藥片生產模塊和用於連續生產藥片的方法與流程
2023-05-27 07:19:36
技術領域
本發明涉及一種用於生產藥片的模塊。所述模塊包括：用於活性藥用成分(API，active pharmaceutical ingredient)的至少一個入口；用於賦形劑的至少一個入口；至少一個混合單元；至少一個分析傳感器；藥片壓制裝置；以及用於藥片的至少一個出口。此外，本發明涉及一種用於連續生產藥片的方法。
背景技術：
在製藥工業中，越來越希望提供高質量的產品。通過使得能夠在每一步驟之前和之後獲得分析結果、以允許每個單元操作裝置基於這些結果被控制，包括能夠進行並行分析或在線分析的探頭或傳感器的生產線的生產作業能夠提供提高的產品質量和生產效率。此外，給予銷售授權的管理機構希望具有對工藝再現性和安全的更嚴格的要求。最近關於製藥工藝應該如何設計和實施的想法已經被美國的食品和藥品管理局(FDA)公式化為一套指導原則。食品和藥品管理局使用術語「工藝分析技術」(PAT)，在他們的關於PAT的工業指南中(日期為2004年9月)，規定「以確保最終產品質量為目的，在及時地測量(即，在工藝過程中)原料和工藝過程中材料的重要質量和性能屬性以及各個工藝的過程中，行銷商將PAT作為用於設計、分析和控制製造的系統。注意以下一點是重要的：即，在PAT中術語『分析』應該寬泛地視為包括以集成的方式實施的化學、物理、微生物、數學和風險分析。PAT的目的在於，提高對製造工藝過程的理解和控制，這與我們當前的藥品質量系統一致：質量不能在產品中進行測試，而應該是在設計中保證的或者應該通過設計完成。結果，在該指南中描述的工具和原理應該被用於提高對工藝過程的理解，而且還能夠用於滿足使製造工藝有效和控制製造工藝的規章要求。」在US2005/0137735中給出了便於自動生產的虛擬平臺的一個例子，其中提出了一種用於在工藝設計中提供信息和處理信息流的方案。
除了提高生產效率，普遍希望提供對於環境是安全的、並且減小對工藝過程的操作者施加的風險的工藝過程。尤其地，在由粉末形狀的各種賦形劑和活性藥用成分製造藥片的工藝過程中，可能需要操作者穿戴防護性呼吸裝置或者其他的個人防護性裝置，諸如手套或者衣褲相連的工作服，以防止過度地暴露在API和賦形劑下。在WO03/020499(Courtoy)中，減少了周圍環境被汙染的風險以及減輕了在壓片工藝過程中操作者在製藥產品中的暴露，其中描述了一種旋轉藥片壓制裝置。
然而，WO03/020499沒有考慮如在FDA的PAT指南中所描述的提供更好的工藝過程控制。
到目前為止，在製藥領域中使用的典型的製造工藝過程是分批的(間隙的)。分批製造工藝(即，間隙製造工藝)具有很多優點，並且在許多方面提供滿意的結果。然而，由於用於監測和控制的PAT標準在具體的製藥製造工藝中日益擴展的應用，以及由於通過設計對質量的要求普遍增加，通過分批工藝對質量的監測和控制水平通常是不夠的，這是因為設置是固定的這一事實。此外，需要相對大的緩衝容積，從而產生材料流的不想要的回混以及所製造的產品的跟蹤能力。結果，製造商和消費者的興趣點轉移至連續的工藝過程，其中的設置可以變化並且允許所述設置在設計空間中變化。為了通過分批工藝實現更多的生產輸出，將需要更大的設備、更大的緩衝容積、以及不同的工藝設置，以獲得相同的輸出。這已知是按比例放大的問題。通過連續的工藝過程實現更多的輸出只需要更長的運行，並且具有保持相同的設置的能力。連續工藝過程的其他優點包括提供實時釋放的能力，所述連續工藝過程的內在的優點是：庫存產品量少、質量測試少、面向市場的時間較快、所使用的成本較少，等等。此外，越來越希望加工設備具有更強的魯棒性以及希望具有控制更多的引入變化的能力，同時保持藥片的質量。
在EP0275834A1中描述了用於生產藥片的連續工藝過程的一個例子，其中兩種或者更多種成分在各個供給或者入口點處被供給到生產線中，所述成分被混合、乾燥並且隨後在傳統壓片機中被壓緊。生產線包括第一混合單元、乾燥單元、分選單元以及第二混合單元。
理想地，從壓片機的輸出與在供給或入口點處的成分的總計輸入相對應，即，所有的材料以連續流、恆定的速率被供給到壓片機中。由於各種因素，這在實際中是不可行的。首先，在任何情況下調整來自混合和乾燥單元的輸出、以將材料準時地供給至壓片機都幾乎是不可能的。其次，以所希望的高質量連續生產藥片需要小心地監測、控制和調整工藝參數，以便避免壓片機的大的捨棄數。這可能導致在等待調整特定工藝參數的生產線上的材料的堆積。依次地，這不可避免地需要使用中間緩衝容器，以便存儲藥片壓制裝置上遊的材料。
技術實現要素：
在這樣的背景下，本發明的目的是提供一種用於生產藥片的模塊以及一種壓片工藝，其中整個操作條件被改善。此外，本發明的還一目的是減小操作所述設備時操作者暴露在API和賦形劑的粉末中的風險。
在第一方面中，通過用於藥片生產的模塊實現這些和另外一些目的，所述模塊包括：用於活性藥用成分(API)的至少一個入口；用於賦形劑的至少一個出口；至少一個混合單元；至少一個分析傳感器；藥片壓制裝置；以及用於藥片的至少一個出口。所述模塊的特徵在於，所述入口與所述至少一個混合單元的入口流體連通，所述至少一個混合單元的出口與所述藥片壓制裝置的入口流體連通，以及藥片壓制裝置的出口與用於藥片的出口流體連通，所述模塊密閉(be contained)，所述至少一個分析傳感器被定位用於分析藥片壓制裝置的上遊的包含物和性質。
通過這種藥片生產模塊的設計，壓片工藝過程的所有單元密閉，因此減少操作者的暴露風險並且便於操作藥片壓制裝置，因為供給到藥片壓制裝置的材料流的所有準備工作以密閉的(contained)、受控的方式被執行。在本申請的內容中術語「密閉(contained)」根據適當的測量、由它的密閉度水平限定，並且限定為至少灰塵密封。
在另一方面中，提供一種用於連續生產藥片的方法，所述方法包括以下的步驟：提供包含模塊，所述模塊包括至少兩個入口、至少一個混合單元、至少一個分析傳感器、藥片壓制裝置和至少一個用於藥片的出口；將活性藥用成分(API)供給至所述至少兩個入口中的一個；將賦形劑供給至所述至少兩個入口中的另外一個；在所述至少一個混合單元中混合材料流，所述材料流包括API和賦形劑；用所述至少一個分析傳感器測量所述藥片壓制裝置上遊的材料流的包含物的參數；響應於所測量的參數來控制所述兩個入口和/或所述混合單元；向藥片壓制裝置連續地供給材料流；響應於藥片壓制裝置上遊的所測量的參數控制藥片壓制裝置的速度；以及在所述至少一個出口處排出藥片。
與現有技術中的方法相對照，根據本發明的方法是完全連續的，因為在生產線中每個單元可以運行而不會中斷，並且不需要沿著生產線具有大的緩衝容積。通過在藥片壓制裝置的上遊布置傳感器，可以實現這種完全連續的特徵。這會提供供給到藥片壓制裝置的材料的均勻質量，因為在位於藥片壓制裝置上遊的單元上實施監測、控制和調整，供給到藥片壓制裝置的材料因此具有高的、大致恆定的質量。此外，控制藥片壓制裝置的速度使得能夠對於藥片壓制裝置來說調整壓制裝置上遊的條件。因此，在根據本發明的方法中，旨在改善整個操作條件的目的能夠實現，因此進一步能夠在速度和質量方面提高生產效率，並且最終被捨棄藥片的數量被降至最小。
從所附權利要求、優選實施例的詳細描述以及用於實施下述方法的示例，可以清楚地了解更多的細節和優點。
附圖說明
圖1示出本發明的包含模塊的實施例的示意性視圖；
圖2a示出本發明的包含模塊的另一實施例的示意性視圖，其中用於API、賦形劑和產品的容器未連接；
圖2b示出本發明的包含模塊的實施例的與圖2a相對應的示意性視圖，其中用於API、賦形劑和產品的容器被連接；
圖3示出根據本發明還一實施例的包含模塊的示意性視圖；
圖4示出用於執行藥片的連續生產的生產線的示意性概觀，與圖3的包含模塊的實施例實質上相對應；
圖5至7示出與圖4相對應的其他實施例的視圖；以及
圖8示出根據本發明的包含模塊的實施例的透視圖。
具體實施例
現在參考附圖，圖1示出根據本發明的模塊1的示意視圖。模塊1是包含模塊，術語「包含」將在下面被進一步詳細描述。在附圖中，一般地，材料流(原料、顆粒、藥片等的流)以及它們的方向用箭頭示出，而來自分析傳感器的信息流用虛線標識、沒有流向指示。在圖1的實施例中，包含模塊1具有兩個入口，採用用於活性藥用成分的可釋放入口管2以及用於賦形劑的可釋放入口管3的形式。可釋放入口管2、3與混合單元4的入口流體連通。在本發明的上下文中，術語「混合單元」應該按照它的最寬的範圍進行理解。因此，混合單元是指通常能夠把兩種或多種組分混合形成所需形式的單元操作裝置。例如，混合單元能夠將兩種乾燥組分，諸如粉末或者顆粒，以所需的均勻性混合成混合物，諸如大致均勻。混合單元還能夠更改在混合單元中處理的乾燥組分的物理形式，例如，兩種或多種粉末的原料流可以轉換成包括粉末組分的顆粒。混合單元可以是用乾燥粉末製成顆粒的制粒機，諸如乾燥制粒機或輥子壓實機。此外，混合單元可以包括諸如乾燥攪拌器、連續乾燥攪拌器等設備。模塊還可以包括潤溼制粒機，作為混合單元，其中使用制粒液體將粉末製成顆粒。優選地，混合單元是能夠用粉末產生顆粒的制粒機，諸如細粉末。在沿著生產線的一點處，可以提供乾燥單元，諸如流化床乾燥器。
可以在被引導至藥片壓制裝置6的入口之前，用分析傳感器51分析來自混合單元4的材料流。藥片壓制裝置6可以是能夠允許對壓制裝置的設置(諸如速度、溢出高度、供給器輪板速度(feeder paddle speed)、填充高度、預壓縮力、預壓縮位移、主壓縮力和/或主壓縮位置)進行適當控制的任何裝置。控制藥片壓制裝置的設置可能涉及控制壓縮曲線，即，每個藥片的壓縮力的高度和寬度和/或形狀-時間曲線，和/或每個藥片的壓縮能量。WO2007/132281(Courtoy)中披露了控制這種藥片壓制裝置的方法的一個示例。WO03/020499(Courtoy)中披露了包括壓縮單元的藥片壓制裝置的示例，其中所述壓縮單元可拆卸地布置在壓制裝置殼體的壓縮部分中。這兩個文獻通過參考併入本文中。離開藥片壓制裝置6的藥片可以在被傳送至出口(在所示實施例中，用於藥片的可釋放排出口7)之前使用分析傳感器52來分析。雖然如上所述，這種旋轉藥片壓制裝置是最有利的，然而使用其他藥片製造裝置也是可能的。用於生產藥片或形成類似藥片形狀的這種裝置可以包括壓塊壓制裝置、擠壓機和搓圓機、擠壓機和切片機，等等。
本發明的模塊包括「分析傳感器」。可以使用適於給定壓片工藝的任何分析傳感器。分析傳感器可以適用於電磁波譜內的光學分析，分析傳感器能夠分析所生產的藥片的參數，諸如重量、厚度和硬度和/或化學含量、脆性、分解、溶解，等等。模塊還可以包括幾個傳感器，它們可以是相同類型和不同類型的。傳感器旨在分析藥片壓制裝置上遊的材料流的含量或性質，即，傳感器原則上應該能夠分析所產生的粉末的多個參數。將被測量的參數的示例例如是粉末流的質量流率和體積流率、密度、顆粒尺寸、溼度、API濃度、賦形劑濃度、可壓縮性、流量，等等。在本發明的模塊中，在將被執行的工藝過程中，分析傳感器位於任何階段處。例如，光學分析傳感器可以分析通過各個入口管進入模塊的賦形劑或API、在混合或制粒過程中的材料、離開混合單元的材料、進入藥片壓制裝置的材料或者離開藥片壓制裝置的藥片。還可以針對其他參數值分析離開藥片壓制裝置的藥片，諸如重量、厚度和硬度。在國際申請PCT/IB2008/051552中描述了一種適當的光學分析傳感器，該文獻的內容通過參考併入本文中。用於光學分析的傳感器可以包含在「探頭」中，所述探頭還包括其他技術部件，諸如傳輸光導、接收光導、測量窗、偏轉反射鏡等等，所述探頭還可以包括用於校準分析傳感器的校準元件。校準可以採用白平衡的形式，所述白平衡使用適當的白色標準校準元件，或者所述元件可以是黑色標準校元件或如本領域中已知的其他類型的校準元件。探頭還可以包括光源和光纖收集器。可以以反射、透射或者半透半反模式實施光學分析。使用電磁系統(微波或者其他EM光譜裝置)測量所生產的藥片的重量和密度，來自該傳感器的信息用於控制供給準備系統的操作以及藥片壓制操作，可以包括混合、乾燥制粒、流化床制粒、潤溼制粒和/或通過噴霧乾燥來完成粒子形成。此外，使用藥片壓制裝置6的下遊的分析傳感器52分析藥片的包含物或性質能夠確保任何這種特徵均可以用在生產工藝中。一個例子是使用藥片密度傳感器作為分析傳感器來測量藥片的密度，其結果可以用於連續地預測所生產的藥片的溶解性質，並且通過控制藥片壓制裝置上遊的單元操作裝置或者控制藥片壓制裝置，可以控制所產生的藥片的溶解性質。不僅藥片密度傳感器能夠用於控制溶解性質，任何分析傳感器也能夠用於控制溶解性質，而無論被放置在什麼位置。
圖1的模塊還具有控制單元8，所述控制單元8能夠與分析傳感器51、52通信(與虛線所示)。控制單元8還可以與模塊1的單元操作裝置通信，以便發送命令，從而控制單元操作裝置(未示出通信線)。並且，模塊可以包括「數據處理單元」。該術語表示計算機或類似的裝置，其能夠收集來自分析傳感器(一個或多個)信號並將它們轉換成操作者可以理解的數據。由分析傳感器收集的數據可以以任何適當的方式展示給操作者。數據的轉換可以涉及簡單的統計分析，或者可以使用「多變量分析」來分析所述數據，諸如主分量分析(PCA)、主分量回歸(PCR)、部分最小平方(PLS)或者區間PLS(iPLS)模型化；多變量統計分析在本領域中是已知的，並且其他技術對於本領域普通技術人員來說也是已知的。可選地，數據被供給至用於處理的外部單元。控制單元接收來自數據處理單元和/或直接或間接來自操作者的數據或輸入，並且將命令發送至包含在所述模塊中的不同單元操作裝置，例如發送至致動器，其中所述致動器控制API和賦形劑容器與各個入口管的連接以及API和賦形劑至混合單元的流量，發送至混合單元用於控制混合單元中的處理速度、控制施加到藥片壓制裝置的材料的流量和藥片壓縮速度(例如，旋轉藥片壓制裝置的迴轉頭速度)，以及例如發送至控制產品容器與排出口之間的連接的致動器。控制單元可以例如適於控制壓縮曲線，獨立於壓制速度。可選地，控制單元可以適於控制壓縮能量，獨立於壓制速度。控制單元還可以控制模塊的分析傳感器，例如控制什麼時候和在哪裡實施分析以及所實施的分析的確切類型。可以想到，將數據處理單元和控制單元集成為一個單元；這種集成單元可以不變地稱為「控制單元」，使得除非有其他指示，控制單元將還具有歸屬於上述數據處理單元的能力。在製藥製造工藝的情況下，光學或電磁方法適於分析固體、顆粒材料。基於例如粉末、塊體材料、顆粒等的光測、分光光度或者圖像分析，這些方法可以直接用在材料上，適當的分析探頭可以集成在製造設備中。適當的光學或電磁光譜分析方法的示例包括反射/透射或者半透半反(UV，VIS，NIR，IR)、螢光或者雷射引起的螢光(LIF)、生物或者化學發光或者拉曼光譜方法。光學分析也適於液體材料。控制壓制裝置的速度在原理上意味著改變藥片壓制裝置的迴轉頭的旋轉速度；然而，可以想到，本發明的內容中包括在「速度控制」概念中的間歇操作。
為了能夠評估並行分析與更多傳統上獲得的值之間的差，還可以在模塊中設置交互證實採樣器。交互證實採樣器可能涉及與上述那些類似的連接的補集，使得樣本可以被提取，而不會拆除所述模塊或者甚至中斷在模塊中實施的工藝過程。交互證實採樣器的連接將與材料流連通，從而為交互證實而被分析；例如，通過管子或者滑動片等等使得在重力的幫助下或者通過在管子內產生相對負壓而允許材料被提取。通過以這種方式提供交互證實採樣器，基於交互證實採樣器能夠分析在模塊中分析的、與在後續分析中的相同的樣本。
藥片壓縮中的密閉度(containment)成為注意的焦點已經很多年了，是由於人們越來越意識到操作者暴露在製藥領域中經常涉及的高效力物質中會存在潛在的風險。例如暴露數據可以被SMEPAC測試(設備的空氣承載顆粒的濃度的標準化測量)評估。SMEPAC已經被納入ISPE指南「估計製藥設備的顆粒密閉度性能」(ISBN：1-931879-35-4)中。在本發明的內容中，術語「包含」意味著在工藝過程中使用的、用於由例如API和賦形劑粉末形成藥片的單元操作裝置包含在模塊中，因此與周圍環境相隔離。因此，在操作期間，操作不需要直接訪問單個單元操作裝置，其可以通過各個可釋放的入口管和排出口訪問。同樣地，模塊密閉的事實意味著模塊可以被操作、而不需要另外的單元操作裝置，其可以視為API和賦形劑被加載在前端處(即，可釋放入口管處)的情況下的單個集成滑動裝置，然後它將在後端處(即，可釋放排出口)傳送藥片。術語「模塊」將解釋為表示單個包含結構或者框架，使得在最後安裝之前框架的各個單元能夠組裝並且被測試。這樣，傳送和最後的安裝變得更簡單、更加成本有效。單元操作裝置或者部件可以被安裝成滑動裝置狀的框架結構。這些單元操作裝置框架是組合件，能夠依賴於生產線布局而彼此連接。框架可以從一個加工處理室移動至另一加工處理室，或者從一個處理加工車間移動至另一處理加工車間。包含模塊的靈活性使得其能夠被設計和構造成為可攜式單元，可以容易地與製藥廠中已有的生產線集成。所需的密閉度水平依賴於API的毒性，設備也應該由此而被選擇。理論上，接近零的密閉度水平是可能的，但是也可能只有通過將整個藥片壓制裝置放入隔離裝置中這樣的激進的方法才能實現。然而，處理這種隔離單元需要非常大量的時間，用於拆卸、清潔和重新組裝，這又會導致無法接收的長時間的停工期。實際中，在以下這樣的水平中選擇所需的密閉度水平：包含或者灰塵密封(10-100mcg/m3)，高包含(1-10mcg/m3)和總包含(＜1mcg/m3)。並且，根據所需的密閉度水平選擇適當的設備。在本申請的內容中，術語「包含」根據SMEPAC測試或者任何相應的適當測量、由其密閉度水平限定，並且因此根據以上確定的標準被限定為至少灰塵密封。
在通過入口和出口提供操作期間對包含模塊的訪問，所述入口和出口可以採用任何適當的形式。在以上所示和所描述的實施例中，可釋放出口管和產品(例如，藥片)可以從可釋放排出口獲得。在這種情況下，「可釋放」意味著各個入口管和排出口大致封閉，但是可以開口以分別允許將API和賦形劑施加至模塊或者從模塊中去除藥片。優選地，可釋放入口管被設計使得每個可釋放入口管包括管連接件，允許所述管連接件連接至互補連接件，使得當入口管的連接件與互補連接件連接時，可釋放入口管被「開放」。互補連接件可以設置在用於API或者賦形劑的容器上；由此用於API或者賦形劑的容器可以通過在容器上的互補連接件以及各個入口管的連接件而與各個入口管相連。這將通過當下開放的入口管適當地允許將API或賦形劑施加至模塊。同樣地，排出口也可以包括一連接件，所述連接件可以通過用於經由排出口離開模塊的產品的一個容器上的互補連接件而被連接。入口管的連接件及其在一個容器上的互補連接件可以與另一個入口管的連接件及其在另一容器上的各個互補連接件不同，使得例如用於API的容器僅可以連接至用於API的入口管，賦形劑容器僅連接至用於賦形劑的入口管，類似地，排出口的連接件及其在產品容器上的互補連接件可以與任一入口管或者兩個入口管的連接件不同。有益的是，應該允許模塊能夠被拆開、以包含的方式被清潔，使得部件可以安全地被移除、以進行清洗，並且快速地用清潔的部件來替換，以允許單元在最短的實踐時間之內重新開始生產，而不會延遲和產生與傳統CIP相關的費用。
圖2a和2b示出模塊的實施例，其中模塊1的入口管和排出口均包括連接件21、31、71，用於連接至位於用於API、賦形劑和藥片的各個容器91、92和93上的互補連接件21、32、72。可釋放入口管或排出口連接件優選採用所謂分離閥的形式，所述分離閥具有兩個匹配閥構件，諸如分離的蝶形閥。這種類型的連接件允許封閉管或口通道，隨後分離兩個閥部件，從而兩個匹配閥構件中的每一個保持其相應的閥部件封閉所述閥開口，實踐上沒有任何產品洩露到環境中。分離閥的適當的例子是由GEA Pharma Systems AG(瑞士，Bubendorf)銷售的商標名為「Buck」的分離閥。每組連接件和互補連接件21&22、31&32、71&72優選是分離的蝶形閥的類型，諸如Buck Valves。圖2a示意地示出與模塊1分離開的容器91、92、93，而在圖2b中容器91、92、93示出為連接至模塊1，由此允許API和賦形劑通至模塊1，而允許藥片離開模塊1。
圖3示出本發明的模塊1的另一個實施例。在該實施例中，模塊1設計用於兩種不同的賦形劑，使得在互補連接件32a與連接件31a匹配時，初始賦形劑可以從容器92a進入模塊1。在互補連接件32b與連接件31b匹配時，另一種賦形劑，諸如潤滑劑(例如，硬脂酸鎂)可以從容器92b進入模塊1。另一種賦形劑例如通過漏鬥、與離開初始混合單元41的材料流(例如，API和初始賦形劑的顆粒)一起傳送至另一混合單元42。來自混合單元42的材料流在進入藥片壓制裝置6之前使用分析傳感器53而被分析。
模塊不限於任何具體的API，API可以是乾燥(例如粉末或顆粒)形式，或者API可以是液體形式，諸如溶液或者天然為液體的API。模塊不限於單種API，模塊可以包括用於不同API的幾個入口管，用於生產能夠同時或者連續釋放不同API的受控釋放藥片。同樣地，賦形劑可以是粉末或顆粒形式，或者是溶液或者液體形式。通常使用的賦形劑的例子包括抗粘附劑、粘合劑、塗層、分解質、填料和稀釋劑、香料、顏料、助流劑、潤滑劑、防腐劑、吸附劑和增甜劑。不同類型的賦形劑的具體例子在本領域中是已知的。
本發明的模塊不限於用於API的單個入口管和用於賦形劑的單個入口管。也可以想到，模塊包括用於API的入口管和用於不同賦形劑的多個入口管，如在圖3的實施例中所描述的以及如在圖4的生產線的概觀中所指示的。模塊還可以包括用於不同API的幾個入口管。同樣地，模塊可以如所需要地包括位於生產線中的幾個混合單元。例如，模塊可以包括用於API的入口管和用於第一賦形劑(諸如粘合劑、填料、稀釋劑、香料、顏料等等)的入口管，所述入口管例如通過漏鬥與第一混合單元的入口流體連通。然後，該模塊可以包括用於第二賦形劑(諸如，潤滑劑)的另一入口管，所述用於第二賦形劑的入口管與第二混合單元的入口流體連通。第一混合單元的出口也可以與第二混合單元的入口流體連通，以便在第二混合單元的出口處獲得來自第一混合單元的材料(即，API和第一賦形劑)與第二賦形劑(例如，潤滑劑)的混合物。第二混合單元的入口可以包括漏洞或類似物，以接收來自第一混合單元的材料流和來自其入口管的第二賦形劑。來自第二混合單元的出口的材料流然後可以與藥片壓制裝置的入口流體連通，以由API和第一賦形劑與第二賦形劑的混合物生產藥片。藥片壓制裝置通過藥片壓制裝置的出口與用於藥片的排出口流體連通。模塊可以包括定位用於分析任何混合單元的出口中的材料流的分析傳感器以及定位用於分析在藥片壓制裝置中生產的藥片的分析傳感器。
由此，用於API和/或賦形劑的入口管以及混合單元在生產線中的相對位置依賴於給定賦形劑的功能。具體地，將另一種賦形劑引入生產線可以考慮與API和初始賦形劑在模塊中處理的階段相比時希望另一種賦形劑所具有的效果。典型地，用於另一種賦形劑的入口管將引入混合單元下遊的賦形劑，使得賦形劑可以與來自下遊混合單元的材料流中的API和初始賦形劑的混合物(例如，均勻混合物)混合；然後，另一種賦形劑的引入點之後跟隨另一混合單元，以便將另一賦形劑與API和初始賦形劑的混合物混合。當多於一種的API被引入生產線，例如當希望生產包括多於一種API的藥片時(例如，同時釋放多種API的受控釋放藥片，或者連續釋放不同API的受控釋放藥片(例如，多層藥片))，可以應用相同的考慮因素。
模塊可以建立在一建築中的房間裡，或者設計用於此目的的容器中。模塊具有所需的連接件(諸如電源連接件)、受控大氣/通風、CIP(原地清潔)、可能的制粒液體，等等。關於模塊的清潔，能夠並行地、在線地或者離線地清洗，這要根據包含模塊的具體應用領域而看哪種方式最有利。模塊可以密閉在有限的空間中，但是「密閉度」的概念包括設計工藝設備的各個部件使其密閉，一般來說建立了包含意義上的「模塊」。
模塊還可以根據給定壓片工藝過程的需要包括其他單元操作裝置。例如，單元操作裝置可以被包括以乾燥引入模塊的組分，或者包括供給器、用於將組分從一個單元操作裝置移動至下一個。其他相關的單元操作裝置是研磨機、壓實機，等等。
因此，包含模塊可以被視為單件設備，允許API和賦形劑的入口處於一個末端，而藥片的出口處於另一末端。優選地，單件設備包括包含模塊的界面物理限制或界限。這種限制可以例如採用上述設計的閥的形式，可能用模塊的各個單元之間的特定適配的管道進行補充。
現在參考圖4至圖7，將描述用於執行所述方法並且結合根據本發明的包含模塊的可想到的示例。未指出在包括模塊中的特定位置處存在的一個或多個分析傳感器。僅僅是由附圖標記示出的單元形成生產線的一部分，出於簡便的原因，其他單元保持在各個附圖4至7中。
在圖4所示中，模塊1設計用於兩種不同的賦形劑，使得初始賦形劑可以與API一起在通至模塊的入口處進入模塊1，並且在第一混合單元41中被處理，第一混合單元41是連續乾燥攪拌器(CDB)的形式。另一賦形劑，諸如潤滑劑(例如硬脂酸鎂)，可以進入模塊1並且與離開初始混合單元41的材料流一起被帶入另一混合單元42，所述另一混合單元42可以採用連續乾燥攪拌器的形式。材料流可以以任何適當的方式被分析，並且可以在進入藥片壓制裝置6之前如上所述在任何適當的位置處被分析。
代替將直接來自初始混合單元41的材料流引導至另一混合單元42，圖5中所示的生產線的材料流被引導通過輥子壓實機43，所述輥子壓實機43在材料進入另一混合單元42之前壓實材料。
可選地，混合單元包括雙螺旋攪拌器44(TSB)，如圖6所示，通過入口進入模塊的API和賦形劑的材料流被引導至所述雙螺旋攪拌器44。雙螺旋攪拌器44之後跟著雙螺旋制粒機45(TSG)，用於進一步壓材料流。這個操作之後，材料流被引導至分段乾燥器5並且進一步引導至研磨機46。另一種賦形劑，諸如潤滑劑(例如，硬脂酸鎂)，在該點處進入模塊並且與現有的材料流一起被移動，這個混合物在供給至藥片壓制裝置6之前在小的分批攪拌器47中被攪拌。
在還一可選實施例中，如圖7所示，API和賦形劑的材料流被一起帶入初始混合單元41中(連續乾燥攪拌器的形式)，然後被帶至雙螺旋制粒機45(因此，不通過雙螺旋攪拌器44)，並進一步通過乾燥器5、研磨機46、小的分批攪拌器47，然後至藥片壓制裝置6。
在下面的內容中，將進一步詳細描述根據本發明的包含模塊1的操作。
「連續的」意味著在模塊中的工藝過程運行在接近穩定狀態或者處於穩定狀態的條件下進行的，所述穩定狀態表示：API和賦形劑的施加速率(以質量單位表達)大致與藥片的生產速率(同樣地，以質量單元表達)相同。然而，施加速率和生產速率不需要對於給定工藝過程始終是相同的，可以根據需要進行調整。當用於API或者賦形劑的容器是空的時，該容器可以與其各個可釋放入口斷開連接，用滿的容器替換，而不需要中斷所述工藝。同樣地，如果產品容器是滿的，則也可以用空的容器替換，而不需要中斷所述工藝，因此可釋放入口管和可釋放排出口允許模塊連續地操作。在完全連續的操作中另一個至關重要的因素是根據上遊單元操作件控制藥片壓制裝置的速度。這意味著通過API和賦形劑入口進入模塊的原料在所述一個或多個混合單元中以任何適當的速率被處理、壓實、乾燥，等等。在上遊工藝過程中，執行分析、控制和調整，以將粉末流帶入用於最終藥片的任何設置標準內。在供給至藥片壓制裝置的入口的粉末的速率由於例如壓制裝置上遊的參數調整而減小的情況下，藥片壓制裝置的速度由此降低，反之亦然。在藥片壓制裝置的入口處，粉末流的所有參數因此在標準設置內。這樣的結果是，整個模塊和生產線可以在等待進一步處理加工的積聚材料的量為最小的情況下運行，即在緩衝容積為最小的情況下。與大的緩衝容積相關聯的缺點以及隨之而來的回混問題被減輕或者甚至消除了這樣的問題。最小化緩衝容積以及減輕回混問題使得整個生產線上產品跟蹤能力例如能夠由時間戳記，使得進一步結合藥片數據和用於製造特定藥片或者藥片子集的粉末的數據並且將所述藥片數據與用於製造特定藥片或者藥片子集的粉末的數據關聯起來。藥片數據與正確的藥片數據的關聯使得能夠對工藝過程有更好的理解。
在本發明的模塊中實施的方法在任何情況下可以由控制單元控制。例如，控制單元可以包含預編程的事件序列，或者控制單元可以通過操作者手動操作、以控制各個工藝步驟，或者手動和預編程操作結合。然而，優選地，控制單元被編程，以使用來自數據處理單元的數據以「反饋」類型的操作或者「前饋」類型的操作控制工藝參數。因此，例如，可以通過特定工藝步驟下遊或上遊的分析傳感器分析參數，使得數據處理單元可以將信號發送至分析點的上遊或下遊的步驟的單元操作件，以便基於來自傳感器的數據工藝步驟。然後，對分析點上遊或下遊的工藝步驟的調整又會導致對分析點下遊或上遊的工藝步驟的調整，以便在工藝過程中保持整體穩定狀態。這樣，模塊的工藝過程可以被控制、以獲得在模塊中生產的藥片的高質量。結果，通過上述方法控制根據本發明的模塊使得必須使用由數學模型得到的信息。這包括例如預測溶解，然後連續地或者「類似」連續地提供反饋至工藝過程中的步驟，包括制粒、乾燥和壓片。來自藥片壓制裝置的信息例如用於重量控制變化，以反饋和調整制粒工藝的性質。來自藥片壓制裝置的信息，例如推片力，可以用於控制潤滑劑的添加和混合。由制粒和乾燥步驟得來的信息可以用於調整藥片壓制裝置的設置，例如供給器設置和壓縮曲線。壓輥補償系統可以用於使得壓縮曲線受控，而與藥片壓制裝置無關。
根據本發明的連續工藝過程可以運行一段延長的時間段，例如60個小時或者更多。因此，控制單元還可以包括定時裝置，具有分析傳感器的模塊可以具有適當編程的控制單元，用於根據預定的安排執行所謂的自動分析。然後，控制單元可以使用來自分析傳感器的數據，以通過對工藝步驟進行調整或者將工藝參數適當地保持不調整來保持所希望的條件。控制單元還可以記錄工藝過程的分析歷史以及在工藝過程中進行的任何調整的歷史。
下面將參考圖8描述根據本發明的包含模塊的實施例的可想到的設置的一個示例。在全文用1標示的包含模塊中，示出了初始的混合單元41，與用於API和賦形劑的入口流體連通，採用粉末漏鬥的形式。包含模塊1還包括供給裝置，諸如雙螺旋供給器。混合單元可以是典型ConsigmaTM(Collette)，是設計用於活塞流(即，在先進、先出原理下的操作)的連續高剪切制粒和乾燥系統，由此避免上述不希望的回混。並且，包含模塊1包括分段流化床乾燥器5。混合單元41如所示可以安裝在柱狀提升器(post hoist)上，以允許容易地手動加載粉末，然後升至乾燥器之上，直接垂直地、在重力作用下供給到乾燥器中。可選地，ConsigmaTM(或者其他混合單元)可以放置在下面，用較大的粉末IBC和氣動潤溼傳送裝置供給到乾燥器5中。附圖標記46表示研磨機，設置有評估單元(未示出)，並且還可以設置有小的分批攪拌器(為示出)，以添加硬脂酸鎂或其他潤滑劑、或者其他賦形劑。最後，包含模塊1包括藥片壓制裝置6。包含模塊的所示布置是水平的單個樓平面配置，包括在各個單元之間的氣動傳送裝置。可選地，可以使用垂直的配置，用重力傳輸代替氣動傳送。
本發明不應該被認為局限於上述的實施例。幾個變更實施方式和組合可以認為在所附權利要求的範圍內。