的分析數據1H NMR(300MHz，CDCl3，TMS)δ5.79(brd，J＝7.0Hz，1H)，4.50-4.35(m，2H)，4.05(m，1H)，3.98-3.85(m，2H)，3.70(s，3H)，3.32-3.04(m，2H)，2.54(m，1H)，2.40-2.26(m，2H)，2.25-1.60(m，6H)，1.39(s，9H)，0.98-0.89(m，6H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ173.12，172.52，168.85，154.69，79.80，59.51，56.11，54.38，53.51，52.23，46.18，42.02，32.51，31.12，28.12，26.54，25.81，22.69，22.40。
方案3

YP-237P的分析數據[α]20D-21.5°(c＝1.0，CHCl3)；1H NMR(300MHz，CDCl3，TMS)δ3.71(t，J＝6.5Hz，3H)，3.60(dd，J＝9.0，5.4Hz，1H)，3.11(m，1H)，2.05(m，1H)，1.95-1.63(m，3H)，1.46(s，9H)，1.25(m，1H)，0.89(s，9H)，0.05(s，6H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ174.5，80.8，61.5，60.6，57.5，38.8，31.8，30.4，28.0，25.9，18.2，-5.4；HRMS[M+H]+m/z的計算值330.2464；實測值330.2466。

YP-238P的分析數據[α]20D-90.0°(c＝1.67，CHCl3)；1HNMR顯示，該化合物具有兩種旋轉異構體，其比例為1∶1。1H NMR(300MHz，CDCl3，TMS)δ7.28(m，5H)，5.59(m，1H)，5.35(m，1H)，5.20-5.05(m，2H)，4.85(m，1/2H)，4.65(m，1/2H)，4.46(m，1H)，4.35(m，1H)，3.80(m，1/2H)，3.70-3.50(m，2H)，3.40(m，1H)，3.25(m，1/2H)，2.32(m，1H)，2.20-1.50(m，4H)，1.46(s，4.5H)，1.44(s，4.5H)，1.43(s，4.5H)，1.41(s，4.5H)；HRMS[M+Na]+m/z的計算值558.2791；實測值558.2794。

YP-239的分析數據[α]20D-51.6°(c＝1.67，CHCl3)；1HNMR顯示，該化合物具有兩種旋轉異構體，其比例為2∶1。1H NMR(300MHz，CDCl3，TMS)δ9.76(s，2/3H)，9.71(s，1/3H)，7.40-7.28(m，5H)，5.72-5.30(m，2H)，5.20-4.95(m，2H)，4.90-4.25(m，3H)，3.52-3.05(m，3H)，2.90-1.60(m，4H)，1.50-1.35(m，18H)；HRMS[M+Na]+m/z的計算值556.2635；實測值556.2629。

YP-239P的分析數據[α]20D-8.4°(c＝0.65，CHCl3)；1H NMR(300MHz，CDCl3，TMS)δ5.49(brd，J＝8.1Hz，1H)，4.70(m，1H)，4.41(t，J＝9.3Hz，1H)，4.30(m，1H)，3.25-3.18(m，2H)，2.89(m，1H)，2.75(dd，J＝13.5，11.1Hz，1H)，2.34(m，1H)，2.18-1.60(m，6H)，1.49(s，9H)，1.44(s，9H)；13CNMR(75MHz，CDCl3)δ171.8，170.4，155.2，81.7，79.5，60.6，58.5，54.9，52.3，46.9，37.5，32.1，28.3，28.0，27.0；HRMS[M+Na]+m/z的計算值406.2318；實測值406.2317。
方案4


YP-244的分析數據1H NMR(300MHz，CDCl3，TMS)δ7.92-7.75(m，1H)，7.48-7.46(m，1H)，7.37-7.24(m，15H)，6.24-6.18(t，J＝8.3Hz，1H)，5.76-5.70(t，J＝7.3Hz，1H)，5.15(s，2H)，4.70-4.65(m，1H)，4.57-4.54(m，1H)，4.15-4.10(m，2H)，3.60-3.40(m，1H)，2.67-2.61(m，2H)，2.12-2.01(m，2H)，1.82-1.76(m，2H)，1.48-1.47(s，9H)。

YP-244P2的分析數據1H NMR顯示，該化合物具有兩種旋轉異構體，其比例為1∶1。1H NMR(300MHz，CDCl3，TMS)δ7.83-7.69(m，1H)，7.47-7.45(m，1H)，7.36-7.26(m，15H)，6.24-6.18(t，J＝8.2Hz，1H)，5.15(s，2H)，4.89-4.79(m，1H)，4.70-4.62(q，J＝6.9Hz，1H)，4.23-4.07(m，2H)，3.60-3.47(1H)，2.82(s，3/2H)，2.79(s，3/2H)，2.62-2.59(m，2H)，2.48-2.30(m，1H)，2.13-2.03(m，2H)，1.86-1.79(m，2H)，1.51(s，9/2H)，1.49(s，9/2H)，1.38-1.35(d，J＝7.0Hz，3H)。

YP-245的分析數據1H NMR(300MHz，CDCl3，TMS)δ9.09-9.07(d，J＝7.2Hz，1H)，7.32-7.18(m，10H)，6.99-6.80(br，1H)，6.23-6.20(d，J＝7.3Hz，1H)，5.08-5.04(m，1H)，4.72-4.67(t，J＝8.5Hz，1H)，4.33-4.18(m，1H)，307-2.94(m，1H)，2.80(s，3H)，2.73-2.54(m，1H)，2.53-2.38(m，1H)，2.31-2.24(t，J＝11Hz，1H)，2.18-2.00(m，2H)，1.75-1.74(m，2H)，1.53(s，9H)，1.35-1.26(d，J＝7.1Hz，3H)。

YP-370的分析數據1H NMR(300MHz，CDCl3，TMS)δ7.60-7.05(m，9H)，5.78-5.50(m，1H)，5.20-5.11(m，2H)，4.65-4.30(m，2H)，4.28-4.22(m，1H)，3.60-3.48(m，1H)，3.42-3.38(m，1H)，2.93-2.68(m，2H)，2.58-2.40(m，1H)，2.28-1.98(m，4H)，1.98-1.70(m，6H)，1.44(s，9H)。

YP-372的分析數據1H NMR顯示，該化合物具有兩種旋轉異構體，其比例為1∶1。1H NMR(300MHz，CDCl3，TMS)δ7.45(m，1H)，7.36-7.10(m，9H)，6.72-6.58(m，1H)，5.21-5.14(t，J＝9.9Hz，2H)，4.82(m，1H)，4.48-4.41(m，1H)，4.14-4.09(m，2H)，3.82-3.60(m，1H)，3.20-2.90(m，2H)，2.79(s，3/2H)，2.77(s，3/2H)，2.50-2.36(m，1H)，2.18-2.01(m，4H)，1.89-1.82(m，6H)，1.49(s，9/2H)，1.46(s，9/2H)，1.37-1.33(m，3H)；HRMS[M+Na]+m/z的計算值698.3530；實測值698.3541。

YP-373的分析數據1H NMR(300MHz，CDCl3，TMS)δ8.77-8.75(d，J＝7.1Hz，1H)，7.21-7.05(m，4H)，6.90-6.73(br，1H)，5.06-4.98(m，2H)，4.65-4.59(t，J＝8.1Hz，1H)，4.23-4.17(m，1H)，3.02-3.01(m，1H)，2.76(s，3H)，2.70-2.68(m，2H)，2.60-2.48(m，2H)，2.38(m，1H)，2.12-2.03(m，4H)，1.82-1.72(m，6H)，1.47(s，9H)，1.32-1.29(d，J＝7.1Hz，3H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ170.6，168.4，137.6，136.4，129.3，128.9，127.2，125.8，60.3，58.2 54.4，49.3，47.4，46.8，34.9，31.8，29.0，28.2，27.6，18.7，14.1；HRMS[M+Na]+m/z的計算值564.3162；實測值564.3163。
方案5

可以通過方案5中所示的方法，製備式A表示的化合物，其中m是1-2，並且R1和R2獨立地選自氫、任選被取代的烷基、任選被取代的碳環基、任選被取代的雜環基、任選被取代的芳基和任選被取代的雜芳基。簡言之，用Cbz保護基團保護中間體a中的氨基，得到中間體b。水解b的酯基團，產生酸c。將c與胺NR1R2縮合，得到式A的化合物。
方案6

可以如方案6中所示，製備式B表示的化合物，其中A1、A2、Z、X、T、U、m和R5具有上文關於式I所述的含義。簡言之，除去a中的Boc保護基團，提供胺b。將b與相應的Boc-保護的胺基酸縮合，得到醯胺c。除去c中的Cbz保護基團，得到胺d。向d中的氨基引入R5，得到e。可以用相應的烷基滷(例如，MeI)取代d或用適合的親電體通過其它親核置換反應，引入R5。當R5是COR7時，可以通過將d與R7CO-L(其中L是離去基團)縮合，引入COR7。例如，R7CO-L可以是相應的羧酸(即，R7CO2H)或醯氯(即，R7COCl)。除去e中的Boc保護基團，得到f。通過用烷基滷取代f或用相應的醛還原性胺化f，引入A1基團，提供式B表示的Smac模擬物。

在一個實施方案中，通過將d與相應的羧酸(即，R7CO2H)縮合，引入COR7。在另一個實施方案中，在活化劑(例如，二環己基碳二亞胺、1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亞胺、苯並三唑-1-基氧基)三吡咯烷基磷翁六氟磷酸鹽)的存在下，進行R7CO2H與d的縮合。在另一個實施方案中，所述活化劑是1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亞胺。在另一個實施方案中，在活化劑和一種或多種另外的添加劑(例如，N-羥基苯並三唑)的存在下，進行R7CO2H與d縮合，以使反應參數例如收率最佳化。在一個實施方案中，所述反應在大約1小時至大約24小時內完成。在一個實施方案中，在大約-20℃至大約25℃的溫度下進行所述反應。在一個實施方案中，在惰性有機溶劑例如乙腈、苯、氯仿、1，2-二氯乙烷、1，2，-二甲氧基乙烷、二甲基甲醯胺、二甲亞碸、二氧雜環己烷、二氯甲烷、N-甲基-2-吡咯烷酮或四氫呋喃中進行所述反應。
方案7

可以用方案7中所示的方法，合成式C表示的化合物(其中m是1或2，並且R1、R2和R7具有上文關於式I所述的含義)。還原a中的酯基團，得到醇b。甲磺酸化b中的羥基，接著用疊氮化鈉取代所得到的甲磺酸酯，得到疊氮化物c。在THF-H2O中用PPh3還原疊氮化物，提供胺d。用醛R1CHO還原性胺化d，得到胺e。向e中的氨基引入R″，得到式C的化合物。當R″是R2時，可以通過用烷基滷或其它適合的親電體取代，或還原性胺化醛，將其與氨基相連。當R″是COR7時，可以通過將e與R7CO-L(其中L是離去基團)縮合，將其引入。在一個實施方案中，R7CO-L是酸(即，R7CO2H)或醯氯(即，R7COCl)。
實施例3

YP-245P3的分析數據1H NMR(300MHz，D2O，TMS)δ7.28-7.20(m，10H)，5.97(s，1H)，5.25(br，1H)，4.51(br，1H)，3.91-3.84(q，J＝7.1Hz，1H)，3.82-3.70(m，1H)，3.58-3.55(m，1H)，3.48-3.43(m，1H)，3.23-3.19(t，J＝12Hz，1H)，2.90(s，3H)，2.56(s，3H)，2.40-2.36(m，1H)，2.13-1.73(m，5H)，1.41-1.38(d，J＝7.1Hz，3H)；HRMS[M+H]+m/z的計算值492.2975；實測值492.2971。
實施例4

YP-246P的分析數據1H NMR(300MHz，D2O，TMS)δ7.33-7.13(m，15H)，6.03-6.01(m，1H)，5.32-5.30(m，1H)，4.64-4.61(m，1H)，4.31(s，2H)，3.85-3.83(q，J＝7.1Hz，1H)，3.69(m，1H)，3.59-3.51(m，1H)，3.12-3.08(t，J＝11.6Hz，1H)，2.55(s，3H)，2.40-2.28(m，1H)，2.09-2.04(m，1H)，1.81-1.66(m，4H)，1.37-1.35(d，J＝7.1Hz，3H)；HRMS[M+H]+m/z計算值568.3288；實測值568.3284。
實施例5

SM-330的分析數據1H NMR(300MHz，D2O，TMS)δ8.88-8.76(m，1H)，7.30-7.18(m，10H)，5.95-5.93(d，J＝4.7Hz，1H)，4.93-4.91(m，1H)，4.38-4.26(m，1H)，4.24(m，1H)，3.90-3.86(m，1H)，3.69-3.65(m，1H)，3.50-3.38(m，2H)，2.58(s，3H)，2.23-2.18(m，1H)，2.04(s，3H)，1.93(s，2H)，1.81-1.74(m，4H)，1.43-1.41(d，J＝7.0Hz，3H)；13C NMR(75MHz，D2O)δ175.3，173.3，172.9，170.2，141.2，129.2，128.1，127.7，62.3，62.1 58.5，57.8，57.3，52.6，51.8，32.2，31.3，27.5，21.5，20.7，15.5；HRMS[M+H]+m/z計算值520.2924；實測值520.2924。
實施例6

SM-337的分析數據1H NMR(300MHz，CD3OD，TMS)δ7.34-7.27(m，15H)，6.18-6.15(d，J＝8.0Hz，1H)，4.60-4.57(m，1H)，4.28(m，1H)，4.12-4.07(m，1H)，3.99-3.82(m，4H)，3.50-3.40(m，1H)，2.67(s，3/2H)，2.66(s，3/2H)，2.34(m，1H)，2.07-2.00(m，3H)，1.88-1.81(m，2H)，1.56-1.52(d，J＝6.8Hz，3H)；13C NMR(75MHz，CD3OD)δ174.6，174.0，169.6，169.4，143.1，136.4，130.3，129.5，128.6，128.2，127.8，62.7，58.3，54.2，41.6，33.3，31.9，28.2，16.3。
實施例7

SM-350的分析數據1H NMR(300MHz，CD3OD，TMS)δ8.94-8.92(d，J＝7.9Hz，1H)，7.34-7.26(m，12H)，7.04-6.98(m，2H)，6.18-6.15(d，J＝7.9Hz，1H)，4.60-4.57(m，1H)，4.31(br，1H)，4.02-3.76(m，4H)，3.50(m，1H)，2.68(s，3H)，2.34(m，1H)，2.11-1.82(m，5H)，1.55-1.53(d，J＝7.0Hz，3H)；13C NMR(75MHz，CD3OD)δ173.2，170.2，169.7，164.8，161.5，143.1，132.5，131.9，129.6，128.6，128.1，116.2，62.7，58.4，53.9，40.5，33.3，32.3，31.8，28.3，16.3；HRMS[M+Na]+m/z計算值636.2962；實測值636.2974。
實施例8

SM-356的分析數據1H NMR(300MHz，CD3OD，TMS)δ8.93-8.91(d，J＝8.0Hz，1H)，7.38-7.26(m，11H)，6.90-6.86(m，2H)，6.18-6.16(d，J＝7.9Hz，1H)，5.10-5.00(m，1H)，4.61-4.58(m，1H)，4.40-4.28(m，1H)，4.15-3.91(m，4H)，3.36(m，2H)，2.69(s，2H)，2.67(s，1H)，2.42-2.28(m，1H)，2.02-1.95(m，5H)，1.55-1.53(d，J＝7.0Hz，3H)；13C NMR(75MHz，CD3OD)δ173.2，172.4，170.2，169.7，169.4，143.2，134.1，129.6，128.4，128.1，120.1，112.0，104.1，62.7，58.4，53.9，34.2，33.3，32.3，31.7，28.3，16.2；HRMS[M+Na]+m/z計算值654.2868；實測值654.2866。
實施例9

SM-376的分析數據1H NMR(300MHz，CD3OD，TMS)δ8.50-8.43(m，1H)，7.46-7.44(m，1H)，7.32-7.31(m，4H)，7.26-7.24(m，1H)，7.15-7.11(m，3H)，5.09(m，2H)，4.43(m，1H)，4.20(m，1H)，4.01-3.92(m，4H)，3.58-3.42(m，1H)，2.83-2.81(m，2H)，2.70(s，1H)，2.68(s，2H)，2.38-2.25(m，1H)，2.09-1.82(m，8H)，1.27-1.53(d，J＝7.0Hz，3H)；13C NMR(75MHz，CD3OD)δ174.1，173.6，169.6，169.3，138.5，137.9，136.5，130.2，129.8，128.0，127.0，62.9，58.3，54.4，41.6，32.1，31.9，31.4，30.2，28.4，21.7，16.4；HRMS[M+Na]+m/z計算值582.3056；實測值582.3080。
實施例10

SM-377的分析數據1H NMR(300MHz，CD3OD，TMS)δ8.50-8.40(m，1H)，7.47-7.44(m，1H)，7.36-7.31(m，2H)，7.15-7.01(m，5H)，5.09(m，2H)，4.43(m，1H)，4.38-4.28(m，1H)，4.12(m，1H)，4.02-3.93(m，4H)，2.83-2.81(m，2H)，2.70(s，3H)，2.38-2.28(m，1H)，2.12-1.82(m，8H)，1.56-1.53(d，J＝7.0Hz，3H)；13C NMR(75MHz，CD3OD)δ173.8，173.5，169.7，169.3，138.5，132.5，131.8，129.9，126.9，116.3，62.9，58.3，57.8，54.1，40.6，33.4，32.2，31.7，30.2，28.4，21.7，16.3；HRMS[M+H]+m/z計算值578.3143；實測值578.3147。
實施例11

SM-401的分析數據1H NMR(MeOH-d4，300M Hz)δ7.37(m，2H)，7.30(m，5H)，7.05(m，2H)，4.46(m，2H)，4.33(m，2H)，3.92-3.81(m，6H)，3.54(m，1H)，3.32(m，1H)，2.74(s，3H)，2.34(m，1H)，2.16-1.78(m，5H)，1.54(d，J＝6.3Hz，3H)。13C NMR(MeOH-d4，300M Hz)δ173.2，168.8，168.5，164.0，160.8，135.3，129.4，129.2，128.8，126.9，115.3，115.0，62.0，61.2，57.3，57.1，53.2，53.0，42.9，42.3，40.7，32.5，31.3，27.5，15.5。
實施例12

SM-402的分析數據1H NMR(MeOH-d4，300M Hz)δ8.60(m，1H)，7.40(m，4H)，7.02(m，4H)，4.52-4.43(m，2H)，4.35-4.29(m，2H)，4.08-3.80(m，6H)，3.54(m，1H)，3.38(m，1H)，2.70(s，3H)，2.33(m，1H)，2.13-1.82(m，5H)，1.54(d，J＝6.9Hz，3H)。13C NMR(MeOH-d4，300M Hz)δ173.1，172.8，168.8，168.5，164.1，135.1，131.5，131.0，129.2，115.3，115.0，61.9，57.3，52.9，42.3，39.6，32.4，31.3，30.9，27.3，15.3 實施例13

SM-403的分析數據1H NMR(MeOH-d4，300M Hz)δ7.39-7.22(m，9H)，7.08-7.02(m，4H)，6.15(d，J＝6.0，1H)，4.97(m，1H)，4.54(m，1H)，4.30(m，1H)，4.02-3.66(m，6H)，3.59-3.54(m，1H)，2.66(s，3H)，2.33(m，1H)，2.11-1.80(m，5H)，1.53(d，J＝6.6Hz，3H)。13C NMR(MeOH-d4，300M Hz)δ173.4，172.4，168.8，168.4，164.2，160.9，138.1，135.3，129.8，129.7，129.6，129.5，129.4，129.0，128.7，128.6，126.9，115.6，115.3，115.0，72.6，61.9，57.3，56.2，53.1，47.0，40.6，32.3，31.5，31.1，27.4，15.5。
實施例14

SM-404的分析數據1H NMR(MeOH-d4，300M Hz)δ7.37-7.25(m，6H)，7.11-6.91(m，6H)，6.15(d，J＝7.5，1H)，4.83(m，1H)，4.54(m，1H)，4.30(m，1H)，4.02-3.60(m，6H)，3.51(m，1H)，2.94(m，2H)，2.72(s，3H)，2.23(m，1H)，2.11-1.80(m，5H)，1.53(d，J＝6.6Hz，3H)。13C NMR(MeOH-d4，300MHz)δ174.0，172.4，168.7，168.4，163.7，160.8，137.9，137.4，130.7，130.6，129.9，129.8，129.6，129.5，115.6，115.3，115.1，115.0，114.0，71.5，67.2，57.4，56.0，55.9，52.8，51.7，35.0，32.3，31.5，31.1，30.7，27.4，15.4。
實施例15

SM-405的分析數據1H NMR(MeOH-d4，300M Hz)δ7.40-7.25(m，10H)，6.15(s，1H)，4.61-4.55(m，1H)，4.28-4.22(m，1H)，4.00-3.95(m，2H)，3.86-3.81(m，1H)，3.68-3.66(m，1H)，3.45-3.40(m，1H)，2.94-2.92(m，1H)，2.72(s，3H)，2.68-2.57(m，2H)，2.34-2.23(m 2H)，2.16-1.79(m，7H)，1.66-1.53(m，4H)，1.52(d，J＝7.2Hz，3H)。13C NMR(MeOH-d4，300M Hz)δ176.1，172.2，168.8，168.3，142.2，142.1，132.2，132.0，129.1，128.7，128.4，127.9，127.8，127.7，127.5，127.2，61.8，57.5，57.3，53.1，38.9，38.7，37.2，32.5，32.2，31.4，31.0，27.4，24.9，15.3。
實施例16

SM-406的分析數據1H NMR(MeOH-d4，300M Hz)δ7.38-7.25(m，10H)，6.14(d，J＝7.5Hz，1H)，4.62-4.56(m，1H)，4.30-4.25(m，1H)，4.05-3.96(m，2H)，3.87-3.49(m，4H)，2.72(s，3H)，2.46(m，2H)，2.37-2.32(m，1H)，2.15-2.00(m，5H)，1.84-1.80(m，1H)，1.56(d，J＝5.4Hz，3H)，1.00(m，6H)，13C NMR(MeOH-d4，300M Hz)δ175.7，172.3，168.8，168.3，142.2，142.1，132.2，132.0，129.1，129.0，128.7，128.4，127.8，127.7，127.5，127.2，61.8，57.4，57.3，53.2，41.7，38.6，37.2，32.2，31.4，31.0，27.4，26.3，22.0，15.3。
實施例17

SM-407的分析數據1H NMR(MeOH-d4，300M Hz)δ7.31-7.27(m，12H)，6.94(m，2H)，6.15(m，1H)，4.82-4.70(m，1H)，4.53(m，1H)，4.09-3.58(m，5H)，3.36(m，1H)，3.05-2.72(m，4H)，2.71(s，3H)，2.30(m，1H)，2.05-1.81(m，5H)，1.56(m，3H)，13C NMR(MeOH-d4，300M Hz)δ173.9，172.3，169.4，168.5，163.5，160.2，142.3，142.1，137.5，132.9，132.2，130.8，130.6，129.0，128.6，127.7，127.5，127.3，115.2，114.9，61.9，57.6，57.2，53.1，52.9，46.8，38.2，35.3，34.9，32.4，31.6，30.8，27.5，15.8。
實施例18

SM-408的分析數據1H NMR(MeOH-d4，300M Hz)δ7.35-7.16(m，15H)，6.18(m，1H)，4.82-4.70(m，1H)，4.53(m，1H)，4.09-3.58(m，5H)，3.30(m，1H)，3.10(m，1H)，2.98(t，J＝6.0Hz，2H)，2.75(m，1H)，2.72(s，3H)，2.30(m，1H)，2.05-1.81(m，5H)，1.56(m，3H)，13C NMR(MeOH-d4，300M Hz)δ174.3，172.4，169.0，168.5，142.3，141.8，132.9，132.1，129.1，128.9，128.7，128.5，127.7，127.6，127.3，126.2，61.8，57.4，57.2，52.8，46.6，34.9，32.3，31.7，30.9，27.5，15.4。
實施例19

SM-409的分析數據1H NMR(MeOH-d4，300M Hz)δ7.37-7.26(m，10H)，6.16(s，1H)，4.60(m，1H)，4.26(m，1H)，4.06-3.92(m，2H)，3.80(m，1H)，3.68-3.35(m，2H)，2.72(s，3H)，2.56(m，2H)，2.30(m，1H)，2.05-1.81(m，5H)，1.64(q，J＝7.5Hz，2H)，1.56(d，J＝6.6Hz，3H)，0.96(t，J＝7.5Hz，3H)，13C NMR(MeOH-d4，300M Hz)δ175.6，172.3，168.7，168.5，142.2，142.1，132.9，132.8，132.2，132.0，129.1，129.0，128.7，128.4，127.7，127.3，61.8，57.4，57.3，53.0，46.9，35.3，34.9，32.4，31.4，30.9，27.3，18.9，15.4，13.3。
實施例20
試劑和條件i.苯乙酸，EDC，HOBt，N，N-二異丙基乙胺，CH2Cl2；ii.3N LiOH，1，4-二氧雜環己烷，然後1N HCl； iii.氨基二苯基甲烷，EDC，HOBt，N，N-二異丙基乙胺，CH2Cl2；iv.4N HCl，1，4-二氧雜環己烷中，v.N-Boc-N-甲基丙氨酸，EDC，HOBt，N，N-二異丙基乙胺，CH2Cl2；vi.4N HCl，1，4-二氧雜環己烷中，62％，六步。

將7與苯乙酸縮合，接著水解甲基酯，得到酸，將該酸與氨基二苯胺縮合，得到醯胺。除去該醯胺中的Boc保護基團，提供銨鹽。將該鹽與N-Boc-N-甲基-丙氨酸縮合，接著除去Boc保護基團，得到SH-207。


SM-207的分析數據1H NMR(300MHz，D2O)δ7.22-6.80(m，15H)，5.95(s，1H)，4.75(m，1H)，4.38(m，1H)，4.18-3.45(m，5H)，3.42-2.85(m，3H)，2.67(s，3H)，2.12-0.80(m，11H)；13C NMR(75MHz，D2O)δ174.27，172.09，170.94，169.24，142.01，141.83，141.68，134.86，129.32，128.16，128.99，127.76，127.34，71.92，61.13，58.57，57.31，49.77，49.21，49.05，41.46，31.44，18.06，15.73，15.62。
實施例21

SM-412的分析數據1H NMR(MeOH-d4，300M Hz)δ8.81(m，1H)，7.41-7.26(m，10H)，6.06(m，1H)，4.56-4.43(m，3H)，4.11(m，2H)，3.99-3.76(m，4H)，3.58-3.47(m，4H)，3.32(m，1H)，2.72(m，3H)，2.34-1.80(m，6H)，1.60(m，3H)，13CNMR(MeOH-d4，300M Hz)δ172.1，169.2，168.7，164.1，163.6，160.2，142.3，142.0，128.7，128.2，127.9，127.7，127.5，127.3，116.3，62.2，58.0，57.8，53.5，50.3，46.4，37.3，32.0，30.8，27.9，15.2。
實施例22

SM-413的分析數據1H NMR(MeOH-d4，300M Hz)δ9.00(d，J＝8.1Hz，1H)，7.41-7.26(m，10H)，6.17(m，1H)，4.62(m，2H)，4.32(m，1H)，4.00(m，2H)，3.75(m，3H)，3.47(m，1H)，3.20(m，1H)，2.92(m，1H)，2.72(2s，3H)，2.30(m，1H)，2.07-1.80(m，5H)，1.54(d，J＝7.2Hz，3H)，13C NMR(MeOH-d4，300M Hz)δ174.8，172.4，171.7，168.8，168.5，142.2，142.0，128.7，128.4，127.8，127.7，127.5，127.3，68.2，61.8，57.3，51.7，46.9，37.7，32.2，30.8，27.4，15.2。
實施例23

SM-414的分析數據1H NMR(MeOH-d4，300M Hz)δ8.80(m，1H)，7.41-7.26(m，12H)，6.09(m，1H)，5.12(m，1H)，4.56(m，2H)，4.32(m，1H)，4.18(m，1H)，4.03(m，2H)，3.75(m，2H)，3.46(m，1H)，3.16(m，1H)，2.72(s，3H)，2.30-1.80(m，6H)，1.54(m，3H)，13C NMR(MeOH-d4，300M Hz)δ172.2，171.4，170.4，169.1，168.7，142.3，142.2，136.0，128.7，128.4，128.1，127.9，127.6，127.5，127.1，122.4，119.6，62.1，57.6，57.3，46.4，45.4，33.4，32.3，30.8，27.7，15.2。
實施例24

SM-415的分析數據1H NMR(MeOH-d4，300M Hz)δ8.97(d，J＝8.4Hz，1H)，7.38-7.25(m，10H)，6.16(m，1H)，4.80(m，1H)，4.58(m，1H)，4.25(m，1H)，3.96(m，3H)，3.47(m，1H)，3.20(m，1H)，2.72(s，3H)，2.62(m，1H)，2.49(m，1H)，2.34(m，1H)，2.15-1.87(m，5H)，1.56(m，3H)，1.08(s，9H)，13C NMR(MeOH-d4，300M Hz)δ174.2，172.5，169.0，168.4，142.1，142.0，128.7，128.5，127.8，127.7，127.5，127.3，61.7，57.4，57.3，53.1，51.9，46.7，44.6，32.5，31.5，31.2，30.8，29.4，27.2，15.3。
實施例25

SM-416的分析數據1H NMR(MeOH-d4，300M Hz)δ8.95(d，J＝8.1Hz，1H)，7.38-7.25(m，10H)，6.16(m，1H)，4.80(m，1H)，4.56(m，1H)，4.25(m，2H)，3.92(m，3H)，3.47(m，1H)，2.72(s，3H)，2.60(m，3H)，2.34(m，1H)，2.12-1.81(m，8H)，1.56(m，4H)，1.47(m，1H)，1.30(m，1H)，13C NMR(MeOH-d4，300M Hz)δ174.6，172.4，169.5，168.4，142.2，142.0，128.7，128.4，127.8，127.7，127.5，127.3，73.0，61.7，57.3，57.2，53.1，51.9，46.6，42.0，39.4，34.4，32.5，31.2，30.8，27.2，15.2。
實施例26

SM-418的分析數據1H NMR(MeOH-d4，300M Hz)δ7.37-7.25(m，10H)，6.16(m，1H)，4.89(m，1H)，4.58(m，1H)，4.40(m，1H)，4.26(m，1H)，4.03-3.83(m，3H)，3.66-3.48(m，3H)，H)，2.70(m，3H)，2.33(m，1H)，2.08-1.75(m，10H)，1.54(m，3H)，13C NMR(MeOH-d4，300M Hz)δ177.6，172.4，169.2，168.6，142.2，142.0，128.7，128.5，128.4，127.8，127.7，127.6，127.5，127.3，73.4，61.7，57.3，57.1，53.0，51.9，46.9，39.4，38.9，34.7，32.7，31.3，30.8，28.0，27.3，15.2。
實施例27

SM-419的分析數據1H NMR(MeOH-d4，300M Hz)δ7.37-7.25(m，10H)，6.16(m，1H)，4.89(m，1H)，4.58(m，2H)，4.26(m，1H)，4.03-3.71(m，5H)，3.55-3.37(m，2H)，2.70(m，3H)，2.67(m，2H)，2.33(m，1H)，2.08-1.75(m，6H)，1.54(m，3H)，13C NMR(MeOH-d4，300M Hz)δ173.5，172.2，169.2，168.6，142.2，141.9，128.8，128.7，128.5，128.4，128.2，127.8，127.7，127.6，127.5，127.3，127.2，73.1，67.5，61.8，57.3，46.6，37.1，35.9，32.5，32.1，31.4，30.8，27.4，15.2。
實施例28

SM-420的分析數據1H NMR(MeOH-d4，300M Hz)δ7.38-7.25(m，10H)，6.16(s，1H)，4.87(m，1H)，4.58(m，1H)，4.24(m，1H)，3.98(m，2H)，3.75(m，1H)，3.42(m，1H)，3.24(m，1H)，2.68(s，3H)，2.49(m，2H)，2.37-2.32(m，1H)，2.15-2.00(m，5H)，1.84-1.80(m，1H)，1.56(m，6H)，1.00(2d，J＝6.0Hz，6H)，13C NMR(MeOH-d4，300M Hz)δ175.4，172.4，168.9，168.6，142.2，142.0，128.7，128.5，127.8，127.7，127.5，127.3，61.8，57.3，53.0，52.0，46.6，34.4，32.5，31.5，30.9，28.0，27.3，22.0，21.9，15.3。
實施例29

SM-421的分析數據1H NMR(MeOH-d4，300M Hz)δ8.95(m，1H)，7.38-7.14(m，15H)，6.17(m，1H)，4.85(m，1H)，4.56(m，1H)，4.23(m，1H)，4.04-3.85(m，2H)，3.73(m，1H)，3.46(m，1H)，3.20(m，1H)，2.70(2s，3H)，2.62(t，J＝7.8Hz，2H)，2.45(m，2H)，2.30(m，1H)，2.05-1.81(m，7H)，1.54(d，J＝7.2Hz，3H)，13C NMR (MeOH-d4，300M Hz)δ174.8，172.3，169.0，168.6，142.2，142.1，141.9，128.7，128.5，128.4，127.8，127.5，127.3，126.0，61.8，57.3，52.8，52.0，46.6，35.2，32.9，32.5，31.8，31.4，30.8，27.2，15.3。
實施例30

SM-422的分析數據1H NMR(MeOH-d4，300M Hz)δ7.38-7.25(m，10H)，6.18(s，1H)，4.87(m，1H)，4.57(m，1H)，4.22(m，1H)，3.98(m，2H)，3.76(m，1H)，3.42(m，1H)，3.24(m，1H)，2.70(2s，3H)，2.49(m，2H)，2.37-2.32(m，1H)，2.15-2.00(m，4H)，1.78(m，1H)，1.68-1.58(m，3H)，1.55(2d，J＝7.2Hz，3H)，1.27-1.19(m，2H)，0.95(m，6H)，13C NMR(MeOH-d4，300M Hz)δ175.3，172.4，169.0，168.6，142.2，142.1，128.7，128.5，127.8，127.7，127.5，127.3，61.8，57.4，57.3，52.9，51.9，46.6，38.7，32.9，32.5，31.3，30.8，28.2，27.3，23.5，22.0，21.9，15.3。
實施例31

SM-423的分析數據1H NMR(MeOH-d4，300M Hz)δ4.84(m，1H)，4.42(m，1H)，4.30(m，1H)，3.95(m，3H)，3.42(m，1H)，3.24(m，1H)，2.71(s，3H)，2.50(d，J＝7.2Hz，2H)，2.34(m，1H)，2.15-2.00(m，10H)，1.65(m，1H)，1.55(2d，J＝7.2Hz，3H)，1.16(m，6H)，1.00(m，6H)，13C NMR(MeOH-d4，300M Hz)δ174.7，172.2，169.1，168.6，61.7，57.3，57.2，56.6，53.2，50.3，46.7，41.8，32.7，32.6，31.3，30.8，27.4，27.2，26.0，25.7，25.1，22.0，21.8，15.2。
實施例32

SM-425的分析數據1H NMR(MeOH-d4，300M Hz)δ7.25-7.18(m，4H)，5.36(t，J＝7.5Hz，1H)，4.89(m，1H)，4.47(m，1H)，4.30(m，1H)，3.90(m，3H)，3.40(m，1H)，3.00(m，2H)，2.71(s，3H)，2.55-2.41(m，3H)，2.38(m，2H)，2.15-2.00(m，6H)，1.81(m，1H)，1.54(m，3H)，1.00(m，6H)，13C NMR (MeOH-d4，300M Hz)δ174.7，173.1，169.1，168.7，143.6，143.4，128.0，126.7，124.7，124.0，61.8，57.3，56.9，54.9，53.1，51.8，46.8，42.1，41.5，33.3，32.7，31.2，30.8，30.0，27.6，26.1，25.9，22.2，21.9，15.2。
實施例33

SM-426的分析數據1H NMR(MeOH-d4，300M Hz)δ7.64-7.55(m，4H)，4.65(d，J＝16.2Hz，1H)，4.55(m，1H)，4.39(d，J＝16.2Hz，1H)，4.22(m，1H)，3.98(m，2H)，3.76(m，1H)，3.42(m，1H)，2.70(s，3H)，2.47(m，2H)，2.37-2.32(m，1H)，2.15-2.00(m，6H)，1.83(m，1H)，1.54(m，3H)，0.95(m，6H)，13C NMR(MeOH-d4，300M Hz)δ174.7，173.5，169.5，168.7，143.6，143.4，127.8，127.5，125.4，125.3，123.0，61.8，57.4，57.2，56.6，52.9，51.8，46.7，42.4，42.1，41.5，32.5，31.3，30.8，27.4，26.2，23.5，22.0，21.9，15.3。
實施例34

SM-427的分析數據1H NMR(MeOH-d4，300M Hz)δ7.45(m，1H)，7.20-7.10(m，3H)，5.07(m，1H)，4.88(m，1H)，4.43(m，1H)，4.22(m，1H)，3.98(m，3H)，3.48(m，1H)，2.89(m，2H)，2.75(s，3H)，2.55(d，J＝6.6Hz，2H)，2.44(m，1H)，2.30-1.78(m，11H)，1.55(m，3H)，1.00(m，6H)，13C NMR(MeOH-d4，300M Hz)δ174.7，172.7，169.5，168.5，137.6，136.9，128.8，127.1，126.0，61.9，57.3，56.7，53.2，51.9，46.7，42.1，41.5，32.6，31.2，30.8，29.3，27.4，26.1，22.2，21.9，20.8，15.2。
實施例35

SM-429的分析數據1H NMR(MeOH-d4，300M Hz)δ7.64(m，3H)，7.53-7.32(m，6H)，4.87(m，1H)，4.55-4.40(m，3H)，4.23(m，1H)，3.98(m，2H)，3.82(m，1H)，3.38(m，1H)，2.71(s，3H)，2.46(d，J＝7.2Hz，2H)，2.33(m，1H)，2.15-1.78(m，7H)，1.53(2d，J＝6.9Hz，3H)，0.98(m，6H)，13C NMR(MeOH-d4，300M Hz)δ174.8，173.2，169.6，168.7，141.7，141.2，139.6，129.2，128.9，127.5，127.1，126.1，125.9，61.8，57.2，56.5，53.0，51.8，46.7，43.2，42.1，41.5，35.0，32.6，31.2，30.8，27.3，26.0，22.2，21.9，15.3。
實施例36

SM-430的分析數據1H NMR(MeOH-d4，300M Hz)δ8.05(d，J＝7.8Hz，1H)，7.88(m，1H)，7.81(d，J＝8.1Hz，1H)，7.57-7.43(m，4H)，4.87-4.80(m，3H)，4.49(m，1H)，4.23(m，1H)，3.98(m，2H)，3.85(m，1H)，3.43(m，1H)，2.71(s，3H)，2.50(d，J＝6.9Hz，2H)，2.33(m，1H)，2.15-1.78(m，7H)，1.53(2d，J＝7.2Hz，3H)，0.99(m，6H)，13C NMR(MeOH-d4，300M Hz)δ174.7，173.0，169.3，168.7，134.3，133.9，131.7，128.8，128.2，126.4，125.8，125.5，123.4，61.8，57.3，56.7，53.1，51.8，46.7，42.1，41.4，41.3，35.0，32.6，31.1，30.8，27.3，26.2，22.2，21.9，15.2。
實施例37

SM-431的分析數據1H NMR(MeOH-d4，300M Hz)δ7.45(m，1H)，7.25-7.17(m，3H)，5.40(t，J＝7.8Hz，1H)，4.88(m，1H)，4.46(m，1H)，4.25(m，1H)，3.98(m，3H)，3.40(m，1H)，3.00(m，2H)，2.71(s，3H)，2.55(m，2H)，2.44(m，1H)，2.34(m，2H)，2.15-2.00(m，6H)，1.81(m，1H)，1.53(m，3H)，1.00(m，6H)，13C NMR(MeOH-d4，300M Hz)δ174.7，173.1，169.5，168.6，143.6，143.3，127.8，126.5，124.5，61.9，57.3，56.6，54.8，53.2，51.8，46.7，42.1，41.5，35.1，33.4，32.6，31.2，30.8，30.0，27.4，26.1，22.2，21.9，15.2。
實施例38

SM-432的分析數據1H NMR(MeOH-d4，300M Hz)δ7.38-7.25(m，10H)，4.80(m，1H)，4.32(m，2H)，4.18(m，1H)，3.98(m，2H)，3.87(m，1H)，3.63(m，1H)，3.49(m，1H)，2.70(s，3H)，2.50(d，J＝7.2Hz，2H)，2.32(m，1H)，2.15-1.74(m，7H)，1.56(m，3H)，1.00(m，6H)，13C NMR(MeOH-d4，300MHz)δ174.7，173.0，169.1，168.6，142.8，128.6，128.4，128.1，126.7，61.8，57.2，56.7，53.1，50.9，46.7，44.0，42.0，41.5，32.6，30.8，27.1，26.1，22.2，21.9，15.2。
實施例39

SM-433的分析數據1H NMR(MeOH-d4，300M Hz)δ7.54-7.22(m，9H)，4.86(m，1H)，4.48(m，1H)，4.4-4.19(m，3H)，4.09-3.84(m，3H)，3.40(m，1H)，2.71(s，3H)，2.49(d，J＝6.6Hz，2H)，2.33-1.74(m，8H)，1.53(2d，J＝6.9Hz，3H)，0.98(m，6H)，13C NMR(MeOH-d4，300M Hz)δ174.7，173.1，169.3，168.7，141.9，141.2，135.6，130.0，129.2，128.3，128.1，127.8，127.3，61.8，57.3，56.9，53.2，51.8，46.7，42.0，41.5，41.3，35.0，32.6，31.2，30.8，27.3，26.0，22.2，21.9，15.2。
實施例40

SM-434的分析數據1H NMR(MeOH-d4，300M Hz)δ7.60(m，4H)，7.38(m，4H)，7.30(m，1H)，4.86(m，1H)，4.57-4.36(m，3H)，4.22(m，1H)，4.04-3.89(m，3H)，3.42(m，1H)，2.71(s，3H)，2.49(d，J＝6.6Hz，2H)，2.35-1.79(m，8H)，1.53(2d，J＝6.9Hz，3H)，0.98(m，6H)，13C NMR(MeOH-d4，300M Hz)δ174.7，173.2，169.2，168.7，141.1，140.3，138.0，128.9，128.0，127.3，127.1，126.9，61.8，57.3，56.9，53.1，51.8，46.7，42.8，42.1，41.5，35.2，32.6，31.2，30.8，27.4，26.0，22.2，21.9，15.2。
實施例41

SM-227的分析數據1H NMR(300MHz，D2O)δ7.34-7.12(m，10H)，5.92(brs，1H)，5.23(dd，J＝12.06，5.34Hz，1H)，4.65(m，1H)，4.50(m，1H)，3.88(m，1H)，3.52(m，1H)，3.45(m，1H)，3.31(m，1H)，3.13(m，1H)，2.58(s，3H)，2.36(m，1H)，2.20-1.72(m，5H)，1.41(d，J＝7.05Hz，3H)；13CNMR(75MHz，D2O)δ173.93，170.10，168.28，140.81，140.63，129.37，128.33，128.24，127.53，61.31，59.11，58.52，57.15，48.68，47.50，46.10，31.82，31.26，30.94，27.13，15.46。
實施例42

SM-211的分析數據1H NMR(300MHz，D2O)δ7.23-7.02(m，10H)，5.85(s，1H)，4.70(m，1H)，4.32(m，1H)，4.01(m，1H)，3.85(m，1H)，3.65-3.20(m，4H)，2.90-2.70(m，2H)，2.27-2.03(m，3H)，2.01-1.43(m，8H)，1.36(d，J＝6.90Hz，3H)，0.78(t，J＝7.3Hz，3H)，0.76-0.70(m，6H)；13C NMR(75MHz，D2O)δ176.89，173.57，170.10，170.06，142.14，142.08，129.86，129.77，128.72，128.62，128.35，128.21，62.77，58.54，56.95，49.58，49.29，48.82，48.72，48.43，48.14，43.00，31.92，26.74，22.83，22.64，20.33，16.55，11.20。
實施例43

SM-212的分析數據1H NMR(300MHz，D2O)δ7.37-7.16(m，10H)，6.12(m，1H)，4.82(m，1H)，4.56(m，1H)，4.20(m，1H)，4.08(m，1H)，3.96(m，1H)，3.87(m，1H)，3.42-3.25(m，2H)，2.52-1.70(m，14H)，1.52(t，J＝7.2Hz，3H)，0.98(t，J＝7.5Hz，6H)；13C NMR(75MHz，D2O)δ176.45，173.01，169.39，168.33，141.38，141.23，129.27，129.16，128.10，127.73，127.55，127.52，62.77，62.11，57.92，57.01，52.49，51.96，47.58，46.71，41.39，31.82，27.26，26.29，23.69，22.14，8.50。
實施例44

SM-213的分析數據1H NMR(300MHz，D2O)δ7.38-7.20(m，10H)，6.05(s，1H)，4.89(m，1H)，4.62(m，1H)，4.53(m，1H)，4.36-4.10(m，2H)，3.95-3.40(m，4H)，3.28-3.10(m，1H)，2.50-1.75(m，9H)，1.59(d，J＝7.2Hz，3H)，1.01-1.85(m，6H)；13C NMR(75MHz，D2O)δ177.09，173.01，169.46，167.43，141.52，141.39，129.24，129.16，128.11，127.96，127.78，127.64，61.80，58.06，57.17，56.51，51.72，49.30，48.73，48.25，47.87，41.42，27.32，26.29，22.25，22.15，21.88，15.92。
實施例45

SM-209的分析數據1H NMR(300MHz，D2O)δ7.22-7.05(m，4H)，6.95-6.77(m，4H)，5.90(s，1H)，4.90(m，1H)，4.45(m，1H)，4.13(m，1H)，3.97(m，1H)，3.85-3.60(m，1H)，3.50-3.10(m，3H)，2.80(m，1H)，2.65(s，3H)，2.30-1.60(m，6H)，1.46(d，J＝7.2Hz，3H)，1.12-0.85(m，6H)；13C NMR(75MHz，D2O)δ180.27，172.52，169.36，160.48，137.37，137.19，129.55，129.45，115.81，115.53，61.98，57.32，56.43，51.92，49.98，46.81，35.07，32.70，31.30，30.82，27.44，19.18，18.76，15.53。
實施例46

SM-210的分析數據1H NMR(300MHz，D2O)δ7.22-7.03(m，4H)，6.95-6.80(m，4H)，5.90(s，1H)，4.82(m，1H)，4.35(m，1H)，4.12(m，1H)，3.89(m，1H)，3.82-3.15(m，4H)，2.60(s，3H)，2.30-1.50(m，9H)，1.42(d，J＝7.2Hz，3H)，0.82-0.65(m，6H)；13C NMR(75MHz，D2O)δ176.09，172.70，169.50，160.53，137.27，137.14，129.49，129.35，115.92，115.84，115.80，115.62，62.10，61.80，58.07，56.54，52.26，46.59，42.28，41.38，32.40，31.35，27.43，25.98，22.16，15.59。
實施例47

SM-230的分析數據1H NMR(300MHz，D2O)δ7.32-7.16(m，3H)，7.12-7.05(m，2H)，5.02(m，1H)，4.32-4.12(m，3H)，4.02-3.20(m，5H)，3.10(m，1H)，2.52(s，3H)，2.28-1.52(m，12H)，1.42-1.39(m，3H)，0.82-0.60(m，6H)。
實施例48
實施例49
實施例50
實施例51

SM-437的分析數據1H NMR(MeOH-d4，300M Hz)δ7.45(m，1H)，7.30(m，4H)，7.14(m，1H)，7.02-6.84(m，2H)，5.43(t，J＝8.1Hz，1H)，4.79(m，1H)，4.39(m，1H)，4.00-3.77(m，4H)，3.56(m，1H)，3.40(m，1H)，3.00(m，6H)，2.70(s，3H)，2.49(m，1H)，2.28(m，1H)，2.00-1.75(m，6H)，1.54(d，J＝6.6Hz，3H)，13C NMR(MeOH-d4，300M Hz)δ174.1，173.0，169.1，168.5，143.6，143.2，137.4，130.6，127.7，126.5，124.5，124.4，62.1，57.3，54.8，52.6，51.6，46.6，35.1，33.4，32.4，31.4，30.8，30.0，27.5，15.2。
實施例52 抑制劑與XIAP的結合
為了試驗構象約束的Smac模擬物與IAP蛋白的結合能力，開發了使用基於螢光偏振(FP)的方法的敏感和定量的體外結合試驗並將其用於測定Smac模擬物與XIAP蛋白的結合親和性(Nikolovska-Coleska等人，Anal.Biochem.332261-73(2004))。對於這一試驗，將5-羧基螢光素(5-Fam)與突變的Smac肽AbuRPF-K-(5-Fam)-NH2(稱作SM5F)的賴氨酸側鏈耦合。SM5F肽與XIAP BIR3蛋白的結合的Kd值測定為17.92nM，其表明該肽與XIAP蛋白的表面袋結合，具有高親和性。與His-標記物稠合的人XIAP(殘基241-356)的重組XIAP BIR3蛋白是穩定的和可溶的，並且用於基於FP的結合試驗。

採用試驗化合物在DMSO中的連續稀釋液進行劑量依賴性FP結合實驗。在Dynex 96孔黑色圓底板(Fisher Scientific)中添加在試驗緩衝液(100mM磷酸鉀，pH值7.5；100μg/ml牛γ球蛋白；0.02％疊氮化鈉，從InvitrogenTM Life Technology購買)中的試驗樣品和預培養的XIAP BIR3蛋白質(30nM)和SM5F肽(5nM)的5μl樣品以產生125μl的最終體積。對於每一試驗，包括含重組XIAP BIR3蛋白和SM5F的結合肽對照物(相當於0％抑制)和僅含游離SM5F的游離肽對照物(相當於100％抑制)。當結合達到平衡時，在3小時培養之後，使用ULTRA READER(Tecan U.S.Inc.，Research Triangle Park，NC)測量偏振值。使用非線性最小二乘分析，由曲線圖測定IC50值，即置換50％結合肽時的抑制劑濃度。使用GRAPHPAD PRISM軟體(GraphPad Software，Inc.，San Diego，CA)進行曲線擬合。

可替代地，在最優化的程序中，使用Ultra平板讀數器(Tecan，Research Triangle Park，NC)，在

ThermoLabsystems，黑色圓底平板(Fisher Scientific)中進行FP實驗。用活性化合物的連續稀釋液實施劑量依賴性結合實驗。在96-孔中，添加試驗緩衝液(100mM磷酸鉀，pH 7.5；100ug/ml牛γ球蛋白；0.02％疊氮化鈉)中的被測試化合物以及預孵育的XIAP BIR3(30nM)和SM5F Smac-Flu肽(5nM)的5μl樣品，以產生125μl的最終體積。對於每次試驗，將含有XIAP-BIR3和SM5F Smac-Flu的陰性對照(相當於0％抑制)以及只含有游離Smac-Flu肽的陽性對照(相當於100％抑制)包含在每個實驗板上。在振蕩器上將所述板混合15分鐘並在室溫孵育1-3小時。在485nm激發波長和530nm發射波長，測量偏振值。由方程式％抑制＝100[1-(mP-mPf)/(mPb-mPf)]產生抑制百分比，式中mPf是游離肽對照(最小mP)並且mPb是結合肽對照(最大mP)。使用非線性最小二剩分析，由所述圖確定IC50，即50％的結合肽被置換時的抑制劑濃度，並且使用GraphPad

軟體進行曲線擬合。使用專門為基於FP的試驗而開發的數學方法和軟體，由測定的SM5F的IC50值和Kd值產生Smac模擬物的Ki值。

在所述結合試驗中測試時，如表2中所示，本發明的構象約束的Smac模擬物表現出強的與XIAP BIR3蛋白的結合親和性。這些結合親和性比天然Smac肽AVPI(SEQ ID NO1)的結合親和性(1,183±441nM)好多於10倍。這些數據提示，所述構象約束的Smac模擬物將充當IAP活性的強效抑制劑。
表2 實施例53 抑制劑與其它IAP蛋白的結合
為了測試構象約束的Smac模擬物與其它IAP蛋白(ML-IAP，cIAP1，以及cIAP2)的結合能力，開發並最優化了結合試驗條件。在結合試驗中，使用了與His-標記物稠合的重組cIAP1 BIR3結構域(殘基253-363)、cIAP2 BIR3結構域(殘基238-349)和ML-IAPBIR3結構域(殘基63-179)。與關於XIAP BIR3所述的相似，進行了對於其它IAP蛋白的競爭結合試驗。簡言之，使用了相同高親和性示蹤物SM5F Smac-Flu肽，其結合cIAP1、cIAP2和ML-IAP，具有高親和性分別為4.1nM、6.6nM和160nM。在競爭試驗中使用了下列蛋白濃度和示蹤物10nM cIAP1和2nM SM5F，25nM cIAP2和2nM SM5F，300nM ML-IAP和5nM SM5F。
實施例54 構象約束的Smac模擬物抑制細胞生長
測試了本發明化合物對不同癌細胞系的生長的影響。將細胞以3000細胞/孔的密度與試驗化合物一起接種在96-孔平底細胞培養板上並將細胞在37℃下在95％空氣和5％CO2的氣氛中培養4天。使用WST-8試劑盒和(2-(2-甲氧基-4-硝基苯基)-3-(4-硝基苯基)-5-(2，4二磺苯基)-2H-四唑鎓一鈉鹽；Dojindo Molecular Technologies，Inc.，Gaithersburg，Maryland)，測定在用不同濃度化合物處理之後的細胞生長抑制率。以10％的最終濃度將WST-8添加到每一孔中，然後在37℃下培養所述板2-3小時。使用ULTRA Tecan讀數器(MolecularDevice)在450nm下測量樣品的吸光度。通過比較未處理的細胞和用試驗化合物處理過的細胞中的吸光度，計算試驗化合物抑制細胞生長50％的濃度(IC50)。

當針對MDA-MB-2131人乳腺癌細胞系測試時，如表3中所示，本發明的化合物顯示出強抑制活性，這表明所述化合物是癌細胞生長的強效抑制劑。當針對SK-OV-3卵巢癌細胞系測試時，所述化合物甚至更強效(表3)。
表3 實施例55 YP-337誘導細胞死亡
測試了YP-337誘導乳腺癌MDA-MB-231和卵巢癌SK-OV-3細胞系中細胞死亡的能力(表4)。用YP-337處理細胞48小時並用錐蟲藍排出試驗測定了細胞存活力。
表4
實施例56 SM-406(AT-406)在乳腺癌異種移植模型中的抗腫瘤活性
在MDA-MB-231乳腺癌異種移植(裸鼠)模型中測試了SM-406(AT-406)充當抗腫瘤劑的能力。每周qd X 5給予SM-406(AT-406)，持續兩周。如圖1中所說明的，SM-406(AT-406)在30、100和200mg/kg劑量的SM-406(AT-406)下表現出抗腫瘤活性。在100和200mg/kg下觀察到至多11％的劑量依賴性體重減輕。
實施例57 SM-406(AT-406)和泰索帝在前列腺癌異種移植模型中的抗腫瘤活性
在PC-3前列腺癌異種移植(裸鼠)模型中測試了SM-406(AT-406)單獨和聯合泰索帝充當抗腫瘤劑的能力。每周qd X 5給予SM-406(AT-406)，每周一次給予泰索帝，持續兩周。如圖2中所說明的，100和200mg/kg劑量的SM-406(AT-406)表現出抗腫瘤活性。另外，SM-406(AT-406)(100mg/kg)聯合泰索帝(8mg/kg)表現出增強的抗腫瘤活性。
實施例58 SM-406(AT-406)和

在前列腺癌異種移植模型中的抗腫瘤活性
在PC-3前列腺癌異種移植(裸鼠)模型中中測試了SM-406(AT-406)單獨和聯合

充當抗腫瘤劑的能力。每周qd X 5給予SM-406(AT-406)，每周bid X 5給予

持續兩周。如圖3中所說明的，100和200mg/kg劑量的SM-406(AT-406)表現出抗腫瘤活性。另外，SM-406(AT-406)(100mg/kg)聯合

(90mg/kg)表現出增強的抗腫瘤活性。
實施例59 SM-406(AT-406)和泰索帝在乳腺癌異種移植模型中的抗腫瘤活性
在2LMP乳腺癌異種移植模型中測試了單獨和聯合泰索帝SM-406(AT-406)充當抗腫瘤劑的能力。每周qd X 5給予SM-406(AT-406)，每周一次給予泰索帝，持續兩周。如圖4中所說明的，100mg/kg劑量的SM-406(AT-406)表現出抗腫瘤活性。另外，SM-406(AT-406)(100mg/kg)聯合泰索帝(12mg/kg)表現出抗腫瘤活性。
實施例60 SM-406(AT-406)和

在乳腺癌異種移植模型中的抗腫瘤活性
在2LMP乳腺癌異種移植模型中中測試了SM-406(AT-406)單獨和聯合

充當抗腫瘤劑的能力。每周qd X 5給予SM-406(AT-406)，qd給予

持續兩周。如圖5中所說明的，30、100和200mg/kg劑量的SM-406(AT-406)表現出抗腫瘤活性。另外，SM-406(AT-406)(30、100和200mg/kg)聯合

(90mg/kg)表現出增強的抗腫瘤活性。
實施例61 SM-406(AT-406)在胰腺癌異種移植模型中的抗腫瘤活性
在Panc-1胰腺癌異種移植模型中中測試了SM-406(AT-406)充當抗腫瘤劑的能力。每周qd X 5給予SM-406(AT-406)。如圖6中所說明的，30和100mg/kg劑量的SM-406(AT-406)表現出抗腫瘤活性。
實施例62 SM-406(AT-406)乳腺癌異種移植模型的給藥方案最優化
如圖7中所說明的，使用200mg/kg的SM-406(AT-406)，實施了旨在最優化SM-406(AT-406)在MDA-MB-231乳腺癌異種移植(裸鼠)模型中的給藥方案的研究。以qd X 5，每周第1-5天，qd X 3，每周第1-3天或每周一次的給藥產生抗腫瘤活性。與其它給藥方案相比，在每周給藥中體重減輕較小(＜5％)。
實施例63 SM-406在癌細胞系中的體外活性
在MDA-MB-231乳腺癌細胞系、SK-OV-3和OVCAR-4卵巢癌細胞系以及SK-Mel-2黑素瘤癌細胞系中測試了SM-406作為單一藥劑抑制細胞生長的能力。處理細胞4天。使用基於WST的試驗，測定了細胞生長。如圖8中所說明的，SM-406抑制全部四種癌細胞系，對MDA-MB-231、SK-OV-3、SK-Mel-2和OVCAR-4的IC50值分別為82nM、238nM、6638nM和926nM。
實施例64 SM-406在癌細胞系中的體外活性
在HL-60和SR白血病細胞系中測試了SM-406作為單一藥劑抑制細胞生長的能力。處理細胞4天。使用基於WST的試驗，測定細胞生長。如圖9中所說明的，SM-406抑制兩種細胞系，IC50值分別為58nM和7290nM。
實施例65 SM-406在癌細胞系中的體外活性
在BT-549、MDA-MB-415、SUM-159、MDA-MB-468、MDA-MB-453和2LMP人乳腺癌細胞系中測試了SM-406作為單一藥劑抑制細胞生長的能力。處理細胞4天。使用基於WST的試驗，測定細胞生長。如圖10中所說明的，在全部六種細胞系中SM-406抑制了細胞生長。
實施例66 SM-406聯合TNFα在MDA-MB-436細胞系中的體外活性
在人乳腺癌細胞系MDA-MB-436中測試了SM-406聯合TNFα，以及SM-428作為單一藥劑抑制細胞生長的能力。單獨用TNFα或聯合不同濃度的SM-406，或用SM-428處理細胞4天。使用基於WST的試驗，測定細胞生長。如圖11中所說明的，與單獨用TNFα處理相比，SM-406聯合TNFα表現出增強的抑制細胞生長。
實施例67 SM-406聯合TNFα在SUM-159細胞系中的體外活性
在人乳腺癌細胞系SUM-159中測試了SM-406聯合TNFα，以及SM-428作為單一藥劑抑制細胞生長的能力。單獨用TNFα或聯合不同濃度的SM-406，或用SM-428處理細胞4天。使用基於WST的試驗，測定細胞生長。如圖12中所說明的，與單獨用TNFα處理相比，SM-406聯合TNFα表現出增強的抑制細胞生長。
實施例68 SM-406聯合TRAIL在Panc-1細胞系中的體外活性
在人胰腺細胞系Panc-1中測試了SM-406聯合TRAIL抑制細胞生長的能力。單獨用TRAIL或聯合不同濃度的SM-406處理細胞4天。使用基於WST的試驗，測定細胞生長。如圖13中所說明的，與單獨用TRAIL處理相比，SM-406聯合TRAIL表現出增強的抑制細胞生長。
實施例69 SM-406聯合TRAIL在MDA-231(2LMP)細胞系中的體外活性
在人乳腺癌細胞系MDA-MB-231(2LMP)中測試了SM-406聯合TRAIL抑制細胞生長的能力。單獨用TRAIL或聯合不同濃度的SM-406處理細胞4天。使用基於WST的試驗，測定細胞生長。如圖14中所說明的，與單獨用TRAIL處理相比，SM-406聯合TRAIL表現出增強的抑制細胞生長。
實施例70 SM-406聯合吉西他濱在Panc-1細胞系中的體外活性
在人胰腺細胞系Panc-1中測試了SM-406聯合吉西他濱抑制細胞生長的能力。單獨用吉西他濱或聯合不同濃度的SM-406處理細胞4天。使用基於WST的試驗，測定細胞生長。如圖15中所說明的，與單獨用吉西他濱處理相比，SM-406聯合吉西他濱顯示出增強的抑制細胞生長。
實施例71 SM-406聯合米託蒽醌在Panc-1細胞系中的體外活性
在人胰腺細胞系Panc-1中測試了SM-406聯合米託蒽醌抑制細胞生長的能力。單獨用米託蒽醌或聯合不同濃度的SM-406處理細胞4天。使用基於WST的試驗，測定細胞生長。如圖16中所說明的，與單獨用米託蒽醌處理相比，SM-406聯合米託蒽醌表現出增強的抑制細胞生長。
實施例72 SM-406聯合Roscovitine在PC3細胞系中的體外活性
在人前列腺細胞系PC3中測試了SM-406聯合roscovitine(Ros)抑制細胞生長的能力。單獨用SM-406或聯合不同濃度的roscovitine處理細胞4天。使用基於WST的試驗，測定細胞生長。如圖17中所說明的，SM-406聯合roscovitine抑制細胞生長。
實施例73 SM-406聯合泰索帝在MDA-MB-453細胞系中的體外活性
在人乳腺癌細胞系MDA-MB-453中測試了SM-406聯合泰索帝(TXT)抑制細胞生長的能力。單獨用TXT或聯合不同濃度的SM-406處理細胞4天。使用基於WST的試驗，測定細胞生長。如中圖18所說明的，與單獨用泰索帝處理相比，SM-406聯合泰索帝顯示出增強的抑制細胞生長。
實施例74 SM-406聯合VP-16在Panc-1細胞系中的體外活性
在人胰腺細胞系Panc-1中測試了SM-406聯合VP-16抑制細胞生長的能力。單獨用VP-16或聯合不同濃度的SM-406處理細胞4天。使用基於WST的試驗，測定細胞生長。如圖19中所說明的，與單獨用VP-16處理相比，單獨SM-406聯合VP-16表現出增強的抑制細胞生長。
實施例75 SM-406對MDA-MB-231細胞中cIAP-1蛋白的作用
在MDA-MB-231癌細胞中測定了SM-406和SM-428對cIAP-1蛋白的作用。以不同的濃度和在不同的時間點，用SM-406或SM-428處理細胞。通過蛋白質印跡，分析了蛋白水平。如圖20中所說明的，SM-406降低了cIAP-1蛋白水平。
實施例76 SM-406對SK-OV-3細胞中的cIAP-1和cIAP-2蛋白的作用
在SK-OV-3癌細胞中測定了SM-406和SM-428對cIAP-1和cIAP-2蛋白的作用。以不同的濃度和在不同的時間點，用SM-406或SM-428處理細胞。通過蛋白質印跡，分析了蛋白水平。如圖21中所說明的，SM-406降低了cIAP-1和cIAP-2蛋白水平。
實施例77 SM-406誘導MDA-MB-231細胞中的編程性細胞死亡
在MDA-MB-231乳腺癌細胞中測定了SM-406或SM-428對編程性細胞死亡的誘導。用SM-406或SM-428處理細胞不同時間期間，並使用流式細胞儀，通過FITC膜聯蛋白V/碘化丙錠染色，分析了編程性細胞死亡。如圖22中所說明的，在MDA-MB-231乳腺癌細胞中，3μM的SM-406誘導了編程性細胞死亡。
實施例78 SM-406誘導SK-OV-3細胞中的編程性細胞死亡
在SK-OV-3卵巢癌細胞中測定了SM-406或SM-428對編程性細胞死亡的誘導。用不同濃度的SM-406或SM-428處理細胞。使用流式細胞儀，通過FITC膜聯蛋白V/碘化丙錠染色，分析了編程性細胞死亡。如圖23中所說明的，在SK-OV-3卵巢癌細胞中，0.1、0.3、1和3μM的SM-406誘導了編程性細胞死亡。
實施例79 SM-406誘導Panc-1細胞中的編程性細胞死亡
在Panc-1胰腺癌細胞中測定了SM-406或SM-428對編程性細胞死亡的誘導。用不同濃度的SM-406或SM-428處理細胞。使用流式細胞儀，通過FITC膜聯蛋白V/碘化丙錠染色，分析了編程性細胞死亡。如圖24中所說明的，在panc-1胰腺癌細胞中，0.3、1和3μM的SM-406誘導了編程性細胞死亡。
實施例80 SM-406在MDA-MB-231異種移植模型中的抗腫瘤活性
在嚴重並發性免疫缺陷型(SCID)小鼠中的人乳腺癌的MDA-MB-231異種移植模型中，測試了SM-406充當抗腫瘤藥的能力。當腫瘤生長至150mm3的平均尺寸時，開始處理。通過經口管飼法，每天給予SM-406，每周5天，持續2周。靜脈內(i.v.)給予泰索帝，每周一次，持續2周。如圖25中所說明的，30和100mg/kg PO的SM-406表現出抗腫瘤活性。
實施例81 SM-406在PC-3異種移植模型中的抗腫瘤活性
在裸鼠中的人前列腺癌的PC-3異種移植模型中測試了SM-406充當抗腫瘤藥的能力。當腫瘤生長至100mm3的平均尺寸時，開始處理。經口管飼法，在第15-25天之間，每天給予SM-406，每周5天，持續2周，並且在第43-53天之間持續另外2周。在第16、23和44天，靜脈內(i.v.)給予泰索帝，每周一次，持續3周。如圖26中所說明的，SM-406單獨或聯合泰索帝顯示出抗腫瘤活性。
實施例82 SM-406在2LMP異種移植模型中的抗腫瘤活性
在裸鼠中的人乳腺癌的2LMP異種移植模型中測試了SM-406充當抗腫瘤藥的能力。在第16-26天之間，每天腹膜內(i.p.)或經口(p.o.)給予SM-406，持續10天。靜脈內(i.v.)給予泰索帝，每周一次，持續2周。在第16-26天之間，每天一次腹膜內給予腫瘤壞死因子(TNF)-相關的編程性細胞死亡誘導性配體(TRAIL)，持續10天。如圖27中所說明的，SM-406單獨或聯合TRAIL表現出抗腫瘤活性。
實施例83 SM-406與IAP蛋白的BIR3結構域的結合
使用基於螢光-偏振的結合試驗，測定了SM-406和SM-428與IAP蛋白四個成員的BIR3結構域的競爭結合曲線。測試的IAP蛋白包括(A)XIAP；(B)cIAP1；(C)cIAP2；(D)ML-IAP。如圖28中所說明的，SM-406與全部四種IAP蛋白結合。
現在充分描述了本發明，本領域的技術人員理解，可以在不影響本發明的保護範圍的廣泛和等效範圍的條件、配方和其它參數內實施本發明，或其任意實施方案。通過參考將本申請中引用的所有專利、專利申請和出版物一起全部內容完全併入本文。
權利要求
1.具有式I的化合物或其藥學上可接受的鹽或前藥
其中
A1和A2獨立地選自氫和任選被取代的烷基，其中當V是O時，A2不存在；
V選自N、CH和O；
W選自CH和N；
X選自氫和任選被取代的C1-3烷基；
Y選自CONH、NHCO、C(O)O、OC(O)、其中一個或多個CH2基團可以被O、S或NR1替代的(CH2)1-3、任選被取代的芳基和任選被取代的雜芳基；
Z是(CR1R2)r；
D是(CR1R2)n-NR5-(CR3R4)m；
J選自任選被取代的亞烷基和(CR1R2)p-R6-(CR3R4)q；
T選自C＝O、C＝S、C＝NR1、S、S＝O、SO2、O、NR1、CR1R2、任選被取代的碳環基、任選被取代的雜環基、任選被取代的芳基和任選被取代的雜芳基；
U選自H、NR1R2、N(R1)COR7、OR1、SR1、任選被取代的烷基、任選被取代的芳基和雜芳基；
n、m、p和q獨立地選自0-5；
r是0-3；
各R1、R2、R3和R4獨立地選自氫、任選被取代的烷基、任選被取代的碳環基、任選被取代的雜環基、任選被取代的芳基和任選被取代的雜芳基；
R5選自氫、任選被取代的烷基、任選被取代的雜烷基、任選被取代的碳環基、任選被取代的雜環基、任選被取代的芳基、任選被取代的雜芳基和COR7；
R6選自O、S、NR1、CR1R2、C＝O、C＝S和C＝NR1；以及
R7選自氫、任選被取代的烷基、任選被取代的碳環基、任選被取代的雜環基、任選被取代的芳基和任選被取代的雜芳基。
2.具有式II的化合物或其藥學上可接受的鹽或前藥
其中
A1和A2獨立地選自氫和任選被取代的烷基，其中當V是O時，A2不存在；
V選自N、CH和O；
W選自CH和N；
X是任選被取代的C1-3烷基；
Y選自CONH、C(O)O、其中一個或多個CH2基團可以被O、S或NR1替代的CH2)1-3、任選被取代的芳基和任選被取代的雜芳基；
D是(CR1R2)n-NR5-(CR3R4)m；
J選自任選被取代的亞烷基和(CR1R2)p-R6-(CR3R4)q；
T選自C＝O、C＝S、C＝NR1、S、O、NR1、CR1R2、任選被取代的碳環基、任選被取代的雜環基、任選被取代的芳基和任選被取代的雜芳基；
U選自H、NR1R2、OR1、SR1、任選被取代的烷基和任選被取代的芳基；
n、m、p和q獨立地選自0-5；
各R1、R2、R3和R4獨立地選自氫、任選被取代的烷基、任選被取代的碳環基、任選被取代的雜環基、任選被取代的芳基和任選被取代的雜芳基；
R5選自氫、任選被取代的烷基、任選被取代的雜烷基、任選被取代的碳環基、任選被取代的雜環基、任選被取代的芳基、任選被取代的雜芳基和COR7；
R6選自O、S、NR1、CR1R2、C＝O、C＝S和C＝NR1；
R7選自氫、任選被取代的烷基、任選被取代的碳環基、任選被取代的雜環基、任選被取代的芳基和任選被取代的雜芳基；
條件是任選的取代基不包括羧酸，任選被一個或多個烷基、滷素、羥基或滷代烷基取代的環烷基，或任選被芳基取代的芳基，並且任選被取代的雜環基不包括氧代哌嗪基。
3.權利要求2的化合物，其中n和m獨立地選自0-4，使得n+m為3或4。
4.權利要求2的化合物，其中p和q獨立地選自0和1，使得p+q為1。
5.權利要求2的化合物，其中n和m獨立地選自0-4，使得n+m為3或4並且p和q獨立地選自0和1，使得p+q為1。
6.權利要求5的化合物，其中T是C＝O。
7.權利要求5的化合物，其中U是NR1R2。
8.權利要求5的化合物，其中R6是CH2。
9.權利要求5的化合物，其中Y是CONH，W是CH並且V是N。
10.權利要求2的化合物，其中T是C＝O，U是NR1R2，R6是CH2，Y是CONH，W是CH並且V是N。
11.權利要求2的化合物，其具有式III
12.權利要求1的化合物，其具有式IV
13.權利要求12的化合物，其具有式V
14.權利要求13的化合物，其具有式VI
15.權利要求14的化合物，其中T是C＝O，U是NR1R2並且R5是COR7。
16.權利要求15的化合物，其中A1是任選被取代的烷基並且A2-是氫。
17.權利要求15的化合物，其中R1選自任選被取代的碳環基和任選被取代的烷基。
18.權利要求17的化合物，其中R1是任選被取代的烷基，其中所述任選的取代基是芳基，其任選被一個或多個低級烷基、滷素、滷代烷基或雜芳基取代，並且R2是氫。
19.權利要求15的化合物，其中R7是任選被取代的烷基。
20.權利要求1的化合物，其選自下組化合物
或其藥學上可接受的鹽或前藥。
21.權利要求2的化合物，其選自下組化合物
或其游離鹼或其另一種藥學上可接受的鹽。
22.下式的化合物
或其藥學上可接受的鹽或前藥。
23.藥物組合物，其包含權利要求1-21任一項的化合物和藥學上可接受的載體。
24.藥物組合物，其包含權利要求22的化合物和藥學上可接受的載體。
25.誘導細胞中編程性細胞死亡的方法，其包括使所述細胞與權利要求1-22任一項的化合物接觸。
26.使細胞對編程性細胞死亡的誘導劑敏感的方法，其包括使所述細胞與權利要求1-22任一項的化合物接觸。
27.權利要求26的方法，其還包括使所述細胞與編程性細胞死亡的誘導劑接觸。
28.權利要求27的方法，其中所述編程性細胞死亡的誘導劑是化學治療劑。
29.權利要求27的方法，其中所述編程性細胞死亡的誘導劑是輻射。
30.權利要求27的方法，其中所述編程性細胞死亡的誘導劑是腫瘤壞死因子(TNF)、TNF相關配體或者TRAIL-R1或TRAIL-R2的激動劑。
31.權利要求30的方法，其中所述TNF相關配體選自TRAMP配體、Fas/CD95配體、TNFR-1配體和TRAIL。
32.權利要求31的方法，其中所述TNF相關配體是TRAIL。
33.權利要求32的方法，其中所述TRIAL-R1或TRAIL-R2的激動劑是抗體。
34.治療、緩解或預防動物中對編程性細胞死亡的誘導有反應的障礙的方法，其包括將治療有效量的權利要求1-22任一項的化合物給予所述動物。
35.權利要求34的方法，其還包括給予編程性細胞死亡的誘導劑。
36.權利要求35的方法，其中所述編程性細胞死亡的誘導劑是化學治療劑。
37.權利要求35的方法，其中所述編程性細胞死亡的誘導劑是輻射。
38.權利要求35的方法，其中所述編程性細胞死亡的誘導劑是TNF、TNF相關配體或者TRAIL-R1或TRAIL-R2的激動劑。
39.權利要求38的方法，其中所述TNF相關配體選自TRAMP配體、Fas/CD95配體、TNFR-1配體和TRAIL。
40.權利要求39的方法，其中所述TNF相關配體是TRAIL。
41.權利要求38的方法，其中所述TRAIL-R1或TRAIL-R2的激動劑是抗體。
42.權利要求34的方法，其中所述對編程性細胞死亡的誘導有反應的障礙是過度增殖性疾病。
43.權利要求的42方法，其中所述過度增殖性疾病是癌症。
44.權利要求35的方法，其中在所述編程性細胞死亡的誘導劑之前，給予權利要求1-20的所述化合物。
45-權利要求35的方法，其中在所述編程性細胞死亡的誘導劑之後，給予權利要求1-22的所述化合物。
46.權利要求35的方法，其中與所述編程性細胞死亡的誘導劑同時給予權利要求1-22的所述化合物。
47.治療、緩解或預防動物中過度增殖性疾病的方法，其包括將治療有效量的權利要求1-22任一項的化合物給予所述動物。
48.權利要求47的方法，其還包括給予抗癌藥。
49.權利要求48的方法，其中所述抗癌藥是編程性細胞死亡的誘導劑。
50.權利要求49的方法，其中所述編程性細胞死亡的誘導劑是化學治療劑。
51.權利要求49的方法，其中所述編程性細胞死亡的誘導劑是輻射。
52.權利要求49的方法，其中所述編程性細胞死亡的誘導劑是TNF、TNF相關配體或者TRAIL-R1或TRAIL-R2的激動劑。
53.權利要求52的方法，其中所述TNF相關配體選自TRAMP配體、Fas/CD95配體、TNFR-1配體和TRAIL。
54.權利要求52的方法，其中所述TNF相關配體是TRAIL。
55.權利要求52的方法，其中所述TRAIL-R1或TRAIL-R2的激動劑是抗體。
56.權利要求47的方法，其中所述過度增殖性疾病是癌症。
57.權利要求48的方法，其中在所述抗癌藥之前給予權利要求1-22的所述化合物。
58.權利要求48的方法，其中在所述抗癌藥之後給予權利要求1-22的所述化合物。
59.權利要求48的方法，其中與所述抗癌藥同時給予權利要求1-22的所述化合物。
60.權利要求48的方法，其中所述抗癌藥選自泰索帝、拉帕替尼和吉西他濱。
61.防止或抑制有此需要的動物中血管發生的方法，其包括將治療有效量的權利要求1-22任一項的化合物給予所述動物。
62.權利要求61的方法，其中所述動物患有疾病或障礙，該疾病或障礙選自黃斑變性、內風溼性關節炎、銀屑病、糖尿病性視網膜病變、早熟的視網膜病變、角膜移植排斥、新血管性青光眼、晶狀體後纖維組織形成、發紅、Osler-Webber症候群、心肌血管發生、噬斑新血管化、毛細管擴張、血友病性關節、血管纖維瘤、傷口顆粒形成、腸粘連、動脈粥樣硬化、硬皮病和肥大性疤痕。
63.藥劑盒，其包含權利要求1-22任一項的化合物和將所述化合物給予動物的用法說明。
64.權利要求63的藥劑盒，其進一步包含抗癌藥。
65.權利要求64的藥劑盒，其中所述抗癌藥是編程性細胞死亡的誘導劑。
66.權利要求65的藥劑盒，其中所述編程性細胞死亡的誘導劑是化學治療劑。
67.權利要求65的藥劑盒，其中所述編程性細胞死亡的誘導劑是TNF、TNF相關配體或者TRAIL-R1或TRAIL-R2的激動劑。
68.權利要求67的藥劑盒，其中所述TNF相關配體選自TRAMP配體、Fas/CD95配體、TNFR-1配體和TRAIL。
69.權利要求68的藥劑盒，其中所述TNF相關配體是TRAIL。
70.權利要求67的藥劑盒，其中所述TRAIL-R1或TRAIL-R2的激動劑是抗體。
71.權利要求64的藥劑盒，其中所述用法說明用於將所述化合物給予患有過度增殖性疾病的動物。
72.權利要求71的藥劑盒，其中所述過度增殖性疾病是癌症。
73.製備式XI化合物的方法
其中
A1和A2獨立地選自氫和任選被取代的烷基，其中當V是O時，A2不存在；
V選自N、CH和O；
W選自CH和N；
X選自氫和任選被取代的C1-3烷基；
Y選自CONH、NHCO、C(O)O、OC(O)、其中一個或多個CH2基團可以被O、S或NR1替代的(CH2)1-3、任選被取代的芳基和任選被取代的雜芳基；
Z是(CR1R2)r；
T選自C＝O、C＝S、C＝NR1、S、S＝O、SO2、O、NR1、CR1R2、任選被取代的碳環基、任選被取代的雜環基、任選被取代的芳基和任選被取代的雜芳基；
U選自H、NR1R2、N(R1)COR7、OR1、SR1、任選被取代的烷基和任選被取代的芳基；
m是1或2；
r是0-3；
各R1、R2、R3和R4獨立地選自氫、任選被取代的烷基、任選被取代的碳環基、任選被取代的雜環基、任選被取代的芳基和任選被取代的雜芳基；以及
R7選自氫、任選被取代的烷基、任選被取代的碳環基、任選被取代的雜環基、任選被取代的芳基和任選被取代的雜芳基；
該方法包括將式XII的化合物
其中A1、A2、V、W、X、Y、Z、T、U和m具有上文關於式XI所述的含義；
與R7CO-L縮合，形成式XI的化合物，
其中
R7選自氫、任選被取代的烷基、任選被取代的碳環基、任選被取代的雜環基、任選被取代的芳基和任選被取代的雜芳基；以及
L是離去基團。
74.權利要求73的方法，其中，V是N，r是0，W是CH，Y是CONH，T是C＝O並且U是NR1R2。
75.權利要求73的方法，其中L選自Cl和OH。
76.權利要求75的方法，其中L是OH並且在有活化劑存在的情況下進行所述縮合。
77.製備式XIX化合物的方法
其中m是1或2，以及P1是胺保護基團，該方法包括
a)縮合式XX的化合物
與式XXI的化合物，
其中P1和P2是胺保護基團並且P1不等於P2，得到式XXII的化合物
b)將式XXII的烯烴轉化為醛，得到式XXIII的化合物；
c)除去式XXIII化合物的P2，得到式XXIV的化合物；
以及
d)還原式XXIV化合物的C＝N雙鍵，得到式XIX的化合物。
78.權利要求77的方法，其中P1是叔丁氧羰基。
79.權利要求78的方法，其中P2是苄氧羰基。
80.權利要求77的方法，其中在所述還原C＝N雙鍵之前，分離所述式XXIV的化合物。
81.權利要求80的方法，其中所述還原使用NaBH(OAc)3。
全文摘要
本發明涉及Smac的重氮雙環類模擬物，其發揮編程性細胞死亡蛋白抑制劑的作用。本發明還涉及這些模擬物用於誘導編程性細胞死亡性細胞死亡和使細胞對編程性細胞死亡誘導劑敏感的用途。
文檔編號C07D487/00GK101686981SQ200880018648
公開日2010年3月31日 申請日期2008年4月14日 優先權日2007年4月13日
發明者王少萌, 鵬越峰, 孫海鷹, 倩 蔡, Z·尼科洛夫斯卡-科萊斯卡, 呂建鋒, 肅 邱 申請人:密執安州立大學董事會