新型三環醯胺、其製備方法及其藥物組合物的製作方法

2023-05-27 17:56:31

專利名稱：新型三環醯胺、其製備方法及其藥物組合物的製作方法
技術領域：
本發明涉及新型三環醯胺、其製備方法以及含有它們的藥物組合物本發明描述被證實為強有力的降黑素激活(melatoninergic)受體配體的新型三環醯胺。
N-(4-甲基-2，3-二氫-1H-苯嵌萘-2-基)乙醯胺已被披露於文獻(Waite D.等人，J.Chem.Soc.1971(9)，p1607-1609)，但是不曾報導過其藥理活性。
苯並〔cd〕吲哚型特定三環醯胺衍生物屬於已知內容(EP153083與EP162695)，不過，它們僅僅作為在目的在於血清素激活用途的胺衍生物合成過程中間體而被人們所了解。
在過去十年中，許多研究均已證實褪黑激素(5-甲氧基-N-乙醯基色胺)在控制24小時節奏與內分泌功能方面發揮著重要作用，此外，褪黑激素受體已被表徵和定位。
除了它們對24小時節奏失調(J.Neurosurg 1985，63，p321～341)與睡眠失調(Psychopharmacology，1990，100，p222～226)能夠產生有益功效以外，降黑素激活系統的配體對於中樞神經系統具有有利的藥理特性，尤其是抗焦慮和抗精神病特性(Newropharma-cology of Pineal Secretion，1990，8(3～4)，p264～272)以及止痛特性(Pharmacopsychiat，1987，20，p222～223)，而且具有治療帕金森氏病(J.Newrosurg.1985，63，p321～341)和Alzheimer病(《腦研究》1990，528，p170～174)的特性。類似地，這些化合物對於特定的癌症(褪黑激素—臨床前景，牛津大學出版社，1988，P164～165)對排卵(Sicence，1987，227，P714～720)和糖尿病(Clinical En-docrinology，1986，24，P359-364)同樣表現出治療活性。
能夠對降黑素激活系統產生作用的化合物對於臨床醫生來說是極好的治療與降黑素激活系統有關的尤其是上述疾病的藥物。
本發明及式(I)化合物，其對映體和非對映體及其與藥物可接受的鹼形成的加成鹽， (I)式中A與其所連接的基團形成選自(A1)～(A4)的三環基 (A1) (A2) (A3) (A4)式中-R1，R2，R3，R4，R5，和R6各自獨立地代表氫或選自滷素、羥基、Ra和-O-Ra的基團；Ra代表選自烷基、被一個或多個滷素取代的烷基、鏈烯基、炔基、環烷基、環烷基烷基、芳基、被取代芳基、芳烷基和被取代芳烷基的基團；-X1代表選自硫、氧、-C(R5)＝C(R6)-、-C(R5)(R5′)-C(R6)(R6′)-、-C(R5)(R5′)-C(R6)＝、-C(R5)(R5′)-和N(R14)-的基團，其中R5與R6如上所述，R5′與R6′與R1，R2，R3，R4，R5，和R6定義相同，R14代表氫或選自烷基、芳基、芳烷基、被取代芳基與被取代芳烷基的基團，-鍵 表示該鍵可以是單鍵或雙鍵，-Y代表-C(R9)(R10)-，其中R9與R10各自分別代表氫、烷基或烷氧基，-n代表整數1～3；-R7代表氫，或者R7′選自烷基、芳基、芳烷基、被取代芳基與被取代芳烷基，-R8代表·基團-CO-R11，其中R11代表基團R12，R12代表氫或選自烷基、被一個或多個滷素取代的烷基、鏈烯基、炔基、環烷基、環烷基烷基、芳基、被取代芳基、芳烷基或被取代芳烷基。
或者R11代表基團-NH-R13，R13代表氫原子或選自烷基、被一個或多個滷素取代的烷基、鏈烯基、炔基、環烷基、環烷基烷基、芳基、被取代芳基、芳烷基和被取代芳烷基；·或基團-CS-R11，其中R11如上所定義，條件是式(I)化合物不得代表N-(4-甲基-1H-2，3-二氫-苯嵌萘-2-基)乙醯胺，以及若X1代表-NH-或-N(CH3)-，則R1不得為氫或滷素，應當理解的是-術語「烷基「與」烷氧基」代表直鏈或支鏈C1-6基，-「鏈烯基」「與」炔基代表不飽和直鏈或支鏈C2-6基，-「環烷基」代表C3～8環基，-「芳基」代表萘基、苯基或吡啶基，-與「芳基」與「芳烷基」有關的「被取代」一詞表示這些基團被選自滷素、烷基、被一個或多個滷素取代的烷基、烷氧基與羥基取代。
本發明尤其涉及其中下列基團在適宜情況下可以連接在一起或彼此分離的式(I)化合物，-A代表基團A1，-A代表基團A2，-A代表基團A3，-A代表基團A4，-X1代表硫，-X1代表氧，-X1代表N-(R13)-，-X1代表-C(R5)＝C(R6)-，-X1代表-C(R5)(R5′)-C(R6)(R6′)--其中適宜地，R1，R2，R3，R4，和R5，R5′，R6與R6′同時代表氫，-在適宜情況下，R1，R2，R3，R4和，R5，R5′R6與R6′中之一為選自滷素、烷基和烷氧基的基團，例如為烷氧基，其餘則代表氫，-Y代表亞甲基，-n＝1，-R7代表氫，-R7代表烷基，-R8代表-CO-R11，-R8代表-CS-R11，-R11代表烷基，-R11代表環烷基，-R11代表-NH-R13，-R13代表烷基，-R13代表環烷基。
舉例來說，本發明涉及對應於式(1)～(21)所示具體的化合物(I) 其中X1，R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7，和R8如式(I)所定義，Ra，Rb，Rc和Rd如R1，R2，R3，R4，R5，和R6所限定，但是不得為氫。舉例來說，Ra，Rh，Rc和Rd選自滷素、烷基和烷氧基。舉例來說，X1代表選自硫、氧、-C(R5)＝C(R6)-、-C(R5)(R5)-C(R6)(R6′)-、-C(R5)(R5′)-C(R6)＝和＝C(R5)(R5′)-的基團，其中R5、R5′、R6和R6′如上所限定。
具體地講，式(I)中的烷基可以選自甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基和己基，而且可以選自戊基與己基的骨架異構體。
式(I)中存在的烷氧基可以選自甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基和己氧基。
存在於式(I)中的滷素可以選自溴、氯、氟和碘。
存在於式(I)中的環烷基可以選自環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基和環辛基。
存在於式(I)中的鏈烯基可以選自乙烯基、烯丙基、丙烯基、丁烯基、戊烯基和己烯基。
存在於式(I)中的炔基可以選自乙炔基、丙炔基、2-丙炔基、丁炔基、戊炔基和己炔基，以及這些基團根據雙鍵或三鍵位置不同而形成的異構體。
在可被用於與本發明化合物形成加成鹽的藥物可接受的鹼之中，可以提及的非限制性實例為NaOH，KOH，Ca(OH)2和Al(OH)3，鹼金屬碳酸鹽或鹼土金屬碳酸鹽以及有機鹼如三乙胺、苄胺、二乙醇胺、叔丁胺、二環己胺和精氨酸。
本發明還涉及如式(I)所限定的式(A1)化合物的製備方法，其中化合物(II)經環化生成化合物(III)，該化合物與路易斯酸反應形成化合物(IV)，隨後該化合物被還原為式(1/a)所示化合物，該化合物經過硫化試劑如Lawesson試劑處理產生化合物(1/b)，化合物(1/a)或(1/b)有可能與化合物(V)反應生成相應的化合物(1/c)， (II)式中R1、R2、R3、R4、R11、X1和Y如式(I)所限定，n′代表0、1或2， (III)式中R1、R2、R3、R4、R11、n′，X1和Y如上所限定， (IV)式中R1、R2、R3、R4、R11、n′、X1和Y如上所限定， (I/a)式中R1、R2、R3、R4、R11、n、X1和Y如上所限定，並且n如式(I)所定義， (I/b)式中R1、R2、R3、R4、R11、n、X1和Y如上所限定，R7′-Hal(V)式中R7′如式(I)所限定，Hal代表滷原子， (I/c)式中R1、R2、R3、R4、R11、R7′、n、X1和Y如上所定義，X代表氧或硫，式(I)化合物可以-按照選自結晶、色譜、萃取、過濾和通過活性炭或樹脂的一種或多種提純方法被提純，-由其純態或混合物形式被分離為可能的對映體或非對映體，-與藥物可接受的鹼成鹽。
因此，本發明涉及式(I-1)化合物的製備方法，其中化合物(II-1)經環化生成化合物(III-1)，該化合物與路易斯酸反應形成化合物(IV-1)，隨後該化合物被還原為式(1/a-1)所示化合物，該化合物經過硫化試劑如Lawesson試劑處理產生化合物(1/b-1)，化合物(1/a-1)或(1/b-1)有可能與化合物(V)反應生成相應的化合物(1/c-1)， (I-1)式中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、n和y如式(I)所限定， (II-1)式中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R11和Y如式(I)所限定，n′代表0、1或2， (III-1)式中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R11、n′和Y如上所限定， (IV-1)式中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R11、n′、Y如上所限定， (I/a-1)式中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R11、n和Y如上所限定，並且n如式(I)所定義， (I/b-1)式中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R11、n和Y如上所限定，R7′-Hal(V)式中R7′如式(I)定義，Hal代表滷原子 (I/c-1)式中式中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R11、R7′、n和Y如上所定義，X代表氧或硫，化合物(1/a-1)、(1/b-1)和(1/c-)共同形成式(I)所示化合物，
式(I)化合物可以-按照選自結晶、色譜、萃取、過濾和通過活性炭或樹脂的一種或多種提純方法被提純，-由其純態或混合物形式被分離為可能的對映體或非對映體，-與藥物可接受的鹼成鹽。
舉例來說，本發明涉及化合物(1/d)的製備方法，其中化合物(II-1)經環化生成化合物(III-1)，該化合物與路易斯酸反應形成化合物(IV-1)，隨後該化合物被還原為式(1/d1)所示化合物，該化合物經過硫化試劑如Lawesson試劑處理產生化合物(1/d1)，化合物(1/d1)或(1/d2)有可能與化合物(V)反應生成相應的化合物(1/d3)， (I/d)式中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、和R8如式(I)所限定， (II/d)式中R1、R2、R3、R4、R5和R6如上所限定，R11如式(I)所限定， (III/d)式中R1、R2、R3、R4、R5、R6和R11如上所限定， (IV/d)式中R1、R2、R3、R4，R5，R6，R11如上所限定， (I/d1)式中R1、R2、R3、R4、R5、R6和R11如上所限定 (I/d2)式中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R11如上所限定，R7′-Hal(V)式中R7′如式(I)定義，Hal代表滷原子 (I/d3)式中式中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R11、R7′如上所定義，X代表氧或硫，化合物(1/a-1)、(1/b-1)和(1/c-1)共同形成式(I0所示化合物，式(I/d)化合物可以-按照選自結晶、色譜、萃取、過濾和通過活性炭或樹脂的一種或多種提純方法被提純，-由其純態或混合物形式被分離為可能的對映體或非對映體，-與藥物可接受的鹼成鹽。
本發明同樣涉及化合物(I)的製備方法，其中化合物(g-V1)-與化合物(VII)或(VIIa)反應生成式(g-I/e)所示的化合物，隨後經硫化試劑如Lawesson試劑處理得到化合物(g-I/e′)-或者與化合物(VIII)反應生成化合物(g-I/f)，化合物(g-I/e)、(g-I/e′)和(g-I/f)共同形成化合物(I)， (g-VI)式中A、R7、n和Y如式(I)所限定， (VII) (VIIa)式中R12如式(I)所限定，式(VIIa)所示的酐呈混合物狀態或對稱的，Hal′為滷素， (g-I/e)式中A、R7、R12、n和Y如上所定義， (g-I/e′)式中A、R7、R12、n和Y如上所定義，X＝C＝N-R13(VII)式中R13如式(I)所限定，X代表氧或硫， (g-I/f)式中R7、A、R13、n、X和Y如上所定義，化合物(g-I/e)、(g-I/e′)和(g-I/f)共同形成式(I)所示化合物式(I)所示化合物可以-按照選自結晶，色譜、萃取、過濾和通過活性炭或樹脂的一種或多種提純方法被純化，-由其純態或混合物形式被分離為可能的對映體或非對映體，-與藥物可接受的鹼成鹽。
本發明尤其涉及化合(A/1)的製備方法，其中化合物(V1)-與化合物(VII)或(VIIa)反應生成式(I/e)所示的化合物，隨後經硫化試劑如Lawesson試劑處理得到化合物(I/e′)-或者與化合物(VIII)反應生成化合物(I/f)， (VI)式中R1、R2、R3、R4、R7、n、X1和Y如式(I)所限定， (VII) (VIIa)式中R12如式(I)所限定，式(VIIa)所示的酐呈混合物狀態或對稱的，Hal′為滷素， (I/e)式中R1、R2、R3、R4、R12、n、X1和Y如上所定義， (I/e′)式中R1、R2、R3、R4、R7、R12、n、X1和Y如上所定義，X＝C＝N-R13(VIII)式中R13如式(I)所限定，X代表氧或硫， (I/f)式中R1、R2、R3、R4、R7、R13、n、X、X1和Y如上所定義，式(I)所示化合物可以-按照選自結晶，色譜、萃取、過濾和通過活性炭或樹脂的一種或多種提純方法被純化，-由其純態或混合物形式被分離為可能的對映體或非對映體，-與藥物可接受的鹼成鹽。
因此，本發明涉及上述化合物(I-1)的製備方法，其中化合物(VI-1)-與化合物(VII)或(VIIa)反應生成式(I/e-1)所示的化合物，隨後經硫化試劑如Lawesson試劑處理得到化合物(I/e′-1)-或者與化合物(VIII)反應生成化合物(I/f-1)，化合物(I/e-1)、(I/e′-1)和(I/f-1)共同形成化合物(I-1)， (VI-1)式中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、n和Y如式(I)所限定， (VII) (VIIa)式中R12如式(I)所限定，式(VIIa)所示的酐呈混合物狀態或對稱的，Hal′為滷素， (I/e-1)式中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R12、n和Y如上所定義， (I/e′-1)式中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R12、n和Y如上所定義，X＝C＝N-R13(VII)式中R13如式(I)所限定，X代表氧或硫， (I/f-1)式中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R13、n、X和Y如上所定義，化合物(I/e-1)、(I/e′-1)、(I/f-1)共同形成式(I-1)所示化合物式(I)所示化合物可以-按照選自結晶，色譜、萃取、過濾和通過活性炭或樹脂的一種或多種提純方法被純化，-由其純態或混合物形式被分離為可能的對映體或非對映體，-與藥物可接受的鹼成鹽。
舉例來說，本發明涉及化合物(I/d)的製備方法，其中化合物(VI/d)-與化合物(VII)或(VIIa)反應生成式(I/d4)所示的化合物，隨後經硫化試劑如Lawesson試劑處理得到化合物(I/d4′)-或者與化合物(VII)反應生成化合物(I/d5)，化合物(I/d4)、(I/d4′)和(I/d5)共同形成化合物(I/d)， (I/d)式中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8如式(I)所限定， (VI/d)式中R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7如上所限定， (VII) (VIIa)式中R12如式(I)所限定，式(VIIa)所示的酐呈混合物狀態或對稱的，Hal′為滷素， (I/d4)式中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R12如上所定義， (I/d4′)式中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R12如上所定義，X＝C＝N-R13(VII)式中R13如式(I)所限定，X代表氧或硫， (I/d5)式中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R13、X如上所定義，化合物(I/d4)、(I/d4′)和(I/d5)共同形成式(I/d)所示化合物式(I)所示化合物可以-按照選自結晶，矽膠柱色譜、萃取、過濾和通過活性炭或樹脂的一種或多種提純方法被純化，-由其純態或混合物形式被分離為可能的對映體或非對映體。
一般情況下，其中R7不為氫的式(I)所示化合物可以通過其中R7為氫的相應的化合物(I)與其中R7′如式(I)所限定而Hal代表滷素原子的式(V)所示化合物R7′-Hal(V)反應而獲得。
更具體地，本發明涉及化合物(I)的製備方法，其中在適宜情況下，R1、R2、R3、和R4、以及R5，R5′，R6和R6′同時代表氫，或其中在適宜情況下，這些R1、R2、R3、R4、以及R5、R5′、R6、和R6′取代基其中之一選用滷素、烷基與烷氧基，例如烷氧基，其它取代基則為氫。
舉例來說，本發明涉及化合物(I/d)的製備方法，其中在適宜情況下，R1、R2、R3、和R4、以及R5，R5′，R6和R6′同時代表氫，或其中在適宜情況下，這些R1、R2、R3、R4、以及R5、R5′、R6、和R6′取代基其中之一選用滷素、烷基與烷氧基，例如烷氧基，其它取代基則為氫。
本發明同時涉及通過將基團Ra接枝到式(I/j)所示化合物上製備作為化合物(I)的特定實例的化合物(I/i)的方法 (I/i)式中R7、R8、Ra、n、X1和Y如式(I)所定義， (I/j)式中R7、R8、X1、Y和n如上所限定，如此獲得的化合物(I/i)可以-按照一個或多種選自結晶、矽膠柱色譜、萃取、過濾與通過活性炭或樹脂的提純方法被純化，-由其純態或混合物形式被分離為可能的對映體或非對映體。
舉例來說，本發明同時涉及通過將基團Ra接枝到式(I/j-1)所示化合物上製備作為上述化合物(I-1)的特定實例的化合物(I/i-1)的方法 (I/i-1)式中R7、R8、Ra、n和Y如式(I)所定義， (I/j-1)如式中R7、R8、Y和n如上所限定，如此獲得的化合物(I/i)可以-按照一個或多種選自結晶、矽膠柱色譜、萃取、過濾與通過活性炭或樹脂的提純方法被純化，-由其純態或混合物形式被分離為可能的對映體或非對映體。
舉例來說，基團Ra可以通過化合物(IX)而被接技Ra-W(IX)式中Ra如式(I)所定義，W代表滷素或離去基。
式(I/j)所示化合物可以通過化合物(I/k)的脫除烷基化反應由本領域專業人員得到 (I/j)式中R7、R8、X1、Y和n如式(I)限定， (I/k)式中R7、R8、n、X1、和Y如上所限定，R代表C1-6烷基。
舉例來說，上述化合物(I/k)可以藉助BBr3或其中X′代表滷素而R′代表C1-6烷基的AlX3′/R′-SH混合物而被脫除烷基化。
式(I/j-1)所示化合物可以通過化合物(I/k-1)的脫除烷基化反應由本領域專業人員得到 (I/j-1)式中R7、R8、Y和n如式(I)限定， (I/k-1)式中R7、R8、n、和Y如上所限定，R代表C1-6烷基。
舉例來說，上述化合物(I/k-1)可以藉助BBr3或其中X′代表滷素而R′代表C1-6烷基的Alx3′/R′-SH混合物而被脫除烷基化。
必要時，藉助標準提純方法純化所用的每一種原料或合成中間體。
用於上述製備方法的原料為-市售原料，-或本領域專業人員可以依據文獻或上述製備實例得到的物質。
因此，化合物(II)可以通過化合物(II/a)與化合物(II/b)反應生成的化合物(II/c)經過NaOH處理而得到 (II/a)式中R1、R2、R3、R4、X1和Y如式(I)限定，Hal代表滷原子， (II/b)式中R11如式(I)所限定，n′為0，1或2，R代表C1-6烷基， (II/c)式中R1、R2、R3、R4、R11、R、X1、Y和n′如上所限定， (II)式中R1、R2、R3、R4、R11、X1、Y和n′如上所限定。
舉例來說，因此，化合物(II-1)可以通過化合物(II/a-1)與化合物(II/b-1)反應生成的化合物(II/c-1)經過NaOH處理而得到 (II/a-1)式中R1、R2、R3、R4、R5、R6和Y如式(I)限定，Hal代表滷原子， (II/b-1)式中R11如式(I)所限定，n′為0、1或2，R代表C1-6烷基， (II/c-1)式中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R11、R、Y和n′如上所限定， (II-1)式中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R11、Y和n′如上所限定。
舉例來說，因此，化合物(II/d)可以通過化合物(II/d1)與化合物(II/d2)反應生成的化合物(II/d3)經過NaOH處理而得到 (II/d1)式中R1、R2、R3、R4、R5和R6如式(I)限定，Hal代表滷原子， (II/d2)式中R11如式(I)所限定，R代表C1-6烷基， (II/d3)式中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R11、R如上所限定， (II/d)式中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R11如上所限定。上述化合物(VI)，舉例來說，可以通過作為式(I)所示化合物特定實例的化合物(I/g)經脫除醯基化而得到 (I/g)式中R1、R2、R3、R4、R7、R12、n、X1和Y如式(I)定義。
上述化合物(VI)，舉例來說，可以通過作為式(I)所示化合物特定實例的化合物(I/g-1)經脫除醯基化而得到 (I/g-1)式中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R12、n和Y如式(I)定義。
上述化合物(VI-1)，舉例來說，可以通過化合物(I/h-1)經脫除乙醯化而得到 (I/h-1)式中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、Y和n如式(I)所限定。
式(I)所示化合物具備對於臨床醫生非常有利的藥理特性。
本發明化合物與含有這些化合物的藥物組合物被證實適用於治療降黑素激活系統失調以及與降黑素激活系統相關的機能障礙。
本發明的衍生物的藥理研究表明，事實上，它們不具有毒性，而是被賦予了選擇性、對褪黑激素受體具有很高的親合性、尤其是對降黑素激活系統具備明顯的活性，引人注意的是它們對睡眠失調具備療效並且呈現抗焦慮、抗精神病和止痛特性，尤其是其微循環特性，保證本發明產物適用於冶療緊張、睡眠失調和焦慮、季節性抑鬱、心血管病、由於變換時區造成的疲勞與失眠、精神分裂症、恐慌發作，憂鬱症、食慾失常、肥胖症、牛皮癬、精神失常、癲癇、帕金森氏病、老年痴呆、與正常或病態老化相關的各種機能障礙、偏頭痛、喪失記憶、Alzheimer病和腦循環失調。在另一活性領域，本發明產物似乎對排卵具備抑制特性並且具備免疫調節性能，此外，它們能夠被用於抗癌治療。
這些化合物優選地被用於治療季節性抑鬱症、睡眠失調、心血管病、由於變換時區造成的疲勞與失眠、食慾失常與肥胖症。
舉例來說，這些化合物可被用於治療季節性抑鬱症與睡眠失調。
本發明的主題還在於含有與一種或多種藥用可接受的賦形劑結合的式(I)化合物的藥物組合物。
在本發明的藥物組合物中，可被更具體地提及的為適用於口服、非腸道、鼻道、經皮膚、經直腸、經舌頭、眼睛或吸入給藥的組合物，尤其是單一或包衣片劑、含片、藥袋、藥包、膠囊、錠劑、glossette、栓劑、乳劑、軟膏、真皮凝膠和可飲用或可注射安瓿。
劑量依據患者的性別、年齡與體重、給藥途經、治療適應症的特徵、或任何可能的結合治療法而有所不同，其取值範圍為每24小時0.1毫克～1克，更具體地為1～100毫克，例如1～10毫克。
下列實施例用於描述本發明，但不對其構成任何限制。製備12-乙醯氨基-3-(1-萘基)丙酸階段A2-〔(1-萘基)甲基〕-2-乙醯氨基丙二酸二乙酯 A步驟在惰性氣氛中將鈉(28毫摩爾，0.64克)導入50cm3無水乙醇。在0℃，加入溶於35cm3無水乙醇的2-乙醯氨基丙二酸二乙酯(28毫摩爾，6.08克)，隨後用注射器滴加(1-萘基)甲基氯(28毫摩爾，4.1cm3)。保持回流該混合物直至原料消失為止(6小時，隨後在室溫下靜置過夜，然後回流2小時)。將其傾入KHSO4(0.05M；240cm3)/己烷(120cm3)混合物，並且劇烈地攪拌，回收為預期的丙二酸衍生物的白色沉澱。產率79％。1H NMR(CDCl3)δ(ppm)1.29(t，6H，J＝7.1Hz，2CH2CH3)；1.87(s，3H，COCH3)；4.13(s，2H，CH2)；4.17-4.31(m，4H，2CH3CH2)；6.41(s，1H，NH)；7.16(d，1H，Har)；7.32-7.41(m，3H，Har)；7.73-7.82(m，2H，Har)；7.96-8.01(m，1H，Har).階段B2-乙醯氨基-3-(1-萘基)丙酸 B步驟將上一階段獲得的丙二酸衍生物(7毫摩爾；2.5克)溶於13cm3乙醇。加入2NNaOH(18毫摩爾，9cm3，2.5當量)，在回流下保持該溶液3小時30分鐘。藉助KHSO4溶液(1N)酸化該介質直至PH＝1為止。濾除形成的沉澱並分離標題化合物，自丙酮/石油醚混合物中重結晶。產率89％。
薄層色譜(TLC)(矽膠)Rf＝0.18(AcOH∶MeOH∶CH2Cl20.5∶4.5∶95).
m.p.(熔點)＝171-173℃1H NMR(CD3OD)δ(ppm)1.68(s，3H，COCH3)；3.08-3.19(q，1H，AB，CHCH2ABX體系)；3.53-3.63(q，1H，AB，CHCH2ABX體系)；4.6-4.65(m，1H，CH)；7.19-7.38(m，4H，Har)；7.58(t，1H，Har)；7.68(dd，1H，Har)；7.98(d，1H，J＝8.3Hz，Har).製備2(2，3-二氫-1H-苯嵌萘-2-基)胺 步驟0.22克(0.97毫摩爾)N-(2，3-二氫-1H-苯嵌萘-2-基)乙醯胺被加溶於2cm3二惡烷，加入9cm310％HCl。在100℃保持3小時後，在90℃下被保持過夜。冷卻後，添加10％NaOH直至pH呈鹼性為止。用CH2Cl2萃取胺。MgSO4乾燥有機相併進行減壓蒸發。無需進一步提純分離出所需要的胺。產率90％1H NMR(CDCl3)δ(ppm)1.7(bs，2H，NH2)；2.85-3.0(q，2H，AB，CHCH2ABX體系)；3.2-3.4(q，2H，AB，CHCH2ABX體系)；3.42-3.6(m，1H，CH)；7.25(d，2H，Har)；7.35(t，2H，Har)；7.68(d，2H，Har).製備32-乙醯氨基-3-(2-甲氧基-1-萘基)丙酸階段A(2-甲氧基-1-萘基)甲基氯 A步驟於0℃和氬氣中向LiAlH4(96.66毫摩爾，3.69克，3當量)於無水四氫呋喃(THF)中形成的懸浮液滴加(2-甲氧基-1-萘基)羰基醛(carbaldehyde)(32.22毫摩爾，6克)於30cm3同樣溶劑中的溶液。室溫下將其攪拌過夜，通過在0℃依次緩慢地加入4cm3水、4cm315％NaoH溶液和12cm3水來水解該混合物。濾除所形成的沉澱，用MgSO4乾燥濾液，蒸發。分離經過NMR提純的2-(2-甲氧基-1-萘基)乙醇。
如此得到的醇(30.28毫摩爾，5.7克)於吡啶(30.28毫摩爾，2.5cm3)存在下被溶於80cm3無水甲苯。於0℃和氬氣氛中滴加存在於6cm3無水甲苯中的亞硫醯氯(72.67毫摩爾，5.3cm3，2.4當量)溶液。室溫下繼續攪拌過夜，隨後將反應介質傾入冰中並攪拌1小時。用飽和NaHCO3溶液、飽和NaCl溶液隨後用水(1次)洗滌有機相。用MgSO4乾燥，蒸發。分離經過NMR提純的標題化合物。產率82％TLC(矽膠)Rf＝0.8(CH2Cl2戊烷)1H NMR(CDCl3)δ(ppm)4.0(s，3H，OCH3)；5.2(s，2H，ClCH2)；7.25(d，1H，Har)；7.43(t，1H，Har)；7.6(t，1H，Har)；7.88(2d，2H，Har)；8.08(d，1H，Har).階段B2-〔(2-甲氧基-1-萘基)甲基〕-2-乙醯氨基丙二酸二乙酯 B步驟乙醯氨基丙二酸二乙酯(44.5毫摩爾，9.65克，1.2當量)被溶於60cm3經過預蒸餾的無水二甲基甲醯胺(DMF)。於0℃和氬氣中加入NaH(44.5毫摩爾，1.78克60％油懸浮液中，1.2當量)。隨後滴加於上一階段得到的處於30cm3無水DMF中的氯化物(37毫摩爾，7.66克)，保持該混合物回流20小時。隨後蒸除DMF，將殘餘物溶於二氯甲烷並且用水洗數次。MgSO4乾燥有機相，並且將其減壓蒸發。得到的淺棕色粉末經乙醚洗滌、過濾，得到標題化合物。
產率84％TLC矽膠Rf＝0.15(CH2Cl2)m.p.＝110℃1H NMR(CDCl3)δ(ppm)1.22(t，6H，2×CH2CH3)；1.63(s，3H，COCH3)；3.78(s，3H，OCH3)；4.05(s，2H，CH2)；4.16(q，4H，2×CH2CH3)；6.19，(s，1H，NH)；7.16(d，1H，Har)；7.24(t，1H，Har)；7.36(t，1H，Har)；7.69(2d，2H，Har)；7.89(d，1H，Har).階段C2-(乙醯氨基)-3-(2-甲氧基-1-萘基)丙酸 C步驟
將上一階段得到的化合物(21.38毫摩爾，8.1克)溶於44cm3乙醇，加入2NNaOH(31cm3)。保持回流6小時，蒸除溶劑直至達到其一半體積為止。用乙醚萃取一次，用KHSO4溶液(1N)酸化水相至pH＝1。產生棕色沉澱，用乙酸乙酯萃取。水洗有機相，用MgSO4乾燥，減壓蒸發。分離出白粉狀純標題化合物。
產率87％m.p.＝201℃1H NMR(CD3OD)δ(ppm)1.88(s，3H，COCH3)；3.52-3.77(m，2H，AB，CHCH2ABX體系)；4.04(s，3H，OCH3)；4.74-4.78(q，1H，CH)；7.36-7.45(m，2H，Har)；7.56(t，1H，Har)；7.87(2d，2H，Har)；8.12(d，1H，Har)製備4(4-甲氧基-2，3-二氫-1H-苯嵌萘-2-基)胺 步驟將N-(4-甲氧基-2，3-二氫-1H-苯嵌萘-2-基)乙醯胺(5.95毫摩爾，1.52克)溶於20cm3乙醇，加入54cm310％HCl。在90℃下保持20小時。冷卻後，加入10％NaOH溶液直至pH呈鹼性為止，用CH2Cl2萃取胺。MgSO4乾燥有機相，減壓蒸發。無需進一步提純分離得到標題胺。
產率79％1H NMR(CDCl3)δ(ppm)1.6(s，2H，NH2)；2.6-2.95(m，2H，AB，CHCH2ABX體系)；3.05-3.45(m，3H，X和AB，CHCH2ABX體系)；3.93(s，3H，OCH3)；7.1-7.23(m，3H，Har)；7.55(dd，2H，Har)；7.65(d，1H，Har)通過在含鹽酸的乙醇存在下將乙醚加入由極少量乙醇與標題胺組成的溶液獲得對應於標題胺的鹽酸鹽。
產率80％1H NMR(CD3OD)δ(ppm)3.06-3.7(m，4H，2AB，CHCH2ABX體系)；3.83-3.9(m，(CH2)2CH)；4.06(s，3H，OCH3)；7.36-7.39(2d，2H，Har)；7.49(d，1H，Har)；7.79(t，1H，Har)；7.9(d，1H，Har)元素分析分子式C14H16NOCl，M＝249.77計算值C67.31％H6.45％N5.60％實測值C67.12％H6.54％N5.66％製備5-32如製備1進行操作，不同的是在階段A採用被適宜取代的丙二酸二乙酯，得到製備52-丙醯胺基-3-(1-萘基)丙酸製備62-丁醯胺基-3-(1-萘基)丙酸製備72-戊醯胺基-3-(1-萘基)丙酸製備82-己醯胺基-3-(1-萘基)丙酸製備92-庚醯胺基-3-(1-萘基)丙酸製備102-(2-碘乙醯胺基)-3-(1-萘基)丙酸製備112-(2-溴乙醯胺基)-3-(1-萘基)丙酸製備122-三氟乙醯胺基-3-(1-萘基)丙酸製備132-異戊醯胺基-3-(1-萘基)丙酸製備142-異丁醯胺基-3-(1-萘基)丙酸製備152-環丙基羧基醯胺基-3-(1-萘基)丙酸製備162-環丁基羧基醯胺基-3-(1-萘基)丙酸製備172-環己基羧基醯胺基-3-(1-萘基)丙酸製備182-環丙基乙醯胺基-3-(1-萘基)丙酸製備192-苄基羧基醯胺基-3-(1-萘基)丙酸製備202-苯基羧基醯胺基-3-(1-萘基)丙酸製備212-乙醯胺基-3-(4-吲哚基)丙酸製備222-乙醯胺基-3-(5-甲氧基-4-吲哚基)丙酸製備232-乙醯胺基-3-(5-溴-4-吲哚基)丙酸製備242-乙醯胺基-3-(5-乙基-4-吲哚基)丙酸製備252-乙醯胺基-3-(4-苯並呋喃基)丙酸製備262-乙醯胺基-3-(5-甲氧基-4-苯並呋喃基)丙酸製備272-乙醯胺基-3-(5-溴-4-苯並呋喃基)丙酸製備282-乙醯胺基-3-(5-乙基-4-苯並呋喃基)丙酸製備292-乙醯胺基-3-(4-苯並苯硫基)丙酸製備302-乙醯胺基-3-(5-甲氧基-4-苯並苯硫基)丙酸製備312-乙醯胺基-3-(5-溴-4-苯並苯硫基)丙酸製備322-乙醯胺基-3-(5-乙基-4-苯並苯硫基)丙酸製備332-乙醯胺基-3-(2，7-二甲氧基-1-萘基)丙酸階段A(2，7-二甲氧基-1-萘基)甲基氯5步驟將2，7-二羥基萘1(62毫摩爾，10克)與硫酸二甲酯(126毫摩爾，11.9cm3)於無水K2CO3(304毫摩爾，42克)存在下溶於320cm3無水丙酮中。在溶劑的回流溫度下保持6小時，隨後在室溫下保持過夜。添加7.4cm3水後，室溫下繼續攪拌2小時，濾除碳酸鹽。MgSO4乾燥濾液，減壓蒸發。自CH2Cl2石油醚混合物中結晶，得到10.7克預期的有待分離的2，7-二甲氧基萘2。
將2，7-二甲氧基萘2(65毫摩爾，12.26克)在惰性氣氛中溶於150cm3無水二氯甲烷。於0℃藉助注射器加入TiCl4(91毫摩爾，10cm3)，隨後用滴液漏鬥滴加處於40cm3同種溶劑中的α，α-二氯甲基甲醚(99毫摩爾，9cm3)溶液。0℃下繼續攪拌1小時，室溫下攪拌4小時30分鐘。將其傾入冰/3NHCl混合物(250cm3)，劇烈攪拌後用CH2Cl2萃取。依次用水和飽和NaHCO3溶液洗滌有機相。用MgSO4乾燥有機相，蒸發。將殘餘物溶於乙醚，過濾溶液，將濾液蒸乾。分離得呈米色粉末狀的純2，7-二甲氧基萘醛3。
於0℃和氬氣中向LAH(46毫摩爾，1.75克)於100cm3無水THF中的懸浮液滴加2，7-二甲氧基萘醛3(1)毫摩爾，4克)於30cm3相同溶劑中形成的溶液。室溫下繼續攪拌過夜。在0℃下通過緩慢添加1.8cm3水、隨後加入1.8cm315％NaOH溶液、最後加入5.4cm3水將反應介質水解。濾除所形成的沉澱；用MgSO4乾燥濾液，隨後蒸發。分離經過NMR提純的(2，7-二甲氧基萘基)甲醇4。
在吡啶存在下(1.5cm3)，將醇4(18毫摩爾，4克)溶於80cm3無水甲苯。於0℃在氬氣氛中滴加處於相同溶劑3.8cm3中的亞硫醯氯(45毫摩爾，3.3cm3，2.4當量)溶液。室溫下繼續攪拌過夜。隨後傾入冰中並攪拌1小時30分鐘。分離有機相，用飽和NaHCO3水溶液洗滌，用飽和NaCl水溶液洗滌，隨後用水洗滌一次。MgSO4乾燥，減壓蒸發。分離出的預期氯化物的純度足以直接被用於反應。物理化學數據2產率＝91％TLC(矽膠Rf＝0.83(CH2Cl2)m.p.＝142℃1H NMR(CDCl3)δ(ppm)3.83(s，6H，2×OCH3)；6.90(dd，2H，J＝9and3Hz，H3和H6)；7.00(d，2H，J＝3Hz，H1和H8)；7.59(d，2H，J＝9Hz，H4和H5).3產率＝76％TLC(矽膠)Rf＝0.91(MeOH∶CH2Cl25∶95)m.p.＝98℃1H NMR(CDCl3)δ(ppm)3.91(s，3H，OCH3)；3.95(s，3H，OCH3)；6.99(dd，1H，J＝9和3Hz，H6)；7.03(d，1H，J＝9Hz，H3)；7.55(d，1H，J＝9Hz，H5)；7.87(d，1H，J＝9Hz，H4)；8.77(d，1H，J＝3Hz，H8)；10.81(s，1H，CHO).4
產率＝94％m.p.＝107℃1H NMR(CDCl3)δ(ppm)1.97-2.02(bs，1H，OH)；3.95(s，3H，OCH3)；3.97(s，3H，OCH3)；5.16(s，2H，HOCH2)；7.05(dd，1H，J＝11和3Hz，H6)；7.13(d，1H，J＝11Hz，H3)；7.39(d，1H，J＝3Hz，H8)；7.71(d，1H，J＝11Hz，H4)，7.76(d，1H，J＝11Hz，H5).
5產率＝94％1H NMR(CDCl3)δ(ppm)3.97(s，3H，OCH3)；3.99(s，3H，OCH3)；5，16(s，2H，ClCH2)；7.05(dd，1H，J＝9和3Hz，H6)；7.11(d，1H，J＝9Hz，H3)；7.28(d，1H，J＝3Hz，H8)；7.70(d，1H，J＝9Hz，H4)；7.77(d，1H，J＝9Hz，H5)階段B2-〔(2，7-二甲氧基-1-萘基)甲基〕-2-乙醯胺基丙二酸二乙酯步驟將乙醯胺基丙二酸二乙酯(21毫摩爾，4.5克)溶於預先蒸餾的無水DMF。於0℃和氬氣中添加NaH(21毫摩爾，0.5克60％油懸浮液)。隨後滴加處於16cm3無水DMF中的上一階段製得的氯化物(17毫摩爾，4.08克)溶液。在溶劑的回流溫度下保持20小時，蒸除DMF，將殘餘物溶於CH2Cl2並且水洗數次，MgSO4乾燥有機相併且減壓蒸發。用乙醚洗滌所得到的產物並且過濾。分離階段B的純衍生物。產率＝55％TLC(矽膠)Rf＝0.79(MeOH∶CH2Cl22∶98)1H NMR(CDCl3)δ(ppm)1.29(t，6H J＝7Hz，2×CH2CH3)；1.65(s，3H，COCH3)；3.82(s，3H，OCH3)；3.94(s，3H，OCH3)；4.07(s，2H，CH2)；4.17-4.38(m，4H，2×CH2CH3)；6.27(s，1H，NH)；6.96(dd，1H，J＝9和2.3Hz，H6)；7.04(d，1H，J＝9Hz，H3)；7.27(d，1H，J＝2.3Hz，H8)；7.63(d，1H，J＝9Hz，H4)；7.69(d，1H，J＝9Hz，H5).階段C2-乙醯胺基-3-(2，7-二甲氧基-1-萘基)丙酸步驟將上一階段獲得的化合物(10毫摩爾，4.01克)溶於30cm3乙醇，加入2NNaOH(15cm3)。在溶劑的回流溫度下保持3小時，在室溫下保持過夜。用乙醚萃取一次，用KHSO4(1N)溶液酸化水相至pH＝1。用乙酸乙酯萃取所形成的沉澱。水洗有機相，MgSO4乾燥，減壓蒸發。分離得到呈白粉狀純的預期化合物。產率＝76％1H NMR(CD3OD)δ(ppm)1.83(s，3H，COCH3)；3.40-3.67(m，2H，CH2)；3.9(s，6H，2×OCH3)；4.63-4.71(t，1H，CH)；6.78-6.84(dd，1H，J＝9Hz，Har)；7.13(d，1H，Har)；7.32(d，1H，Har)；7.63(d，1H，Har)；7.68(d，1H，Har).製備342-丙醯胺基-3-(2，7-二甲氧基-1-萘基)丙酸製備352-環丙基羧基醯胺基-3-(2，7-二甲氧基-1-萘基)丙酸製備36N-乙基-N-(4-甲基-2，3-二氫-1H-苯嵌萘-2-基)胺(J.Chem.Soc.1971，(9)，p1607-1609)製備37N-甲基-N-(2，3-二氫-1H-苯嵌萘-2-基)按(Chim，Ther.1971 6(3)，p.196-202)製備38(5-甲氧基-2，3-二氫-1H-苯嵌萘-2-基)胺(Te-trahedron Lett.1988，29(16)p.1883-1886)製備3910-甲氧基-2-氨基-1，2，3，4-四氫菲階段A2-甲氧基-3-萘甲酸甲酯 將2-羥基-3-萘甲酸(18.8克，100毫摩爾)、硫酸二甲酯(1當量)和無水K2CO3(4.8當量)和500cm3無水丙酮保持回流6小時。25cm3水被加入被冷卻的混合物中，室溫下攪拌2小時。過濾後，加入乙醚，用MgSO4乾燥溶液。蒸除溶劑，得到的化合物藉助閃式色譜用矽膠(洗提液乙醚/石油醚)提純。油狀物。產率96％1H NMR(200MHz，CDCl3)δ8.2(s，1H)，7.6-7.65(2d，J＝8.1Hz，2H)，7.2-7.35(2td，J＝8.1，6.9and1.1Hz，2H)，7.05(s，1H)；3.85-3.9(2s，6H)；13C NMR(200MHz，CDCl3)；δ166.4，155.4，135.8，132.5，128.4，128.1，127.2，126.2，124.6，121.4，106.5，55.6，51.9.階段B(2-甲氧基萘-3-基)甲醇將上一階段製得的化合物(10.8克，50毫摩爾)的溶液緩慢地加至LiAlH4(28.9毫摩爾)於50cm3無水THF中的被攪拌懸浮液中，用冰浴將其冷卻至0℃。使其溫度回升至室溫，在攪拌下保持回流18小時。向被冷卻的混合物中滴加水(1cm3)、15％NaOH溶液(1cm3)和水(3cm3)，直至不再觀察到有氣體產生為止。在MgSO4上過濾溶液，真空脫除溶劑。藉助閃式色譜(洗脫液2％甲醇/CH2Cl2)提純殘餘物。產率85.3％m.p.＝70.5℃1H NMR(200MHz，CDCl3)δ7.55(m，3H)，7.1-7.3(m，2H)，6.9(s，1H)，4.6(s，2H)；3.7(s，3H)；2.8(s，1H)13C NMR(200MHz，CDCl3)；δ155.7，133.9，130.5，128.6，127.6，127.1，126.3，126.1，123.8，104.9，61.9，55.1.階段C2-甲氧基-3-氟甲基萘在冰浴中將亞硫醯氯(1.5當量)與吡啶(1當量)於無水甲苯(360cm3)中的溶液冷卻至0℃。在劇烈攪拌下緩慢加入上一階段獲得的化合物。
室溫下攪拌過夜，傾入冰中。攪拌1小時。
分離有機相，水洗2次，隨後用飽和NaHCO3水溶液和鹽水洗滌。MgSO4乾燥後，蒸除溶劑，得到預期化合物。產率98.3％，淺黃色粉末。
m.p.＝134℃1H NMR(200MHz，CDCl3)δ7.7(m，2H)，7.6(m，2H)，7.25-7.35(m，2H)，7.0(s，1H)；4.7(s，2H)；3.8(s，3H)13CNMR(200MHz，CDCl3)；δ155.2，134.4，129.7，128.1，127.5，127.1，126.6，126.2，123.8，105.3，55.3，41.9階段D(2-甲氧基-3-甲基萘基)琥珀酸將鈉(265毫摩爾)分批加入乙醯基琥珀酸二乙酯(278毫摩爾)於200cm3無水甲苯中的溶液並且將其加熱至80℃。緩慢加入上一階段得到的化合物(316毫摩爾)，回流下保持18小時。用乙酸酸化被冷卻的溶液直至pH＝7，蒸發。
加水，用乙醚萃取。合併有機相，用MgSO4乾燥。脫除溶劑，得到的殘餘物通過在1400cm32NNaOH中沸騰18小時被水解。用乙醚洗滌被冷卻的鹼性溶液，用濃HCl酸化以便得到呈油狀的標題化合物，用乙酸乙酯萃取。MgSO4乾燥有機物，蒸除溶劑。產物自丙酮/甲苯中重結晶。產率16％m.p.＝159℃1H NMR(200MHz，CD3OD)δ7.75-7.8(m，2H)，7.6(s，1H)，7.3-7.5(m，2H)；7.3(s，1H)，4.0(s，3H)，3.2-3.4(m，2H)，3.0(m，1H)，2.4-2.75(m，2H)；13C NMR(200 MHz，CD3OD)；δ178.6，175.9，157.8，135.6，130.9，130.2，129.9，128.3，127.6，127.1，34.2，124.8，106.3，55.9，42.9，36.4.階段E10-甲氧基-2-羧基-1，2，3，4-四氫菲-4-酮通過與乙酐(80克)回流2小時將上一階段獲得的化合物(33.6毫摩爾)轉化為酐。真空脫除溶劑，得到無需進一步提純便可以使用的棕色油狀物。
如此得到的酐(25.5毫摩爾)被溶於60cm3硝基苯並且被緩慢地加入由AlCl3(75.5毫摩爾)與0℃的60cm3硝基苯形成的溶液。攪拌5分鐘，加入冰與40cm3濃鹽酸的溶液。靜置過夜，通過蒸汽夾帶脫除硝基苯。用乙酸乙酯萃取冷卻後的溶液，用MgSO4乾燥有機相。蒸除溶劑。藉助閃式色譜用矽膠純化標題產物(洗脫液5％甲醇/CH2Cl2)。產率58％m.p.＝196℃1H NMR(200MHz，CD3OD)δ9.1(m，1H)，7.6(m，1H)，7.35(m，2H)；7.2(s，1H)，3.8(s，3H)，2.8-3.4(m，5H)，13C NMR(200MHz，CD3OD)；δ2006，177.0，155.7，138.8，135.2，129.4，128.9，128.4，127.7，127.5，127.2，112.7，56.4，43.4，40.2，27.7.階段F10-甲氧基-2-羧基-1，2，3，4-四氫菲在大氣壓力下採用活化Pd/活性炭作為催化劑用H2還原上一階段得到的化合物(11.1毫摩爾)。在70℃下於AcOH中藉助10％(重)10％Pd/c進行反應過夜。產率83％m.p.＝235℃1H NMR(200MHz，CDCl3)δ7.8(dd，J＝7.3，2.2Hz，1H)，7.6(dd，J＝7，2.2Hz，1H)，7.3(m，2H)6.9(s，1H)，3.8(s，3H)，2.5-3.3(m，5H)，2.25(m，1H)，1.8(m，1H)；13C NMR(200MHzCDCl3)；δ178.4，155.6.132.8，132.0，127.4，126.9，125.3，125.2，123.3，122.5，102.5，54.9，39.0，26.2，25.2，25.1階段G10-甲氧基-2-氨基-1-2，3，4-四氫菲由上一階段得到的化合物(7.5毫摩爾)、二苯基膦醯基疊氮(1當量)、三乙胺(1.1當量)和35cm3叔丁醇組成的溶液保持回流18小時。蒸發，加入220cm3甲苯，依次用5％檸檬酸溶液(20cm3)、水(20cm3)、飽和NaHCO3水溶液(40cm3)和鹽水(20cm3)洗滌。真空脫除溶劑，得到無需進一步提純便可以使用的相應的氨基甲酸酯衍生物。
向氨基甲酸酯(1.1毫摩爾)於10cm3乙酸乙酯中的溶液添加10cm3鹽酸的乙酸乙酯於無水乙酸乙酯中的溶液。攪拌3小時後，蒸發得到標題化合物，通過將其溶於乙醇並且自乙醚中沉澱進行提純，濾除沉澱並乾燥，得到呈鹽酸鹽形式的標題化合物。產率77％m.p.＝272℃(鹽酸鹽)1H NMR(200MHz，CD3OD)δ7.6(d，J＝7.3Hz，1H)，7.5(J＝8.7Hz，1H)，7.2-7.1(m，2H)，6.9(s，1H)， 3.7(s，3H)，3.3(m，1H)3.2-3.0(m，2H)3.0-2.8(m，1H)，2.5(m，1H)，2.15(m，1H)，1.8-1.7(m，1H)；13C NMR(200MHz，CD3OD)；δ156.5，134.7，132.3，128.5，128.2，126.8，124.8，123.6，123.5，104.4，55.7，48.9，29.3，27.7，25.0.製備4010-甲氧基-3-氨基-1，2，3，4-四氫菲按照製備39操作，不同的是以被適宜地取代的萘甲酸為原料。製備419-甲氧基-2-氨基-1，2，3，4-四氫蒽按照製備39操作，不同的是以1-羥基-2-萘甲酸為原料。 階段A1-甲氧基萘甲酸甲酯產率95％，油。階段B1-甲氧基-2-羥甲基萘產率84.3％，m.p.68℃階段C1-甲氧基-2-氯甲基萘產率98％，m.p.134℃階段D(1-甲氧基-2-甲基萘基)琥珀酸產率17％，m.p.161℃階段E10-甲氧基-3-羧基-1，2，3，4-四氫蒽-1-酮，產率46.33％，m.p.202℃階段F9-甲氧基-2-羧基-1，2，3，4-四氫蒽，NB在HCl存在下於甲醇中進行還原。過濾後，通過與2NNaOH一起沸騰30分鐘將該油水解，用濃HCl酸化至pH＝1，得到標題產物。產率61％，m.p，192℃。階段G9-甲氧基-2-氨基-1，2，3，4-四氫蒽，產率45％，m.p.285℃(鹽酸鹽)實施例1N-(2，3-二氫-1H-苯嵌萘-2-基)乙醯胺 階段A2-甲基-4-〔(萘-1-基)甲基〕惡唑啉-5-酮 A步驟將製備1獲得的化合物(28.76毫摩爾，7.4克)溶於10當量Ac2O(287.6毫摩爾，27.18cm3)。保持回流40分鐘，蒸發乙酸至幹。藉助球式烘箱蒸餾提純殘餘物以便得到對應於標題化合物的黃色油狀物。
產率89％TLC(矽膠)Rf＝0.85(MeOH∶CH2Cl22∶98)b.p.＝180-190℃/5mmHg1H NMR(CDCl3)δ(ppm)1.42(s，3H，CH3)；3.32-3.45(q，1H，AB，CHCH2ABX體系)；3.72-3.85(q，1H，AB，CHCH2ABX體系)；3.9-4.12(m，1H，CH)；7.4-7.58(m，5H，Har)；7.72-7.9(m，2H，Har)；8.1(d，1H，Har)階段BN-(1-氧代-2，3-二氫-1H-苯嵌萘-2-基)乙醯胺 B步驟向AlCl3(45.75毫摩爾，6.1克，3當量)於75cm3Cl2CHCHCl2中的溶液滴加上一階段得到的化合物(15.25毫摩爾，3.65克)於150cm3同種溶劑中的溶液。60℃下保持2小時並且使其冷卻至室溫。傾入冰(25克)/濃HCl(1.5cm3)混合物並且攪拌1小時。用氯仿萃取水相兩次，用MgSO4乾燥合併的有機相，減壓蒸發。矽膠柱色譜提純(粒徑60-200微米)，洗膠液CH2Cl2，隨後CH2Cl2∶MeOH98∶2，V/V。分離得到標題化合物。產率54％TLC(矽膠)Rf＝0.68(MeOH∶CH2Cl2，5∶95)m.p.＝185-186℃(CH2Cl2/石油醚)1H NMR(CDCl3)δ(ppm)2.14(s，3H，COCH3)；3.09-3.23(q，1H，JAX＝13Hz，JAB＝-15Hz，AB，CHCH2ABX體系)；4.02-4.13(q，1H，JBX＝5.5Hz，JAB＝15Hz，AB，CHCH2ABX體系)；4.99-5.05(m，1H，CH)；6.48(bs，1H，NH)；7.5-7.65(m，3H，Har)；7.80-7.84(m，1H，Har)，8.1-8.17(d和，2H，Har).13C NMR(CDCl3)δ(ppm)23.24(COCH3)；35.19(CH2)；55.47(CHNH)；125.52(Car)；126.49(Car)；126.62(Car)；128.96(Car)；131.04(Car)；133(Car)；134.54(Car)；170.29(COCH3)；195(CO)元素分析；分子式C15H13NO2，M＝239.25計算值C75.29％H5.47％N5.85％實測值C75.03％H5.73％N5.79％階段CN-(2，3-二氫-1H-苯嵌萘-2-基)乙醯胺步驟將上一階段得到的酮(2.08毫摩爾，0.5克)溶於35cm3乙酸，用氬氣吹掃數次後，加入10％Pd/C(0.25)，提供H2氣氛圍。室溫下攪拌5小時，在硅藻土上濾除鈀。乙酸蒸發至幹。用矽膠柱色譜(粒徑60～200微米)提純殘餘物，洗脫液CH2Cl2∶MeOH98∶2V/V。分離得到標題化合物和N-(1-羥基-2，3-二氫-1H-苯嵌萘-2-基)乙醯胺。-N-(2，3-二氫-1H-苯嵌萘-2-基)乙醯胺產率30％(同樣條件下反應21小時後的產率為76％)TLC(矽膠)Rf＝0.73(MeOH∶CH2Cl25∶95)m.p.＝180-181℃(CH2Cl2/石油醚)1H NMR(CDCl3)δ(ppm)1.86(s，3H，COCH3)；3.06-3.16(q，1H，JAX＝6Hz，JAB＝-16Hz，AB，CHCH2ABX體系)；3.32-3.42(q，1H，JBX＝3.5Hz，JAB＝-15.9Hz，AB，CHCH2ABX體系)；4.63-4.73(m，1H，CH)；5.6(bs，1H，NH)；7.24(d，2H，J＝7Hz，Har)；7.41(t，2H，J＝7Hz，Har)；7.72(d，2H，J＝8.3Hz，Har)13C NMR(CDCl3)δ(ppm)23.28(COCH3)；36.31(2 CH2)；43.95(CHNH)；125.27(Car)；125.68(Car)；126.34(Car)；132.41(Car)；169.68(COCH3)元素分析分子式C15H15NO，M＝225.27計算值C79.9％ H6.71％N6.21％實測值C78.54％H6.85％N6.12％N-(1-羥基-2，3-二氫-1H-苯嵌萘-2-基)乙醯胺產率55％TLC(矽膠)Rf＝0.43(MeOH∶CH2Cl25∶95)m.p.＝205-206℃實施例2N-(4-甲氧基-2，3-二氫-1H-苯嵌萘-2-基)乙醯胺 階段A2-甲基-4-〔(2-甲氧基萘-1-基)甲基〕惡唑啉-5-酮步驟將製備3得到的化合物(11.11毫摩爾，4克)溶於14cm3乙酐，保持回流40分鐘。用活動泵將過量酐蒸乾以便分離出無需進一步提純便可以使用的標題化合物。1H NMR(CDCl3)δ(ppm)2.1(s，3H，CH3)；3.55-3.60(m，2H，AB，CHCH2ABX體系)；3.88(s，3H，OCH3)；4.42-4.51(q，1H，CH)；7.18-7.30(m，2H，Har)；7.42(t，1H，Har)；7.72(2d，2H，Har)；7.83(d，1H，Har)階段BN-(4-甲氧基-1-氧代-2，3-二氫-1H-苯嵌萘-2-基)乙醯胺步驟將50cm3Cl2CHCHCl2與氯化鋁(42.35毫摩爾，6克)在惰性氣氛中導入三頸燒瓶中，隨後滴加上一階段得到的被溶於90cm3同一溶劑中的化合物。60℃下保持2小時，隨後被傾入水(17克)/濃HCl(1.1cm3)混合物並且攪拌1小時。回收有機相，用CH2Cl2萃取水相數次。MgSO4乾燥合併的有機相併且蒸發。藉助矽膠柱(粒徑60-200微米)色譜提純標題化合物；洗脫劑石油醚∶CH2Cl260∶30，CH2Cl2，隨後CH2Cl2∶MeOH 99∶1V/V。總產率25％TLC(矽膠)Rf＝0.8(CH2Cl2∶MeOH 95∶5)1H NMR(CDCl3)δ(ppm)2.07(s，3H，COCH3)；2.61-2.76(q，1H，JAX＝13.2Hz，JAB＝16Hz，AB，CHCH2ABX體系)；3.9(s，3H，OCH3)；4.2-4.32(q，1H，JBX＝7 Hz， JAB＝16Hz，AB，CHCH2ABX體系)；4.84-4.97(m，1H CH)；6.75(d，1H，NH)；7.25(d，1H，J＝9Hz，Har)；7.35(t，1H，J＝8Hz，Har)；7.75(2d，2H，J＝9Hz，Har)；8.02(d，1H，J＝7Hz，Har)優選化將製備3的階段C中製備的乙醯胺基酸(5.22毫摩爾，1.5克)懸浮於無水CH2Cl2，於-10℃加入草醯氯(5.22毫摩爾，0.455cm3)，隨後加入3～4滴DMF。
產物被加溶，溶液變黃。在-10℃保持2小時。AlCl3(4當量，0.88毫摩爾，2.78克)被迅速加入。溶液呈深紅色。在-10℃下攪拌3小時30分鐘。傾入水/冰/濃HCl(0.5cm3)混合物並且劇烈攪拌。分離後，二次用水隨後用NaOH(1N)溶液洗滌有機相。用CH2Cl2洗滌水相數次，用MgSO4乾燥收集的有機相併且蒸發。將分離的橙色粉末溶於丙酮並且過濾(可以蒸發濾液，用最少量的丙酮與乙醚溶解以便獲得最佳產率)。無需任何其它提純步驟便可以使用標題產物。產率50％階段CN-(4-甲氧基-2，3-二氫-1H-苯嵌萘-2-基)乙醯胺步驟將上一階段得到的化合物(3.71毫摩爾，1克)溶於85cm3乙酸，同氬氣吹掃數次，加入10％Pd/C(0.74克)並且將反應介質置於H2氣氛中。室溫下保持攪拌28小時，用硅藻土濾除鈀。將乙酸蒸乾並且用矽膠柱(粒徑60～200微米)色譜提純殘餘物，洗脫劑CH2Cl2∶MeOH99∶1V/V。分離出呈白粉狀純標題化合物。產率76％TLC(矽膠)Rf＝0.74(CH2Cl2∶MeOH 95∶5)m.p.＝196-197℃1H NMR(CDCl3)δ(ppm)1.86(s，3H，COCH3)；3.01-3.34(m，4H，2AB，CHCH2ABX體系)；3.93(s，3H，OCH3)；4.62-4.71(m，1H，CH)；5.5(d，1H，NH)；7.19-7.3(m，3H，Har)；7.65(dd，2H，J＝7Hz，Har)；7.73(d，1H，J＝9Hz，Har).元素分析分子式C16H17NO2，M＝225.3計算值C75.26％H6.71％N5.48％實測值C75.14％H6.72％N5.53％實施例3N-(4-甲氧基-2，3-二氫-1H-苯嵌萘-2-基)丙醯胺 步驟在三乙胺(0.84毫摩爾，0.118cm3，1.5當量)和丙醯氯存在下將製備4中得到的化合物(0.56毫摩爾，0.120克)溶於5cm3CH2Cl2。室溫下保持攪拌40分鐘。兩次用水洗滌，用MgSO4乾燥有機相，蒸發。用矽膠柱(粒徑60～200微米)色譜提純殘餘物；(洗脫劑CH2Cl2，隨後CH2Cl2∶MeOH 95∶5V/V)得到純標題化合物。產率66％TLC(矽膠)Rf＝0.81(MeOH∶CH2Cl25∶95)m.p.＝184-186℃(CH2Cl2/Et2O)1H NMR(CDCl3)δ(ppm)1.07(t，3H，J＝7.6，CH3CH2)；2.03(q，2H，J＝7.6Hz，CH2CH3)；3.03-3.35(m，4H，2AB，CHCH2ABX體系)；3.93(s，3H，OCH3)；4.65-4.68(m，1H，CH)；5.45(d，1H，NH)；7.18-7.29(m，3H，Har)；7.65(d，1H，J＝7.5Hz，Har)；7.73(d，1H，J＝9Hz Har)NMR13C(CDCl3)δ(ppm)9.79(CH3CH2)；29.66和29.74(CH2CH3和C1)36.12(C3)；43.28(C2)；56.16(OCH3)；112.91，117.24，123.44，125.72，126.26，127.28，128.44，130.2，131.52，153.78(Car)，177.22(CO)元素分析分子式C17H19NO2，M＝269.32計算值C75.8％ H7.11％N5.19％實測值C75.72％H7.06％N5.14％實施例4～19按照實施例1操作，不同的是從製備5～20開始。實施例4N-(2，3-二氫-1H-苯嵌萘-2-基)丙醯胺第二步驟向來自製備2的胺(0.7毫摩爾；140克)於7cm3無水CH2Cl2中的溶液在Et3N(1毫摩爾；0.16cm3)存在下於0℃添加丙醯氯(0.8毫摩爾，0.07cm3)。室溫下攪拌1小時。水洗二次。MgSO4乾燥有機相，蒸發。用乙醚洗滌殘餘物，濾除沉澱，得到70毫克純預期產物。產率39％TLC(矽膠)Rf＝0.72(MeOH∶CH2Cl25∶95)m.p.＝148℃1H NMR(CDCl3)δ(ppm)1.06(t，3H，CH2CH3)；2.06(q，2H，CH2CH3)；3.05-3.16(dd，2H，JAX＝6Hz，JAB＝-16Hz，AB，ABX體系)；3.33-3.42(dd，2H，J＝8Hz，H4et H9)；7.39(t，2H，J＝9Hz，H8和H5)；7.71(d，2H，J＝9Hz，H6和H7)元素分析分子式C16H17NOM＝239.41C％ H％ N％計算值80.29 7.16 5.85實測值72.17 6.88 5.53實施例5N-(2，3-二氫-1H-苯嵌萘-2-基)丁醯胺實施例6N-(2，3-二氫-1H-苯嵌萘-2-基)戊醯胺實施例7N-(2，3-二氫-1H-苯嵌萘-2-基)己醯胺實施例8N-(2，3-二氫-1H-苯嵌萘-2-基)庚醯胺實施例9N-(2，3-二氫-1H-苯嵌萘-2-基)-2-碘代乙醯胺實施例10N-(2，3-二氫-1H-苯嵌萘-2-基)-2-溴乙醯胺實施例11N-(2，3-二氫-1H-苯嵌萘-2-基)三氟乙醯胺實施例12N-(2，3-二氫-1H-苯嵌萘-2-基)異戊醯胺實施例13N-(2，3-二氫-1H-苯嵌萘-2-基)異丁醯胺實施例14N-(2，3-二氫-1H-苯嵌萘-2-基)環丙基羧基醯胺實施例15N-(2，3-二氫-1H-苯嵌萘-2-基)環丁基羧基醯胺 第二步驟向來自製備2的胺(2毫摩爾，350毫克)於7cm3無水CH2Cl2中的溶液在Et3N(0.4cm3，1.5當量)存在下在0℃添加環丁基甲醯氯(2毫摩爾，0.24cm3)。室溫下攪拌1小時。水洗二次。MgSO4乾燥有機物。蒸發。用矽膠柱(粒徑60～200微米)色譜提純殘餘物，洗脫液為CH2Cl2∶MeOH 99∶1。分離出預期的化合物，自CH2Cl2石油醚混合物中重結晶得到200毫克純預期醯胺。產率40％TLC(矽膠)Rf＝0.89(MeOH∶CH2Cl25∶95)m.p.＝173℃1H NMR(CDCl3)δ(ppm)1.79-2.25(m，6H，3×CH2)；2.77-2.86(m，1H，CH)；3.03-3.14(dd，2H，JAX＝6Hz，JAB＝-16Hz，AB，ABX體系)；3.33-3.42(dd，2H，JBX＝4Hz，JAB＝-1Hz，AB，ABX體系)，4.65-4.69(m，1H CH)；5.29-5.42(s，1H，NH)；7.24(d，2H，J＝7Hz，H4和H9)；7.4(t，2H，J＝9Hz，H5and H8)；7.71(d，2H，J＝9Hz，H6和H7).元素分析分子式C18H19NOM＝265.34C％ H％ N％計算值 81.47 7.22 5.28實測值 79.35 7.35 5.09實施例16N-(2，3-2氫-1H-苯嵌萘-2-基)環己基羧基醯胺實施例17N-(2，3-2氫-1H-苯嵌萘-2-基)環丙基羧基醯胺實施例18N-(2，3-2氫-1H-苯嵌萘-2-基)苄基羧基醯胺實施例19N-(2，3-2氫-1H-苯嵌萘-2-基)苯基羧基醯胺實施例20～25按照實施例3操作，不同的是使用適宜的醯基氯。實施例20N-(4-甲氧基-2，3-二氫-1H-苯嵌萘-2-基)異丁醯胺實施例21N-(4-甲氧基-2，3-二氫-1H-苯嵌萘-2-基)丁醯胺實施例22N-(4-甲氧基-2，3-二氫-1H-苯嵌萘-2-基)己醯胺實施例23N-(4-甲氧基-2，3-二氫-1H-苯嵌萘-2-基)三氟乙醯胺實施例24N-(4-甲氧基-2，3-二氫-1H-苯嵌萘-2-基)環丁基羧基醯胺實施例25N-(4-甲氧基-2，3-二氫-1H-苯嵌萘-2-基)環丙基羧基醯胺實施例26～36按照實施例3操作，不同的是用適宜的異氰酸酯或異硫氰酸酯代替丙醯氯實施例26N-(4-甲氧基-2，3-二氫-1H-苯嵌萘-2-基)-N′-甲脲實施例27N-(4-甲氧基-2，3-二氫-1H-苯嵌萘-2-基)-N′-乙脲實施例28N-(4-甲氧基-2，3-二氫-1H-苯嵌萘-2-基)-N′-丙脲實施例29N-(4-甲氧基-2，3-二氫-1H-苯嵌萘-2-基)-N′-丁脲實施例30N-(4-甲氧基-2，3-二氫-1H-苯嵌萘-2-基)-N′-己脲實施例31N-(4-甲氧基-2，3-二氫-1H-苯嵌萘-2-基)-N′-環丙脲實施例32N-(4-甲氧基-2，3-二氫-1H-苯嵌萘-2-基)-N′-環丁脲實施例33N-(4-甲氧基-2，3-二氫-1H-苯嵌萘-2-基)-N′-環己脲實施例34N-(4-甲氧基-2，3-二氫-1H-苯嵌萘-2-基)-N′-甲硫脲實施例35N-(4-甲氧基-2，3-二氫-1H-苯嵌萘-2-基)-N′-丙硫脲實施例36N-(4-甲氧基-2，3-二氫-1H-苯嵌萘-2-基)-N′-環丙硫脲實施例37N-(2，3-二氫-1H-苯嵌萘-2-基)丙醯胺(第二種方法)按照實施例3操作，不同的是由製備2開始。實施例38～46按照實施例3操作，不同的是由製備36～38開始並且採用適宜的醯基氯。實施例38N-乙基-N-(4-甲基-2，3-二氫-1H-苯嵌萘-2-基)乙醯胺實施例39N-乙基-N-(4-甲基-2，3-二氫-1H-苯嵌萘-2-基)丙醯胺實施例40N-乙基-N-(4-甲基-2，3-二氫-1H-苯嵌萘-2-基)環丙基羧基醯胺實施例41N-甲基-N-(2，3-二氫-1H-苯嵌萘-2-基)乙醯胺實施例42N-甲基-N-(2，3-二氫-1H-苯嵌萘-2-基)丙醯胺實施例43N-甲基-N-(2，3-二氫-1H-苯嵌萘-2-基)環丙基羧基醯胺實施例44N-(5-甲氧基-2，3-二氫-1H-苯嵌萘-2-基)乙醯胺實施例45N-(5-甲氧基-2，3-二氫-1H-苯嵌萘-2-基)丙醯胺實施例46N-(5-甲氧基-2，3-二氫-1H-苯嵌萘-2-基)環丙基羧基醯胺實施例47N-(4，9-二甲氧基-2，3-二氫-1H-苯嵌萘-2-基)乙醯胺 階段AN-(1-氧代-4，9-二甲氧基-2，3-二氫-1H-苯嵌萘-2-基)乙醯胺由製備33得到的化合物(5毫摩爾，1.65克)被溶於10cm3乙酐，在溶劑的回流溫度下保持40分鐘。藉助活動泵使過量酐蒸發至幹，以便分離出無需進一步提純便可以使用的2-甲基-4-〔(2，7-二甲氧基萘-1-基)甲基〕惡唑啉-5-酮。將30cm3無水CH2Cl2和AlCl3(18毫摩爾，2.37克)導入被置於惰性氣氛中的三頸燒瓶，隨後滴加被溶於40cm3相同溶劑中的2-甲基-4-〔(2，7-二甲氧基萘-1-基)甲基〕惡唑啉-5-酮(6毫摩爾，1.78克)。60℃下保持2小時，冷卻後，傾入冰/濃HCl混合物並且攪拌1小時。回收有機相，用CH2Cl2萃取水相數次。用MgSO4乾燥合併的有機相，蒸發。用矽膠柱(粒徑60～200微米)色譜提純殘餘物；洗脫劑CH2Cl2，隨後用CH2Cl2∶MeOH 99∶1V/V。得到N-(1-氧代-4，9-二甲氧基-2，3-二氫-1H-苯嵌萘-2-基)乙醯胺(α)和N-(1-氧代-9-羥基-4-甲氧基-2，3-二氫-1H-苯嵌萘-2-基)乙醯胺(β)。α產率10％m.p.＞260℃1H NMR(CDCl3)δ(ppm)2.11(s，3H，COCH3)；2.59-2.74(m，1H，AB，CHCH2ABX體系)；3.94(s，3H，OCH3)；4.04(s，3H，OCH3)；4.19-4.30(dd，1H，JBX＝7Hz，JAB＝16Hz，AB，CHCH2ABX體系)；4.88(m，1H，CH)；6.97(bs，1H，NH)；7.12-7.18(2d，2H，J＝9Hz，Har)；7.71(d 1H，J＝9Hz，Har)；7.96(d，1H，J＝9Hz，Har)β產率12％m.p.＞260℃1H NMR(CDCl3)δ(ppm)2.15(s，3H，COCH3)；2.67-2.74(dd，1H，AB，CHCH2ABX體系)；3.94(s，3H，OCH3)；4.17-4.22(dd，1H，JBX＝8Hz，JAB＝16Hz，AB，CHCH2ABX體系)；4.94-4.97(m，1H，CH)；6.52(bs，1H，NH)；6.97(d，1H，J＝9Hz，H8)；7.12(d1H，J＝9Hz，H5)；7.67(d，1H，J＝9Hz，H7)；7.90(d，1H，J＝9Hz，H6)；12.35(s，1H，OH).階段BN-(4，9-二甲氧基-2，3-二氫-1H-苯嵌萘-2-基)乙醯胺步驟N-(1-氧代-4，9-二甲氧基-2，3-二氫-1H-苯嵌萘-2-基)乙醯胺(於上一階段中獲得，0.6毫摩爾，0.17克)被溶於25cm3乙酸，經氬氣吹掃數次後，加入10％Pd/C(85毫克)並且將反應介質置於H2氣氛中。室溫下攪拌28小時。在硅藻土上濾除鈀。將乙酸蒸乾並且用矽膠柱(粒徑60-200um)色譜提純殘餘物，洗脫劑為CH2Cl2∶MeOH 99∶1V/V，得到預期產物。產率43％TLC(矽膠)Rf＝0.35(CH2Cl2∶MeOH 95∶5)m.p.＝254℃1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)1.83(s，3H，COCH3)；2.53-2.60(dd，2H，JAX＝10Hz，JAB＝16Hz，AB，CHCH2ABX體系)；3.23-3.28(dd，2H，JBX＝4Hz，JAB＝16Hz，AB，CHCH2ABX體系)；3.86(s，6H，2×OCH3)；3.89-3.95(m，1H，CH)；7.22(d，1H，J＝9Hz，H5和H8)；7.71(d，2H，J＝9Hz，H6和H7)；7.99(d，1H，NH)13C NMR(DMSO-d6)δ(ppm)22.77(COCH3)；29.02(2CH2)；43.64(CHNH)；55.58(2OCH3)；111.12(Car)；116.74(Car)；123.7(Car)；127.05(Car)；130.7(Car)；153.07(Car)；168.83(COCH3)元素分析分子式C17H19NO3M＝255.3C％ H％ N％計算值 71.55 6.71 4.91實測值 70.59 6.79 4.80實施例48與49按照實施例47操作，不同的是採用適宜的醯化劑。實施例48N-(4，9-二甲氧基-2，3-二氫-1H-苯嵌萘-2-基)丙醯胺實施例49N-(4，9-二甲氧基-2，3-二氫-1H-苯嵌萘-2-基)環丙基羧基醯胺實施例50～61按照實施例1操作，不同的是從製備21～32開始。實施例50N-(1，3，4，5-四氫苯並〔cd〕吲哚-4-基)乙醯胺 50實施例51N-(1，3，4，5-四氫-6-甲氧基苯並〔cd〕吲哚-4-基)乙醯胺實施例52N-(1，3，4，5-四氫-6-溴苯並〔cd〕吲哚-4-基)乙醯胺實施例53N-(1，3，4，5-四氫-6-乙基苯並〔cd〕吲哚-4-基)乙醯胺實施例54N-(3，4，5-三氫苯並〔cd〕苯並呋喃-4-基)乙醯胺 54實施例55N-(3，4，5-三氫-6-甲氧基苯並〔cd〕苯並呋喃-4-基)乙醯胺實施例56N-(3，4，5-三氫-6-溴苯並〔cd〕苯並呋喃-4-基)乙醯胺實施例57N-(3，4，5-三氫-6-乙基苯並〔cd〕苯並呋喃-4-基)乙醯胺實施例58N-(3，4，5-三氫苯並〔cd〕苯並苯硫-4-基)乙醯胺 58實施例59N-(3，4，5-三氫-6-甲氧基苯並〔cd〕苯並苯硫-4-基)乙醯胺實施例60N-(3，4，5-三氫-6-溴苯並〔cd〕苯並苯硫-4-基)乙醯胺實施例61N-(3，4，5-三氫-6-乙基苯並〔cd〕苯並苯硫-4-基)乙醯胺實施例62N-(4-甲氧基-9-羥基-2，3-二氫-1H-苯嵌萘-2-基)乙醯胺步驟以實施例47中階段A獲得的0.7毫摩爾(200毫克)N-(1-氧代-9-羥基-4-甲氧基-2，3-二氫-1H-苯嵌萘-2-基)乙醯胺和100毫克10％Pd/C(於12cm3乙酸中)為原料，在與實施例47中階段B相同的條件下得到標題化合物，由CH2Cl2中結晶提純。產率37％TLC(矽膠)Rf＝0.18(CH2Cl2∶MeOH 95∶5)m.p.＞254℃1H NMR(CD3COCD3)δ(ppm)1.86(s，3H，COCH3)；2.67-2.79(dd，2H，AB，CHCH2ABX體系)；2.99(bs，1H，OH)；3.33-3.41(dd，2H，AB，CHCH2ABX體系)；3.89(s，3H，OCH3)；4.18-4.32(m，1H，CH)；7.01(d，1H，J＝9 Hz，H8)；7.12(d，1H，J＝9Hz，H5)；7.25(bs，1H，NH)；7.50(d，1H，J＝9Hz，H7)；7.62(d，1H，J＝9Hz，H6).13C NMR(DMSO-d6)δ(ppm)22.79(COCH3)；29.16(2 CH2)；43.67(CHNH)；55.90(OCH3)；109.94(Car)；111.12(Car)；113.78(Car)；116.55(Car)；123.0(Car)；126.47(Car)；126.58(Car)；130.1(Car)；131.07(Car)；151.29(Car)；152.96(Car)；168.74(COCH3).實施例6310-甲氧基-2-乙醯胺基-1，2，3，4-四氫菲 於三乙胺存在下(1.2當量)將製備39中得到的化合物(0.11g，0.5毫摩爾)溶於CH2Cl2。於0℃加入乙醯氯，室溫下攪拌1小時。用矽膠柱色譜(洗脫劑5％MeOH∶CH2Cl2)提純預期的化合物。產率56％1H NMR(200MHz，CDCl3)δ7.81(d，1H)，7.64(d，1H)，7.38-7.26(m，2H)，6.9(s，1H)，5.34(d，1H)，4.33-4.2(m，1H)，3.83(s，3H)，3.1-3.04(m，2H)，2.67-2.44(m，2H)，2.11-2.01(m，1H)，1.99-1.7(m，1H)，1.90(s，3H)，1.83-1.69(m，1H)實施例64～67按照實施例63操作，不同的是使用適宜的醯化試劑實施例6410-甲氧基-2-丙醯胺基-1，2，3，4-四氫菲實施例6510-甲氧基-2-三氟乙醯胺基-1，2，3，4-四氫菲實施例6610-甲氧基-2-環丙基羧基醯胺基-1，2，3，4-四氫菲實施例6710-甲氧基-2-環丁基羧基醯胺基-1，2，3，4-四氫菲實施例6810-甲氧基-3-乙醯胺基-1，2，3，4-四氫菲按照實施例3操作，不同的是由製備40開始。實施例699-甲氧基-2-乙醯胺基-1，2，3，4-四氫蒽 按照實施例63操作，不同的是由製備41開始。實施例70～73按照實施例69操作，不同的是採用適宜的醯化劑。實施例709-甲氧基-2-丙醯胺基-1，2，3，4-四氫蒽實施例719-甲氧基-2-三氟基醯胺基-1，2，3，4-四氫蒽實施例729-甲氧基-2-環丙基羧基醯胺基-1，2，3，4-四氫蒽實施例739-甲氧基-2-環丁基羧基醯胺基-1，2，3，4-四氫蒽實施例74N-(1-甲氧基-2，3-二氫-1H-苯嵌萘-2-基)乙醯胺 將實施例1中階段C獲得的N-(1-羥基-2，3-二氫-1H-苯嵌萘-2-基)乙醯胺(1毫摩爾，290毫克)溶於10cm3無水DMF。惰性氣氛下依次加入NaH(1毫摩爾，0.05克60％油懸溶液)和甲基碘(0.09cm3，1.2當量)。環境溫度下攪拌4小時30分鐘，蒸除溶劑。將殘餘物溶於CH2Cl2，過濾溶液。蒸發濾液，用矽膠柱(粒徑60～200微米)色譜提純，洗脫劑CH2Cl2∶MeOH 99∶1V/V。分離得到標題化合物。無定形產物，非對映體混合物。
TLC(矽膠)∶Rf∶0.64(MeOH∶CH2Cl25∶95)1H NMR(CDCl3)δ(ppm)1.78(s，3H，COCH3)；2.93-3.03(m，1H，AB，CHCH2ABX體系)；3.42(s，3H，OCH3)；3.66-3.77(m，1H，AB，CHCH2ABX體系)；4.48(d，1H，CHOMe)；4.78-4.90(m，1H，CH)；5.18(s，1H，NH)；7.32-7.55(m，4H，Har)；7.79(d，1H，Har)；7.88(d，1H，Har)藥理研究實施例A急性毒性的研究對8隻小鼠(26±2克)分組口服給藥後，評估急性毒性。治療後的第一天定期觀察一整天，此後二周內每天觀察一次。評估導致動物半數死亡的LD50。
對於大多數被研究的化合物而言，測試產物的LD50大於1000mg/kg，表明本發明化合物的毒性低。實施例B對降黑素受體的結合力的研究B1)在綿羊垂體結節部細胞上進行的研究按照標準技術對本發明化合物對降黑素受體的結合力在綿羊垂體結節部細胞上進行研究。在哺乳動物中，腺垂體的垂體結節部的特徵在於高密度的降黑素受體(Journal of Neuroendocrinologyl989，卷(1)P1～4)。步驟1)製備綿羊垂體結節部膜並且將其用作飽和實驗中的目標組織以便確定對於2-〔125I〕-碘代降黑素的結合能力與親合力。2)綿羊垂體結節部膜作為標靶組織與多種試驗化合物被用於相對於2-〔125I〕-碘代降黑素的比較結合實驗。
每一實驗均進行三次，對每一化合物均進行不同濃度的測試。
這些結果經統計處理後便可以確定試驗化合物的結合親和力。結果可以看出本發明化合物對於降黑素受體具備有力的親和性，這一親和性強於對於降黑素本身的親和性。B2)在雞(家養原雞)腦細胞膜上進行的研究所用的動物為12日齡的雞(家養原雞)。在它們到達之日的1300點至1700點之間被屠宰。迅速摘除雞腦並且於-200℃冷凍，隨後將其貯存於-80℃。按照Yuan和Pang所述的方法(Journal ofEndocrinology1991，128，P475～482)製備膜。在pH＝7.4的膜的緩衝溶液存在下於25℃將2-〔125I〕碘代降黑素培養60分鐘。此後，過濾(Whatman GF/C)膜懸浮液。採用BeckmanRLS6000液體閃爍計數器確定濾器上保留的放射性。所用的產物為-2-〔125I〕-碘代降黑素-降黑素-普通產物-試驗化合物。
在初次篩選中，在兩種濃度(10-7和10-5M)下測試分子。每一結果為n＝3獨立測量的平均值。對測試化合物的功效進行定量測定(IC50)。它們以10種不同濃度被使用。
與親和力數值對應的本發明優選化合物的IC50實測值表明試驗化合物具備強有力的結合力。
此外，由於本發明化合物對於綿羊垂體結節部模型(實施例B-1)呈拮抗藥而對黑素細胞集合模型(實施例B-2)呈促效藥，所以它們具有原始活性曲線。實施例B-1實驗步驟該研究在綿羊垂體結節部細胞培養物上進行，可以表徵試驗化合物對由毛喉素引發的cAMP的形成產生的活性(Morgan等人，J.Molecular Endocrinol.1989，3.pR5～R8)。
可以單獨地測試該化合物(1.10-5M)並且與降黑素(1.10-9M)對比以便檢測它們抑制由毛喉素(1.10-6M)引發的cAMP形成的能力，或者以與降黑素組合的方式完成上述測試過程，以便檢測拮抗活性。這些實驗均進行三次。從而確定兩個cAMP指數，其中之一對應於單獨存在的試驗化合物(cAMP〔D〕)，另一個對應於與降黑素組合的試驗化合物(cAMP〔D/M〕)。其計算方式如下cAMP[D]＝([F]-[F/D])/([F]-[F/M])cAMP[D/M]＝([F]-[F/D/M])/([F]-[F/M])式中〔F〕用1μM毛喉素刺激後的細胞cAMP數量。〔F/D〕在試驗化合物存在下(1或10nM)用1μM毛喉素刺激後的細胞cAMP數量。〔F/M〕在降黑素(1或10nM)存在下用1μM毛喉素刺激後的細胞cAMP數量。〔F/D/M〕在降黑素(1或10nM)與試驗化合物(1或10μM)存在下用1μM毛喉素刺激後的細胞cAMP數量。
作為純促效藥的化合物，其cAMP〔D〕與cAMP〔D/M〕等於1。實驗例B-2實驗步驟將20個有爪蟾蜍胚胎的神經嵴剖解並且以小聚體形式分散於合有培養介質(用10％胎牛血清稀釋的L-15)的陪替氐培養皿中。7天後，在陪替氐培養皿內可看到與許多其它細胞(例如神經細胞與肌肉細胞)有明顯區別的黑素細胞。
靜止狀態下，當添加降黑素時，黑素細胞被顏料顆粒均勻地填充，顏料顆粒凝結在核周圍。被顏料佔據的細胞表面的改性通過作為被加入的降黑素的濃度的函數的圖象定量說明。降黑素的EC50(50％有效濃度)約為10pM。測試該化合物模擬或消除由降黑素(10nM)引發的顏料凝結的能力。實施例C四盤試驗將本發明化合物通過食管向每組十隻小鼠的動物組給藥。於待研究產物給藥後30分鐘後，一次性施用樹膠糖漿。將動物放在其地面設有四個金屬盤的小室。每一次動物由一個盤轉移至另一盤，都接受一次中等程度充電(0.35mA)。每分鐘記錄通過次數。給藥後，本發明化合物明顯地提高了通過次數，這表明本發明衍生物具備抗焦慮活性。實施例D本發明化合物對大鼠運動活性的生理節奏的作用。
由於降黑素通過交替日/夜周期在生理、生物化學與行為生理節奏方面的作用，導致可以建立用於尋求降黑素激活配體的藥理模型。
在分子的功效試驗中，測定了許多參數，尤其是運動活性的生理節奏，它們可以作為內原生理鍾活性的可靠標記。
在此研究中，這類分子對特定實驗模型，即被置於暫時隔離(永久性黑暗)狀態的大鼠的功效得到估評。實驗步驟一月齡的Long EVans雄性大鼠在到達實驗室後每24小時經受12小時照射周期(12∶12LD)。
經過2～3周的適應期後，它們被置於裝配有與記錄系統連接的輪子的籠子，以便檢測運動活性的階段和監測晝夜(LD)或生理(DD)節奏。
一旦所記錄的節奏證明已經在12∶12LD照射周期中處於穩定狀態時，便將大鼠置於永久黑暗中(DD)。
2～3周以後，當建立起自由的非被動模式(反映內原生物鐘的節奏)之後，每日向大鼠施用試驗分子。
通過對形象化的活動節奏進行觀察-藉助照射節奏驅動的活動節奏，-在永久性黑暗中節奏的驅動模式消失，-藉助每天給藥上述分子驅動的節奏；瞬時或長期功效。
一種軟體程序可以-測量在自由、非驅動條件下與實驗期間活性的持續時間與強度，動物的節奏周期。-通過光譜分析表明有晝夜組分和非晝夜組分存在。結果很明顯，本發明的化合物通過降黑素激活系統對於晝夜節奏產生強有力的功效。實施例E本發明產物對於局部缺血的微循環的活性在縛扎普通髂骨動脈之後，對雄性大鼠(Sprague-Dawley)的睪提肌進行實驗。
將肌肉置於浸有與5/95％CO2/N2氣體混合物保持平衡的碳酸氫鹽緩衝液的透明室中。測定血紅細胞的速度與第一次或第二次衝洗睪提肌的小動脈直徑，計算小動脈血液流量。對於四類小靜脈獲得了同樣資料。
同時進行相同種類的測量-對正常浸漬的睪提肌，-對於縛扎的睪提肌，即於縛扎後，睪提肌局部缺血2，7，14和21天。
對兩組動物進行研究-未經治療的對照組，-口服給藥本發明產物0.1mg/kg/天的一組。
在與對照組對比之後，在血液細胞速率或正常衝洗的睪提肌中血管直徑方面未觀察到有任何區別。
另外，在局部缺血的睪提肌中，與對照組相比，經過治療的動物體內的小動脈平均直徑得到改進，血紅細胞速度通過21天治療被標準化。
事實上，在被治療的動物中，於縛扎7天後測定血紅細胞的速度與血流量，結果表明與於非局部缺血睪提肌中獲得的數值對比無明顯區別。這些結果是在對小動脈壓力未作任何變動的條件下得到的。
這些結果表明藉助本發明的化合物進行慢性治療，可以改善局部缺血部位的微循環和血液衝洗。
實施例F免疫響應的刺激將綿羊血紅細胞注入各組(每組6隻)小鼠體內。隨後皮下注射本發明的化合物，歷時6天。用空白對照劑處理對照組。小鼠被單獨放置4周。此後再次注射綿羊血紅細胞，但不注射本發明化合物，再次注射3天後估評免疫響應。經過本發明化合物處理的組的統計結果數值較高。
實施例G抑制排卵採用月經周期為4天的成年雌性大鼠。
每日進行陰道刮擦並且選用呈現至少二個連續四天周期的大鼠。
每一周期包括二天間情期，一天動情前期，另一天為動情期。
動情前期的下午，黃體化激素由垂體被釋放進入血液。該激素引發排卵，其表現形式是在動情日輸卵管中存在卵子。動情期中午口服給藥本發明化合物。被治療的與對照組的大鼠於動情期被屠宰，檢查其輸卵管，發現被治療大鼠的輸卵管中卵子數目明顯地較少。
實施例H抗心律不齊活性步驟(參照Lawson J.N等人，J.Pharmacol.Exper.Therap.1968，160，p22-31)在用氯仿麻醉之前向3隻小鼠組會陰內給藥試驗化合物30分鐘。隨後觀察15分鐘。未發現心律不齊與心跳速度高於200下/分鐘的現象。(對照組400～480下/分鐘)，這表明至少發揮了明顯的保護作用。
實施例I藥物組合物化合物1000片含有5毫克劑量N-(2，3-二氫-1H-苯嵌萘-2-基)乙醯胺N-(2，3-二氫-1H-苯嵌萘-2-基)乙醯胺5克小麥澱粉 20克玉米澱粉 20克乳糖 30克硬脂酸鎂 2克二氧化矽 1克羥丙基纖維素 2克
權利要求
1.式(I)的化合物、其對映體和非對映體及其與藥用可接受的鹼形成的加成鹽 (I)式中A與其所連接的基團形成選自(A1)～(A4)的三環基 (A1) (A2) 式中(A3) (A4)-R1，R2，R3，R4，R5，和R6各自獨立地代表氫或選自滷素、羥基、Ra和-O-Ra的基團；Ra代表選自烷基、被一個或多個滷素取代的烷基、鏈烯基、炔基、環烷基、環烷基烷基、芳基、被取代芳基、芳烷基和被取代芳烷基的基團；-X1代表選自硫、氧、-C(R5)＝C(R6)-、-C(R5)(R5′)-C(R6)(R6′)-，-C(R5)(R5′)-C(R6)＝、-C(R5)(R5′)-和N(R14)-的基團，其中R5與R6如上所述，R5′與R6′與R1，R2，R3，R4，R5，和R6定義相同，R14代表氫或選自烷基、芳基、芳烷基、被取代芳基與被取代芳烷基的基團，-鍵 表示該鍵可以是單鍵或雙鍵，-Y代表-C(R9)(R10)-。其中R9與R10各自分別代表氫、烷基或烷氧基，-n代表整數1～3；-R7代表氫，或者R7′，選自烷基、芳基、芳烷基、被取代芳基與被取代芳烷基，-R8代表·基團-CO-R11，其中R11代表基團R12，R12代表氫或選自烷基、被一個或多個滷素取代的烷基、鏈烯基、炔基、環烷基、環烷基烷基、芳基、被取代芳基、芳烷基或被取代芳烷基。或者R11代表基團-NH-R13，R13代表氫原子或選自烷基、被一個或多個滷素取代的烷基、鏈烯基、炔基、環烷基、環烷基烷基、芳基、被取代芳基、芳烷基和被取代芳烷基；·或基團-CS-R11其中R11如上所定義，條件是式(I)化合物不得代表N-(4-甲基-1H-2，3-二氫-苯嵌萘-2-基)乙醯胺，以及若X1代表-NH-或-N(CH3)-，則R1不得為氫或滷素，應當理解的是-術語「烷基「與」烷氧基」代表直鏈或支鏈C1-6基，-「鏈烯基」「與」炔基代表不飽和直鏈或支鏈C2-6基，-「環烷基」代表C3～8環基，-「芳基」代表萘基、苯基或吡啶基，-與「芳基」與「芳烷基」有關的「被取代」一詞表示這些基團被選自滷素、烷基、被一個或多個滷素取代的烷基、烷氧基與羥基取代。
2.按照權利要求1的化合物，其特徵在於它是N-(2，3-二氫-1H-苯嵌萘-2-基)乙醯胺。
3.按照權利要求1的化合物，其特徵在於它是N-(4-甲氧基-2，3-二氫-1H-苯嵌萘-2-基)乙醯胺。
4.按照權利要求1的化合物，其特徵在於它是N-(4，9-甲氧基-2，3-二氫-1H-苯嵌萘-2-基)乙醯胺。
5.一種製備權利要求1中式(I)限定的式(A1)化合物的方法，其中化合物(II)經環化生成化合物(III)，該化合物與路易斯酸反應形成化合物(IV)，隨後該化合物被還原為式(1/a)所示化合物，該化合物經過硫化試劑如Lawesson試劑處理產生化合物(1/b)，化合物(1/a)或(1/b)有可能與化合物(V)反應生成相應的化合物(1/c)， (II)式中R1、R2、R3、R4、R11、X1和Y如式(II)所限定，n′代表0、1或2， (III)式中R1、R2、R3、R4、R11、n′，X1和Y如上所限定， (IV)式中R1、R2、R3、R4、R11、n′、X1和Y如上所限定， (I/a)式中R1、R2、R3、R4、R11、n、X1和Y如上所限定，並且n如權利要求1所定義， (I/b)式中R1、R2、R3、R4、R11、n、X1和Y如上所限定，R7′-Hal(V)式中R7′如權利要求1所定義，Hal代表滷原子， (I/c)式中R1、R2、R3、R4、R11、R7′、n、X1和Y如上所定義，X代表氧或硫，式(I)化合物可以-按照選自結晶、色譜、萃取、過濾和通過活性炭或樹脂的一種成多種提純方法被提純，-由其純態或混合物形式被分離為可能的對映體或非對映體，-與藥物可接受的鹼成鹽。
6.製備權利要求1中式(I)化合物的方法，其中化合物(g-V1)-與化合物(VII)或(VIIa)反應生成式(g-I/e)所示的化合物，隨後經硫化試劑如Lawesson試劑處理得到化合物(g-I/e′)-或者與化合物(VIII)反應生成化合物(g-I/f)，化合物(g-I/e)、(g-I/e′)和(g-I/f)共同形成化合物(I)， (g-VI)式中A、R7、n和Y如權利要求1所限定， (VII) (VIIa)式中R12如權利要求1所限定，式(VIIa)所示的酐呈混合物狀態或對稱的，Hal′為滷素， (g-I/e)式中A、R7、R12、n和Y如上所定義， (g-I/e′)式中A、R7、R12、n和Y如上所定義，X＝C＝N-R13(VIII)式中R13如權利要求1所限定，X代表氧或硫， (g-I/f)式中R7、A、R13、n、X和Y如上所定義，化合物(g-I/e)、(g-I/e′)和(g-I/f)共同形成化合物(I)，式(I)所示化合物可以-按照選自結晶，色譜、萃取、過濾和通過活性炭或樹脂的一種或多種提純方法被純化，-由其純態或混合物形式被分離為可能的對映體或非對映體，-與藥物可接受的鹼成鹽。
7.製備作為權利要求1中式(I)化合物的具體實例的化合物(A/1)的方法，其中化合物(VI)-與化合物(VII)或(VIIa)反應生成式(I/e)所示的化合物，隨後經硫化試劑如Lawesson試劑處理得到化合物(I/e′)-或者與化合物(VIII)反應生成化合物(I/f)， (VI)式中R1、R2、R、R4、R7、n、X1和Y如權利要求1所限定， (VII) (VIIa)式中R12如權利要求1所限定，式(VIIa)所示的酐呈混合物狀態或對稱的，Hal′為滷素， (I/e)式中R1、R2、R3、R4、R7、R12、n、X1和Y如上所定義， (I/e′)式中R1、R2、R3、R4、R7、R12、n、X1和Y如上所定義，X＝C＝N-R13(VIII)式中R13如權利要求1所限定，X代表氧或硫， (I/f)式中R1、R2、R3、R4、R7、R13、n、X、X1和Y如上所定義，式(I)所示化合物可以-按照選自結晶，色譜、萃取、過濾和通過活性炭或樹脂的一種或多種提純方法被純化，-由其純態或混合物形式被分離為可能的對映體或非對映體，-與藥物可接受的鹼成鹽。
8.製備作為化合物(I)的特定實例的化合物(I/i)的方法，其特徵在於將基團Ra接枝到式(I/j)所示化合物上 (I/i)式中R7、R8、Ra、n、X1和Y如權利要求1所定義， (I/j)如式中R7、R8、X1、Y和n如上所限定，如此獲得的化合物(I/i)可以-按照一個或多種選自結晶、矽膠柱色譜、萃取、過濾與通過活性炭或樹脂的提純方法被純化，-由其純態或混合物形式被分離為可能的對映體或非對映體。
9.一種藥物組合物，其中含有與一種或多種藥物可接受的賦形劑相結合的權利要求1所述式(I)化合物。
10.按照權利要求9的組合物，其特徵在於它適用於治療降黑素激活系統機能失調以及與降黑素激活系統相關的機能障礙。
11.按照權利要求9和10的組合物，其特徵在於它適用於治療季節性憂鬱、睡眠失常、心血管病、由於變換時區導致的失眠與疲勞、食慾錯亂與肥胖症。
全文摘要
本發明涉及式(I)化合物及其藥品，式中R
文檔編號A61P9/00GK1139666SQ9610500
公開日1997年1月8日 申請日期1996年4月12日 優先權日1995年4月14日
發明者M·蘭路易斯, M·麥瑟-阿蘭梅特, P·德拉克朗基, P·雷那德, B·伽帝拉 申請人:阿迪爾公司