合成巴馬汀的用途、製劑及製備的製作方法

2023-05-27 17:44:01 2

專利名稱：合成巴馬汀的用途、製劑及製備的製作方法
技術領域：
本發明涉及的是通過化學合成的方法製成的巴馬汀(或其鹽酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽等無機酸鹽及有機酸鹽，或衍生物)的用途、製劑、原料製備及原料精製，本發明中合成巴馬汀為淡黃色至深黃色的針狀晶體或顆粒狀晶體，在醫藥領域，作為抗炎、抗菌、抗病毒藥物，應用於臨床各個科室，尤其是呼吸科、婦科、消化科、皮膚科、外科、腫瘤科及內科其它科室需要抗菌消炎、抗感染的領域；作為代謝醫學領域應用於如糖尿病、高血壓、高血脂等；還能作為增強免疫力方面的藥物。這種發明屬於醫藥領域的創新發明。

背景技術：
鹽酸巴馬汀(黃藤素)自70年代從大黃藤木藥材中提取製成製劑以來，應用於臨床已經有快40年的時間，經過廣大的臨床應用證實，作為藥品有獨特的療效，廣泛應用於婦科、消化科、外科等科室，但是大黃藤生長緩慢，一般需要7年以上才能入藥，入藥時需要連根拔起，所以對自然資源具有毀滅性破壞，導致目前藥材相當緊缺，面臨著巴馬汀的成藥處於缺少原料生產，患者沒有巴馬汀製劑應用的尷尬狀態。
鑑於以上的現狀，我們對通過化學合成方法製得的巴馬汀進行了藥效、毒理等研究，證實合成的巴馬汀療效好於植物提取的巴馬汀，因為純度高，口服、外用及血液給藥的安全性也明顯高於植物提取的巴馬汀，完全可以取代植物提取的巴馬汀入藥，不但保證了臨床療效，提高了用藥安全性，還避免了大黃藤木的過度砍伐帶來的破壞性，可以製成注射劑、口服製劑及外用製劑。
在研究時，為了體現替代性的發明創新性，經過認真全面的文獻檢索，發現沒有合成巴馬汀藥理、毒理及製劑等研究，目前找到的巴馬汀的專利主要建立在植物提取的巴馬汀基礎上研究的，如，1.發明名稱巴馬汀鹽酸鹽製劑的處方及其製備方法，公開號CN1895248A，其中所指的巴馬汀鹽酸鹽為巴馬汀的鹽酸鹽，描述的巴馬汀鹽酸鹽是植物提取的，是建立在《中國藥典》(一部)1977年版的巴馬汀鹽酸鹽注射液基礎上研究；2.發明名稱鹽酸巴馬汀的提取精製方法及其應用，公開號CN101058575A，所描述的為從黃藤木中提取精製巴馬汀的方法；還有巴馬汀鹽酸鹽(鹽酸巴馬汀)的其它在申請或已批准的專利，主要是建立在前人對植物提取的巴馬汀研究基礎上進一步研究的來。另外也有一篇合成巴馬汀的專利申請，發明名稱巴馬汀的製備方法，公開號CN100999522A，這個專利僅僅探討了一種簡單的合成方法，沒有向醫藥領域進行更深層次研究，未研究能否替代或等同於植物提取的原料入藥，如精製、藥理、毒理及製劑等均沒有研究。
所以已申請的專利或公開發表的文獻與本發明沒有衝突，本發明的巴馬汀是通過化學合成的方法製得，重點進行了合成與植物提取的巴馬汀進行了藥理、毒理及藥學的對比研究，證實化學合成方法得到的巴馬汀可以替代植物提取的巴馬汀應用於醫藥領域，尤其是製成注射、口服及外用的製劑，屬於醫藥領域中化學藥品研究領域，研究成果具有明顯的發明創新意義，同時也獨享了其它方法合成得到的巴馬汀向醫藥領域延伸的成果。
建立在本創新發明研究的基礎上，合成的巴馬汀易得、純度高、雜質少、安全性高、療效確切等優點，作為抗炎、抗菌、抗病毒藥物，應用於臨床各個科室，尤其是呼吸科、婦科、消化科、皮膚科、外科、腫瘤科及內科其它需要應用的領域；作為代謝醫學領域應用於如糖尿病、高血壓、高血脂等；還能作為增強免疫力方面的藥物。具有獨特的療效優勢。
根據臨床需要，可以製成血液直接給藥的製劑，如注射劑；可以製成口服製劑，如硬膠囊、軟膠囊、片劑、滴丸等；可以製成外用製劑，如氣霧劑、塗膜劑、凝膠劑、膜劑、栓劑、洗劑等系列製劑，還可以藉助以後更新的技術製成更先進的劑型供臨床使用，既提高了產品的有效性，又提高了產品的安全性，還降低了毒副作用及使用量，具有生物利用度高，外形美觀，攜帶方便，使用方便等優點，還為以後的複方製劑作為原料奠定了基礎，所以本研究具有明顯的發明創新意義。


發明內容
本發明所述的巴馬汀(也稱棕櫚鹼)(或其鹽酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽等無機酸鹽及有機酸鹽，或衍生物)是通過化學合成的方法製得，我們通過藥理、毒理及藥學研究證實，可以替代植物提取的巴馬汀，根據臨床需要，1.可以製成血液直接給藥的製劑，如注射劑；2.可以製成口服製劑，如硬膠囊、軟膠囊、片劑、滴丸等；3.可以製成外用製劑，如氣霧劑、塗膜劑、凝膠劑、膜劑、栓劑、洗劑等系列製劑；4.還可以藉助以後更新的技術製成更先進的劑型供臨床使用。既提高了產品的有效性，又控制了產品的安全性，還降低了毒副作用及使用量，具有生物利用度高，外形美觀，攜帶方便，使用方便等優點，還為以後的複方製劑作為原料或醫藥中間體奠定了基礎。本發明的研究成果，對於所有合成得到的巴馬汀及製劑等，均擁有獨享和保護性，別人依據或變相依據在本專利成果基礎上，或受本專利啟發得到的成果，均受本專利保護。
本發明實施分為連貫的三部分1.合成巴馬汀與植物提取的巴馬汀藥理、毒理對比研究；2.製劑製備合成的巴馬汀，製成系列臨床製劑，如注射劑、硬膠囊、軟膠囊、片劑、滴丸、氣霧劑、塗膜劑、凝膠劑、膜劑、栓劑、洗劑等系列製劑，還可以藉助更新的技術製成更先進的劑型供臨床使用；3.合成巴馬汀原料藥的製備及精製製備及精製方法可以是本發明第一次使用的方法，也可以是依據已公開的製備、精製方法，進行更深入研究得到的創新方法；4.醫學應用得到的巴馬汀原料或相應製劑，作為抗炎、抗菌、抗病毒藥物，應用於臨床各個科室，尤其是呼吸科、婦科、消化科、皮膚科、外科、腫瘤科及內科其它需要應用的領域；作為代謝醫學領域應用於如糖尿病、高血壓、高血脂等；還能作為增強免疫力方面的藥物。
本發明的技術方案如下 一、化學合成巴馬汀與植物提取的巴馬汀藥理、毒理對比研究 (一)化學合成巴馬汀鹽酸鹽對流感病毒感染小鼠死亡率的影響 1.實驗材料 1.1藥物與試劑 化學合成巴馬汀鹽酸鹽，成人每日注射用量40-80mg，分為三個劑量組20mg、40mg及100mg；植物提取巴馬汀鹽酸鹽，成人每日注射用量40-80mg，分為三個劑量組20mg、40mg及100mg；利巴韋林注射液，成人每日注射用量100mg。
1.2動物 清潔級ICR小鼠，體重15±2g，雌雄各半，共135隻。
1.3病毒 流感病毒鼠適應株FM1，血凝效價為1∶640，LD50為10-4.68。
2.實驗方法 2.1動物分組 將小鼠隨機分為正常對照組、病毒模型組、利巴韋林組、化學合成巴馬汀鹽酸鹽(高、中、低)劑量組、植物提取巴馬汀鹽酸鹽(高、中、低)劑量組共9個組，正常對照組10隻，病毒模型組20隻，用藥每組15隻，雌雄各半。
2.2給藥方法和劑量 用藥高、中、低劑量組及利巴韋林組分別給予不同濃度的藥物尾靜脈注射，病毒模型組和正常對照組用等容積生理鹽水尾靜脈注射，一日2次，連續給藥7天。
2.3造模方法 第一次給藥後，用乙醚將小鼠輕度麻醉，從鼻腔滴入20LD50的病毒液50ul/只。正常對照組同法滴入無菌生理鹽水，並移至另室飼養。
2.4觀察指標 逐日觀察小鼠死亡情況，共10天。按以下公式計算死亡率
按以下公式計算死亡保護率 死亡保護率＝(對照組死亡率-實驗組死亡率)×100％ 3.實驗結果 實驗結果表明，化學合成巴馬汀鹽酸鹽各劑量均能降低流感病毒感染引起的小鼠死亡率，其中高劑量組和中劑量組作用明顯，化學合成巴馬汀鹽酸鹽比植物提取巴馬汀鹽酸鹽優秀，與病毒模型組比較差異有高度顯著性(P＜0.01)，同時，劑量組之間存在一定的量效關係，見表1。
表1對流感病毒感染小鼠死亡保護率的影響

與病毒模型組比較**P＜0.01。
(二)化學合成巴馬汀鹽酸鹽對仙臺病毒感染小鼠死亡保護率的影響 1.實驗材料 1.1藥物與試劑 化學合成巴馬汀鹽酸鹽，成人每日注射用量40-80mg，分為三個劑量組20mg、40mg及100mg；植物提取巴馬汀鹽酸鹽，成人每日注射用量40-80mg，分為三個劑量組20mg、40mg及100mg；利巴韋林注射液，成人每日注射用量100mg。
1.2動物 清潔級ICR小鼠，體重15±2g，雌雄各半，共135隻。
1.3病毒 病毒仙臺株，血凝效價為1∶1280 2.實驗方法 2.1動物分組 將小鼠隨機分為正常對照組、病毒模型組、利巴韋林組、化學合成巴馬汀鹽酸鹽(高、中、低)劑量組、植物提取巴馬汀鹽酸鹽(高、中、低)劑量組共9個組，正常對照組10隻，病毒模型組20隻，用藥每組15隻，雌雄各半。
2.2給藥方法和劑量 用藥高、中、低劑量組及利巴韋林組分別給予不同濃度的藥物尾靜脈注射，病毒模型組和正常對照組用等容積生理鹽水尾靜脈注射，一日2次，連續給藥7天。
2.3造模方法 第一次給藥後，用乙醚將小鼠輕度麻醉，從鼻腔滴入仙臺病毒原液50ul/只。正常對照組同法滴入無菌生理鹽水，並移至另室飼養。
2.4觀察指標 逐日觀察小鼠死亡情況，共9天。按以下公式計算死亡率
按以下公式計算死亡保護率 死亡保護率＝(對照組死亡率-實驗組死亡率)×100％ 3.實驗結果 實驗結果表明，化學合成巴馬汀鹽酸鹽各劑量均能降低仙臺病毒感染引起的小鼠死亡率，其中高劑量組和中劑量組作用明顯，化學合成巴馬汀鹽酸鹽比植物提取巴馬汀鹽酸鹽優秀，與病毒模型組比較差異有高度顯著性(P＜0.01)，同時，劑量組之間存在一定的量效關係，見表2。
表2對仙臺病毒感染小鼠死亡保護率的影響
與病毒模型組比較**P＜0.01。
(三)化學合成巴馬汀鹽酸鹽抑菌作用 1.實驗材料 1.1藥物與試劑 化學合成巴馬汀鹽酸鹽，成人每日服用量60-120mg，分為三個劑量組30mg、60mg及140mg；植物提取巴馬汀鹽酸鹽，成人每日服用量60-120mg，分為三個劑量組30mg、60mg及140mg；頭孢氨苄膠囊，成人每日服用量1000mg。
1.2動物清潔級ICR小鼠120隻，雌雄各半，體重16-18g。
1.3菌種溶血性乙型鏈球菌、金黃色葡萄球菌，由合作單位微生物室臨床分離培養提供。
2.方法與結果 2.1分組小鼠隨機分為8組，每組15隻，空白對照組(等容積生理鹽水)，頭孢氨苄膠囊組，化學合成及植物提取巴馬汀鹽酸鹽高、中、低3個劑量組。
2.2方法菌液的製備將溶血性乙型鏈球菌菌種接種至含20％小牛血清的液體培養基；金黃色葡萄球菌接種於營養肉湯培養基試管內，37℃孵育箱內培養，將培養18小時的菌液用5％胃膜素懸液以10倍順序依次稀釋為10-1、10-2、10-3、10-4等不同濃度的菌液做預試驗，取預試驗時致小鼠死亡率達80％的菌液濃度乙型鏈球菌10-2、金黃色葡萄球菌10-1進行試驗。各組小鼠分別灌胃給藥，連續5天，第3天給藥後1h給各組小鼠腹腔注射菌液，每隻0.5ml(活菌計數溶血性乙型鏈球菌為284×108個/ml，金黃色葡萄球菌為345×108個/ml)。觀察1周內各組的動物死亡情況，計算死亡率。
3.結果 3.1對腹腔感染溶血性乙型鏈球菌小鼠死亡率的影響結果表明化學合成及植物提取巴馬汀鹽酸鹽高、中劑量和陽性藥均能減少腹腔注射溶血性乙型鏈球菌引起的小鼠死亡只數，其死亡率較對照組明顯下降，差異均有高度顯著性(P＜0.01)，其中化學合成巴馬汀鹽酸鹽優秀於植物提取的，見表3。
表3對腹腔感染溶血性乙型鏈球菌小鼠死亡率的影響
注與空白對照組比較*P＜0.05；**P＜0.01 3.2對腹腔感染金黃色葡萄球菌小鼠死亡率的影響結果表明化學合成及植物提取巴馬汀鹽酸鹽高、中劑量和陽性藥均能減少腹腔注射溶血性乙型鏈球菌引起的小鼠死亡只數，其死亡率較對照組明顯下降，差異均有高度顯著性(P＜0.01)，其中化學合成巴馬汀鹽酸鹽優秀於植物提取的，見表4。
表4對腹腔感染金黃色葡萄球菌小鼠死亡率的影響

注與空白對照組比較*P＜0.05；**P＜0.01 (四)化學合成巴馬汀鹽酸鹽抗炎作用 1.實驗材料 1.1藥物與試劑 化學合成巴馬汀鹽酸鹽，成人每日服用量60-120mg，分為三個劑量組30mg、60mg及140mg；植物提取巴馬汀鹽酸鹽，成人每日服用量60-120mg，分為三個劑量組30mg、60mg及140mg；頭孢氨苄膠囊，成人每日服用量1000mg。
1.2動物清潔級ICR小鼠80隻，雌雄各半。
2.方法與結果 2.1分組小鼠隨機分為8組，每組10隻，模型對照組(等容積生理鹽水)，阿司匹林組，化學合成及植物提取巴馬汀鹽酸鹽高、中、低3個劑量組。
2.2方法阿司匹林組及模型對照組分別連續口服給藥阿司匹林及生理鹽水，巴馬汀組連續口服給藥共7天，每日一次；末次給藥後1小時後分別在小鼠右耳兩面塗以二甲苯0.05ml/只，以左耳作對照，15分鐘後處死動物，用直徑6mm的打孔器將雙耳同部位切下，以電子天平稱重，用左右耳重量差為腫脹度，計算各組腫脹度，採用t檢驗比較給藥組與對照組差異情況。
2.3結果化學合成及植物提取高、中、低劑量組均可抑制二甲苯致小鼠耳廓腫脹，與模型對照組相比有顯著意義(P＜0.01)，見表5。
表5對二甲苯致小鼠耳廓腫脹的影響

與模型對照組相比**P＜0.01。
(五)化學合成巴馬汀鹽酸鹽對小鼠免疫功能的影響 結果化學合成及植物提取高、中劑量組均能提高正常小鼠血清溶菌酶含量，與對照組比較差異有顯著性(P＜0.01)，化學合成巴馬汀鹽酸鹽藥效好於植物提取的巴馬汀鹽酸鹽，見表6。
表6對小鼠血清溶菌酶含量的影響
與對照組相比*P＜0.05。
(六)化學合成巴馬汀鹽酸鹽的一次性注射動物不良反應觀察 1.實驗目的 為了驗證化學合成高純度的巴馬汀(鹽酸巴馬汀含量大於99.0％)與植物提取巴馬汀的安全性，進行了如下實驗 參照文獻制定發放如下採用Beagle犬一次靜脈滴注巴馬汀鹽酸鹽注射液，觀察其對試驗動物所產生的不良反應和死亡情況，考察合成與提取的安全性差別。
2.實驗方法與結果 2.1分組選擇6隻健康6月齡Beagle犬，分為合成組、植提組，每組3隻，分為1、2及3號。
2.2劑量1號動物25.0mg/kg體重，2號動物50.0mg/kg體重，3號動物100.0mg/kg體重。
2.3方法於給藥前後分別檢查心電圖，心率和血壓，觀察動物出現的不良反應症狀及體徵，死亡動物解剖，檢查主要臟器是否產生藥物引起的急性病變。
2.4結果植提組給藥後1號動物出現血壓下降及心電圖異常，2、3號動物除血壓下降外，還出現心電圖異常、心肌缺血、嘔吐、死亡。病解可見胃黏膜大面積點狀出血。合成組給藥後1、2號動物生理指標未見異常，3號動物除血壓下降外，有輕度嘔吐現象，未見心電圖異常、心肌缺血、死亡。
結論通過以上的藥效研究，證實化學合成巴馬汀具有比植物提取巴馬汀好的藥理效果，可以作為植物提取巴馬汀的替代原料應用。
通過以上Beagle犬靜脈一次性毒性觀察，合成巴馬汀鹽酸鹽比植物提取的巴馬汀鹽酸鹽安全，合成的比提取的安全高的原因，是因為合成的純度明顯高於植物提取的純度，去除了有害雜質，特別是小檗鹼經過靜脈帶來的安全隱患。
二、製劑製備 為了滿足臨床的需要，經過以上研究的化學合成巴馬汀(或其鹽酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽等無機酸鹽及有機酸鹽，或衍生物)，製成系列臨床製劑，1.製成血液直接給藥的製劑，如注射劑(注射液、注射用凍乾粉針、注射用輸液等)；2.製成口服製劑，如硬膠囊、軟膠囊、片劑、滴丸等常規或緩控釋製劑；3.製成外用製劑，如氣霧劑、塗膜劑、凝膠劑、膜劑、栓劑、洗劑等系列製劑；4.還可以藉助以後更新的技術製成更先進的劑型供臨床使用。
以上製劑的製備方法，可以是常規的，也可以是根據不斷發展的科學技術產生的新方法。
三、化學合成巴馬汀(或其鹽酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽等無機酸鹽及有機酸鹽，或衍生物)原料藥的製備及精製 本發明中巴馬汀(或其鹽酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽等無機酸鹽及有機酸鹽，或衍生物)製備及精製方法可以是本發明第一次使用的方法，也可以是依據已公開的製備、精製方法，進行更深入研究得到的創新方法。
巴馬汀的分子式如下
(結構式中的R為鹽酸，硫酸，磷酸，硝酸，甲酸，乙酸，丙酸，丁酸，苯甲酸，水楊酸，馬來酸，檸檬酸，乳酸，草酸，沒食子酸，酒石酸等無機酸或有機酸) (一)巴馬汀原料製備方法 1.乙二醛絡合物的製備
(結構式中的R1為銅，鐵，鎂，鉛，納等金屬離子) 該反應是乙二醛適當在冰醋酸，醋酐，甲酸，乙酸，丙酸，鹽酸，硝酸，磷酸，硫酸銅，硫酸鐵，硫酸鎂，氯化銅，氯化鐵，氯化鎂，氯化鈉，硫酸鈉中進行。
乙二醛通過在升高溫度60℃～90℃下，適當反應，即得乙二醛絡合物
2.巴馬汀絡合物的製備將「1.」得到的乙二醛絡合物，在冰醋酸，醋酐，甲酸，乙酸，丙酸，鹽酸，硝酸，磷酸，硫酸銅，硫酸鐵，硫酸鎂，氯化銅，氯化鐵，氯化鎂，氯化鈉，硫酸鈉中，加入N-(2，3-二甲氧基-N-苄基)-β-(3，4-二甲氧基苯基)乙胺硫酸鹽(或鹽酸鹽等無機鹽)，通過升溫到85℃～120℃適當進行反應，即得巴馬汀絡合物
(結構式中的R2為銅，鐵，鎂，鉛，納等金屬離子) 3.巴馬汀的製備將「2.」得到的巴馬汀絡合物，適當在水，碳酸鈉，氫氧化鈉中進行，巴馬汀絡合物通過調PH值在7.5～9.5之間，並升溫到85℃～120℃，過濾，收集濾液，降溫結晶，過濾，即得巴馬汀
巴馬汀晶型呈針狀晶體或顆粒狀晶體，顏色呈淡黃色至深黃色，分子式C21H21NO4或C21H21NO4·3H2O。
其中，N-(2，3-二甲氧基-N-苄基)-β-(3，4-二甲氧基苯基)乙胺硫酸鹽(或鹽酸鹽等無機鹽)等原料可以購買，或者製備。
(二)巴馬汀鹽的製備 將「(一)3.」得到的巴馬汀，適當在水，鹽酸，硫酸，磷酸，硝酸，甲酸，乙酸，丙酸，丁酸，苯甲酸，水楊酸，馬來酸，檸檬酸，乳酸，草酸，沒食子酸，酒石酸中進行，通過升高溫度溶解後，調PH值小於5，冷卻結晶，過濾，即得巴馬汀鹽，巴馬汀晶型呈針狀晶體或顆粒狀晶體，顏色呈淡黃色至深黃色。

(結構式中的R為鹽酸，硫酸，磷酸，硝酸，甲酸，乙酸，丙酸，丁酸，苯甲酸，水楊酸，馬來酸，檸檬酸，乳酸，草酸，沒食子酸，酒石酸等無機酸或有機酸) (三)巴馬汀鹽的精製 將「(二)」得到的巴馬汀鹽，適當在水，乙醇，甲醇，鹽酸，硫酸，磷酸，硝酸，甲酸，乙酸，丙酸，丁酸，苯甲酸，水楊酸，馬來酸，檸檬酸，乳酸，草酸，沒食子酸，酒石酸中進行，通過升高溫度溶解後，調PH值小於5，冷卻結晶，過濾，即得精製巴馬汀鹽，巴馬汀晶型呈針狀晶體或顆粒狀晶體，顏色呈淡黃色至深黃色，純度≥99％。

(結構式中的R為鹽酸，硫酸，磷酸，硝酸，甲酸，乙酸，丙酸，丁酸，苯甲酸，水楊酸，馬來酸，檸檬酸，乳酸，草酸，沒食子酸，酒石酸等無機酸或有機酸) 四、醫學應用 得到的合成巴馬汀原料或相應製劑，在醫學領域，作為抗炎、抗菌、抗病毒藥物，應用於臨床各個科室，尤其是呼吸科、婦科、消化科、皮膚科、外科、腫瘤科及內科其它需要抗菌消炎、抗感染的領域；作為代謝醫學領域應用於如糖尿病、高血壓、高血脂等；還能作為增強免疫力方面的藥物。

具體實施例方式 下面將通過實施例子對本發明作進一步的描述，這些描述並不是對本發明內容的進一步限定，也不是本發明唯一的路線，可以是常規的、已知，也可以是本發明第一次使用的方法。相關人員應認識到，對本發明內容技術特徵所做的等同替換，或者相應的改進等，仍屬於本發明的保護範圍。
現重點對鹽酸巴馬汀原料製備、精製及製劑實施進一步說明。
實施例1.乙二醛絡合物的製備 物料配比冰醋酸900kg∶硫酸銅135kg∶氯化鈉100kg∶乙二醛30kg∶N-(2，3-二甲氧基-N-苄基)-β-(3，4-二甲氧基苯基)乙胺硫酸鹽(或鹽酸鹽等無機鹽)100kg 稱取冰醋酸900kg、氯化銅135kg及乙二醛30kg，攪拌混合於反應釜中，加熱升溫，溫度控制在70℃，充分攪拌45min後，即得醛銅絡合物。
實施例2.巴馬汀絡合物的製備 取冰醋酸900kg、氯化銅135kg、實施例1.的醛銅絡合物及N-(2，3-二甲氧基-N-苄基)-β-(3，4-二甲氧基苯基)乙胺鹽酸鹽100kg，攪拌混合於反應釜中，加熱升溫，溫度控制在95℃，充分攪拌4h後，降溫，去除溶劑，即得巴馬汀絡合物。
實施例3.巴馬汀的製備 取實施例2.的巴馬汀絡合物，加入1000kg水，攪拌混合，升溫到90℃，加入碳酸鈉飽和溶液，調PH值至8.0，趁熱過濾，收集濾液，濾液冷卻，析晶，晶型呈針狀晶體或顆粒狀晶體，顏色呈淡黃色至深黃色，降溫，過濾，即得90kg巴馬汀(分子式C21H21NO4或C21H21NO4·3H2O)。
實施例4.鹽酸巴馬汀的製備 取實施例3.的巴馬汀，加入1000kg水，攪拌混合，升溫溶解後，加入鹽酸，調PH值至3，冷卻結晶，晶型呈針狀晶體或顆粒狀晶體，顏色呈淡黃色至深黃色，過濾，即得鹽酸巴馬汀(分子式C21H21NO4·HCl或C21H21NO4·HCl·3H2O)。
實施例5.鹽酸巴馬汀的精製 取實施例4.的鹽酸巴馬汀，加入50％的乙醇溶液800kg，攪拌均勻，升溫溶解後，加入鹽酸，調PH值小於5，趁熱精密過濾，收集濾液，降溫析晶，過濾，即得精製的鹽酸巴馬汀，其中鹽酸巴馬汀純度≥99％，晶型呈針狀晶體或顆粒狀晶體，顏色為金黃色或深黃色，重量分別為72kg，得率為93.6％。
實施例6.鹽酸巴馬汀注射用凍乾粉的製備 稱取甘露醇20g(或苯甲醇等輔料)，加注射用水1000ml，加熱攪拌使充分溶解，趁熱加入鹽酸巴馬汀10g，加熱攪拌使充分溶解，調PH值5.0～7.5，加入部分活性炭，攪拌，趁熱過濾除活性炭及除菌，定量後，灌裝西林瓶10ml/瓶，置於凍幹機中，在零下35℃以下，照凍幹曲線進行凍幹，即得鹽酸巴馬汀注射用凍乾粉。
實施例7.鹽酸巴馬汀硬膠囊的製備 取100g鹽酸巴馬汀，加適量輔料，如澱粉、糊精、微晶纖維、纖維素類、聚維酮等，充分混勻，制粒或制微丸，烘乾，上硬膠囊機，灌裝，即得1000粒硬膠囊成品，其中膠囊殼可以用普通的膠囊殼，也可以採用腸溶的膠囊殼，另外還可以製成速釋或緩釋膠囊。
實施例8.鹽酸巴馬汀軟膠囊的製備 6.1取100g鹽酸巴馬汀，加適量植物油(大豆油、色拉油、玉米油等)或聚乙二醇等輔料，充分混勻，即得，備用；6.2軟膠囊囊皮製備取甘油，水加入棕氧化鐵或其它輔料，用膠體磨研磨，使混合均勻，投入化膠罐中，加熱，加入明膠攪拌，加熱至一定溫度，保溫一段時間，抽真空，攪拌一段時間，至罐內無氣泡為止，過50～100目濾布，保溫，即得軟膠囊膠皮溶液，即得，備用；6.3壓製成型啟動軟膠囊機，製備好合格的膠皮後，先用液體石蠟進行丸重調試，待裝量差異合格後，將藥物和輔料的混懸液放入機器頂部的貯液器內，先關閉液體石蠟進料閥，再打開藥物進料閥，含藥物的軟膠囊即壓制完成，先壓出的軟膠囊，按《中國藥典》一部相關附錄項下軟膠囊裝量差異的規定對軟膠囊內容物進行裝量差異稱定，合格後開機連續生產。壓制好的軟膠囊落入以細銅絲作網底的滾桶式乾燥機中，不停滾動10～12小時成型；6.4乾燥將成型好的軟膠囊裝上乾燥車置於裝有除溼裝置的乾燥室內，調節好溫、溼度，讓膠皮內水份緩緩蒸發，並不時地輕翻動軟膠囊，以防止軟膠囊丸粒粘連，乾燥一段時間；6.5去油、整粒、成品將乾燥好的軟膠囊與潔淨的紗布一起放入糖衣鍋內滾動，滾動的紗布即可吸收及擦淨軟膠囊表面的溶劑，合格的軟膠囊用乙醇清洗一次，在乾燥篩中晾乾，檢驗、包裝，即得1000粒軟膠囊成品，其中膠囊殼可以用普通的膠囊殼，也可以採用腸溶的膠囊殼。
實施例9.鹽酸巴馬汀片劑的製備 取100g鹽酸巴馬汀，加適量輔料，如澱粉、糊精、微晶纖維、纖維素類、聚維酮、硬脂酸鎂等，充分混勻，制顆粒，烘乾，上壓片機，壓片，即得1000粒片成品，其中可以壓成素片，也可以壓成包衣的包衣片，可以用常規薄膜衣或腸溶薄膜衣，另外片劑也可以製成緩釋片、分散片、泡騰片等先進的劑型。
實施例8.鹽酸巴馬汀滴丸的製備 以PED4000或PEG6000為基質，用液體石蠟為冷凝液，基質和100g鹽酸巴馬汀混合，配比為(3～8)∶1，藥料溫度為60～90℃的條件下滴制滴丸。製備方法將PED4000或PEG6000於85℃熔化後，按照比例加入上述已提取好幹浸膏粉，充分攪拌混勻，快速攪勻後倒入到滴丸機中，調節控制面板使藥液溫度保持在60℃～90℃，通過口內徑/外徑為1.8～2.2mm/2.0～2.4mm的滴頭，滴頭距冷凝液面3～9cm，以20～60滴.min-1的速度滴至10～15℃的液體石蠟冷凝液中，成丸後用吸乾滴丸表面的液體石蠟，整丸、送檢、包裝，即得滴丸。
實施例10.鹽酸巴馬汀外用氣霧劑的製備 用於製造氣霧劑的製備材料1.基本方組分鹽酸巴馬汀100g；2.輔料甘油、纖維素(如乙基纖維素)、吐溫(如吐溫-80)、月桂氮卓酮、乙醇(90％～99％)、噴霧器。製備方法稱取纖維素，與上述提取物充分溶解，混勻，再加入吐溫、乙醇至定量，混合均勻，即得配製好的藥液，將上述藥液灌裝於噴霧器中，灌裝丁烷或氟利昂等噴霧劑，即得氣霧劑成品，根據需求製成不同規格，如25ml/罐、50ml/罐、100ml/罐、150ml/罐等。
實施例11.鹽酸巴馬汀塗膜劑的製備 用於製造塗膜劑的製備材料1.基本方組分鹽酸巴馬汀100g；2.輔料聚乙烯醇、纖維素(如羧甲基纖維素鈉)、甘油、月桂氮卓酮。製備方法取聚乙烯醇20～60g和羧甲基纖維素鈉5～30g，分別用少量水浸泡膨脹，然後加熱使全溶，混合作為基質。取基本方組分5～30g，或用適量乙醇稀釋，攪拌下，接入基質中，充分混勻，冷卻，依次加入甘油、月桂氮卓酮，充分混勻，製成1000g，分裝，即得塗膜劑。
另外基本方組分還可以做成凝膠劑、膜劑、栓劑、洗劑等單一成分或複方製劑。
權利要求
1.本發明涉及的是通過化學合成的方法製成的巴馬汀(或其鹽酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽等無機酸鹽及有機酸鹽，或衍生物)的用途、製劑、原料製備及原料精製，本發明中合成巴馬汀為淡黃色至深黃色的針狀晶體或顆粒狀晶體，在醫藥領域，作為抗炎、抗菌、抗病毒藥物，應用於臨床各個科室，尤其是呼吸科、婦科、消化科、皮膚科、外科、腫瘤科及內科其它需要抗菌消炎、抗感染的領域；作為代謝醫學領域應用於如糖尿病、高血壓、高血脂等；還能作為增強免疫力方面的藥物。
本發明的研究成果-藥理毒理研究證實，合成巴馬汀可以替代植物提取巴馬汀入藥，對於所有合成得到的巴馬汀及製劑等，均擁有獨享和保護性，別人依據或變相依據在本專利成果基礎上，或受本專利啟發得到的成果，均受本專利保護。
巴馬汀的分子式如下
(結構式中的R為鹽酸，硫酸，磷酸，甲酸，乙酸等無機酸或有機酸)
2.權利要求1所述的巴馬汀替代性藥理、毒理研究，其特徵在於
(1).化學合成巴馬汀鹽酸鹽對流感病毒感染小鼠死亡率的影響
實驗結果證實化學合成巴馬汀鹽酸鹽各劑量均能降低流感病毒感染引起的小鼠死亡率，其中高劑量組和中劑量組作用明顯，化學合成巴馬汀鹽酸鹽藥效好於植物提取的巴馬汀鹽酸鹽，與病毒模型組比較差異有高度顯著性(P＜0.01)，同時，劑量組之間存在一定的量效關係。
(2).化學合成巴馬汀鹽酸鹽對仙臺病毒感染小鼠死亡保護率的影響
實驗結果證實化學合成巴馬汀鹽酸鹽各劑量均能降低仙臺病毒感染引起的小鼠死亡率，其中高劑量組和中劑量組作用明顯，化學合成巴馬汀鹽酸鹽藥效好於植物提取的巴馬汀鹽酸鹽，與病毒模型組比較差異有高度顯著性(P＜0.01)，同時，劑量組之間存在一定的量效關係。
(3).化學合成巴馬汀鹽酸鹽抑菌作用
實驗結果證實
對腹腔感染溶血性乙型鏈球菌小鼠死亡率的影響結果表明化學合成及植物提取巴馬汀鹽酸鹽高、中劑量和陽性藥均能減少腹腔注射溶血性乙型鏈球菌引起的小鼠死亡只數，其死亡率較對照組明顯下降，差異均有高度顯著性(P＜0.01)，其中化學合成巴馬汀鹽酸鹽藥效好於植物提取的巴馬汀鹽酸鹽。
對腹腔感染金黃色葡萄球菌小鼠死亡率的影響結果表明化學合成及植物提取巴馬汀鹽酸鹽高、中劑量和陽性藥均能減少腹腔注射溶血性乙型鏈球菌引起的小鼠死亡只數，其死亡率較對照組明顯下降，差異均有高度顯著性(P＜0.01)，其中化學合成巴馬汀鹽酸鹽藥效好於植物提取的巴馬汀鹽酸鹽。
(4).化學合成巴馬汀鹽酸鹽抗炎作用
實驗結果證實化學合成及植物提取高、中、低劑量組均可抑制二甲苯致小鼠耳廓腫脹，與模型對照組相比有顯著意義(P＜0.01)，其中化學合成巴馬汀鹽酸鹽藥效好於植物提取的巴馬汀鹽酸鹽。
(5).化學合成巴馬汀對小鼠免疫功能的影響
實驗結果證實化學合成及植物提取高、中劑量組均能提高正常小鼠血清溶菌酶含量，與對照組比較差異有顯著性(P＜0.01)，化學合成巴馬汀鹽酸鹽藥效好於植物提取的巴馬汀鹽酸鹽。
(6).化學合成巴馬汀鹽酸鹽的一次性注射動物不良反應觀察
實驗結果證實合成巴馬汀鹽酸鹽比植物提取的巴馬汀鹽酸鹽安全，合成的比提取的安全高的原因，是因為合成的純度明顯高於植物提取的純度，去除了有害雜質。
以上研究，證實化學合成方法得到的巴馬汀，可以替代植物提取的巴馬汀，並能取得比植物提取巴馬汀更好的療效及安全性。
3.如權利要求2所述的合成巴馬汀的製劑，其製劑特徵在於
為了滿足臨床的需要，經過以上研究的化學合成巴馬汀(或其鹽酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽等無機酸鹽及有機酸鹽，或衍生物)，製成系列臨床製劑，①製成血液直接給藥的製劑，如注射劑(注射液、注射用凍乾粉針、注射用輸液等)；②製成口服製劑，如硬膠囊、軟膠囊、片劑、滴丸等常規或緩控釋製劑；③製成外用製劑，如氣霧劑、塗膜劑、凝膠劑、膜劑、栓劑、洗劑等系列製劑；④還可以藉助以後更新的技術製成更先進的劑型供臨床使用。
以上製劑的製備方法，可以是常規的，也可以是根據不斷發展的科學技術產生的新方法。
(1).鹽酸巴馬汀注射用凍乾粉的製備
稱取甘露醇20g(或苯甲醇等輔料)，加注射用水1000ml，加熱攪拌使充分溶解，趁熱加入鹽酸巴馬汀10g，加熱攪拌使充分溶解，調PH值5.0～7.5，加入部分活性炭，攪拌，趁熱過濾除活性炭及除菌，定量後，灌裝西林瓶10ml/瓶，置於凍幹機中，在零下35℃以下，照凍幹曲線進行凍幹，即得鹽酸巴馬汀注射用凍乾粉。
(2).鹽酸巴馬汀硬膠囊的製備
取100g鹽酸巴馬汀，加適量輔料，如澱粉、糊精、微晶纖維、纖維素類、聚維酮等，充分混勻，制粒或制微丸，烘乾，上硬膠囊機，灌裝，即得1000粒硬膠囊成品，其中膠囊殼可以用普通的膠囊殼，也可以採用腸溶的膠囊殼，另外還可以製成速釋或緩釋膠囊。
(3).鹽酸巴馬汀軟膠囊的製備
3.1取100g鹽酸巴馬汀，加適量植物油(大豆油、色拉油、玉米油等)或聚乙二醇等輔料，充分混勻，即得，備用；3.2軟膠囊囊皮製備取甘油，水加入棕氧化鐵或其它輔料，用膠體磨研磨，使混合均勻，投入化膠罐中，加熱，加入明膠攪拌，加熱至一定溫度，保溫一段時間，抽真空，攪拌一段時間，至罐內無氣泡為止，過50～100目濾布，保溫，即得軟膠囊膠皮溶液，即得，備用；3.3壓製成型啟動軟膠囊機，製備好合格的膠皮後，先用液體石蠟進行丸重調試，待裝量差異合格後，將藥物和輔料的混懸液放入機器頂部的貯液器內，先關閉液體石蠟進料閥，再打開藥物進料閥，含藥物的軟膠囊即壓制完成，先壓出的軟膠囊，按《中國藥典》一部相關附錄項下軟膠囊裝量差異的規定對軟膠囊內容物進行裝量差異稱定，合格後開機連續生產。壓制好的軟膠囊落入以細銅絲作網底的滾桶式乾燥機中，不停滾動10～12小時成型；3.4乾燥將成型好的軟膠囊裝上乾燥車置於裝有除溼裝置的乾燥室內，調節好溫、溼度，讓膠皮內水份緩緩蒸發，並不時地輕翻動軟膠囊，以防止軟膠囊丸粒粘連，乾燥一段時間；3.5去油、整粒、成品將乾燥好的軟膠囊與潔淨的紗布一起放入糖衣鍋內滾動，滾動的紗布即可吸收及擦淨軟膠囊表面的溶劑，合格的軟膠囊用乙醇清洗一次，在乾燥篩中晾乾，檢驗、包裝，即得1000粒軟膠囊成品，其中膠囊殼可以用普通的膠囊殼，也可以採用腸溶的膠囊殼。
(4).鹽酸巴馬汀片劑的製備
取100g鹽酸巴馬汀，加適量輔料，如澱粉、糊精、微晶纖維、纖維素類、聚維酮、硬脂酸鎂等，充分混勻，制顆粒，烘乾，上壓片機，壓片，即得1000粒片成品，其中可以壓成素片，也可以壓成包衣的包衣片，可以用常規薄膜衣或腸溶薄膜衣，另外片劑也可以製成緩釋片、分散片、泡騰片等先進的劑型。
(5).鹽酸巴馬汀滴丸的製備
以PED4000或PEG6000為基質，用液體石蠟為冷凝液，基質和100g鹽酸巴馬汀混合，配比為(3～8)∶1，藥料溫度為60～90℃的條件下滴制滴丸。製備方法將PED4000或PEG6000於85℃熔化後，按照比例加入上述已提取好幹浸膏粉，充分攪拌混勻，快速攪勻後倒入到滴丸機中，調節控制面板使藥液溫度保持在60℃～90℃，通過口內徑/外徑為1.8～2.2mm/2.0～2.4mm的滴頭，滴頭距冷凝液面3～9cm，以20～60滴.min-1的速度滴至10～15℃的液體石蠟冷凝液中，成丸後用吸乾滴丸表面的液體石蠟，整丸、送檢、包裝，即得滴丸。
(6).鹽酸巴馬汀外用氣霧劑的製備
用於製造氣霧劑的製備材料1.基本方組分鹽酸巴馬汀100g；2.輔料甘油、纖維素(如乙基纖維素)、吐溫(如吐溫-80)、月桂氮卓酮、乙醇(90％～99％)、噴霧器。製備方法稱取纖維素，與上述提取物充分溶解，混勻，再加入吐溫、乙醇至定量，混合均勻，即得配製好的藥液，將上述藥液灌裝於噴霧器中，灌裝丁烷或氟利昂等噴霧劑，即得氣霧劑成品，根據需求製成不同規格，如25ml/罐、50ml/罐、100ml/罐、150ml/罐等。
(7).鹽酸巴馬汀塗膜劑的製備
用於製造塗膜劑的製備材料1.基本方組分鹽酸巴馬汀100g；2.輔料聚乙烯醇、纖維素(如羧甲基纖維素鈉)、甘油、月桂氮卓酮。製備方法取聚乙烯醇20～60g和羧甲基纖維素鈉5～30g，分別用少量水浸泡膨脹，然後加熱使全溶，混合作為基質。取基本方組分5～30g，或用適量乙醇稀釋，攪拌下，接入基質中，充分混勻，冷卻，依次加入甘油、月桂氮卓酮，充分混勻，製成1000g，分裝，即得塗膜劑。
另外基本方組分還可以做成凝膠劑、膜劑、栓劑、洗劑等單一成分或複方製劑。
4.如權利要求3所述的合成巴馬汀製劑的原料製備、精製，其應用特徵在於
(一)巴馬汀原料製備方法
(1).乙二醛絡合物的製備
(結構式中的R1為銅，鐵，鎂，鉛，納等金屬離子)
該反應是乙二醛適當在冰醋酸，醋酐，甲酸，乙酸，丙酸，鹽酸，硝酸，磷酸，硫酸銅，硫酸鐵，硫酸鎂，氯化銅，氯化鐵，氯化鎂，氯化鈉，硫酸鈉中進行。
乙二醛通過在升高溫度60℃～90℃下，適當反應，即得乙二醛絡合物
(2).巴馬汀絡合物的製備取步驟(1).得到的乙二醛絡合物，在冰醋酸，醋酐，甲酸，乙酸，丙酸，鹽酸，硝酸，磷酸，硫酸銅，硫酸鐵，硫酸鎂，氯化銅，氯化鐵，氯化鎂，氯化鈉，硫酸鈉中，加入N-(2，3-二甲氧基-N-苄基)-β-(3，4-二甲氧基苯基)乙胺硫酸鹽(或鹽酸鹽等無機鹽)，通過升溫到85℃～120℃適當進行反應，即得巴馬汀絡合物
(結構式中的R2為銅，鐵，鎂，鉛，納等金屬離子)
(3).巴馬汀的製備取(2).得到的巴馬汀絡合物，適當在水，碳酸鈉，氫氧化鈉中進行，巴馬汀絡合物通過調PH值在7.5～9.5之間，並升溫到85℃～120℃，過濾，收集濾液，降溫結晶，過濾，即得巴馬汀
巴馬汀晶型呈針狀晶體或顆粒狀晶體，顏色呈淡黃色至深黃色，分子式C21H21NO4或C21H21NO4·3H2O。
其中，N-(2，3-二甲氧基-N-苄基)-β-(3，4-二甲氧基苯基)乙胺硫酸鹽(或鹽酸鹽等無機鹽)等原料可以購買，或者製備。
(二)巴馬汀鹽的製備
取步驟(一)(3).得到的巴馬汀，適當在水，鹽酸，硫酸，磷酸，硝酸，甲酸，乙酸，丙酸，丁酸，苯甲酸，水楊酸，馬來酸，檸檬酸，乳酸，草酸，沒食子酸，酒石酸中進行，通過升高溫度溶解後，調PH值小於5，冷卻結晶，過濾，即得巴馬汀鹽，巴馬汀晶型呈針狀晶體或顆粒狀晶體，顏色呈淡黃色至深黃色。
(結構式中的R為鹽酸，硫酸，磷酸，硝酸，甲酸，乙酸，丙酸，丁酸，苯甲酸，水楊酸，馬來酸，檸檬酸，乳酸，草酸，沒食子酸，酒石酸等無機酸或有機酸)
(三)巴馬汀鹽的精製
取步驟(二)得到的巴馬汀鹽，適當在水，乙醇，甲醇，鹽酸，硫酸，磷酸，硝酸，甲酸，乙酸，丙酸，丁酸，苯甲酸，水楊酸，馬來酸，檸檬酸，乳酸，草酸，沒食子酸，酒石酸中進行，通過升高溫度溶解後，調PH值小於5，冷卻結晶，過濾，即得精製巴馬汀鹽，巴馬汀晶型呈針狀晶體或顆粒狀晶體，顏色呈淡黃色至深黃色，純度≥99％。
(結構式中的R為鹽酸，硫酸，磷酸，硝酸，甲酸，乙酸，丙酸，丁酸，苯甲酸，水楊酸，馬來酸，檸檬酸，乳酸，草酸，沒食子酸，酒石酸等無機酸或有機酸)
5.權利要求2、3、4所述巴馬汀的醫學應用，其特徵在於
在醫學領域，作為抗炎、抗菌、抗病毒藥物，應用於臨床各個科室，尤其是呼吸科、婦科、消化科、皮膚科、外科、腫瘤科及內科其它需要抗菌消炎、抗感染的領域；作為代謝醫學領域應用於如糖尿病、高血壓、高血脂等；還能作為增強免疫力方面的藥物。
全文摘要
本發明公開了一種通過化學合成的方法製成的巴馬汀(或其鹽酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽等無機酸鹽及有機酸鹽，或衍生物)的用途、製劑、原料製備及原料精製，合成巴馬汀為淡黃色至深黃色的針狀晶體或顆粒狀晶體，首次通過藥理、毒理替代性研究證實，合成巴馬汀可以替代植物提取巴馬汀入藥，在抗炎、抗菌、抗病毒等療效方面好於植物提取的巴馬汀，合成通過已公開或本發明內方法均可，製成注射劑等製劑用於臨床，應用於臨床需要抗菌消炎、抗感染的各個科室。
文檔編號A61P9/12GK101804054SQ201010140320
公開日2010年8月18日 申請日期2010年4月7日 優先權日2010年4月7日
發明者劉波瀾, 王小奕 申請人:劉波瀾, 王小奕