化學組合物的製作方法

2023-06-16 17:41:31 4

專利名稱：：化學組合物的製作方法
技術領域：
：本發明涉及取代的咔唑衍生物，它們的製備方法，含有它們的藥物組合物以及它們在用於降低雌性激素和/或雄性激素水平的藥物中的應用。17，20-裂解酶活性是17α-羥孕酮轉化成雄烯二酮和17α-羥基孕烯醇酮轉化成脫氫表雄甾酮的原因。這種活性對於雄性激素和雌性激素的生物合成至關重要，酮哌噁咪唑(一種已知的抗真菌劑)對17，20-裂解酶的抑制作用已顯示出能降低動物(H.F.English等，CancerRes.，47，38-42，1986)和人(A.Pont等，Arch.Intern.Med.142，2137-2140，1982)體內的睪丸激素含量。高劑量的酮哌噁咪唑已用於前列腺癌的治療(J.Trachtenberg，J.Urol，132，61-63，1984和A.Pont等，Arch.Intern.Med.145，1429-1431，1985)。但是，對睪酮的生成起抑制作用的酮哌噁咪唑劑量比作為抗真菌劑的劑量的毒性大得多，預期選擇性更高的17，20-裂解酶抑制劑會有更好的治療效果。作為一種抑制睪酮生物合成的手段，對17，20-裂解酶的抑制還有阻斷腎上腺及睪丸衍生的雄性激素的優點(H.F.English等，CancerRes.46，38-42，1986)，對前列腺癌的治療應該比LHRH(促性腺激素釋放因子)拮抗劑更有效。本發明提供了通式(I)化合物及其藥學上可接受的鹽和溶劑化物其中R1和R4各自獨立地代表氫原子或C1-6烷基；各R2可以相同或不同，代表一個吸電子基團；各R3可以相同或不同，代表一個吸電子基團；R5是以下化學式的基團或R6是滷原子，C1-6烷基或C1-6烷氧基；m是0或整數1至4；n是0或整數1至3；p是0、1或2。取代基R2可以佔據5、6、7或8位的任何空位。取代基R3可以佔據1、2、3或4位，優選1、3或4位的任何空位。基團-CHR4R5可以佔據1、2、3或4位，例如1、2或3位的任何空位。該基團-CHR4R5優選位於2位。於是，本發明的一方面提供了式(Ia)化合物其中、R1、R2、R3、R4、R5、m和n的定義同上。取代基R6可以結合在吡啶環上的任何碳原子上，但是最好是結合在3、4或5位上。本領域的技術人員將會理解，屬於式(I)範圍內的各個化合物的環系編號將隨取代基的本質、數目和位置而變。為方便起見，除了已給出個別化合物的名稱的情形，本文採用式(I)所示的環原子編號。應該理解，式(I)化合物可以含有一個手性中心。式(I)是用來將本發明化合物的對映體和非對映異構體以及它們的混合物(包括外消旋物)都包括在內。吸電子基團是本領域技術人員所熟知的，任何這類基團均可使用。這些基團包括滷原子例如氟、氯和溴原子，腈基，硝基，三氟甲基，醛基，酮基和羧酸及酯基，最好是選自氟原子、氯原子和腈基。特別優選的式(I)化合物是其中的R2和R3均代表氟原子的那些化合物。R2以代表氟原子為宜，m為整數1到4。當m是1時，R2以在5或7位為宜，尤其是7位。C1-6烷基和C1-6烷氧基可以包括直鏈或支鏈的烷基，例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、叔丁基、戊基或己基，優選C1-4烷基。例如，R1和R4均可為氫原子或是甲基、乙基、丙基或丁基。R1和R4各自優選地代表氫原子或甲基。在一組優選的式(I)化合物中，R5是吡啶-3-基或吡啶-4-基。R6以代表氟原子、甲基或甲氧基為宜。在一組優選的式(I)化合物中，R1和R4均代表氫原子或甲基，R2和R3是氟原子，R6是氟原子、甲基或甲氧基，m是整數1到4，n是0或整數1到3，p是0、1或2。在特別優選的一組式(I)化合物中，R1和R4各代表氫原子，R2和R3為氟原子，R6是氟原子或甲基或甲氧基，m、n和p各自獨立地代表0、1或2。具體的本發明化合物包括2-氟-7-[1，2，4]三唑-1-基甲基-9H-咔唑2-氟-7-吡啶-3-基甲基-9H-咔唑2-氟-7-吡啶-4-基甲基-9H-咔唑2-氟-7-(3-氟吡啶-4-基甲基)-9H-咔唑2-氟-7-(3-甲基吡啶-4-基甲基)-9H-咔唑2-氟-7-(3-甲氧基吡啶-4-基甲基)-9H-咔唑1，7-二氟-2-[1，2，4]三唑-1-基甲基-9H-咔唑2，4-二氟-7-[1，2，4]三唑-1-基甲基-9H-咔唑1，4，7-三氟-2-[1，2，4]三唑-1-基甲基-9H-咔唑和它們的藥學上可接受的鹽及溶劑化物。式(I)化合物的合適的藥學上可接受的鹽包括由無機酸和有機酸衍生形成的酸加成鹽，例如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、檸檬酸鹽、酒石酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、丁二酸鹽、對甲苯磺酸鹽和甲磺酸鹽。對於本領域的技術人員，其它合適的鹽將是顯而易見的。特別優選鹽酸鹽、硫酸鹽和磷酸鹽。藥學上不可接受的鹽可以用來製備式(I)化合物，這構成了本發明的另一部分。本發明化合物可以通過從合適的溶劑中結晶或蒸發溶劑與溶劑分子一起分離出來。式(I)化合物的這些溶劑化物包括在本發明的範圍之內。以後提到的本發明化合物包括式(I)化合物及其藥學上可接受的鹽和溶劑化物。本發明的化合物是甾族17，20-裂解酶的強效和選擇性的抑制劑，該酶是與C21-甾族化合物(例如孕烯醇酮)轉化成雄性激素類(例如睪酮)和雌性激素類(例如雌二醇)有關的一種關鍵的酶。式(I)化合物的抑制17，20-裂解酶的活性由它們對17α-羥基孕烯酮被人睪丸17，20-裂解酶轉化成脫氫表雄酮和17α-羥孕酮被鼠睪丸17，20-裂解酶轉化成雄烯二酮的抑制能力而在體外試驗中得到證實。這些鑑定是根據Ayub和Level的方法(J.SteroidBiochem，1987，28，521)進行的。在體內試驗中，試驗了本發明化合物對於由人絨毛膜促性腺激素(hCG)激發的雄鼠體內睪酮含量升高的抑制能力。17，20-裂解酶的抑制劑減小了雄性激素和雌性激素的循環及局部含量。本發明化合物因此可用於治療與雄性激素和/或雌性激素有關的疾病，例如乳腺、子宮內膜、卵巢、前列腺和胰腺的惡性和良性疾病。這些疾病包括前列腺癌、乳腺癌和子宮內膜癌，前列腺肥大和增生，纖維囊性乳腺病，子宮內膜異位和多囊卵巢病。式(I)化合物也可用於治療庫欣綜合症、男子女性型乳房、早產、青春期早熟、女性多毛症、經前綜合症、男性花紋型禿髮和痤瘡。本發明化合物特別適用於治療前列腺癌。因此本發明進一步提供了式(I)化合物及其藥學上可接受的鹽和溶劑化物，用來作為活性治療藥劑，特別是用於治療病因與動物(特別是人)體內雄激素和/或雌激素含量升高有關的病症。本發明的一個具體方面是提供一種用於治療前列腺癌的式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物。本發明的另一方面是提供一種降低哺乳動物(包括入)體內雄激素和/或雌性激素含量的方法，該方法包括服用有效數量的式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物。另一方面還提供了式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物在製造用於降低雄激素和/或雌性激素水平的藥物中的應用。本領域技術人員將會理解，這裡所說的治療擴大到包括預防以及治療已發生的病症。雖然就用於治療而言，可以以粗製化學品的形式對患者施用本發明化合物，但是最好是以藥物製劑的形式提供活性組分。因此，本發明提供了一種藥物製劑，其中含有一種式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物，以及一種或多種藥學上可接受的載體或賦形劑，還可任選地含有其它的治療和/或預防性組分在一起。載體在與製劑中其它組分相容並且對受體無不利影響方面必須是「可接受的」。藥物製劑包括適合經口、直腸、鼻飼、局部、植入或非腸道(包括肌內、皮下和靜脈內)用藥的製劑，或者是適合吸入或吹入用藥的形式。必要時這些製劑可以方便地做成分離的劑量單位形式，並且可以用藥學工藝中熟知的任何方法製備。所有這些方法的步驟中部包括將活性化合物與液體載體或/和細分的固體載體一起混合，隨後若有必要，將產物成型，製成所要的製劑。對於口服，藥物組合物可以採用例如片劑或膠囊的形式，這可按常規方法用藥學上可接受的賦形劑製備，例如粘合劑(如預凝玉米澱粉、聚乙烯吡咯烷酮或羥丙基甲基纖維素)、填料(例如乳糖、微晶纖維素或磷酸鈣)、潤滑劑(例如硬脂酸鎂、滑石粉或二氧化矽)、崩解劑(例如土豆澱粉或羥基乙酸澱粉鈉)或潤滑劑(如十二烷基硫酸鈉)等。片劑可以用工藝上熟知的方法加包衣。口服的液體製劑可以採取溶液、糖漿或懸浮液的形式，或者可以作成幹的產物，使用前用水或其它合適的調料形成製劑。這些液體製劑可以按常規方式與藥學上可接受的添加劑一起製備，所述添加劑包括例如懸浮劑(如山梨醇糖漿、甲基纖維素或氫化的可食性脂肪)、乳化劑(如卵磷脂或阿拉伯樹膠)、非水調料(如杏仁油、油狀酯或乙醇)和防腐劑(如對羥基苯甲酸甲酯或丙酯，或山梨酸)。對於在口內局部用藥，這些藥物組合物可以採取頰含片或舌下含片、滴劑或錠劑的形式，用常規方式配製。對於表皮局部用藥，本發明化合物可以配製成乳膏、凝膠、軟膏或洗劑，或者作為經皮作用的貼劑。例如，可以將這類組合物與水性或油性基料一起配製，加入合適的增稠劑、膠凝劑、乳化劑、穩定劑、分散劑、懸浮劑和/或著色劑。本發明的組合物也可以配製成儲存製劑。這種長效製劑可以以植入(例如皮下或肌內植入)或肌內注射的方式用藥。例如，可以將化合物與合適的聚合物或疏水性物質(例如作為在可用的油中的乳狀液)或離子交換樹脂一起配製，或者採用微溶的衍生物、例如微溶的鹽的形式。本發明的化合物可以配製成用注射法非腸道用藥，常用的方式有靜脈內、肌內或皮下注射，例如快速濃注或連續靜脈輸液。注射製劑可以做成單位劑量形式，例如在安瓿瓶中或在多劑量容器中，並加入防腐劑。這些組合物可以採取諸如懸浮液、溶液或在油性或水性調料中的乳狀液的形式，並可含有諸如懸浮劑、穩定劑和/或分散劑等佐劑。或者，活性組分可以是粉末形式，使用前用合適的調料(例如消毒的無熱原的水)形成製劑。本發明化合物也可以配製成直腸用藥組合物，例如含常規栓劑基料(如可可酯或其它甘油酯)的栓劑或保留灌腸劑。對鼻內用藥，本發明化合物可以以液體噴霧、粉末或滴劑的形式使用。對於用吸入法用藥，本發明化合物適合以氣溶膠噴霧的形式從加壓組合件或噴霧器中釋放，使用合適的推進劑，例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、1，1，1，2-四氟乙烷、二氧化碳或其它合適的氣體。在加壓氣溶膠的情形，劑量單位可以由安裝一個閥門以放出計量數量來決定。為用於吸入器或吹入器，可以配製例如明膠的膠囊或藥筒，其中裝有本發明化合物與一種合適的粉末基料(例如乳糖或澱粉)和粉末混合物。上述的任何藥物組合物均可以常規方式製成受控釋放的形式。本發明的藥物組合物最好是適合於口服、直腸用藥或局部用藥。一種方便的單位劑量藥劑含0.1至200mg的活性組分。應該清楚，用於治療時所需的式(I)化合物的數量不僅隨所選定的具體化合物而變，而且還隨服藥途徑、要治療的病症本質以及患者的年齡、重量和狀況而變，最終由護理的醫師或獸醫決定。但是一般來說，合適的劑量是每天約1-500mg，優選每天20-200mg，最好是每天50至120mg。預防用的合適的日劑量一般為0.1-50mg。所要求的劑量可以適當地做成單個劑量或做成按適當間隔用藥的均分劑量，例如，每天服用2、3、4或更多的亞劑量。此化合物適合以單位劑量形式服用。本發明化合物還可以與其它的治療藥劑，例如其它的雄激素和/或雌激素降低劑或抗癌藥劑，一起使用。本發明化合物特別可以與已知的抗癌藥劑一起使用。因此，本發明的另一方面提供了一種組合物，其中含有本文定義的一種式(I)化合物和另一種有治療活性的藥劑，尤其是抗癌藥劑。上面提到的組合物可以方便地以藥物製劑的形式使用，因此，含有上面定義的組合物以及一種藥學上可接受的載體的藥物製劑構成了本發明的另一方面。當式(I)化合物與第二種治療藥劑組合使用時，它們可以按照上述的任何途徑順序地或同時地服用。適合用在上述組合物中的治療藥劑包括環丙氯地孕酮、氟硝丁醯胺和anandron。當式(I)化合物與對於降低哺乳動物(包括人)體內雄激素和/或雌激素水平有效的第二種治療藥劑組合使用時，各化合物的劑量可以與它們單獨使用時不同。因此，當式(I)化合物與第二種治療藥劑一起使用時，每種化合物的劑量可以與該化合物單獨使用時相同或不同。合適的劑量容易由本領域技術人員確定。本發明化合物可以用工藝上已知的製備類似結構的化合物的任何方法製備。除非另外指明，在下面的說明中R1、R2、R3、R4、R5、R6、m、n和p與對通式(I)的定義相同。在通用方法(A)中，其中的R1代表氫原子的通式(I)化合物可以由式(II)中間體通過環化反應製備。此反應宜在合適的溶劑，例如烴類溶劑(如十二烷)或滷化溶劑，如二氯苯存在下，於高溫(例如100-300℃，優選150-220℃)下進行。通用方法(A)特別適用於製備其中的R5是三唑基的式(I)化合物。式(II)的中間體可以由相應的式(III)的胺在無機酸例如硫酸存在下用亞硝酸鈉處理，接著用疊氮化鈉處理來製備。此反應宜在水溶液中進行。式(III)化合物可以由相應的式(IV)硝基化合物在催化劑，例如貴金屬催化劑，如鉑、鈀、氧化鉑或銠，可以有載體，如活性炭存在下用氫或供氫體，如甲酸銨還原來製備。此還原反應可在從-10到+50℃、優選20至30℃的溫度下於溶劑中進行。溶劑的實例包括醇，例如，甲醇或乙醇(可以含水)；乙酸、含水乙酸；醚，例如，二噁烷；酯，例如，乙酸乙酯；或醯胺，例如二甲基甲醯胺。式(IV)化合物可以由式(V)化合物用化學式為HR5的化合物或其鈉鹽處理來製備。此反應宜在合適的溶劑中(例如二甲基甲醯胺)進行。式(V)中間體可以由式(VI)化合物在引發劑(例如過氧化物和/或紫外光)存在下通過自由基溴化作用，例如用N-溴丁二醯亞胺溴化來製備。此反應宜在非極性溶劑(例如滷化溶劑，如氯仿或四氯化碳)中於20至80℃的溫度下進行。式(VI)化合物可以由式(VII)化合物通過與式(VIII)化合物在合適的鈀(O)催化劑(例如四(三苯膦)鈀(O))和鹼(例如碳酸鈉)存在下反應製備其中L表示一個易被取代的原子或基團此反應在合適的溶劑中進行，溶劑的實例有醇(如乙醇)、芳烴(如苯)、或醚(如二甲氧基乙烷)或是溶劑的含水混合物。L代表的合適的原子或基團包括滷原子，例如溴或碘原子，或三氟甲磺酸基。在另一種通用方法(B)中，式(I)化合物可以由式(IX)化合物通過脫氧合作製備。該脫氧合反應用合適的還原劑(例如氫)在催化劑存在下進行，例如在貴金屬催化劑存在下進行，如鉑、鈀、氧化鉑或銠，它們可以承載在例如活性炭上。反應可以方便地在溶劑(例如醇，如甲醇或乙醇，可以是水溶液)中於酸(例如鹽酸)存在下進行，優選在高溫下(例如在溶劑的回流溫度下)或在高壓下進行反應。通用方法(B)特別適用於製備其中的R5是吡啶基的式(I)化合物。式(IX)中間體可以由式(X)化合物通過與式(XI)化合物在合適的鹼(例如烷基鋰，如正丁基鋰)存在下反應製備Hal-R5(XI)此反應宜在合適的溶劑(例如醚，如乙醚、二甲氧基乙烷或四氫呋喃)或溶劑混合物中於低溫，例如-90至-50℃下進行，優選在約-70℃進行。式(X)化合物可以由式(XII)化合物通過氧化製備合適的氧化劑對於本領域技術人員是顯而易見的，包括氯鉻酸吡啶鎓、重鉻酸鉀/硫酸和錳酸鋇。反應宜在溶劑(例如滷化溶劑，如二氯甲烷)存在下進行。式(XII)化合物可以由式(XIII)化合物通過環化作用製備此反應宜在合適的溶劑(例如烴類溶劑，如十二烷，或滷化溶劑，如二氯甲烷)中於高溫，例如100-300℃進行，優選在150-220℃進行。式(XIII)化合物可以由式(XIV)化合物通過在無機酸(例如硫酸)存在下用亞硝酸鈉處理、隨後用疊氮化鈉處理來製備，反應宜在水溶液中進行。式(XIV)化合物可以由式(XV)化合物在催化劑(例如貴金屬催化劑，如鉑、鈀、氧化鉑或銠，可以承載在活性炭上)存在下用氫或供氫體(如甲酸銨)還原，隨後除去保護基團G來製備，式中的G代表羥基保護基。此反應可以方便地在溶劑(例如醇，如甲醇或乙醇，可以含水)中進行，可以任選地在酸(例如鹽酸)存在下進行。合適的羥基保護基在後面說明。式(XV)化合物可以由式(XVI)化合物與式(XVII)化合物反應製備其中L代表一個易被取代的原子或基團，反應在合適的鈀(O)催化劑(例如四(三苯膦)鈀(O))和鹼(例如碳酸鈉)存在下於合適的含水溶劑(例如醇、如乙醇)、芳烴(如苯)、或醚(如二甲氧基乙烷)或含水的溶劑混合物中進行，優選在高溫裡進行。L代表的合適的原子或基團包括滷原子，例如溴或碘原子，以及三氟甲磺酸基。式(X)中間體的另外的合成途徑對於本領域技術人員將是顯而易見的。在另一種通用方法(C)中，本發明的式(I)化合物可以用常規步驟轉化成其它的本發明化合物。根據通用方法(C)的一項實施方案，其中的R1代表氫原子的式(I)化合物可以用常規方法烷基化。此反應可以用合適的烷基化試劑進行，例如烷基滷化物、對甲苯磺酸烷基酯或硫酸二烷基酯。反應宜在惰性有機溶劑中，例如在醯胺(如二甲基甲醯胺)或醚(如四氫呋喃)中進行，最好有鹼存在。合適的鹼包括鹼金屬氫化物(如氫化鈉)、鹼金屬碳酸鹽(如碳酸鈉)或鹼金屬醇鹽(如鈉或鉀的甲醇鹽、乙醇鹽或叔丁醇鹽)。烷基化反應宜在25至100℃的溫度進行。根據另一種通用方法(D)，本發明的式(I)化合物或其鹽可以通過式(I)的被保護的衍生物或其鹽發生去除保護基的反應來製備。於是，在製備式(I)化合物或其鹽的早期階段，可需要和/或最好將分子中的一個或多個敏感基團保護，以防止不良的副反應發生。這種保護可以按常規方式進行，例如在J.F.W.McOmie編著的「ProtectiveGroupsinOrganicChemistry」(PlenumPress1973)和T.W.Greene的「ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis」(JohnWileyandSons1981)中所述。在其中的R1代表氫的式(I)化合物中，基團NR1可以用常規的氨基保護基保護。這類基團包括芳烷基(例如苄基、二苯基甲基或三苯甲基)和醯基(例如甲苯磺醯基、N-苄氧羰基或叔丁氧羰基)。所存在的氨基保護基的去除可以用常規方法去除。例如，芳烷基(例如苄基)可以通過在催化劑(如鈀/碳)存在下氫解而裂解掉；醯基(例如叔丁氧羰基)可以用氯化氫在二噁烷中或甲醇鈉在甲醇中裂解去除。可以理解，在上述的某些通用方法(A)至(C)中，可能需要或者最好是將分子中的所有敏感基團都如上所述地保護起來。因此，在上述的方法(A)至(C)中任何一個以後，都可以進行包括通式(I)的被保護衍生物或其鹽去保護的反應步驟。在希望將本發明化合物以鹽(例如酸加成鹽)的形式分離出來的場合，可以將通式(I)的游離鹼用合適的酸處理，最好是用等當量的酸處理。本發明化合物的溶劑化物可以通過式(I)化合物自合適的溶液中結晶或蒸發走溶劑得到。式(I)的對映體的分離可以用常規方式進行，例如手性HPLC技術將外消旋混合物拆解，或是從異構體純的起始物或任何合適的中間體出發進行立體特異性合成，如在E.L.Eliel的StereochemistryofCarbonCompounds(McGrawHill1962)和S.H.Wilen的TablesofResolvingAgents中所述。因此，根據本發明的另一方面，如果必要和/或希望，在方法(A)至(C)的任何一項之後，可以按任何合適的順序進行以下反應(i)除去任何保護基；(ii)將式(I)化合物或其鹽或溶劑化物轉化成藥學上可接受的鹽或溶劑化物(例如水合物)；(iii)將外消旋的混合物分離成個別的式(I)對映體。除了在製備順序中作為最後的主要步驟以外，上述的製備本發明化合物的通用方法也可以用來在製備所需化合物的某個中間階段引入所要的基團。因此應該清楚，在這樣的多步法中，應當選擇反應順序以便使反應條件不影響最終產物中希望存在的分子內的某些基團。如上所述，本發明化合物可作為17，20-裂解酶抑制劑使用。17，20-裂解酶的抑制可以由以下試驗證實體外活性體外生物活性可以通過測定17，20-裂解酶活性在得自人睪丸的微粒體製劑中的抑制來確定。將一定濃度範圍的各化合物與微粒體製劑一起以17-α-羥基(21-14C)孕烯醇酮作為底物在37℃培養60分鐘。分析放射性產物，與未受抑制的對照樣品作比較，確定酶的抑制程度。體內活性在作為模型動物的鼠內定睪酮生物合成的體內生物活性。以3mg/kg的劑量口服各化合物。一小時後對鼠施用人絨毛膜促性腺激素(hCG)(皮下)，以便激發睪酮合成。施用hCG兩小時後取血，測定血清睪酮濃度。與只接受調料的鼠的數值作對比，測定抑制活性。以下實施例化合物的體外和體內分析結果列在表1中。表1中還包括了已知的17，20-裂解酶抑制劑酮哌噁咪唑的結果以供比較。表1>*酮哌噁咪唑的劑量為30mg/kg急性毒性研究表明，鼠能完全忍受口服單次劑量3mg/kg的實施例2化合物，觀察不到明顯的毒性。本發明還用以下的非限制性實施例進一步說明。所有的溫度均為攝氏度。層析在矽膠上進行。乾燥是指在無水硫酸鎂上乾燥。DMSO代表二甲基亞碸。DMF代表二甲基甲醯胺。THF代表四氫呋喃。DME代表二甲氧基乙烷。IPE代表異丙醚。中間體14-(叔丁基二甲甲矽烷基氧甲基)苯基硼酸(i)4-(叔丁基二甲甲矽烷基氧甲基)溴苯將叔丁基二甲基甲矽烷基氯(21.1g)在DMF(25ml)中的溶液用4-溴-苯甲醇(25g)和咪唑(18.2g)在DMF(100ml)中的溶液逐滴處理。所形成的溶液在室溫放置72小時。將反應混合物加到乙酸乙酯(2000ml)中，有機層用2NHCl(2×250ml)、水(4×250ml)、鹽水(250ml)洗，乾燥，蒸發成黃色油狀物。在矽膠(1kg)上層析，用環己烷/乙酸乙酯(10∶1v/v)洗脫，得到淺黃色油狀產物。(ii)4-(叔丁基二甲甲矽烷基氧甲基)苯基硼酸將(i)化合物(32.37g)在乾燥的四氫呋喃(250ml)中的溶液在N2氣下冷卻到-70℃。在15分鐘內逐滴加入正丁基鋰(70ml1.6M己烷溶液)，同時保持溫度低於-65℃。在-70℃以下攪拌所形成的黃色溶液2小時，然後逐滴加入硼酸三異丙酯(75ml)，保持溫度低於-65℃以下。加完後使反應物溫熱至室溫，然後用水(550ml)和醚(250ml)驟停反應。分離出有機層，水相用乙醚(2×500ml)萃取。合併的有機層用鹽水(200ml)洗，乾燥，蒸發，得到淺黃色晶態固體產物。為避免不肯定性，在實施例1至7和9中R2處在式(I)的7位，實施例8中R2在5和7位，實施例7中R3處在1位，實施例9中R3處在1位和4位。各個化合物的名稱按著IUPAC的命名法命名。實施例12-氟-7-[1，2，4]三唑-1-基甲基-9H-咔唑1(i)4-氟-4′-甲基-2-硝基聯苯將2-溴-5-氟硝基苯(15g)在苯(60ml)中的溶液在N2氣下快速攪拌，用四(三苯膦)鈀(O)(1.13g)、2M碳酸鈉水溶液(35.7ml)和對甲苯硼酸(10.2g)在95％乙醇(25ml)中的溶液處理。將混合物在95℃加熱，在N2下快速攪拌16小時。先後用400和2×100ml的乙酸乙酯萃取反應混合物。合併的萃取液用水(100ml)和鹽水(100ml)洗，乾燥(MgSO4)，蒸發後得到褐色油狀物。在矽膠(500g)上層析，用環己烷/乙酸乙酯(25∶1，v/v)洗脫，得到標題化合物。1(ii)4′-溴甲基-4-氟-2-硝基聯苯將2.04g1(i)化合物在四氯化碳(40ml)中的溶液用微量的過氧苯甲醯和N-溴丁二醯亞胺(1.81g)處理。混合物用一隻150W的燈泡回流加熱1小時，然後濾出丁二醯亞胺沉澱，用CCl4(2×5ml)洗。濾液和洗滌液蒸發後得到黃色油狀的標題化合物。1(iii)1-(4′-氟-2′-硝基聯苯-4-基甲基)-1H-[1，2，4]三唑將1，2，4-三唑(0.613g)在DMF(5ml)中的溶液用氫化鈉(0.266g的80％油分散體)處理。5分鐘後已不再有任何的泡騰，混合物用1(ii)化合物(3.1g)在DMF(3ml)中的溶液處理。將所形成的淺褐色溶液在室溫攪拌20小時。將混合物加到乙酸乙酯(500ml)中，有機相用水洗(4×50ml)，然後用2NHCl·萃取(6×80ml)，接著用鹽水(100ml)洗，乾燥(MgSO4)，蒸發。殘餘物在矽膠(150g)上層析純化，用CHCl3洗脫，得到黃色晶狀固體。用CHCl3/MeOH(19∶1，v/v)洗脫得到黃色膠狀標題化合物。1(iv)4-氟-4′-[1，2，4]三唑-1-基甲基聯苯-2-基胺將1.20g1(iii)化合物在5ml乙酸中的溶液用10％Pd/C催化劑(400mg)處理，在H2下攪拌3小時。經過硅藻土柱濾出催化劑，用乙酸洗(2×5ml)，隨後將濾液和洗滌液蒸發成黃色膠狀物。將它溶在二氯甲烷(100ml)中，用飽和的NaHCO3水溶液(100ml)仔細洗，然後將有機層乾燥(MgSO4)，蒸發，得到淺褐色晶狀固體的標題化合物。1(v)1-(2′-疊氮基-4′-氟-聯苯-4-基甲基)-1H-[1，2，4]三唑將970mg1(iv)化合物在9ml水和0.75ml濃硫酸中的溶液於冰浴中冷卻。逐滴加入亞硝酸鈉(261mg)在水(3ml)中的溶液。所形成的黃色溶液在冰浴溫度下攪拌30分鐘。逐滴加入疊氮化鈉(243mg)在水(6ml)中的溶液。觀察到N2氣快速泡騰。30分鐘後將此混合物用飽和的NaHCO3水溶液中和，然後用二氯甲烷(4×50ml)萃取。合併的萃取液用MgSO4乾燥，蒸發後得到淺褐色晶狀固體的標題化合物。1(vi)2-氟-7-[1，2，4]三唑-1-基甲基-9H-咔唑將200mg1(v)化合物在5ml1，2-二氯苯中的溶液在170℃下加熱4小時。反應混合物用乙酸乙酯(200ml)稀釋，用2NHCl萃取(3×60ml)。有機層隨後用鹽水(50ml)洗，乾燥(MgSO4)，蒸發後得到不純的產物加上二氯苯。將不純的產物加到環己烷(100ml)中，濾出固體，乾燥後得到晶態的標題化合物。NMRδ(DMSO-d6)5.57s(2H)，6.99t(1H)，7.12d(1H)，7.25dd(1H)，7.38s(1H)，8.00s(1H)，8.05d(1H)，8.10dd(1H)，8.70s(1H)，11.42s(1H).實施例22-氟-7-吡啶-3-基甲基-9H-咔唑2(i)4-權丁基二甲基甲矽烷基氧甲基-4′-氟-2′-硝基聯苯將4-(叔丁基二甲甲矽烷基氧甲基)苯基硼酸(中間體1)(25g)和2-溴-5-氟-硝基苯(15.5g)在乾燥的二甲氧基乙烷(120ml)中的溶液用四(三苯膦)鈀(O)(1.1g)和2M碳酸鈉水溶液(40ml)處理。所形成的混合物在N2下回流16小時。將反應混合物用乙酸乙酯(600ml)稀釋，用水(2×100ml)和鹽水(100ml)洗，乾燥(MgSO4)，蒸發得到褐色油狀物。在矽膠(750g)上層析，用環己烷→環己烷/乙酸乙酯(15∶1)洗脫，得到黃色油狀的標題化合物。2(ii)2-氨基-4′-叔丁基二甲甲矽烷基氧甲基-4-氟聯苯將21g2(i)化合物在300ml甲醇中的溶液用10％Pd/C催化劑(3.4g)和乾燥的甲酸銨(16.48g)處理。混合物在室溫和N2氣下攪拌24小時，濾出催化劑，在N2氣氛下用甲醇洗(2×25ml)，然後將濾液和洗液蒸發得到淺褐色殘餘物。將其溶在水(200ml)中，用二氯甲烷(3×200ml)萃取。合併的萃取液用MgSO4乾燥，蒸發後得到褐色油狀標題化合物。2(iii)(2′-疊氮基-4′-氟-聯苯-4-基)甲醇將18.408克2(ii)化合物在200ml二噁烷和200ml水中的溶液用11.47ml濃硫酸處理，然後冷卻到5℃。逐滴加入4.00g亞硝酸鈉在15ml水中的溶液。所形成的橙色溶液在5℃下攪拌30分鐘，然後仔細地加入疊氮化鈉(3.75g)在水(20ml)中的溶液，避免N2氣過度泡騰。加完後，在5℃攪拌反應30分鐘，然後小心地用飽和NaHCO3水溶液處理，直至中性。混合物用二氯甲烷(5×200ml)萃取，將萃取液乾燥(MgSO4)，蒸發，得到褐色油狀標題化合物。2(iv)(7-氟-9H-咔唑-2-基)甲醇將13.9g2(iii)化合物在1，2-二氯苯(200ml)中的溶液在N2氣下回流3小時。令混合物冷卻，然後加到100ml環己烷中，濾出固體物質，用環己烷(2×100ml)洗，隨後真空乾燥，得到淺褐色固體的標題化合物。2(v)2-氟-7-甲醯咔唑-9-羧酸叔丁酯將7.18g2(iv)化合物在1500ml二氯甲烷中的溶液用54.5g錳酸鋇處理，在N2氣下攪拌5小時。濾出固體，用二氯甲烷(4×100ml)洗。將濾液和洗液蒸發，得到綠褐色固體。將其懸浮在二氯甲烷(100ml)中用4-二甲基氨基吡啶(3.78g)和二碳酸二叔丁酯(7.43g)處理。所形成的褐色溶液在室溫下放置30分鐘，然後用乙酸乙酯稀釋。該有機溶液用2NHCl(2×400ml)、水(200ml)、鹽水(2×200ml)洗，然後乾燥(MgSO4)，蒸發得到不純的產物。將其在矽膠(500g)上層析，用環己烷/乙酸乙酯(15∶1，v/v)洗脫，得到淺色乳油狀固體的標題化合物。2(vi)2-氟-7-(羥基吡啶-3-基甲基)咔唑-9-羧酸叔丁酯將3-溴吡啶(0.306ml)在乙醚(10ml)中的溶液在N2氣下冷卻到-45℃。逐滴加入正丁基鋰溶液(2ml在正己烷中的1.6M溶液)。將形成的淺褐色懸浮液溫熱至0℃，然後再次冷卻到-45℃放置15分鐘。加入0.5g2(v)化合物在10mlTHF中的溶液。將該混合物在-40℃下攪拌1小時，然後用氯化銨溶液(20ml)驟停反應。用乙酸乙酯(3×30ml)萃取該混合物，合併的萃取液用鹽水(200ml)洗，乾燥(MgSO4)，蒸發後得到黃色泡沫狀標題化合物。2(vii)2-氟-7-吡啶-3-基甲基-9H-咔唑將670mg2(vi)化合物在20ml甲醇中的溶液在N2氣下用鈀黑催化劑(300mg)和濃鹽酸(0.8ml)處理。該混合物在H2下於50℃攪拌3小時，然後再加入300mg催化劑，繼續反應3小時。濾出催化劑，用甲醇(2×10ml)洗，然後將濾液和洗液蒸發，得到粘稠的黃色泡沫體。在矽膠(100g)上層析，用CHCl3/IPE(50∶1→20∶1v/v)洗脫，得到標題化合物。NMRδ(DMSO-d6)4.12s(2H)，6.97t(1H)，7.08d(1H)，7.22d(1H)，7.32m(1H)，7.68d(1H)，8.05m(2H)，8.41d(1H)，8.58s(1H)，11.31s(1H).實施例32-氟-7-吡啶-4-基甲基-9H-咔唑(i)2-氟-7-(羥基-吡啶-4-基-甲基)-咔唑-9-羧酸叔丁酯將4-溴吡啶(253mg)在乙醚(10ml)中的溶液在N2氣下冷卻到-75℃。加入正丁基鋰溶液(1ml在己烷中的1.6M溶液)。在-75℃攪拌10分鐘後，加入2(v)化合物(0.5g)在THF(5ml)中的溶液。在-70℃攪拌該反應混合物1小時後，再加入4-溴吡啶(506mg)和2ml正丁鋰(2ml的1.6M溶液)在乙醚(10ml)中的溶液，該溶液預先在-70℃混合。在-70℃再反應一小時後，加入氯化銨水溶液(10ml)。該混合物用乙醚(4×30ml)萃取。合併的醚萃取液隨後用2NHCl(3×30ml)萃取。這些合併的酸萃取液用40％的氫氧化鈉水溶液處理至pH11，然後用二氯甲烷萃取(4×40ml)，將合併的萃取液乾燥(MgSO4)，蒸發，得到黃色固體。用製備型薄層色譜得到黃色固體的標題化合物。(ii)2-氟-7-吡啶-4-基甲基-9H-咔唑將164mg3(i)化合物在5ml甲醇中的溶液在N2氣下用鈀黑催化劑(40mg)和濃鹽酸(0.2ml)處理。混合物在50℃於H2氣下攪拌1.5小時，然後再加入80mg催化劑，在50℃和H2氣下攪拌反應物3小時。濾出化合物，用甲醇(2×5ml)洗，將濾液和洗液蒸發至膠狀物。將其溶在4M的HCl/二噁烷(5ml)中30分鐘，然後蒸發，得到黃色膠狀物。將該膠狀物溶在水(10ml)中，用40％的氫氧化鈉水溶液處理至pH11，隨後用二氯甲烷萃取(4×20ml)。合併的萃取液用MgSO4乾燥，蒸發後得到黃色固體。用製備型薄層色譜得到黃色固體狀標題化合物。NMR(DMSOd6)4.12δs(2H)，6.97δt(1H)，7.06δd(1H)，7.2-7.4δm(4H)，8.0-8.1δm(2H)，8.46δd(1H)，11.33δs(1H).實施例42-氟-7-(3-氟吡啶-4-基-甲基)-9H-咔唑(i)2-氟-7-(羥基-(3-氟吡啶-4-基)-甲基)-咔唑-9-羧酸叔丁酯將N，N，N′，N′-四甲基乙二胺(0.48ml)在乾燥的THF(5ml)中的溶液在N2氣下冷卻到-70℃。加入正丁基鋰溶液2ml(1.6M己烷溶液)。將所形成的溶液在-20℃攪拌1小時後冷卻到-70℃。加入3-氟吡啶(0.273ml)在乾燥THF(3ml)中的溶液。所形成的懸浮液在-40℃攪拌1小時。然後在2分鐘內加入2(v)化合物(500mg)在乾燥THF(10ml)中的溶液。將反應混合物在-70℃攪拌1小時，然後用氯化銨水溶液(20ml)驟停反應。該混合物用乙酸乙酯萃取(3×30ml)，然後用水(4×10ml)和鹽水(10ml)洗合併的萃取液，乾燥(MgSO4)，蒸發後得到黃色固體。在矽膠(100g)上層析，用氯仿/異丙醇(50∶1→20∶1，v/v)洗脫，得到白色固體狀標題化合物。(ii)2-氟-7-(3-氟吡啶-4-基甲基)-9H-咔唑將4(i)化合物(328mg)在甲醇(10ml)中的溶液用鈀黑催化劑(320mg)和濃鹽酸(0.4ml)處理。混合物在H2氣下於50℃攪拌6小時。濾出催化劑，用甲醇洗(3×5ml)。該濾液和洗液蒸發後得到黃色固體。將其溶在水(20ml)中，用40％氫氧化鈉水溶液處理至pH11。該混合物用二氯甲烷(4×30ml)處理，隨後將合併的萃取液乾燥(MgSO4)，蒸發後得乳油狀固體。在矽膠(50g)上層析，用氯仿∶異丙醇(50∶1→20∶1，v/v)洗脫，得白色固體狀標題化合物。NMR(DMSOd6).4.19δs(2H)，6.97δt(1H)，7.07δd(1H)，7.23δd(1H)，7.40δm(2H)，8.05δm(2H)，8.35δd(1H)，8.52δs(1H)，11.32δs(1H).實施例52-氟-7-(3-甲基吡啶-4-基-甲基)-9H-咔唑(i)2-氟-7-(羥基-(3-甲基吡啶-4-基)甲基)-咔唑-9-羧酸叔丁酯將4-溴-3-甲基吡啶(549mg)在乙醚(10ml)中的溶液在N2氣下冷卻到-70℃。加入3.2ml正丁基鋰溶液(1.6M己烷溶液)。所形成的懸浮液在-70℃攪拌30分鐘，然後加入500mg2(v)化合物在10mlTHF中的溶液。將該溶液在-70℃攪拌1小時，然後用20ml氯化銨水溶液使反應驟停。該混合物用乙酸乙酯(3×30ml)萃取，隨後用鹽水(10ml)洗合併的萃取液，乾燥(MgSO4)，蒸發，得到黃色膠狀物。在矽膠(90g)上層析，用氯仿∶異丙醇(50∶1→20∶1，v/v)洗脫，得到淺黃色泡沫狀標題化合物。(ii)2-氟-7-(3-甲基吡啶-4-基-甲基)-9H-咔唑將5(i)化合物(267mg)在甲醇(5ml)中的溶液用鈀黑催化劑(100g)和濃鹽酸(0.25ml)處理。混合物在H2氣下攪拌14小時，定期補加催化劑。濾出催化劑，用甲醇(3×2ml)和乙酸(2×1mm)洗。將濾液和洗液蒸發，得到淺黃色膠狀物。將其溶在水(10ml)中，用40％氫氧化鈉水溶液處理至pH11。用二氯甲烷(4×15ml)萃取該混合物，然後將合併的萃取液乾燥(HgSO4)，蒸發後得到淺色乳狀泡沫體。在矽膠(50g)上層析，用氯仿∶異丙醇(50∶1→20∶1，v/v)洗脫，得到白色固體標題化合物。NMR(DMSOd6).2.25δs(3H)，4.14δs(2H)，6.97δt(1H)，7.01δd(1H)，7.13δd(1h)，7.23δm(2H)，8.0-8.1δm(2H)，8.33δm(2H)，11.27δs(1H).實施例62-氟-7-(3-甲氧基吡啶-4-基-甲基)-9H-咔唑(i)2-氟-7-(羥基-(3-甲氧基吡啶-4-基)-甲基)-咔唑-9-羧酸叔丁酯將4-溴-3-甲氧基吡啶(530mg)在乙醚(10ml)中的溶液在N2氣下冷卻到-70℃。加入正丁基鋰溶液(1.76ml的1.6M己烷溶液)。所形成的懸浮液在-70℃攪拌30分鐘，然後加入2(v)化合物(442mg)在THF(10ml)中的溶液。將該溶液在-70℃攪拌1小時，然後用氯化銨水溶液(20ml)使反應驟停。混合物用乙酸乙酯(3×50ml)萃取，隨後用水(30ml)和鹽水(30ml)洗合併的萃取液，乾燥(MgSO4)，蒸發後得到黃色固體。在矽膠(90g)上層析，用氯仿∶異丙醇(50∶1→20∶1，v/v)洗脫，得到白色固體狀標題化合物。(ii)2-氟-7-(3-甲氧吡啶-4-基-甲基)-9H-咔唑將6(i)化合物(200mg)在甲醇(5ml)中的溶液於N2氣用鈀黑催化劑(100mg)和濃鹽酸(0.25ml)處理。在50℃於H2氣下攪拌該混合物8小時。濾出催化劑，用甲醇和乙酸洗，隨後將濾液和洗液蒸發，得到白色固體。將其溶在4M的HCl在二噁烷(15ml)和二氯甲烷(50ml)中的溶液裡，室溫下攪拌6小時，然後蒸發成膠狀物。將該膠狀物溶於水(10ml)中，用40％NaOH水溶液處理至pH11，然後用二氯甲烷(4×20ml)萃取該混合物。合併的萃取液在MgSO4上乾燥，蒸發後得到黃色固體，在矽膠(50g)上層析，用氯仿∶異丙醇(50∶1→20∶1，v/v)洗脫，得到白色固體的標題化合物。NMR(DMSOd6).3.93δs(3H)，4.07δs(2H)，6.96δt(1H)，7.04δd(1H)，7.13δd(1H)，7.21δd(1H)，7.29δs(1H)，7.95-8.15δm(3H)，8.33δs(1H)，11.28δs(1H).實施例7至9以下化合物用類似於實施例1至6中所述的方法製備7.1，7-二氟-2-[1，2，4]三唑-1-基甲基-9H-咔唑NMRδ(DMSO-d6)5.63s(2H)，7.10m(2H)，7.26dd(1H)，7.92d(1H)，7.98s(1H)，8.15dd(1H)，8.69s(1H)，11.90s(1H).8.2，4-二氟-7-[1，2，4]三唑-1-基甲基-9H-咔唑NMRδ(DMSO-d6)5.59s(2H)，6.96t(1H)，7.19m(2H)，7.44s(1H)，7.99m(2H)，8.72s(1H).9.1，4，7-三氟-2-[1，2，4]三唑-1-基甲基-9H-咔唑NMRδ(DMSO-d6)5.62s(2H)，6.96dd(1H)，7.11t(1H)，7.31dd(1H)，8.02m(2H)，8.72s(1H)，12.25s(1H).實施例10(i)4-氟苯基硼酸將1-溴-4-氟苯(318.2g)在THF(3000ml)中的溶液在N2氣下冷卻到-52℃。用插管在5分鐘內加入正丁基鋰(2.5M己烷溶液，800ml)，溫度上升到～-44℃。加完後令反應物在-52℃存放15分鐘，然後在10分鐘內加入硼酸三異丙酯(1240ml)。撤除冷卻源，將反應物溫熱至～15℃。加入2000ml水使反應驟停。然後將反應混合物分配在另加的2000ml水和2000ml乙酸乙酯之間。倒掉燒瓶中剩下的膠狀白色物質。將水相再用乙酸乙酯(2000ml)萃取，然後將合併的乙酸乙酯層用鹽水(1500ml)洗，乾燥(MgSO4)，蒸發，得到淺色乳油狀固體(228.12g)。該固體自沸水(1100ml)中結晶，得到標題化合物(152.18g)。(ii)間硝基對溴苯甲醛將3125ml濃硫酸和1250ml濃硝酸混合在一起(濃硝酸按每份～100ml加入)，隨後在冰/鹽浴中冷卻到5℃。然後分批加入500g對溴苯甲醛，保持溫度低於10℃，加完後立即將所形成的混合物在室溫下放置～3小時(直到所有的對溴苯甲醛溶解)，然後小心地倒在冰上。過濾收集所形成的沉澱，用水徹底洗，直到洗液的pH～6，隨後在40℃真空乾燥，得到白色粉末狀標題化合物(607.63g)。(iii)4′-氟-2-硝基聯苯基-4-甲醛將300g10(i)化合物、448g10(ii)化合物、15g四(三苯膦)鈀(O)和1.07升2M碳酸鈉水溶液在3.2升DME中的混合物於N2氣下回流16小時。冷卻後用乙酸乙酯(2×2000ml)萃取該反應混合物。合併的萃取液用鹽水(1000ml)洗，乾燥(MgSO4)，蒸發。在蒸發完成後，產物結晶。濾出晶體，用IPE洗，隨後乾燥得到標題化合物(244.3g)。將洗液和母液濃縮。殘餘物結晶，與乙醚一起研製，然後濾出固體並乾燥，得到又一批標題化合物(120g)。(iv)2-(4′-氟-2-硝基聯苯基-4-基)-[1，3]二氧戊環將10(iii)化合物(357.4g)在乙酸異丙酯(4000ml)中的溶液用對甲苯磺酸一水合物(27g)和乙二醇(750ml)處理。將該混合物用Dean-Stark分水器回流2小時。冷卻後將溶液用水(2000ml)、飽和NaHCO3水溶液(2000ml)、水(2×2000ml)及鹽水(1000ml)洗，然後乾燥(MgSO4)，蒸發後得到淺黃色漿狀標題化合物(520.96g)。甲苯也是此反應的合適溶劑。(v)2-[1，3]二氧戊環-2-基-7-氟-9H-咔唑將1250ml二甲苯和1250ml亞磷酸三乙酯在N2氣下機械混合併加熱回流(～142℃)。在2小時內加入514.76g10(iv)化合物在3750ml二甲苯中的溶液，保持回流。再繼續回流5.5小時，然後再逐滴加入500ml亞磷酸三乙酯。繼續回流1.5小時，然後將反應混合物冷至室溫過夜。在冰/水浴中冷卻30分鐘後，濾出結晶，用二甲苯和環己烷洗，隨後在40℃下真空乾燥，得到標題化合物171.75g。由環己烷洗液和剩餘的母液中得到另一批產物。還發現純的亞磷酸三乙酯也是此反應的合適溶劑。(vi)7-氟-9H-咔唑-2-甲醛將209.626g10(v)化合物在5000ml丙酮中的懸浮液用2N鹽酸(1250ml)處理，將形成的黃色鹽水溶液放置30分鐘。蒸發走丙酮，水層和固體用乙酸乙酯(7000ml)萃取。有機溶液用水(1000ml)洗，乾燥(MgSO4)，蒸發後得到淺杏黃/芒果色固體的標題化合物(171.59g)。(vii)2-氟-7-甲醯-咔唑-9-羧酸叔丁酯將10(vi)化合物(168.25g)在乙酸乙酯(300ml)中的懸浮液在N2氣和室溫與4-二甲氨基吡啶(96.14g)-起攪拌。在30分鐘內加入二碳酸二丁酯(172.2g)在乙酸乙酯(1000ml)中的溶液，於是CO2僅以很慢的速度泡騰，然後再加入25gBOC酸酐以完成反應。結晶出白色固體。在攪拌約30分鐘後，將固化濾出，用2N鹽酸(2×500ml)洗，然後用水洗直至中性，隨後真空乾燥，得到標題化合物(187.44g)。從母液中得到另一批產物。(viii)2-氟-7-(羥基吡啶-3-基甲基)-9H-咔唑將3-溴吡啶(16.6ml)在THF(500ml)中的溶液在N2氣下冷卻至-70℃。將此溶液在10分鐘內逐滴加到冷卻到-70℃的220ml正丁基鋰溶液(1.6M己烷溶液)中。10分鐘後，在20分鐘內將冷至-70℃的10(vii)化合物(27g)在THF(700ml)中的溶液逐滴加入。將該混合物在-70℃攪拌40分鐘，然後用300ml氯化銨溶液使反應驟停。用乙酸乙酯(2×500ml)萃取該混合物，合併的有機層用鹽水(500ml)洗，乾燥(MgSO4)，蒸發後得到2-氟-7-(羥基吡啶-3-基甲基)咔唑-9-羧酸叔丁酯和2-氟-7-(羥基-吡啶-3-基甲基)-9H-咔唑的混合物，為琥珀色油狀物。將此油溶在甲醇(500ml)中，用甲醇鈉(37g的25％甲醇溶液)處理。攪拌24小時後，將反應物濃縮至50ml，然後加入250ml水，混合物用乙酸乙酯萃取(3×250ml)合併的有機層用鹽酸(25％水溶液，3×250ml)萃取。用乙酸乙酯(250ml)洗合併的鹽酸層。然後用粒狀NaOH將水層中和至pH10，接著用二氯甲烷(2×500ml)萃取。合併的二氯甲烷層用鹽水(500ml)洗，乾燥(MgSO4)，蒸發至100ml。加入250ml甲苯，然後將懸浮液濃縮至150ml。收集形成的沉澱，乾燥後得到灰白色粉末狀標題化合物。(ix)2-氟-7-吡啶-3-基甲基-9H-咔唑將10(viii)化合物在50％甲醇/THF(200ml)中的溶液用濃鹽酸(5ml)和鈀/碳催化劑(10％活性催化劑，50％水潤溼)處理。將該懸浮液放在Parr加氫瓶中，用10磅/平方英寸的氫氣在25℃下處理3小時。濾出催化劑，催化劑濾餅用鹽酸(10％，100ml)、水(100ml)和10％NaOH(100ml)洗，。將濾液濃縮至200ml，然後用粒狀NaOH中和至pH9。接著用乙酸乙酯(2×250ml)萃取該溶液，合併的有機層用鹽水(250ml)洗，乾燥(Na2SO4)，濃縮得到白色固體。將粗產物溶在甲醇(400ml)中，用水(200ml)逐滴處理。收集所得的沉澱，乾燥，得到白色晶狀固體的標題化合物。熔點196-197℃質譜(FAB+)277元素分析％CHN計算值78.244.7410.13實驗值78.254.8010.18以下實施例說明了含有2-氟-7-吡啶-3-基甲基-9H-咔唑作為活性組分的本發明的藥物製劑。其它的本發明化合物可以按類似方式配製。用於口服的片劑(a)直接壓製片劑將硬脂酸鎂以外的所有組分摻混，充分混合。將硬脂酸鎂過篩，加到已徹底摻混好的混合物中。將所形成的混合物壓製成預定大小和重量的藥片。(b)溼法成粒片劑將除了聚乙烯吡咯烷酮溶液和硬脂酸鎂以外的所有其它組分在流化空氣床中摻混。將聚乙烯吡咯烷酮溶液在恆定的攪拌下加到摻混好的粉末中直到均勻溼潤。乾燥後將顆粒研磨以減小粒度並提高粒度均勻性，摻混硬脂酸鎂。然後將顆粒壓製成預定的片劑大小及重量。改變活性組分與例如乳糖的比例或改變壓制的重量，可以製備出其它強度的片劑。片劑可以按標準方法用合適的成膜物質(如羥丙基甲基纖維素)進行薄膜包衣。或者可以用糖或腸衣包覆片劑。用於口服的糖漿將羧甲基纖維素鈉和矽酸鋁鎂在十二烷基硫酸鈉水溶液中水化24小時。利用混合器將活性組分懸浮在調料中。將防腐劑加熱溶在剩餘的水中，冷卻至室溫後加入山梨醇溶液。將此溶液加到懸浮液中。混入香料，根據需要調節pH。在均化器中混合最終的懸浮液。用於口服的軟明膠膠囊將兩種二醇在溫熱下摻混，直至均勻。加入活性成分，將混合物均化並裝入合適的明膠體中，得到其中含有適當填充重量的軟明膠膠囊。用於直腸用藥的栓劑用高速混合器製備活性成分在一部分熔融的Witepsol(約36℃)中的漿體，然後均勻地分散在剩餘的熔融硬脂中。用合適的機械將該懸浮液裝入1g或2g大小的栓劑模具中並令其冷卻。經皮用藥體系將聚矽氧烷流體和活性成分混合在一起，加入膠體二氧化矽以增高粘度。然後將上述物質配入順序熱封的聚合物層壓件中，該層壓件包括以下部分聚酯防粘襯層，由聚矽氧烷或丙烯酸聚合物組成的接觸皮膚的粘合劑，一個聚烯烴(如聚乙烯或聚乙酸乙烯酯)或聚氨酯的控制膜，以及由聚酯多層製成的不可透的背襯膜。然後將該層壓片切成貼劑。用於非腸道用藥的製劑(a)靜脈內溶液將活性成分溶在含其餘組分的水中並無菌過濾(0.22μm過濾器)。將溶液裝入玻璃小瓶中，在高壓滅菌前加蓋密封。(b)凍乾產品將活性成分溶在含其餘組分的水中並進行無菌過濾(0.22μm過濾器)。將該溶液裝入玻璃小瓶中，密封前加蓋並冷凍乾燥。用藥之前將凍乾產品與鹽水一起重新配製。權利要求1.通式(I)化合物及其藥學上可接受的鹽和溶劑化物其中R1和R4各自獨立地代表氫原子或C1-6烷基；各R2可以相同或不同，代表一個吸電子基團；各R3可以相同或不同，代表一個吸電子基團；R5是以下化學式的基團或R6是滷原子，C1-6烷基或C1-6烷氧基；m是0或整數1至4；n是0或整數1至3；p是0、1或2。2.權利要求1的化合物，其中基團-CHR4R5是位於1、2或3位。3.權利要求1或2的化合物，其中基團-CHR4R5位於2位。4.權利要求1至3中任一項的一種化合物，其中R2和R3可以相同或不同，代表滷原子或腈基、硝基、三氟甲基、醛基、酮基、羧酸基或羧酸酯基。5.權利要求1至4中任一項的一種化合物，其中R2和R3可以相同或不同，代表氟原子、氯原子或腈基。6.權利要求1至5中任一項的一種化合物，其中R2代表一個氟原子，m是整數1到4。7.權利要求1至6中任一項的一種化合物，其中m是1，R2位於5或7位，優選在7位。8.權利要求1至7中任一項的一種化合物，其中R1和R4各處獨立地為氫原子或甲基。9.權利要求1至8中任一項的一種化合物，其中R5是吡啶-3-基或吡啶-4-基。10.權利要求1至9中任一項的一種化合物，其中R6代表氟原子、甲基或甲氧基。11.權利要求1至10中任一項的一種化合物，其中R1和R4均代表氫原子或甲基，R2和R3為氟原子，R6為氟原子、甲基或甲氧基，m是整數1至4，n為0或整數1至3，p為0、1或2。12.權利要求1至10中任一項的一種化合物，其中R1和R4均代表氫原子，R2和R3為氟原子，R6是氟原子或甲基或甲氧基，m、n和p各自獨立地代表0、1或2。13.2-氟-7-[1，2，4]三唑-1-基甲基-9H-咔唑2-氟-7-吡啶-3-基甲基-9H-咔唑2-氟-7-吡啶-4-基甲基-9H-咔唑2-氟-7-(3-氟吡啶-4-基甲基)-9H-咔唑2-氟-7-(3-甲基吡啶-4-基甲基)-9H-咔唑2-氟-7-(3-甲氧基吡啶-4-基甲基)-9H-咔唑1，7-二氟-2-[1，2，4]三唑-1-基甲基-9H-咔唑2，4-二氟-7-[1，2，4]三唑-1-基甲基-9H-咔唑1，4，7-三氟-2-[1，2，4]三唑-1-基甲基-9H-咔唑以及它們的藥學上可接受的鹽和溶劑化物。14.2-氟-7-吡啶-3-基甲基-9H-咔唑及其藥學上可接受的鹽和溶劑化物。15.權利要求1至14中任一項的式(I)化合物作為活性治療藥劑的應用。16.一種藥物組合物，其中含有權利要求1至15中任一項的一種式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物作為活性成分，還含有一種或多種藥學上可接受的載體或賦形劑。17.權利要求16的適合口服、直腸用藥或局部用藥的藥物組合物。18.權利要求16或17中的藥物組合物，它被配製成含0.1至200mg活性成分的單位劑量形式。19.使用權利要求1至15中任一項的一種化合物或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物製造藥物，用於治療病因與哺乳動物，包括人，體內雄性激素和/或雌性激素含量增高有關的病症。20.一種治療哺乳動物，包括人的方法，包括服用有效數量的權利要求1至15中任一項的一種化合物或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物，以便降低雄性激素和/或雌性激素的含量。21.一種治療前列腺癌的方法，其中包括服用有效數量的權利要求1至15中任一項的一種化合物或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物。22.一種製備權利要求1至15中任一項的一種化合物或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物的方法，該方法包括(A)為製備其中的R1代表氫原子的式(I)化合物，將式(II)化合物環化，或(B)將式(IX)化合物或其被保護的衍生物脫氧化(C)將式(I)化合物轉化成另一種式(I)化合物；如果必要和/或希望，使步驟(A)、(B)或(C)形成的化合物再發生一步或多步反應，包括(i)去除任何保護基；(ii)將式(I)化合物或其鹽或溶劑化物轉化成藥學上可接受的鹽或溶劑化物；(iii)將外消旋混合物分離成單個的式(I)對映體。全文摘要本發明涉及取代的咔唑衍生物，它們的製備方法，含有它們的藥物組合物，以及它們在用於降低雌性激素和/或雄性激素水平的藥物中的應用。本發明的具體化合物是式(I)化合物及其藥學上可接受的鹽和溶劑化物其中RR文檔編號A61K31/41GK1126473SQ94192683公開日1996年7月10日申請日期1994年5月19日優先權日1993年5月21日發明者P·C·切裡,J·D·科克,A·D·西爾勒申請人:葛蘭素集團有限公司